Klassifikation maligner Tumoren Klassifikation maligner Tumoren des Gastrointestinaltrakts II Bearbeitet von Peter J Neuhaus, Christian F Wittekind 1. Auflage 2007. Taschenbuch. xvii, 385 S. Paperback ISBN 978 3 540 43016 2 Format (B x L): 12,7 x 20,3 cm Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Onkologie, Psychoonkologie Zu Inhaltsverzeichnis schnell und portofrei erhältlich bei Die Online-Fachbuchhandlung beck-shop.de ist spezialisiert auf Fachbücher, insbesondere Recht, Steuern und Wirtschaft. Im Sortiment finden Sie alle Medien (Bücher, Zeitschriften, CDs, eBooks, etc.) aller Verlage. Ergänzt wird das Programm durch Services wie Neuerscheinungsdienst oder Zusammenstellungen von Büchern zu Sonderpreisen. Der Shop führt mehr als 8 Millionen Produkte. I-4 Anatomische Ausbreitung vor Therapie Für hepatozelluläre Karzinome wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation beschrieben. Sie wird auch angewendet bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen und bei Hepatocholangiokarzinomen (UICC 2003). Für die intrahepatischen Cholangiokarzinome wurde die Wertigkeit der derzeitigen TNM-Klassifikation allerdings angezweifelt (Yamasaki 2003). Bisher gibt es noch keine international akzeptierten alternativen Klassifikationssysteme für Cholangiokarzinome. Die 6. Auflage (UICC 2002) enthält gegenüber der 5. Auflage (UICC 1997) wichtige Änderungen. Im TNM Supplement wird empfohlen, einen Vorschlag aus Japan für die Klassifikation von hepatozellulären Karzinomen bei Kindern und Jugendlichen zu testen. Schweinitz und Mitarbeiter (1997) haben die Anwendung der TNM-Klassifikation auch beim Hepatoblastom empfohlen. Bei malignen Tumoren der Leber, bei denen die TNM-Klassifikation nicht anwendbar ist (z. B. Gallengangszystadenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, nichtepitheliale Tumoren u. a.) wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie in 4 Kategorien beschrieben (Dudeck et al. 1999): 1. in situ (nichtinvasiv, intraepithelial), 2. lokalisiert: begrenzt auf das Ursprungsorgan, 3. regionär: Metastasierung in regionäre Lymphknoten und/oder direkte kontinuierliche Ausbreitung auf die Nachbarschaft, 4. Fernmetastasen (einschließlich Metastasen in nichtregionären Lymphknoten). I 26 Teil I · Maligne Tumoren der Leber 4.1 TNM/pTNM-Klassifikation für Karzinome der Leber T/pT-Klassifikation, 6. Auflage (p)T1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion (p)T2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner mehr als 5 cm in größter Ausdehnung (p)T3: multiple Tumoren mehr als 5 cm in größter Ausdehnung oder Tumoren mit Befall eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae (p)T4: Tumor(en) mit direkter Invasion von Nachbarorganen, ausgenommen Gallenblase, oder Tumor(en) mit Perforation des viszeralen Peritoneums Erfordernisse für pT Histologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopisch erkennbaren Tumor an sämtlichen chirurgischen Resektionsflächen (mit oder ohne mikroskopischen Befall der Resektionsflächen) oder histologischer Nachweis einer Invasion von Nachbarorgan(en), ausgenommen Gallenblase, oder Nachweis einer Perforation des viszeralen Peritoneums (pT4). Weitere Erläuterungen zur T/pT-Klassifikation siehe Anhang. Erläuterungen Der Begriff »Multiplizität« umfasst multiple Tumorknoten, die sowohl multiplen unabhängigen Primärtumoren entsprechen können als auch Metastasen eines einzigen Primärtumors in der Leber. Eine »Gefäßinvasion« wird klinisch durch bildgebende Verfahren diagnostiziert. Bei der pathohistologischen Untersuchung umfasst dieser Begriff sowohl eine makroskopisch als auch eine mikroskopisch nachgewiesene Gefäßinvasion, eingeschlossen eine Invasion nur der Adventitia größerer Gefäßäste. Als »größere Gefäßäste« werden die rechten und linken Äste der Portalvenen und Lebervenen definiert, nicht jedoch die Segmentäste oder Subsegmentäste. Die Invasion der rechten, linken und der (nicht immer vorhandenen) intermediären Äste der A. hepatica wird ebenso als Invasion größerer Gefäßäste klassifiziert. 27 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie I-4 N/pN-Klassifikation (p)NX: regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1: regionäre Lymphknotenmetastasen Erfordernisse für pN ▬ pN0: histologische Untersuchung von üblicherweise 3 oder mehr regionären Lymphknoten, ▬ pN1: histologische Bestätigung von Metastasen in einem regionären Lymphknoten. Wenn weniger als 3, aber mindestens 1 regionärer Lymphknoten untersucht werden und diese(r) tumorfrei ist bzw. sind, ist dem Befund pN0 in Klammern die Zahl befallener und untersuchter Lymphknoten zuzusetzen, um die Verlässlichkeit der pN-Klassifikation anzuzeigen, z. B. pN0 (0/2). Erläuterungen zur N/pN-Klassifikation finden sich im Anhang. M/pM-Klassifikation (p)MX: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0: keine Fernmetastasen (p)M1: Fernmetastasen Optionale Ramifikation: M1a: Metastasen nur in regionären Lymphknoten M1b: Metastasen in inneren Organen (ausgenommen Metastasen der Pleura und des Peritoneums) M1c: Metastasen der Pleura und/oder des Peritoneums Erfordernisse für pM1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen. Erläuterungen finden sich im Anhang. 28 I Teil I · Maligne Tumoren der Leber Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation (6. Aufl.) Die Angaben zu den durch einen seitlichen Strich gekennzeichneten Zeilen beziehen sich auf fakultative Ramifikationen. Primärtumor ● Primärtumor kann nicht beurteilt TNM pTNM ● TX ● pTX werden ● Kein Anhalt für Primärtumor ● T0 ● Direkte Invasion von Nachbarorganen ● T4 außer Gallenblase oder Perforation des viszeralen Peritoneums ● Keine direkte Invasion von Nachbar● T3 organen (außer Gallenblase) und keine Perforation des viszeralen Peritoneums, Befall größerer Gefäße (2) ● Weder direkte Invasion von Nachbarorganen (außer Gallenblase) noch Perforation des viszeralen Peritoneums noch Befall größerer Gefäße (2) (1) ● pT3 Solitärer Tumor Multiple Tumoren Gefäßinvasion (3) Größe (4) Nein Ramifikation von (p)T4 ● pT0 ● pT4 Ja < 5 cm > 5 cm O T1 O T2 O T3 O pT1 O pT2 O pT3 Direkte Invasion von Nachbarorganen außer Gallenblase Perforation des viszeralen Peritoneums Beides zutreffend ● T4a ● T4a ● T4b ● T4c ● pT4b ● pT4c I-4 29 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie Als größere Gefäße gelten rechter und linker Ast von V. portae und V. hepatica sowie rechter, linker und (nicht immer ausgebildeter) intermediärer Ast der A. hepatica propria. Hier wird nur die Invasion segmentaler und subsegmentaler Gefäße erfasst.Bei multiplen Tumoren ist bezüglich der Größe der größte Tumor maßgeblich. Regionäre ● Regionäre Lymphknoten können nicht Lymphbeurteilt werden knoten ● Keine regionären Lymphknotenmeta- Fernmetastasen stasen ● Regionäre Lymphknotenmetastasen ● Fernmetastasen können nicht beurteilt werden ● Keine Fernmetastasen ● Fernmetastasen ● Ausschließlich zytologisch positive Befunde an Peritonealspülflüssigkeit (ohne klinisch oder pathologisch erkennbare Fernmetastasen) ● Metastasen nur in nichtregioären Lymphknoten ● Fernmetastasen in anderen Lokalisationen ausgenommen Peritoneum und Pleura ● Peritoneal- und/oder Pleurametastasen TNM: Gesamt-M ● NX ● pNX ● N0 ● pN0 ● N1 ● MX ● pN1 ● pMX ● M0 ● pM0 ● M1 ● pM1 ● M1cy+ ● M1a ● pM1a ● M1b ● pM1b ● M1c ● pM1c T _____ N _____ M _____ pT ____ pN ____ pM ____ ● Gesamt- M X ● Gesamt-M0 ● Gesamt-M1 30 I Teil I · Maligne Tumoren der Leber Klinische Stadiengruppierung ⊡ Tab. I.4.1. Klinische Stadiengruppierung, 6. Auflage (UICC 2002). T M0 M1 N0 N1 T1 I IIIC IV T2 II IIIC IV T3 IIIA IIIC IV T4 IIIB IIIC IV Wenn T0 oder TX: ▬ sofern M1: Stadium IV, ▬ sofern M0N1: Stadium IIIC, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn MX: ▬ sofern T1N0: Stadium I (bei pT1 sind Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten), ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn NX: ▬ sofern M1: Stadium IV, ▬ sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I*, ▬ sonst: Stadium unbestimmt. * Bei pT1 Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten. Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist (weitere Erläuterungen siehe Anhang). Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: ▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; I-4 31 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie ⊡ Tab. I.4.2. Definitive Stadiengruppierung, 6. Auflage. T Gesamt-M0 Gesamt-M1 pN0 pN1 pT1 I IIIC IV pT2 II IIIC IV pT3 IIIA IIIC IV pT4 IIIB IIIC IV wenn Gesamt-MX: ▬ sofern pT1(p)N0: Stadium I*, ▬ sonst: Stadium unbestimmt; wenn pNX und NX: ▬ sofern Gesamt-M1: Stadium IV, ▬ sofern pT1 Gesamt-M0: Stadium I (bei pT1 sind Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten); ▬ sonst: Stadium unbestimmt. * Bei pT1 Fern- und regionäre Lymphknotenmetastasen sehr selten. Änderungen der 6. Auflage von TNM gegenüber der 5. Auflage ⊡ Tab. I.4.3. Konversionsliste der T-Kategorien von 5. zu 6. Auflage. 5. Auflage (UICC 1997) 6. Auflage (UICC 2002) (p)T1 (p)T1 (p)T2 (p)T3 (p)T4 wenn solitärer Knoten >2 cm und ohne Gefäßinvasion (p)T1 sonst (p)T2 wenn solitärer Tumor >2 cm mit Gefäßinvasion (p)T2 wenn multiple Knoten ≤5 cm in einem Lappen (p)T2 sonst (p)T3 wenn solitärer Knoten ≤5 cm (p)T2 wenn solitärer Knoten >5 cm (p)T3 sonst (p)T4 (p)N identisch (p)M identisch 32 I Teil I · Maligne Tumoren der Leber ⊡ Tab. I.4.4. Konversionsliste der Stadien von 5. zu 6. Auflage. 5. Auflage (UICC 1997) 6. Auflage (UICC 2002) Stadium I Stadium I Stadium II Stadium III Wenn solitärer Knoten >2 cm, ohne Gefäßinvasion Stadium I sonst Stadium II wenn solitärer Knoten mit Gefäßinvasion Stadium II wenn multiple Knoten ≤5 cm in einem Leberlappen Stadium II sonst Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IVA Stadium IIIC wenn multiple Knoten <5 cm und (p)N0 Stadium II wenn multiple Knoten >5 cm und (p)N0 Stadium IIIA wenn (p)T4 und (p)N0 Stadium IIIB wenn (p)N1 Stadium IIIC Stadium IVB Stadium IV Varotti et al. (2005) zeigten, dass mit der neuen TNM-Klassifikation von 2002 eine genaue Stratifikation der Patienten erreichbar war, sowohl einfacher als in der vorhergehenden Auflage als auch zuverlässiger im Hinblick auf die Prognoseabschätzung von Patienten mit resezierten HCCs. Stadiengruppierung nach Marsh et al. Eine amerikanische Arbeitsgruppe (Marsh et al. 2000) hat die Stadiengruppierung der UICC entsprechend ihrer eigenen Ergebnisse modifiziert. Die Kriterien, bezogen auf die einzelnen Stadien, sind in der folgenden Tabelle dargestellt. I-4 33 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie ⊡ Tab. I.4.5. Stadiengruppierung nach Marsh et al. (2000). Stadium Gefäßinvasion Lappenbefall Tumorgröße Lymphknotenstatus Fernmetastasen I Keine Unilobär Jede N0 M0 I Keine Bilobär ≤2 cm N0 M0 I Mikroskopisch Uni-/bilobulär ≤2 cm N0 M0 II Mikroskopisch Unilobär >2 cm N0 M0 IIIA Keine Bilobär >2 cm N0 M0 IIIB Mikroskopisch Bilobär >2 cm N0 M0 IVA Makroskopisch Uni-/bilobulär Jede N0 M0 IVB Mikroskopisch/ makroskopisch Uni-/bilobulär Jede N1 M1 IVB – – – N1 M0 IVB – – – N0 M1 ⊡ Tab. I.4.6. Stadium nach Marsh et al. (2000) und die tumorfreie Überlebenszeiten. Stadium Tumorfreie Überlebenszeiten (Monate) I 190,9 II 127,7 IIIA 69,1 IIIB 37,5 IVA 16,4 IVB 5,3 I 34 Teil I · Maligne Tumoren der Leber 4.2 Japanische Klassifikation von Lymphknotenund Fernmetastasen In der Klassifikation der Liver Cancer Staging Group of Japan (1997) werden die regionären Lymphknoten für den rechten Leberlappen in gleicher Weise wie von der UICC (2002, 2005) definiert. Jedoch gelten bei Tumoren des linken Leberlappens im Gegensatz zur UICC auch Lymphknoten rechts und links an der Kardia sowie an der kleinen Kurvatur des Magens als regionär. Dadurch können bei Tumoren des linken Leberlappens zwischen der japanischen TNM-Klassifikation und Stadiengruppierung und jener der UICC Unterschiede bestehen. Japanische N-Klassifikation (Liver Cancer Study Group of Japan 1997): ▬ N0: Keine Lymphknotenmetastasen, ▬ N1: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 1, ▬ N2: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 2, ▬ N3: Metastasen in Lymphknoten der Gruppe 3. Gruppierung der regionären Lymphknoten: ▬ Rechter Lappen: – Gruppe 1 (N1): 12, – Gruppe 2 (N2): 7, 8, 9, 13, – Gruppe 3 (N3): 16, etc. (Lymphknoten distal der Gruppe 2); ▬ Linker Lappen: – Gruppe 1 (N1): 1, 2, 3, 12, – Gruppe 2 (N2): 7, 8, 9, 13, – Gruppe 3 (N3): 16 etc. (Lymphknoten distal der Gruppe 2). Falls Lymphknoten an der Kardia rechts oder links oder an der kleinen Kurvatur des Magens befallen sind, sonst jedoch keine Lymphknoten außer jenen des Leberhilus oder des Lig. hepatoduodenale und keine Fernorgane Metastasen zeigen, bestehen folgende Unterschiede zwischen japanischer Klassifikation und UICC: ▬ Japanische Klassifikation: – (p)N1/(p)M0 ▼ 35 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie I-4 – wenn (p)T1–3: Stadium IIIB – wenn (p) T4: Stadium IVA ▬ UICC 5. Auflage 1997: – (p)M1: Stadium IVB ▬ UICC 6. Auflage 2002: – (p)M1: Stadium IV In allen anderen Situationen bestehen keine Unterschiede zwischen japanischer Klassifikation und UICC. Die pathologische Klassifikation wird durch Kleinbuchstaben gekennzeichnet (n0, n1, n2, n3 bzw. m0, m1). Klassifikation der Lymphknotendissektion nach japanischer Studiengruppe Das Ausmass der Lymphknotendissektion wird nach der Klassifikation der japanischen Studiengruppe (1997) folgendermaßen eingeteilt: ▬ D0: keine oder inkomplette Dissektion von Gruppe 1, ▬ D1: Dissektion aller Gruppe-1-Lymphknoten, ▬ D2: Dissektion aller Gruppe-1- und -2-Lymphknoten. Ausnahme: Bei Tumoren des linken Leberlappens kann die Dissektion der Lymphknoten an der Kardia links (Station 2) unterbleiben, wenn diese makroskopisch nicht tumorbefallen erscheinen. 4.3 Vereinfachte T-Klassifikation und Stadienbestimmung nach Vauthey et al. Von Vauthey und Mitarbeitern (2002) wurde für das HCC nach kurativer Resektion eine vereinfachte Stadiengruppierung entwickelt, die auf einer vereinfachten sT-(simplified T)Klassifikation beruht: ▬ sT1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion, ▬ sT2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren, keiner größer als 5 cm, 36 I Teil I · Maligne Tumoren der Leber ▬ sT3: multiple Tumoren, wenigstens einer größer als 5 cm, oder Tumor(en) mit Invasion der Hauptäste von V. portae oder Vv hepaticae. Die vorgeschlagene Stadiengruppierung unterscheidet die Stadien I, II, IIIA, IIIB und IV. Die N- und M-Klassifikation entspricht jener der UICC: ▬ Stadium I: sT1, N0, M0, ▬ Stadium II: sT2, N0, M0, ▬ Stadium IIIA: sT3, N0, M0, ▬ Stadium IIIB: jedes sT, N1, M0, ▬ Stadium IV: jedes sT, jedes N, M1. Zusätzlich zu dieser Stadiengruppierung soll bei jedem Stadium eine Fibroseklassifikation vorgenommen werden, die auf dem Score nach Ishak et al. (1995) beruht: ▬ F0 (keine oder mäßige Fibrose): Ishak-Score 0–4, ▬ F1 (schwere Fibrose oder Zirrhose): Ishak-Score 5–6. Die prognostische Aussagekraft dieser vereinfachten Stadiengruppierung mit zusätzlicher F-Klassifikation zeigt ⊡ Tab. I.4.7. ⊡ Tab. I.4.7. Prognose des HCC nach kurativer Resektion in Abhängigkeit von der vereinfachten Stadiengruppierung mit zusätzlicher F-Klassifikation (nach Vauthey et al. 2002). Stadium/ F-Klassifikation n 5-Jahres-Überlebensrate (Gesamtüberleben [%]) Mediane Überlebenszeit (Monate) I, jedes F 203 551 67 F0 90 642 87 F1 103 442 58 II, jedes F 195 371 46 F0 96 462 51 F1 99 302 37 116 151 15 F0 69 173 19 F1 47 93 11 III, jedes F IV 0 94 Statistisch signifikante Unterschiede: 1 p<0,001, 2 p=0,01, 3 p=0,05, 4 Daten von Fong et al. (1999) I-4 37 Kapitel 4 · Anatomische Ausbreitung vor Therapie Vereinfachtes pathologisches Staging-System für intrahepatische Cholangiokarzinome (Okabayashi et al. 2001) 4.4 Von Okabayashi und Mitarbeitern (2001) wurden bezüglich pT nur 3 Kategorien unterschieden: ▬ pT1: solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion, ▬ pT2: solitärer Tumor mit Gefäßinvasion, ▬ pT3: multiple Tumoren (mit oder ohne Gefäßinvasion). Die pN- und pM-Kategorien entsprechen jenen der UICC (1997, 2002). Stadiengruppierung und prognostische Daten hierzu zeigt ⊡ Tab. I.4.8. ⊡ Tab. I.4.8. Vereinfachtes pathologisches Staging-System (Okabayashi et al. 2001) und Überleben. 4.5 Stadiengruppierung n 3-Jahres-Überlebensrate nach Resektion (%) Mediane Überlebenszeit (Monate) I pT1pN0M0 10 89 – II pT2pN0M0 11 48 26,2 IIIA pT3pN0M0 17 18 16,8 IIIB Jedes pTpN1M0 32 7 11,2 IV Jedes pT, jedes pN, M1 – – – Das Problem der frühen Stadien des hepatozellulären Karzinoms Aus der japanischen Literatur kommt der Begriff des kleinen HCC im frühen Stadium (small early-stage HCC, Ebara et al. 1986, Kondo et al. 1987, Ohto et al. 1992). Einige kleine HCCs zeigen die typischen Charakteristika eines HCC. Sie infiltrieren gelegentlich das Stroma. Eine Gefäßinvasion oder intrahepatische Metastasen sind extrem selten. In der japanischen Literatur werden diese Läsionen als lokal behandelbar bezeichnet. Die betroffenen Patienten sollen eine sehr gute Prognose haben. Im Gegensatz zu diesen klassischen HCCs gibt es einige Knoten, die kleiner als 1,5 cm sind und die eine unscharfe Begrenzung und eine gleichmäßige Anordnung von gut dif- 38 I Teil I · Maligne Tumoren der Leber ferenzierten neoplastischen Zellen zeigen. Diese Tumoren wurden auch als Carcinoma in situ bezeichnet. Sie respektieren die ortständige Leberstruktur mit den Portalfeldern, werden portalvenös mit Blut versorgt und lassen die für das HCC typischen angiographischen Muster erkennen. Das Problem ist, dass diese Läsionen international nicht einheitlich definiert sind und davon auszugehen ist, dass in Japan einige Tumoren als HCC klassifiziert werden, die in der westlichen Welt noch als Dysplasie oder dysplastischer Knoten eingeordnet werden. Die kleinen HCCs sind als pT1 zu klassifizieren. 4.6 C-Faktor Die klinische TNM-Klassifikation ist je nach angewendeten Untersuchungsmethoden unterschiedlich verlässlich. Dies kann durch Angabe des C-(Certainty-)Faktors dokumentiert werden. Die pTNM-Klassifikation entspricht stets C4. Autopsiebefunde werden durch C5 gekennzeichnet. ▬ Primärtumor: – Cl: klinische Untersuchung, Gastroduodenoskopie, – C2: perkutane Sonographie, CT, MRT, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration, einschließlich Biopsie und Zytologie; ▬ Regionäre Lymphknoten: – C1: entfällt, – C2: perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, laparoskopische Sonographie, CT, MRT, – C3: chirurgische Exploration einschließlich Biopsie oder Zytologie; ▬ Fernmetastasen: – C1: klinische Untersuchung, Standardröntgenaufnahmen, – C2: Röntgenaufnahmen in speziellen Projektionen, Schichtaufnahmen, perkutane Sonographie, endoluminale Sonographie, CT, MRT, Angiographie, nuklearmedizinische Untersuchungen, Laparoskopie, Biopsie, Zytologie, – C3: chirurgische Exploration mit Biopsie und Zytologie.