Genetisch bedingte Defekte der angeborenen Immunität
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Immundefekte © 2008 171 Schattauer GmbH Genetisch bedingte Defekte der angeborenen Immunität Erhöhte Anfälligkeit für mykobakterielle Infektionen, für invasive bakterielle Infektionen und für Herpes-simplex-Enzephalitis Janine Reichenbach1, Horst von Bernuth2 1 Universitäts-Kinderspital Zürich, Abteilung Immunologie/Hämatologie/KMT (Leiter: Prof. Dr. med. R. A. Seger) 2 Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie und Immunologie (Leiter: Prof. Dr. med. U. Wahn) Schlüsselwörter Keywords Zusammenfassung Summary Mykobakterielle Infektionen, invasive bakterielle Infektionen, Herpes-simplex-Enzephalitis, IFN-γ-/Interleukin12-System, Toll-ähnliche/Interleukin-1-Rezeptoren Bei Patienten mit wenigen Infektionen, mit Infektionen durch nicht opportunistische Erreger und mit Infektionen durch nur einen bestimmten Erreger muss auch an einen Immundefekt gedacht werden. In diesem Beitrag werden Immundefekte vorgestellt, die durch Störungen in Signalwegen der angeborenen Immunität zu einer spezifischen Anfälligkeit gegen eine bestimmte Erregergruppe oder nur einen Erreger führen. Eine besondere Anfälligkeit für Mykobakterien kann ein Hinweis für Defekte in den Signalwegen von Interferon-γ und Interleukin-12 sein. Defekte der MyD88- und IRAK-4-abhängigen Signalwege, der Tollähnlichen und Interleukin-1-ähnlichen Rezeptoren prädisponieren zu invasiven bakteriellen Infektionen durch insbesondere Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae. Patienten mit sporadischer Enzephalitis durch Herpes-simplex-Virus-1 sollten auf Defekte der TLR3/UNC93B abhängigen Signalwege untersucht werden. Mycobacterial disease, invasive pyogenic bacteria, herpes simplex encephalitis, IFN-γ/Interleukin-12 system, Tolllike/Interleukin-1 receptors In patients with few infections, infections caused by nonopportunistic pathogens and infections caused by only a single pathogen an immunodeficiency must also be considered. We here present immunodeficiencies that are caused by impaired signalling in pathways of the innate immune system. These defects predispose to a specific susceptibility to one group of pathogens or only one pathogen. An increased susceptibility to mycobacterial infections can indicate a defect in the Interferon-γ and Interleukin-12 dependent pathways. Defects in MyD88 and IRAK-4-dependent pathways of Toll-like and Interleukin-1 receptors predispose to invasive pyogenic infections, in particular by Staphylococcus aureus and Streptococcus pneumoniae. In patients with herpes simplex encephalitis defects of TLR3/UNC93B-dependent signalling should be suspected. Genetic defects of the innate immunity that cause an increased susceptibility for mycobacterial infections, invasive pyogenic infections and herpes simplex encephalitis Kinder- und Jugendmedizin 2008; 8: 171–178 A ls Warnzeichen für einen angeborenen „klassischen Immundefekt“ gelten wiederkehrende schwere Infektionen, verursacht durch eine Vielzahl verschiedener Erreger oder Infektionen durch seltene, nicht obligat pathoge- ne, opportunistische Erreger. Mit den Antikörpermangelsyndromen, den schweren kombinierten Immundefekten und der septischen Granulomatose sind in den vorhergehenden Beiträgen Beispiele für Immundefekte besprochen worden, die dieser klas- sischen Definition eines Immundefektes entsprechen. In den letzten zehn Jahren ist jedoch zunehmend deutlich geworden, dass auch bei Patienten mit wenigen Infektionen, mit Infektionen durch nicht opportunistische Erreger und selbst mit Infektionen durch nur einen bestimmten Erreger auch an einen Immundefekt gedacht werden muss. Im folgenden Beitrag werden drei Gruppen neuer Immundefekte vorgestellt, die durch Störungen in Signalwegen der angeborenen Immunität verursacht werden. Defekte in den Signalwegen von Interferon-γ und Interleukin-12 gehen mit einer vornehmlichen Anfälligkeit für Mykobakterien einher. Defekte der MyD88- und IRAK-4-abhängigen Signalwege der Toll-ähnlichen und Interleukin-1-Rezeptoren (TLR und IL-1Rs) prädisponieren zu einer Anfälligkeit für invasive Infektionen durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae und Defekte der TLR3/UNC93B-abhängigen Signalwege zu einer erhöhten Anfälligkeit für Enzephalitis durch Herpes-simplex-Virus-1. Im weiteren Gegensatz zu den meisten klassischen Immundefekten, die mit zumindest an Universitätskliniken verfügbaren diagnostischen Verfahren erkannt werden können, verlangt die Diagnostik dieser Immundefekte der angeborenen Immunität Tests, die bisher nur von spezialisierten Labors angeboten werden. Die Diagnostik der Erkrankungen umfasst dabei funktionelle Tests und eine molekulargenetische Untersuchung, um die Diagnose zu Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 Eingegangen: 10. Dezember 2007; angenommen:For18.personal Dezember 2007 or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. Kinder- und Jugendmedizin 3/2008 172 Reichenbach, von Bernuth sichern. Die so gewonnene diagnostische Sicherheit ist unabdingbare Voraussetzung für die korrekte individuelle prognostische Einschätzung und darauf aufbauend zielgerichtete und risikoadaptierte Therapie. Klinisches Bild, Pathogenese, Diagnostik und Therapie sowie Differenzialdiagnosen dieser Defekte der angeborenen Immunität werden im folgenden Beitrag vorgestellt. Störungen in den Signalwegen von Interferon-γ und Interleukin-12 Die Familie der Mykobakterien umfasst über 85 unterschiedliche Arten, vom hoch virulenten Mycobacterium tuberculosis, dem Erreger der Tuberkulose, über zahlreiche weniger virulente Arten, wie nicht tuberkulöse atypische Mykobakterien (z. B. Mycobacterium avium, M. smegmatis, M. peregrinum, M. marinum), bis zu den attenuierten M. bovis-Stämmen, die seit 1921 als BCG(Bacille Calmette-Guérin)-Impfstoff über Jahrzehnte zur Prophylaxe der Tuberkulose eingesetzt wurden und in einigen Staaten auch noch heute eingesetzt werden (6, 60). Nicht tuberkulöse Mykobakterien (NTM) leben überwiegend saprophytär im Erdreich, in Gewässern, im Trinkwasser und alsAerosole in der Luft; M. tuberculosis hingegen ist obligat humanpathogen und wird typischerweise aerogen als Tröpfcheninfektion durch Kontakt mit einem Infizierten übertragen. Bei immunkompetenten Personen resultiert der Kontakt mit den meisten Mykobakterien selten in einer Infektion und einer klinisch apparenten Erkrankung. Invasive, disseminierte und/oder rezidivierende Infektionen mit niedrig virulenten BCG oder NTM sind meist Hinweis auf eine gestörte Immunabwehr (36, 61). Neben einem klassischen primären Immundefekt (PID) muss an das Vorliegen von MSMD (Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease, MIM 209950) gedacht werden. MSMD ist ein seltenes angeborenes Syndrom, das definiert wird durch eine schwere disseminierte oder rezidivierend lokalisierte Erkrankung durch schwach virulente MykobakteKinder- und Jugendmedizin 3/2008 rien-Spezies, wie den BCG-Impfstoff oder NTM, bei ansonsten immunkompetenten Individuen (13, 34). Patienten mit MSMD haben im Allgemeinen keinerlei andere assoziierte Infektionen, bis auf Salmonellosen in etwas weniger als der Hälfte der Fälle. Es wurden aber bei einigen wenigen Patienten auch schwere, disseminierte Infektionen mit dem virulenteren M. tuberculosis beschrieben (34). Klinisch und genetisch ist dieses Syndrom heterogen. Bei einigen sporadischen und bei den meisten familiären Fällen liegt ein autosomal-rezessiver Erbgang vor, in einigen Familien kommen aber auch autosomal-dominante oder X-chromosomal-rezessive Erbgänge vor. Mutationen in fünf autosomalen Genen sind für MSMD verantwortlich: IFNGR1 und IFNGR2, die für beide Ketten des Interferon(IFN)-γ-Rezeptors kodieren; STAT1, das ein essenzielles Protein der Signaltransduktion im IFN-γ-Aktivierungsweg kodiert; IL12B, das die p40-Untereinheit von Interleukin(IL)-12 und IL-23 kodiert; sowie IL12RB1, das die β1-Kette des IL-12- und IL-23-Rezeptors kodiert. Gemeinsam ist diesen Erkrankungen eine gestörte IL-12-/23-IFN-γ-vermittelte Immunität. Bei Patienten mit Mutation von IL12B und IL12RB1 ist die IFN-γ-Sekretion gestört, wogegen bei Patienten mit Mutation von IFNGR1, IFNGR2 und STAT1 die zelluläre Antwort auf IFN-γ gestört ist. Ein hoher Grad allelischer Heterogenität an diesen fünf autosomalen Loci bedingt das Vorkommen mindestens zwölf bekannter unterschiedlicher genetischer Defekte (13, 34). Bisher wurden über 220 Patienten aus über 43 Ländern weltweit beschrieben. Die häufigste genetische Ursache für MSMD ist mit 40 % der IL-12Rβ1-Defekt, gefolgt vom IFN-γR1-Defekt mit 39 %; ein IL12p40-Defekt wurde in 9 %, ein STAT1-Defekt in 5 % und ein IFN-γR2-Defekt in 4 % aller Fälle gefunden (34). IFN-γR1- und IFN-γR2-Defekte Der vollständige Mangel der IFN-γ-Rezeptor-Liganden-Bindungs-Kette (IFN-γR1) und der vollständige Mangel der IFN-γ-Rezeptor-Signaltransduktions-Kette (IFN- γR2) durch Nullmutationen der entsprechenden Gene führen zu einem Fehlen der Zellantwort auf IFN-γ. Loss-of-function Mutationen verhindern bei normaler Expression von IFN-γR-Molekülen auf der Zelloberfläche die Bindung des natürlichen Liganden IFN-γ an seinen Rezeptor (IFNγR1-Defekt) bzw. die IFN-γR-Signaltransduktion (IFN-γR2-Defekt) (2, 39). Bei allen Formen des kompletten IFN-γR-Defekts finden sich erhöhte Spiegel von zirkulierendem IFN-γ im peripheren Blut der Patienten (33). Die betroffenen Kinder fallen typischerweise innerhalb der ersten Lebensjahre durch eine disseminierte Erkrankung nach BCG-Impfung oder nach Infektion mit niedrig virulenten NTM auf (23). Typischerweise können keine reifen mykobakteriellen Granulome gebildet werden; die histologischen Läsionen sind schlecht abgegrenzt, lepromatös und bakterienreich. Die Mortalität der Erkrankung ist mit 75 % an mykobakteriellen Infektionen Verstorbenen hoch (23). Einzelfälle schwerer Infektionen durch weitere Erreger (Zytomegalie-Virus, Humanes Herpes-Virus-8 [Kaposi-Sarkom], Listerien) sind bei Kindern mit komplettem IFN-γ-Rezeptor-Defekt beschrieben worden (8, 13, 23, 65). Die üblichen (meist viralen) Infektionskrankheiten des Kindesalters werden gut überstanden. Der klinische Phänotyp von Patienten mit partiellen IFN-γ-Rezeptor-Defekten, die meist autosomal-rezessiv vererbt werden, ist deutlich milder (21, 40) und korreliert zur Zellantwort auf IFN-γ (27). Auch bei Patienten mit partiellem, autosomal-rezessiv vererbtem IFN-γ-Rezeptor-Defekt kann oft ein erhöhter Spiegel von zirkulierendem IFN-γ im peripheren Blut festgestellt werden. Die Spiegel liegen jedoch niedriger als bei den kompletten Defekten des IFN-γ-Rezeptors. Histologisch finden sich gut abgegrenzte, bakterienarme, tuberkuloide Granulome. Das Alter bei Manifestation liegt im Mittel bei 13,4 Jahren (Range 1,5–57 Jahre) und die Prognose ist mit nur zwei Verstorbenen von 38 Patienten im Vergleich zu kompletten IFN-γR-Defekten relativ gut (23, 34). Bei Patienten mit partiell dominantem IFN-γR1-Defekt wurde außerdem in 5 % der Fälle eine Salmonellose be- Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 173 Genetisch bedingte Immundefekte schrieben. Typisch scheint bei partiell dominantem IFN-γR1-Defekt besonders das Vorkommen mykobakterieller Osteomyelitiden (23, 34). STAT1-Defekte STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription) ist eine wichtige Komponente in der Transduktion IFN-vermittelter Signale. Nach Bindung von IFN-α/β und IFN-γ an die jeweiligen Rezeptoren kommt es zur Bildung von mindestens zwei Komplexen von Transkriptionsfaktoren: STAT1 bildet mit STAT2 und p48/IRF-9 ein Trimer, das als ISGF3 (Interferon-stimulated Gamma Factor 3) bezeichnet wird. STAT1-Homodimere bilden GAF (gamma-activated factor). ISGF3 wird bevorzugt von IFN-α/β induziert, während GAF eher von IFN-γ induziert wird. Mutationen des STAT1-Gens bedingen eine gestörte Signaltransduktion in der Zellantwort auf IFN. Bei bisher zehn Patienten mit MSMD wurden STAT1-Mutationen identifiziert (26). Zelllinien der Patienten mit homozygoten autosomal-rezessiven STAT1-Mutationen (kompletter STAT1-Defekt) können unter experimentellen Bedingungen eine Infektion mit VSV (Vesicular Stomatitis Virus), EMCV (Enzephalomyocarditis-Virus), und HSV-1 (Herpes-simplex-Virus) nicht kontrollieren. Auch durch die exogene Zugabe von IFN-α und IFN-β kann die Replikation der Viren nicht eingedämmt werden. Klinisch ähneln die Betroffenen mit heterozygoter STAT1-Mutation (partieller STAT1-Defekt) Patienten mit partiellem IFN-γR-Defekt. Es kommt zu disseminierten Infektionen mit BCG und NTM und zu keinerlei viralen Infektionen (26). Patienten mit komplettem STAT1-Defekt sind zusätzlich zu Infektionen mit Mykobakterien für schwere virale Infektionen hoch anfällig, was in fünf beschriebenen Fällen zum frühen Tod der Betroffenen geführt hat (28). Einer der Patienten verstarb an einer generalisierten Infektion im Rahmen rezidivierender HSV-1-Enzephalitiden, ein weiterer Patient an einer nicht näher identifizierten Virus-ähnlichen Erkrankung. IL-12p40-Defekt IL-12 ist ein heterodimeres Zytokin, das von Makrophagen und dendritischen Zellen sezerniert wird und die Bildung und Freisetzung von IFN-γ induziert. Die biologisch aktive Form IL-12p70 besteht aus zwei Untereinheiten, IL-12p40 und IL-12p35. Fünf unterschiedliche rezessive Loss-of-function-Mutationen im IL12B-Gen, das die p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 kodiert, wurden bisher bei 20 Patienten identifiziert (5, 55). Bei Patienten mit klinisch milder Form des MSMD-Syndroms sollte an einen IL-12p40-Defekt gedacht werden. PBMC (mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut) der Patienten produzieren in vitro nach Aktivierung mit PHA oder BCG nur ein Zehntel bis ein Hundertstel der normalen IFN-γ-Menge. PBMC- oder EBVtransformierte B-Zellen der Patienten bilden kein IL-12p40 (5, 55). Durch Stimulation mit IL-12 kann die gestörte IFN-γ-Produktion in vitro wiederhergestellt werden. Alle Patienten mit IL-12p40-Defekt leiden, falls geimpft, an BCG-Infektionen, bei der Hälfte der Betroffenen kommt es zusätzlich zu Salmonella-Infektionen. In wenigen Fällen wurden Infektionen mit NTM und M. tuberculosis beschrieben. Die Prognose der Erkrankung ist relativ gut. IL-12Rβ1-Defekt Das IL12RB1-Gen kodiert die β1-Untereinheit des IL-12-Rezeptors, die auch am IL-23-Rezeptorkomplex beteiligt ist. Bisher wurden 89 Patienten mit IL-12Rβ1-Defekt beschrieben (34). In den meisten Fällen verhindern homozygot-rezessive Mutationen die Expression von IL-12Rβ1 und führen zu einer verminderten IFN-γ-Sekretion durch die ansonsten funktionellen NK- und T-Zellen (1, 3, 4, 12, 13, 32, 45). Nur in zwei Familien wurde eine 12 165 Nukleotide große Deletion gefunden, die zur Expression nicht funktioneller IL-12Rβ1 führt (31). Da im Gegensatz zum IFN-γR-Defekt keine Korrelation von Genotyp und Phänotyp besteht und die Penetranz der Erkrankung nur ca. 40 % beträgt, sollten auch gesunde Familienmitglieder untersucht werden (32). Patienten mit IL-12Rβ1-Defekt leiden an schweren, aber gut ausheilenden BCG-Infektionen, Erkrankungen durch NTM kommen nur bei ca. einem Fünftel der Patienten nach dem dritten Lebensjahr bzw. in einigen Fällen sogar erst im Erwachsenenalter vor. In wenigen Fällen wurde eine schwere Tuberkulose beschrieben (4, 9, 32). Die Hälfte der Patienten leidet außerdem an disseminierten und rezidivierenden Salmonella-Infektionen, wobei einige wenige Patienten ausschließlich an Salmonella-Infektionen leiden (34). Andere schwere Infektionen kommen bei IL-12Rβ1-Defekt nicht vor. Histologisch finden sich gut begrenzte und differenzierte BCG-Granulome; NTM-Granulome sind etwas unreifer und bakterienreicher. Diagnostik Entscheidend für die Diagnostik sind funktionelle Tests aus heparinisiertem Vollblut der Patienten: Die IFN-γ- und IL-12-Produktion werden nachAktivierung mit lebendem BCG, BCG plus IFN-γ und BCG plus Il-12 im ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) gemessen. Maximale IL12-Spiegel können nach 12–18 StundenAktivierung gemessen werden, maximale IFNγ-Spiegel finden sich nach 48 Stunden Aktivierung (30). Es sollte zum Vergleich immer eine gesunde Kontrolle mit untersucht werden, v. a. beim Versand der Proben als Reisekontrolle. Bei auffälligen Befunden sollte dann zur Bestätigung eine Bestimmung von IFN-γ im Serum sowie in spezialisierten Labors eine weitere Untersuchung des jeweiligen Signaltransduktionsweges mittels sogenannter electrophoretic mobility shift assays (EMSA) erfolgen. Die Diagnostik kann durch Untersuchung der IFN-γR-Moleküle auf der Zelloberfläche von frischen peripheren mononukleären Zellen (PBMC) oder kultivierten EBV-transformierten B-Zellen mittels monoklonaler Antikörper in der Durchflusszytometrie ergänzt werden: Fehlen von IFN-γR-/IL-12R-Molekülen bestätigt die Diagnose, während das Vorhandensein von IFN-γR-/IL-12R-Molekülen sie nicht ausschließt, da einige Mutationen nicht die Expression der Moleküle, sondern die Bindung von IFN-γ an seinen Rezeptor und die resultierende Signaltrans- Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. Kinder- und Jugendmedizin 3/2008 174 Reichenbach, von Bernuth duktion verhindern. Die endgültige Diagnose muss über genetische Untersuchungen gestellt werden. Therapie Das für die Erkrankung verantwortliche Mykobakterium sollte bei allen Fällen von MSMD unbedingt identifiziert und entsprechend Antibiogramm aggressiv mit mindestens vier Antituberkulotika therapiert werden. Neben einer konsequenten antibiotischen Therapie der Infektionen stellt aufgrund der Schwere der mykobakteriellen Erkrankungen und der Wirkungslosigkeit einer Therapie mit IFN-γ eine KMT (Knochenmarktransplantation) bei Patienten mit komplettem IFN-γR- und komplettem STAT1-Defekt die einzige Möglichkeit zur kurativen Therapie dar. Die KMT ist jedoch bei Kindern mit komplettem IFN-γRDefekt nach wie vor mit erheblicher Morbidität und Mortalität verknüpft. Die Abstoßungsrate der Transplantate ist selbst bei HLA-identer Transplantation vom verwandten Spender hoch (63, 64). Patienten mit komplettem IL-12- und IL12Rβ1-Defekt oder partiellem IFN-γR-Defekt sollten bei relativ guter allgemeiner Prognose zunächst konservativ behandelt werden, wobei die tuberkulostatische Therapie über mindestens zwei Jahre durchgeführt werden sollte. Zusätzlich sollte mindestens bis zur klinischen Remission humanes rekombinantes IFN-γ gegeben werden. Bei IL-12Rβ1-Defekt kann die Behandlung abdomineller Läsionen schwierig sein, mit schlechtem Ansprechen auch auf hohe Dosen von IFN-γ. Die chirurgische Entfernung einer vergrößerten Milz oder abdomineller Lymphknoten kann in Einzelfällen hilfreich sein (34). Möglicherweise reagieren Kinder mit IL-12p40-Defekt auf eine Behandlung mit IL-12, es gibt dazu jedoch derzeit noch keine ausreichend gesicherten Daten (34). Bei Patienten mit IFN-γR-, IL-12- oder IL-12Rβ1-Defekt sollten alle von der ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlenen Regelimpfungen (Stand 2007) durchgeführt werden. Bei Patienten mit STAT1-Defekt sollten Impfungen mit Lebendimpfstoffen (z. B. Masern-, Mumps-, RötelnImpfung) äußerst sorgfältig durch einen auf Kinder- und Jugendmedizin 3/2008 Immundefekte spezialisierten Arzt abgewogen werden. Auf keinen Fall darf bei Patienten mit MSMD eine BCG-Impfung durchgeführt werden. Diese Impfung wird in Deutschland nicht mehr generell empfohlen. Sie gehört jedoch in anderen Ländern noch zum Regelimpfplan, sodass in diesen Ländern Impfkomplikationen vorkommen und die impfenden Ärzte auf die Grunderkrankung des Kindes hingewiesen werden müssen. Differenzialdiagnosen Die meisten Fälle schwerer NTM-Erkrankungen sowie ein kleiner Teil der schweren Tuberkulosefälle weltweit sind durch einen erworbenen Immundefekt im Rahmen einer HIV-Infektion bedingt.Andere Risikofaktoren für eine schwere Erkrankung an Mykobakterien sind erworben (Hautläsionen, maligne Erkrankungen, Diabetes) oder angeboren (Mukoviszidose oder PID). Nur in wenigen Fällen einer NTM-Infektion und in noch selteneren Fällen einer M. tuberculosis-Infektion kann jedoch ein zugrunde liegender PID diagnostiziert werden. Hingegen sind die meisten Fälle einer schweren BCG-Infektion (BCGitis) mit einem PID assoziiert. Vor allem weil das Mykobakterium früh in der Kindheit inokuliert wird, fallen Patienten mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID) und (OL)-EDA-ID (Osteopetrose-Lymphödem-Ektodermale Dysplasie mit Immundefekt) im ersten Lebensjahr mit disseminierter BCG- oder NTM-Infektion auf. Patienten mit septischer Granulomatose (CGD) und etwas seltener auch Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom (X-HIGM) und Hyper-IgE-Syndrom (HIES) sind anfällig für klinisch mildere BCG-Infektionen und NTM-Erkrankungen mit etwas späterer Manifestation. Patienten mit diesen klassischen PID leiden im Gegensatz zu Patienten mit MSMD fast immer auch an schweren Infektionen mit anderen Keimen. Daneben finden sich in einigen wenigen Fällen bei Patienten mit mykobakterieller Infektion Autoantikörper gegen IFN-γ, die die Bindung von IFN-γ an den Rezeptor hemmen (20, 41, 54). Defekte der MyD88und IRAK-4-abhängigen Signalwege der Toll-ähnlichen und Interleukin-1-Rezeptoren Obwohl Staphylokokken auf der Haut der meisten Kinder und Pneumokokken und Staphylokokken im oberen Respirationstrakt vieler Kinder nachweisbar sind (7, 46), betreffen invasive Pneumokokkeninfektionen und Staphylokokkeninfektionen nur eine kleine Minderheit der besiedelten Kinder (10, 15). Die Empfänglichkeit für invasive Pneumokokken- und Staphylokokkenerkrankungen wird durch angeborene und erworbene Faktoren bestimmt. Die intakte Haut ist ein wesentlicher Schutz gegen Staphylokokkeninfektionen (46). Intakte Schleimhäute des Respirationstraktes sind ein wesentlicher Schutz gegen Pneumokokkeninfektionen (57). Nach dem Überwinden der Haut- und/oder Schleimhautbarriere haben phagozytierende Zellen wie neutrophile Granulozyten, Monozyten und Makrophagen die wohl wichtigste Abwehrfunktion gegen Staphylokokken (46), wohingegen opsonisierende Antikörper und Komplement sowie milzständige Makrophagen insbesondere für die Abwehr von Pneumokokken wichtig sind (57). Die erfolgreiche antibakterielle Immunantwort von Phagozyten setzt eine ausreichende Anzahl, die Funktionsfähigkeit dieser Zellen sowie ihre rasche und nachhaltige Aktivierung voraus. Phagozyten erkennen mikrobielle Strukturen über Toll-ähnliche-Rezeptoren (toll like receptors, TLR), die über intrazelluläre Signalwege die rasche Synthese proinflammatorischer Zytokine wie IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 und TNF-α vermitteln. Die Synthese dieser Zytokine wird auch durch IL-1β-vermittelt, das über den IL1-Rezeptor und den gleichen Signalweg wie die TLRs die Bildung proinflammatorischer Zytokine weiter verstärkt. Diese Zytokine vermitteln einerseits systemische Effekte wie Fieber, die Hemmung der Bildung von Erythrozyten und die Induktion von AkutPhase-Proteinen, andererseits aktivieren sie das Endothel, erhöhen die vaskuläre Permeabilität und wirken chemotaktisch auf ei- Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 175 Genetisch bedingte Immundefekte ne Reihe von Immunzellen. Hierdurch werden zahlreiche weitere phagozytierende Zellen an den Ort der Infektion rekrutiert. Eine gestörte Signalübermittlung der Toll-like- und Interleukin-1-Rezeptoren (TLRs und IL-Rs = TIRs) führt zu einer eingeschränkten Expression proinflammatorischer Zytokine und einer verminderten Phagozytenaktivierung. Autosomal-rezessiv vererbte vollständige IRAK-4-Defekte und MyD88-Defekte gehen dabei mit isolierten Störungen der TIR-Signalübermittlung einher (44, 56, 73) (von Bernuth, unpublizierte Daten), während X-chromosomal-rezessiv vererbte hypomorphe NEMO-Defekte und autosomal-dominant vererbte IκBα-Defekte zu Einschränkungen in weiteren immunologischen (TNF-Rezeptoren und B-ZellRezeptor) und nicht immunologischen Signalwegen führen und daher oft als syndromale Erkrankungen imponieren (18, 22, 38, 76). Patienten mit vollständigem MyD88-Defekt und IRAK-4-Defekt fallen früh mit Meningitiden, Arthritiden, Osteomyelitiden und tiefen Organabszessen, hervorgerufen vor allem durch S. pneumoniae und S. aureus, aber auch durch Infektionen mit weiteren grampositiven und gramnegativen Bakterien auf. Die Patienten erkranken auch an bakteriellen Hautinfektionen (10, 16, 19, 29, 43, 44, 48–50, 56, 68, 73). Die Signalübermittlung durch den TLR3 ist bei Patienten mit MyD88-Defekt und mit IRAK-4-Defekt normal und die Patienten zeigen keine besondere Anfälligkeit für Infektionen durch Viren, Pilze und Parasiten (44, 73). Patienten mit NEMO-Defizienz und Iκ− Bα-Defekt fallen meist durch konische Zähne (42), fehlendeAugenbrauen, schütteres, dünnes Haar, („Ektodermale Dysplasie“, ED), trockene Haut und fehlende Schweißbildung („Anhidrosis“, A) und einen Immundefekt (ID) auf (18, 22, 38, 76). Einige Patienten zeigen auch eine Osteopetrose (25, 67) und Lymphödeme (25). Patienten mit einem Immundefekt durch Mutationen in NEMO können neben Infektionen durch die oben genannten bakteriellen Erreger (43) auch eine erhöhte Anfälligkeit für Viren der Herpesgruppe (Herpes-Enzephalitis) (53, 59) und für Mykobakterien (Lymphadenitis, BCGitis, Pneumonie) (35, 53, 59) aufweisen. Oft präsentieren sich die- se Patienten früh mit schwer behandelbaren Durchfällen und Gedeihstörung. Hinweisend auf eine Störung der Phagozytenaktivierung durch MyD88-Defekt, IRAK-4-Defekt, NEMO-Defizienz oder IκBα-Defekt können gering ausgeprägte Akut-Phase-Reaktionen (Fieber, CRP) trotz schwerer invasiver Infektion sein (25, 29, 71). Patienten mit EDA-ID zeigen v. a. als Säuglinge häufig eine persistierende neutrophile Granulozytose. Bei einigen Patienten mit IRAK-4-Defekt fällt ein verzögerter Nabelschnurabfall (> 30 Tage) auf (68). Zur Diagnose eines MyD88- und eines IRAK-4-Defektes muss Vollblut durch Bakterienbestandteile und Interleukin-1β aktiviert werden. Bestimmt wird die CD62L-Expression auf Granulozyten und die Produktion von TNF-α oder IL-6 im Kulturüberstand von Vollblut nach 24 oder 48 Stunden. Bei Gesunden löst eine so durchgeführte Aktivierung das Abscheren von CD62L auf Granulozyten und eine deutliche Produktion von TNF-α, IL-6 und anderen Zytokinen im Vollblut aus. Bei den bisher bekannten Patienten mit vollständigem MyD88-Defekt oder mit IRAK-4-Defekt ist sowohl das Abscheren von CD62L als auch die Zytokinproduktion deutlich vermindert (16, 43, 70). Zum Ausschluss einer NEMO-Defizienz oder eines IκBα-Defekts gibt es keine hinreichend sensitiven funktionellen Tests. Daher muss bei Verdacht auf die beiden Erkrankungen der direkte Proteinnachweis der beiden Moleküle, die Sequenzierung der Gene NEMO und IκBα und eine umfassende biochemische Untersuchung der NEMO- und IκBα-abhängigen Signalwege in Fibroblasten der Patienten angestrebt werden. Die Prognose der vier in diesem Abschnitt vorgestellten Erkrankungen ist sehr unterschiedlich. Patienten mit vollständigem MyD88- und IRAK-4-Defekt sind bis zur Adoleszenz in besonderem Maße durch lebensbedrohliche invasive bakterielle Infektionen bedroht, nach dem 14. Lebensjahr erscheint die Prognose beider Erkrankungen deutlich verbessert (44). Nach der Adoleszenz traten invasive bakterielle Infektionen nicht mehr, Hautinfektionen insbesondere durch S. aureus jedoch weiter auf (Picard und von Bernuth, unpublizierte Daten). Aus diesem Grund wird für Patienten mit MyD88- und IRAK-4-Defekt mindestens bis zum 16. Lebensjahr eine antibiotische Prophylaxe mit Wirksamkeit gegen Pneumokokken, Staphylokokken und Pseudomonaden empfohlen. Die Patienten müssen gegen Pneumokokken geimpft und der Impferfolg muss kontrolliert werden. Die zusätzliche Gabe von Immunglobulinen kann ebenfalls bis zum 16. Lebensjahr sinnvoll sein, besonders dann, wenn die Patienten unzureichend Antikörper gegen Polysaccharide bilden können. Da die Infektionsanfälligkeit bei Patienten mit NEMO-Defizienz und IκBα-Defekt sehr unterschiedlich ausgeprägt sein kann, können für Patienten mit diesen Defekten keine allgemeingültigen Empfehlungen gegeben werden. Das Spektrum der möglichen Behandlungsoptionen reicht hier von einer alleinigen antibiotischen Prophylaxe (35) bis zur Knochenmarktransplantation (24, 69). Die Therapie orientiert sich dabei individuell an den gegebenenfalls bereits vorliegenden Erfahrungen bei Patienten mit der gleichen oder einer verwandten Mutation, dem Schweregrad der in vitro messbaren Funktionseinschränkung der NEMO-abhängigen Signalwege und dem klinischen Verlauf des einzelnen Patienten. Die Standardtherapie im Falle einer Herpes-Enzephalitis muss bei Patienten mit NEMO-Defekt um die Gabe von IFN-α erweitert werden (53). Patienten mit NEMODefizienz und IκBα-Defekt, die eine Hypogammaglobulinämie aufweisen, wird eine Substitution mit Immunglobulinen empfohlen. Bei allen vier Defekten müssen Patienten, Eltern und Ärzte darauf hingewiesen werden, dass invasive Infektionen ohne den sonst erwartetenTemperaturanstieg und ohne die sonst gewohnte Akut-Phase-Reaktion verlaufen können (29, 71). Für Patienten mit MyD88- und IRAK-4-Defekt gelten keinerlei Impfeinschränkungen. Patienten mit NEMO-Defekt und IκBα-Defekt können mit allen Totimpfstoffen geimpft werden, über Impfungen mit Lebendimpfstoffen muss mit einem auf Immundefekte spezialisierten Kollegen im Einzelfall entschieden werden. Differenzialdiagnosen Nicht immunologische Grunderkrankungen, die zu invasiven Pneumokokkeninfek- Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. Kinder- und Jugendmedizin 3/2008 176 Reichenbach, von Bernuth tionen oder Staphylokokkeninfektionen prädisponieren, sind Niereninsuffizienz, Lebereinsuffizienz, Herzinsuffizienz, Sichelzellanämie, Leukämie und Liquorfistel (46, 47). Die HIV-Infektion mit einem Immundefekt der T-Zellen ist ein erworbener Risikofaktor für invasive Pneumokokkeninfektionen (47). Angeborene Immundefekte, die durch die eingeschränkte Abtötung opsonisierter Bakterien durch milzständige Makrophagen hervorgerufen werden (Komplementdefekte, Antikörpermangelsyndrome, Asplenie), sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für invasive Pneumokokkeninfektionen verbunden (11, 57). Angeborene Immundefekte, die mit einer eingeschränkten Phagozytose oder einem eingeschränkten Abtöten phagozytierter Erreger einhergehen (Neutropenien, Leukozytenadhäsionsdefekte, Defekte der spezifischen Granula, Papillon-Lefèvre-Syndrom, septische Granulomatose), sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Staphylokokkeninfektionen vergesellschaftet (11). Ebenso zeigen Patienten mit Hyper-IgE-Syndromen eine erhöhte Anfälligkeit für invasive Staphylokokkeninfektionen (37, 51, 52, 62). Eine Assoziation von invasiven Staphylokokkeninfektionen mit der Bildung von Autoantikörpern gegen IL-6 ist beschrieben worden (58). Bei Patienten mit Antikörpermangelsyndromen (CVID, XLA) kommen Infektionen mit S. aureus selten vor. Beim Wiskott-Aldrich-Syndrom sowie beim IPEXSyndrom sind häufiger Staphylokokkeninfektionen beschrieben, sie gehören aber nicht zu den charakteristischen Manifestationen dieser Erkrankungen (11). Defekte der TLR3/UNC93B1abhängigen Signalwege Die durch Herpes-simplex-Virus-1 (HSV-1) verursachte Enzephalitis ist eine Erkrankung, die mit akuten, nekrotisierenden Läsionen im Gehirn einhergeht. Unbehandelt ist die Erkrankung in etwa zwei Dritteln der Fälle tödlich, doch auch unter Behandlung mit Aciclovir kommen tödliche Verläufe vor und ein Drittel bis die Hälfte der überlebenden Patienten leiden unter neurologischen Folgeschäden. Mit einer InKinder- und Jugendmedizin 3/2008 zidenz von 2–4/100 000/Jahr ist die HerpesEnzephalitis zwar selten, jedoch der häufigste Grund für akute, sporadische Virusenzephalitiden in der westlichen Hemisphäre (72). Da die Erkrankung überwiegend sporadisch und bei anderweitig „gesunden“ Kindern auftritt, wird bisher die systematische Diagnostik hinsichtlich angeborener Immundefekte unterlassen. HSV-1 ist ein neurotropes Virus, das das Gehirn über den Bulbus olfactorius infiziert. Nach Eintritt in die Nervenzellen entsteht intrazellulär im Replikationszyklus von Herpes-simplexTyp-1 doppelsträngige RNA, die vom endosomal lokalisierten Rezeptor TLR3 erkannt wird. Ein mit diesem Rezeptor assoziiertes, für die Signaltransduktion essenzielles Protein ist UNC93B. Der mit UNC93B assoziierte TLR3 aktiviert zwei Hauptsignalwege, die über IKKε/TBK1 und den aus NEMO/ IKKα/IKKβ bestehenden IKK-Komplex, die zurTranslokation derTranskriptionsfaktoren IRF3, IRF7 und NF-κB in den Zellkern führen und die Produktion von IFN-α bewirken. IFN-α wird vom IFN-α-Rezeptor erkannt, der für die weitere Signaltransduktion STAT1 benötigt (66, 74). Eine gestörte Signalübermittlung des TLR3 führt bei Patienten mit autosomal-rezessivem UNC93B1-Defekt und bei Patienten mit autosomal-dominantem TLR3-Defekt zu einer eingeschränkten Expression antiviral wirksamer Interferone, insbesondere von Interferon-α (14, 75). Die beiden bisher beschriebenen Patienten mit UNC93B1-Defekt erkrankten im Alter von elf Monaten bis 17 Jahren ausschließlich an rezidivierenden Enzephalitiden durch HSV-1 (14). Die beiden bisher identifizierten Patienten mit TLR3-Defekt erkrankten im Alter von fünf Monaten bis sechs Jahren ebenfalls ausschließlich an rezidivierenden Enzephalitiden durch HSV-1 (75).Trotz Exposition sind diese Patienten resistent gegen Infektionen durch weitereViren, durch Bakterien, durch Parasiten und durch Pilze. Mit dem UNC93B1-Defekt und dem TLR3-Defekt sind damit angeborene Immundefekte mit erhöhter Anfälligkeit für einen einzigen Erreger identifiziert worden. Für die Diagnose beider Immundefekte gibt es keinen einfachen Suchtest, der zur Identifizierung von beiden Defekten anwendbar ist. Der TLR3-Defekt und der UNC93B1-Defekt können bei einer verminderten Produktion von IFN-β oder IFN-λ in Fibroblasten nach Stimulation mit TLR3-Agonisten vermutet werden. Ein recht einfacher Test auf UNC93B1-Defekt ist die Aktivierung von Vollblut mit Agonisten von TLR7 und TLR8 mit nachfolgender durchflusszytometrischer Messung der Expression von CD62L auf Granulozyten, dessen Herunterregulation vermindert ist (s. oben) (70). Zur Prognose beider Immundefekte kann wegen der geringen Patientenzahl bisher keine Aussage getroffen werden. Eine routinemäßige Chemoprophylaxe wird nicht empfohlen, jedoch eine vermehrte Wachsamkeit gegenüber den Symptomen einer Enzephalitis und eine entsprechend frühzeitige aggressive Diagnostik und Therapie. Die Standardtherapie einer HerpesEnzephalitis muss bei Patienten mit UNC93B- und TLR3-Defekt um die Gabe von IFN-α erweitert werden. Differenzialdiagnostisch muss insbesondere an den bereits besprochenen vollständigen STAT1-Defekt, an NEMO-Defekte und an ein Hyper-IgE-Syndrom durch Tyk-2-Defekt gedacht werden (17, 51, 53, 66). Für Patienten mit UNC93B- und TLR3-Defekt gelten keinerlei Impfeinschränkungen. Schlussfolgerungen/Fazit für die Praxis Bei Kindern und Jugendlichen mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen durch atypische Mykobakterien und/oder für disseminierte, komplizierte Infektionen durch Tuberkuloseerreger muss an Erkrankungen im IFN-γ-/IL-12-System gedacht werden. Die genaue Diagnose dieser Defekte ist notwendig, da bei IL-12, IL-12-Rezeptor-Defekten sowie partiellen IFN-γ- und STAT1-Defekten die antituberkulöse Therapie durch Gabe von IFN-γ ergänzt werden muss. Bei kompletten IFN-γ-Rezeptorund STAT1-Defekten ist eine Knochenmarktransplantation die einzige kurative Therapieoption. Bei jedem Säugling oder Kleinkind mit Meningitis, septischer Arthritis, Osteomyelitis und Abszessbildung durch S. pneumoniae und/oder S. aureus muss auch an eine Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 177 Genetisch bedingte Immundefekte gestörte Signalübermittlung der Toll-likeund Interleukin-1-Rezeptoren wie bei MyD88-, IRAK-4-, NEMO- und IκBα-Defekt gedacht werden. Kinder mit diesen Diagnosen müssen eine antibiotische Dauerprophylaxe erhalten. Die Therapie eines NEMO-Defekts muss dem Einzelfall angepasst werden. Bei jedem Patienten mit Enzephalitis durch Herpes-simplex-Virus-Typ-1 muss eine gestörte Signalübermittlung des TLR3-Rezeptors wie bei UNC93B1-Defekt und TLR3-Defekt ausgeschlossen werden. Bei beiden Defekten stellt die Ergänzung der Therapie einer Herpes-Enzephalitis um IFN-α gegebenenfalls eine entscheidende weitere Therapieoption dar. Literatur 1. Aksu G, Tirpan C, Cavusoglu C et al. Mycobacterium fortuitum-chelonae complex infection in a child with complete interleukin-12 receptor beta 1 deficiency. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 551–553. 2. Allende LM, Lopez-Goyanes A, Paz-Artal E et al. A point mutation in a domain of gamma interferon receptor 1 provokes severe immunodeficiency. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8: 133–137. 3. Altare F, Durandy A, Lammas D et al. Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency. Science 1998; 280: 1432–1435. 4. Altare F, EnsserA, BreimanA et al. Interleukin-12 receptor beta 1 deficiency in a patient with abdominal tuberculosis. J Infect Dis 2001; 184: 231–236. 5. Altare F, Lammas D, Revy P et al. 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Horst von Bernuth Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin Tel.: 0 30/4 50 56 61 31 Fax: 0 30/4 50 56 69 31 E-Mail: [email protected], [email protected] Downloaded from www.kinder-und-jugendmedizin-online.de on 2017-10-20 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
