Prävalenz endokrinologischer Spätfolgen nach onkologischen

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Klaus-Michael Debatin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Sektionsleiter: Prof. Dr. med. Martin Wabitsch
Prävalenz endokrinologischer Spätfolgen nach onkologischen
Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter – eine
unizentrische Fallserienuntersuchung
Dissertation
Zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin (Dr. med.)
der Medizinischen Fakultät
der Universität Ulm
vorgelegt von
Lioba Doornekamp
Schwabmünchen
2016
Amtierender Dekan:
Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth
1. Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Martin Wabitsch
2. Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer
Tag der Promotion:
18.05.2017
Inhaltverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung ..................................................................................................................... 1
1.1
Epidemiologie der onkologischen Erkrankungen im Kindesalter ............................. 1
1.2
Entwicklung der antineoplastischen Therapie ........................................................... 2
1.3
Spätfolgen der antineoplastischen Therapiemodalitäten ........................................... 7
1.3.2
Wachstum ........................................................................................................ 9
1.3.3
Gonadale Funktion ........................................................................................ 12
1.3.4
Schilddrüsenfunktion ..................................................................................... 17
1.3.5
Adipositas ...................................................................................................... 19
1.4
Notwendigkeit und Variablen der Untersuchung .................................................... 20
1.5
Fragestellung und Zielsetzung ................................................................................. 22
2
Methodik .................................................................................................................... 23
2.1
Das Patientenkollektiv ............................................................................................. 23
2.2
Entwicklung der Datenbank als Instrument ............................................................. 23
2.3
Onkologische Diagnosen ......................................................................................... 28
2.4
Behandlungsmodalitäten .......................................................................................... 28
2.5
Endokrinologische Diagnostik................................................................................. 30
2.6
Endokrinologische Diagnosen ................................................................................. 32
2.7
Mögliche Fehlerquellen ........................................................................................... 34
2.8
Statistische Methoden .............................................................................................. 35
3
Ergebnisse .................................................................................................................. 37
3.1
Charakterisierung des Kollektivs ............................................................................. 37
3.2
Überblick der endokrinologischen Diagnosen ......................................................... 38
3.3
Onkologische Diagnosegruppen und Häufigkeit endokrinologischer Spätfolgen ... 43
3.4
Gliederung der Ergebnisse nach Therapiemodalitäten ............................................ 45
3.4.1
Wachstumsstörung nach kranialer oder kraniospinaler Strahlentherapie ...... 45
3.4.2
Störungen der Schilddrüsenfunktion nach zervikaler Strahlenexposition ..... 50
3.5
Spätfolgen in Bezug auf onkologische Diagnosen .................................................. 51
3.5.1
Leukämie ....................................................................................................... 52
3.5.2
Morbus Hodgkin ............................................................................................ 55
3.5.3
Tumore des Zentralen Nervensystems (ZNS) ............................................... 59
3.5.4
Knochen-/Weichteiltumore ........................................................................... 63
I
Inhaltverzeichnis
3.5.5
Keimzelltumore ............................................................................................. 65
3.5.6
Nephroblastom .............................................................................................. 67
4.
Diskussion ................................................................................................................... 69
4.1
Limitationen ............................................................................................................. 70
4.2
Interpretation der Ergebnisse und Vergleich ........................................................... 71
4.2.1
Hypothyreose ................................................................................................. 72
4.2.2
Wachstumsstörung ........................................................................................ 75
4.2.3
Hypergonadotroper Hypogonadismus ........................................................... 78
4.2.4
Adipositas ...................................................................................................... 79
4.3
Resumee ................................................................................................................... 80
4.4
Praktische Konsequenzen und Implikationen .......................................................... 82
5
Zusammenfassung ..................................................................................................... 84
6
Literaturverzeichnis .................................................................................................. 86
II
Abkürzungsverzeichnis
III
Abkürzungsverzeichnis
ACTH
ALL
AML
APE
AWMF
BMI
CCSS
ChlVPP
CRT
CRH
CTx
DGKED
DHEAS
DKKR
ED
ESD
FAB
FSH
fT3
fT4
GH/ hGH
GhRH
GnRH
GPOH
Gy
H.
HR
IGF
IGFBP-3
LD50
LH
R
RR
RTx
SD
SDS
SHBG
SIGN
SIOP
Tg-Ak
TPO-Ak
TRAK
Adrenocorticotropes Hormon
Akute Lymphatische Leukämie
Akute Myeloische Leukämie
Arbeitsgemeinschaft Pädiatrischer Endokrinologen
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften
Body-Mass-Index
Childhood Cancer Survivor Studies
Kombinationschemotherapie mit Chlorambucil, Vinblastin,
Procarbazin und Prednisolon
Kraniale Radiotherapie
Corticotropin-releasing Hormone
Chemotherapie
Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie und diabetologie
Dehydroepiandrosteron
Deutsches Kinderkrebsregister
Erstdiagnose
Effective sterilising dose
French-American-British
Follikelstimulierendes Hormon
Freies Trijodthyronin
Freies Tetrajodthyronin
Human growth hormone
Growth hormone releasing hormone
Gonadotropin releasing hormone
Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie
Gray
Hypogonadismus
Hazard Ratio
Insulin-like growth factor
Insulin-like growth factor binding protein 3
Mittlere letale Dosis
Luteinisierendes Hormon
Resektion
Relatives Risiko
Radiotherapie
Standard Abweichung (standard deviation)
Standard Deviation Score
Sexualhormone binding protein
Scottish Intercollegiate Guidline Network
International Society of Paediatric Oncology
Thyreoglobulin-Antikörper
Thyreoperoxidase-Antikörper
Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper
Abkürzungsverzeichnis
TRH
TSH
UKCCSG
WHO
ZNS
IV
Thyreotropin releasing hormone
Thyreoidea-stimulierendes Hormon
United Kingdom Children’s Cancer Study Group
World Health Organization
Zentralnervensystem
Einleitung
1 Einleitung
Onkologische Neuerkrankungen betreffen in Deutschland jedes Jahr ungefähr 1800 Kinder
und Jugendliche. Die Inzidenz onkologischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen
ist seit vielen Jahren konstant, wie eine Untersuchung des deutschen Kinderkrebsregisters
im Zeitraum von 1996 bis 2000 zeigte [63]. Onkologische Erkrankungen sind in der
Altersgruppe der 5- bis 14-Jährigen die zweithäufigste Todesursache nach Unfällen. Die
kumulative Inzidenz onkologischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen bis zum
Alter von 15 Jahren beträgt bis zu 0,2 % [57]. Weltweit ist daher bei einer Population von
1,65 Milliarden Kindern davon auszugehen, dass jährlich 200 000 Kinder und Jugendliche
neu mit einer onkologischen Erkrankung diagnostiziert werden [9].
1.1
Epidemiologie der onkologischen Erkrankungen im Kindesalter
Zu den häufigsten bösartigen Neubildungen bei Kindern und Jugendlichen der
Altersgruppe von 0 bis 14 Jahren gehören die Leukämien mit einer jährlichen Inzidenz von
39,8 pro eine Million Kinder und Tumore des Zentralen Nervensystems mit einer Inzidenz
von 27,0 pro eine Million Kinder. Nephroblastome sind mit einer Inzidenz von 7,6 pro eine
Million Kinder vertreten. Knochentumore, in deren Untergruppe das Osteosarkom und das
Ewing-Sarkom fallen, weisen eine niedrigere jährliche Inzidenz mit 4,8 Neuerkrankungen
pro eine Million Kinder und das Auftreten eines Hodgkin-Lymphoms eine Inzidenz von
4,6 pro eine Million Kinder auf. Keimzelltumore, zu denen das Teratom, Dottersacktumore
und Germinome gehören, zeigen ähnliche Inzidenzraten [13].
Die beschriebenen Inzidenzen weisen eine hohe altersabhängige Variabilität auf, so findet
sich die höchste Inzidenzrate der Malignome bei Kindern in der Altersgruppe von ein bis
vier Jahren [131]. Eine Verteilung der onkologischen Grunderkrankungen wird durch eine
Studie des Kinderkrebsregisters in Abbildung 1 dargestellt. In dieser wurden 18 217
Patienten unter 15 Jahren zwischen 1998 bis 2007 erfasst. Neben den Leukämien (34,1 %)
und den ZNS-Tumoren (22,6 %), welche die höchsten Inzidenzen aufweisen, wurden
Lymphome mit 11,5 %, Nierentumore mit 5,6 %, Knochentumore mit 4,6 % und
Keimzelltumore mit 3,1 % beschrieben [13].
1
Einleitung
Abbildung 1: Aufstellung der Verteilung der verschiedenen onkologischen Diagnosen im Kindes- und
Jugendalter, ZNS = Zentrales Nervensystem [13]
1.2
Entwicklung der antineoplastischen Therapie
1.2.1 Steigerung der Überlebenswahrscheinlichkeit
Durch einschneidende Verbesserungen in den Behandlungsstrategien für krebserkrankte
Kinder und Jugendliche hat sich die Überlebensrate in den letzten vierzig Jahren deutlich
erhöht. So liegt die Fünfjahres-Überlebenswahrscheinlichkeit derzeit für Kinder und
Jugendliche bei durchschnittlich 70 % für alle Krebserkrankungen [32]. Andere Studien
gehen von einer Überlebenswahrscheinlichkeit bis über 80 % aus [4]. Manche
onkologischen Erkrankungen erreichen eine Überlebensrate von 90 %, zu diesen gehören
der Morbus Hodgkin und einige Subtypen der Akuten Lymphoblastischen Leukämie
[29,78].
Diese Entwicklung wird in Abbildung 2 verdeutlicht, welche die steigende Zwei-JahresÜberlebensrate von Kindern und Jugendlichen nach verschiedenen onkologischen
Erkrankungen im Verlauf der Jahre 1940 bis zum Jahre 2000 zeigt [35].
2
Einleitung
Zudem ist eine Altersabhängigkeit in Bezug auf die sinkende Krebssterblichkeit zu
beobachten. Eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit wurde insbesondere bei
den jüngsten Patienten (Altersgruppe 0-4 Jahre) mit einer relativen Änderung der
Krebssterblichkeit von bis zu -70 % von 1950 (= 100 %) bis 1991 beobachtet [8].
Die signifikante Verbesserung der Lebenserwartung dieser Patienten und die konstante
Anzahl der Neuerkrankungen pro Jahr resultieren in einer stetig wachsenden Population
von Langzeitüberlebenden [41]. Eine U.S.-amerikanische Studie aus dem Jahr 1997,
welche auf den Daten der Connecticut historical cancer registry basiert, schätzt die
Population von Überlebenden nach einer onkologischen Erkrankung im Kindes- und
Jugendalter (zwischen 0 und 19 Jahren) auf ca. 270.000 in den USA (bis 1. Juli 1997).
Dies entsprach einer Rate von einem Betroffenen auf 640 Personen in der
Altersgruppe der 20- bis 39-Jährigen [60]. Das Deutsche Kinderkrebsregister in Mainz
erfasste von 1980 bis 2012 etwa 50.000 Neuerkrankungen, von denen sich derzeit mehr als
30.000 der Patienten in der Langzeitnachbeobachtung befinden [62].
Abbildung 2: Steigerung der Zwei-Jahres-Überlebensrate bei Kindern und Jugendlichen nach
unterschiedlichen onkologischen Erkrankungen [Deutsches Kinderkrebsregister; DKKR] [35]
3
Einleitung
4
1.2.2 Therapiemodalitäten
Gründe für die signifikante Reduktion der Mortalität liegen vor allem in den
Therapieoptimierungsstudien, welche seit mehr als 25 Jahren durch systematische
Erfassung und Auswertung von Behandlungsergebnissen von über 90 deutschen,
österreichischen und schweizerischen Kliniken Diagnostik und Therapiestrategien
optimieren. Diese Therapieprotokolle werden u. a. von der Gesellschaft für Pädiatrische
Onkologie und Hämatologie herausgegeben und regelmäßig aktualisiert
[101].
Vergleichbare Studien mit einer landesweiten Datenerfassung erfolgten in Skandinavien
(Norwegen, Schweden, Finnland, Dänemark und Island). 2002 wurden in Großbritannien
bereits 2/3 der pädiatrischen Patienten innerhalb von Studien behandelt [34]. Mit fast 100
aktiven klinischen Studien in 220 Kliniken weltweit wurden durch die U.S.-amerikanische
Children´s Oncology Group Patientendaten erfasst, onkologische Pathomechanismen
untersucht und Therapieleitlinien optimiert [23].
In Deutschland werden gegenwärtig je nach Diagnose zwischen 92 % und 100 % der an
Krebs erkrankten Kinder und Jugendlichen in 23 aktiven Therapiestudien behandelt [35].
Diese Datenerfassung und die enge Zusammenarbeit von Multicenter-Studiengruppen und
verschiedenen Register-Projekten führen zu einer herausragenden Datenqualität. Zudem
wurde 1980 das Kinderkrebsregister geschaffen, welches neben Daten für die
epidemiologische Forschung auch Verlaufsdaten erfasst und somit das spezifische
Fachwissen bezüglich klinischer Forschungen und Behandlungsmodalitäten erweitert.
Durch Referenzlaboratorien innerhalb der Therapieoptimierungsstudien wurde nicht nur
eine Qualitätssicherung der Behandlung ermöglicht, sondern auch neuere und präzisere
Untersuchungsmethoden eingeführt. Zu diesen ausschließlich in Referenzlaboratorien
durchgeführten Untersuchungsmethoden gehören die Histo- und Zytopathologie (neuere
Techniken beinhalten histochemische, immunhistochemische, molekulargenetische und
immunologische Färbungen) sowie die Chromosomenanalyse [59].
Die Behandlung an Krebs erkrankter Kinder- und Jugendlicher erfolgt in der Regel an
spezialisierten pädiatrisch-onkologische Zentren. Aktuell werden 75 % der erkrankten
Kinder und Jugendlichen an den 30 größten Zentren in Deutschland behandelt [35]. Durch
die „Vereinbarung des Gemeinsamen Bundesausschusses über Maßnahmen zur
Qualitätssicherung für die stationäre Versorgung von Kindern und Jugendlichen“, welche
Einleitung
5
2007 in Kraft trat, wurden die Fachzentren zur Sicherung der Ergebnisqualität verpflichtet.
Diese beinhaltet sowohl Anforderungen zur Organisation und Infrastruktur als auch zur
Ausstattung, Dienstleistung, Fach- und Personalkompetenz.
Eine Konzentrierung der Patienten gewährleistet somit eine qualitativ hochwertige
Versorgung unabhängig von Wohnort oder sozioökonomischer Situation sowie eine
Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit und der Lebensqualität [49].
Durch kontinuierliche Forschung und Optimierung wurden Therapiemodalitäten sowohl
effektiver als auch zunehmend aggressiver. Zu diesen zählen die Chemotherapie, die
Strahlentherapie und chirurgische Interventionen. Durch die Therapieoptimierungsstudien
wurden verschiedene Kombinationstherapien, vor allem die Kombinationschemotherapie,
aber auch die Verknüpfung unterschiedlicher Therapiemodalitäten miteinander, eingeführt.
Chemotherapie:
In aktuellen Therapieprotokollen stehen ca. 50 Substanzen zur Verfügung, und ebenso
viele sind auf dem Weg der Zulassung. Je nach onkologischer Grunderkrankung werden
Kombinationen verschiedener Substanzen in den Therapieprotokollen vorgesehen. Ein
Überblick der häufig verwendeten Substanzklassen ist in Tabelle 1 zu sehen.
Tabelle 1: Überblick der in den jeweiligen Therapieschemata verwendeten Chemotherapeutika. ALL =
Akute Lymphatische Leukämie, AML = Akute Myeloische Leukämie, ZNS = Zentrales Nervensystem
Substanzklassen:
Alkylantien
Antrazykline
Antimetabolite
Glukokortikoide
X
X
X
X
X
X
Platinderivate
Leukämien:

ALL

AML
Morbus Hodgkin
X
X
X
ZNS-Tumore
X
X
X
Knochentumore
X
X
X
Keimzelltumore
X
Nephroblastome
X
X
X
In aktuellen Studienprotokollen wird vermehrt eine Poly- und Hochdosischemotherapie
angewandt. Diese Methode, so vielseitig und aggressiv wie möglich zu behandeln, wurde
Einleitung
6
erst in verschiedenen Studien von 1964 bis 1979 entwickelt [138]. Hierbei werden
maximal tolerable Dosen der Zytostatika unter Inkaufnahme einer weitgehenden
Destruktion der Hämatopoese und anderer gesunder Zellen appliziert [73].
Strahlentherapie:
In der Strahlentherapie wird durch Fraktionierung der Applikation eine höhere
Gesamtdosis
möglich.
Neue
Entwicklungen
in
diesem
Bereich,
wie
die
Intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT), ermöglichen die Anwendung höherer
Strahlendosen als es in der Vergangenheit der Fall war. Die optimierte Supportivmedizin
ist in der Strahlentherapie eine wichtige Voraussetzung zur physischen und psychischen
Toleranz der höheren Strahlengesamtdosis.
Chirurgie:
Die chirurgische Entfernung eines malignen Tumors wurde durch zunehmend
gewebeschonende und organerhaltende Operationstechniken optimiert. Die chirurgische
Intervention
ist
vor
allem
bei
Knochentumoren,
Tumoren
des
ZNS
und
Schilddrüsenkarzinomen indiziert, wobei ein möglicher Funktionsverlust des minimierten
Gewebes beachtet werden muss.
Supportivtherapie:
Nur durch die Weiterentwicklung und Standardisierung der Supportivtherapie durch die
Therapieoptimierungsstudien
Therapiemethoden
wurde
ermöglicht.
eine
Durch
Behandlung
antiemetische
mit
diesen
Therapie,
aggressiven
Blutzellersatz,
Infektprophylaxe bei Neutropenie, Schmerztherapie, optimierte parenterale Ernährung,
Zytoprotektiva der Schleimhäute und psychosozialer Betreuung wurde die TherapieAbbruchrate vermindert, höhere Dosierung ermöglicht und somit größere Therapieerfolge
gesichert.
Verbesserte
Hygiene,
effektivere
Antibiotikapräparate
und
Stammzelltransplantationen leisteten einen erheblichen Beitrag zur Steigerung der
Überlebensrate der Kinder und Jugendlichen.
Ein weiterer Aspekt für die Möglichkeit der Dosissteigerung in der antineoplastischen
Therapie
bildet
die
Standardisierung
der
Therapiedurchführung
durch
die
Einleitung
7
Therapieoptimierungsstudien und das verbesserte Monitoring während und nach der
antineoplastischen Therapie.
1.3
Spätfolgen der antineoplastischen Therapiemodalitäten
Die Intensivierung der Behandlungsmodalitäten birgt neben dem zunehmenden
Therapieerfolg allerdings auch unerwünschte Nebenwirkungen und Spätfolgen, welche auf
die hohe Toxizität der Behandlung zurückzuführen sind. Diese können während der
intensiven Therapie, der Dauertherapie oder in der Nachsorge und im langfristigen
Verlauf, auch Jahrzehnte nach der Therapie, auftreten. Studien der Childhood Cancer
Survivor Study (CCSS), einer retrospektive Kohortenstudie mit 14.000 Überlebenden einer
Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter und 4.000 Geschwisterkindern in der
Kontrollgruppe, zeigen, dass 62 % der Überlebenden von neoplastischen Erkrankungen im
Kindesalter mindestens eine chronische Gesundheitsstörung und 28 % eine ernste bzw.
lebensbedrohliche Komplikation innerhalb von 30 Jahren nach Diagnosestellung erleiden,
welche auf die frühere antineoplastische Therapie zurückgeführt werden kann [95].
Diese Studie belegt auch, dass Langzeitüberlebende nach einer Krebserkrankung im
Kindes- oder Adoleszentenalter ein um mehr als das 8-fache erhöhte Risiko besitzen,
vorzeitig an einer chronischen Erkrankung zu versterben als eine Kontrollgruppe von
Geschwisterkindern [95].
Die kurz-, mittel- und langfristigen Folgen einer antineoplastischen Therapie sind vielfältig
und können verschiedene Organsysteme betreffen [5,95,103,140]. Die wichtigsten
Spätfolgen betreffen unter anderem folgende Organe und Organsysteme:

Endokrines
System:
Panhypopituitarismus,
Wachstumshormonmangel
und
Pubertas praecox nach Schädelbestrahlung, Wachstumsstörung nach spinaler
Bestrahlung, Störungen der Sexualhormonhomöostase nach kranialer bzw.
gonadaler Strahlenexposition oder Chemotherapie, Schilddrüsenfunktionsstörungen
nach kranialer, bzw. zervikaler Bestrahlung oder Chemotherapie sowie Störungen
der Gewichtsentwicklung (siehe Abschnitt 1.3.1 bis 1.3.5)

Herz: Kardiomyopathie, Perikarditis und Herzinsuffizienz nach Chemotherapie mit
Antrazyklinen [69]
Einleitung

8
Nieren: Niereninsuffizienz nach Therapie mit Platinderivaten oder Ifosfamid,
Sekundäres Fanconi-Syndrom [37,83,129]

Lunge: Fibrose nach Bestrahlung [86]

HNO: Hypakusis nach Chemotherapie mit Platinderivaten [17,126]

Knochen: Osteoporose und Osteonekrose nach Therapie mit Glukokortikoiden
[140]

Neurophysiologische und psychometrische Einschränkungen nach einer HochdosisTherapie mit Antimetaboliten (Methotrexat und Cytarabin) bzw. alters- und
dosisabhängige Ausprägung nach einer kranialen Bestrahlung [25,93,115]

Neuropathien nach Chemotherapie mit Platinderivaten oder Vincaalkaloiden [42]

Sekundärmalignome (z. B. AML nach Chemotherapie, Tumore des Zentralen
Nervensystems nach Strahlentherapie, Brustkrebs nach Morbus HodgkinBehandlung) [111,140]
Störungen des Endokrinen Systems gehören zu den häufigsten Komplikationen nach einer
antineoplastischen Therapie im Kindes- und Adoleszentenalter [22]. Das Endokrine
System ist besonders vulnerabel gegenüber schädigenden Effekten der Strahlen- und
Chemotherapie [18].
Die kumulative Inzidenz endokrinologischer Spätfolgen nach einer onkologischen
Erkrankung und Therapie im Kindes- und Jugendalter liegt in verschiedenen
Fallserienuntersuchungen bei 40-50 % [29].
Der
Manifestationszeitpunkt
einer
endokrinologischen
Folgeerkrankung
nach
antineoplastischer Therapie im Kindes- und Jugendalter sowie deren Ausprägung hängt
entscheidend von den eingesetzten Therapiemodalitäten ab. Auch die Dosierung der
eingesetzten Zytostatika, die Dosierung und Fraktionierung einer Bestrahlung, das Alter
des Patienten zum Therapiezeitpunkt und das Geschlecht sind entscheidende Parameter für
das Auftreten endokrinologischer Spätfolgen im Verlauf der Nachsorge. Auch die kraniale
Tumorresektion bei Patienten mit Germinom oder Kraniopharyngeom kann je nach
Lokalisation und Biologie häufig zu Störungen der hypothalamisch-hypophysären
Funktion führen.
Eine herausgehobene Rolle für das Auftreten endokriner Spätfolgen spielt eine
Strahlenexposition der Hypothalamus- und Hypophysenregion im Rahmen einer
Schädelbestrahlung, da hierdurch die zentrale Regulation wesentlicher Teile des
Einleitung
9
Endokriniums geschädigt werden kann. Eine sehr hohe Prävalenz zeigen daher
hypothalamo-hypophysäre
Funktionsstörungen
neben
Schilddrüsen-
und
Gonadendysfunktionen.
1.3.1 Panhypopituitarismus
Die
generalisierte
Form
der
Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz
wird
als
Panhypopituitarismus bezeichnet. Eine Ursache dieser Funktionsstörung ist die
Bestrahlung des betreffenden Areals mit einer hohen Strahlengesamtdosis. Ein
Risikofaktor stellt junges Alter zum Therapiezeitpunkt dar. Ab einer Strahlengesamtdosis
von über 60 Gray im kranialen Strahlenfeld kann gehäuft ein Panhypopituitarismus
beobachtet werden [46]. Es ist davon auszugehen, dass ein Panhypopituitarismus durch
eine sekundäre Hypophysen-Degeneration mit der Zeit progredient ist [31,117,132]. Da die
Synthese
von
Gonadotropinen,
Corticotropin
und
Thyrotropin
in
Zellen
des
Hypophysenvorderlappens stattfindet, kann eine Insuffizienz dieser unter anderem mit
Störungen
der
Wachstums-
und
der
Gewichtsentwicklung,
zentraler
Schilddrüsenstörungen, Beeinflussung der Pubertätsentwicklung, Fertilitätsstörungen,
Hypoprolaktinämie und einer fehlenden Stimulation der Nebennierenrinde mit einem
konsekutiven Mangel an Mineralkortikoiden, Glukokortikoiden und Androgenen einher
gehen (Symptome: Hypotonie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Verdauungsstörungen und
psychoemotionale Symptome).
Durch eine Schädigung des Hypothalamus und einer somit verminderten Stimulation des
Hypophysenvorderlappens kommt es ebenfalls zu einer reduzierten Synthese der
Gonadotropine, des Corticotropin-releasing Hormons (CRH) und Adrenocorticotropin
(ACTH) sowie des
Thyreotropin
Releasing Hormons
(TRH) und Thyroidea-
stimulierenden-Hormons (TSH). Zudem können Sexual- und Essverhalten, Gefühls- und
Kälteempfinden, Schlaf-Wach-Rhythmus sowie die Homöostase der Osmolarität durch
eine Schädigung des Hypothalamus gestört sein [85].
1.3.2 Wachstum
Mögliche therapieassoziierte Ursachen eines Kleinwuchses nach einer Krebserkrankung im
Kindes- und Jugendalter sind Wachstumshormonmangel durch Bestrahlung oder
Einleitung
10
Schädigung des Hypothalamus/ der Hypophyse durch einen sellären Tumor, das vorzeitige
Eintreten der Pubertät mit nachfolgend vorzeitigem Verschluss der Epiphysenfugen oder
das verminderte Wachstum der Wirbelsäule durch direkte radiogene Schädigung der
Wirbelkörper [6].
1.3.2.1 Wachstumshormonmangel nach Schädelbestrahlung
Die häufigste endokrinologische Spätfolge nach einer kranialen Radiatio ist der
Wachstumshormonmangel, wobei sich junges Alter zum Therapiezeitpunkt und hohe
Strahlendosis
negativ
auf
die
Endgröße
auswirken
[15].
Die
Sekretion
des
Wachstumshormons ist besonders strahlensensibel, da diese bereits ab einer Strahlendosis
von 18 Gray beeinträchtigt wird [46]. In verschiedenen Studien wird bei Patienten mit
Hirntumor nach einer Schädelbestrahlung von einer Erkrankungshäufigkeit von 35 % [91]
zu bis zu 90 % [11] ausgegangen. Diese Zahlen beziehen sich auf die Wahrscheinlichkeit,
innerhalb von zehn Jahren nach Ende einer antineoplastischen Therapie mit kranialer
Radiatio einen Wachstumshormonmangel aufzuweisen. In einer Studie der Tel Aviv
University wird von einer Erkrankungsrate an Wachstumshormonmangel der Patienten mit
Hirntumor von 58,2 % nach kranialer Strahlentherapie von 35 bis 56 Gray vor dem 16.
Lebensjahr
ausgegangen
Wachstumshormonstimulationstests
(Beobachtungszeitraum
nur
bei
Kindern
>
mit
2
einer
Jahre,
reduzierten
Wachstumsgeschwindigkeit unter der 25. Perzentile durchgeführt) [119].
Ergebnisse anderer Studien verdeutlichen die Abhängigkeit des Auftretens eines
Wachstumshormonmangels von der Strahlengesamtdosis.
Ein Wachstumshormonmangel nach einer Therapie mit geringer Strahlenintensität (18-24
Gy) kann erst zehn Jahre nach der Therapie oder später auftreten [15], während dies bei
einer mittleren Strahlendosis (bis 30 Gy) innerhalb von fünf Jahren zu beobachten ist [71].
Nach einer hochdosierten kranialen Strahlentherapie (durchschnittlich 44 Gy) bei Patienten
eines Hirntumors nahe der Hypophyse [71] wurde eine kumulative Inzidenz von 93 % vier
Jahre nach Therapie beschrieben.
1.3.2.2 Vorzeitige Pubertät nach Schädelbestrahlung
Einleitung
11
Eine Pubertas Praecox tritt gehäuft nach einer kranialen Bestrahlung mit sowohl niedriger
(18-35 Gy) als auch mit höherer Intensität (>50 Gy) auf [72,121]. Es wird davon
ausgegangen, dass die normale GnRH-Sekretion durch inhibitorische opiatproduzierende
hypothalamische Neurone kontrolliert wird und eine strahleninduzierte Schädigung dieser
Neurone zu einer frühzeitigen Aktivierung der GnRH-Freisetzung und somit einer
vorzeitigen
Sekretion
von
LH
(Luteinisierendes
Hormon)
und
FSH
(Follikelstimulisierendes Hormon) führt. [81].
Mit Pubertätsbeginn geht ein Wachstumsschub einher, welcher mit dem Schluss der
Epiphysenfugen, bedingt durch hohe Sexualhormonspiegel nach Abschluss der
Reifeentwicklung, beendet ist. Bei einer Pubertas praecox ist somit ein vorzeitiger
Epiphysenschluss zu beobachten, welcher zu einer Verkürzung der Dauer des pubertären
Wachstumsschubes und somit zu einer verminderten Endgröße führt. Sobald die
Epiphysenfugen geschlossen sind, kann kein Längenwachstum stattfinden oder forciert
werden.
Das frühe Eintreten der Pubertät ist in einer Studie nach einer kranialen Radiatio von ca. 18
Gray vermehrt beobachtet worden, wobei junges Alter zum Therapiezeitpunkt, weibliches
Geschlecht und ein erhöhter BMI als Risikofaktoren zählen [92,97]. So wird in einer
Studie durch Ogilvy-Stuart und Mitarbeiter nach kranialer Radiotherapie (25-47 Gy) ein
am unteren Ende des Normbereichs liegendes Alter der Patienten (n=46) bei
Pubertätsbeginn berichtet. Vor allem weibliche Patientinnen (n=16) hatten einen um 0,7
Jahre früheren Pubertätsbeginn als männliche Patienten der gleichen Therapiegruppe,
wobei junges Alter zum Therapiezeitpunkt positiv mit frühem Pubertätsbeginn korreliert
und somit auch in einer geringeren Endgröße resultiert [97]. In einer weiteren Studie mit
20 Leukämie-Patientinnen, welche sowohl mit einer Chemotherapie als auch mit kranialer
Bestrahlung von 24 Gy behandelt wurden, wurde ein signifikant früheres Auftreten von
Thelarche und Menarche beobachtet. Das Intervall zwischen diesen beiden Meilensteinen
der Pubertätsentwicklung war deutlich verkürzt, sodass auf einen beschleunigten
Pubertätsverlauf geschlossen werden konnte [98]. Die Ergebnisse der Childhood Cancer
Survivor Study beschreiben bei Patienten mit Hirntumor eine Inzidenz von 11,9 % für eine
Pubertas praecox [1], andere Ergebnisse lassen auf eine Inzidenz von 10-20 % nach
kranialer Bestrahlung schließen [44].
1.3.2.3 Wachstumseinschränkung nach spinaler Bestrahlung
Einleitung
Eine spinale Bestrahlung wird häufig in Kombination mit einer kranialen Radiatio bei
Leukämien mit ZNS-Befall und ZNS-Tumoren appliziert. Bedingt durch die spinale
Bestrahlung kann eine permanente Störung der Epiphysenentwicklung hervorgerufen
werden. Dies wiederum resultiert in einem Fehlen des spätpubertären Wachstumsschubes
[46]. Ein junges Alter zum Therapiezeitpunkt, welches noch vor Pubertätseintritt liegt, ist
daher als Risikofaktor zu sehen.
Eine spinale Bestrahlung kann vor allem zu einem verzögerten Rumpfwachstum und somit
zu einer Disproportionierung führen. Um diese darzustellen, kann die Sitzhöhe bzw. die
Sitzhöhen-Standardabweichung herangezogen werden.
In einer Studie von Clayton et al. wurden die verschiedenen Bestrahlungslokalisationen in
Bezug auf die Sitzhöhen-Standardabweichungen miteinander verglichen [28]. Im
Gegensatz zur kranialen Radiatio, bei welcher eine gering negative Entwicklung der
Sitzhöhen-Standardabweichung (Sitzhöhen-SDS: -1,3) zu beobachten war, zeigt sich nach
einer kraniospinalen Radiatio eine durchschnittlich mehr als dreifach negative
Standardabweichung der Sitzhöhe der Patienten. Es resultiert somit eine deutliche
Disproportionierung der betroffenen Patienten mit einer signifikanten Dominanz des
unteren gegenüber dem oberen Körpersegment. Hier wird von einer Prävalenz von bis zu
70 % nach spinaler Strahlentherapie ausgegangen [28].
Diese signifikante Auswirkung der spinalen Radiatio auf das Wirbelsäulenwachstum wird
auch in einer anderen Arbeit von Shalet et al. beschrieben. In dieser Studie wurden zwei
Patientengruppen, n = 42 Patienten nach kranialer und n = 37 Patienten nach
kraniospinaler Radiatio beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass vor allem Patienten nach
einer kraniospinalen Bestrahlung mit sehr frühem Therapiebeginn (Alter < 6 Jahren) die
größten Wachstumsdefizite aufzeigten [118].
1.3.3 Gonadale Funktion
Dysfunktionen der Sexualhormonhomöostase werden in mehreren Studien als sehr häufig
beschrieben und können auf Störungen der Keimdrüsen (primär) oder auf Störungen der
Hypophyse (sekundär) bzw. des Hypothalamus (tertiär) basieren. Die beiden Letzteren
werden auch als zentrale Störungen beschrieben [14,122].
12
Einleitung
13
1.3.3.1 Zentraler Hypogonadismus nach Schädelbestrahlung
Ein hypogonadotroper Hypogonadismus ist gekennzeichnet durch einen Mangel oder das
Fehlen der Gonadotropine LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikelstimulierendes
Hormon). Bei höheren Strahlendosen von 30 bis 40 Gy im kranialen Behandlungsfeld kann
es zu einem Gonadotropinmangel und einem Ausbleiben oder einer Verzögerung der
Pubertätsentwicklung kommen [72,81,127]. Einige Studien beobachteten diese Erkrankung
hauptsächlich nach einer Radiatio von über 24 Gy [36] oder 30 Gy [127]. In einer Studie
von Armstrong et al. wird eine Prävalenz von bis zu 10,6 % bei Medulloblastom-Patienten
nach einer kranialen Strahlentherapie beschrieben [1]. Andere Studien gehen von einer
Erkrankungsrate von insgesamt 10-20 % nach einer kranialen Radiatio von über 50 Gy
[22] bzw. 22 % nach einer Hochdosis-Radiotherapie (bis zu 60 Gray) im kranialen
Bestrahlungsfeld aus (mittlerer Zeitintervall zwischen Radiotherapie und Diagnose: 5,2
Jahre) [99].
1.3.3.2 Hypergonadotroper Hypogonadismus nach Chemotherapie
Eine
Beeinträchtigung
der
Gonaden,
welche
zu
einer
Verminderung
der
Hormonproduktion und somit zu erhöhten Gonadotropin-Serumkonzentrationen führen, ist
eine der häufigsten Spätfolgen nach einer Chemotherapie im Kindes- und Jugendalter
[139].
Bei
männlichen Patienten kann dadurch je nach Risikofaktoren sowohl
die
Spermatogenese als auch die Testosteronproduktion beeinträchtigt sein.
Weibliche Patienten leiden durch die ovarielle Insuffizienz an einem Hormonmangel und
an Infertilität.
Die Childhood Cancer Survivor Study untersuchte die Fertilität 6.224 männlicher und
5.149 weiblicher Überlebende einer Krebserkrankung im Kindes- oder Jugendalter sowie
1.390 männliche und 1.441 weibliche Geschwisterkinder. Insgesamt lag das Relative
Risiko der weiblichen Patienten, im posttherapeutischen Verlauf schwanger zu werden, bei
0,81 verglichen mit der Geschwistergruppe [52]. Männliche Patienten (zwischen 15 und 44
Jahren), die keine Resektion im Bereich der Gonaden erhalten hatten, zeugten im Kontrast
zur Geschwisterkontrollgruppe weniger Kinder (Hazard Ratio 0,56) [53].
Einleitung
14
Vor allem Alkylantien weisen eine hohe gonadale Toxizität auf. Aber auch Platinderivate,
Procarbazin und Alkaloide können die Gonadenfunktion dauerhaft schädigen [18,90].
Bei männlichen Patienten sind vor allem Sertolizellen durch die Zytotoxizität betroffen.
Eine
Beeinträchtigung
Serumkonzentrationen
der
Leydigzellfunktion
wird
nur
mit
selten
sekundär
erhöhten
nach
LH-
alleiniger
Chemotherapie/Alkylantienexposition beobachtet [7]. In einer Studie von Macki et al. wird
berichtet, dass 89 % der 46 untersuchten Patienten mit Morbus Hodgkin nach einer
Kombinationstherapie mit Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin und Prednisolon
(ChlVPP, ohne Radiatio der Gonaden) im Kindes- und Jugendalter erhöhte FSHSerumkonzentrationen (durch Schädigung der Sertolizellen) und nur 24 % erhöhte LHSerumkonzentration aufweisen und einen damit verbundenen Testosteronmangel erleiden
(Beobachtungszeitraum 6 Jahre) [77]. Der genaue Pathomechanismus einer LeydigzellSchädigung nach einer Chemotherapie ist noch umstritten. Es gibt dennoch Studien, die
von
einer
Pubertas
tarda
mit
verminderter
Ausprägung
der
sekundären
Geschlechtsmerkmale in Folge einer Beeinträchtigung der Leydigzellen berichten
[2,22,109].
Eine Oligospermie oder Azoospermie und eine damit herabgesetzte Fruchtbarkeit ist eine
Auswirkung der durch eine Chemotherapie induzierten Schädigung der Sertolizellen. Diese
ist im Gegensatz zu einer Leydigzell-Dysfunktion in vielen Studien sehr gut belegt. Eine
Schädigung der Sertolizellen tritt häufig bei Patienten nach einer Chemotherapie im
Kindes- und Jugendalter auf und wird vor allem mit einer intensiven Cyclophosphamidoder Procarbazin-Behandlung assoziiert [67,135]. In obig genannter Studie der CCSS
wurden Patienten, welche entweder eine Chemotherapie mit Alkylantien/Cyclophosphamid
oder eine Procarbazin-Therapie erhalten haben, mit dem gesamten Studienkollektiv in
Bezug auf die Zeugungsfähigkeit verglichen. Beide Therapiegruppen (Hazard Ratio (HR)
der Alkylantien/Cycloposhamid-Gruppe: 0,42, HR der Procarbazin-Gruppe: 0,17) zeugten
im posttherapeutischen Verlauf durchschnittlich weniger Kinder [53]. Während in einer
Studie gezeigt wurde, dass Infertilität nach einer niedrigdosierten CyclophosphamidTherapie (Dosis < 4 g/m², ohne Radiatio) in über 70 % reversibel ist, wird davon
ausgegangen, dass diese nach höherer Dosierung (7,5 g/m²) oder nach einer Therapie mit
Platinderivaten über 400 mg/m² permanent ist [5,89].
Einleitung
15
Weibliche Patienten leiden vor allem nach einer Therapie mit Alkylantien unter einer
ovariellen Dysfunktion bis hin zur Ovarialinsuffizienz [88,130,137]. Folgen dieser
Beeinträchtigung der Gonadenfunktion sind Störungen der Pubertätsentwicklung,
Amenorrhoe und verminderte Fertilität. Postpubertäres Alter zwischen 13 und 20 Jahren
sowie eine Behandlung mit Procarbazin oder Cyclophosphamid sind besondere
Risikofaktoren [130]. Sowohl in Studien von Chemaitilly et al. als auch in Arbeiten von
Sanders et al. wurde gezeigt, dass Patientinnen nach einer Therapie mit Procarbazin
unabhängig vom Alter zum Therapiezeitpunkt vermehrt unter Ovarialinsuffizienz litten,
während dies nach einer Therapie mit Cyclophosphamid nur postpubertäre Patientinnen
betraf [21,36]. In der bereits beschriebenen Studie von Mackie et al. konnten nach einer
Kombinationschemotherapie mit u. a. Procarbazin (ChlVPP) bei 17 von 32 (53 %) der
Patientinnen erhöhte Gonadotropinkonzentrationen gefunden werden.
10 dieser
Patientinnen entwickelten eine symptomatische Ovarialinsuffizienz [77].
Das Relative Risiko einer Gravidität nach einer Therapie mit Cyclophosphamid ist in
einem Bericht der CCSS mit RR= 0,8 niedriger als das von Geschwistern der Patientinnen.
Eine Dosisabhängigkeit wurde ebenfalls beschrieben, wobei die Fertilität mit zunehmender
Dosis sinkt [52]. Die gonadotoxische Wirkung von nicht-alkylierenden Substanzen konnte
jedoch bisher nicht bewiesen werden [21].
1.3.3.3 Hypergonadotroper Hypogonadismus nach Strahlenexposition der Gonaden
Der schädigende Einfluss einer Bestrahlung des unteren Abdomens, des Beckens oder
einer Ganzkörperbestrahlung auf die gonadale Funktion wurde bereits vielfach bei
weiblichen und männlichen Patienten vorbeschrieben [103].
Nach einer Radiatio im testikulären Strahlenfeld reagieren Sertolizellen schon bei einer
Dosis von 0,15 Gray reversibel, ab einer Dosis von 2 bis 3 Gray bereits irreversibel mit
einer Azoospermie [84]. Ab einer Dosis > 6 Gray wird von einer permanenten Destruktion
der Keimzellen ausgegangen [90].
Leydigzellen sind nicht in dem gleichen Maße strahlensensibel. Eine Schädigung der
Leydigzellen ist erst ab einer höheren Strahlendosis von 20 Gray zu beobachten [5,88].
Nach einer Bestrahlung mit 33 Gray leiden bis zu 50 % der Patienten an einer LeydigzellInsuffizienz [61].
Einleitung
16
Bei weiblichen Patienten kommt es nach einer gonadalen Bestrahlung im Kindes- oder
Jugendalter durch Schädigung der unreifen Oozyten gehäuft zu einer Ovarialinsuffizienz,
wobei das Alter der Patientinnen und die Strahlengesamtdosis wichtige Faktoren sind.
Da das Maximum an Oozyten in den Ovarien bereits in der Fetalzeit erreicht ist und ab
diesem Zeitpunkt bis zur Erschöpfung der Reserven in der Menopause abnimmt, kann die
gonadale Funktion nach radiogener Schädigung bei jungen, präpubertären Patientinnen
länger aufrechterhalten werden als bei postpubertären Patientinnen mit einer geringeren
Oozytenzahl als Ausgangswert [66,67].
Während die Hälfte der behandelten präpubertären Mädchen eine zeitgemäße Menarche
zeigen, sind nach Matsumoto et al. fast alle Patientinnen, welche im Alter von über zehn
Jahren mit einer Ganzkörperbestrahlung behandelt wurden, an einer Ovarialinsuffizienz
erkrankt [82,108,110]. Im Gegensatz zu Frauen über 40 Jahren, bei welchen nur eine
Strahlengesamtdosis von 6 Gray genügt, um eine Schädigung der Ovarien hervorzurufen,
tritt diese bei präpubertären Mädchen erst nach einer Therapie mit 10 bis 20 Gray ein
[137]. Eine sofortige Schädigung der Ovarien mit nachfolgender Sterilität (Effective
sterilising dose, ESD: Dosis, bei der 97,5 % der Patientinnen eine Ovarialinsuffizienz
erleiden) kann laut einer Studie der CCSS bei 20Jährigen ab 16,5 Gray, bei 10Jährigen ab
18,4 Gray und kurz nach Geburt erst ab 20,3 Gray induziert werden [136]. Um die
Toxizität einer Radiotherapie darzustellen, kann die mittlere letale Dosis (LD50), also die
Strahlenintensität, welche benötigt wird, um bei 50 % der Oozyten den Zelltod
herbeizuführen, verwendet werden. Diese wurde 1989 auf 4 Gray geschätzt [137]. Aktuelle
und genauere Studien aus Großbritannien errechneten jedoch 2003 sowohl aus einer
präpubertären (Durchschnittsalter zum Therapiezeitpunkt 4 Jahre) als auch aus einer
postpubertären Untersuchungsgruppe (Durchschnittsalter zum Therapiezeitpunkt 17,1
Jahre) einen Wert von 2 Gray [136].
Eine Bestrahlung des kleinen Beckens wird oft zusammen mit einer intensiven
Chemotherapie
mit
Alkylantien
angewandt.
Diese
Kombination
addiert
den
gonadotoxischen Effekt der beiden Therapiemodalitäten, sodass eine Ovarialinsuffizienz
bereits bei niedrigerer Strahlenintensität auftreten kann [90]. In einer Studie der CCSS
wird vor allem bei Patientinnen nach einer Kombinationstherapie über ein erhöhtes Risiko
(Kumulative Inzidenz: 30 %) einer vorzeitigen Menopause berichtet [22].
Einleitung
17
1.3.4 Schilddrüsenfunktion
Die Hypothyreose ist eine der häufigsten endokrinologischen Spätfolgen nach einer
antineoplastischen Therapie im Kindes- und Jugendalter und kann sich als primäre
Hypothyreose nach direkter Strahlenexposition der Schilddrüse (z. B. im Rahmen einer
zervikalen Radiatio bei einem Hodgkin-Lymphom) oder als sekundäre oder tertiäre
Hypothyreose nach hochdosierter Schädelbestrahlung manifestieren [74,105]. Zudem
werden nach antineoplastischer Chemotherapie primäre Hypothyreosen berichtet, eine
besondere Rolle spielt hier die Medikamentenklasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Risikofaktoren dieser Spätfolge sind, neben einer hohen Strahlendosis, weibliches
Geschlecht und junges Alter zum Therapiezeitpunkt. Eine zusätzliche Chemotherapie stellt
nicht nur einen weiteren Risikofaktor dar, sondern potenziert das Risiko [46]. Patienten
bestimmter
onkologischer
Grunderkrankungen
sind
aufgrund
der
jeweiligen
Therapiemodalitäten verstärkt von dieser Spätfolge betroffen. Hodgkin Lymphom- und
ZNS-Tumor-Patienten weisen die höchste Erkrankungswahrscheinlichkeit auf [12].
Weitere Spätfolgen einer antineoplastischen Therapie können eine Hyperthyreose,
Autoimmunthyreoiditiden und Schilddrüsenkarzinome sein.
1.3.4.1 Zentrale Hypothyreose nach Schädelbestrahlung
Eine zentrale Hypothyreose resultiert entweder aus einer verminderten Freisetzung des
Thyreotropin-Releasing-Hormon des Hypothalamus (tertiäre Hypothyreose) oder des
Thyreoidea-Stimulierenden-Hormon der Hypophyse (sekundäre Hypothyreose). Gehäuft
tritt diese erst bei kranialer Strahlentherapie von mehr als 40 Gray auf [71,75]. Berichte der
CCSS stellen eine Auswirkung einer alleinigen kranialen Radiatio unter 30 Gray auf die
zentrale Regulation der Schilddrüsenfunktion in Frage [24].
Dahingegen wird in vielen Berichten von einer Beeinträchtigung des genannten
Regulationsmechanismus bei höherer kranialer Strahlengesamtdosis ausgegangen [75,112].
In einigen Studien beträgt die Inzidenzrate der zentralen Hypothyreose bei einer Radiatio
mit 40–50 Gray 3 bis 6 % (zehn Jahre posttherapeutisch), in anderen 23 % [71], und nach
einer Strahlendosis von über 50 Gray wird von einer Inzidenzrate bis zu 65 % berichtet
Einleitung
18
[31,74,75]. Generell wird davon ausgegangen, dass eine alleinige Chemotherapie keine
zentrale Hypothyreose auslöst [2,24,109].
1.3.4.2 Primäre Hypothyreose nach spinaler oder pharyngealer Bestrahlung
Die
primäre
Hypothyreose
ist
auf
eine
direkte
radiogene
Schädigung
des
Schilddrüsengewebes zurückzuführen und durch eine erhöhte Serumkonzentration des
Thyroidea-Stimulierende-Hormons (TSH) gekennzeichnet. Diese Schädigung kann durch
Streustrahlung zum Beispiel im Rahmen einer kranialen Strahlentherapie oder durch eine
direkte Strahlenexposition verursacht sein (z. B. bei der Therapie des Morbus Hodgkin)
[10]. Es ist anzunehmen, dass eine Schädigung des Schilddrüsengewebes bereits ab einer
Dosis von 10 Gray auftreten kann [90]. Zusätzliche Risikofaktoren stellen weibliches
Geschlecht, weiße Hautfarbe und Alter > 15 Jahre der Patienten zum Therapiezeitpunkt dar
[87]. In einer Studie von Livsey und Mitarbeitern wurden bei 41 % der Patienten nach
kraniospinaler Radiatio erhöhte TSH-Konzentrationen im Serum gefunden [74]. Eine
brasilianische Studie beschreibt das Auftreten einer primären Hypothyreose bei 39 % (n =
59) der Patienten, welche durchschnittlich mit 42 Gy behandelt wurden (durchschnittliches
Alter zum Therapiezeitpunkt: 7,6 Jahre) [10]. Die CCSS untersuchte die Inzidenz einer
Hypothyreose nach einer Radiotherapie bei Patienten mit Morbus Hodgkin. Diese betrug
insgesamt 28 %, wobei nach einer Radiotherapie von über 45 Gray eine Inzidenzrate von
50 % festgestellt wurde [125]. Angaben einer anderen Studie bei Patienten mit Morbus
Hodgkin weisen eine Prävalenz von bis zu 87 % nach einer Strahlendosis von
durchschnittlich 45,7 Gray auf [43].
Weitere Folgen einer direkten Strahlenexposition der Halsregion sind benigne und maligne
Neoplasien der Schilddrüse. Diese sind vor allem nach einer Strahlengesamtdosis von 2530 Gray zu erwarten [120].
1.3.4.3 Primäre Hypothyreose nach Chemotherapie
Chemotherapie hat in Kombination mit einer Radiatio einen additiven Effekt auf das
Risiko, eine Hypothyreose zu entwickeln. Die zytotoxische Auswirkung einer alleinigen
Chemotherapie auf die Schilddrüse ist in der Literatur noch nicht genügend geklärt. Eine
kleine Fallserienuntersuchung aus Leipzig berichtet eine Prävalenz für eine primäre
Einleitung
19
Hypothyreose nach alleiniger Chemotherapie von 41,7 [65]. Das Patientenkollektiv dieser
Studie umfasst 12 Patienten mit kontrollierten Schilddrüsenparametern. Bei fünf dieser
Patienten wurde eine Hypothyreose diagnostiziert und mit L-Thyroxin substituiert. In
Kombination mit einer Strahlentherapie wird von einer additiv schädigenden Wirkung
ausgegangen, welche eine Erkrankungsrate von bis zu 69 % erreichen kann [81].
Eine Ausnahme bildet die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, deren thyreotoxische
Spätfolgen (bei Sunitinib 30–85 %, bei Sorafenib 18 %) bereits bekannt sind und deren
Dauertherapie mit einer Substitution von Schilddrüsenhormonen einhergeht [130,134].
1.3.5 Adipositas
Die Entwicklung einer Adipositas ist mit verschiedenen Behandlungsmodalitäten
assoziiert. Zu diesen gehört die niedriger dosierte Strahlentherapie bei Leukämie-Patienten.
Risikofaktoren stellen weibliches Geschlecht, Alter zum Therapiezeitpunkt < 4 Jahren und
eine Strahlengesamtdosis über 18 Gray dar. In verschiedenen Studien wurde eine
Assoziation zwischen einer im Nachsorgezeitraum diagnostizierten Adipositas und einer
therapieinduzierten
Wachstumshormon-Insuffizienz
bzw.
Hypothyreose
beobachtet
[16,48,96].
Mehrere Studien verdeutlichen, dass Patienten mit einer ALL, die eine prophylaktische
Schädelbestrahlung erhielten, ein deutlich erhöhtes Risiko aufweisen, schon bei niedriger
Strahlendosis eine Adipositas und bei über 18 Gray bereits eine ausgeprägte Form der
Adipositas (BMI-SDS > 3) zu entwickeln [33]. Eine Studie der CCSS beschreibt ein um
das Zweifache erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Adipositas nach kranialer
Radiatio mit einer Dosis von 18-24 Gy gegenüber einer Kontrollgruppe von
Geschwisterkindern [96]. Eine weitere Studie zeigt einen Anstieg der Adipositas-Prävalenz
um das 5-10fache während einer antineoplastischen Therapie bei Kindern mit einer ALL,
wobei die Untersuchungsgruppe sowohl Patienten mit alleiniger Chemotherapie als auch
Patienten mit zusätzlicher kranialer Bestrahlung einschließt. Eine rasche Gewichtszunahme
fand in dieser Studie vor allem noch während der Therapie statt [100].
Bei Patienten mit einem sellären Hirntumor sowie bei Patienten mit einer Schädigung des
Hypothalamus nach einer kranialen Bestrahlung von über 51 Gray besteht nach Lustig et
al. ebenfalls ein Zusammenhang mit einem erhöhten BMI im posttherapeutischen Verlauf
(10 Jahre) [76].
Einleitung
1.4
20
Notwendigkeit und Variablen der Untersuchung
Die Vielfalt und Komplexität der endokrinen Störungen und deren langfristige
Konsequenzen sind von außerordentlicher Bedeutung für die Gesundheit und
Lebensqualität der Betroffenen. Da zudem eine frühzeitige Diagnose endokrinologischer
Spätfolgen einer antineoplastischen Therapie im Kindes- und Jugendalter in der Regel
große Bedeutung für den möglichen Therapieerfolg hat, ist die zeitnahe und rasche
Diagnostik für eine optimale Nachsorge unerlässlich.
Eine rationale endokrinologische Nachsorgestrategie muss sich vor allem an den
eingesetzten Therapiemodalitäten vor dem Hintergrund der Grunderkrankung des Patienten
orientieren
und
Alter
und
Geschlecht
des
Patienten
zum
Therapiezeitpunkt
berücksichtigen. Im klinischen Alltag erfolgt derzeit die Nachsorge der Patienten nach
einer onkologischen Erkrankung im Kindes- und Jugendalter gemäß der spezifischen
Nachsorgeempfehlungen des jeweils eingesetzten Therapieprotokolls. Die Dauer der
protokollgemäßen Nachsorge umfasst in der Regel nur einen Zeitraum von zehn Jahren.
Neben den protokollspezifischen Nachsorgeempfehlungen existiert eine allgemeine
Nachsorgeleitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (S1)
[114] sowie international mehrere evidenzbasierte Nachsorgeleitlinien. Zu nennen sind hier
insbesondere die Leitlinien der amerikanischen Children's Oncology Group, die
Nachsorgeempfehlungen nach therapeutischer Exposition, möglichen Spätfolgen und
Risikofaktoren kategorisiert [23,90], sowie die Leitlinien des Scottish Intercollegiate
Guidlines Network (SIGN) No. 132 [116] und die englischen Leitlinien der United
Kingdom Children’s Cancer Study Group (UKCCSG) [123]. Zudem veröffentlichten die
GPOH und DGKED 2014 gemeinsam die evidenzbasierte Leitlinie AWMF Register Nr.
025-030 zur spezifischen endokrinologischen Nachsorge nach antineoplastischer Therapie
im Kindes- und Jugendalter.
Aufgrund der stetigen Weiterentwicklung der im Rahmen der onkologischen Therapie
eingesetzten Therapiemodalitäten besteht
die Notwendigkeit
einer fortlaufenden
‚surveillance‘ des Auftretens von therapieassoziierten Spätfolgen. Verdeutlicht wird diese
Notwendigkeit durch die Tatsache, dass grundlegende Erkenntnisse zu möglichen
endokrinologischen Spätfolgen antineoplastischer Therapie im Kindes- und Jugendalter in
Einleitung
21
aus heutiger Sicht historischen Patientenkollektiven beschrieben wurden, die in den 1970er
und 1980er Jahren behandelt wurden. Seit dieser Zeit wurden nicht nur neue
Therapiemodalitäten in die Krebsbehandlung von Kindern und Jugendlichen eingeführt,
sondern es wurden auch existierende Therapiemodalitäten in neuen Kombinationen sowie
in modifizierten, z. T. intensivierten Dosierungen eingesetzt. Darüber hinaus beeinflussen
sich mit der Zeit verändernde epidemiologische und sozioökonomische Faktoren, wie an
dem Beispiel der in den zurückliegenden zwanzig Jahren signifikant gestiegenen Prävalenz
von Übergewicht und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen deutlich wird,
möglicherweise ebenfalls das Auftreten von endokrinologischen Spätfolgen.
Da
eine
systematische
Erfassung
und
epidemiologische
Auswertung
von
endokrinologischen Spätfolgen nach definierten therapeutischen Expositionen übergreifend
über die verschiedenen in Deutschland eingesetzten Therapieprotokolle derzeit fehlt,
können auch kleinere Fallserienuntersuchungen an onkologischen Zentren dazu beitragen,
Trends
in
der
Manifestation
Behandlungsempfehlungen
frühzeitig
definierter
zu
Spätfolgen
dokumentieren
und
nach
aktuellen
perspektivisch
zur
Überprüfung und Verbesserung von Nachsorgeempfehlungen beizutragen.
Die Pädiatrische Onkologie und Hämatologie der Universitätsklinik für Kinder- und
Jugendmedizin Ulm (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin) stellt mit
Behandlungen von insgesamt 821 Neuerkrankungen von 1995 bis 2011 (durchschnittlich
48 Neuerkrankungen pro Jahr) ein Zentrum zur Behandlung onkologischer Erkrankungen
im Kindes- und Jugendalter in Deutschland.
Im Jahr 2008 wurde im Rahmen der Nachsorgeambulanz der Universitätsklinik für Kinderund Jugendmedizin Ulm gemeinsam mit der Sektion Pädiatrische Endokrinologie und
Diabetologie (Sektionsleiter Prof. Dr. med. Martin Wabitsch) ein Konzept zur
Verbesserung der endokrinologischen Nachsorge von Patienten nach onkologischer
Erkrankung im Kindes- und Jugendalter etabliert, dass u. a. regelmäßige interdisziplinäre
onkologisch-endokrinologische Visiten umfasst. Im Rahmen dieser interdisziplinären
Nachsorgevisiten wurden im Zeitraum von Juli 2008 bis Juli 2011 in mehr als 346 Fällen
endokrinologische Labordiagnostik beurteilt, weiterführende Diagnostik veranlasst und die
Therapie manifester Hormonstörungen eingeleitet.
Einleitung
1.5
22
Fragestellung und Zielsetzung
Vorrangiges Ziel der interdisziplinären endokrinologischen Nachsorgevisiten der Sektion
pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie der Universitätsklinik für Kinder- und
Jugendmedizin
Ulm
ist
die
strukturelle
Optimierung
der
Patientenversorgung,
insbesondere der Nachsorge krebserkrankter Kinder und Jugendlicher. Um dies zu
verwirklichen, ist ein fundiertes Wissen über endokrinologische Folgeerkrankungen, deren
Verlauf
und
Bezug
zu
spezifischen
Therapiemodalitäten
und
onkologischen
Grunderkrankungen unerlässlich.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollen als Teil der qualitätssichernden Maßnahmen
folgende Fragestellungen bearbeitet werden:
1. Darstellung
der
Prävalenzen
spezifischer
endokrinologischer
Spätfolgen
im
Gesamtkollektiv der im Zeitraum von Juli 2008 bis Juli 2011 im Rahmen der
interdisziplinären Nachsorgeambulanz betreuten Patienten und Erarbeitung einer
Übersicht der endokrinologischen Folgeerkrankungen in Bezug zu onkologischer
Grunderkrankung und angewandter Therapiemodalität.
2. Darstellung der spezifischen Zeitintervalle vom Zeitpunkt der onkologischen
Erstdiagnose
bzw.
Ende
der
Intensivtherapie
bis
zu
Manifestation
bzw.
Diagnosestellung definierter endokrinologischer Spätfolgen in Abhängigkeit der
eingesetzten Therapiemodalitäten.
3. Beschreibung des Verlaufes definierter endokrinologischer Spätfolgen im untersuchten
Patientenkollektiv
am
Körperhöhenwachstums
Beispiel
nach
der
Entwicklung
Schädelbestrahlung
und
von
der
Störungen
des
Entstehung
einer
Hypothyreose nach Strahlen- bzw. Chemotherapie.
Die
Ergebnisse
dieser
Untersuchung
sollen
dazu
beitragen,
die
bisherigen
Nachsorgestrategien nach onkologischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter zu
überprüfen und perspektivisch die Qualität der Nachsorge, insbesondere im Hinblick auf
Auswirkungen der Schädelbestrahlung auf die Köperhöhe und die Entwicklung einer
Hypothyreose, im posttherapeutischen Verlauf zu verbessern.
Methodik
23
2 Methodik
2.1
Das Patientenkollektiv
Zur endokrinologischen Nachsorge nach antineoplastischer Therapie im Kindes- und
Jugendalter wurde in der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm eine
eigens dafür konzipierte interdisziplinäre onko-endokrinologische Nachsorgevisite
eingerichtet. Im Rahmen dieser Visite wurden Patienten mit endokrinologischen
Spätfolgen nach onkologischer Erkrankung engmaschig betreut und behandelt.
Eine Vorstellung der Patienten im Rahmen dieser Nachsorgevisite wurde im Falle des
Verdachtes auf eine endokrinologische Spätfolge vorgenommen.
Das Patientenkollektiv umfasst alle Patienten, welche im Zuge der interdisziplinären onkoendokrinologischen Nachsorgevisite in der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der
Universität Ulm im Zeitraum von Juli 2008 bis Juli 2011 vorgestellt worden sind.
Die deskriptive Ausarbeitung dieser Arbeit bezieht sich auf Daten, die in den
endokrinologischen Protokollen dieser Nachsorgevisiten von pädiatrischen Fachärzten der
Sektion Endokrinologie erhoben wurden. Zur Vervollständigung der Daten wurden diese
um Angaben des Krankheitsverlaufes der Patienten aus den vorliegenden Krankenakten,
Arztbriefen und elektronischen Dokumentationen ergänzt.
Die
Nachsorgeuntersuchungen
Empfehlungen
der
und
eingesetzten
Untersuchungsintervalle
Protokolle
der
werden
gemäß
den
Therapieoptimierungsstudien
vorgenommen. Die Aufnahme der Patienten in die Nachsorge erfolgt nach dem letzten
Behandlungstag der Intensivtherapie des jeweiligen onkologischen Therapieprotokolls.
Zur systematischen, fortlaufenden Erfassung retrospektiver Patientendaten wurde ein
Datenbankinstrument angelegt. Der Aufbau dieser Datenbank wurde der Ethikkommission
vorgestellt (Antrag Nr. 191/11). Eine Beratung durch die Ethikkommission war nicht
erforderlich (Bescheid vom 06.09.2011).
2.2
Entwicklung der Datenbank als Instrument
In mehreren Schritten wurde eine relationale Datenbankstruktur entwickelt, die es erlaubt,
den gesamten, sowohl endokrinologischen als auch onkologischen Behandlungsverlauf
chronologisch
detailliert
abzubilden.
Ausgehend
von
zeitlich
definierten
Untersuchungszeitpunkten werden im Betreuungsverlauf gestellte onkologische und
Methodik
endokrinologische
24
Diagnosen
sowie
die
daraus
resultierenden
therapeutischen
Interventionen chronologisch erfasst.
Abbildung 3: Startmaske
Das Datenbankinstrument erlaubt die standardisierte Erfassung von onkologischen
Diagnosen, laborchemischen und anthropometrischen Parametern sowie therapeutische
Maßnahmen. Diese Kategorisierung und Standardisierung der Eingabe relevanter
Parameter wurde durch die Programmierung von kontextspezifischen Werteleisten als
Eingabehilfe ermöglicht. Eine möglichst detaillierte und genaue Erfassung der
Erkrankungs- und Therapiemodalitäten wurde dennoch verfolgt, um eine authentische und
korrekte Darstellung gewährleisten zu können.
Die Datenbank wurde mit einer relationalen Struktur geschaffen. Diese Struktur
ermöglicht, ausgehend von einem Stammdatensatz, der Basisinformationen zu den
einzelnen Patienten umfasst, eine chronologische Dokumentation des individuellen
Behandlungsverlaufes. Den einzelnen Untersuchungszeitpunkten werden die Ergebnisse
der zum jeweiligen Zeitpunkt durchgeführten Untersuchungen ebenso zugeordnet wie sich
aus diesem Befund abzuleitende (onkologische und endokrinologische) Diagnosen. Zudem
wird jeder im Behandlungsverlauf gestellten Diagnose die Dokumentation der jeweils
konsekutiv eingeleiteten Therapie zugewiesen. Abbildung 4 zeigt die Struktur der
relationalen Datenbank.
Methodik
25
Abbildung 4: Datenmodellabbildung der relationalen Datenbank zur Erfassung des Verlaufes von
onkologischer Therapie und Nachsorge inklusive endokrinologischer Diagnosen und Therapien. Die
Dokumentation umfasst ausgehend von jedem Patienten verschiedene Untersuchungszeitpunkte mit den
jeweils dazugehörenden (onkologischen oder endokrinologischen) Diagnosen, Behandlungen sowie weitere
konsekutive Nachsorgeuntersuchungen.
Eine Darstellung und Gliederung aller patientenbezogenen Daten, welche in die Datenbank
aufgenommen wurden, sind für jeden Patienten in einer eigenen Übersicht erstellt. Diese
Patientenübersicht
eines
Beispielpatienten
ist
in
Abbildung
5
zu
sehen.
Untersuchungszeitpunkte der jeweiligen Patienten sind in dieser Übersicht chronologisch
aufgeschlüsselt und lassen sich in onkologische Erstdiagnostik (mit P gekennzeichnet in
Abbildung 5) und in endokrinologische Folgeuntersuchung (mit T gekennzeichnet)
untergliedern. Zudem umfasst jeder Untersuchungszeitpunkt genaue Informationen zu
Datum, Alter, Laborparameter, Größe, Gewicht und BMI des Patienten und ist an die
zugehörige Diagnose und Therapie gekoppelt (Abbildung 8).
Der Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose wird in der Regel nach Erhalt der
jeweiligen belegenden Histologie dokumentiert. Das Ende der Intensivtherapie bezeichnet
den Zeitpunkt des letzten Tages der chemo- oder strahlentherapeutischen Intervention
gemäß Therapieplan. Dauer und Ende dieser Behandlung sind im Therapieprotokoll genau
festgehalten.
Der
Beginn
der
Nachsorge
und
somit
der
Beobachtungszeitraumes schließt sich an das Ende der Intensivtherapie an.
Beginn
des
Methodik
26
Abbildung 5: Patientenübersicht (Beispielpatient) in der Nachsorgedatenbank Version 1.00.33
Im gesamten Nachsorgezeitraum wird im Verlauf von einem Jahr Nachsorge mindestens
einmal eine genaue Dokumentation von Größe und Gewicht der Patienten in die
Datenbank aufgenommen und als Folgeuntersuchung gekennzeichnet. Die Manifestation
einer endokrinologischen Spätfolge wird durch einen pädiatrischen Endokrinologen im
Rahmen
der
endokrinologischen
Nachsorgevisite
anhand
von
körperlichen
Untersuchungsbefunden, anthropometrischen und laborchemischen Daten diagnostiziert
und sowohl in der Patientenakte als auch im endokrinologischen Konsilschein vermerkt.
Die Datenerfassung der vorliegenden Arbeit basiert zum einen auf diese Dokumentation,
zum
anderen
auf
Arztbriefe,
Therapiedokumentationsbögen
der
Therapieoptimierungsstudien und Berichte des Tumorboards.
Das Zeitintervall zwischen dem Auftreten einer definierten Spätfolge und einem
definierten Zeitpunkt (z. B. Erstdiagnose der onkologischen Erkrankung oder Ende der
Intensivtherapie) lässt sich als Zeitdifferenz zwischen den in der Datenbank
dokumentierten Untersuchungszeitpunkten berechnen.
In der Detailansicht werden die vorliegenden Diagnosen weiter definiert und die jeweiligen
Therapiemodalitäten verzeichnet (Abbildung 6).
Methodik
27
Abbildung 6: Onkologische Diagnosedokumentation in der Nachsorgedatenbank Version 1.00.33
Tabelle 2: Standardisierte Parameter der Datenbank hinsichtlich onkologischer Hauptgruppen,
Untergruppen, Klassifikation und Histologie/Ausbreitung. *Das Germinom und kraniale Teratome werden
aus therapeutischer Sicht in der Auswertung den ZNS-Tumoren zugeordnet. ALL = Akute Lymphatische
Leukämie, AML = Akute Myeloische Leukämie, FAB = French-American-British, WHO = World Health
Organization, SIOP = International Society of Paediatric Oncology, ZNS = Zentrales Nervensystem
Onkologische
Hauptgruppen
Untergruppen
Leukämie
ALL, AML
Klassifikation/
Stadieneinteilung
FAB-Klassifikation (L1-L3;
M0-M7) [113]
Histologie/ Ausbreitung
ZNS pos. oder neg.
Klassischer, nodulärsklerosierender,
gemischt-zelliger,
lymphozyten-reicher
Morbus Hodgkin
keine Differenzierung
Ann-Arbor Klassifikation (IIV) [27]
ZNS-Tumore
Astrozytom, Medulloblastom, Ependymom,
Gliom, Germinom*,
kraniales Teratom*
WHO-Kriterien Grad I-IV
[68]
-
Nephroblastom
keine Differenzierung
SIOP-Stadien I-V [51]
Ausbreitung nach SIOPStadien
Ewing-Sarkom,
keine Differenzierung
-
Osteosarkom
keine Differenzierung
Teratom,
Dottersacktumor
Nach Lokalisation
Knochen/Weichteiltumore
Keimzelltumore
angiektatisch, osteoblastisch, osteoklastisch
Ausbreitung nach SIOPStadien
Methodik
2.3
Onkologische Diagnosen
Die jeweilige onkologische Hauptdiagnose wurde der Dokumentation in der Patientenakte,
dem Arztbrief oder der Referenzbeurteilung der jeweiligen Studienzentrale entnommen.
Die Klassifikation des Stadiums/Grades der Erkrankung bzw. des histologischen Subtyps
erfolgte nach der jeweils gültigen Nomenklatur. Diese wurden als standardisierte Attribute
der onkologischen Diagnose dokumentiert (Abbildung 6). In Tabelle 2 sind die
onkologischen Grunderkrankungen und die in der Datenbank verwendeten Gruppierungen,
Klassifikationen, Histologie, bzw. Ausbreitung dargestellt.
Basierend auf dem ausschließlich im Laufe des Untersuchungszeitraumes erhobenen
Spektrum an onkologischen Diagnosen wurde eine Gruppeneinteilung gewählt. Diese
Kategorisierung ist vereinfachend, ermöglicht aber die rasche Auswahl von Patienten mit
ähnlicher Erkrankung, bzw. gegebenenfalls auch ähnlicher Therapie.
Das Untersuchungskollektiv wurde daher in sechs onkologische Hauptgruppen gegliedert
(Tabelle 2). Eine Ausnahme bilden aufgrund der Lokalisation und der dadurch spezifischen
Therapiemodalität Keimzelltumore des ZNS. Exemplarisch sind kraniale Teratome und
Germinome zu nennen, welche in diesem Untersuchungskollektiv der Gruppe der ZNSTumore zugeordnet werden.
Die Obergruppen der onkologischen Grunderkrankung lauten: Leukämien, HodgkinLymphome, ZNS-Tumore, Keimzelltumore, Knochentumore, Nephroblastome.
2.4
Behandlungsmodalitäten
Die antineoplastische Behandlung der onkologischen Grunderkrankung basiert auf dem in
den dafür spezifischen Protokollen festgehaltenen Therapiemodus. Dieser wird innerhalb
des Therapieprotokolls bezüglich Klassifikation, Stadieneinteilung und Ausbreitung des
Tumors genau definiert.
Bestrahlungsfeld, Gesamtdosis und Partialdosis sind bei der Strahlentherapie die
entscheidenden Kriterien, um die Toxizität auf den Organismus abschätzen zu können.
Bestrahlungsfelder werden je nach Primärtumor, Stadium und Ausbreitung bestimmt und
können in der Datenbank als kranial, kraniospinal, spinal, abdominell, iliakal, als extendedfield oder involved-field gewählt werden. Obwohl die Gesamtdosis oft fraktioniert wird
und somit die Anbringung einer höheren Kumulativdosis erlaubt, ist dennoch die
Gesamtdosis als Kriterium der Wahl in Bezug auf mögliche Spätfolgen bestimmt worden.
28
Methodik
29
Die antineoplastische Chemotherapie kann individuell je nach Erkrankung und Stadium
eingesetzt werden und umfasst eine Vielzahl an Zytostatika. Die Chemotherapeutika, die
am häufigsten eingesetzt werden und für die endokrinologischen Spätfolgen von
Bedeutung sind, werden in sieben Hauptgruppen unterteilt. Die in Tabelle 3 beschriebenen
Substanzklassen wurden daher in die Datenbank aufgenommen (Abbildung 7).
Abbildung 7: Onkologische Therapiedokumentation in der Nachsorgedatenbank Version 1.00.33
Therapieprotokolle unterscheiden sich je nach onkologischer Grunderkrankung in
eingesetzter
Therapiemodalitäten
und
Dosierungen
und
werden
mittels
Therapieoptimierungsstudien kontinuierlich aktualisiert und verbessert. Aufgrund des
variablen Behandlungszeitraums wurden daher verschiedene Studienprotokolle im
Patientenkollektiv angewandt (Tabelle 4).
Methodik
30
Tabelle 3: Auflistung der in der Datenbank verwendeten Substanzklassen mit exemplarischen Zytostatika
Substanzklasse
einzelne Zytostatika
Alkylantien
Cyclophosphamid, Chlorambucil,
Procarbazin, Ifosfamid
Anthrazykline
Epirubicin, Doxorubicin, Daunorubicin
Platinderivate
Cisplatin, Carboplatin
Antimetabolite
Methotrexat, 6-Mercaptopurin
spezielle Antikörper
Rituximab
Tyrosinkinaseinhibitoren
Imatinib, Dasatinib
Glucocortikoide
Prednisolon
Tabelle 4: Studienprotokolle der einzelnen onkologischen Erkrankungen, ZNS = Zentrales Nervensystem
Akute Lymphatische Leukämie
ALL-BFM 2000, 1995
Akute Myeloische Leukämie
AML-BFM 2004
Morbus Hodgkin
GPOH-HD-2002,1995, EuroNET-PHL-C1
ZNS-Tumore
HIT 2000, HIT-MED 99, MET-HIT 2000,
E-HIT 2000
Osteosarkom
EURAMOS-1
Ewing-Sarkom
EURO-E.W.I.N.G. 1999, 2008
Gliom
SIOP-LGG 2004
Nephroblastom
SIOP-93/01-GPOH, SIOP 2001 GPOH,
Germinom
SIOP CNS GCT 95, 96,
Teratom
SIOP-CNS GCT II
2.5
Endokrinologische Diagnostik
Zur
Diagnostik
der
Folgeerkrankungen
wurden
zur
Verlaufsdokumentation
endokrinologische und laborchemische Parameter der Patienten in die Datenbank
aufgenommen. Zudem wurden die anthropometrischen Daten der Patienten in höchstens
zwölfmonatigen Intervallen erfasst (Abbildung 8).
Methodik
31
2.5.1 Anthropometrie
Die Erfassung von Größe und Gewicht der Patienten wurde durch geschultes,
medizinisches Personal mittels Stadiometer und geeichten Waagen im Rahmen der
klinischen
Routineversorgung
vorgenommen.
Die
Berechnung
weiterer
anthropometrischer Parameter erfolgte im Verlauf der Datenerhebung. Zu diesen gehören
der BMI (Body-Mass-Index), die Bestimmung der Körperhöhen-Perzentile, GewichtsPerzentile
und
BMI-Perzentile
sowie
die
zugehörigen,
altersabhängigen
Standardabweichungen, welche als Körperhöhen-SDS und Gewichts-SDS (engl. standard
deviation score) bezeichnet werden. Mit Normbereichen von -2 SDS bis +2 SDS lautet die
Definition der altersabhängigen Standardabweichung:
SDS = (Messwert-Mittelwert der gleichaltrigen Bevölkerung)/Standardabweichung
Die Berechnung des Body-Mass-Index erfolgt nach folgender Formel:
BMI = Körpergewicht/Körperhöhe² (kg/m²)
Da dieser sowohl alters- und geschlechtsabhängig ist, müssen im Kindesalter BMIReferenzkurven herangezogen werden. Zur Ermittlung der BMI-Standardabweichung
wurden die BMI-Referenzwerte bzw. Perzentilenkurven nach Kromeyer-Hauschild
herangezogen, welche sich auf Querschnittsdaten von 17147 Jungen und 17275 Mädchen
aus
verschiedenen
Regionen
Deutschlands
beziehen
und
die
alters-
und
geschlechtsabhängige BMI-Verteilung nach 1985 widerspiegeln [70]. Anhand dieser
Perzentilen erfolgte die Berechnung der SDS (Standardabweichungs-Scores) mit der LMSMethode nach Cole und Green, welche eine Berechnung der SDS bei nicht
normalverteilten Merkmalen ermöglicht [30].
Diese Standardabweichungen wurden SDSLMS-Werte genannt und dementsprechend in der
Datenbank aufgeführt.
Die Beschreibung der Pubertätsentwicklung wurde durch die körperliche Untersuchung
des Arztes gemäß der Stadieneinteilung nach Tanner und Marshall vorgenommen [79,80].
Aufgeführt wurden Schambehaarung (Pubic hair: PH) Brust- (B) und Genitalentwicklung
(G) sowie das Hodenvolumen
Methodik
32
2.5.2 Laborchemische Diagnostik
Neben den im onkologischen Routinelabor aufgenommenen laborchemischen Parametern
(siehe Abbildung 8) wurde zusätzlich ein „Labor Endokrinologie“ in die Datenbank
aufgenommen. Dieses beinhaltet Schilddrüsenhormone (TSH, gesamt T3, freies T3, T4,
freies T4, TRAK und TPO-Ak), Steroidhormone (LH, FSH, Östradiol, Progesteron,
Prolaktin, Testosteron, SHBG, DHEAS und Cortisol) und wachstumsspezifische
Laborparameter (IGF-1, IFGBP-3).
Abbildung 8: Verlaufsdokumentation
Nachsorgedatenbank Version 1.00.33
2.6
laborchemischer
und
anthropometrischer
Daten
in
der
Endokrinologische Diagnosen
Die diagnostizierten und in die Datenbank standardisiert eingeführten endokrinologischen
Spätfolgen lauten wie folgt: Hypothyreose, hypogonadotroper Hypogonadismus,
hypergonadotroper Hypogonadismus, Pubertas praecox, Wachstumsstörung, Adipositas,
Untergewicht und Panhypopituitarismus. Eine Gliederung der Diagnosegruppen, die
zugeordneten Einzeldiagnosen sowie Definition bzw. Diagnostik dieser werden in Tabelle
5 aufgeführt.
Methodik
33
Tabelle 5: In die Datenbank aufgenommene Diagnosegruppen, Einzeldiagnosen und deren Definition bzw.
diagnostische Verifizierung. T3=Triiodthyronin, T4=Thyroxin, TSH=Thyroidea-stimulierendes Hormon, TgAk=Antikörper gegen Thyreoglobulin, TPO-Ak=Thyreoperoxidase-Antikörper, LH=Luteinisierendes
Hormon, FSH=Follikelstimulierendes Hormon, IGF-1=Insulin-like growth factor – 1, IGFBP-3=Insulin-like
growth factor binding protein 3, BMI=Body Mass Index, ACTH=Adrenocorticotropes Hormon
Diagnosegruppe
Einzeldiagnose
Definition
T4↓ und T3↓
Hypothyreose
primäre (periphere)
Hypothyreose
sekundäre/tertiäre
(zentrale) Hypothyreose
Autoimmunthyreoiditis
Hashimoto
TSH ↑, fT4 ↓, T3 ↓
z.. B. nach zervikaler Radiatio
TSH ↓, fT4 ↓, T3 ↓
z. B. nach hochdosierter kranialer
Radiatio
TSH ↑, positiver Nachweis von
Schilddrüsen-Antikörper: Tg- und
TPO-Ak
Störungen der
Sexualhormonhomöostase
hypergonadotroper
Hypogonadismus
hypogonadotroper
Hypogonadismus
Pubertas praecox
Wachstumsstörung
LH ↑ und/oder FSH ↑, Testosteron
bzw. Östradiol altersgemäß ↓
durch primäre Schädigung der
Gonaden
LH ↓ und/oder FSH ↓, Testosteron
bzw. Östradiol altersgemäß ↓
durch Schädigung von
Hypothalamus/ Hypophyse
erste Pubertätszeichen nach
Tanner und Marshall
 bei Jungen vor vollendetem 9.
Lebensjahr
 bei Mädchen vor vollendetem
8. Lebensjahr bzw. erste
Regelblutung vor dem 9.
Lebensjahr [45]
Körperhöhe < 3. Perzentile,
Auffälliger Wachstumshormonstimulationstest (mit Arginin,
Clonidin, Glukagon oder Insulin)
und/oder
IGF-1/IGFBP-3 ↓ [40]
Störungen der
Gewichtsentwicklung
Panhypopituitarismus
Adipositas
BMI > 97. Perzentile
Untergewicht
BMI < 10. Perzentile
TSH ↓, LH ↓, FSH ↓, Prolaktin ↓,
ACTH ↓
Methodik
34
Alle Störungen der Schilddrüsenfunktion, welche in Tabelle 5 genannt werden, sind in
dieser Arbeit unter dem Oberbegriff „Hypothyreose“ zusammengefasst. Außerhalb der
Diagnosegruppe der Hypothyreose wurden auch einige Patienten mit einer Hyperthyreose
(fT4↑, T3↑), unter anderem im Rahmen eines Morbus Basedows, erfasst und zur
Differenzierung einzeln beschrieben.
Zur Diagnostik der Störungen der Sexualhormonhomöostase wurden sowohl
anamnestische
Daten
(z.
B.
Menarchezeitpunkt,
Zyklusanamnese)
sowie
die
Stadieneinteilung nach Tanner und Marshall und laborchemische Parameter der
Sexualhormone eingesetzt (LH, FSH, Östradiol, Progesteron, Prolaktin, Testosteron).
Bei einer zentral bedingten Pubertas praecox (Pubertas praecox vera) wird von einer
vorzeitigen Aktivierung der GnRH-Neurone ausgegangen, welche mit einer Produktion
stimulierender Sexualhormone einhergeht. In der Datenbank wurde die Pubertas praecox
als Überbegriff für die allgemeine Symptomatik der vorzeitigen Pubertätsentwicklung
(nach den AWMF-Leitlinien) angewandt [45].
Für die Untersuchung von Wachstumsstörungen wurde bei den durchgeführten
Nachsorgeuntersuchungen der Verlauf der Wachstumsgeschwindigkeit mit einem
Mindestabstand
von
6
bis
12
Monaten
beobachtet.
Die
Diagnostik
eines
Wachstumshormonmangels erfolgte nach den 2009 veröffentlichten AWMF-Leitlinien
[40].
Eine Störung der gesamten hypothalamo-hypophysäre-Achse und ein damit verbundenes
Defizit
aller
im
Hypophysenvorderlappen
produzierten
Hormone
wird
als
Panhypopituitarismus bezeichnet.
2.7
Mögliche Fehlerquellen
In vorliegendem Kollektiv befinden sich Patienten, welche zum Zeitpunkt der
onkologischen Erkrankung auch andere Diagnosen aufwiesen. Diese Patienten könnten das
Ergebnis verfälschen, da ein Zusammenhang zwischen der Nebendiagnose und der
endokrinologischen Diagnose im Nachsorgezeitraum bestehen könnte. Exemplarisch ist
die Trisomie 21 zu nennen. Da diese Patienten allerdings nur einen kleinen Bruchteil des
Gesamtkollektivs ausmachen (es handelt sich hierbei um drei Patienten), wird davon
ausgegangen, dass das Ergebnis der Aussage dadurch nicht relevant beeinflusst wird. Auf
Methodik
35
die endokrinologischen Erkrankungen dieser drei Patienten wird im Verlauf dieser Arbeit
Bezug genommen.
Endokrinologische Erkrankungen treten nicht nur als Folge einer antineoplastischen
Therapie im Kindes- und Jugendalter auf, sondern können auch auf eine andere
Grunderkrankung zurückzuführen sein. Dieser Sachverhalt muss in der Interpretation der
Daten berücksichtigt werden. Am Beispiel der Hypothyreose kann dies verdeutlicht
werden. Die Inzidenz einer erworbenen Hypothyreose im Kindesalter beträgt in
Deutschland 0,25 – 1% (unabhängig der Ätiologie) und ist mit zunehmendem Lebensalter
progredient [39]. Neben einer antineoplastischen Therapie ist vor allem Jod- oder
Selenmangel eine häufige Ursache einer erworbenen Hypothyreose. Eine genetische
Disposition kann zudem auch die Manifestation einer Hypothyreose begünstigen. Dies
wird vornehmlich für die Entwicklung einer Hashimoto-Thyreoiditis vermutet [47].
Eingabefehler können durch unvollständige oder fehlerhafte Dokumentation in der
Patientenakte entstehen. Eine korrekte Aufnahme der Datensätze in die Datenbank wird
daher durch den Abgleich von Krankenakten, Arztbriefen und elektronischen
Dokumentationen angestrebt.
2.8
Statistische Methoden
Nach Fertigstellung der Datenbank und nach vollständiger Aufnahme der Patientendaten in
diese wurde mit der Auswertung der Datensätze begonnen. Die Erfassung und tabellarische
Darstellung der Daten erfolgte mit dem Tabellenkalkulationsprogramm EXCEL in der
Version 12.0. Dies ermöglichte eine differenzierte Ausarbeitung und Struktur der
unterschiedlichen Attribute, wobei die verschiedenen Zellinhalte miteinander in Beziehung
gesetzt werden konnten.
Die Darstellung der erfassten Parameter erfolgte in Form von Mittelwerten und
Standardabweichungen. In vorliegender Arbeit wurde die Beschreibung der relativen
Häufigkeit zur Verdeutlichung der Diagnoserate in diesem selektierten Kollektiv
hinzugezogen
und
prozentual
dargestellt.
Merkmalsausprägungen
sind
die
endokrinologischen Folgeerkrankungen (z. B. Störungen der Schilddrüsenfunktion,
Kleinwuchs, Adipositas etc.). Bei mehreren Patienten kommt es im Verlauf zu multiplen
endokrinologischen
Spätfolgen.
Um
die
durchschnittlichen
diagnostizierten
endokrinologischen Erkrankungen darstellen zu können, werden die spezifischen
Methodik
Häufigkeiten der einzelnen Merkmale addiert. Diese Summe wird in der vorliegenden
Arbeit als „Zahl der durchschnittlich gestellten endokrinologische Diagnosen pro 100
Patienten“ beschrieben. Eine Zahl > 100 zeigt in diesem Fall, dass die Gesamtheit der
endokrinologischen Folgeerkrankungen die Anzahl der Patienten übersteigt, folglich also
multiple endokrinologische Erkrankungen einzelner Patienten vorliegen.
Wichtige statistische Parameter der untersuchten Daten werden zusammenfassend in Tabellen
dargestellt. Für eine Reihe von Daten werden die Ergebnisse in Abbildungen dargestellt. Dazu
wurden die grafischen Routinen von EXCEL verwendet.
36
Ergebnisse
37
3 Ergebnisse
3.1
Charakterisierung des Kollektivs
Bei dem untersuchten Patientenkollektiv handelt es sich um 121 Patienten, 58 weibliche
und 63 männliche. In Tabelle 6 ist die Geschlechterverteilung den einzelnen
onkologischen Erkrankungen zugeordnet. Diese Patienten wurden im Durchschnitt mit
einem Alter von 9,1 Jahren (SD: ±6,1) mit einer onkologischen Erkrankung
diagnostiziert, wobei eine große Streuung zu beobachten ist. Die Altersspanne der
Patienten zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose reicht von wenigen Monaten bis
zu 26 Jahren. Nach einer antineoplastischen Therapie (durchschnittliche Dauer: 1,2
Jahren) wurden verschiedene endokrinologische Folgeerkrankungen beobachtet. Der
Beobachtungszeitraum der Patienten beträgt durchschnittlich 5,9 Jahre ab Beendigung
der Intensivtherapie (SD: ±3,29).
Das Intervall zwischen Ende der onkologischen Intensivtherapie und Auftreten einer
endokrinologischen Folgeerkrankung lag im Durchschnitt bei 2,5 Jahren (SD: ±2,7) bzw.
3,7 Jahren (SD: ±3,2) nach Diagnosestellung der onkologischen Grunderkrankung.
Tabelle 6: Geschlechterverteilung, Durchschnittsalter und Mittelwert des Beobachtungszeitraumes der
einzelnen onkologischen Untergruppen (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). SD = Standardabweichung,
ZNS = Zentrales Nervensystem
KnochenZNSMorbus
NephroKeimzellGesamt Leukämie
/Weichteil
tumore
Hodgkin
blastome
tumore
-tumore
Anzahl n =
121
46
29
25
10
6
5
 weiblich
 männlich
Mittleres Alter
aller Patienten in
Jahren
(± SD)
Durchschnittlicher
Beobachtungszeitraum in Jahren
(± SD)
58
63
25
21
8
21
12
13
7
3
3
3
3
2
9,1
(±6,1)
5,8
(±4,8)
11,1
(±7,0)
11,9
(±4,5)
12,5
(±4,9)
7,4
(±7,5)
9,4
(±5,3)
5,9
(±3,3)
7,3
(±3,4)
4,8
(±2,9)
5,8
(±2,6)
4,8
(±3,0)
5,5
(±4,4)
3,2
(±3,4)
Ergebnisse
3.2 Überblick der endokrinologischen Diagnosen
Um einen Überblick über die Bandbreite der endokrinologischen Diagnosen nach
antineoplastischen Therapien zu bekommen, folgt eine Zusammenfassung aller
endokrinologischen Spätfolgen, welche bei dem untersuchten Kollektiv auftraten. Bei
diesem Überblick wurden Therapiemodalitäten und onkologische Grunderkrankung
vernachlässigt, um eine übersichtliche Darstellung zu erreichen.
Abbildung 9: Überblick über die absolute Anzahl der in der Nachsorge gestellten endokrinologischen
Diagnosen nach antineoplastischer Therapie (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H = Hypogonadismus
38
Ergebnisse
39
Tabelle 7: Zusammenfassung der endokrinologischen Erkrankungen mit mittleren Zeitintervallen des
Auftretens nach onkologischer Erstdiagnose bzw. nach Intensivtherapie (Universitätsklinikum Ulm 20082011). H = Hypogonadismus, SD = Standardabweichung.
In der Nachsorge gestellte endokrinologische Diagnosen
Anzahl
n=
Ø Alter bei
onkol.
Diagnose in
Jahren
(±SD)
Ø Zeit nach
onkol.
Diagnose in
Jahren
(±SD)
Ø Zeit nach
Intensivtherapie in
Jahren
(±SD)
Gesamt
Hypothyreose
Adipositas
Wachstumsstörung
Untergewicht
hypergonadotroper
H
hypogonado
-troper
H
Pubertas
praecox
Panhypopituitarismus
173
82
35
32
7
7
4
4
2
9,1
(±6,1)
8,0
(±6,0)
7,8
(±5,7)
6,7
(±5,5)
10,7
(±5,6)
10,8
(±7,2)
17,0
(±9,2)
3,8
(±0,8)
13,8
(±0,8)
3,7
(±3,2)
4,4
(±3,3)
2,8
(±2,8)
4,4
(±3,6)
4,9
(±3,3)
5,3
(±3,6)
3,5
(±4,5)
3,3
(±2,6)
0,9
(±0,4)
2,5
(±2,7)
2,8
(±2,7)
1,6
(±2,0)
2,6
(±2,3)
4,5
(±3,0)
4,8
(±3,6)
1,0
(±0,8)
0,8
(±1,0)
0,4
(±0,1)
3.2.1 Hypothyreose
Die Hypothyreose ist die am häufigsten in der Datenbank beobachtete endokrine
Erkrankung. Diese Störung der Schilddrüsenfunktion kann sich nach fast jeder
antineoplastischen Therapie manifestieren.
Prozentual erkrankten durchschnittlich 67,8 % der in die Datenbank aufgenommenen
Patienten an einer Hypothyreose (n = 82 Patienten). Drei dieser Patienten hatten eine
Trisomie 21. Eine besonders hohe Erkrankungsrate trat bei Kindern auf, welche mit einer
Kombinationstherapie aus einer zervikalen Strahlen- und einer Chemotherapie behandelt
wurden (siehe Abschnitt 3.4.2).
Auf die onkologischen Erkrankungen bezogen, ist eine hohe Diagnoserate unter den
Patienten des Morbus Hodgkin (80 %), den Leukämie-Patienten (78,3 %), den ZNSTumor-Patienten (51,7 %) und den Knochen-/Weichteiltumor-Patienten (60 %)
anzutreffen. Diese hohen Diagnoseraten der Hypothyreose unter den Patienten mit einem
Morbus Hodgkin oder einer Leukämie ist besonders hervorzuheben und weist auf
thyreotoxische Auswirkungen der spezifischen Therapiemodalitäten hin.
Ergebnisse
40
3.2.2 Adipositas und Untergewicht
In der Datenbank beträgt die Summe der Kinder und Jugendlichen, deren Body-MassIndex unter der 10. Perzentile oder über der 90. Perzentile liegt, 42. Damit liegt die
Prävalenz von Störungen der Körpergewichtsentwicklung bei 34,7 %. 35 der 42 Patienten
wurden mit einer Adipositas (12 weibliche, 23 männliche) und sieben Patienten mit
einem Untergewicht diagnostiziert.
Am häufigsten sind Patienten einer Leukämie- (37,0 %) und eines Morbus Hodgkin (36,0
%) von einer Adipositas betroffen. Während 16 der 35 Adipositas-Patienten mit einer
Chemotherapie behandelt wurden, erhielten nur acht Patienten im Rahmen der
antineoplastischen Therapie zusätzlich zur Chemotherapie eine kraniale Radiatio. Weitere
acht Patienten erhielten eine zusätzliche Involved-Field-Bestrahlung im Rahmen einer
Lymphom-Therapie. Sowohl nach einer kranialen (Gruppe der ZNS-Tumore) oder
zervikalen Bestrahlung (Gruppe der Hodgkin Lymphome) als auch nach einer alleinigen
Chemotherapie konnte eine Adipositas diagnostiziert werden.
Exemplarisch kann die Untersuchungsgruppe der ALL-Patienten herangezogen werden.
Von 43 Patienten entwickelten 15 eine Adipositas. Von diesen Patienten wurden 13 mit
einer alleinigen Chemotherapie und zwei mit einer Kombination aus Chemo- und
kranialer Strahlentherapie behandelt.
Die Adipositas wurde durchschnittlich 1,6 Jahre (SD: ±2,0) nach Therapieende
diagnostiziert. Tabelle 8 zeigt die Diagnosehäufigkeit der Adipositas in Bezug auf die
onkologische Grunderkrankung.
Bei den sieben Patienten mit einem signifikanten Untergewicht handelt es sich um drei
Patienten mit ZNS-Tumor und jeweils zwei Patienten mit einem Morbus Hodgkin bzw.
einer Leukämie.
Tabelle 8: Anzahl der Diagnosen einer Adipositas und Diagnosehäufigkeit der Adipositas in Bezug auf die
onkologische Grunderkrankung (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). ALL = Akute lymphatische
Leukämie, AML = Akute myeloische Leukämie, ZNS = Zentrales Nervensystem
KnochenMorbus
ZNSKeimzellNephroLeukämien
Gesamt
/Weichteil
(ALL+AML) Hodgkin
Tumore
tumore
blastome
-tumore
absolute
Anzahl der
AdipositasDiagnosen
n=
35
17
9
6
2
1
0
Diagnosehäufigkeit in
Prozent
28,9 %
37,0 %
36,0 %
20,7 %
16,7 %
10 %
0%
Ergebnisse
41
3.2.3 Wachstumsstörung
Wachstumsstörungen
wurden
bei
32
der
121
Patienten
beobachtet.
Das
Durchschnittsalter der Patienten bei onkologischer Erstdiagnose beträgt 6,9 Jahre (SD:
±5,5), welches um 2,2 Jahre jünger als das durchschnittliche Erkrankungsalter ist. Umso
früher (vor Schluss der Epiphysenfugen und somit vor Abschluss des KörperhöhenWachstums) die Kinder schädigenden Einflüssen ausgesetzt sind, desto ausgeprägter
können diese eine Wachstumsstörung bewirken.
Die Wachstumsstörung wurde gemittelt nach einem Zeitintervall von 2,6 Jahren (SD:
±2,3) nach Ende der Intensivtherapie und 4,4 Jahre (SD: ±3,6) nach onkologischer
Erstdiagnose diagnostiziert. Mit einer Prävalenz von 32 Patienten ergibt sich eine
Diagnoserate von 26,2 %. Therapieabhängig betrachtet ist eine deutliche Assoziation
einer Wachstumsstörung mit einer Strahlentherapie zu beschreiben. Kraniospinale
Bestrahlung oder hohe kraniale Strahlendosis sind Risikofaktoren (siehe Absatz 3.4.1.1).
Die höchste Diagnoserate weisen Patienten eines ZNS-Tumors (48,3 %) auf. Patienten
der Untergruppe der Leukämien erkranken im Durchschnitt mit 21,7 % an einer
Wachstumsstörung. Kaum beobachtet wurden diese Störungen bei den HodgkinLymphom-Patienten (4 %) (Tabelle 11).
3.2.4 Störung der Sexualhormonhomöostase
Der
in
der
Datenbank
verwendete
Oberbegriff
„Störungen
der
Sexualhormonhomöostase“ umfasst verschiedene Grunderkrankungen unterschiedlicher
Ätiologie. Zunächst wurde für die Analyse eine Zusammenfassung der Erkrankungen
hyper- und hypogonadotroper Hypogonadismus mit Panhypopituitarismus und Pubertas
praecox erstellt.
Mit einer Diagnosehäufigkeit von 14,0 % befinden sich insgesamt 17 Patienten im
gesamten
Kollektiv
der
Datenbank,
welche
an
einer
Störung
der
Sexualhormonhomöostase leiden (Tabelle 7).
Auf die unterschiedlichen onkologischen Diagnosen bezogen entwickelten vermehrt
Kinder der Untergruppe der ZNS-Tumore mit einer Diagnosehäufigkeit von 31,0 % (9
von 29 Patienten) und Patienten mit einem Morbus Hodgkin (16 % Diagnosehäufigkeit
bei 4 von 25 Patienten) eine Störung der Sexualhormonhomöostase.
Ergebnisse
42
Es folgt eine Aufschlüsselung der einzelnen Störungen der Sexualhormonhomöostase mit
Integration der Therapiemodalitäten in Tabelle 9.
Tabelle 9: Anzahl der Störungen der Sexualhormonhomöostase nach verschiedenen Therapiemodalitäten
sowie mittleres Zeitintervall zwischen onkologischer Erstdiagnose bzw. Ende der Intensivtherapie und
endokrinologischer Diagnose (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). Auf die Deskription des gesamten
Kollektives der Störungen der Sexualhormonhomöostase wurde aufgrund der Inhomogenität der
Zeitintervalle in den einzelnen Untergruppen verzichtet. Die Kategorie „Alleinige Resektion“ schließt eine
CTx und RTx aus. CTx = Chemotherapie, RTx = Radiotherapie, H. = Hypogonadismus, SD =
Standardabweichung
hypogonadotroper H.
hypergonadotroper H.
Pubertas
praecox
Panhypopituitarismus
Gesamt
 Alleiniger
Tumorresektion
0
0
1
0
1
 CTx
1
3
1
0
5
 CTx+RTx
(Becken)
0
2
0
0
2
 CTx+RTx (ZNS)
3
2
2
2
9
4
7
4
2
17
17,0
3,8
(±0,8)
13,8
(±0,8)
Anzahl n der in der
Nachsorge gestellten
endo. Diagnosen nach
Gesamt n =
Ø Alter bei onkol.
Diagnose in Jahren
(±SD)
(±9,2)
10,8
(±7,2)
Ø Zeit nach onkol.
Erstdiagnose in Jahren
(±SD)
3,5
(±4,5)
5,3
(±3,6)
3,4
(±2,9)
0,9
(±0,4)
-
Ø Zeit nach Intensivtherapie in Jahren
(±SD)
1,1
(±0,8)
4,8
(±3,6)
4,6
(±4,1)
0,4
(±0,1)
-
-
Hypogonadotroper Hypogonadismus:
Ein hypogonadotroper Hypogonadismus wurde bei vier Patienten diagnostiziert (zwei
männliche und zwei weibliche Patienten). Die antineoplastische Therapie, mit welcher
diese Kinder zuvor behandelt wurden, besteht aus einer Strahlentherapie mit einer
Kumulativdosis über 40 Gray und einer Chemotherapie, die Zytostatika aus der Gruppe
der Alkylantien enthält. Neben einem hypogonadotropen Hypogonadismus wurden bei
Ergebnisse
jeweils zwei der vier Patienten zudem eine Wachstumsstörung bzw. eine Hypothyreose
diagnostiziert.
Hypergonadotroper Hypogonadismus:
Weitere sieben Patienten erkrankten an einem hypergonadotropen Hypogonadismus.
Diese Patienten stammen hauptsächlich aus der Untersuchungsgruppe des Morbus
Hodgkin. Es ist hervorzuheben, dass alle diese Patienten zuvor einer Therapie mit
Alkylantien ausgesetzt waren. Zudem wurden zwei der Patienten im Bereich des Beckens
bestrahlt.
Pubertas praecox:
Es wurden vier männliche Kinder mit einer Pubertas praecox diagnostiziert. Drei dieser
Patienten stammen aus der Untergruppe der ZNS-Tumore und ein Patient aus der
Untergruppe der Keimzelltumore. Während alle vier Patienten parallel an einer
Adipositas erkrankten, entwickelten zwei Patienten zusätzlich einer Wachstumsstörung.
Panhypopituitarismus:
Patienten, bei denen die Diagnose eines Panhypopituitarismus gesichert wurde, leiden
unter anderem auch an einem hypogonadotropen Hypogonadismus. Als onkologische
Grunderkrankung liegt bei beiden Patienten, die mit einem Panhypopituitarismus
diagnostiziert wurden, ein kraniales Germinom vor.
3.3 Onkologische Diagnosegruppen und Häufigkeit endokrinologischer Spätfolgen
Die Anzahl der gestellten endokrinologischen Diagnosen ist in der Untersuchungsgruppe
der Kinder mit ZNS-Tumor am höchsten. Unter diesen Patienten wurden im Durchschnitt
176 endokrinologische Folgeerkrankungen pro 100 Patienten diagnostiziert (Abbildung
10). Hervorzuheben sind hier die Hypothyreose und die Wachstumsstörung. Eine
ebenfalls hohe Anzahl an endokrinologischen Diagnosen ist in den Untergruppen der
Leukämien und des Morbus Hodgkin zu verzeichnen. Die Entwicklung einer
Hypothyreose und einer Adipositas konnten in diesen Gruppen vermehrt beobachtet
werden.
43
Ergebnisse
44
Auf die Patientenzahl der einzelnen sechs Untersuchungsgruppen bezogen, ergeben sich
die in Tabelle 10 beschriebene absolute Anzahlen und die in Tabelle 11 dargestellten
relativen Häufigkeiten der diagnostizierten endokrinologischen Spätfolgen.
Abbildung 10: Häufigkeiten endokrinologischer Diagnosen nach antineoplastischer Therapie der
unterschiedlichen onkologischen Grunderkrankungen bezogen auf 100 Patienten (Universitätsklinikum
Ulm 2008-2011). ZNS = Zentrales Nervensystem
Tabelle 20: Absolute Zahl der in der Nachsorge gestellten endokrinologischen Spätfolgen
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011).
Anzahl n
=
Gesamt
Hypothyreose
173
82
Adipositas
Wachstumsstörung
Störung der
Sexualhormonhomöostase
Untergewicht
35
32
17
7
Ergebnisse
45
Tabelle 11: Relative Diagnosehäufigkeit endokrinologischer Folgeschäden der unterschiedlichen
Untersuchungsgruppen und im Durchschnitt gestellte endokrinologische Diagnosen pro 100 Patienten
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). *Aufgrund der Klinik wurde hier der Panhypopituitarismus
zweier Patienten hinzugefügt. ZNS = Zentrales Nervensystem
Relative Diagnosehäufigkeit der in der Nachsorge diagnostizierten
Endokrinopathien
Ø gestellte
endo.
Diagnosen pro
100 Patienten
Hypothyreose
ZNSTumore
176
Leukämie
Adipositas
Wachstumsstörung
Störung der
Sexualhormonhomöostase
Untergewicht
51,7 %
20,7 %
48,3 %
24,1* %
10,3 %
152
78,3 %
37,0 %
21,7 %
4,3 %
4,3 %
Morbus
Hodgkin
152
80,0 %
36,0 %
4,0 %
16,0 %
8,0 %
Keimzelltumore
120
0%
16,7 %
20,0 %
20,0 %
0%
100
16,7 %
0%
66,7 %
0%
0%
90
60,0 %
10,0 %
10,0 %
10,0 %
0%
143
67,8 %
28,9 %
26,4 %
14,0 %
5,8 %
Nephroblastome
Knochen/Weichteil
-tumore
Gesamt
3.4 Gliederung der Ergebnisse nach Therapiemodalitäten – Auswirkungen der
Strahlentherapie und deren Intensität
Um einen Überblick über die endokrinologischen Spätfolgen zu erhalten und ihre
Korrelation zu den Therapiemodalitäten zu prüfen, werden diese nach den verwendeten
Therapieoptionen aufgeschlüsselt.
Eine Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter geht mit einer besonders hohen Rate an
endokrinologischen Folgeerkrankungen einher. Um genauer auf diese einzugehen und
das Ausmaß dieser Schädigungen beschreiben zu können, wurden die Patienten, welche
mit einer Radiatio behandelt wurden, nach Bestrahlungsfeld und Intensität der
Strahlengesamtdosis gegliedert.
3.4.1 Wachstumsstörung nach kranialer oder kraniospinaler Strahlentherapie
Unter den insgesamt 63 Patienten, welche im Rahmen der antineoplastischen Therapie
mit einer Radiatio behandelt wurden, befinden sich 32 Kinder mit einem kranialen oder
Ergebnisse
46
kraniospinalen Bestrahlungsfeld. Es handelt sich hierbei um Patienten der Untergruppen
der Leukämien, der ZNS- und der Keimzell-Tumore, mit einem durchschnittlichen Alter
von 9,8 Jahren (SD ±6,9) bei onkologischer Erstdiagnose.
Diese Patienten wurden nach Strahlendosis in drei Kategorien eingeteilt: Kraniale
Bestrahlungen ≤ 24 Gray, kraniale Bestrahlung > 24 Gray und kraniospinale Bestrahlung.
Die
Verteilung
der
endokrinologischen
Folgeerkrankungen,
Zeitintervall
nach
Intensivtherapie sowie durchschnittliches Alter wurden in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12: Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse der kranial bestrahlten Patienten in
Abhängigkeit der therapeutischen Strahlengesamtdosis bzw. des Strahlenfeldes in absoluten Zahlen
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). Zeitintervalle sind in Jahren angegeben. CRT = kraniale
Radiotherapie, SD = Standardabweichung
Anzahl
n=
Ø Alter. in
Jahren
(± SD)
Ø Zeit nach
Intensivtherapie in
Jahren
(± SD)
Gesamt
32
9,8
(±6,9)
CRT mit ≤ 24
Gray
9
CRT mit > 24
Gray
Kraniospinal
Anzahl n der in der Nachsorge gestellten
endokrinologischen Diagnosen
Hypothyreose
Wachstumsstörung
Adipositas
Störung der
Sexualhormonhomöostase
2,5
(±2,5)
22
12
8
9
6,2
(±3,6)
3,3
(±3,3)
8
2
4
2
14
9,6
(±5,7)
1,6
(±2,2)
8
5
3
5
9
14,1
(±9,4)
2,4
(±2,9)
6
5
1
2
Um den schädigenden Einfluss einer kranialen bzw. kraniospinalen Bestrahlung
darzustellen, wurde die altersabhängige Standardabweichung der Größe der Kinder der
unterschiedlichen Therapiegruppen zu verschiedenen Zeitpunkten (Zeitpunkt der
onkologischen Diagnose, Ende der Intensivtherapie und ein, zwei bzw. drei Jahre nach
Intensivtherapie) mit Patienten, welche keine kraniale oder spinale Strahlentherapie
erhalten hatten (n=29), verglichen. Diese Gegenüberstellung ist in Abbildung 11
dargestellt.
Damit eine genaue Auswertung gewährleistet werden kann, wurden nur Patienten darin
eingeschlossen, welche einen posttherapeutischen Beobachtungszeitraum von drei Jahren
mit mindestens einem Messzeitpunkt pro Jahr und eine durchgängige Dokumentation des
Größenverlaufs
aufweisen.
Um
die
physiologische
Wachstumsentwicklung
zu
Ergebnisse
47
berücksichtigen, wurden nur Patienten in folgende Untersuchung aufgenommen, welche
ein Alter von 15,5 Jahren zum Diagnosezeitpunkt nicht überschritten hatten.
Insgesamt wurden daher von n = 32 Patienten mit dieser Therapiemodalität (9 Patienten
mit kranialer Radiatio ≤ 24 Gy, 14 Patienten mit kranialer Radiatio > 24 Gy und 9
Patienten mit kraniospinaler Radiatio) noch 24 Patienten in die Auswertung
eingeschlossen. Die durchschnittliche Strahlengesamtdosis der Therapiegruppe mit
kraniospinaler Bestrahlung beträgt in dieser Gruppe 38,8 Gy (Range: 12 – 55 Gy).
Tabelle 13 zeigt die Größe der beschriebenen Untersuchungsgruppen, deren
durchschnittliches
Alter
und
die
Zusammensetzung
nach
onkologischer
Grunderkrankung.
Tabelle 13: Größe und Beschaffenheit der Untersuchungsgruppen mit der durchschnittlichen GrößenStandardabweichung zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose (SDS-D.) und drei Jahre nach
Beendigung der Intensivtherapie (SDS 3) (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). Durchschnittliche
Strahlengesamtdosis der kraniospinalen Radiatio: 38,8 Gy (Range: 12 – 55 Gy), CRT = kraniale
Radiotherapie, SD = Standardabweichung, ZNS = Zentrales Nervensystem
Diagnosehäufgkeit
einer
Wachstums
-störung
Anzahl n
der
Patienten
Gesamt
Leukämie
Morbus
Hodgkin
ZNSTumor
Ohne CRT
27,6 %
29
27
2
0
CRT mit
≤ 24 Gy
22,2 %
9
8
0
CRT mit
> 24 Gy
35,7 %
10
0
Kraniospinale
Radiatio
55,6 %
5
2
Therapiemodalität
Davon Anzahl der Patienten
mit:
ØAlter in
Jahren
(±SD)
Ø SDS D.
Ø SDS 3
4,8
(±3,5)
-0,19
-0,62
1
6,2
(±3,6)
0,50
0,11
0
10
8,9
(±5,0)
-0,91
-1,76
0
3
7,0
(±4,9)
0,24
-1,78
Ergebnisse
Abbildung 31: Darstellung der durchschnittlichen altersabhängigen Größen-Standardabweichungen im
Verlauf zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose (SDS D.), dem Therapieende (SDS Ende T.), einem
Jahr nach Therapieende (SDS 1), zwei Jahre nach Therapieende (SDS 2) und drei Jahre nach Therapieende
(SDS 3) in Abhängigkeit zur Strahlengesamtdosis und des Strahlenfeldes (Universitätsklinikum Ulm 20082011).
In Abbildung 11 ist ein deutlicher Unterschied im Wachstumsverhalten der
verschiedenen Therapiegruppen zu beobachten. In den beiden ersten Gruppen (Therapie
ohne Radiatio und Radiatio bis zu 24 Gray) ist ein späteres Aufholen des während und
nach der antineoplastischen Therapie erlittenen Wachstumsdefizites zu sehen. Dies ist in
den Therapiegruppen mit höherer oder kraniospinaler Radiatio nicht zu vermerken. Hier
ist in Abbildung 11 ein weiterer Abfall der Standardabweichungskurve zu sehen, welcher
mit einem Wachstumsstillstand der Patienten im posttherapeutischen Verlauf begründet
werden kann.
Die Größen-Standardabweichungen der Patienten in den einzelnen Therapiegruppen zum
Zeitpunkt der onkologischen Diagnose variieren stark. Zu sehen ist allerdings ein
deutlicher Knick der Standardabweichungen der Patienten mit intensiverer kranialer und
kraniospinaler Strahlentherapie nach Beendigung der Behandlung. Dieser ist bei der
Untersuchungsgruppe der kraniospinalen Radiatio von einer anfänglich gering positiven
Abweichung (0,24 SDS) bis hin zu einer ausgeprägten Deviation von -1,78
Standardabweichungen drei Jahre nach Intensivtherapie geprägt. In der Gruppe der
kranialen Bestrahlung über 24 Gray ist der SDS-Wert im posttherapeutischen Verlauf
48
Ergebnisse
49
ähnlich ausgeprägt (SDS3: -1,76), der Ausgangswert zum Zeitpunkt der onkologischen
Diagnose jedoch geringer (-0,91 SDS). Um die Therapiemodalitäten trotz der
unterschiedlichen Ausgangswerte zum Diagnosezeitpunkt vergleichen zu können und den
durchschnittlichen „Verlust“ an Körperhöhe gegenüber dem Ausgangswert zu
quantifizieren, wird die SDS-Differenz zwischen dem Zeitpunkt der onkologischen
Erstdiagnose und drei Jahre posttherapeutisch ausgewertet. Diese Differenz ist in der
Untersuchungsgruppe
mit
kraniospinaler
Bestrahlung
(durchschnittliche
Strahlengesamtdosis von 38,8 Gy) am stärksten ausgeprägt und beträgt durchschnittlich
-2,02 SDS, während diese in den Gruppen ohne bzw. mit niedrigdosierter Radiotherapie
durchschnittlich -0,4 beträgt (Abbildung 12). Eine kraniospinale Bestrahlung über 24
Gray bewirkt durchschnittlich eine Differenz von -0,86 SDS im posttherapeutischen
Verlauf.
Es ist zu beobachten, dass das verstärkte Absinken der Standardabweichung und das
damit größere Ausmaß an Wachstumsstörungen vor allem mit dem Bestrahlungsfeld,
aber auch mit der Höhe der verwendeten Strahlengesamtdosis direkt korreliert.
Abbildung 12: SDS-Differenz zwischen dem onkologischen Diagnosezeitpunkt (SDS D) und drei Jahre
posttherapeutisch (SDS 3), gegliedert nach radiotherapeutischer Intensität und Strahlenfeld
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). Die durchschnittliche Strahlengesamtdosis der kraniospinal
bestrahlten Patienten beträgt 38,8 Gy.
Ergebnisse
3.4.2
50
Störungen der Schilddrüsenfunktion nach zervikaler Strahlenexposition
Besonders im therapeutischen Verlauf von Hodgkin Patienten wird neben einer
Chemotherapie eine zervikale Radiatio angewandt. Durch die Lokalisation der
Schilddrüse liegt diese daher stets im Bestrahlungsfeld und ist dementsprechend
exponiert. Im Kollektiv dieser Datenbank befinden sich 23 Patienten, welche im Rahmen
einer Lymphom-Behandlung zusätzlich zu einer Chemotherapie eine Radiatio im
zervikalen Bestrahlungsfeld erhielten.
Zur Darstellung der
spezifischen Auswirkungen dieser Behandlung auf das
Schilddrüsenparenchym wurden diese mit einer ähnlichen Untersuchungsgruppe
verglichen. Um den Einfluss eventueller Streustrahlungen oder eine zentrale Schädigung
auszuschließen, wurden nur Patienten in die Vergleichsgruppe aufgenommen, welche
alleinig mit einer ähnlichen Chemotherapie und ohne jegliche spinale oder kraniale
Strahlentherapie
behandelt
wurden.
Die
Untersuchungsgruppe
der
alleinigen
Chemotherapie, bei welcher vor allem Alkylantien eingesetzt wurden, besteht daher aus
Patienten der Gruppe der Hodgkin Lymphome und der Leukämien.
Tabelle 14: Anzahl, Alter, Zeitintervall nach Intensivtherapie und Anzahl bzw. Art der diagnostizierten
Schilddrüsenfunktionsstörung in den verschiedenen Therapiegruppen (Universitätsklinikum Ulm 20082011). Die Geschlechterverteilung ist in Klammern angegeben. m = männlich, w = weiblich, SD =
Standardabweichung
Therapiemodalität
Anzahl n der
Patienten
Gesamt
Anzahl n der im
Nachsorgezeitraum
diagnostizierten Störungen der
Schilddrüsenfunktion:
Hypothyreose
Morbus
Basedow
Ø Alter in
Jahren
(±SD)
Ø Zeit nach
Intensivtherapie
in Jahren
(±SD)
Radio- mit
Chemotherapie
23
(11 w, 12 m)
20
(9 w, 11 m)
2
(1 w, 1 m)
12,5
(±6,2)
2,5
(±1,5)
Alleinige
Chemotherapie
37
(20 w, 17 m)
27
(15 w, 12 m)
0
6,2
(±5,2)
3,1
(±3,5)
In Tabelle 14 werden Geschlechterverteilung, durchschnittliches Alter sowie der
Zeitintervall nach Intensivtherapie und endokrinologischer Erstdiagnose beschrieben.
Hervorzuheben ist, dass 22 der 23 Patienten mit zervikaler Bestrahlung an einer Störung
der
Schilddrüsenfunktion
erkrankten.
Störungen
der
Schilddrüse
betreffen
Ergebnisse
dementsprechend fast alle Patienten nach einer zervikalen Radiatio. Dieser Befund ist mit
der Diagnosehäufigkeit der Vergleichsgruppe in Abbildung 13 graphisch dargestellt. Da
hier eine zervikale Exposition vorliegt, ist von einer direkten Schädigung des
Schilddrüsenparenchyms und daher von einer primären Schilddrüsenstörung auszugehen.
Dagegen erkrankten 27 von 37 Patienten der Therapiegruppe ohne Radiatio an einer
Hypothyreose. Eine Trisomie 21 bestand bei drei der Patienten, welche eine
Hypothyreose nach einer Chemotherapie entwickelten. Mit einem Intervall von 2,5
Jahren (SD ±1,5) treten diese Funktionsstörungen bei den bestrahlten Patienten früher auf
als bei einer alleinigen Chemotherapie (3,1 Jahre, SD ±3,5). Geschlechtsspezifische
Unterschiede konnten nicht beobachtet werden.
Abbildung 13: Vergleich der Therapiegruppen: Alleinige Chemotherapie (37 Patienten) und
Kombinationsbehandlung aus Chemo- und Strahlentherapie, 23 Patienten (Universitätsklinikum Ulm 20082011). Die Diagnosehäufigkeit ist in Prozent aufgeführt.
3.5
Spätfolgen in Bezug auf onkologische Diagnosen
Eine Gliederung der endokrinologischen Spätfolgen in Bezug auf onkologische
Diagnosen wird im folgenden Abschnitt beschrieben. Zur Übersicht der verschiedenen
51
Ergebnisse
onkologischen Diagnosen der in der Datenbank erfassten Patienten ist in Abbildung 14
zusammengefasst.
Abbildung 14: Absolute Anzahl und Verteilung der spezifischen onkologischen Diagnosen der
endokrinologisch betreuten Kinder und Jugendlichen (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). ZNS =
Zentrales Nervensystem
3.5.1 Leukämie
In unserer Untersuchung wurden insgesamt 46 Patienten mit einer Leukämie erfasst,
davon erkrankten drei an einer Akuten Myeloischen Leukämie (AML) und 43 Patienten
an einer Akuten Lymphoblastischen Leukämie (ALL). Unter den 46 Leukämie-Patienten
befinden sich 25 weibliche und 21 männliche Patienten. Der Beobachtungszeitraum
dieser Patienten beträgt durchschnittlich 7,3 Jahre (SD ±3,4) nach Therapieende.
3.5.1.1 ALL
Das arithmetische Mittel des Alters bei Erstdiagnose der Akuten-LymphatischenLeukämie-Patienten in der Datenbank beträgt 6,1 Jahre (SD: ±4,8) und liegt im Bereich
52
Ergebnisse
53
von 1,1 bis 19,4 Jahren. Unter den Patienten befanden sich fünf Kinder, welche ein
Rezidiv erlitten. Bei vier ALL-Patienten wurde ein ZNS-Befall berichtet. Die 43 ALLPatienten wurden entweder nach dem Therapieprotokoll ALL-BFM-2000 oder ALLBFM-1995 bzw. ALL-Rez-BFM-2000 oder ALL-Rez-BFM-2002 behandelt. Von den
ALL-Patienten erhielten insgesamt neun eine zusätzliche Strahlentherapie. Diese erfolgte
mit einer protokollgemäßen Strahlengesamtdosis von 18 Gy mit einem kranialen
Bestrahlungsfeld. Ein Kind erhielt eine kraniospinale Bestrahlung.
Ein Überblick der endokrinologischen Erkrankungen nach den verschiedenen
Therapiemodalitäten
(„Alleinige
Chemotherapie“
und
„Chemotherapie
mit
Schädelbestrahlung“) ist in Tabelle 15 dargestellt.
Unter den Patienten der Therapiegruppe mit Schädelbestrahlung befanden sich vier
Kinder, welche an einem Rezidiv erkrankten. Drei dieser Kinder entwickelten
endokrinologische Spätfolgen erst nach der Rezidivtherapie.
Tabelle 15: Überblick über die verschiedenen Therapiegruppen und den darin diagnostizierten
endokrinologischen Spätfolgen sowie Alter zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose und
Zeitintervall in Jahren zwischen endokrinologischer Diagnose und onkologischer Erstdiagnose bzw. Ende
der Intensivtherapie (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H = Hypogonadismus, NNR =
Nebennierenrinde, SD = Standardabweichung
Alleinige
Chemotherapie
Chemotherapie mit
Schädelbestrahlung
Gesamt
Anzahl der Patienten
Gesamt n =
34
9
43
Anzahl der Patienten
mit Rezidiv n =
1
4
5
26
13
7
2
1
0
1
1
7
2
1
0
0
1
0
0
33
15
8
2
1
1
1
1
Ø Alter bei onkol. Erstdiagnose
in Jahren
(±SD)
6,0
(±5,1)
6,4
(±3,6)
6,1
(±4,8)
Ø Zeit nach onkologischer
Erstdiagnose in Jahren
(±SD)
5,2
(±4,0)
5,9
(±3,4)
5,2
(±3,8)
Ø Zeit nach Ende der
Intensivtherapie in Jahren
(±SD)
3,2
(±3,6)
3,6
(±3,4)
3,3
(±3,4)
Anzahl der in der Nachsorge
gestellten endo. Diagnosen:








Hypothyreose
Adipositas
Wachstumsstörung
Untergewicht
hypergonadotroper H.
hypogonadotroper H.
NNR-Insuffizienz
Osteopenie
Ergebnisse
54
Zusammenfassung der endokrinologischen Diagnosen:
Die Hypothyreose ist die häufigste endokrinologische Spätfolge der in die Datenbank
aufgenommenen Patienten mit einer ALL. Sowohl Patienten mit einer Kombination aus
Chemotherapie und Bestrahlung, als auch Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie
entwickelten eine Hypothyreose. Eine genaue Darstellung der diagnostizierten
endokrinologischen Spätfolgen ist in Tabelle 16 zu sehen.
Hervorzuheben sind Patienten, welche durch ein Rezidiv eine zweite intensive Therapie
erhalten hatten. Bei diesen Patienten wurden im Verhältnis zur Anzahl mehr
endokrinologische Erkrankungen erfasst. Von den fünf Rezidiv-Patienten litten alle fünf
an einer Hypothyreose und jeweils einer an einer Adipositas, einer Wachstumsstörung
bzw. einem hypergonadotropen Hypogonadismus.
Tabelle 16: Überblick der verschiedenen endokrinologischen Erkrankungen der ALL-Patienten mit Alter
zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose, Zeitintervall zwischen endokrinologischer
Diagnosestellung und Stellung der onkologischen Erstdiagnose bzw. Ende der Intensivtherapie
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H = Hypogonadismus, NNR = Nebennierenrinde, SD =
Standardabweichung
Gesamt
Anzahl n der in
der Nachsorge
gestellten endo.
Diagnosen
Ø Alter bei onkol.
Erstdiagnose in
Jahren
(±SD)
Ø Zeit nach onko.
Erstdiagnose in
Jahren
(±SD)
Ø Zeit nach Ende
der Intensivtherapie in Jahren
(±SD)
43
6,1
(±4,8)
5,2
(±3,8)
3,3
(±3,4)
5,5
(±5,1)
7,0
(±5,2)
3,6
(±5,1)
5,4
(±5,1)
5,3
(±4,3)
2,1
(±2,7)
7,3
(±7,2)
5,4
(±4,3)
3,1
(±2,7)
1,3
(±2,2)
5,8
(±6,4)
2,7
(±3,1)
1
4,8
12,6
3,5
1
12,5
2,5
2,1

Hypothyreose
33

Adipositas
15

Untergewicht
2

Wachstumsstörung
8

hypergonadotroper
H.
hypogonadotroper
H.


NNR-Insuffizienz
1
10,3
2,1
0,1

Osteopenie
1
1,1
2,2
1,2
3.5.1.2 AML
In unserer Datenbank wurden drei Patienten mit einer AML erfasst. Therapiert wurden
alle Patienten nach dem Protokoll der Studie AML-BFM 2004. Die Therapiemodalität,
Alter und endokrinologische Spätfolgen sind in Tabelle 17 dargestellt.
Ergebnisse
55
Tabelle 17: Darstellung der drei in der Datenbank erfassten AML-Patienten mit Alter zum Zeitpunkt der
onkologischen Erstdiagnose, Geschlecht, Ausbreitung, Therapiemodalität und diagnostizierte
endokrinologische Spätfolgen (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). ZNS = Zentrales Nervensystem
Alter bei
onko.
Diagnose
Geschlecht
ZNSAusbreitung
Therapiemodalität
Diagnostizierte
endokrinologische
Spätfolgen
Patient 1
2 Tage
männlich
Negativ
Chemotherapie,
kraniale Radiatio (12 Gy)
Hypothyreose, Adipositas,
Patient 2
1,6 Jahre
weiblich
Negativ
Chemotherapie
Patient 3
3,5 Jahre
männlich
Positiv
Chemotherapie,
kraniale Radiatio (18 Gy)
Hypothyreose, Adipositas,
Wachstumsstörung
Hypothyreose,
Wachstumsstörung
3.5.2 Morbus Hodgkin
Insgesamt befinden sich 25 Patienten mit der onkologischen Diagnose eines Morbus
Hodgkin in der Datenbank. 18 Patienten der Datenbank wurden dem klassischen,
nodulär-sklerosierenden Typ zugeordnet und bilden somit die Mehrheit des
beschriebenen
Patientenkollektivs.
Neben
diesen
wurden
drei
Patienten
dem
gemischtzelligen Typ und vier dem lymphozytenreichen Typ zugeordnet. Das Alter der
Patienten lag zwischen 3,6 und 18,5 Jahren mit einem Mittelwert von 11,9 Jahren (SD:
±4,5). Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum beträgt 5,8 Jahre (SD: ±2,6).
Tabelle 18: Klassifikation der Morbus-Hodgkin-Patienten der Datenbank nach der Ann-ArborKlassifikation (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011).
Grad
IA
IIA
IIB
IIIA
IIEB
IIIEB
IV
n=
1
11
6
1
2
2
2
Stadium
limitierte Stadien
intermediäre Stadien
Fortgeschrittene Stadien
Da die unterschiedlichen Stadien ausschlaggebend für die jeweilige Therapiegruppe und
somit für Therapieintensität und -lokalisation sind, wird zunächst nach Stadien
unterschieden (Tabelle 18). Zwei Patienten des intermediären Stadiums wurden nicht mit
einer Radiatio behandelt und müssen daher separat beschrieben werden. Eine
Zusammenfassung der gestellten endokrinologischen Diagnosen der Patienten mit
limitiertem, intermediärem oder fortgeschrittenem Stadium ist in Tabelle 19a aufgeführt.
In Tabelle 19b wird das mittlere Alter und die Geschlechterverteilung dieser
Untersuchungsgruppen sowie das mittlere Zeitintervall zwischen endokrinologischer
Ergebnisse
56
Diagnosestellung und dem Ende der Intensivtherapie bzw. dem Zeitpunkt der
onkologischen Erstdiagnose beschrieben.
Tabelle 19a: Zusammenfassung der Anzahl der diagnostizierten endokrinologischen Spätfolgen in
Abhängigkeit vom Stadium bei Morbus-Hodgkin-Patienten (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H =
Hypogonadismus.
Anzahl n der in der Nachsorge gestellten endokrinologischen Diagnosen
Anzahl
der
Patienten
n=
Hypothyreose
Adipositas
Untergewicht
hypergonadotroper H.
Morbus
Basedow
Wachstumsstörung
12
12
3
1
1
1
1
5
4
2
0
1
0
0
6
5
3
1
2
1
0
2
0
1
0
0
0
0
25
20
11
2
4
2
1
limitierte
Stadien
intermediäre
Stadien
fortgeschrittene
Stadien
ohne Radiatio
(intermediäre)
Gesamt
Tabelle 19b: Zusammenfassung der Anzahl der diagnostizierten endokrinologischen Spätfolgen in
Abhängigkeit vom Stadium bei Morbus-Hodgkin-Patienten. Übersicht über Anzahl, Alter, Zeitintervall
zwischen endokrinologischer Diagnosestellung und Ende der Intensivtherapie bzw. Stellung der
onkologischen Erstdiagnose (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). w = weiblich, m = männlich, SD =
Standardabweichung
Anzahl
der
Patienten
n=
Geschlecht
limitierte Stadien
12
6 w, 6 m
intermediäre Stadien
5
3 w, 2m
fortgeschrittene Stadien
6
2 w, 4 m
ohne Radiatio
(intermediäre Stadien)
2
1 w, 1 m
Gesamt
25
12 w, 13 m
Ø Alter
in Jahren
12,4
(±3,5)
7,7
(±5,4)
14,4
(±4,2)
11,9
(±4,8)
11,9
(±4,5)
Ø Zeit nach Ende
der Intensivtherapie
in Jahren
(±SD)
2,8
(±1,5)
1,6
(±1,3)
2,7
(±1,4)
Ø Zeit nach
onkol.
Erstdiagnose
in Jahren
(±SD)
3,7
(±1,8)
2,1
(±1,4)
3,4
(±1,6)
1,5
2,8
2,5
(±1,5)
3,3
(±1,7)
3.5.2.1 Endokrinologische Spätfolgen nach Bestrahlungen mit unterschiedlicher
Strahlengesamtdosis
Die obig aufgeführten Patienten wurden stadiengerecht nach den jeweiligen
Therapieprotokollen behandelt. Während zwei Patienten eine alleinige Chemotherapie
erhielten, wurden 23 Patienten mit einer Kombination aus Chemotherapie und Radiatio
behandelt. Die Strahlentherapie erfolgte je nach Stadium entweder zervikal/mediastinal
(für das limitierte und intermediäre Stadium) oder zusätzlich zur zervikal/mediastinalen
Ergebnisse
57
Bestrahlung auch abdominell, iliakal und inguinal (für das fortgeschrittene Stadium).
Patienten der ersten beiden Stadien wurden mit einer Standardgesamtdosis von 19,8 Gray
behandelt, während Patienten des fortgeschrittenen Stadiums und Patienten mit Rezidiven
Strahlenbehandlungen an multiplen Lokalisationen erhielten und somit einer höheren
Gesamtdosis ausgesetzt waren.
Wie in Tabelle 20 dargestellt ist, kann eine im Verhältnis höhere Diagnoserate
(vornehmlich des hypergonadotropen Hypogonadismus und der Adipositas) in der
Therapiegruppe mit einer Strahlengesamtdosis >19,8 Gy beobachtet werden.
Tabelle 20: Vergleich der Therapiemodalitäten bei Patienten mit Morbus Hodgkin. Die Anzahl der in der
Nachsorge gestellten endokrinologischen Spätfolgen der Strahlentherapie mit einer Gesamtdosis über 19,8
Gray, unter 19,8 Gray und ohne Bestrahlung werden aufgezeigt (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H
= Hypogonadismus
Therapie
ohne
Radiatio
Therapiekombination
mit mittlerer
Strahlengesamtdosis
(≤19,8 Gy)
Therapiekombination
mit höherer
Strahlengesamtdosis
(>19,8 Gy)
Gesamt
Anzahl der Patienten n =
2
14
9
25
Summe der endo. Spätfolgen
1
21
16
38
50
150
178
152
Ø gestellte endokrinologischen
Diagnosen pro 100 Patienten
Anzahl n der in der Nachsorge
gestellten endokrinologischen
Diagnosen:

Hypothyreose
-
13
7
20

Adipositas
1
4
4
6

Untergewicht
-
1
1
2

hypergonadotroper H
-
1
3
4

Autoimmunthyreoitiden
-
1
1
2

Wachstumsstörung
-
1
-
1
3.5.2.2 Schilddrüsenfunktionsstörungen nach zervikaler Bestrahlung
Im Zuge der antineoplastischen Therapie wurden alle 23 Patienten unter anderem einer
Strahlengesamtdosis von 19,8 Gray im zervikalen Bestrahlungsfeld ausgesetzt (Tabelle
21).
Bei
22
dieser
23
bestrahlten
Patienten
entwickelte
sich
eine
Schilddrüsenfunktionsstörung. Dies ergibt eine relative Diagnosehäufigkeit von 95,7 %.
Ergebnisse
58
Darunter ist die Hypothyreose mit einer Diagnosehäufigkeit von 87,0 % (20 von 23
zervikal bestrahlten Patienten) die dominanteste Folgeerkrankung.
Tabelle 21: Schilddrüsenfunktionsstörungen nach zervikaler Strahlentherapie der Patienten mit Morbus
Hodgkin (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). m = männlich, w = weiblich SD = Standardabweichung
Anzahl
n=
Geschlechterverhältnis
Ø Alter
in
Jahren
Ø
Zeitintervall
nach
Therapieende
in Jahren
(±SD)
Ø
Zeitintervall
nach
Erstdiagnose
in Jahren
(±SD)
Patienten mit
zervikaler Radiatio
23
12 m, 11 w
11,9
(±4,5)
2,5
(±1,5)
3,3
(±1,7)
Anzahl n der im
Nachsorgezeitraum
gestellten
Schilddrüsenfunktionsstörungen:
22

Hypothyreose
20
11 m, 9 w
11,9
(±4,8)
2,5
(±1,6)
3,3
(±1,9)

Morbus
Basedow
2
1 m, 1 w
9,8
(±2,6)
2,3
(±1,1)
2,8
(±1,1)
3.5.2.3 Störungen der Sexualhormonhomöostase
Nach der gonadotoxischen Therapie des Morbus Hodgkin, welche vor allem auf die
Anwendung von Alkylantien zurückzuführen ist, erkrankten insgesamt vier Patienten an
Störungen
der
Sexualhormonhomöostase
bzw.
an
einem
hypergonadotropen
Hypogonadismus. Zwei Patientinnen entwickelten eine Ovarialinsuffizienz, welche zu
einem hypergonadotropen Hypogonadismus führte. Ein männlicher Patient erlitt nach
intensiver Procarbazin-Therapie einen Sertolizellschaden mit einem Hypogonadismus.
Bei der Strahlenlokalisation ist zu beachten, dass zwei Morbus-Hodgkin-Patienten
zusätzlich eine Bestrahlung des kleinen Beckens erhielten. Einer dieser Patienten,
welcher dem fortgeschrittenen Stadium zugeordnet wurde und daher auch eine
intensivere
Chemotherapie
erhielt,
entwickelte
aufgrund
eines
Sertoli-
und
Leydigzellschadens einen hypergonadotropen Hypogonadismus im Sinne einer
funktionellen Anorchie.
Ergebnisse
59
3.5.3 Tumore des Zentralen Nervensystems (ZNS)
In die Datenbank wurden 29 Patienten, welche an einer Neoplasie des ZNS litten
aufgenommen. Die Anzahl der Patienten, welche an einem Astrozytom, Ependymom,
Gliom, Medulloblastom oder an kranialen Keimzelltumoren (Germinome und Teratome)
erkrankten sowie die WHO-Klassifizierung werden in Tabelle 22 dargestellt.
Die Therapiemodalitäten der verschiedenen Tumore des Nervensystems differieren, daher
ist eine Unterscheidung in einzelne Subtypen angezeigt. Zudem ist eine große
Altersdifferenz in den behandelten Untergruppen zu beobachten (Tabelle 23).
Die Strahlentherapie fand entweder im kranialen oder kraniospinalen Bestrahlungsfeld
mit den in den Therapieprotokollen vorgeschriebenen Strahlenintensitäten statt. Bei der
Resektion eines ZNS-Tumors kann es sich sowohl um eine Teil- als auch um eine
Totalresektion handeln.
Tabelle 22: WHO-Klassifikation der
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011).
Patienten
mit
Tumoren
des
Germinom
Zentralnervensystems
WHO-Grad
Medulloblastom
Astrozytom
Ependymom
Gliom
I
0
5
0
2
7
II
0
0
0
0
0
III
0
1
3
1
5
IV
8
0
0
0
8
Anzahl n =
8
6
3
3
7
Kraniales
Teratom
2
Gesamt
29
Tabelle 23: Durchschnittlicher Beobachtungszeitraum, Geschlechterverteilung und Altersspanne mit
Altersdurchschnitt der Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (Universitätsklinikum Ulm 20082011). w = weiblich, m = männlich, SD = Standardabweichung
Keimzelltumore
GermiKraniales
nom
Teratom
Medulloblastom
Astrozytom
Ependymom
Gliom
15,3
(±9,0)
8,2
(±4,0)
4,5
(±5,6)
7,2
(±7,5)
13,1
(±4,5)
9,3
(±5,5)
11,1
(±7,0)
Altersspanne
in Jahren
4,7–25,8
3,1–12,6
1,2–11,0
2,6–15,9
4,6–18,5
5,4–13,2
1,2-25,8
Geschlechterverteilung
4w
4m
2w
4m
0w
3m
1w
2m
1w
6m
0w
2m
8w
21 m
Ø
Beobachtungszeitraum in
Jahren
(±SD)
4,5
(±1,2)
5,8
(±3,8)
5,3
(±4,6)
7,4
(±3,8)
3,8
(±2,1)
1,9
(±0,8)
4,8
(±2,9)
Ø Alter in
Jahren
(±SD)
Gesamt
Ergebnisse
60
3.5.3.1 Zusammenfassungen der endokrinologischen Erkrankungen
Unter allen Kindern und Jugendlichen, welche nach einer Erkrankung an einem Tumor
des ZNS eine antineoplastische Therapie erhielten, wurden folgend in Tabelle 24
zusammengefasste endokrinologische Diagnosen im Nachsorgezeitraum erfasst.
Die häufigste endokrinologische Spätfolge der ZNS-Tumor-Patienten stellt die
Hypothyreose, gefolgt von Wachstumsstörungen, dar.
Tabelle 24: Zusammenfassung der endokrinologischen Diagnosen nach Behandlung eines Tumors des
Zentralnervensystems. Beschrieben werden durchschnittliches Alter zum Zeitpunkt der onkologischen
Erstdiagnose, durchschnittliches Zeitintervall zwischen Ende der antineoplastischen Therapie und Auftreten
der endokrinologischen Spätfolge sowie Diagnosehäufigkeit der beschriebenen Spätfolgen nach
antineoplastischer Therapie (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H. = Hypogonadismus, w = weiblich,
m = männlich, SD = Standardabweichung
Patienten
gesamt
Anzahl der
betroffenen
Patienten n =
Anzahl der
weiblichen
(w) und
männlichen
(m) Patienten
Ø Alter bei
onko.
Erstdiagnose
in Jahren
(±SD)
Ø Zeitintervall nach
Intensivtherapie in
Jahren
(±SD)
Diagnosehäufigkeit in
Prozent
Anzahl n der in der Nachsorge gestellten endokrinologischen Diagnosen
Hypothyreose
Wachstumsstörung
Adipositas
Pubertas
praecox
Untergewicht
hypogonadotroper
H.
Panhypopituitarismus
Hyperprolaktinämie
29
15
14
6
4
3
3
2
1
8w
21 m
5w
10 m
6w
8m
0w
6m
0w
4m
1w
2m
2w
1m
0w
2m
0w
1m
11,1
(±7,0)
10,7
(±7,8)
8,3
(±5,9)
7,8
(±6,2)
3,8
(±0,8)
14,5
(±3,4)
21,1
(±5,1)
13,8
(±0,8)
25,8
2,4
(±2,0)
2,7
(±1,9)
2,2
(±2,2)
3,2
(±2,2)
0,8
(±1,0)
4,0
(±0,3)
1,1
(±1,0)
0,4
(±0,1)
1,9
175,9
%
51,7 %
48,3 %
20,7 %
13,6 %
10,3 %
10,3 %
6,8 %
3,4 %
3.5.3.2 Zusammenfassung der Therapiemodalitäten
Neben der Resektion des Tumors und der chemotherapeutischen Behandlung wurden
insgesamt n = 22 Patienten zusätzlich bestrahlt. Hervorzuheben ist hier, dass 50 % der
Ergebnisse
61
kranial bestrahlten Patienten eine Hypothyreose entwickelten. Zu unterscheiden ist eine
kraniale Strahlengesamtdosis bis zu 40 Gray, eine kraniale Dosis über 40 Gray und die
kraniospinale Bestrahlung, welche in diesem Kollektiv zwischen 54 und 60 Gray
variierte.
Eine Zusammenfassung der in der Nachsorge gestellten endokrinologischen Diagnosen
ist in Tabelle 25 dargestellt.
Tabelle 25: Zusammenfassung der unterschiedlichen endokrinologischen Spätfolgen nach verschiedenen
Therapiemodalitäten der ZNS-Tumor-Patienten sowie durchschnittliches Alter der Patienten zum Zeitpunkt
der onkologischen Erstdiagnose und Zeitintervall zwischen Stellung der endokrinologischen Diagnose und
Ende der Intensivtherapie (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). H = Hypogonadismus, SD =
Standardabweichung, ZNS = Zentrales Nervensystem
Therapiemodalität
Keine
Radiatio
≤ 40 Gray
> 40 Gray
kraniospinal
Gesamt
7
5
10
7
29
5
2
4
1
0
10
0
7
9
20
Ø Alter der Patienten zum Zeitpunkt
der onko. Diagnose
in Jahren
(±SD)
7,9
(±5,6)
11,8
(±4,9)
8,6
(±5,8)
16,6
(±8,6)
11,1
(±7,0)
Ø Zeitintervall nach Therapieende
in Jahren
(±SD)
1,9
(±2,1)
0
(±0)
2,2
(±2,4)
2,6
(±1,2)
1,7
(±2,0)
Anzahl der Patienten der verschiedenen
Therapiegruppen n =
Anzahl der Patienten, die zusätzlich folgende
Therapie erhielten:

Resektion

Resektion + Chemotherapie
Anzahl der in der Nachsorge gestellten
endokrinologischen Diagnosen:

Hypothyreose
4
-
6
5
15

Wachstumsstörung
4
2
4
4
14

Adipositas
3
2
1
-
6

Untergewicht
2
-
-
1
3

hypogonadotroper H.
-
1
1
2
4

Pubertas Praecox
2
-
2
-
4

Panhypopituitarismus
-
-
2
-
2

Hyperprolaktinämie
-
-
-
1
1
15
5
16
13
49
Gesamt
Insgesamt wurden bei 29 Patienten 49 Spätfolgen diagnostiziert. Dies entspricht einer
Diagnoserate von über 170 endokrinologischen Diagnosen pro 100 Patienten.
Ergebnisse
62
Ein vermehrtes Vorkommen von Störungen des Körperhöhenwachstums, der
Gonadenfunktion/Pubertätsentwicklung
oder
der
Gewichtsentwicklung
ist
mit
zunehmender Strahlenintensität zu beobachten. Vornehmlich in der Therapiegruppe mit
kraniospinaler Bestrahlung zwischen 54 und 55 Gy konnten gehäuft Diagnosen einer
Hypothyreose (71 %), einer Wachstumsstörung (57 %) oder eines hypogonadotropen
Hypogonadismus (29 %) im Nachsorgezeitraum gestellt werden.
Zusammenfassend ist zu bemerken, dass die beschriebenen Unterschiede der
Therapieauswirkungen auf die große Differenz der Patientenzahl zurückzuführen sein
können.
3.5.3.3 Zusammenfassung der Untergruppen
Medulloblastom:
Eine sehr hohe Diagnosehäufigkeit von durchschnittlich 190 endokrinologischen
Folgeerkrankungen pro 100 Patienten zeigen Patienten der Medulloblastom-Untergruppe.
Dies bedeutet, dass fast alle Patienten dieser Untergruppe mit zwei endokrinologischen
Folgeerkrankungen diagnostiziert wurden. Neben einer Resektion des Tumors, welche
alle Patienten der Obergruppe der ZNS-Tumore erhielten, wurde diese Untergruppe
zusätzlich mit einer Kombination aus einer Chemotherapie und einer Strahlentherapie
zwischen 54 und 68 Gray behandelt. Hervorzuheben ist hier, dass sechs dieser Patienten
eine
kraniospinale
Bestrahlung
erhielten.
Unter
den
endokrinologischen
Folgeerkrankungen ist besonders das vermehrte Auftreten von Wachstumsstörungen zu
vermerken. Fünf der acht Patienten entwickelten nach der Therapie diese Spätfolge.
Zudem wurde in dieser Patientengruppe zweimal die Diagnose eines hypogonadotropen
Hypogonadismus gestellt.
Astrozytom:
Eine gesteigerte Diagnosehäufigkeit, vor allem im Bereich der Wachstumsstörung (4 von
6), ist in der Subgruppe der Astrozytome zu beobachten. Zusätzlich wurden zwei
männlichen Patienten, deren Alter zum Therapiezeitpunkt durchschnittlich 3,8 Jahre (4,5
und 3,1 Jahre) betrug, mit einer Pubertas praecox diagnostiziert. Einer dieser Patienten
wurde nur mit einer Resektion des Tumors behandelt.
Gliom:
Ergebnisse
63
Zwei Gliom-Patienten wurden mit einer platinhaltigen Chemotherapie und einer
Resektion therapiert. Beide Patienten litten an einer Wachstumsstörung, jeweils einer an
einer Pubertas praecox, einer Hypothyreose und einer Adipositas.
Kraniale Keimzelltumore:
Erwartungsgemäß wiesen Patienten mit intrakraniellen Keimzelltumoren, die mit einer
kranialen Radiatio von durchschnittlich 45 Gray behandelt wurden, mehrere Störungen
der Sexualhormonhomöostase (zwei Patienten), Wachstumsstörungen (zwei Patienten),
Abweichungen der Gewichtsentwicklung (2 Patienten mit Adipositas, ein Patient mit
Untergewicht), einen Panhypopituitarismus (zwei Patienten) und eine Hypothyreose (1
Patient) auf.
Bei einem Germinom-Patienten und einem Patienten mit kranialem Teratom wurde
jeweils ein Diabetes Insipidus diagnostiziert. Dieser kann durch die unmittelbare Nähe
der beiden Tumore zum Hypophysenhinterlappen bzw. der Pinealisloge bedingt sein.
3.5.4 Knochen-/Weichteiltumore
Im Auswertungszeitraum wurden drei Patienten mit einem Osteosarkom und sieben
Patienten mit einem Ewing-Sarkom in der Datenbank erfasst. Eine genaue Darstellung
dieser Patienten ist in Tabelle 26 zu sehen.
Tabelle 26: Darstellung der Anzahl, des durchschnittlichen Alters, Geschlechterverhältnis und
durchschnittlicher
Beobachtungszeitraum
der
Patienten
mit
Knochen-/Weichteiltumor
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). R = Resektion, CTx = Chemotherapie, RTx = Radiotherapie, SD =
Standardabweichung.
Anzahl n der
Patienten
Gesamt
Gesamt
10
Ewing-Sarkom
7

R + CTx
4

R + CTx +
RTx (45 Gy)
3
Osteosarkom
3
Ø Alter zum
Zeitpunkt der
onko. Diagnose
in Jahren
(±SD)
12,5
(±4,9)
12,7
(±5,9)
15,1
(±3,2)
9,4
(±7,8)
12,0
(±1,3)
Altersrange
Geschlechterverteilung
0,4 – 17,3
7 w, 3 m
0,4 – 17,3
4 w, 3 m
10,5 – 17,3
3 w, 1 m
0,4 – 14,5
1 w, 2 m
11,0 – 13,5
3 w, 0 m
Ø
Beobachtungszeitraum in
Jahren
(±SD)
4,8
(±3,0)
5,1
(±3,2)
4,1
(±3,0)
Ergebnisse
64
3.5.4.1 Ewing-Sarkom
Die Patienten, welche mit einem Ewing-Sarkom diagnostiziert wurden, erhielten eine
Resektion und eine Chemotherapie bzw. eine zusätzliche Strahlentherapie. Diese
erfolgten nach dem Protokoll der Studie EURO-E.W.I.N.G. 1999, welche Zytostatika der
Alkylantien, Antimetabolite und Platinderivate beinhaltet.
Vier Patienten wurden alleinig mit einer Chemotherapie und Resektion behandelt
(Tabelle 27). Von diesen entwickelte nur ein Kind eine Hypothyreose. Diese Spätfolge
wurde 7,1 Jahre nach der onkologischen Diagnosestellung und 5,8 Jahre nach
Therapieende gestellt.
Drei Patienten erhielten zusätzlich zur Resektion und Chemotherapie eine Bestrahlung.
Diese wurde bei allen drei Patienten mit einer Gesamtdosis von 45 Gray kraniospinal
durchgeführt. Der genaue Krankheitsverlauf und die im Nachsorgezeitraum entwickelten
Spätfolgen dieser Patienten ist der Tabelle 27 zu entnehmen.
Tabelle 27: Krankheitsverlauf und Darstellung der im Nachsorgezeitraum entwickelten
endokrinologischen Spätfolgen sowie Alter zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose (ED) bzw. Alter
zum Zeitpunkt der endokrinologischen Diagnose der Ewing-Sarkom-Patienten nach einer
Kombinationstherapie aus Resektion, Chemo- und Strahlentherapie mit 45 Gy (Universitätsklinikum Ulm
2008-2011). R = Resektion, CTx = Chemotherapie, RTx = Radiotherapie, H = Hypogonadismus.
Patienten mit
R + CTx + RTx
(45 Gy)
Ø Alter zum
Zeitpunkt der
onko. ED
in Jahren
(±SD)
Anzahl n der in der Nachsorge diagnostizierten
endokrinologischen Spätfolgen
Wachstumsstörung
Hypothyreose

Patient 1
0,4
2,1 (Rezidiv 1)
6,8 (Rezidiv 2)

Patient 2
13,2
14,4 Jahre

Patient 3
14,5
16,0 Jahre
3.5.4.2 Osteosarkom
10,3 Jahre
Adipositas
hypergonadotroper H.
9,4 Jahre
12,1 Jahre
Ergebnisse
Drei Patienten wurden mit der Diagnose eines Osteosarkoms in die Datenbank
aufgenommen und nach dem Studienprotokoll EURAMOS-1 therapiert. Alle drei
Patienten entwickelten eine Hypothyreose gemittelt 2,6 Jahre (SD: ±2,3) nach
onkologischer Diagnosestellung und 1,8 Jahre (SD: ±2,3) nach Therapieende.
3.5.4.3 Zusammenfassungen der Therapiemodalitäten
Von den zehn Patienten mit Knochen-/Weichteiltumor wurden sieben alleinig mit einer
Chemotherapie und einer Resektion des Tumors behandelt. Von diesen Patienten erlitten
vier eine Hypothyreose. Diagnostiziert wurden diese durchschnittlich 2,8 Jahre (SD:
±2,7) nach Therapieende.
Drei Patienten erhielten zusätzlich zu dieser Behandlung eine Strahlentherapie. Hier
traten multiple Spätfolgen (zwei Patienten mit Hypothyreose, jeweils ein Patient mit
Adipositas, Wachstumsstörung und hypergonadotropen Hypogonadismus) auf.
Zusammenfassend ist zu bemerken, dass die Therapie mit einer zusätzlichen Radiatio
eine hohe Rate an endokrinen Folgeerkrankungen mit sich bringt. So beträgt sie bei
Patienten mit zusätzlicher Strahlentherapie durchschnittlich 170 endokrinologische
Diagnosen pro 100 Patienten, wohingegen eine Kombinationstherapie ohne Radiatio eine
Rate von durchschnittlich 60 endokrinologische Diagnosen pro 100 Patienten aufzeigt.
3.5.4.4 Zusammenfassungen der endokrinologischen Diagnosen
Bei sechs der zehn Patienten entwickelte sich eine Hypothyreose während der Nachsorge.
Diese wurde im Durchschnitt 3,3 Jahre (SD: ±2,3) nach Stellung der onkologischen
Diagnose und 2,5 Jahre (SD: ±2,1) nach Therapieende diagnostiziert. Die anderen
endokrinen Erkrankungen dieser Patientengruppe traten jeweils nur einmal auf.
3.5.5 Keimzelltumore
Insgesamt befinden sich 5 Patienten mit einem Keimzelltumor, davon 3 weibliche und
zwei männliche Patienten, in der Nachsorge-Datenbank. Das mittlere Alter aller Patienten
mit Keimzelltumor beträgt 9,4 Jahre (SD; ±5,3), wobei die Altersverteilung zwischen 1,3
und 15,2 Jahren variiert. Der Beobachtungszeitraum ist sehr heterogen und beträgt
durchschnittlich 3,2 Jahre (SD: ±3,4).
65
Ergebnisse
66
Tabelle 28 zeigt die Gliederung der Patienten nach Tumorlokalisation mit der jeweiligen
angewandten Therapiemodalität und den im Nachsorgezeitraum diagnostizierten
endokrinologischen Spätfolgen.
Tabelle 28: Zusammenfassung der Patienten mit Keimzelltumor nach Lokalisation des Tumors, der
Therapiemodalität und der im Nachsorgezeitraum gestellten endokrinologischen Spätfolgen
(Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). ED = Erstdiagnose, R = Resektion, CTx = Chemotherapie, RTx =
Radiotherapie, onko. = onkologisch
Anzahl n
der
Patienten
Alter zum
Zeitpunkt der
onko. ED
Ovariell
3
10,1
(±2,4)
Testikulär
1
Peniswurzel/
Leiste
1
Lokalisation
Therapiemodalität
Im Nachsorgezeitraum
gestellte endokrinologische
Diagnosen
Zwei Patienten: R
Ein Patient: R + CTx
Adipositas, Wachstums/Knochenstoffwechselstörung
1,3
R+CTx
Hyperthyreose, Gynäkomastie
15,2
R+CTx+RTx
hypergonadotroper
Hypogonadismus
Patienten mit ovariellem Teratom:
Zwei weibliche Patienten wurden aufgrund eines ovariellen Teratoms (durchschnittliches
Alter zum Zeitpunkt der onkologischen Erstdiagnose: 9,0 Jahre) behandelt.
Beide Patientinnen erhielten eine Resektion des Tumors. Bei einer Patientin dieser
Untergruppe trat eine Adipositas, bei der anderen Patientin nach einem Jahr eine
Knochenstoffwechsel- und eine Wachstumsstörung auf.
Patienten mit Dottersacktumor:
Zu der Untersuchungsgruppe der Dottersacktumore zählen sowohl ein männlicher
Patient, welcher an einem Hodentumor (Peniswurzel7Leiste) des Stadium 3c erkrankte,
als auch zwei Patienten mit einem ovariellen bzw. testikulären Dottersacktumor.
Das Alter der Patienten ist sehr heterogen und beträgt durchschnittlich 9,7 Jahre (SD:
±,4).
Zwei Patienten erhielten neben der Operation eine Chemotherapie. Einer dieser Patienten
wies eine Hyperthyreose und eine Gynäkomastie auf.
Zusätzlich zur Kombination einer Resektion und einer Chemotherapie erhielt der Patient
mit einem Hodentumor eine Strahlentherapie des kleinen Beckens. Dieser wurde mit
einem hypergonadotropen Hypogonadismus im Nachsorgezeitraum diagnostiziert.
Ergebnisse
67
3.5.6 Nephroblastom
Die Datenbank umfasst sechs Patienten mit der Erkrankung eines Nephroblastoms. Von
diesen Patienten wurde jeweils einer dem SIOP-Stadium I, II und V, und drei Patienten
dem Stadium IV zugeordnet. Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum in dieser
Untersuchungsgruppe liegt bei 5,5 Jahren (SD: ±4,5).
Drei Patienten wurden mit einer Resektion und einer Chemotherapie behandelt. In dieser
Gruppe wurden zweimal eine Wachstumsstörung und einmal eine Hypothyreose
diagnostiziert. Diese Diagnosen wurden im Mittel 1,4 Jahre (SD: ±1,2) nach der
onkologischen Therapie gestellt.
Drei
weitere
Patienten
erhielten
zudem
eine
Strahlentherapie.
Die
genaue
Therapiemodalität sowie das Alter zum Zeitpunkt der in der Nachsorge gestellten
endokrinologischen Diagnosen ist der Tabelle 29 zu entnehmen.
Tabelle 29: Gliederung der Patienten mit Nephroblastom nach Therapiemodalität. Die Patienten der
Therapiegruppe mit Resektion und Strahlentherapie wurden einzeln mit genauen Angaben zur
Strahlengesamtdosis und Bestrahlungsfeld sowie Alter zum Zeitpunkt der endokrinologischen Diagnose
beschrieben (Universitätsklinikum Ulm 2008-2011). w = weiblich, m = männlich, ED = Erstdiagnose, R =
Resektion, CTx = Chemotherapie, RTx = Radiotherapie (abdominal und/oder spinal), SD =
Standardabweichung
Therapiemodalität
Gesamt
Anzahl
n=
(w, m)
Ø Alter
zum
Zeitpunkt
der onko.
ED in
Jahren
(±SD)
Altersrange
3 w, 3 m
7,4
(±7,5)
Diagnostizierte endokrinologische
Spätfolgen bzw. Alter zum
Zeitpunkt dieser Diagnose
Wachstumsstörung
Hypothyreose
Hypercholesterinämie
1,2 – 22,2
4
1
1

R + CTx
1 w, 2 m
4,7
(±3,1)
1,2 – 7,0
2
1
-

R + RTx
2 w, 1 m
10,2
(±10,4)
3,9 – 22,2
2
-
1

Patient 1:
30,6 Gy abd.
m
3,9
4,5 Jahre
-
-

Patient 2:
48,6 Gy spinal
w
4,4
10,1 Jahre
-
-

Patient 3:
25,2 Gy spinal
30,6 Gy abd.
w
22,2
-
-
23,2 Jahre
Ergebnisse
Fünf der Patienten befanden sich im Wachstum zur Zeit der onkologischen Therapie. Bei
vier dieser Kinder wurde eine Wachstumsstörung diagnostiziert. Das Alter zum Zeitpunkt
der onkologischen Diagnostik dieser Kinder betrug 4,1 Jahre (SD: ±2,4). Die
Wachstumsstörung wurde im Durchschnitt 2,5 Jahre (SD: ±1,8) nach Ende der
onkologischen Therapie und 3,2 Jahre (SD: ±1,8) nach der Erstdiagnose gestellt.
68
Diskussion
4.
Diskussion
Die vorliegende Arbeit beschreibt detailliert in einem großen Kollektiv die hohe Prävalenz
der Erkrankungen des endokrinen Systems nach einer antineoplastischen Therapie im
Kindes- oder Jugendalter. Diese Auswirkungen auf das endokrine System wurden in
unserem Kollektiv untersucht und hinsichtlich der unterschiedlichen Therapiemodalitäten,
der onkologischen Grunderkrankung und des Manifestationszeitpunktes analysiert.
Vor allem das Auftreten einer Hypothyreose, sowohl nach kranialer Radiatio als auch nach
einer alleinigen Chemotherapie, stellt ein wichtiges Ergebnis dieser Untersuchung dar. Des
Weiteren ist die hohe Prävalenz der Wachstumsstörung nach einer Schädelbestrahlung mit
hoher Intensität oder mit kraniospinalem Strahlenfeld, die Entwicklung eines
hypergonadotropen Hypogonadismus nach Einsatz von Alkylantien und ein generalisierter
Anstieg der Adipositas nach einer Chemotherapie in unserem Kollektiv zu vermerken.
Bereits vorbeschrieben wurde das Auftreten einiger dieser Spätfolgen in verschiedenen
Arbeiten, aber vor allem in Analysen anhand von Daten der CCSS, eine der größten
retrospektiven Kohortenstudie, welche zwischen 1970 und 1986 in insgesamt 25
pädiatrischen Krebszentren Nordamerikas erhoben wurden. Diese Daten beziehen sich
jedoch nicht auf ein vorselektiertes Kollektiv von Patienten mit endokrinologischen
Spätfolgen wie in vorliegender Arbeit beschrieben, sondern auf alle antineoplastisch
behandelten Kinder der pädiatrischen Krebszentren bzw. deren Geschwisterkinder [20].
Eine weitere vergleichbare Studie der Universität Tel Aviv untersuchte 114 Individuen mit
Hirntumoren im Zeitraum von 1986 bis 2005 auf endokrine Auswirkungen [119].
Die bisherigen Daten zu endokrinologischen Spätfolgen stammen vielfach aus
vergleichsweise „historischen“ Kollektiven und sind häufig, mit Ausnahme der CCSS,
ebenfalls zentrumsbasiert und von vergleichbarer Größe zu vorliegendem Fallbericht. Eine
systematische Auswertung endokrinologischer Spätfolgen nach vergleichsweise aktuellen
Therapieprotokollen der GPOH ist zum aktuellen Zeitpunkt bis auf eine Arbeit der
Universität Leipzig in Deutschland nicht publiziert.
Diese Arbeit zur endokrinologischen Nachsorge nach antineoplastischer Therapie im
Kindes- und Jugendalter der Universität Leipzig aus dem Jahre 2007 besteht aus einem
nicht
selektierten Kollektiv von 53 (25 weibliche und 28 männliche) Kindern und
Jugendlichen mit onkologischer Grunderkrankung.
69
Diskussion
4.1
70
Limitationen
Die Untersuchung basiert auf einem Patientenkollektiv, welches in einem festen Zeitraum
in der endokrinologischen Nachsorge der Sektion pädiatrische Endokrinologie und
Diabetologie der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm vorgestellt wurde.
Es muss somit von einem vorselektierten Kollektiv ausgegangen werden. Infolgedessen
wird erwartet, dass die Prävalenz der endokrinologischen Spätfolgen in unserem Kollektiv
wesentlich höhere Werte annehmen wird als jene in einem unselektierten Kollektiv
verschiedener in der Literatur dokumentierter Untersuchungen (z. B. Daten der CCSS).
Dennoch beeinflusst dies nicht das Verhältnis der verschiedenen Diagnosen untereinander
oder
die
therapiespezifische
Häufung
endokrinologischer
Spätfolgen
im
posttherapeutischen Verlauf, da die Merkmale der verschiedenen Untergruppen
vergleichbar sind. Zu diesen zählen Alter zum Diagnosezeitpunkt, Geschlecht der
Patienten, Beobachtungszeitraum, Therapie und Art der Nachsorge.
Das Auftreten einer endokrinologischen Spätfolge nach antineoplastischer Therapie kann
zeitlich sehr variabel sein. Es wird davon ausgegangen, dass sich bestimmte
Folgeerkrankungen sehr spät bzw. im Verlaufe des gesamten Lebens manifestieren. Um
diese verzögerten Spätfolgen gänzlich zu erfassen, ist ein adäquater Beobachtungszeitraum
erforderlich.
Der Beobachtungszeitraum unserer Untersuchung beträgt durchschnittlich 5,9 Jahre (SD:
±3,29).
Vergleichbare
Fallserienuntersuchungen
berichten
über
ähnliche
Nachbeobachtungszeiträume wie in der vorliegenden Arbeit. Exemplarisch sind folgende
Fallserienuntersuchungen zu nennen: „Endocrine dirsorders following treatment of
childhood brain tumours“ aus London mit einem mittleren Beobachtungszeitraum von 9,6
Jahren [75] oder „Ergebnisse einer unizentrischen endokrinologischen Nachsorge
onkologischer Patienten im Kindes- und Jugendalter“ der Universität Leipzig mit einem
durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von zwei Jahren [65]. Eine komplette Erfassung
von Spätfolgen mit einer höheren Latenzzeit kann daher nicht vollständig gewährleistet
werden. Dies kann annährend mit großen Beobachtungsstudien wie CCSS erreicht werden,
die Aufschluss über einen Nachsorgezeitraum von mehr als 30 Jahren geben.
Dabei müssen der begrenzte Beobachtungszeitraum und die niedrigere Fallzahl unseres
Kollektivs mit 121 Patienten gegenüber den großen multizentrischen Studien
Diskussion
71
berücksichtigt werden. Obwohl in unserer Untersuchung eine geringere Fallzahl vorliegt
als in großen multizentrischen Studien, ist diese im Verhältnis zu ähnlich aufgebauten
unizentrischen Studien [65,119] jedoch relativ groß.
Exemplarisch für eine große multizentrische Studie ist die CCSS mit einer Fallzahl von
über 10.000 Patienten zu nennen [95].
Der kleinere Umfang unserer Studie ermöglicht im Gegensatz zu empirischen
Untersuchungsmethoden
der
großen
Kohortenstudien
jedoch
präzisere
klinische
Nachsorgeuntersuchungen und Verlaufsbeurteilungen jedes einzelnen Patienten. Folglich
werden
in
den
verschieden
Studientypen
unterschiedliche
Methoden
zur
Nachsorgediagnostik herangezogen. Im Gegensatz zu einer Erfassung von Spätfolgen
durch eine Selbstauskunft mittels standardisierter Fragebögen, wie diese oft in großen
multizentrischen
Studien
herangezogen
wird
(u.
a.
in
der
CCSS),
können
endokrinologische Spätfolgen durch regelmäßige körperliche und laborchemische
Nachsorgeuntersuchungen früh und effektiv aufgedeckt werden.
Es muss daher davon ausgegangen werden, dass ein Unterschied in der Prävalenz der
Spätfolgen zwischen großen multizentrischen Studien, wie der CCSS, und kleineren,
unizentrischen, klinischen Studien, wie die Studie der Universität Leipzig mit einer
Fallzahl von 53 Patienten, und der vorliegenden Fallserienuntersuchung zu beobachten ist.
Zudem ist in den unizentrischen Studien im Gegensatz zu größeren multizentrischen
Studien von einer Selektion der Patienten vergleichbar zu unserer Studie auszugehen.
Demnach werden in Analysen der CCSS generell niedrigere Prävalenzen erwartet als in
der Studie der Universität Leipzig [65], deren Aufbau, Umfang und Methodik vergleichbar
zu der vorliegenden Fallserienuntersuchung sind. Unsere Untersuchungsergebnisse werden
folglich in beide Kontexte eingeordnet und einander gegenübergestellt.
4.2
Interpretation der Ergebnisse und Vergleich
Die Ergebnisse unserer Studie zeigen auf, dass Patienten aller Grunderkrankungen an einer
oder an multiplen endokrinologischen Erkrankungen leiden. Patienten mit ZNS-Tumor
weisen die höchste Diagnoserate mit durchschnittlich über 170 Diagnosen pro 100
Patienten auf. Dies kann mit dem zytotoxischen Effekt der kranialen Bestrahlung als
Therapiemodalität begründet werden [75,119]. Vermehrt traten daher zentrale Störungen,
wie Wachstumsstörung, die Hypothyreose, der hypogonadotrope Hypogonadismus und die
Pubertas praecox, auf. Diese Ergebnisse befinden sich im Konsens mit der aktuellen
Diskussion
Datenlage der Literatur. In einer Studie bei Patienten mit ZNS-Tumor (n = 303) wird
ebenfalls vorherrschend von Wachstumsstörungen (35,1 %), gefolgt von der Hypothyreose
und Störungen der Sexualhormonhomöostase berichtet [119].
Unter den Patienten der Leukämien und des Morbus Hodgkin ist die Prävalenz der
Hypothyreose hervorzuheben, welche sowohl in der Untersuchungsgruppe mit
Chemotherapie und zervikaler Radiatio auftritt als auch in der Untersuchungsgruppe mit
alleiniger Chemotherapie.
Im Folgenden sind diese Ergebnisse gegliedert und mit der Datenlage der Literatur
abgeglichen worden.
4.2.1 Hypothyreose
Die Hypothyreose ist die am häufigsten diagnostizierte endokrinologische Erkrankung des
Ulmer Patientenkollektivs. Die Hypothyreose trat bei Patienten aller Erkrankungsgruppen
auf. Wie in 3.2.1 beschrieben, beträgt die Erkrankungsrate im Durchschnitt 67,8 % mit
einem Maximum bei Patienten mit Morbus Hodgkin mit 80 %, gefolgt von LeukämiePatienten mit 78,3 % und Patienten mit ZNS-Tumor mit 51,7 % Erkrankungsrate. Die
relativen Werte der Erkrankungshäufigkeit sind sehr hoch verglichen mit den
Referenzwerten der Literatur. Diese liegen in einer englischen multizentrischen Studie (n =
10091) bei 19,9 % bei Patienten mit Morbus Hodgkin, 15,3 % bei Patienten mit ZNSTumor und 5,2 % bei Leukämie-Patienten [12]. Ähnlich berichten Studien der CCSS von
einer Hypothyreose-Prävalenz von 15,9 % unter Kindern und Jugendlichen mit einem
Hirntumor [55]. Beide Studien sind jedoch multizentrisch aufgebaut, wobei Diagnosen
unter anderem mittels Fragebögen erfasst wurden. Es wurden daher in unserer
Fallserienuntersuchung höhere Werte erwartet.
Die einzige Studie, welche höhere Prävalenzen aufzuweisen hat, ist die Untersuchung zu
endokrinologischen Spätfolgen der Universität Leipzig. Diese zeigte TSH-Erhöhungen bei
91 % der Kinder und Jugendlichen bei einer Untersuchungspopulation von 53 Patienten,
wobei Kinder mit Radiatio häufiger betroffen waren [65].
4.2.1.1 Periphere Hypothyreose nach Strahlen-, bzw. Chemotherapie
Vorherige Studien beschäftigten sich vorrangig mit dem thyreotoxischen Effekt der
Strahlentherapie, da die Entwicklung einer peripheren Hypothyreose als Spätfolge generell
72
Diskussion
einer zervikalen Radiatio zugeschrieben wird. Mehrere Studien gehen daher davon aus,
dass nicht nur die zentrale, sondern auch die periphere Hypothyreose vorrangig bei
Patienten auftritt, welche eine kraniale bzw. zervikale Strahlentherapie erhielten, und
weniger bei Patienten, welche alleinig mit einer Chemotherapie (nicht in Kombination mit
einer Stammzelltransplantation oder einer Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren)
behandelt wurden [24,87].
In weiteren Arbeiten wurden Patienten mit Leukämie, welche vornehmlich mit
Chemotherapeutika behandelt wurden, auf eine Hypothyreose untersucht. Diese ergaben
kumulative Inzidenzen von 1,6 % in der CCSS [24] bis 5,2 % in einer britischen
multizentrischen Studie [133]. Diese Werte stehen im Kontrast zu den Diagnoseraten
unseres bzw. des Leipziger Kollektivs. Die Prävalenz der an Hypothyreose leidenden
Patienten ist deutlich höher, sowohl in der Gesamtheit als auch in den Untergruppen der
Patienten mit Morbus Hodgkin (80 %) und in der mit einer ALL (76,7 %).
Bemerkenswert ist zudem, dass in der Datenbank aufgenommene Patienten beider in
Abschnitt 3.4.2 beschriebenen Therapiegruppen (alleinige Chemotherapie, Chemotherapie
mit zervikaler Radiatio), welche hauptsächlich aus Patienten mit Morbus Hodgkin oder mit
einer Leukämie bestehen, an einer Hypothyreose erkrankten. Analog zu den Erwartungen
fand sich eine höhere Diagnoserate in der Gruppe der zervikal bestrahlten Patienten mit
Morbus Hodgkin. Fast alle Patienten dieser Untersuchungsgruppe erkrankten an einer
Störung der Schilddrüsenfunktion (95,7 %). Dies ist jedoch beträchtlich höher als
publizierte Daten aus der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), die ebenfalls
Patienten mit Morbus Hodgkin untersuchte und eine Inzidenz von 28 % berichtete. Die
Studie bezog sich auf Patienten, welche eine mediastinale bzw. zervikale Radiatio von über
45 Gray erhielten. 20 Jahre nach Diagnose stieg die Diagnosehäufigkeit jedoch von 28 %
auf 50 % an [125]. In einer weiteren Studie an einem Patientenkollektiv von 59 Individuen
in Brasilien, welche eine Strahlentherapie erhielten, wurde eine Erkrankungsrate von 39 %
berichtet (durchschnittlich 3,6 Jahre nach einer Radiatio mit gemittelt 42 Gy) [10].
Die Diagnoserate in der Therapiegruppe mit alleiniger Chemotherapie in unserer
Datenbank ist erwartungsgemäß niedriger als die Vergleichsgruppe mit zusätzlicher
Bestrahlung der Halsregion. Dennoch weist diese eine sehr hohe Diagnoserate der
Hypothyreose von 73 % nach durchschnittlich 3,1 Jahren (SD: ±3,5) nach dem Ende der
Chemotherapie auf. Eine Hypothyreose tritt demzufolge möglicherweise deutlich häufiger
in den ersten Jahren nach einer Chemotherapie auf als bisher bekannt.
73
Diskussion
Außer der deutschen Studie aus Leipzig, welche 2007 veröffentlicht wurde, sind wenige
detaillierte Daten bezüglich der Entwicklung einer Hypothyreose nach alleiniger
Chemotherapie verfügbar. Diese Studie umfasst zwölf Patienten, deren periphere
Schilddrüsenparameter nach Therapie ohne Bestrahlung kontrolliert wurden und bei fünf
Patienten pathologische Werte ergaben. Dies kann der Stresssituation der Patienten, welche
zu einer Katecholaminfreisetzung führen kann, oder dem in diesem Abschnitt diskutierten
medikamenteninduzierten Effekt der Chemotherapie zugeschrieben werden [65].
Dennoch ist das gehäufte Auftreten der Hypothyreose eine meist therapiebedürftige
Spätfolge und mit ihren Auswirkungen auf den ganzen Organismus und Metabolismus
nicht zu vernachlässigen.
Das Zeitintervall zwischen Erstdiagnose und der Entwicklung einer Hypothyreose kann
sehr groß sein. Eine umfassende Studie der CCSS mit langem Beobachtungszeitraum
belegt, dass eine Hypothyreose bei Leukämie-Patienten durchschnittlich prolongiert (nach
mehr als zehn Jahren) auftrat als die Manifestation einer Hypothyreose bei Patienten mit
Morbus Hodgkin. Es wird davon ausgegangen, dass eine Hypothyreose bis zu 25 Jahren
nach Therapieende auftreten kann [24].
Aufgrund der hohen Prävalenz einer Hypothyreose nach Radio- bzw. Chemotherapie im
Kindes- und Jugendalter und der frühen Manifestation einer Hypothyreose ist ein
frühzeitiges Nachsorge-Screening zur zeitgemäßen Behandlung unerlässlich.
4.2.1.2 Zentrale Hypothyreose nach Schädelbestrahlung
Da die sekundäre und tertiäre Hypothyreose hauptsächlich durch kraniale Intervention
bedingt ist [74], wird die Untergruppe der Neurogenen Tumore herangezogen, um diese
vergleichen zu können. Dennoch ist nicht immer eine eindeutige Unterscheidung zwischen
primärer, sekundärer und tertiärer Hypothyreose möglich, da auch eine Kombination dieser
vorliegen und somit eine TSH-Testung nicht verwertbar sein kann.
Die Diagnosehäufigkeit der Hypothyreose ist in dieser Gruppe nach einer kranialen
Strahlentherapie in Kombination mit einer Chemotherapie in 3.5.3.2 beschrieben und
beträgt 50 % bei einer Fallzahl von 22 Patienten. Obwohl die bekannten Daten der
Literatur sehr unterschiedlich sind, entspricht dieser Wert den gängigen Ergebnissen. Nach
Untersuchungen von Livesey und Mitarbeitern [74] tritt nur bei 3 bis 6 % aller Patienten
eine zentrale Hypothyreose durch kraniale Radiatio auf. Vergleichbare Studien berichten
von Werten von 5,1 % [10] oder 23 % nach kranialer Radiatio von über 42 Gray [71].
74
Diskussion
75
Weitere Daten reichen von 65 % nach einer Strahlentherapie über 50 Gray bis zu 69 %
nach einer Kombination mit einer Chemotherapie [75]. Die Erkrankungsrate für eine
kraniale Strahlentherapie über 40 Gray mit Chemotherapie dieser Datenbank beträgt bei
einer Fallzahl von n = 10 Patienten 60 %.
4.2.2 Wachstumsstörung
Eine Wachstumsstörung wurde in unserem Kollektiv bei 26,2 % der Patienten, mit einem
Maximum von 48,3 % bei Patienten mit Hirntumoren diagnostiziert.
Generell
wird
der
Kleinwuchs
(<
3.
Körperhöhenperzentile)
bzw.
werden
Wachstumsstörungen mit GH-Mangel einer Behandlung mit kranial und vor allem
kraniospinal applizierter Strahlendosis zugeordnet. Dies wird nicht nur in einer Studie der
Universität Leipzig verdeutlicht, sondern auch in anderen vergleichbaren Arbeiten
[11,58,64].
4.2.2.1 Dosisabhängigkeit Schädelbestrahlung
In der Auswertung der Daten ist eine erhöhte Häufigkeit der Wachstumsstörung nach einer
antineoplastischen Therapie in der Therapiegruppe mit kranialer Bestrahlung zu
verzeichnen. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass 48,3 % der Patienten dieser
Gruppe im Laufe der Nachsorge an Wachstumsstörungen leiden. Zudem ist eine
Korrelation zur Strahlengesamtdosis und Lokalisation gegeben. Im Vergleich dazu beträgt
die Diagnoserate in Analysen der CCSS unabhängig der Strahlengesamtdosis und
Bestrahlungsfeld (kranial oder kraniospinal) ebenfalls fast 40,0 % [56].
Nach einer prophylaktischen Schädelbestrahlung bis 24 Gray beträgt die Diagnoserate in
unserem Kollektiv 22,2 % (Tabelle 13). Dies ist bereits in Studien von Berry et al 1983 [3]
und Sklar et al 1993 [124] beschrieben. Hier wird von einer Erkrankungsrate von 10 – 15
% bei ALL-Patienten nach prophylaktischer kranialer Radiatio und Chemotherapie
ausgegangen.
Patienten, welche eine Strahlentherapie bis einschließlich 24 Gray erhielten, konnten ein
während der Therapie entstandenes Wachstumsdefizit im Gegensatz zur Therapiegruppe
mit einer höheren Strahlenintensität im Laufe der Nachsorge relativ gut aufholen (vgl.
Abbildung 11, in Abschnitt 3.4.1). Dennoch haben diese Patienten einen durchschnittlich
niedrigeren Körperhöhen-SDS als vor der Therapie (Differenz: -0,38). Diese Diskrepanz
Diskussion
76
zwischen den verschiedenen Strahlendosen und das Aufholvermögen wurde bereits 1988
von Cicognani et al. dargestellt [26,64]. Einige Studien beschreiben eine Differenz der
Körperhöhen-SDS nach kranialer Radiatio (18 – 24 Gray) bis zu -1,04 SDS [64] oder
sogar -1,38 [124] im Vergleich zur Körperhöhen-SDS vor Therapiebeginn.
Bei über 24 Gray erreicht die Diagnoserate unseres Kollektivs bereits 35,7 % und bei einer
kraniospinalen Bestrahlung 55,6 %. Beschrieben ist dies in Abschnitt 3.4.1 und den darin
enthaltenen Abbildungen, welche das negative Ausmaß der Schädelbestrahlung auf den
Wachstumsverlauf verdeutlichen.
Die hohe Diagnoserate unseres Kollektivs und die Abhängigkeit zur Strahlenintensität und
Bestrahlungsfeld sind in der Literatur bereits vorbeschrieben, wobei kein gemeinsamer
Konsens über die exakte Höhe der Erkrankungsrate herrscht [31,50].
Während einige Studien von ca. 60 % Erkrankungsrate [58] ausgehen, veröffentlichten
Borson-Chazot und Brue Berichte, in denen eine Erkrankungsrate von 90 % nach kranialer
Strahlentherapie beschrieben ist [11]. In einer australischen Studie beträgt die Prävalenz
sogar 97 % bei Patienten mit Hirntumor nach einer kranialen Radiatio [75].
Ein Abfall der Körperhöhen-SDS nach einer Bestrahlung des Neurokraniums wurde vor
allem nach einer höheren Strahlendosis und nach kraniospinaler Bestrahlung beobachtet
(Abbildung 12). Erstere betrugen zum Zeitpunkt der onkologischen Diagnose -0,91 (SDSD), mit einem Abfall zu -1,76 (SDS-3) drei Jahre nach Therapie (Differenz: SDS-3 – SDSD = -0,85). Eine ähnliche Differenz wurde an der Universität in Tel Aviv erfasst. Der
Ausgangswert von 47 kranial bestrahlten Hirntumor-Patienten betrug -0,56 SDS, die
Endgröße der Patienten jedoch -1,16 (Differenz: SDS-Endgröße – SDS-D = - 0,6) [119].
Analog zu unseren Ergebnissen wird auch in dieser Studie darauf hingewiesen, dass die
Prävalenz nach einer kraniospinalen Bestrahlung höher ist als ohne diese.
4.2.2.2 Nach Chemotherapie
Eine gering verminderte Körpergröße trat auch bei Kindern auf, welche nur mit einer
Chemotherapie behandelt wurden. Dieser Einfluss auf das Wachstum ist bereits in anderen
Kollektiven aufgezeichnet worden. So erlitten 31 von 800 Patienten einer Studie von Rose
et al. [106] eine Wachstumsstörung und sogar 44 % von 25 Kindern
nach einer
Chemotherapie und Resektion eine verminderte Sekretion von Wachstumshormonen [104].
Obwohl vereinzelte Studien den Einfluss von Chemotherapeutika auf das Wachstum
Diskussion
77
bestreiten [64], weist die Mehrheit der Untersuchungen auf eine eindeutige Korrelation
zwischen Chemotherapie und Wachstumsstörungen hin [124].
Die Ergebnisse unserer Studie zeigen auf, dass eine Chemotherapie zur Entstehung einer
Wachstumsstörung beitragen kann, jedoch nicht in dem Ausmaß, wie eine Bestrahlung
diese begünstigt. Sowohl eine kraniale Bestrahlung von über 24 Gray als auch eine
kraniospinale
Bestrahlung
weisen
eine
signifikante
Erkrankungsrate
einer
Wachstumsstörung auf.
4.2.2.3 Wachstumsstörung und Pubertas praecox
Bei zwei der vier Patienten mit Hirntumor, welche eine Pubertas praecox entwickelten, trat
zudem eine Wachstumsstörung auf. Diese Kombination entspricht den Erwartungen, da
eine Pubertas praecox mit einem vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen einhergeht und
somit den Zeitraum des pubertären Wachstumsschubes verkürzt. Da jedoch ab einer
kranialen Strahlendosis von 35 Gray sowohl eine Pubertas praecox als auch ein
Kleinwuchs bedingt durch einen Wachstumshormonmangel auftreten kann, ist eine
gleichzeitige Erkrankung an beiden Spätfolgen möglich [72,119,121]. Die Gefahr dieser
Kombination besteht in der gegenseitigen Maskierung der jeweiligen Auswirkungen.
Eine frühzeitige temporäre Aktivierung der GnRH-Freisetzung im Rahmen einer Pubertas
praecox [81] kann eine primär pathologisch verminderte GnRH-Sekretion als Folge einer
Schädigung zunächst ausgleichen und das Vorhandensein beider Erkrankungen bleibt
zunächst unerkannt. Eine späte oder fehlende Diagnostik des Wachstumshormonmangels
und der Pubertas praecox wirkt sich nachteilig auf den Behandlungserfolg aus.
Auch eine bereits in der Literatur vorbeschriebene Häufung der Entwicklung einer
Pubertas praecox zusammen mit einem erhöhten BMI im Sinne einer Adipositas konnte bei
allen vier Patienten in unserem Kollektiv beobachtet werden [92,97]. Diese Kombination
von endokrinologischen Pathologien stellt nicht nur eine Spätfolge der antineoplastischen
Therapien dar. Die Adipositas kann auch als Risikofaktor betrachtet werden, der eine
Prädisposition zur Entwicklung einer Pubertas praecox darstellt. Die zeitliche Abfolge der
Entwicklung dieser Spätfolgen spricht für die Rolle der Adipositas als möglichem
Risikofaktor. Die Diagnose einer Adipositas wird meist sehr früh nach einer
antineoplastischen Behandlung (in unserem Kollektiv nach durchschnittlich 1,6 Jahren,
SD: ±2,0) oder, wie in einer Studie mit ALL-Patienten beobachtet, bereits während der
Diskussion
78
Intensivtherapie gestellt [100], wobei eine Pubertas praecox in unserem Kollektiv erst nach
durchschnittlich 4,6 Jahren (SD: ±4,1) nach Therapieende auftrat.
4.2.3 Hypergonadotroper Hypogonadismus
Von den eingesetzten Zytostatika haben Alkylantien das höchste gonadotoxische Potenzial
und sind somit ein Risikofaktor für die Entwicklung eines hypergonadotropen
Hypogonadismus [90]. In Berichten kleinerer Studien wird von einer Diagnosehäufigkeit
eines hypogonadotropen Hypogonadismus bis zu 57 % ausgegangen [14,102,122]. Studien
der CCSS zeigen den dosisabhängigen Zusammenhang einer Therapie mit Alkylantien
mittels Alkylating Agent Dose (AAD) Score und der gonadalen Toxizität. Ein
hypergonadotroper Hypogonadismus trat hier bei 6,3 % der weiblichen Patientinnen auf
[21]. Das Ergebnis unserer Fallstudie ist mit einer Diagnosehäufigkeit von 5,8 % (7
Patienten) ähnlich, wobei der kürzere Beobachtungszeitraum, die kleinere Größe und das
vorselektierte Kollektiv unserer Studie berücksichtigt werden müssen. Alle diese sieben
Patienten erhielten unter anderem eine Chemotherapie mit Alkylantien (vgl. Tabelle 9).
Nach
einer
Bestrahlung
des
kleinen
Beckens
entsprechen
die
Daten
der
Erkrankungshäufigkeit des hypergonadotropen Hypogonadismus in unserem Kollektiv
(einer von zwei Patienten) den Vergleichswerten in der Literatur, welche bei männlichen
Patienten bei 50 % (Strahlengesamtdosis > 33 Gy) und bei weiblichen Patienten bei 70 %
(Strahlengesamtdosis >20 Gy) liegen [22,61]. Dieser Vergleich ist jedoch aufgrund der
geringen Fallzahl nicht aussagekräftig.
Zwei weitere Patienteninnen litten nach einer Kombination aus kranialer Radiatio und
einer Chemotherapie mit Alkylantien an einem hypergonadotropen Hypogonadismus.
Diese Therapiekombination ist ein Risikofaktor für verschiedene endokrinologische
Folgeerkrankungen. So kann neben einem alkylantienbedingten hypergonadotropen
Hypogonadismus auch eine Pubertas praecox (bei ca. 10-20 %) oder im Verlauf ein
hypogonadotroper Hypogonadismus, hervorgerufen durch eine kraniale Bestrahlung,
auftreten [44].
Die
temporäre
und
vorzeitige
Steigerung
der
LH-
und
FSH-Sekretion
des
Hypophysenvorderlappens im Rahmen einer Pubertas praecox schließt ein späteres
vorzeitiges Ovarialversagen nicht aus.
Der Krankheitsverlauf bzw. die sich dominierend darstellende endokrinologische Spätfolge
können in Abhängigkeit von der verwendeten Alkylantiendosis stehen. Bei den beiden
Diskussion
79
beschriebenen Patientinnen überwog zum Untersuchungszeitpunkt die gonadale Toxizität
der Alkylantien gegenüber einer evtl. Schädigung der hpothalamo-hypophysären Achse
(mit Pubertas praecox oder hypergonadotropen Hypogonadismus als Folge durch die
erhaltene
kraniale
Bestrahlung)
mit
der
Spätfolge
eines
hypogonadotropen
Hypogonadismus.
In einer Studie mit 75 Morbus Hodgkin Patienten wird darauf hingewiesen, dass trotz eines
normalen Pubertätsverlaufes bei 87,8 % erhöhte LH-Werte und bei 53,4 % erhöhte FSHWerte zu finden waren [14]. Es wird daher davon ausgegangen, dass viele Erkrankungen
aufgrund des subklinischen Verlaufes unerkannt bleiben [2,107]. Hier stellt sich die Frage,
ob ein subklinischer Verlauf therapiebedürftig ist und in welchem Ausmaß klinische
Pathologien zu beobachten sind. Eine genauere Diagnostik des subklinischen Verlaufes
wäre mit engmaschigeren Kontrollen der Laborparameter gewährleistet.
4.2.4 Adipositas
Mit einer Diagnoserate von 28,9 % ist die Adipositas nach der Hypothyreose die häufigste
diagnostizierte endokrinologische Spätfolge in unserem Kollektiv. Besonders betroffen
sind Patienten der Untergruppe der Leukämien (ALL und AML) mit einer Diagnoserate
von 37,0 % und Patienten mit Morbus Hodgkin (36,0 %). Von den 15 ALL-Patienten,
welche eine Adipositas entwickelten, erhielten nur zwei zusätzlich zur Chemotherapie eine
kraniale Bestrahlung (Anzahl der ALL-Patienten mit alleiniger Chemotherapie gesamt: n =
35; Anzahl der ALL-Patienten mit Kombinationstherapie gesamt: n = 9).
Wie bereits vielfach beschrieben, zählt die kraniale Bestrahlung zu den größten
therapiebedingten Risikofaktoren für die Entwicklung einer Adipositas [33,76].
Kinder und Jugendliche, die an einer ALL erkrankten, schienen ein besonderes Risiko für
die Entwicklung von Übergewicht und Adipositas im Verlauf der Nachsorge aufzuweisen
[94,128]. In einer kontrollierten Studie der CCSS erkrankten Patienten mit Leukämie
doppelt so häufig an einer Adipositas wie eine Kontrollgruppe mit Geschwisterkindern der
Patienten. In der Untersuchungsgruppe der Hirntumor-Patienten konnte dies nicht
nachgewiesen werden [96]. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer aktuellen Studie der
Universität
Leipzig
veröffentlicht.
Eine
signifikante
Gewichtszunahme
im
posttherapeutischen Verlauf wurde dort in der Untersuchungsgruppe der LeukämienPatienten (15 Individuen) mit einem BMI-SDS von ca. +1,8 zwei Jahre nach Stellung der
Diskussion
80
onkologischen Diagnose und der Lymphom-Patienten (10 Individuen) mit einem BMISDS von ca. +1,7, jedoch weniger bei Hirntumor-Patienten mit einem BMI-SDS von ca.
+0,8 beobachtet (7 Individuen) [65].
Diese Daten spiegeln die Ergebnisse unserer Analyse wieder, welche eine Diagnoserate
von 25 % nach kranialer Bestrahlung, jedoch eine höhere Diagnosehäufigkeit bei Patienten
der Leukämien und des Morbus Hodgkin aufweisen.
Eine Adipositas im Kindes- und Jugendalter kann zudem eine Prädisposition zur
Entwicklung einer Sexualhormonstörung, vornehmlich einer Pubertas praecox darstellen
Alle Patienten aus vorliegender Studie mit einer Pubertas praecox (durchschnittlicher
Diagnosezeitpunkt: 4,6 Jahre nach Therapieende) entwickelten bereits durchschnittlich 3
Jahre vor dieser Diagnose eine Adipositas.
4.3
Resumee
Mit steigender Überlebenswahrscheinlichkeit von Krebspatienten im Kindes- und
Jugendalter spielen die endokrinologischen Spätfolgen zunehmend eine größere Rolle.
Diese sind vielfältig, komplex und häufig in der gesamten Studienpopulation zu
beobachten. Dennoch können bestimmte endokrinologische Spätfolgen speziellen
Therapiemodalitäten
und
onkologischen
Grunderkrankungen
zugeordnet
werden.
Vornehmlich Patienten mit Hirntumor, welche mit einer Schädelbestrahlung und einer
Chemotherapie behandelt wurden, sind häufig von endokrinologischen Spätfolgen
betroffen.
Die Prävalenz der Adipositas in unserem Patientenkollektiv ist vor allem bei Patienten der
Leukämie und des Morbus Hodgkin sehr hoch. Eine kraniale Bestrahlung kann ebenso ein
Risiko für die Entwicklung einer Adipositas darstellen.
Eine Hypothyreose ist die häufigste endokrinologische Spätfolge in unserem Kollektiv
und tritt besonders bei Patienten mit bestimmten onkologischen Erkrankungen (Leukämie
und Morbus Hodgkin) auf. Es wurde bei sehr vielen Patienten im Verlauf der Nachsorge
eine Hypothyreose diagnostiziert, die keine Exposition zu einem typischen Risikofaktor
(zervikale oder spinale/zervikale Bestrahlung, Therapie mit Thyrosinkinaseinhibitoren)
aufwiesen. Obwohl sich die Daten in vorliegender Fallserienuntersuchung auf ein
vorselektiertes Kollektiv beziehen, ist davon auszugehen, dass eine Hypothyreose
möglicherweise deutlich häufiger auch nach alleiniger Chemotherapie auftritt als bisher
bekannt.
Diskussion
81
Eine Wachstumsstörung wurde auffallend häufig bei Patienten mit kranialer oder
kraniospinaler Bestrahlung diagnostiziert, wobei eine alleinige Chemotherapie ebenfalls
eine erhöhte Diagnoserate dieser Spätfolge in unserem Kollektiv aufweist. Es besteht ein
eindeutiger und vorbeschriebener Zusammenhang zwischen Intensität bzw. Lokalisation
(kranial oder kraniospinal) der Bestrahlung und der Wachstumsentwicklung bzw. der
durchschnittlichen Körperhöhen-SDS der Patienten im Nachsorgezeitraum. So wurden
55,6 % der Patienten unseres Kollektivs nach einer kraniospinalen Bestrahlung mit einer
Wachstumsstörung diagnostiziert. Sowohl eine frühe Diagnose als auch ggf. eine zeitnahe
Therapie sind bei dieser Spätfolge indiziert.
Vor
allem
ist
die
Fallserienuntersuchungen
eingeschränkte
zum
nationale
Thema
Datenlage
bezüglich
endokrinologischer
aktueller
Spätfolgen
nach
antineoplastischer Therapie im Kindes- und Jugendalter zu erwähnen.
Durch externe Einflüsse, epidemiologische Veränderungen und neuere Therapieansätze
können sich Spätfolgen wandeln. Exemplarisch ist die Adipositas zu sehen. Da der
Anstieg der Adipositas nicht nur in der deutschen Bevölkerung in den letzten zehn Jahren
stark zugenommen hat [19], ist simultan auch mit einer größeren Prävalenz nach
antineoplastischer Therapie im Kindes- und Jugendalter zu rechnen, da die Patienten
ähnliche externe Einflüsse (unabhängig von der antineoplastischen Therapie) und folglich
auch das gleiche Grundrisiko teilen. In unserem Kollektiv sind bisher bereits 28,9 % der
Patienten von dieser Spätfolge betroffen.
Die Ergebnisse unserer Untersuchung und die gravierenden Auswirkungen auf die
verschiedenen Organsysteme verdeutlichen die Bedeutung der endokrinologischen
Nachsorge und die Notwendigkeit einer engen Zusammenarbeit von Onkologen und
Fachärzten für pädiatrische Endokrinologie. Ein Verständnis des Zusammenhangs
zwischen onkologischer Therapie und Spätfolgen ist nicht nur für die Nachsorge, sondern
auch für die Primärtherapie unerlässlich [81]. Mit der rapiden Optimierung
antineoplastischer
Therapien
wächst
die
Notwendigkeit,
den
Wissensstand
zu
aktualisieren, um bestehende Leitlinien zur Nachsorge anzupassen und zu optimieren. Dies
ist nur mit einer kontinuierlichen Untersuchung endokrinologischer Spätfolgen möglich.
Das Fehlen zeitgemäßer Studien und Fallzahlen wirkt sich negativ und nachteilig auf die
Optimierung und Aktualisierung der Nachsorgestrategien aus.
Diskussion
4.4
Praktische Konsequenzen und Implikationen
Dieser unizentrische Fallbericht der Sektion pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Ulm schafft eine ausführliche
Deskription der Auswirkungen antineoplastischer Therapien.
Die Ergebnisse, vornehmlich die hohe Inzidenz der Hypothyreose, zeigen den Bedarf einer
regelmäßigen und langfristigen laborchemischen Kontrolle der Schilddrüsenhormone. Dies
bezieht sich auf Patienten unseres selektierten Kollektivs, welche nicht nur eine
Strahlentherapie erhalten hatten, sondern auch auf Patienten, welche mit einer alleinigen
Chemotherapie behandelt wurden. Gemäß der S3-Leitlinie der DGKED, der GPOH und
weitere Fachgesellschaften „Endokrinologische Nachsorge nach onkologischer Erkrankung
im Kindes- und Jugendalter“ AWMF 023-030 sollte diese in den ersten zehn Jahren der
Nachsorge jährlich, danach mindestens zweijährlich erfolgen [38].
Des Weiteren muss auf die im Vergleich mit anderen in unserem Kollektiv diagnostizierten
endokrinologischen Spätfolgen hohe Diagnoserate von Wachstumsstörungen (vornehmlich
nach einer Bestrahlung des ZNS) hingewiesen werden. Regelmäßige klinische Kontrollen
der Körperhöhenentwicklung sind obligat, um mögliche Wachstumsstörungen zu
diagnostizieren und den Verlauf dieser zu kontrollieren. Die S3-Leitlinie sieht hierzu in
Abhängigkeit von der Risikoexposition regelmäßige Kontrollen vor [38]. Im Falle eines
Verdachtes auf einen Wachstumshormonmangel ist eine frühzeitige weiterführende
Diagnostik entsprechend der AWMF-Leitlinie 089-001 indiziert [38]. Hier muss darauf
hingewiesen werden, dass eine Kombination eines Wachstumshormonmangels mit z.B.
einer Pubertas praecox vera bestehen kann und so die Symptome eines STH-Mangels
maskiert werden können. Folglich müssen endokrinologische Nachsorgeuntersuchungen
auch im Hinblick auf die Diagnostik von Störungen der Pubertätsentwicklung und der
gonadalen Funktion neben der klinischen Untersuchung auch laborchemische Parameter
beinhalten. Die Untersuchungen nach Tanner bzw. Prader sollten gemäß der aktuellen
Leitlinien bei beiden Geschlechtern jährlich bis zum Abschluss der Pubertät, der
Sexualhormonstatus mindestens sowohl vor Beginn einer onkologischen Therapie
(Strahlentherapie des Schädels, Behandlung mit Chemotherapeutika der Gruppe der
Alkylantien und Schwermetalle) als auch im Alter von 13-14 Jahren erfolgen [38].
Da die Diagnosehäufigkeit einer Adipositas vorrangig bei Patienten mit Leukämie oder
mit Morbus Hodgkin sowohl in unserem Kollektiv als auch in der Datenlage der Literatur
82
Diskussion
83
auftritt und eine Adipositas mit einem deutlich erhöhten Risiko für kardiovaskuläre
Fogeerkrankungen einhergeht, ist die Diagnostik einer Adipositas besonders wichtig [54].
Die jährliche Bestimmung des BMI ermöglicht zumindest ein basales Screening für das
Vorliegen einer Adipositas wie
auch eines Untergewichtes und ermöglicht ggf. eine
zeitnahe Intervention. Diese Verlaufskontrolle sollte nach einer Krebserkrankung im
Kindes- und Jugendalter lebenslänglich und bei Verdacht auf einen erhöhten
Körperfettanteil zusätzlich mit der Messung des Taillenumfangs fortgeführt werden [38].
Nicht nur die derzeit noch eingeschränkte Datenlage bezüglich der Adipositas als „neue“
Spätfolge, sondern auch die zum Teil widersprüchlich in der Literatur beschriebene
Entwicklung einer Hypothyreose nach alleiniger Chemotherapie sprechen für die
Notwendigkeit weiterführender endokrinologischer Nachsorgestudien.
Aufgrund der verbesserten Therapiemethoden und der damit steigenden Anzahl an
Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindes- oder Jugendalter wächst der
Bedarf, das Bewusstsein für endokrinologische Spätfolgen und die Kenntnis hierüber zu
erweitern. Dies ist ein wesentlicher Bestandteil, um eine frühzeitige und adäquate
Behandlung zu ermöglichen und somit die schwerwiegenden Konsequenzen unbehandelter
Endokrinopathien abzuwenden.
Zusammenfassung
5
Die
84
Zusammenfassung
ständige
Optimierung
von
Behandlungsstrategien
hat
die
Überlebenswahrscheinlichkeit für Kinder und Jugendliche mit Krebserkrankungen in den
vergangenen Jahrzehnten deutlich erhöht. Großen Anteil an diesem Erfolg haben
zunehmend effektivere, dabei aber auch aggressivere Strahlen- und Chemotherapien.
Daher hat parallel das Risiko, an Spätfolgen zu erkranken, zugenommen. Besonders häufig
treten in diesem Kontext hypothalamo-hypophysäre Funktionsstörungen des endokrinen
Systems auf. Für eine adäquate Behandlung und Nachsorge ist eine zeitnahe und
zielführende Diagnostik unerlässlich. Ziel dieses unizentrischen Fallberichtes ist daher die
Darstellung der Prävalenz, des Manifestationszeitpunktes und des klinischen Verlaufs
endokrinologischer
Folgeerkrankungen
und
ihres
Bezugs
zu
onkologischen
Grunderkrankungen und angewandten Therapiemodalitäten.
Zur Erfassung der endokrinologischen Daten der onkologischen Patienten der Sektion
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie der Universitätsklinik für Kinder- und
Jugendmedizin Ulm wurde eine Datenbank mit den Ergebnissen der im Zeitraum von Juli
2008 bis Juli 2011 durchgeführten klinischen, anthropometrischen und laborchemische
Untersuchungen erstellt.
In dem Kollektiv aus 121 Patienten (Durchschnittsalter 9,1 ± 6,1 Jahre) wurden 173
endokrinologische Spätfolgen diagnostiziert. Mit einer Prävalenz von 67,8 % (82
Patienten) war die Hypothyreose die häufigste endokrinologische Spätfolge. Sie trat
vermehrt bei Patienten mit Morbus Hodgkin (80,0 %, n=25), mit einer Leukämie (78,3 %,
n=46), mit einem ZNS-Tumor (51,7 %, n=29) sowie nach einer Chemotherapie mit
Alkylantien (73,0 %, n=37) auf. Patienten mit einer Therapiekombination aus einer
zervikalen Radiatio und einer Chemotherapie wiesen mit einer Erkrankungsrate von 87,0
% (20 von 23 Patienten) das höchste Risiko auf, an einer Hypothyreose zu erkranken.
Mit einer Prävalenz von 28,9 % (35 von 121 Patienten) bzw. 37,0 % (17 von 46) bei
Leukämiepatienten war eine Adipositas die zweithäufigste endokrinologische Spätfolge.
Patienten mit ZNS-Tumoren waren mit durchschnittlich etwa 1,7 Diagnosen am häufigsten
von endokrinologischen Spätfolgen betroffen. Bei der dominierenden Spätfolge
Kleinwuchs (48,3 %; n=29) in dieser Gruppe kommt eine Schädelbestrahlung mit
nachfolgendem Wachstumshormonmangel als Hauptursache in Betracht. Mit steigender
Strahlengesamtdosis war eine umso ausgeprägtere Einschränkung des KörperhöhenWachstums zu verzeichnen. Patienten, die alleinig mit einer Chemotherapie oder mit einer
Zusammenfassung
niedrigdosierten kranialen Strahlentherapie (Intensität < 24 Gray) behandelt wurden,
konnten ein temporäres Wachstumsdefizit nahezu aufholen. Dagegen zeigten 35,7 %
Patienten (5 von 14) mit einer Schädelbestrahlung > 24 Gray und 55,6 % Patienten (5 von
9) mit einer kraniospinalen Bestrahlung eine persistierende Wachstumsstörung.
Diese Daten belegen den wachsenden Bedarf an endokrinologischen Nachsorgestrategien
nach antineoplastischer Therapie im Kindes- und Jugendalter.
Die hohe Diagnoserate der Adipositas, welche in der Literatur bisher spärlich
vorbeschrieben ist, und die zum Teil widersprüchliche Datenlage bezüglich des
Hypothyreose-Risikos nach alleiniger Chemotherapie belegen den weiterhin bestehenden
Forschungsbedarf im Bereich der endokrinologischen Spätfolge.
Um eine optimale Behandlung der Endokrinopathien zu ermöglichen, ist eine
kontinuierliche Verbesserung und Aktualisierung der Nachsorgeleitlinien notwendig. Die
Ergebnisse dieser unizentrischen Studie schaffen für diese Zielsetzung eine ausführliche
Deskription der Spätfolgen antineoplastischer Therapien.
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Danksagung
Danksagung
Herrn Dr. med. Christian Denzer danke ich besonders für die Themastellung und die
hervorragende Betreuung. Auch für die mühevolle Arbeit des Korrekturlesens möchte ich
mich bedanken.
Bei meinen Eltern möchte ich mich ganz besonders herzlich bedanken für die
uneingeschränkte, liebevolle und vielseitige Unterstützung während meines ganzen
Studiums. Ohne sie wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen.
99
Curriculum Vitae
100
Curriculum Vitae
Persönliche Daten
Name
Lioba Doornekamp
Geburtsdatum
11.08.1987
Geburtsort
Schwabmünchen
Beruflicher Werdegang
Seit 03/2015
Assistenzärztin in der Gynäkologie und Geburtshilfe,
St. Josefs Krankenhaus, Hilden
Studium und Schulbildung
08/2013 –12/2014
Studium der Humanmedizin an der Heinrich-Heine Universität
Düsseldorf
10/2008 – 07/2013
Studium der Humanmedizin an der Universität Ulm
09/1998 – 07/2007
Justus-von-Liebig Gymnasium, Neusäß
08/2004 – 07/2005
Thousand Oaks High School, California