Diplomarbeit Die Therapie von Hepatitis A, B und C
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Diplomarbeit Die Therapie von Hepatitis A, B und C eingereicht von Regine Kuchler zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Ao. Univ.- Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer Graz, 13.05.2016 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, 13.05.2016 Regine Kuchler eh I 1 1 Mit freundlicher Genehmigung durch Frau Bianka Wiebner, Geschäftsführerin der Deutschen Leberstiftung; Das Leber-Buch, Deutsche Leberstiftung (Hrsg.) II Danksagung Ich möchte mich sehr herzlich bei Herrn Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer für die optimale Betreuung der Diplomarbeit bedanken. Mama und Papa – Danke für euer in mich gesetztes Vertrauen und für alles, was ihr mir mitgegeben habt. Ich danke meiner Schwester und meinem Bruder für die besondere Unterstützung. Meinen FreundInnen danke ich für die Freundschaft, die auch über die Entfernung bestehen geblieben ist. Ich danke Herrn Professor Wolfram Gerlich, Frau Bianka Wiebner, Herrn Dr. Thomas Karow und Frau Professorin Susanne Modrow für die freundliche Zusendung der Abbildungen. III Zusammenfassung Die Diplomarbeit beschäftigt sich mit dem Thema „Therapie der Hepatitis A, B und C“. Zu Beginn werden die Erreger und die zugehörigen Hepatitiden dargestellt. Es wird auf Folgen der Hepatitisinfektion eingegangen, wie Leberversagen, Leberzirrhose und Hepatozelluläres Karzinom, sowie auf Hepatitis-infektionsassoziierte Erkrankungen. Hepatitis wird auch in Bezug auf das biopsychosoziale Modell beleuchtet. Suchtverhalten kann zur Infektion (i.v. Drogenkonsum) führen oder das Ausmaß der Leberschädigung erhöhen (Alkohol). Durch Hepatitis bedingte Müdigkeit, droht Arbeitsplatzverlust und soziale Isolation. Häufig treten Depressionen auf. Durch Hepatitis wird nicht nur die Leberfunktion beeinflusst, sondern auch die Gesundheitsbezogene Lebensqualität gesenkt. Anschließend werden die Wirkstoffe, die aktuell zur Behandlung der Akuten Hepatitis (pegyliertes Interferon) und Chronischen Hepatitis C (NS3/4 ProteaseInhibitoren, NS5B-Polymerase-Inhibitoren, NS5A-Inhibitoren) und der Chronischen Hepatitis B (pegyliertes Interferon oder Nukleosidanaloga/Nukleotidanaloga) zur Anwendung kommen, hinsichtlich Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Indikation und Nebenwirkungen präsentiert. Es gab einen Durchbruch in den Therapiemöglichkeiten der Hepatitis C. Es wurden neue Wirkstoffe entwickelt, welche die Interferontherapie Nebenwirkungen mit relativ ablösten. geringem Die Interferontherapie Therapieeffekt im hat Vergleich viele zur verträglichen Therapie mit den neuen Medikamenten (NS3/4 Protease-Inhibitoren, NS5B-Polymerase-Inhibitoren, NS5A-Inhibitoren), welche zudem eine hohe Heilungsquote haben. Therapiemöglichkeit Weiterhin für Interferonunverträglichkeit bieten PatientInnen, und die neuen die Kontraindikationen, vorher nicht Medikamente aufgrund behandelt eine von werden konnten. Hepatitis B ist weiterhin nicht heilbar. Es kann nur die HBV-DNA-Last gesenkt werden. Es sprechen nicht alle PatientInnen auf die Therapie an, zudem können nach längerer Einnahme Resistenzen auftreten. Abschließend kann gesagt werden, dass Hepatitis weit verbreitet ist und es auch immer wieder Todesfälle gibt. Durch die neuen Medikamente darf keine falsche Sicherheit entstehen. Weiterhin ist die Aufklärung über Ansteckungswege und Krankheitsverlauf wichtig. Nosokomiale Infektionen müssen vermieden werden. IV Die Infektion mit Hepatitis C wird oft nicht bemerkt, so dass sich Folgen der chronischen Infektion ausbilden können, welche auch nach erfolgreicher Behandlung noch progedient verlaufen können. Dies gilt ebenso für Hepatitis-BPatientInnen, welche auch bei aktuell niedrigen HBV-DNA-Konzentrationen, eine Leberzirrhose oder Leberkrebs entwickeln können. Deshalb ist eine Nachbeobachtung unerlässlich. Die Möglichkeit gegen Hepatitis A und B zu impfen, muss genutzt werden. Eine bekannte oder nicht erkannte Hepatitis-BInfektion, stellt im Falle einer Krebserkrankung eine Therapieeinschränkung dar. V Abstract The thesis is about the therapy of hepatitis a, b and c. The pathogens and the types of hepatitis are presented. The consequences of a hepatitis infection, such as liver failure, as liver failure, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, as well as plus the hepatitis infection-associated extrahepatic manifestations are listed. Hepatitis is also presented in view of the biopsychosocial model. Addictive behaviour could lead to infection (IV drug abuse) or increase the dimension of liver damage (alcohol). Due to hepatitis-induced fatigue there is the risk of unemployment and social isolation. Depression often occurs. Hepatitis does not only affect liver function, but also reduces the health-related quality of life. Following this, substances, which belong to the state of the art treatment plan of acute (pegylated interferon or nucleoside/nucleotide analogues) and chronic hepatitis c (NS3/4 protease inhibitors, NS5B polymerase inhibitors, NS5A inhibitors), are presented with regard to mechanism of action, pharmacokinetics, indications and adverse events. A breakthrough has been achieved in the treatment of hepatitis c. New antiviral substances were developed, which replaced the interferon therapy. Interferon is associated with a lot of adverse events and had low rates of therapeutic effect in contrast to the well tolerated new drugs with high sustainable viral response. Furthermore now there is a treatment option for patients who could not be treated with interferon because of contraindications or intolerance. There still is no cure for hepatitis b. Treatment can only lower the HBV viral load. Not all patients respond to therapy and in addition viral resistance can appear at long-term application. To conclude, hepatitis is widespread and cases of death come up again and again. The new antiviral drugs must not create a false sense of security. To inform about transmission pathway and course of disease is still important. Nosocomial infections have to be prevented. Hepatitis c infection often is not noticed, so that chronic infection generates its consequences, which despite of treatment can be progressive. This also applies to hepatitis b. Current low HBV viral load does not exclude the risk of liver cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Due to these facts a follow-up is essential. Available vaccination against hepatitis a and b should be used. A hepatitis b infection, diagnosed or unknown, limits the possibility of treatment in case of cancer. VI Inhaltsverzeichnis Eidesstattliche Erklärung ..................................................................................................................... I Danksagung ....................................................................................................................................... III Zusammenfassung............................................................................................................................. IV Abstract ............................................................................................................................................. VI Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................................. VII Glossar und Abkürzungen ................................................................................................................. IX Abbildungsverzeichnis ...................................................................................................................... XII Tabellenverzeichnis ......................................................................................................................... XIII 1 Die Viren ..................................................................................................................................... 1 2 Hepatitis A .................................................................................................................................. 4 3 4 2.1 Gene, Proteine, Pathogenese, Serologie............................................................................ 4 2.2 Epidemiologie ..................................................................................................................... 5 Hepatitis B .................................................................................................................................. 6 3.1 Gene, Proteine, Mutationen, Pathogenese ....................................................................... 6 3.2 Epidemiologie Hepatitis B .................................................................................................. 9 3.3 Diagnostik ......................................................................................................................... 10 3.4 Fulminanter Verlauf ......................................................................................................... 12 3.5 Simultan- oder Superinfektion mit HDV........................................................................... 13 3.6 Therapieindikation ........................................................................................................... 13 3.7 Therapieziele .................................................................................................................... 14 Hepatitis C ................................................................................................................................ 15 4.1 Genom, Proteine, Pathogenese ....................................................................................... 15 4.2 Epidemiologie Hepatitis C ................................................................................................ 17 4.3 Diagnostik ......................................................................................................................... 18 4.4 Fulminanter Verlauf ......................................................................................................... 19 VII 4.5 Therapieindikation .......................................................................................................... 19 4.6 Therapieziele ................................................................................................................... 20 5 Extrahepatische Manifestationen, Leberfibrose, Leberzirrhose, Hepatozelluläres Karzinom. 21 6 Biopsychosoziales Modell, Psychosomatik, Lebensqualität..................................................... 25 7 Prophylaxe................................................................................................................................ 27 7.1 aktive Hep A Impfung ....................................................................................................... 27 7.2 Passive Hepatitis A Impfung ............................................................................................. 27 7.3 Aktive Hepatitis B Impfung............................................................................................... 28 7.4 Impfschema 6fach-Impfung ............................................................................................. 29 7.5 Passive Hepatitis B Impfung ............................................................................................. 31 7.6 Problematik und Prävention Nosokomialer Infektionen ................................................. 32 8 WIRKSTOFFE ............................................................................................................................. 33 8.1 PEG-Interferon alpha........................................................................................................ 33 8.2 Ribavirin............................................................................................................................ 35 8.3 Antivirale Medikamente bei Hepatitis B .......................................................................... 37 8.3.1 Nukleotid-Analogon ................................................................................................. 37 8.3.2 Nukleosid-Analoga ................................................................................................... 39 8.4 9 Antivirale Medikamente bei Hepatitis C .......................................................................... 42 8.4.1 NS3/4 Protease-Inhibitoren ..................................................................................... 43 8.4.2 NS5B-Polymerase-Inhibitoren .................................................................................. 45 8.4.3 NS5A-Inhibitoren ...................................................................................................... 49 Diskussion ................................................................................................................................. 55 10 Material und Methoden ....................................................................................................... 58 11 Literaturverzeichnis .............................................................................................................. 59 12 Quellenverzeichnis Abbildungen.......................................................................................... 64 VIII Glossar und Abkürzungen AK Antikörper ALT Alanin-Aminotransferase AUC area under the curve, hier: Maß für Bioverfügbarkeit BCRP Breast cancer resistance protein C Strukturprotein C, HCV CARD caspase recruitment domain Cardif CARD adaptor-inducing interferon cccDNA covalently closed circular DNA CC-IL28B für Interleukin 28B kodierendes Gen mit CCPolymorphismus CD4 Merkmal der T-Helferzellen u.a., Cluster of differentiation C-Gen Capsid-Gen, HBV Child-Pugh Klassifkation der Leberzirrhosestadien (A, B, C) nach Bilirubin, Albumin, hepatische Enzephalopathie, Aszites, Quick bzw. INR Cmax Maximale Konzentration, hier: Spitzenplasmaspiegel COPD engl: chronic obstructive pulmonary disease CYP P450 Cytochrom P 450 Enzymgruppe (Isoenzyme: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, u.a.) DAA engl: direct-acting antivirals DNA Desoxyribonukleinsäure E.coli Escherichia coli E1 Strukturprotein E1, HCV E2 Strukturprotein E2, HCV Escape-Mutante Mutation HBV, verändertes HBsAg gLQ Gesundheitsbezogene Lebensqualität HAART Hochaktive antiretrovirale Therapie HAV Hepatitis A Virus HBcAg Hepatitis B Core Antigen HBeAg Hepatitis B envelope Antigen IX HBsAg Hepatitis B surface Antigen HBV Hepatitis B Virus HBxAg Hepatitis B X Antigen HCC Hepatozelluläres Karzinom HCV Hepatitis C Virus HDV Hepatitis D Virus HE Hämatoxylin-Eosin HIV human immunodeficiency virus i.v. intravenös Ig-A Immunglobulin A IG-M Immunglobulin M INR International Normalized Ratio 𝑇𝑃𝑍 𝑃𝑎𝑡𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒𝑛𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 𝐼𝑆𝐼 𝐼𝑁𝑅 = (𝑇𝑃𝑍 𝑁𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑝𝑜𝑜𝑙) ISI international sensitivity index IU International Unit Kryoglobulinämie Vorkommen von Kryoglobulinen im Blut Kryoglobuline Immunglobuline, die bei Kälte präzipitieren Ltx Lebertransplantation mRNA messenger RNA NHL Non Hodgkin Lymphom NS2 Nichtstrukturprotein 2, HCV NS3 Nichtstrukturprotein 3, HCV NS4A Nichtstrukturprotein 4A, HCV NS4B Nichtstrukturprotein 4B, HCV NS5A Nichtstrukturprotein 5A, HCV NS5B Nichtstrukturprotein 5B, HCV OATP Organic Anion Transporting Polypeptide OATP1B1 organic anion-transporting polypeptide 1B1 OCT1 Organic cation transporter 1 P7 Strukturprotein P7, HCV PAS Periodic Acid Schiff-Reaktion PCR Polymerase-Kettenreaktion, engl. poly chain reaction PEG-Interferon pegyliertes Interferon X pegyliert chemisch: mit Polyethylenglykol verbunden Periarteriitis nodosa Autoimmunerkrankung, Vaskulitis, perlschnurartigen Anordnung der Entzündungsknötchen P-Gen Polymerase-Gen, HBV P-gp permeability glycoprotein Prä-Core-Varianten Mutation HBV, HBeAg-negative Hepatitis B Quick Angabe der TPZ in Prozent der Norm rc-DNA relaxed circular DNA RNA Ribonukleinsäure S-Gen Surface-Gen, HBV Sjögren-Syndrom Autoimmunerkrankung, Kollagenose ss-RNA single-stranded RNA SVR Sustained viral response TIM T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing TIR Toll-Interleukin 1-Rezeptor TPZ Thromboplastinzeit, Paramenter für exogene Gerinnung Transaminasen Aspartat- und Alanin-Aminotransferase TRIF TIR domain-containing adapter inducing T-Zellen Thymus-Zellen UGT1A1 Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (Isoenzym) X-Gen kodiert für HBxAg, HBV YMDD-Variante Tyrosin-Methionin-Aspartat-Aspartat-Mutation,HBV XI Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: elektronenmikroskopische Aufnahme von HBV und HBV-Filamenten ........................ 1 Abbildung 2: Hepatitis A Serologischer Verlauf ................................................................................. 4 Abbildung 3: Aufbau HBV ................................................................................................................... 6 Abbildung 4: Leserahmen Hepatitis B Virus ....................................................................................... 6 Abbildung 5: Ablauf der HBV-Replikation in einem Hepatozyten...................................................... 8 Abbildung 6: Hepatitis B Serologie ................................................................................................... 11 Abbildung 7: ALT, HBV-DNA, HBsAg, HBeAg bei Hepatitis B Infektion ............................................ 12 Abbildung 8: Makropathologie: Fulminanter Verlauf Hepatitis B ................................................... 12 Abbildung 9: HCV Polyprotein mit Strukturproteinen und Nichtstrukturproteinen........................ 15 Abbildung 10: histologisch: Akute Hepatitis C ................................................................................. 19 Abbildung 11: Glomerulum PAS-Färbung, Membranoproliferative Glomerulonephritis ................ 23 Abbildung 12: histologisch: Niere HE Membranoproliferative Glomerulonephritis........................ 23 Abbildung 13: makroskopisch: gemischtknotige Leberzirrhose ...................................................... 24 Abbildung 14: Histologisch: Leber HE-Färbung, Hepatozelluläres Karzinom ................................... 24 Abbildung 15: Proteinstruktur Interferon α2 ................................................................................... 33 Abbildung 16: Strukturformel Ribavirin ........................................................................................... 35 Abbildung 17: Strukturformel Tenofovir .......................................................................................... 37 Abbildung 18: Strukturformel Entecavir .......................................................................................... 39 Abbildung 19: Strukturformel Telbivudin ........................................................................................ 40 Abbildung 20: Strukturformel Lamivudin......................................................................................... 41 Abbildung 21: Angriffspunkte der direkt antiviralen Medikamente ................................................ 42 Abbildung 22: Strukturformel Simeprevir ........................................................................................ 43 Abbildung 23: Strukturformel Paritaprevir ...................................................................................... 44 Abbildung 24: Strukturformel Sofosbuvir ........................................................................................ 45 Abbildung 25: Strukturformel Dasabuvir ......................................................................................... 48 Abbildung 26: Strukturformel Daclatasvir........................................................................................ 49 Abbildung 27: Strukturformel Ledipasvir ......................................................................................... 51 Abbildung 28: Strukturformel Ombitasvir........................................................................................ 52 XII Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Virusfamilie, Spezies, Genom, Membranhülle (1) ............................................................. 3 Tabelle 2: Indikation zur Diagnostik (Hepatitis B)(11)...................................................................... 10 Tabelle 3: Therapieindikation Hepatitis B (14) ................................................................................. 13 Tabelle 4: Therapieziele Hepatitis B (11).......................................................................................... 14 Tabelle 5: Indikation zur Diagnostik (Hepatitis C) (16) ..................................................................... 18 Tabelle 6: Impfindikation für Hepatitis-A-Impfung(26,27)............................................................... 28 Tabelle 7: Impfindikation für Hepatitis-B-Impfung(11,27) ............................................................... 30 XIII 1 Die Viren Ein Meilenstein für die Virenforschung war die Erfindung des Elektronenmikroskops. (1) Ernst Ruska und Max Knoll bauten 1931 das erste Elektronenmikroskop. Ernst Ruska entwickelte es gemeinsam mit seinem Bruder Helmut Ruska und Bodo von Borries bis 1939 zur Serienreife weiter. Für die Erfindung des Elektronenmikroskops wurde ihm 1986 der Nobelpreis für Physik verliehen. Der Arzt Helmut Ruska konnte 1939 erstmals Viren unter dem Elektronenmikroskop sichtbar machen. Er bestimmte die Größe und schloss aus Zählungen, dass sich die Viren nicht durch Zellteilung vermehrten. Er schlug zudem vor die Viren nach ihrer Morphologie einzuteilen.(2) Abbildung 1: elektronenmikroskopische Aufnahme von HBV und HBV-Filamenten 1 Bis 1917 war bekannt, dass Viren Pflanzen (z.B. Tabakmosaikvirus), Tiere (z.B. Maul- und Klauenseuche) und Menschen (z.B. Pocken, Gelbfieber) infizieren können. 1917 bemerkte d´Hérelle, als damaliger Mitarbeiter des Pariser PasteurInstituts, aufgelöste Bakterienlysen Shigellenkulturen. Bakteriophagen.(1) Er Alfred nannte Hershey die Verursacher und Martha der Chase verwendeten im sogenannten Hershey-Chase-Experiment radioaktiv-markierte Bakteriophagen, wobei die Proteine mit radioaktivem Schwefel und die DNA mit radioaktivem Phosphor markiert waren. Die Bakteriophagen injizierten die DNA in die Bakterienzellen (E.coli). Die Proteine in Form der Phagenhüllen waren nach Zentrifugation im Überstand zu finden. Die Bakterien waren durch die Injektion der DNA infiziert und produzierten neue Bakteriophagen. Dadurch war 1952 der Beweis erbracht, dass die DNA und nicht die Proteine die Erbinformation enthält. (3) Viren (lat. virus, Schleim, Saft, Gift) weisen Merkmale von belebter und unbelebter Materie auf. Ein Merkmal des Lebens ist die Fähigkeit zur Vermehrung, wobei sie jedoch auf eine Wirtszelle angewiesen sind. Sie besitzen keinen eigenen Stoffwechsel und als Nukleinsäure entweder DNA oder RNA. Außerhalb von Zellen haben sie die Fähigkeit zur Kristallisation. Virusoide sind die einfachste Form der Viren. Sie benötigen die Proteine eines Helfervirus zur Verpackung. Ein Beispiel ist das Hepatitis-D-Virus, welches die Hülle vom Hepatitis-B-Virus braucht. Die RNA-Viren zeichnen sich durch eine hohe Mutationsrate aus, was zur Ausbildung von Quasispezies führt. Die RNA-Polymerase hat eine geringe Ablesetreue und keine Fehlerkontrollfunktion. Weiterhin können Nukleinsäure modifizierende Enzyme Mutationen bedingen. zelluläre Anhand ihrer Replikation unterscheidet man Retroviren und Riboviren. Retroviren replizieren sich über DNA-Intermediate, Riboviren über RNA-Intermediate. DNA-Viren haben im Vergleich zu RNA-Viren eine geringere Mutationsrate. Das gilt jedoch nicht für Hepadnaviren, die über eine reverse Transkriptase replizieren. Es wird vermutet, dass die Hepadnaviren (Hepatitis-B-Virus) ursprünglich Retroviren waren und im Laufe der Evolution die Fähigkeit zum Kapsideinbau von 2 DNA-Replikationsintermediaten erworben haben. Neben Mutationen, treten auch Transposition und Rekombination auf. Durch Rekombination können DNA-Viren zelluläre Gene erwerben und verändern. So können sie zu ihren Gunsten Einfluss auf die Immunantwort nehmen. Auch können die Rekombinationen zur Transformation der Zellen führen. Viren bestehen aus ihrem Genom, welches von einem Kapsid eingeschlossen wird. Die zu beschreibenden Viren haben, mit Ausnahme des Hepatitis-A-Virus, zusätzlich eine Membranhülle. Die Kapsidproteine erkennen und binden das virale Genom. Sie müssen sich mit weiteren Kapsidproteinen zu einer räumlichen Struktur z.B. Ikosaeder verknüpfen und so das Genom vollständig umschließen. Bei unbehüllten Viren übernehmen die Kapsidproteine auch die Aufgabe Oberflächenstrukturen der Wirtszellen zu erkennen und daran zu binden. In der Zelle gibt das Kapsid das Genom frei. Die Virushülle übernimmt bei umhüllten Viren die Erkennung und Anheftung an die Wirtszelle. Die Hülle fusioniert mit der äußeren Zellmembran oder nach rezeptorvermittelter Aufnahme mit einer inneren Zellmembran und somit tritt das Kapsid in das Zytoplasma ein. Virushüllen weisen im Vergleich zum Kapsid eine größere Variabilität auf und erhöhen die Anpassungsfähigkeit des Virus. (1) Tabelle 1: Virusfamilie, Spezies, Genom, Membranhülle (1) Virusfamilie Genus Spezies Genom Membranhülle Picornaviridae Hepatovirus Hepatitis-A-Virus ssRNA; linear; Nein Positivstrang Hepadnaviridae Orthohepadnavirus Hepatitis-B-Virus DNA; teilweise Ja doppelsträngig; zirkulär Hepadnaviridae Deltavirus(Virusoid) Hepatitis-D-Virus ssRNA; zirkulär, Ja, entspricht Negativstrang Hülle von Hepatitis-BVirus Flaviviridae Hepacivirus Hepatitis-C-Virus ssRNA;linear; Positivstrang 3 Ja 2 Hepatitis A 2.1 Gene, Proteine, Pathogenese, Serologie Die Virusproteine VP1, VP2, VP3 und VP4 werden aus einem Polypeptid (Genom hat nur einen offenen Leserahmen) gespalten. Das Virus gelangt über den MagenDarm-Trakt in den Körper. Über den Darm kommt es über die Blutbahn zur Leber. Dabei spielen die Proteine TIM-1 und TIM-2 eine Rolle als zelluläre Rezeptoren. Weiterhin gibt es den Alternativweg über Ig-A-Rezeptoren auf der Oberfläche der Hepatozyten, wo Ig-A-Viruspartikel-Komplexe binden. In den Hepatozyten wird das Virus repliziert. Das Hepatitis-A-Virus vermehrt sich vorerst langsam. Erst nach 8 – 10 Tagen treten erste Symptome auf. Jedoch sind die Patienten ab der Virusreplikation und Ausscheidung über die Galle und Stuhl infektiös. In der virämischen Phase ist eine Ansteckung über Blut möglich, beispielsweise wenn in dieser Phase Blut gespendet würde. Die Immunreaktion ist ursächlich für die Leberzellschädigung, welche sich durch einen Bilirubinanstieg und Erhöhung der Leberzellenzyme bemerkbar macht. Cytotoxische T-Zellen produzieren in der Leber Interferon gamma. Es wandern weitere Immunzellen in die Leber ein. Die Leberportalregionen sind mit Mononukleären Zellen infiltriert. Später kommen CD4-T-Zellen hinzu. Die von Kupfer´schen Sternzellen nehmen das Virus wahrscheinlich passiv auf. Bei Beginn der Symptome sind schon Ig-M gegen das Capsid und in geringerer Ausprägung gegen Nichtstrukturproteine im Serum nachweisbar. Sie neutralisieren das Virus, wodurch die Virenkonzentration in Blut und Stuhl schnell reduziert wird. Es kommt zu einer lebenslangen Immunität.(4) Abbildung 2: Hepatitis A Serologischer Verlauf 4 2.2 Epidemiologie Hepatitis A wird über verunreinigtes Wasser und Nahrungsmittel und über direkten Kontakt mit Infizierten übertragen. Viren werden mit dem Stuhl ausgeschieden und die Infektion erfolgt fäkal-oral. Ausbrüche wurden 2014 in Gemeinschaftseinrichtungen, im familiären Zusammenleben, bei Reisenden und aufgrund von einer Infektion durch Lebensmittel verzeichnet. Die Inzidenz von Hepatitis A lag 2014 in Deutschland bei 0,8 Erkrankungen/100000. Es wurden 681 Erkrankungen gemeldet. Etwa zwei Drittel der gemeldeten 681 Infektionen wurden in Deutschland erworben. Ein Drittel der Erkrankungen bildet Hepatitis A, als bekannte Reisekrankheit ab und verteilt sich auf das europäische Ausland (74 %), Asien (15 %), Afrika (8 %), Süd-, Mittel-, und Nordamerika (2 %). Entsprechend den typischen Reisezeiten, zeigen sich saisonale Spitzen, beispielsweise im Hochsommer und Winter. Es sind alle Altersgruppen betroffen. Die Inzidenz bei Kindern < 15 Jahren ist vergleichsweise höher und weist einen Gipfel bei den 5- bis 9-Jährigen auf. Die Inzidenz im Kleinkindalter liegt vermutlich höher, als gemeldet, weil Infektionen in diesem Alter meistens symptomarm bis asymptomatisch verlaufen. In Österreich erkrankten 47 Personen im Jahr 2014 und 60 Personen im Jahr 2015, wovon eine Person verstarb. In Deutschland gab es 2014 drei mit Hepatitis-A-assoziierte Todesfälle, wobei bei keinem Fall Hepatitis A als Todesursache festgestellt wurde. (5,6) 5 3 Hepatitis B Abbildung 3: Aufbau HBV 3.1 Gene, Proteine, Mutationen, Pathogenese Das Hepatitis-B-Virus gehört zu der Familie der Hepadnaviridae und innerhalb dieser zur Orthohepadnaviren. Das Genom besteht aus zirkulärer, teilweise doppelsträngiger DNA und umfasst 3000 – 3300 Basenpaare. Durch einen kompakten Aufbau des Genoms mit überlappendem Leserahmen kodiert das HBV für mehrere Proteine. Abbildung 4: Leserahmen Hepatitis B Virus 6 Das S-Gen kodiert für das kleine Hüllprotein (small HBsAg). Das mittlere Hüllprotein (middle HBsAg) wird von Prä-S2 und S kodiert. Das große Hüllprotein (large HbsAg) wird von Prä-S1, Prä-S2 und S kodiert.(4) Das P-Gen kodiert für das P-Protein, welches funktionell Primer, reverse Transkriptase und RNAaseH ist. (4) Das C-Gen kodiert für HBeAg (Translation beginnt in der Prä-C-Region) und HBcAg (Translation beginnt nach der Prä-C-Region). Das HBeAg ist sehr früh im Blut nachweisbar. Die Abkürzung „e“ kann je nach Autor für „early“ oder „envelope“ stehen. (4,7) Entsprechende Unterschiede in der mRNA bedingen die Proteinsynthese von HBeAg am glatten ER und Sezernation aus der Leberzelle, wohingegen HBcAg in der Leberzelle verbleibt und dort in Leberbiopsien immunhistochemisch nachweisbar ist. Eine Variante des HBeAg ist Bestandteil der Zellmembran(4) Da HBeAg und HBcAg im gleichen Leserahmen liegen, ist die Menge an HBeAg im Serum ein indirekter Marker für die HBV-Replikation und Infektiosität. HBe-Negativität trotz aktiver HBV-Infektion ist die Folge von Mutationen im Prä-C-Bereich.(7) HBcAg ist ein Capsidprotein, interagiert mit dem HBV-Genom und lagert sich zu partikulären Strukturen zusammen.(4) Das X-Gen kodiert für das HBxAg, das transaktivierende Eigenschaften auf die Transkription zellulärer und viraler Gene aufweist. HBxAg und Anti-HBx werden sehr häufig bei rasch progredient verlaufenden chronischer Hepatitis B oder bei einem hepatozellulärem Karzinom nachgewiesen.(7) Des Weiteren bindet das XProtein an das p53-Tumorsuppressorprotein, wodurch dieses gehemmt wird.(4) Das HBV-Genom liegt im Virus als rc-DNA (relaxed circular DNA) vor. An den Kernporen werden diese nicht-kovalent geschlossenen Virusgenome freigesetzt. Im Zellkern wird der einzelsträngige DNA-Teil durch die viruseigene Polymerase zum Doppelstrang ergänzt. Nach Fertigstellung ist die DNA zirkulär, geschlossen, doppelsträngig (cccDNA, covalently closed circular DNA). Die zelluläre RNAPolymerase II transkribiert zu viraler mRNA.(4) 7 Abbildung 5: Ablauf der HBV-Replikation in einem Hepatozyten Neben der Tatsache, dass das HBV-Genom allgemein immer neue Mutationen produziert, sind einige Mutationen bekannt und weit verbreitet. Zu nennen sind Precore-Mutationen, Escape-Mutanten und die YMDD-Variante. Prä-Core- Varianten exprimieren kein HBeAg. Die häufigste Ursache ist ein Basenaustausch im Nukleotid 1896, wodurch ein Stopp-Codon entsteht. Bei diesen Varianten wird trotz einer Serokonversion zu Anti-HBe eine zumeist hohe Entzündungsaktivität und rasche Entwicklung einer Leberzirrhose festgestellt.(7,8) Bei den Escape-Varianten ist das HBsAg verändert. Das veränderte HBV entkommt der humoralen Immunantwort, weil die neutralisierenden HBs-AK nicht an das veränderte Protein binden können. So kann trotz aktiver und passiver Immunisierung eine chronische Hepatitis entstehen. YMDD-Varianten spielen eine Rolle bei der antiviralen Therapie, da die mutierte Polymerase eine Resistenz gegen bestimmte Nukleosidanaloga verursacht. (7) Derzeit werden 10 Genotypen (A-J) unterschieden. Bei Genotyp A, B, C und F gibt es Subgenotypen.(9) Migration und Globalisierung bedingen, dass jeder Genotyp in Mitteleuropa auftreten kann.(10) 8 3.2 Epidemiologie Hepatitis B In Deutschland hatte Hepatitis B 2014 eine Inzidenz von 0,9 pro 100000. Es wurden 755 Erkrankungen registriert. Männer erkranken um den Faktor 2,2 häufiger an Hepatitis B, als Frauen. Bei den Männern liegt der Häufigkeitsgipfel bei den 30- bis 39-Jährigen. Bei den Frauen liegt der Häufigkeitsgipfel bei den 25bis 29-jährigen. Die Einführung der Hepatitis-Impfung für Neugeborene im Jahr 1995 spiegelt sich in der niedrigen Inzidenz der <15-Jährigen wider. Bei den >15-Jährigen, die noch nicht im neuen Impfschema erfasst wurden und ebenso keine Nachholimpfung erhalten haben, ist ein starker Inzidenzsprung zu verzeichnen, was die Wichtigkeit der Impfung verdeutlicht. 55 % der Erkrankungen können einer sexuellen Übertragung zugeordnet werden. Bei 23 % war die Wohngemeinschaft mit deinem Hepatitis-B-Virusträger die Ursache. Weitere 14 % entfallen auf i.v.-Drogenkonsum. Es gab eine perinatale HBV-Übertragung. Weitere Erkrankungen wurden mit der Gabe von Blutprodukten bzw. erfolgter Dialyse in Verbindung gebracht. Es verstarben 0,3 % der Erkrankten. Eine chronische Hepatitis B liegt vor, wenn länger als 6 Monate HBsAg nachweisbar ist. Bei Erwachsenen liegt die Chronizitätsrate bei 5 – 10 %. Infektionen im ersten Lebensjahr verlaufen zu 90 % chronisch. Im Kleinkindalter werden 40 -60 % chronisch und im Vorschulalter 20 – 40 %. Im späteren Schulalter gleicht sich die Chronizitätsrate derer der Erwachsenen an. Weltweit sind laut WHO 250 Mio. Menschen chronisch mit HBV infiziert, d.h. sind HBsAgTräger und somit auch Reservoir für das Virus. Es wird angenommen, dass weltweit 30 % aller Leberzirrhosefälle und 53% der Hepatozellulären Karzinome Folgen einer chronischen Hepatitis B sind. In Österreich wurden 2015 1188 Hepatitis-B-Fälle gemeldet, wovon 8 tödlich verliefen. In Deutschland verstarben 0,3 % der Erkrankten. Hepatitis D benötigt die Hülle von HBV und kann als Superinfektion (Infektion eines HBsAg-Trägers) oder Simultaninfektion(HBV und HDV) auftreten. Die Infektion verläuft zu 50 – 70 % 9 chronisch. Fulminante Verläufe sind bei Superinfektionen häufiger. 2014 wurden in Deutschland 17 bzw. in Österreich 6 Hepatitis D-Infektionen registriert.(5,6) 3.3 Diagnostik Tabelle 2: Indikation zur Diagnostik (Hepatitis B)(11) Indikation zur Diagnostik Personen mit erhöhten Transaminasen (AST, ALT) 2 Personen mit klinischen Zeichen einer Hepatitis PatientInnen mit Leberzirrhose/-fibrose PatientInnen mit hepatozellulärem Karzinom Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. SexualpartnerInnen HBV-Infizierter oder Personen mit Kontakten zu Infizierten, die eine HBV-Übertragung ermöglichen Medizinisches Personal PatientInnen in psychiatrischen Einrichtungen, BewohnerInnen von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte, Insassen von Justizvollzugsanstalten Homosexuelle Männer und/oder Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten Aktive und ehemalige i.v. Drogenabhängige Dialyse-PatientInnen HIV- und/oder HCV-Infizierte EmpfängerInnen von Organtransplantaten vor und nach Transplantation Blut-, Gewebe-, und OrganspenderInnen, Samenspender PatientInnen vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie Schwangere (nur HBsAg) Kinder von HBsAg-positiven Müttern 2 Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase(ALT) 10 Diagnostik - Serologie, PCR, Leberbiopsie Abbildung 6: Hepatitis B Serologie Die Serologie eignet sich als Screeningverfahren. Durch die PCR kann die Viruslast und der Genotyp bestimmt werden. Die Leberbiopsie gibt Aufschluss über eine bestehende Fibrose, entzündliche Aktivität und eventuelle Komorbiditäten z.B. Autoimmunhepatitis, Steatohepatitis. Abbildung 6 zeigt den unkomplizierten Verlauf einer ausheilenden Hepatitis B mit HBsAg-Verlust und HBe-Serokonversion. ALT-Werte sind kein zuverlässiger Marker zum Ausschluss einer HBV-Infektion. Bei immuntoleranten HBV-Infizierten wird durch die Toleranz des Immunsystems das Virus nicht angegriffen, wodurch es auch zu keiner Zellschädigung und somit auch zu keinem ALT-Anstieg kommt. Die Viruslast ist jedoch sehr hoch. Auch niedrigvirämische HBsAg-TrägerInnen weisen keine erhöhten ALT-Werte auf. Sie haben das Virus unter Kontrolle, so dass die Zellschädigung sehr gering ist. Hier sind meist HBsAg-AK und HBeAg-AK vorhanden. Es ist nur eine sehr kleine HBVDNA-Menge in der Leber/Blut. Ein Blutspendewesen dar. (12) 11 Problem stellt diese Gruppe im Abbildung 7: ALT, HBV-DNA, HBsAg, HBeAg bei Hepatitis B Infektion 3.4 Fulminanter Verlauf Abbildung 8: Makropathologie: Fulminanter Verlauf Hepatitis B In Abbildung 8 sieht man konfluierende gelbe Nekrosen nach einem fulminanten Verlauf. Der schwarze Pfeil kennzeichnet rund um größere Gefäße erhaltenes Leberparenchym mit roten Stauungsstraßen. Koinfektionen oder weitere schädigende Faktoren, wie z.B. Alkohol begünstigen einen fulminanten Verlauf. Fulminante Verläufe kommen auch häufiger bei HBeAg-negativen Varianten vor. (13) 12 3.5 Simultan- oder Superinfektion mit HDV Hepatitis D kann als Simultan- oder Superinfektion auftreten. Bei neu diagnostizierter HBV-Infektion sollte auch auf HDV getestet werden. Hierbei treten fulminante Verläufe häufiger auf. Auch bei Exazerbationen einer chronischen Hepatitis B soll durch die HDV-Testung eine HDV-Superinfektion ausgeschlossen werden.(11) 3.6 Therapieindikation Tabelle 3: Therapieindikation Hepatitis B (14) Akute Hepatitis B Bei INR > 1,5 Chronische Hepatitis B HBV-DNA > 2000 IU/ml ALT erhöht Entzündung, Fibrose (histologisch) 3 4 3 International Normalized Ratio, standardisierte Thromboplastinzeit, Prothrombinzeit, Parameter des extrinsischen Gerinnungssystems, INR 1,5 entspricht Quick von 50 % 4 Alanin-Aminotransferase 13 3.7 Therapieziele Tabelle 4: Therapieziele Hepatitis B (11) virologisch dauerhafter Abfall der HBV-DNA auf <2000 IU/ml, HBV-DNA negativ, Serokonversion von HBs-Antigen5 zu Anti-HBs-Antikörpern biochemisch dauerhafte ALT-Normalisierung Persönliche oder Berufliche Gründe Senkung der Infektiosität des Patienten/der Patientin histologisch Keine Progression bzw. Abnahme des Fibrosestadiums, Abnahme der entzündlichen Aktivität potenzielle Langzeiteffekte Verhinderung von Leberzirrhose, hepatische Dekompensation, HCC6, Transplantation, Tod 5 6 Hepatitis B surface Antigen Hepatozelluläres Karzinom 14 4 Hepatitis C 4.1 Genom, Proteine, Pathogenese Das virale Genom codiert für ein Polyprotein, woraus die Strukturproteine C, E1, E2, P7 und die Nichtstrukturproteine NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B hervorgehen. Abbildung 9: HCV Polyprotein mit Strukturproteinen und Nichtstrukturproteinen In Regionen des E2-Protein, welche durch AK erkannt werden und in Epitopen, die von zytotoxischen T-Lymphozyten erkannt werden können sich durch den daraus folgenden Selektionsdruck, Mutationen bilden. Ebenso kann sich das Virus im Bereich von Nichtstrukturproteinen verändern. So ist das Virus widerstandsfähig gegen die unspezifische Immunabwehr. Die NS3/4A-Protease inhibiert die Produktion von Interferon alpha und beta, in dem sie zelluläre Faktoren(Cardif und TRIF) spaltet, welche die Synthese von Interferon einleiten würden. In-vitro wurde eine Hemmung der Proteinkinase durch NS5A beobachtet. Das Virus kann sich dadurch vor der Hemmung der Translation schützen. Die Proteinkinase wird durch Interferon alpha aktiviert, weswegen auch die NS3/4AProtease bei dieser Abwehrstrategie indirekt beteiligt ist, falls die Proteinkinasehemmung auch in-vivo stattfindet. Die Genotypen wurden anhand der Unterschiede im NS5-Gens eingeteilt. Es spielt, wie erwähnt eine Rolle bei der Abwehr von Interferonen, welche bis zur Einführung der neuen Medikamente, die Standardtherapie von Hepatitis C waren. Vor allem die Genotypen 1 und 4 waren 15 sehr resistenzanfällig.(4) Es war im Vergleich zu anderen Genotypen eine längere Therapiedauer nötig und die Ansprechrate lag bei ca. 40-50%.(14) Das Virus gelangt über infizierte Makrophagen zur Leber. Dort kommt es überwiegend aufgrund der Immunreaktion zur Zellschädigung. In-vitro wurde nur geringe, direkte Zytopathogenität durch HCV nachgewiesen. Durch die langandauernde Entzündungsreaktion, vor allem durch Cytokinauschüttung, werden Zellen geschädigt. Es können zudem Mutationen in der Zelle entstehen, die zu einer ungehemmten Proliferation und für ein Leberzellkarzinom ursächlich sein können. Es gibt Hinweise, dass das C-Protein mit dem zellulären Ras-protein interagiert, was ebenfalls karzinogen sein kann. (4) Außerdem wird durch die zunehmende Zellschädigung die den Verlust ausgleichende Proliferation der Hepatozyten angeregt, was naturgemäß zu einer Steigerung der Mutationsrate führt.(1) Weiterhin leuchtet es ein, dass weitere schädigende Einflüsse, wie Alkohol, sich negativ auf den Bestand der Hepatozyten auswirken. Eine Leberzirrhose ist zu 10-20 % und eine Leberzellkarzinom zu 4 % die Folge einer chronischen Hepatitis-C-Infektion. Die dadurch erforderlichen Lebertransplantationen machen ca. 20 % aller Lebertransplantationen aus. Weiterhin können zirkulierende gemischte Kryoglobuline eine Periarteriitis nodosa,ein idopathisches Sjögren-Syndrom und eine Membranoproliferative Glomerulonephritis verursachen. Ig-M-AK gegen das NS4- und C-Protein können nicht nur bei der akuten Infektion sondern auch bei der chronischen Infektion nachweisbar sein, was ein Hinweis auf die andauernde Genexpression ist. IgG-AK gegen das C-Protein sind nach wenigen Tagen oder Wochen nachweisbar. AK gegen die Nichtstrukturproteine NS3, NS4 und NS5 sind erst später zu finden. AK gegen E1 und E2 werden nur bei etwa 10 % gefunden.(4)Es sind 7 Genotypen bekannt.(15) Eine RT-PCR bietet die Möglichkeit der Genotypbestimmung und ist sensitiver als die serologischen Methoden. 16 4.2 Epidemiologie Hepatitis C Weltweit sind ca. 150 Mio. chronisch mit Hepatitis C infiziert. Jährlich gibt es weltweit 3- 4 Mio. Neuinfektionen. Über 350000 Menschen sterben an den Folgeerkrankungen einer chronischen Hepatitis-C-Infektion, wie z.B. Leberzirrhose, Heptatozellulärem Karzinom. Unbehandelt verläuft Hepatitis C in 50 – 85 % der Fälle chronisch. 2014 wurden in Deutschland 5817 Fälle registriert. Es verstarben 0,1% der Erkrankten. Männer infizieren sich 1,9 mal häufiger mit Hepatits C als Frauen. Der Altersgipfel liegt bei beiden Geschlechtern in der Altersgruppe der 30- bis 39-Jährigen. 81,5 % der Infektionen waren auf i.v. Drogen zurückzuführen. Bei 6,9 % der Fälle hatten die PatientInnen vor Einführung der sensitiven Testung Blutprodukte erhalten. Einen Anteil von 5,6% machen Homosexuelle Männer aus, die sich sexuell angesteckt haben. 4,6% der Fälle geht auf heterosexuellen Kontakt mit einem/einer infizierten, festen Partner/Partnerin zurück. Bei 1% erfolgte die Infektion wahrscheinlich im Rahmen einer Dialyse.(6) Häufig (ca. 30 %) ist der Infektionsweg unbekannt und nicht zu klären.(4) 0,4 % wurden wahrscheinlich perinatal infiziert.(6) Das Risiko der vertikalen Übertragung einer HCV-RNA-positiven Mutter auf das Neugeborene liegt bei 1-6 %.(8) Die Inzidenz bei Kindern ist mit 0,3/100000 gering.(6) Ca. 75 % der Hepatitis-C-Erstdiagnosen sind bis dahin asymptomatisch. Es gibt einen großen regionalen Unterschied in der Häufigkeit zwischen ländlichen Gebieten und Ballungsräumen. So ergab sich für Berlin eine Inzidenz von 17,4/100000, wohingegen es Bundesländer mit einer Inzidenz von 3/100000 gibt. Die hohe Inzidenz in Berlin oder anderen Großstädten erklärt sich mit einer hohen Anzahl an i.v.-Drogenabhängiger. Des Weiteren fallen Justizanstalten ins Gewicht. Außerdem trägt der sexuelle Übertragungsweg insbesondere bei gleichgeschlechtlichem Sex unter Männern, zur Zahl der Neuerkrankungen bei. In Österreich wurden im Jahr 2014 1827 Hepatits-C-Infektionen gemeldet. 22 Personen verstarben an Hepatitis C. Im Jahr 2015 verstarben 14 von 1787 Hepatitis-C-Infizierten.(5,6) 17 4.3 Diagnostik Tabelle 5: Indikation zur Diagnostik (Hepatitis C) (16) Indikation zur Diagnostik Personen mit erhöhten Leberwerten Personen mit klinischen Zeichen einer Hepatitis Personen mit einer chronischen Lebererkrankung unklarer Genese EmpfängerInnen von Blut und Blutprodukten (vor 1992) TransplantatempfängerInnen Hämodialyse-PatientInnen Aktiven und ehemaligen i.v. Drogenkonsumierende Insassen von Justizvollzugsanstalten HIV- und/oder HBV-Infizierte Haushaltsangehörige bzw. SexualpartnerInnen HCV-Infizierter Kinder HCV-positiver Mütter Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HCVInfektionsrate Medizinisches Personal Blut-, Organ- und GewebespenderInnen Diagnostik - Serologie, PCR, Leberbiopsie Die Bestimmung von HCV-AK ist eine Screening-Methode. Bei Verdacht auf eine akute Infektion wird eine PCR-Test auf HCV-RNA gemacht, da diese bereits ca. 2 Wochen nach Infektion nachweisbar sind, während AK erst nach ungefähr 8 Wochen nachweisbar sind. Bei Immunsupprimierten, HIV-PatientInnen und DialysepatientInnen kann der serologische Test falsch negativ ausfallen, deshalb muss auch hier mithilfe der PCR getestet werden. Bei Kindern von Müttern, welche mit HCV infiziert sind, sollte nach der Geburt eine HCV-PCR durchgeführt werden. Das Risiko der Ansteckung beträgt ca. 1-6 %. Serologische Diagnostik ist in diesem Fall nicht geeignet, weil die AK plazentagängig sind und bis zu 18 Monate im Blut des Kindes persistieren können.(16) 18 Abbildung 10: histologisch: Akute Hepatitis C Abbildung 10 zeigt eine Akute Hepatitis C mit mononukleäre Entzündungszellen in den Portalfeldern, welches in das Leberparenchym übergreift und zahlreiche Einzelzellnekrosen, welche sich hypereosinophil und mit pyknotischen Kernen darstellen. Eine Leberbiopsie ermöglicht die Bestätigung der Diagnose Hepatitis, eine Aussage über eine eventuelle Chronizität, Grading (entzündliche Aktivität), Staging (Ausmaß Fibrose). Zusätzlich könnten Komorbiditäten erkannt werden.(16) 4.4 Fulminanter Verlauf Koinfektionen mit anderen Hepatitisviren müssen vermieden werden, da sonst das Risiko für einen fulminanten Verlauf oder einer Exazerbation steigt. (16) 4.5 Therapieindikation (14,16) Akute Hepatitis C Therapieerwägung; spontane Ausheilungsrate liegt bei 50 % Chronische Hepatitis C Therapie in jedem Fall indiziert Extrahepatische Manifestationen Therapie in jedem Fall indiziert 19 4.6 Therapieziele (16) virologisch HCV-RNA unter Nachweisgrenze biochemisch dauerhafte ALT-Normalisierung histologisch Keine Progression bzw. Abnahme des Fibrosestadiums, Abnahme der entzündlichen Aktivität Allgemein Senkung der Mortalität, Steigerung der Lebensqualität, Vermeidung von Leberfibrose, Leberzirrhose, Hepatozellulärem Karzinom, Verhinderung bzw. Heilung der Extrahepatischen Manifestationen 20 5 Extrahepatische Manifestationen, Leberfibrose, Leberzirrhose, Hepatozelluläres Karzinom Hepatitis kann sich in verschiedenen Organsystemen extrahepatisch manifestieren. Zu nennen ist der endokrine Formenkreis, z.B. Diabetes mellitus, der rheumatische Formenkreis z.B. Vaskulitiden, Glomerulonephritis und der hämatologische Formenkreis z.B. Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Des Weiteren können palpable Purpura und Pruritus auftreten und weitere dermatologische Symptome auftreten. (16) Studien Voulgaris et al. 2016 stellen Hepatitis C als eigenständigen Faktor mit hohem Einfluss auf das Kardiovaskuläre Risiko und Schlaganfall durch Atherosklerose dar.(17) Conca et al. 2009 präsentierten einen Patienten mit HBV, dekompensierter Leberzirrhose und Leukozytoklastischer Vaskulitis, welcher erfolgreich mit Lamivudin behandelt werden konnte.(18) Erhardt et al. 2000 stellten einen HBV-Patienten mit Polyarteritis nodosa vor, bei welchem mit Interferon und Cortison keine Verbesserung erzielt werden konnte. Mit Lamivudin konnte die Hepatitis behandelt werden und die Symptome der Polyarteritis nodosa waren rückläufig.(19) Marucci et al. 2011 bestätigten in ihrer Studie den Zusammenhang zwischen Hepatitis und NHL. Behandelte Hepatitis-PatientInnen erkranken im Vergleich zu unbehandelten Hepatitis-PatientInnen seltener an NHL. Die Autoren erwarten, dass sich die vor Jahren eingeführte Hepatitis-B–Impfung, in einer signifikant messbaren Verringerung der NHL-Erkrankungen niederschlagen wird.(20) Das et al. 2011 (21) präsentierten einen Fall eines Patienten (24 Jahre, männlich), bei welchem sich 1989 eine HBV-Infektion als erstes durch eine Nierenfunktionsstörung (Proteinurie, Hypertonus, Ödeme) bemerkbar machte. Er wurde zunächst erfolglos mit Blutdruckmedikamenten behandelt. Eine Nierenbiopsie zeigte eine Membranöse Glomerulonephritis, welche einen Behandlungsversuch mit Steroiden nach sich zog, was die Proteinurie nicht 21 verbesserte. Sodann wurde der HBV-Status überprüft und die Infektion erkannt. Aufgrund der normalen Leberfunktion wurde keine Hepatitis-Therapie eingeleitet. Zwei Jahre später verschlechterte sich die Leberfunktion. Eine Interferon-Therapie war erfolglos. Trotz relativ niedriger HBV-Last verschlechterte sich die Nierenfunktion fortwährend, bis 2002 eine antivirale Therapie mit Lamivudin und Tenofovir eingeleitet wurde. Jedoch waren die Schäden nicht reversibel und der Patient wurde 2009 dialysepflichtig. Somit darf bei der Entscheidung, ob eine Therapie indiziert ist, nicht nur die Leberfunktion, sondern auch die Nierenfunktion berücksichtigt werden. Du et al. 2013 zeigten, dass im Rahmen eines nephrotischen Syndroms immer an eine HBV-Infektion gedacht werden muss. Die Steroidbehandlung eines nephrotischen Syndroms kann eine Reaktivierung einer (okkulten) HBV-Infektion bewirken(22) Auch der Fall (Dhingra et al. 2012) eines Kindes mit nephrotischem Syndrom, welches zunächst erfolglos mit Steroiden behandelt wurde verdeutlicht diese Notwendigkeit. (23) Igarashi et al. 2013 beschreiben eine erfolgreiche antivirale Behandlung eines siebenjährigen Jungen, der im Rahmen einer Hepatitis B an einer Membranösen Glomerulonephritis erkrankte. Es fielen eine schlechte Leberfunktion und Proteinurie auf. Durch die Behandlung mit Entecavir konnte die Viruslast vermindert werden, eine Serokonversion und eine Remission der Membranösen Glomerulonephritis erreicht werden.(24) 22 Abbildung 11: Glomerulum PAS-Färbung, Membranoproliferative Glomerulonephritis Abbildung 12: histologisch: Niere HE Membranoproliferative Glomerulonephritis Die Membranoproliferative Glomerulonephritis ist eine häufige Extrahepatische Manifestation der Hepatitis B und C. Abbildung 11 zeigt deutlich verdickte Basalmembranen, eine erhöhte Mesangiumzellzahl und infiltrierende Leukozyten. In Abbildung 12 sieht man eine deutliche Lobulierung der Glomeruli und eine Hyperzellularität des Mesangiums. 23 Abbildung 13: makroskopisch: gemischtknotige Leberzirrhose Eine Komplikation der chronischen Hepatitiden ist die Leberzirrhose. In Abbildung 13 sind größere und kleinere, teils grünliche Knoten zu sehen. Bei Leberzirrhose kommt es auch zur Cholestase und zur Aszitesbildung. Abbildung 14: Histologisch: Leber HE-Färbung, Hepatozelluläres Karzinom In Abbildung 14 ist der histologische Schnitt eines ca. 1 cm großer Leberknoten zu sehen, welcher bei der Sonographiekontrolle eines Patienten mit chronischer Hepatitis C festgestellt wurde. Das restliche Leberparenchym ist entzündlich infiltriert und fibrosiert. 24 6 Biopsychosoziales Modell, Psychosomatik, Lebensqualität Die Virushepatitiden können, wie alle Krankheiten, im Rahmen des biopsychosozialen Modells betrachtet werden. Suchtverhalten kann zur Infektion (i.v. Drogenkonsum) führen oder das Ausmaß der Leberschädigung erhöhen (Alkohol). Häufig treten Depressionen auf. Durch die Müdigkeit und Abgeschlagenheit in Folge der Hepatitisinfektion, droht Arbeitsplatzverlust und soziale Isolation. Obwohl Konzentrationsproblemen die leiden PatientInnen und auch unter die der Müdigkeit Auswirkungen und von Extrahepatischen Manifestationen (Osteoporose, rheumatische Beschwerden, Hautprobleme, Gastrointestinale Störungen) zu spüren bekommen, verheimlichen viele PatientInnen die Krankheit, was wiederum psychischen Druck erzeugt. Die „Gesundheitsbezogene Lebensqualität gLQ“ ist ein Maß für das körperliche, seelische und soziale Befinden und die subjektive Funktionsfähigkeit. Die Lebensqualität von Hepatitis-PatientInnen ist im Vergleich zu Gesunden vermindert. Besonders hervorzuheben ist, dass schon allein die Mitteilung der Diagnose zu einer Verminderung der Lebensqualität führt. Gründe hierfür können Angst vor Stigmatisierung, Angst vor der Krankheit und dem Krankheitsverlauf sein. Je stärker die Ängste sind, umso niedriger wird die gLQ. Eine wichtige Rolle spielt die Informationsübermittlung über die Krankheit durch ÄrztInnen und die Copingstrategien. Die empfundene Krankheitsschwere, war weniger durch den tatsächlichen Gewebeschaden, als durch psychische Faktoren verursacht. Erst bei fortgeschrittener Zirrhose, wird die gLQ durch den histologischen Schweregrad bestimmt. In diversen Studien wurden bei ca. 15-20 % der PatientInnen Angststörungen und/oder Depressionen festgestellt. Die gLQ bei Therapiebeginn kann ein Prognosefaktor darüber sein, ob die PatientInnen therapieadhärent bleiben oder die Therapie frühzeitig abbrechen. Es wurde bei PatientInnen, welche die Therapie abgebrochen hatten, zum Anfang der Therapie eine vergleichsweise niedrigere gLQ gemessen.(25) Aufgabe der ÄrztInnen im Rahmen der psychosomatischen Grundversorgung ist es, die Psychosozialen Belastungen zu explorieren, entängstigende Informationen 25 über den Krankheitsverlauf Verhaltensempfehlungen (z.B. und kein Behandlungsmethoden Alkohol, zu vermitteln, Lebensstilveränderung) und emotionale Unterstützung zu geben und die PatientInnen an Selbsthilfegruppen und Fachpsychotherapeuten weiterzuvermitteln. In Studien wurde nachgewiesen, dass psychoedukative Sitzungen die gLQ bei chronischen Lebererkrankungen steigern können.(25) 26 7 Prophylaxe Impfung A und B Es gibt Aktiv- und Passivimpfungen gegen Hepatitis A und B. Eine Impfung gegen Hepatitis C ist nicht möglich. 7.1 aktive Hep A Impfung Um den Totimpfstoff für die aktive Hepatitis-A-Impfung herzustellen, werden Hepatitis-A-Viren in-vitro auf menschlichen Fibroblasten angezüchtet, gereinigt, mittels Formaldehyd inaktiviert und an Aluminiumhydroxid adsorbiert. Es werden zwei Impfungen im Abstand von 6 bis 12 Monaten intramuskuklär verabreicht. Der Impfstoff weist eine hohe Immunogenität auf, so dass bereits die erste Teilimpfung bei über 90% aller jungen und gesunden Impflingen einen mehrwöchigen Impfschutz mit sich bringt. Aufgrund der langen Inkubationszeit von 15 bis 50 Tagen kann die Impfung auch als Postexpositionsprophylaxe, innerhalb weniger Tage nach vermutetem Kontakt mit Hepatitis-A-Viren, genutzt werden. Nach der vollständigen Grundimmunisierung, kann von einem Impfschutz bis zu 20 Jahren ausgegangen werden. (1) 7.2 Passive Hepatitis A Impfung Virusspezifische Immunglobulin-Präparate bieten einen sofortigen bis zu vier bis 6 Wochen andauernden passiven Impfschutz. Die passive Impfung kann als kurzfristige Reise-Impfprophylaxe erwogen werden. (4) Außerdem kann die Gabe der Immunglobulin-Präparate in Kombination zur aktiven Impfung, bei Personen sinnvoll sein, welche durch eine Hepatitis-A-Infektion gesundheitlich gefährdet wären. (26) 27 Tabelle 6: Impfindikation für Hepatitis-A-Impfung(26,27) Indikationen für eine Hepatitis-A-Impfung Personen, die an einer chronischen Leberkrankheit einschließlich chronischer Krankheiten mit Leberbeteiligung leiden und keine HAV-Antikörper besitzen Homosexuell aktive Männer Personen mit einem Sexualverhalten mit hoher Infektionsgefährdung Personen mit Lebererkrankungen oder Erkrankungen mit Leberbeteiligung Personen mit häufiger Übertragung von Blutbestandteilen Personen in psychiatrischen Einrichtungen HA-gefährdetes Personal im Gesundheitsdienst, z.B. in der Pädiatrie und Infektionsmedizin HA-gefährdetes Personal in Laboratorien (z.B. Stuhluntersuchungen) Personal in Kindertagesstätten, Kinderheimen u.ä. Personal in psychiatrischen Einrichtungen Kanalisations- und KlärwerksarbeiterInnen mit direktem Kontakt zu Abwasser Reisende in Regionen mit hoher Hepatitis-A-Prävalenz 7.3 Aktive Hepatitis B Impfung Der Hepatitis-B-Impfstoff für die aktive Impfung besteht aus HBsAg. Das für HBsAg kodierende Gen (des Genotyps A2) wird per stabiler Transfektion in Zellen der Saccharomyces cerevisiae eingebracht. Morphologisch ist das gentechnisch erzeugte HBsAg, welches im Rahmen der Weiterverarbeitung gereinigt und an Aluminumphosphat adsorbiert wird, nicht vom HBsAg der Viren zu unterscheiden. Strukturell liegt der Unterschied in der Faltung und im Fehlen von Kohlenhydratseitenketten. Die intramuskuläre Injektion erfolgt zu Zeitpunkt 0, nach 4 Wochen und nach 6 bis 12 Monaten. Der Impfschutz nach erfolgreicher Impfung besteht mindestens 10 Jahre.(1) Eine Titerkontrolle zum Nachweis des Impferfolgs soll bei Medizinischem Personal erfolgen.(11) Da Non-Responder sehr selten sind, ist eine Titerkontrolle nur nach Impfung von Immungeschwächten, Älteren empfohlen.(1) 28 oder besonders Gefährdeter Nonresponder sollten weitere Impfungen erhalten. Impferfolge durch intradermale Applikation sind beschrieben. Bei Nichtansprechen sollte zudem auf HBsAg und Anti-HBc getestet werden, weil es sich um chronische Virusträger handeln könnte.(11) 7.4 Impfschema 6fach-Impfung Kinder werden im Rahmen der 6fach-Impfung (Tetanus, Diphterie, Pertussis, Haemophilus influenzae b, Polio, Hepatitis B) gegen Hepatitis B geimpft. In Deutschland sieht das Impfschema eine Impfung im zweiten, dritten, vierten und zwischen dem 11. und 14. Lebensmonat vor. (28) In Österreich erfolgen die 6fachImpfungen laut Impfplan im dritten, fünften und 12. Lebensmonat.(29) 29 Tabelle 7: Impfindikation für Hepatitis-B-Impfung(11,27) Impfindikation für Hepatitis-B-Impfung Kinder im Rahmen der 6fach-Impfung alle noch nicht geimpften Kinder und Jugendliche (möglichst vor Beginn der Pubertät) Personen mit chronischer Nierenkrankheit/Dialyse: Die Impfung sollte vor Eintritt der Dialysepflichtigkeit. Bei bereits Dialysepflichtigen müssen ggf. höhere Impfdosen oder spezielle Impfstoffpräparate für Dialysepatienten eingesetzt werden. Personen mit Leberkrankheit oder Krankheit mit Leberbeteiligung HIV-Positive: Es sollte möglichst bald nach Diagnosestellung geimpft werden, da der Krankheitsverlauf ein schlechteres Impfansprechen mit sich bringt. Zudem wirkt die HAART7 hepatotoxisch, weswegen eine zusätzliche Infektion vermieden werden muss. vor intensiver Immunsuppression, wenn HBsAg und Anti-HBc negativ vor Organtransplantation oder Knochenmark-, Stammzelltransplantationen, wenn HBsAg und Anti-HBc negativ Personen mit häufiger Übertragung von Blutbestandteilen vor ausgedehnten chirurgischen Eingriffen Personen mit Kontakt zu HBsAg-TrägerInnen in Partnerschaft/Familie/Wohngemeinschaft Sexualverhalten mit hohem Infektionsrisiko Drogenabhängige Gefängnisinsassen PatientenInnen psychiatrischer Einrichtungen Personen mit einem erhöhten beruflichen Expositionsrisiko: z. B. expositionsgefährdetes Personal in medizinischen Einrichtungen (einschließlich Auszubildender, StudentInnen, Labor- und Reinigungspersonal), ErsthelferInnen, PolizistInnen, Personal von Einrichtungen, in denen eine erhöhte Prävalenz von Hepatitis-B-Infizierten zu erwarten ist (z. B. Gefängnisse, Asylbewerberheime, Behinderteneinrichtungen) Reisende in Regionen mit hoher Hepatitis-B-Prävalenz 7 Hochaktive antiretrovirale Therapie 30 7.5 Passive Hepatitis B Impfung Neugeborenen (auch Frühgeborenen) HBsAg-positiver Müttern wird intramuskulär eine Simultanimpfung (HBsAg und Hepatitis-B-Immunglobuline) appliziert. Diese Postexpositionsprophylaxe soll innerhalb von 12 Stunden erfolgen. Dadurch lässt sich das Infektionsrisiko auf 3-10% senken. Vertikale Infektionen trotz aktiver und passiver Immunisierung können mit intrauteriner Infektion und durch HBsAgEscape-Varianten erklärt werden. Deswegen ist eine Testung auf HBsAg und AntiHBc nach ca. 6 Monaten angebracht.(8) Sollte der positive HBsAg-Status der Mutter erst nachträglich festgestellt werden, kann eine Hepatitis-B-ImmunglobulinGabe innerhalb von 7 Tagen postpartal erfolgen. Bei allen unmittelbar nach der Geburt geimpften Neugeborenen sollte der Anti-HBs-Titer überprüft werden.(11) Postexpositionsprophylaxe Nach Verletzungen mit möglicherweise HBV-haltigen Gegenständen (z.B. Nadelstich) oder Blutkontakt mit Schleimhaut oder nicht intakter Haut wird je nach Anti-HBs-Titer des (potentiell) Exponierten innerhalb 48 Stunden eine aktive Impfung oder eine aktiv-passive Immunisierung durchgeführt. Bei Anti-HBs ≥ 100 IU/l sind keine Maßnahmen notwendig. Eine alleinige aktive Impfung wird empfohlen, wenn der Anti-HBs-Titer zwischen 10 und 99 IU/l liegt. Ist das Anti-HBs < 10 IU/l, so werden eine aktive Impfung und HB-Immunglobulin appliziert. (27) PatientInnen mit HBV-Infektion bekommen beginnend mit der anhepatischen Phase der LTx und nach LTx eine Reinfektionsprophylaxe, welche mit Hepatitis-BImmunglobulinen in Kombination mit Nukleosid-Analoga/Nukleotid-Analoga erfolgt. Die Kombinationsprophylaxe senkt die Reinfektionsraten auf unter 10 %.(11) Eine Postexpositionsprophylaxe gegen Hepatitis C ist nicht indiziert. (16) 31 7.6 Problematik und Prävention Nosokomialer Infektionen Nosokomialen Infektionen kommen aufgrund der hohen Infektiosität von Hepatitis B eine hohe Bedeutung zu. Sie müssen durch geeignete Maßnahmen (Hygiene, Impfung) verhindert werden. Seiz et al. 2015 beschrieben zwei Ausbrüche von Hepatitis B in deutschen Pflegeheimen, wovon mehrere fulminant verliefen. Als Risikofaktor für die Transmission und einen fulminanten Verlauf wurde Diabetes mellitus ausgemacht. (30) Es müssen also die Hygienemaßnahmen strikt eingehalten werden. Zudem ist eine Impfung gegen Hepatitis B bei Menschen, die in einem Pflegeheim untergebracht sind, anzuraten. Selbstverständlich sollte auch ausreichende Hygiene in Krankenhäusern sein. Auch dies muss immer wieder neu angemahnt werden. Zumal auch in Krankenhäusern oft ältere und diabeteskranke Menschen behandelt werden. 2006 wurde von Furtwängler et al. eine Infektionskette dargestellt, die von einem operierten Patienten (männlich oder weiblich) mit einer bis dahin unauffälligen Hepatitis-B-Infektion ausging. Dabei wurden weitere dort operierte PatientInnen infiziert. Ein dadurch infizierter Patient oder Patientin spendete Blut, wodurch ein weiterer Patient oder eine weitere Patientin infiziert wurde. Analysen zwischen der Anzahl der Eingriffe und der gekauften Einmalmaterialien, ließen den Schluss zu, dass Infusionsschläuche, Spritzen mehrfach verwendet und Handschuhe nicht immer gewechselt wurden. (31) Des Weiteren stellt Personalmangel und Zeitmangel einen Risikofaktor für Infektionen dar. 32 8 WIRKSTOFFE 8.1 PEG-Interferon alpha Interferon α (siehe Abbildung 15: Proteinstruktur Interferon α2) wird mit Polyethylenketten verbunden, was man auch als Pegylierung bezeichnet. Das Ergebnis nennt man pegyliertes Interferon (PEG-Interferon). Abbildung 15: Proteinstruktur Interferon α2 Wirkmechanismus Interferon (lat: interferre eingreifen, sich einmischen) wirkt durchantiviral und antiproliferativ(32). Interferon wirkt nicht direkt auf die Viren, sondern greift durch komplexe Vorgänge nach Interferon-Rezeptor-Bindung in die RNA- und Proteinsynthese der befallenen Hepatozyten ein.(14) Pharmakokinetik Pegyliertes Interferon Alpha wird einmal wöchentlich subkutan appliziert. Dabei wurden im Oberschenkel oder Abdomen höhere AUC-Werte erreicht als im Oberarm. Im Gegensatz zum nicht pegylierten Interferon Alpha, welches täglich injiziert werden musste, wird das PEG-Interferon anhaltend resorbiert. Das PEGInterferon erreicht eine vergleichbare Bioverfügbarkeit (84%). Nach Injektion ist es nach 3-6 Stunden im Serum nachweisbar. Nach einem Tag ist die maximale Serumkonzentration zu 80 % erreicht. Maximale Spiegel sind nach 72 bis 96 Stunden nachweisbar. Es verteilt sich gut im extrazellulären Bereich. Dabei ist es im Blut, in der Leber, in der Niere und im Knochenmark verstärkt zu finden. Es wird über die Niere ausgeschieden.(32) 33 Indikation PEG-Interferon wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Infektion als Standardtherapie angewandt. In der Frühphase einer akuten Hepatitis-C-Infektion kann es die Heilungsraten im Vergleich zu 50 % Spontanausheilungsrate erhöhen. (14) Kontraindikation Interferone sind bei dekompensierter Leberzirrhose, höhergradiger Niereninsuffizienz, Autoimmunhepatitis und anderen Autoimmunkrankheiten, Psychosen, Depression, Leukopenie, Thrombopenie, schweren Herz- Kreislauferkrankungen und Schwangerschaft kontraindiziert.(14) Nebenwirkungen Interferone können Müdigkeit, Gelenk- grippeähnliche und Symptome, Muskelschmerzen wie Fieber, auslösen. Schüttelfrost, Sie können Autoimmunreaktionen gegen die Schilddrüse oder die Leber auslösen. Sie können zu einer Verschlechterung der Leberfunktion führen. Aus diesen Gründen darf Interferon nicht bei fortgeschrittener Leberzirrhose gegeben werden und muss eine Autoimmunhepatitis ausgeschlossen sein. Weiterhin kann eine Depression auftreten. (14) Studien In einer Studie von Marcellin et al. 2009 wurde bei HBeAg-negativen Hepatitis-BPatientInnen, der Therapieerfolg von PEG-Interferon nach 3 Jahren untersucht. HBeAg-negative Hepatitis B hat eine vergleichsweise schlechte Prognose, spontane Remission ist selten und häufig liegt ein fortgeschrittener Leberschaden vor. Bei 31 % konnte mit PEG-Interferon eine Normalisierung der ALT-Werte erreicht werden. Bei 28 % der PatientInnen war die HBV-DNA <10 Kopien/ml. Nur bei einem kleinen Anteil der PatientInnen kam es zu einem HBsAg-Verlust.(33) Die Studie von Cooksley et al. 2003 beschäftigte sich mit dem Vergleich der Wirksamkeit von Interferon alpha gegenüber dem pegylierten Interferon alpha bei HBeAg-positiven Hepatitis-B-PatientInnen. Dabei wurde nach 24 Wochen followup bei 29 % - 37 % bzw. 25 % der PEG-Interferongruppe bzw. der 34 Interferongruppe ein HBeAg-Verlust festgestellt. Als Kriterien für Therapieerfolg wurden die Normalisierung der ALT-Werte, HBeAg-Verlust und HBV-DNASenkung kombiniert betrachtet. Hieraus ergab sich ein Erfolgswert von 12 % für das konventionelle Interferon und für das PEG-Interferon ein Erfolgswert von 24 %. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen gleich ausgeprägt. (34) 8.2 Ribavirin Abbildung 16: Strukturformel Ribavirin Wirkmechanismus In Monotherapie hat Ribavirin keine Wirksamkeit. Nur in Kombinationstherapie mit direkt antiviralen Medikamenten (DAA) oder Interferon hat sich für manche PatientInnengruppen eine verbesserte Wirksamkeit gezeigt. Der Wirkmechanismus ist hierbei unklar. (35) Pharmakokinetik Ribavirin wird nach Körpergewicht dosiert und zweimal täglich oral appliziert. Dabei soll es zum Essen eingenommen werden, weil sich dadurch die AUC und Cmax um jeweils 70% erhöht wird. Es wird ein First-Pass-Effekt angenommen, was die Bioverfügbarkeit trotz guter Resorption auf ca. 45-65 % absenkt. Ribavirin hat ein sehr hohes Verteilungsvolumen. Der Hauptgrund dafür ist, dass Ribavirin über einen Transporter, der auf fast allen Zelltypen vorhanden ist, in die Zellen gelangt. Ein hoher Anteil des Nicht-Plasma-Kompartiments stellen die Erythrozyten dar, worin Ribavirin-Nukleotide entstehen. Ribavirin und die Metabolite werden über die Niere ausgeschieden. Leberfunktionseinschränkungen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik.(35) 35 Indikation Es wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion in Kombinationstherapie mit den neuen antiviralen Medikamenten angewendet.(36) Nebenwirkungen Anämie, Hyperbilirubinämie, Pruritus, Schlaflosigkeit und Reizhusten sind mögliche Nebenwirkungen. (36) Studie Donnerer et al. 2006 haben die Ribavirinspiegel und die Hämoglobinwerte von chronischen Hepatitis C PatientInnen unter der Kombinationstherapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin untersucht. Diese Therapie war vor Einführung (2011) der Tripeltherapie8, (37) welche mittlerweile von den neuen antiviralen Medikamenten abgelöst wurde, die Standardtherapie. Da Ribavirin im Rahmen der aktuellen leitliniengetreuen Wirkstoffkombinationen eingesetzt wird, sind diese Erkenntnisse immer noch relevant. Donnerer et al. unterschieden anhand der HCV-RNA-Konzentration nach 12 Wochen Therapie (unter Nachweisgrenze oder Rückgang um 2 Logstufen) in Responder und NonResponder. Zwischen diesen Gruppen wurde kein Unterschied der Wirkstoffspiegel festgestellt. Auch hatte der Wirkstoffspiegel keinen Einfluss auf das Ausmaß bzw. die Häufigkeit einer Anämie. Die Hämoglobinwerte der Responder lag vor der Therapie bei durchschnittlich 146 g/l, nach 12 Wochen Therapie bei 120 g/l, was einem durchschnittlichen Abfall um 18 % entspricht. Die Werte der Nonresponder sind vergleichbar (basal: 154 g/l, nach Therapie: 124 g/l, Hb-Abfall um 20 %) Die gemessenen Wirkstoffspiegel erfüllten den empfohlenen Therapeutischen PatientInnen in Wirkstoffspiegel. Bezug auf Die die Therapieadhärenz regelmäßige von Seiten der Wirkstoffeinnahme ist ausschlaggebend für den Therapieerfolg. Die Quantität der Wirkstoffspiegel darüber hinaus, bringt keinen Vorhersagewert für ein Ansprechen der Therapie oder für eine Entwicklung einer durch Ribavirin verursachten Anämie.(38) 8 Tripletherapie bei chronischer Hepatitis C bis 2014: Proteaseinhibitoren Boceprevir, Telaprevir und PEGInterferon 36 8.3 Antivirale Medikamente bei Hepatitis B 8.3.1 Nukleotid-Analogon 8.3.1.1 Tenofovir Abbildung 17: Strukturformel Tenofovir Wirkmechanismus Tenofovirdiphosphat konkurriert mit Desoxyribonukleotid-Substrat und hemmen so einerseits die HBV-Polymerase. Andererseits führt der Einbau von Tenofovirdiphosphat zum Kettenabbruch.(39) Pharmakokinetik Tenofovirdisoproxilfumurat wird oral appliziert und schnell resorbiert. Es ist ein Ester-Prodrug und wird im Körper in Tenofovir und Formaldehyd umgewandelt. Intrazellulär wird Tenofovir in Tenofovirmonophosphat und durch Phosphorylierung in Tenofovirdiphosphat umgewandelt, welches den wirksamen Bestandteil darstellt. Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die orale Bioverfügbarkeit, so dass sich die AUC-Werte im Vergleich zur Nüchtern-Einnahme um 40 % erhöhen. Die Halbwertszeit liegt bei ca. 12 – 18 Stunden. Tenofovir wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. Die Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion.(39) 37 Indikation Tenofovir wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis B eingesetzt. Tenofovir hat die niedrigste Resistenzrate und eignet sich deshalb zur Behandlung der Hepatitis bei schon bestehenden höhergradigen Leberschäden.(11,14) Nebenwirkungen Es gibt gastroenterologische Nebenwirkungen, wie Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen. Es wirkt potentiell nephrotoxisch.(14) Studien In einer Studie von Marcellin et al. 2013 wurde untersucht, ob Tenofovir einen Rückgang der Leberzirrhose bewirken kann. Dabei wurde PatientInnen mit chronischer Hepatitis-B-Infektion (HBeAg-positiv und HBeAg-negativ) in Anschluss an eine Studie, welche eine 48-wöchige Behandlung mit Tenofovir oder Adefovir beinhaltete, eine Teilnahme an einer offenen Studie unter Tenofovir angeboten. Nach 240 Wochen wurde die Histologie anhand an einer Leberbiopsie beurteilt. 51 % der PatientInnen hatten eine Regression der zuvor bestehenden Fibrose. Bei 74 % der PatientInnen mit Leberzirrhose wurde nach Studienende keine Zirrhose mehr nachgewiesen.(40) In einer Metaanalyse von Woo et al. 2010 wurde festgestellt, dass Tenofovir bei HBeAg-positiven Hepatitis-B-PatientInnen am wirksamsten die HBV-DNA minimierte, die ALT-Werte senkte, am häufigsten zu einer HBeAg-Serokonversion und zu einem HBsAg-Verlust führte. Entecavir war bei dieser Patientengruppe im Hinblick auf die HBV-DNA-Senkung Tenofovir knapp unterlegen, jedoch in der Verbesserung der Leberhistologie am effektivsten. Bei den HBeAg-negativen PatientInnen war Tenofovir bezogen auf HBV-DNA und Leberhistologie am erfolgreichsten.(41) 38 8.3.2 Nukleosid-Analoga 8.3.2.1 Entecavir Abbildung 18: Strukturformel Entecavir Wirkmechanismus Entecavir ist ein Guanosin-Nukleosidanalogon. Es wird zum Triphosphat phosphoryliert. Es konkurriert mit Desoxyguanosintriphosphat und hemmt die HBV-Polymerase.(42) Pharmakokinetik Entecavir wird schnell resorbiert. Hier bewirkt die Einnahme mit einer Mahlzeit eine Verringerung der AUC um ca. 20 % und eine Verringerung Cmax um ca. 40 %. Bei mit Lamivudin vorbehandelten PatientInnen muss die Einnahme deswegen nüchtern erfolgen. Entecavir wird glomerulär filtriert und tubulär sezerniert.(42) Indikation Es wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis B eingesetzt. Neben Tenofovir hat es die zweitniedrigste Resistenzrate und soll deswegen bei Leberzirrhose höheren Grades angewendet werden. (11,14) 39 Nebenwirkungen Es können Kopfschmerzen, Erschöpfung, Schwindel und Übelkeit auftreten. Erhöhte Transaminasen müssen dahingehend untersucht werden, ob es eine übliche Reaktion auf die Behandlung oder ein Vorbote einer Laktatazidose ist.(14,42) 8.3.2.2 Telbivudin Abbildung 19: Strukturformel Telbivudin Wirkmechanismus Telbivudin ist ein Thymidin-Nukleosidanalogon. Zellulär wird es zu Telbivudin-5´Triphosphat phosphoryliert, welches mit Thymidin-5´-Phosphat konkurriert und so die HBV-Polymerase hemmt. Der Einbau führt zum Kettenabbruch.(43) Pharmakokinetik Telbivudin wird unabhängig von Mahlzeiten resorbiert. Es wird durch glomeruläre Filtration eliminiert.(43) Indikation Es wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis B eingesetzt.(14) 40 Nebenwirkungen Anstieg der Kreatinkinase, Übelkeit, Erschöpfung und Kopfschmerzen sind Nebenwirkungen von Telbivudin.(43) 8.3.2.3 Lamivudin Abbildung 20: Strukturformel Lamivudin Wirkmechanismus Lamivudin wird zum Lamivudin-Triphosphat phosphoryliert. Ein Einbau durch die HBV-Polymerase führt zum Kettenabbruch.(44) Pharmakokinetik Lamivudin kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden, denn es wird zwar Cmax beeinflusst, aber nicht die AUC. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 80 %. Die Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sezernation. 5 – 10 % werden hepatisch metabolisiert.(44) Indikation Lamivudin wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis B eingesetzt. Bei akutem Leberversagen senkt es die Zahl der nötigen Lebertransplantationen.(11) Nebenwirkungen Es können Kopfschmerzen und gastrointestinale Symptome auftreten.(14) 41 Studie In einer Metastudie von Liang et al. 2016 wurden verschiedene Nukleosidanaloga miteinander verglichen. Telbivudin war in Hinblick auf die HBe-Serokonversion wirksamer als Entecavir und Lamivudin. Ein HBeAg-Verlust trat im Vergleich zu Entecavir und Lamivudin häufiger auf. Telbivudin vermag die HBV-DNA besser zu senken, als Lamivudin.(45) 8.4 Antivirale Medikamente bei Hepatitis C Abbildung 21: Angriffspunkte der direkt antiviralen Medikamente 42 8.4.1 NS3/4 Protease-Inhibitoren 8.4.1.1 Simeprevir Abbildung 22: Strukturformel Simeprevir Wirkmechanismus Simeprevir hemmt die NS3/4A-Serinprotease und somit die HCV-Replikation. (46) Pharmakokinetik Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 62 %. Simeprevir muss zu einer Mahlzeit eingenommen werden, da so die AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme um bis zu 69 % erhöht wird. Simeprevir wird zu 99,9 % an Plasmaproteine (vor allem Albumin) gebunden. Es wird biliär ausgeschieden. Die Plasmaexposition bei HCVInfizierten war um 2-3fach höher als bei Gesunden. Eine Dosisanpassung bei leicht- und mittelgradiger Zirrhose ist nicht nötig. Es ist Substrat von P-gp und wird über CYP3A4-System metabolisiert. (46) Indikation Simeprevir kann zur Erst- und Retherapie für die HCV-Genotypen 1 und 4 eingesetzt werden. Es wird mit Sofosbuvir (+ - Ribavirin) kombiniert. (36) Nebenwirkungen Es kann eine Fotosensitivität auftreten. Deswegen sind Sonnenschutzmaßnahmen zu treffen. Zudem wurde eine leichte Erhöhung des indirekten Bilirubins festgestellt, welche jedoch vorübergehend war.(36) Medikamenteninteraktionen mit CYP3A4 müssen berücksichtigt werden. 43 Mögliche Studie In einer randomisierten, offenen Studie von Lawitz et al. 2014 wurden PatientInnen (mit Interferon vorbehandelt und nicht vorbehandelt) mit einer chronischen Hepatitis mit Genotyp 1 in zwei Kohorten eingeteilt. Insgesamt wurde eine SVR von 92 % erreicht. In Kohorte 1, welche PatientInnen mit leichter Leberzirrhose beinhaltete, lag die SVR bei 90 %. Zu Kohorte 2 zählten die PatientInnen mit höhergradiger Leberzirrhose, in welcher eine SVR von 94 % erreicht wurde. Die Unterschiede in den verschiedenen Gruppen (Gabe von Simeprevir, Sofosbuvir plus Ribavirin oder ohne Ribavirin mit einer variierenden Zeitdauer von 12 bzw. 24 Wochen) waren statistisch nicht signifikant. Als Nebenwirkungen traten Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und erhöhte Amylasewerte auf.(47) 8.4.1.2 Paritaprevir (nur als Kombi in Viekirax sieheS. 53, Kapitel 8.4.3.5) Abbildung 23: Strukturformel Paritaprevir Wirkmechanismus hemmt die HCV-NS3/4A-Protease und damit die Spaltung des Polyproteins und die HCV-Replikation. (48) Pharmakokinetik Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöht die AUC um bis zu 211%. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 50 %. Paritaprevir wird zu 97-98 % an Plasmaprotein gebunden. Es wird durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Paritaprevir wird zu 44 88 % über den Stuhl und zu 8 % über den Urin ausgeschieden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung sind die Cmax und die AUC-Werte um 3,2fach - 9,5fach erhöht. Deshalb dürfen PatientInnen mit einer schweren Leberfunktionsstörung Paritaprevir bzw. Viekirax nicht nehmen.(48) Indikation Das Präparat Viekirax, welches aus den Wirkstoffen Paritaprevir und Ombitasvir besteht, wird zur Erst- und Re-Therapie der HCV-Genotypen 1 und 4 empfohlen. Bei Genotyp 1 wird es mit Dasabuvir und evtl. zusätzlich Ribavirin kombiniert. Bei Genotyp 4 wird es mit Ribavirin kombiniert.(36) Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen werden unter Viekirax, S. 53 beschrieben. 8.4.2 NS5B-Polymerase-Inhibitoren 8.4.2.1 Sofosbuvir Abbildung 24: Strukturformel Sofosbuvir Wirkmechanismus Es hemmt die NS5B-Polymerase. Nach intrazellulärer Metabolisierung führt es als Uridin-Analogon-Triphosphat nach Einbau zum Kettenabbruch. (49) 45 Pharmakokinetik Das Nukleotid-Prodrug wird in den Hepatozyten zu dem aktiven Metaboliten Uridin-Analogon-Triphosphat umgebaut, welches später im Plasma gar nicht nachweisbar ist. Die Resorption wurde durch eine Mahlzeit um das 1,8fache erhöht. Sofosbuvir liegt zu 85 % proteingebunden vor. Es ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Starke Induktoren von P-gp können zu stark verminderten Sofosbuvirspiegeln führen. Starke Inhibitoren von P-gp und BCRP können zu erhöhten Sofosbuvirkonzentrationen führen. Es wird zu 80 % über den Urin, zu 12 % über den Stuhl und zu 2,5% über die Ausatemluft eliminiert.(49). Indikation Sofosbuvir kann als Kombinationstherapie zur Erst- und Retherapie für alle HCVGenotypen verwendet werden. Bei Genotyp 1 wird es im Präparat Harvoni (Ledipasivr + Sofosbuvir) mit oder ohne Ribavirin, als weitere Möglichkeit mit Simeprevir +/- Ribavirin oder in der Kombination mit Daclatasvir +/- Ribavirin angewendet. Für Genotyp 2 wird es mit Ribavirin kombiniert und stellt die einzige empfohlene Behandlungsmöglichkeit bei chronischer Hepatitis C mit Genotyp 2 dar. In der gleichen Kombination kann es bei Genotyp 3 angewendet werden. Eine weitere Kombination bei Genotyp 3 besteht mit Daclatasvir zusammen mit Ribavirin (bei PatientInnen mit Leberzirrhose) oder ohne Ribavirin (bei PatientInnen ohne Leberzirrhose). Des Weiteren kann es bei diesem Genotyp im Kombinationspräparat Harvoni zusammen mit Ribavirin angewendet werden. Bei Genotyp 4 wird es im Rahmen von Harvoni mit oder ohne Ribavirin empfohlen. Weiterhin kann Sofosbuvir bei Genotyp 4 mit Daclatasvir +/- Ribavirin verwendet werden. Genotyp 5 und 6 werden mit Harvoni (Sofosbuvir+Ledipasvir) plus Ribavirin behandelt.(36) Nebenwirkungen Es können leichte Kopfschmerzen und eine Erhöhung der CK, Amylase und Lipase auftreten. Sofosbuvir darf nicht angewendet werden. 46 bei schwerer Niereninsuffizienz Studien In einer Studie von Jacobsen et al. 2013 wurden vorbehandelte und nicht vorbehandelte PatientInnen mit und ohne Leberzirrhose mit HCV-Genotyp 2 und 3 untersucht. Nicht vorbehandelte PatientInnen erhielten 12 Wochen lang Sofosbuvir und Ribavirin oder ein Placebo. In der tatsächlich behandelten Gruppe lag die SVR bei 78 %. Interferon-Nonresponder erhielten für 12 oder 16 Wochen Sofosbuvir und Ribavirin, wobei eine SVR von 50 % bzw. 73 % erreicht wurde. Genotyp 2 war besser behandelbar als Genotyp 3, wobei innerhalb dieser PatientInnengruppe, die PatientInnen ohne Leberzirrhose eine höhere Erfolgsrate als die PatientInnen mit Leberzirrhose hatten. Dabei wurden Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Schlafprobleme als Nebenwirkungen angegeben.(50) In der Studie von Zeuzem et al. 2014 wurden vorbehandelte und therapienaive PatientInnen mit Genotyp 2 12 Wochen lang mit Sofosbuvir und Ribavirin oder Sofosbuvir und Placebo und vorbehandelte und therapienaive PatientInnen mit Genotyp 3 24 Wochen mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelt. Bei Genotyp 2 war die SVR 93 %. Bei Genotyp 3 lag die Gesamt-SVR bei 85 %. PatientInnen mit HCV-Genotyp 3 mit Zirrhose war die SVR mit 68% geringer als die SVR von 91 % der PatientInnen mit HCV-Genotyp 3 ohne Leberzirrhose. Als Nebenwirkungen wurden Kopfschmerzen, Müdigkeit und Pruritus beschrieben.(51) Stern et al. 2016 untersuchten die Wirksamkeit von Sofosbuvir kombiniert mit jeweils Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir bei PatientInnen mit chronischer Hepatitis C im Alter von > 70 Jahren. Komorbiditäten waren Hypertonie, Diabetes mellitus, Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und rheumatische Arthritis. Zwei PatientInnen hatten eine Nieren- und Lebertransplantation in Folge eines Hepatozellulären Karzinoms hinter sich. Die häufigsten Begleitmedikationen waren Antihypertensiva und Diuretika. Müdigkeit, Pruritus, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und Dyspnoe waren die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen. Bei einem Patienten/einer Patientin war eine Dosisanpassung von Sofosbuvir nötig. Die SVR nach 24 Wochen lag bei 94,7 %, 95,6 % bzw. 100 % und insgesamt bei 95,9 %. Die antivirale Therapie ist also auch bei älteren PatientInnen sicher und wirksam.(52) 47 8.4.2.2 Dasabuvir Abbildung 25: Strukturformel Dasabuvir Wirkmechanismus Dasabuvir ist ein Nicht-nukleosidischer Hemmer der NS5B-Polymerase und hemmt dadurch der Virusreplikation. (53) Pharmakokinetik Dasabuvir wird zweimal pro Tag oral eingenommen und hat eine Halbwertszeit von 6 Stunden. Mit einer Mahlzeit eingenommen wurde die AUC um 30 % erhöht. Es hat eine sehr hohe Proteinbindung. Es wird über CYP2C8 und auch über CYP3A metabolisiert. Dasabuvir wird überwiegend über biliäre Exkretion eliminiert und zu einem kleinen Teil über die Niere ausgeschieden. Die AUC bei weiblichen Studienteilnehmern war um 15 – 30 % erhöht. Dasabuvir darf bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden. Die AUC-Werte waren bei dieser PatientInnengruppe um 325 % höher. (53) Indikation Dasabuvir wird kombiniert mit dem Präparat Viekirax (Paritaprevir + Ombitasvir) +/- Ribavirin zur Erst- und Retherapie für HCV-Genotyp 1 angewendet.(36) Nebenwirkungen In den üblichen Kombinationen können Dasabuvir keine speziellen Nebenwirkungen zugeordnet werden. In Kombination mit Ribavirin und Viekirax traten Anämie Pruritus, Erschöpfung und Übelkeit auf.(53) 48 8.4.3 NS5A-Inhibitoren 8.4.3.1 Daclatasvir Abbildung 26: Strukturformel Daclatasvir Wirkmechanismus Daclatasvir hemmt NS4A, die virale Replikation und das Self-Assembly. (54) Pharmakokinetik Daclatasvir wird unabhängig von Mahlzeiten oral appliziert. Es hat eine Proteinbindung von 99 %. Es wird von CYP3A metabolisiert und ist ein Inhibitor von P-gp, OATP1B1 und BCRP und wird zu 88 % über den Stuhl und zu 6 % über den Urin ausgeschieden. (54) Indikation Daclatasvir wird zur Behandlung der Genotypen 1,3, und 4 in Kombination mit Sofosbuvir angewendet. (Bei Genotyp 1 +/- Ribavirin, bei Genotyp 3 bei PatientInnen mit Leberzirrhose mit Ribavirin, bei Genotyp 4 +/- Ribavirin)(36) Nebenwirkungen In der Kombination mit Sofosbuvir: traten Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit auf. Es ist Substrat von Cytochrom P450 3A4 und P-gp, weswegen bei gleichzeitiger Gabe von Induktoren von eben diesen mit einem Wirkungsverlust der Induktoren gerechnet werden muss. Weiterhin ist es Inhibitor von P-gp, OATP, OCT1 und BCRP, deswegen muss auf mögliche Interaktionen geachtet werden.(36) 49 Studien Eine Studie von Nelson et al. 2015 berichtet über die Wirksamkeit von Daclatasvir kombiniert mit Sofosbuvir. PatientInnen (therapienaive und vorbehandelte, mit oder ohne Leberzirrhose) mit Genotyp 3 wurden 12 Wochen lang mit Daclatasvir und Sofosbuvir behandelt. Therapienaive PatientInnen erreichten eine SVR von 90 %, die bereits Vorbehandelten hatten eine SVR von 86 %. PatientInnen mit Leberzirrhose hatten eine SVR von 63 %, während PatientInnen ohne Leberzirrhose eine SVR von 96 % erreichten. Der Polymorphismus IL28B beeinflusste die Wirksamkeit nicht. Es traten transiente Laborveränderungen auf.(55) In eine Studie von Sulkowski et al. 2014 wurden unbehandelte PatientInnen mit Genotyp 1 und Genotyp 2 oder 3 in die Studie eingeschlossen. Zusätzlich wurden PatientInnen mit Genotyp 1 aufgenommen, welche teilweise mit Peg-Interferon plus Ribavirin und Telaprevir/Boceprevir9 vorbehandelt waren. Es gab Gruppen, welche eine Therapie mit Daclatasvir plus Sofosbuvir mit oder ohne Ribavirin für 12 oder 24 Wochen erhielten. Die bereits vorbehandelten PatientInnen mit Genotyp 1 erhielten alle die 24-wöchige Therapie. Die vorbehandelten und nicht vorbehandelten PatientInnen hatten die gleiche SVR von 98 %. PatientInnen mit Genotyp 2 erreichten eine SVR von 92 % und die PatientInnen mit Genotyp 3eine SVR von 89 %. PatientInnen, die ohne Ribavirin behandelt wurden hatten eine SVR von 98 %, die PatientInnen, welche Ribavirin erhielten, hatten eine SVR von 94 %. Das Nebenwirkungsprofil wies Müdigkeit Kopfschmerzen und Übelkeit auf. Hepatitis C des Typs CC-IL28B bzw. Non-CC-IL28B konnte zu 93 % bzw. 98 % erfolgreich behandelt werden.(56) 9 Proteaseinhibitoren, die nicht mehr zur Therapie empfohlen sind 50 8.4.3.2 Ledipasvir (nur als Kombi in Harvoni, siehe S. 53, Kapitel 8.4.3.4) Abbildung 27: Strukturformel Ledipasvir Wirkmechanismus Ledipasvir hemmt NS5B, die Virusreplikation und das Self-Assembly.(57) Pharmakokinetik Ledipasvir wird unabhängig von den Mahlzeiten oral eingenommen. Die Proteinbindung beträgt ca. 99 %. Bei Frauen ist die AUC um 77 % höher und die Cmax um 58 % höher als bei Männern. Dies wurde als klinisch nicht relevant erachtet. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär und zu 1 % über den Urin. (57) Indikation Ledipasvir wird in der fixen Kombination mit Sofosbuvir (+/- Ribavirin) zur Therapie der HCV-Genotypen 1, 3,4,5 und 6 empfohlen.(36) Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen werden unter Harvoni (S. 53) beschrieben. Studien Mizokami et al. 2015 legten in Japan eine Studie an, in welcher die Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir untersucht wurde. In der Studie wurden PatientInnen mit HCV-Genotyp 1 mit oder ohne Leberzirrhose, welche vorbehandelt und nicht-vorbehandelt waren untersucht. Die vorbehandelten PatientInnen wurden zudem nach den Kategorien Relaps, Breakthrough, Non51 responder oder Interferon-intolerant aufgeteilt. Die Behandlung ging über 12 Wochen und wurde mit Ledipasvir und Sofosbuvir oder Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin durchgeführt. Die SVR lag bei 100 % bzw. 98 %. Auch die zuvor NS5A-resistenten Varianten konnten zu 99 % behandelt werden. Als Nebenwirkungen wurden Nasopharyngitis, Kopfschmerzen und Unwohlsein beobachtet. Bei Ribaviringabe trat Anämie auf.(58) In eine Studie von Bourlière 2015 eingeschlossen wurden PatientInnen mit HCVGenotyp 1 und einer kompensierter Leberzirrhose. Sie bekamen zuerst 12 Wochen ein Placebo und dann die zu testenden Medikamente. Eine Gruppe erhielt für 12 Wochen Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin. Die andere Gruppe erhielt für 24 Wochen Ledipasvir, Sofosbuvir und ein Placebo. Die Gruppen hatten eine SVR von 96 % bzw. 97 %. Die Probanden gaben Schwächegefühl, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Pruritus als Nebenwirkungen an.(59) 8.4.3.3 Ombitasvir (nur als Kombi in Viekirax, S. 53, Kapitel 8.4.3.5) Abbildung 28: Strukturformel Ombitasvir Wirkmechanismus Es hemmt HCV-NS5A und damit die Virusreplikation. (48) Pharmakokinetik Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte die AUC um bis zu 82 %. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 50 %. Es hat eine Plasmaproteinbindung von 99,9 %. Ombitasvir wird über eine Amidhydrolyse und oxidativ metabolisiert. Die 52 Elimination erfolgt zu 90 % über den Stuhl und zu 2 % über den Urin. Bei einer schweren Leberfunktionsstörung kann Ombitasvir (Kombi-Präparat Viekirax) nicht angewendet werden, weil die AUC-Werte um 54 % und die Cmax-Werte um 68% erniedrigt waren.(48) Indikation Ombitasvir ist in fixer Kombination mit Paritaprevir (Viekirax) und Dasabuvir +/Ribavirin zur Therapie des Genotyps 1 empfohlen. Zur Therapie des Genotyps 4 wird es mit Paritaprevir +/- Ribavirin angewendet. (36) Nebenwirkungen Die Nebenwirkungen werden unter Viekirax (S. 53) beschrieben. 8.4.3.4 Harvoni (Ledipasvir + Sofusbovir) Nebenwirkungen Es können Kopfschmerzen und Müdigkeit auftreten. Wegen Sofosbuvir gibt es Einschränkungen bei Niereninsuffizienz. In dieser festen Kombination müssen hinsichtlich P-gp-Transporter, BCRP mit möglicher Hemmung der intestinalen Resorption, CYP3A4, CYP2C und UGT1A1 mögliche Interaktionen beachtet werden.(36) 8.4.3.5 Viekirax (Paritaprevir + Ombitasavir + Ritonavir) Ritonavir dient im Präparat Viekirax, dem Zweck die Exposition/Konzentration von Paritaprevir zu erhöhen, da es als Substrat von CYP3A die Metabolisierung von Paritaprevir hemmt, was ebenso ein Substrat von CYP3A ist. Damit wird ein Boostereffekt erzeugt(48) Nebenwirkungen Viekirax In Kombination mit Dasabuvir kann Erschöpfung, Übelkeit und Pruritus vorkommen. Bei Hyperbilirubinämie, der zusätzlichen mögliche Gabe mit Hautausschläge, 53 Ribavirin: leichte Pruritus, Anämie, Reizhusten, Schlafstörungen;Interaktionen müssen beachtet werden: CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, OATP, OCT1, BCRP, P-gp, UGT1A1(36) (48) Studien Poordad et al. 2014 untersuchten die Wirksamkeit von Viekierax in der Kombination mit Dasabuvir und Ribavirin. In der Studie wurden PatientInnen (vorbehandelt und nicht vorbehandelt) mit Genotyp 1 und einer leichtgradigen Leberzirrhose (Child-Pugh A) untersucht. Die PatientInnen erhielten Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin in einem Zeitraum von 12 bzw. 24 Wochen. Die SVR lag bei 91,8% in der Gruppe mit 12-wöchiger Behandlung und bei 95,9 % in der Gruppe mit 24-wöchiger Behandlung. An Nebenwirkungen wurden Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, sowie Hämoglobinspiegel < 10 g/dl in 7,2 % bzw. 11 % verzeichnet.(60) 54 9 Diskussion Oft ist die öffentliche Wahrnehmung in Bezug auf Hepatitis darauf beschränkt, dass dies eine infektiöse Krankheit ist, was zusätzlich mit Stigmatisierung einhergeht. Weniger bekannt ist das genaue Krankheitsbild, die Vorgänge in der Leber betreffend und die langfristigen Folgen, sowie die Tatsache, dass es auch Extrahepatische Manifestationen z.B. Membranöse Glomerulonephritis gibt. Es muss eine flächendeckende Aufklärung über die Erkrankung „Hepatitis“ und die Erkrankungsfolgen inklusive Letalität betrieben werden. Die Möglichkeit der Impfung gegen Hepatitis A und B muss voll ausgeschöpft werden. Beide Hepatitiden verlaufen zu ca. 1 % fulminant. Die Gefahr erhöht sich, wenn Koinfektionen bestehen oder hepatische Grunderkrankungen vorliegen. Durch eine Impfung ist nicht nur die einzelne Person geschützt, sondern wird auch das Risiko, dass sich andere insbesondere besonders gefährdete Personen, wie Immunsupprimierte anstecken, vermindert. Es gab einen Durchbruch in den Therapiemöglichkeiten der Hepatitis C. Es wurden neue Wirkstoffe entwickelt, welche die Interferontherapie ablösten. Die Interferontherapie hat viele Nebenwirkungen mit relativ geringem Therapieeffekt im Vergleich zur verträglichen Therapie mit den neuen Medikamenten (NS3/4 Protease-Inhibitoren, NS5B-Polymerase-Inhibitoren, NS5A-Inhibitoren), welche zudem eine hohe Heilungsquote haben. Weiterhin bieten die neuen Medikamente eine Therapiemöglichkeit Interferonunverträglichkeit für und PatientInnen, die Kontraindikationen, vorher nicht aufgrund behandelt von werden konnten. Die verschiedenen neuen, antiviralen Medikamente werden miteinander kombiniert. Dazu kann häufig auch Ribavirin kombiniert werden. Die Kombinationen richten sich nach den Genotypen. Die Kombination mit Interferon wird nicht mehr angewandt. 55 Hepatitis B ist weiterhin nicht heilbar. Es kann nur die HBV-DNA-Last gesenkt werden und es gibt viele chronische HbsAg-TrägerInnen. Es sprechen nicht alle PatientInnen auf die Therapie an, zudem können nach längerer Einnahme Resistenzen auftreten. Umso wichtiger ist es die Impfung gegen Hepatitis B zu nutzen. Bei Kindern ist das Risiko der Chronifizierung sehr hoch und in Anbetracht aller möglichen Komplikationen darf kein Zweifel über die Notwendigkeit der Impfung bei Kindern im Rahmen der 6fach-Impfung bestehen. Es kann gesagt werden, dass Hepatitis epidemiologisch weit verbreitet ist und es auch immer wieder Todesfälle gibt. Durch die neuen Medikamente gegen Hepatitis C darf keine falsche Sicherheit entstehen. Weiterhin ist die Aufklärung über Ansteckungswege und Krankheitsverlauf wichtig. Die Meldung Konsequenzen der Hepatitisfälle gezogen muss gewissenhaft werden, z.B. erfolgen, medizinische sowie die Beobachtung, Vorsichtsmaßnahmen gegen Ansteckung. Vor allem müssen nosokomiale Infektionen mit Hilfe von Hygienemaßnamen vermieden werden. Hierbei könnten Hepatitis-B-Fälle neben nosokomialen multiresistenten Keimen als Marker für die Qualität der Gesundheitspolitik dienen. Es wurde festgestellt, dass ausgehend von der aktuellen Personalsituation im Pflegedienst, nicht alle nötigen Hygienemaßnahmen korrekt ausgeführt werden können und basierend auf der Zeitdauer der Hygienemaßnahmen die Anzahl der Pflegekräfte viel höher sein müsste als dies tatsächlich der Fall ist. Hepatitis ist zudem Krankheitsausprägungen eine Krankheit, sämtliche die aufgrund Fachrichtungen, ihrer z.B. möglichen Hepatologie, Nephrologie, Hämatologie, Kardiologie, Onkologie, Chirurgie beschäftigen kann. Hepatitis C ist zu einem hohen Teil heilbar, jedoch wird die Infektion oft nicht bemerkt, so dass sich Folgen der chronischen Infektion ausbilden können, welche auch nach erfolgreicher Behandlung noch progedient verlaufen können. Dies gilt ebenso für Hepatitis-B-PatientInnen, welche auch bei aktuell niedrigen HBV-DNAKonzentrationen, eine Leberzirrhose oder Leberkrebs entwickeln können. Deshalb ist eine Nachbeobachtung unerlässlich. 56 Von Bedeutung ist auch, dass die Infektion unter Immunsuppression reaktiviert werden kann. Eine bekannte oder nicht erkannte Hepatitis-B-Infektion, stellt im Falle einer Krebserkrankung eine Therapieeinschränkung dar. Dies ist insbesondere insofern relevant, als dass die Lebenserwartung weiter steigt und Krebserkrankungen häufiger werden. In Ländern mit hoher HIV-Prävalenz spielt die Immunsuppression bei Koinfektion mit Hepatitis B eine Rolle. Es liegt in der Verantwortung der Pharmafirmen in den Entwicklungsländern eine kostengünstige Versorgung mit Impfstoffen und antiviralen Medikamenten zu gewährleisten. Die Kosten der neuen antiviralen Hepatitis-C-Medikamente werden als problematisch angesehen. Es gab Verhandlungen über den Preis von Sofosbuvir und Harvoni (Sofosbuvir plus Ledipasvir), was zu einer leichten Preisminderung führte. Es steht aufgrund von Moral und Ethik außer Frage, dass jedem Patienten und jeder Patientin mit Hepatitis, die Therapie ermöglicht werden muss. Es wäre ein Widerspruch gegen die Prinzipien der Medizin (Senkung der Mortalität, sowie Erhalt bzw. Steigerung der Lebensqualität) und Wissenschaft, diagnostizierte Krankheiten, trotz erforschter und vorhandener Therapiemöglichkeiten, nicht zu behandeln. Weiterhin wurde in diversen Analysen die Kosteneffizienz der Hepatitis C Therapie gezeigt. Zudem kann die Therapie die Verbreitung des Hepatitis-C-Virus eindämmen. Außerdem kommen die Menschen der geburtenstarken Jahrgänge in das Alter, in dem im Falle einer Hepatitis eine fortschreitende Leberzirrhose zur Ausprägung kommt. Ohne entsprechende Diagnostik und Therapie wäre ein enormer, durch Leberzirrhose und HCC begründeter, Anstieg der Erkrankungsfälle zu erwarten. Die Leber ist ein überlebensnotwendiges Organ, welches aufgrund ihrer komplexen Aufgaben nicht künstlich ersetzbar ist. Aufgrund dessen muss Prävention betrieben werden und muss selbstverständlich im Falle einer viralen Hepatitis eine optimale Behandlung erfolgen. 57 10 Material und Methoden Diese Diplomarbeit ist eine Literaturrecherche, welche sich mit der Therapie der Virushepatitiden (HAV, HBV, HCV) beschäftigt. Ziel war es die häufigsten Hepatitisviren, die Krankheitsbilder und die aktuellen Therapiemöglichkeiten darzustellen. Per Internetrecherche wurden für das Thema relevante Informationen gesucht z.B. auf Internetseiten des Gesundheitsministeriums, Pubmed. Des Weiteren wurden Fachbücher der Virologie, Inneren Medizin, Psychosomatik und Pharmakologie, Leitlinien zur Hepatitisbehandlung, Fachinformationen der aktuell zugelassenen Hepatitismedikamente und Studien aus Pubmed herangezogen. 58 11 Literaturverzeichnis (1) Doerr HW, Gerlich WH editors: Medizinische Virologie, 2. Auflage, Thieme Verlag, 2009. (2) Kruger DH, Schneck P, Gelderblom HR. Helmut Ruska and the visualisation of viruses. Lancet 2000 May 13;355(9216):1713-1717. (3) https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hershey%E2%80%93Chase_experimen t&oldid=712860150 [Zugriff am 10.04.2016] (4) Modrow S, Falke D, Truyen U, Schätzl H: Molekulare Virologie, Spektrum Akademischer Verlag, 3. Auflage, 2010. 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Gerlich, Justus Liebig – Universität Gießen Abbildung 2: Hepatitis A Serologischer Verlauf (7) Abbildung 3: Aufbau HBV http://www.antimicrobe.org/images-Monographs/v22_f1.png [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 4: Leserahmen Hepatitis B Virus (7) Abbildung 5: Ablauf der HBV-Replikation in einem Hepatozyten http://www.mdpi.com/viruses/viruses-05-2690/article_deploy/html/images/viruses05-02690-g002-1024.png [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 6: Hepatitis B Serologie (4) Abbildung 7: ALT, HBV-DNA, HBsAg, HBeAg bei Hepatitis B Infektion http://www.hepatitisandmore.de/archiv/2012-1/infektiositaet-des-hepatitis-bvirus.shtml [Zugriff am 09.05.2016] Abbildung 8: Makropathologie: Fulminanter Verlauf Hepatitis B http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=1157 [Zugriff am 02.05.2016] Abbildung 9: HCV Polyprotein mit Strukturproteinen und Nichtstrukturproteinen (1) Abbildung 10: histologisch: Akute Hepatitis C http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=001163 [Zugriff am 09.05.2016] Abbildung 11: Glomerulum PAS-Färbung, Membranoproliferative Glomerulonephritis http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=004995 [Zugriff am 09.05.2016] 64 Abbildung 12: histologisch: Niere HE Membranoproliferative Glomerulonephritis http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=002635 [Zugriff am 09.05.2016] Abbildung 13: makroskopisch: gemischtknotige Leberzirrhose http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=002045 [Zugriff am 09.05.2016] Abbildung 14: Histologisch: Leber HE-Färbung, Hepatozelluläres Karzinom http://alf3.urz.unibas.ch/pathopic/getpic-fra.cfm?id=004398 [Zugriff am 09.05.2016] Abbildung 15: Proteinstruktur Interferon α2 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IFNA2&oldid=700641724 [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 16: Strukturformel Ribavirin http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Ribavirin [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 17: Strukturformel Tenofovir https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Tenofovir&oldid=151712732[Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 18: Strukturformel Entecavir https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Entecavir&oldid=129904124[Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 19: Strukturformel Telbivudin https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Telbivudin&oldid=152284543[Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 20: Strukturformel Lamivudin https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Lamivudin&oldid=151712665 [Zugriff am 13.04.2016] 65 Abbildung 21: Angriffspunkte der direkt antiviralen Medikamente (14) Abbildung 22: Strukturformel Simeprevir https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Simeprevir&oldid=713241052 [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 23: Strukturformel Paritaprevir https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Paritaprevir&oldid=713231755 [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 24: Strukturformel Sofosbuvir https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Sofosbuvir&oldid=153066992[Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 25: Strukturformel Dasabuvir https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Dasabuvir&oldid=713200700[Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 26: Strukturformel Daclatasvir http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Daclatasvir [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 27: Strukturformel Ledipasvir http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Ledipasvir [Zugriff am 13.04.2016] Abbildung 28: Strukturformel Ombitasvir http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Ombitasvir [Zugriff am 13.04.2016] 66
