In der klinischen Entwicklung hat Data Mining die Zukunft noch vor

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In der klinischen Entwicklung hat Data Mining die
Zukunft noch vor sich
In der forschenden Pharmaindustrie spielt das Data Mining bisher noch eine untergeordnete
Rolle. Aber das wird sich in Zukunft ändern. Der explorativen Datenanalyse sagt Hans-Jürgen
Lomp wachsende Bedeutung voraus. Der Mathematiker ist globaler Statistikleiter im Bereich
Medizinischer Datenservice und Biostatistik des Pharmakonzerns Boehringer Ingelheim
Pharma GmbH & Co. KG am Standort Biberach.
Kerngeschäft eines forschenden Pharmaunternehmens ist und bleibt die konfirmatorische
(beweisführende) Datenanalyse von Phase-III-Studien im Wechsel von „learn and confirm“
(lernen und bestätigen). Im Wesentlichen geht es darum, in klinischen Studien eine oder
mehrere Hypothesen zu bestätigen sowie einen datengenerierten Beweis für die Wirksamkeit
und die Sicherheit einer Prüfsubstanz zu erbringen. Im Idealfall erhalten Arzneimittelentwickler
genau die Antworten, die sie aufgrund der vorher durchgeführten Phase-II-Studien erwartet
haben.
Mehr als Hypothesen wird Data Mining nicht generieren
Während bei der konfirmatorischen Datenanalyse im klinischen Bereich die Daten eine
‚vermutete Geschichte‘ bestätigen oder ablehnen, verhält es sich bei der exploratorischen
Analyse umgekehrt. Unter Einsatz verschiedener strukturierter statistischer Methoden „lässt
man die Daten selbst sprechen", lässt sich deren Geschichte erzählen, die anders als bei der
konfirmatorischen Analyse nicht vorher bekannt ist. „Mehr als das Generieren von Hypothesen
wird Data Mining aber nie werden", schränkt Lomp ein. Sind via Data Mining erzeugte
Hypothesen belastbar, versucht sie der pharmazeutische Hersteller durch neue
(konfirmatorische) Studien zu verifizieren.
Vor Überraschungen sind Arzneimittelentwickler nie gefeit. Grundsätzlich verläuft aber die
klinische Entwicklung einer Substanz streng sequenziell und rational, von einem Schritt der
Evidenz zum nächsten. Dies ist einer der Gründe, so Lomp, warum die zusätzliche Ausbeute des
Data Mining gewöhnlich wenig ergiebig ist.
In der klinischen Entwicklung von Arzneimitteln nutzt man Data Mining zur Beantwortung aller
in Hypothesenform generierten Fragestellungen, die vom Hersteller selbst wie auch von
interessierten Kreisen (Aufsichtsbehörden oder akademischen Forschern) kommen.
Hans-Jürgen Lomp, globaler Statistikleiter bei Boehringer Ingelheim © Boehringer Ingelheim
Wer überprüft Daten zu Medikamenten einer Substanzklasse?
Data Mining im klinischen Bereich wird erst dann richtig interessant werden, sagt Lomp voraus,
wenn beispielsweise alle Phase-III-Daten aller Medikamente aus einer Substanzklasse über
einzelne Pharmafirmen hinweg für eine Analyse bereitstehen. Dadurch gewänne man eine viel
mächtigere Datenbasis, die sich mit Netzwerk-Meta-Analysen, Individual Patient Data MetaAnalysis und eben auch mit Data-Mining-Methoden untersuchen lasse. Durch die größere
Datenbreite lassen sich dann auch sehr seltene, aber ernste Nebenwirkungen entdecken. Auch
bei überraschenden Einzelergebnissen zu einem bestimmten Medikament könnte man sofort
untersuchen, ob sich entsprechende Ergebnisse bei anderen Medikamenten derselben
Substanzklasse ebenfalls nachweisen lassen. Schließlich könne man auch sehr genau die
Wirkungen und Nebenwirkungen in seltenen, aber vulnerablen Patientengruppen (sehr alte
Patienten, nieren- oder lebergeschädigte Patienten) untersuchen.
Wer solches Data Mining wird leisten können, ist indes noch nicht klar. Hier sieht der PharmaStatistiker Lomp einen Auftrag an die Politiker, diese Kapazitäten zu schaffen, zum Beispiel in
universitären Instituten.
Neues Betätigungsfeld für Statistiker
Wenn in Zukunft alle Studiendaten nach der Zulassung einer Fachöffentlichkeit zur Verfügung
gestellt werden müssen, sollte der Hersteller sichergestellt haben, dass er seine eigenen Daten
mit Data Mining systematisch „durchforstet“ hat. Denn die „Entdeckung“ neuer Eigenschaften
lässt sich patentieren, wenn man nur selbstgefundene Datenbelege hierfür nachweisen kann.
Hans-Jürgen Lomp sieht hier für Pharma-Statistiker ein „neues Betätigungsfeld“.
Zurück zum Prinzip der konfirmatorischen Analyse: Hierbei werden mit Phase-III-Studiendaten
die Hypothesen aus den Phasen I und II auf Wirkung und Sicherheit einer bestimmten Substanz
an einem großen, repräsentativen Patientenkollektiv getestet – basierend auf einer minutiös
vor Studienbeginn festgelegten Analyse-Strategie. Ein Phase-III-Studienbericht inklusive
Tabellenwerke und statistische Anhänge kann schnell 15.000 Seiten und mehr umfassen, die
weiteren Anhänge wie Protokoll, Analyseplan, Bericht der Kinetiker, validierte Analysemethode
oder qualifizierte Laborparameter nicht mitgerechnet.
In der Regel sind mindestens zwei voneinander unabhängige kontrollierte klinische Phase-IIIStudien für die Zulassung eines Arzneimittels nötig. Für den Zulassungsantrag muss das
Unternehmen dann die Ergebnisse aller präklinischen und klinischen Prüfungen der Phasen I
bis III bei den Behörden einreichen. Zusätzlich zu den Einzelberichten ist eine strukturierte
Zusammenfassung aller Phase-III- und Phase-II-Studien in Bezug auf Wirksamkeit und
Sicherheit erforderlich. In diesem separaten Dokument müssen Lomp und Mitarbeiter die
Daten teilweise nochmals aufarbeiten, damit sie studienübergreifend zusammengefasst
werden können. Nur dieser übergreifende Blick ermöglicht die Entdeckung seltener
unerwünschter Ereignisse (adverse events) oder erlaubt Aussagen zur Wirksamkeit bezüglich
seltener, aber klinisch bedeutsamer Folgen chronischer Erkrankungen wie Herzinfarkt oder
Schlaganfall.
Je kleiner die Subgruppe, desto größer die Unsicherheit
Verfahren wie das Hochdurchsatz-Screening generieren große Datenmengen. © Boehringer Ingelheim
Hier beginnt das Data Mining, wenn Behörden beispielsweise wissen wollen, wie neben der
Gesamtaussage das Medikament zum Beispiel auf die Patienten in ihrer Region (Nord-Amerika,
Europa, Asien) wirkt. Auf diese Fragen Evidenz zu generieren, sei schwieriger, weil die
Population kleiner ist und bei der Vielzahl solcher datengetriebenen Fragestellungen eine
Unterscheidung zwischen Zufallsbefund und „echtem Signal" kaum möglich ist, sagt Lomp. Um
sichere Ergebnisse zu erhalten, werten Pharma-Statistiker studienübergreifend aus. Sie
überprüfen, ob sich diese Ergebnisse auch konsistent in den einzelnen Studien finden.
Gleichwohl wissen Pharmastatistiker: Je kleiner die Subgruppe, desto mehr muss man bereit
sein, Unsicherheit in Kauf nehmen.
Nicht nur Aufsichtsbehörden, auch der Arzneimittel-Entwickler selbst trägt exploratorische
Aspekte an den Datenberg heran. Denn auch er hat ein originäres Interesse daran,
sicherzustellen, dass das Präparat nur solchen Patienten zur Verfügung steht, wo das
Verhältnis von Nutzen und Risiko positiv ist, wo Wirksamkeitsvorteile mögliche
Sicherheitsnachteile überwiegen. Gerade für besonders vulnerable Patienten muss dies der
Hersteller sicherstellen, andernfalls müssen bestimmte Warnhinweise erfolgen oder eine
andere Dosis empfohlen werden.
Ständige Rückkopplung von Klinikern mit Nichtklinikern
Die Entwicklung eines Arzneimittels dauert viele Jahre und ist immer für Überraschungen gut,
wenn neue wissenschaftliche Erkenntnisse die Modifikation von Hypothesen erfordern oder sie
gar obsolet werden lassen. Deshalb sind in den klinischen Projektteams auch Mitglieder aus
der nichtklinischen Arzneimittelentwicklung dabei, die das Präparat umfassend zu
charakterisieren versuchen. Die „ständige Rückkopplung“ zwischen klinischen und
nichtklinischen Teams ist enorm wichtig und deren ständiger Datenaustausch hat eine
umfassende Charakterisierung der Substanz zum Ziel, sagt Hans-Jürgen Lomp.
Sekundärforschung nach Zulassung
So umfangreich zulassungsrelevante Studien sind, können sie nicht alles beinhalten, was die
Daten möglicherweise hergeben, gibt Lomp zu bedenken. Statistiker versuchen auch nach der
Zulassung weitere Signale in den Daten zu finden, führen eine nicht vorher präspezifizierte
Subgruppenanalyse durch (sogenannte Sekundärforschung). Diese gezielte Suche ist „stark
hypothesengenerierend“, findet immer nebenher und vor allem nach Ende der Phase III statt.
So werden beispielsweise noch Jahre nach der Zulassung weitere Ergebnisse zu großen Studien
(RE-LY Studie für das Medikament Pradaxa oder ONTARGET-Studie für Micardis, beide
Medikamente von Boehringer Ingelheim) publiziert.
Seit Kurzem verfolgt Boehringer Ingelheim über die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften
(Registrierung aller strukturierten Studienresultate, vgl. www.clinicaltrials.gov) hinaus eine
Politik der Datentransparenz. Jedem unabhängigen Forscher gewährt das Unternehmen auf
Antrag Zugriff auf die sehr umfangreichen Originaldaten unter Wahrung des Datenschutzes;
dies betrifft auch Präparate, deren Studien seit 1998 initiiert wurden (trials.boehringeringelheim.com/trial_results.html).
Antragsteller könnten Forscher aus akademischen Einrichtungen wie der Cochrane
Collaboration oder dem Wellcome Trust sei. Über den Antrag befindet ein unabhängiges
fünfköpfiges Gremium renommierter Fachleute. Diese Möglichkeit für unabhängige Forscher
zum Data Mining geht auf eine internationale Initiative zur Offenlegung aller klinischen
Studiendaten zurück (www.alltrials.net).
Am häufigsten eingesetzte Methode: multivariate Regression
Die bei exploratorischen Datenanalysen klinischer Daten am häufigsten eingesetzte Methode
ist die multivariate (logistische) Regression. Allgemein gesprochen richtet die Regression den
Blick darauf, wie unterschiedliche Ausgangsdaten (Alter, Gewicht, Lungenfunktion,
Behandlung) auf den Krankheitsverlauf einwirken. Ausgehend von einem oder mehr
Endpunkten (etwa Blutdrucksenkung oder Blutzuckereinstellung nach 12-monatiger
Behandlung) untersucht man, ob, wie und in welchem Maß eine große Anzahl von Variablen
diesen Endpunkt beeinflusst haben. Wichtig ist dabei, herauszufinden, ob sich Variablen
gegenseitig beeinflussen, miteinander interagieren. Bei klinischen Medikamentenstudien ist es
außerdem wichtig, zwischen einer allgemeinen Beeinflussung der Erkrankung (z. B. Rauchen
als Verstärker von Diabetesfolgen) und einer speziellen Beeinflussung der
Medikamentenwirkung (z. B. durch wechselseitige Arzneimittelinteraktion) zu unterscheiden.
Neben der Regression gibt es noch verschiedene andere Data-Mining-Techniken, die meist aus
dem Bereich Machine Learning heraus entwickelt wurden, z. B. Random Forest, Support Vector
Machines oder Nearest-Neighbor-Klassifikation.
Fachbeitrag
13.10.2014
wp
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Boehringer
Ingelheim
Der Fachbeitrag ist Teil folgender Dossiers
Kein neues Medikament ohne klinische Studien
Data-Mining: Neue Chancen für Medizin und Gesundheit