FI-269-0907-04 Ticlopidin.qxd:FI-269-0907-04

Fachinformation
®
TICLOPIDIN-PUREN 250 mg
Wirkstoff: Ticlopidinhydrochlorid
bildveränderungen, wie z. B. Neutropenie oder Thrombozytopenie, darf
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg nicht
angewendet werden.
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Die Anwendung bei Kindern wird
nicht empfohlen.
1. Bezeichnung des Arzneimittels
TICLOPIDIN-PUREN 250 mg
®
Verschreibungspflichtig
Dieses Arzneimittel enthält einen
Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein
bekannt
ist.
Der
pharmazeutische Unternehmer muss
deshalb für dieses Arzneimittel der
zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs.
6 AMG vorlegen.
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Thrombozytenfunktionshemmer
(ADP-Antagonist)
3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Filmtablette TICLOPIDIN-PUREN®
250 mg enthält:
250 mg Ticlopidinhydrochlorid
(entsprechend 219,6 mg Ticlopidin)
3.3 Sonstige Bestandteile
Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Stearinsäure,
Hypromellose,
Macrogol
6000, Titandioxid E 171.
4. Anwendungsgebiete
Zur Prophylaxe von thrombotischem
Hirninfarkt bei Patienten nach transitorischen ischämischen Attacken
(TIA), reversiblem ischämischen neurologischen Defizit (RIND) bzw. zur
Prophylaxe bei Patienten, die einen
thrombotischen Hirninfarkt durchgemacht haben (Sekundärprophylaxe).
Diese Indikationen gelten nur für Patienten, bei denen eine Behandlung
mit Acetylsalicylsäure nicht vertretbar ist.
Zur Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Hämodialysepatienten
mit Shuntkomplikationen, wenn Unverträglichkeit gegenüber acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten besteht.
FI-269-09/07-04
5. Gegenanzeigen
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg darf
nicht angewendet werden bei
hämorrhagischen Diathesen, Erkrankungen mit Verlängerung der Blutungszeit sowie Organläsionen mit
Blutungsneigung, wie z. B. akuten
Magen-Darm-Geschwüren oder hämorrhagischem apoplektischem Insult sowie Schwangerschaft und
Stillzeit.
Auch bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Ticlopidin oder einen der
sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sowie bei bestehenden oder aus
der Anamnese hervorgehenden Blut-
Schwangerschaft und Stillzeit
Ticlopidin passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch
über. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben zwar keine
Hinweise auf teratogene Wirkungen
von Ticlopidin, doch liegen keine
ausreichenden Erfahrungen über die
Anwendung beim Menschen vor.
Deshalb soll TICLOPIDIN-PUREN®
250 mg während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht
werden.
Hinweise:
Da Ticlopidin hauptsächlich in der
Leber metabolisiert wird, sollte
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg bei
Patienten mit Lebererkrankungen mit
besonderer Vorsicht angewandt
werden. Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen müssen die Leberwerte kontrolliert werden, besonders
während der ersten 4 Monate der
Behandlung. Bei klinischen Anzeichen einer Hepatitis oder eines
Ikterus soll TICLOPIDIN-PUREN®
250 mg abgesetzt werden.
Patienten mit erhöhter Blutungsneigung, z. B. nach Traumata, Operationen oder anderen pathologischen
Zuständen, sind sorgfältig zu überwachen. Bei bevorstehenden, auch
kleineren operativen Eingriffen (z. B.
Zahnextraktionen) ist die verlängerte
Blutungszeit zu beachten. Sofern der
plättchenfunktionshemmende Effekt
von TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg
vor einem Wahleingriff nicht erwünscht ist, ist die Behandlung
10 Tage vor der Operation abzusetzen. Im Falle einer nicht geplanten
Operation kann zur Korrektur einer
verlängerten Blutungszeit bzw. zur
Minimierung eines Blutungsrisikos
die Gabe von Kortikosteroiden
mit vasokonstriktiven Eigenschaften
(Methylprednisolon, Anwendung gemäß Herstellerangaben), von DDAVP
(Desmopressin, Anwendung gemäß
Herstellerangaben) oder von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat allein oder in Kombination
erwogen werden. Im Falle akuter
Blutungen ist die Gabe von im Gewebetyp vergleichbarem Plättchenkonzentrat indiziert.
Blutbildveränderungen
Vor Beginn und während der ersten
3 Monate der Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg sind zum
frühzeitigen Erkennen einer beginnenden Blutbildveränderung Kontrollen des Differentialblutbildes und
der Thrombozytenzahl in 14-tägigen
Abständen erforderlich!
Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1500/
mm3 ab, so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (< 1500
neutrophile Granulozyten/mm3) oder
Thrombopenie (< 100 000 Thrombozyten/mm3), so ist die Behandlung
mit TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg abzubrechen.
Sollte aus anderen Gründen die Therapie mit TICLOPIDIN-PUREN® 250
mg innerhalb der ersten 3 Monate abgebrochen werden, so ist 14 Tage
nach Therapieende eine Kontrolle des
Differentialblutbildes durchzuführen.
Product Name
Identification No.
Dimensions
Colours
Ticlopidin-Puren 250 mg
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210 x 297 mm
schwarz
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Peggy Nathaus
11.10.2007
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FINAL APPROVAL Date
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Release after
correction
Resubmission after
Gewöhnlich führt der Therapieabbruch zu einer Normalisierung
des Blutbildes (Differentialblutbild
kontrollieren, bis sich die Zahl der
Neutrophilen bzw. Thrombozyten
wieder normalisiert hat).
correction
Name/Function
VPT
Date 15.11.2007
Signature
technical release
Diese Blutbildveränderungen werden
im Allgemeinen während der ersten 3
Monate nach Beginn der Behandlung
gesehen und sind nicht immer
mit Anzeichen einer Infektion oder
anderen
klinischen
Symptomen
kombiniert.
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Actavis
Shipment Date
15.11.2007
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Remarks
Thrombotisch-thrombozytopenische
Purpura (TTP, Moschcowitz-Syndrom)
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packaging technology department.
Klinische Anzeichen einer sehr selten
auftretenden, potenziell letal verlaufenden TTP sind:
Thrombozytopenie, Hämolysezeichen,
Fieber, neurologische Symptome,
die denen einer TIA oder eines
Schlaganfalls gleichen oder Zeichen
einer Nierenschädigung. Die Symptome können in unterschiedlicher
Ausprägung und Kombination auftreten. Eine TTP kann perakut auftreten,
die meisten Fälle wurden innerhalb
der ersten 8 Wochen nach Therapiebeginn dokumentiert.
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Please read text carefully and complete!
Bei Verdacht auf eine TTP sollte ein
Hämatologe hinzugezogen bzw. der
Patient in eine entsprechende Klinik
eingewiesen werden.
Eine Therapie mit Plasmapherese
kann die Prognose deutlich verbessern. Da die Gabe von Thrombozyten
zu verstärkter Thrombosierung führen
kann, sollte sie möglichst unterbleiben.
Aufklärungspflicht
Jeder Patient, der TICLOPIDINPUREN® 250 mg einnimmt, muss von
seinem Arzt angehalten werden,
Symptome, die Zeichen einer Neutropenie (Fieber, Halsentzündungen,
Mundgeschwüre), einer Thrombozytopenie und/oder gestörten Hämostase (verlängerte oder ungewöhnliche
Blutungen, Hämatome, Purpura,
Teerstuhl) oder einer TTP (s. o.) darstellen können, zu berichten. Bei Auftreten dieser Symptome sollte sofort
eine Blutbildkontrolle erfolgen. Der
behandelnde Arzt entscheidet dann,
ob die Behandlung mit TICLOPIDINPUREN® 250 mg abgebrochen oder
fortgesetzt wird.
1
x
Fachinformation
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg
Dem Patienten sollen auch Symptome einer Gelbsucht (heller Stuhl,
dunkler Urin) erklärt werden; er soll
dazu angehalten werden, entsprechende Symptome dem Arzt zu
berichten.
Bei Verdacht auf Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte kontrolliert werden, besonders während der
ersten 4 Monate der Behandlung.
6. Nebenwirkungen
Gelegentlich werden Blutbildveränderungen wie Neutropenie oder
Agranulozytose beobachtet. Diese
Veränderungen werden im Allgemeinen während der ersten 3 Monate
nach Beginn der Behandlung gesehen
und sind nicht immer mit Anzeichen
einer Infektion oder anderen klinischen Symptomen kombiniert. Typischerweise zeigt das Knochenmark
eine Reduktion der Myeloid-Vorläuferzellen. In sehr seltenen Fällen wurde über medulläre Aplasien berichtet.
Selten tritt Thrombozytopenie isoliert
oder in Kombination mit hämolytischer Anämie, ferner Panzytopenie
und in sehr seltenen Fällen thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
(Moschcowitz-Syndrom) auf.
Vor Beginn und während der ersten
3 Monate der Behandlung mit
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg sind
zum frühzeitigen Erkennen einer beginnenden Blutbildveränderung Kontrollen des Differentialblutbildes und
der Thrombozytenzahl in 14-tägigen
Abständen erforderlich. Sinkt die Neutrophilenzahl unter 1500 pro mm3 ab,
so ist sofort eine zweite Blutuntersuchung durchzuführen. Bestätigen Laboruntersuchungen das Vorliegen einer Neutropenie (< 1500 neutrophile
Granulozyten/mm3) oder Thrombopenie (< 100 000 Thrombozyten/mm3),
so ist die Behandlung mit TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg abzubrechen.
Gewöhnlich führt der Therapieabbruch
zu einer Normalisierung des Blutbildes (Differentialblutbild kontrollieren,
bis sich die Zahl der Neutrophilen
bzw. Thrombozyten wieder normalisiert hat).
FI-269-09/07-04
Jeder Patient, der TICLOPIDINPUREN® 250 mg einnimmt, muss von
seinem Arzt angehalten werden,
Symptome, die Zeichen einer Neutropenie (Fieber, Halsentzündung,
Mundgeschwüre), einer Thrombozytopenie und/oder gestörten Hämostase (verlängerte oder ungewöhnliche Blutungen, Hämatome, Purpura,
Teerstuhl) darstellen können, zu berichten. Bei Auftreten dieser Symptome sollte sofort eine Blutbildkontrolle
erfolgen. Der behandelnde Arzt entscheidet dann, ob die Behandlung
mit TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg
abgebrochen oder fortgesetzt wird.
Sollte aus anderen Gründen die
Therapie mit TICLOPIDIN-PUREN®
250 mg innerhalb der ersten 3 Monate
2
abgebrochen werden, so ist 14 Tage
nach Therapieende eine Kontrolle des
Differentialblutbildes durchzuführen.
Gelegentlich traten hämorrhagische
Nebenwirkungen wie Ekchymosen,
Epistaxis, Hämaturie sowie gastrointestinale Blutungen auf. Peri- bzw.
postoperativ erhöhte Blutungsneigung oder intrakranielle Blutungen
sind beobachtet worden.
Hinweise:
Über hämatologische und hämorrhagische Nebenwirkungen mit lebensbedrohlichem Verlauf wurde berichtet.
Schwere Verlaufsformen hämatologischer oder hämorrhagischer Nebenwirkungen treten besonders dann
auf, wenn
– die Kontrolluntersuchungen nicht
korrekt durchgeführt werden, die
Diagnose zu spät gestellt wird und
falsche Maßnahmen zur Behandlung der Nebenwirkung ergriffen
werden,
– gleichzeitig andere die Blutungsneigung fördernde Medikamente
(vgl. Punkt 7 „Wechselwirkungen
mit anderen Mitteln“) eingenommen werden.
Gastrointestinale Störungen (z. B.
Diarrhö, Nausea, Erbrechen etc.) sind
vermehrt zu beobachten. Diese vor
allem in den ersten 3 Monaten auftretenden, meist moderat ausgeprägten
Begleiterscheinungen klingen jedoch
im Verlauf der Therapie häufig innerhalb 1 – 2 Wochen spontan ab. Bei
schweren Verlaufsformen ist ein
Therapieabbruch notwendig. Im Falle
einer schweren Diarrhö ist eine
Rehydratation, wenn notwendig,
durchzuführen.
Über einzelne Fälle von schwerer
Diarrhö mit Colitis wurde berichtet.
Gelegentlich kommt es zu allergischen Hautreaktionen (z. B. Exanthemen, Pruritus oder Urtikaria). Falls
diese Nebenwirkungen auftreten, so
sind sie gewöhnlich innerhalb der
ersten 3 Behandlungsmonate nach
einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 11 Tagen zu sehen.
Wenn die Behandlung unterbrochen
wird, bilden sich die Symptome
innerhalb weniger Tage zurück. Vereinzelt wurde über stark ausgeprägte
Hautausschläge, die in generalisierter Form auftreten können, berichtet.
In Einzelfällen wurde über immunologische Reaktionen mit verschiedenen Erscheinungsbildern berichtet,
wie z. B. Quincke-Ödem, Vaskulitis,
Lupus erythematodes oder Nephritis.
Selten kommt es während der ersten
Behandlungsmonate zu Leberfunktionsstörungen wie Hepatitis und
cholestatischem Ikterus. Vorherrschend ist eine cholestatische
Symptomatik mit häufig starkem
Anstieg der alkalischen Phosphatasen (AP) und von konjugiertem
Bilirubin, während die Transaminasen im Allgemeinen nur mäßig erhöht
werden. Die höchsten Werte werden
während der ersten 4 Behandlungsmonate gemessen.
Dem Patienten sollten Symptome
einer Gelbsucht (heller Stuhl, dunkler
Urin) erklärt werden; er soll dazu
angehalten werden, entsprechende
Symptome dem Arzt zu berichten.
Die Langzeitbehandlung mit Ticlopidin führt zu höheren Serumwerten
von HDL-, LDL-, VLDL-Cholesterin
und Triglyzeriden. 1 bis 4 Monate
nach Beginn der Therapie liegen die
Serumspiegel 8 – 10 % über den Ausgangswerten. Ein weiterer Anstieg im
weiteren Therapieverlauf wird nicht
registriert. Das Verhältnis der Lipoprotein-Subfraktionen (insbesondere
HDL zu LDL) bleibt unverändert. Wie
klinische Studien belegen, ist diese
Wirkung nicht mit Alter, Geschlecht,
Alkoholgenuss oder Diabetes korreliert. Auch besteht kein Zusammenhang zu einem kardiovaskulären
Risiko.
Gelegentlich treten Schwindel, Kopfschmerzen bzw. Schmerzen anderer
Lokalisation sowie Asthenie oder
Anorexie auf. Selten wurden verschiedenartige Befindlichkeitstörungen wie Unwohlsein, Benommenheit,
Tinnitus, Herzklopfen, Nervosität,
Schlaflosigkeit, Schwitzen, Sensibilitätsstörungen, Veränderung der
Geschmacksempfindung oder depressive Verstimmung beobachtet.
Hinweis zum Reaktionsvermögen
Dieses Arzneimittel kann auch bei
bestimmungsgemäßem
Gebrauch
das Reaktionsvermögen so weit
verändern, dass die Fähigkeit zur
aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in
verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
7. Wechselwirkungen
Mitteln
mit
anderen
Die Begleitbehandlung mit anderen
die Blutungsneigung fördernden Arzneimitteln (z. B. orale Antikoagulanzien oder die Thrombozytenfunktion
beeinflussende Arzneistoffe wie
Heparin, Acetylsalicylsäure, sonstige
Salicylate, nichtsteroidale Antirheumatika) sollte vermieden werden.
Lässt sich eine Kombination von
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg mit
solchen Arzneimitteln nicht vermeiden, so sind engmaschige Laborkontrollen zur Überprüfung der Hämostase erforderlich.
Bei Umstellung von acetylsalicylsäurehaltigen Präparaten auf TICLOPIDINPUREN® 250 mg ist zu beachten,
dass
eine
noch
vorhandene
Wirkung von Acetylsalicylsäure durch
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg verstärkt werden kann.
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Ticlopidin-Puren 250 mg
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Fachinformation
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TICLOPIDIN-PUREN 250 mg
Bei der Gabe von TICLOPIDINPUREN® 250 mg nach Antazida
werden 20 – 30 % niedrigere Ticlopidin-Plasmaspiegel beobachtet. Die
chronische Verabreichung von Cimetidin erhöht die Ticlopidin-Plasmaspiegel signifikant.
Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin
kommt es zu einer leichten Abnahme
(ca. 15 %) der Digoxin-Plasmaspiegel. Dies lässt kaum eine Änderung
des therapeutischen Effektes von
Digoxin erwarten.
Die Plasmahalbwertszeit von Antipyrin, das über das mikrosomale
hepatische Enzymsystem (Cytochrom-P450-System) metabolisiert
wird, erfährt durch therapeutische
Dosen von Ticlopidin eine Verlängerung um 25 %. Für Substanzen, die
ähnlich metabolisiert werden (z. B.
bestimmte Beruhigungs- und Schlafmittel), ist eine analoge Wirkung zu
erwarten. Auch bei Patienten mit
Leberschaden ist mit einer Verlängerung der Plasmahalbwertszeit zu
rechnen. In diesen Fällen ist
insbesondere für Substanzen mit
geringer therapeutischer Breite zu
Beginn und am Ende einer Begleitbehandlung mit TICLOPIDIN-PUREN®
250 mg eine Dosisanpassung vorzunehmen, um optimale therapeutische
Blutspiegel aufrechtzuerhalten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin wurde über verringerte CiclosporinBlutspiegel berichtet. Die CiclosporinSpiegel sollten kontrolliert, die Dosis
gegebenenfalls angepasst werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von
TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg und
Theophyllin kommt es zu einem
signifikanten Anstieg der Eliminationshalbwertszeit des Theophyllins
von 8,6 auf 12,2 Stunden und zu einer
vergleichbaren Reduktion der Gesamtplasmaclearance von Theophyllin. Wegen des Risikos einer Überdosierung ist die Theophyllindosis
während und auch nach einer
Behandlung mit TICLOPIDIN PUREN®
250 mg anzupassen.
FI-269-09/07-04
Die chronische Verabreichung von
Phenobarbital zeigte bei einer Untersuchung an gesunden Probanden
keinen Einfluss auf die Hemmung der
Plättchenaggregation durch Ticlopidin.
Klinisch relevante Interaktionen mit
Betarezeptorenblockern, Kalziumantagonisten und Diuretika wurden
bislang nicht beobachtet. Wechselwirkungen mit Substanzen, die
ebenfalls eine hohe Proteinbindung
aufweisen, wie Propranolol oder
Phenytoin, traten in In-vitro-Untersuchungen nicht auf. Da jedoch der
Einfluss von Ticlopidin und seiner
Metaboliten auf die Plasmaproteinbindung von Phenytoin noch nicht in
vivo untersucht wurde, sollte die
gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin und Ticlopidin nur mit Vorsicht
erfolgen. Gegebenenfalls sollten die
Plasmaspiegel von Phenytoin bestimmt und angepasst werden.
8. Warnhinweise
Keine
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher keine
bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die übliche Dosierung bei den angegebenen Indikationen liegt für Erwachsene bei 2-mal je 1 Filmtablette pro
Tag (entsprechend 2-mal 250 mg
Ticlopidinhydrochlorid).
Die Tagesdosis von 500 mg Ticlopidinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden.
11. Art und Dauer der Anwendung
Um die möglichen gastrointestinalen
Nebenwirkungen wie Übelkeit und
Diarrhö zu vermeiden, bzw. zu vermindern, soll die Tagesdosis auf
jeden Fall nur auf 2 Dosen verteilt zu
zwei Hauptmahlzeiten (nach der Hälfte
des Essens) eingenommen werden.
Die Behandlungsdauer richtet sich
nach dem Krankheitsbild. Meist ist
eine Langzeitbehandlung angezeigt.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
Zur Korrektur einer verlängerten
Blutungszeit siehe Punkt 5 „Gegenanzeigen“ unter nicht geplanter
Operation.
In tierexperimentellen Untersuchungen wurden nach Überdosierung
zuweilen schwere gastrointestinale
Störungen beobachtet.
Bei einer Überdosierung werden
neben einer sorgfältigen Überwachung der Patienten induziertes Erbrechen, Magenspülung und andere
allgemein unterstützende Maßnahmen
empfohlen.
Ticlopidinhydrochlorid ist nicht dialysierbar.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften,
Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit
diese Angaben für die therapeutische Anwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Ticlopidinhydrochlorid ist ein ADPantagonisierender Plättchenfunktionshemmer mit einem eigenständigen
pharmakologischen Profil. Oral verabreicht, bewirkt die Substanz eine
dosis- und zeitabhängige Hemmung
der Thrombozytenaggregation sowie
der Freisetzung von Plättchenfaktoren
und eine Verlängerung der Blutungszeit. Die Substanz weist keine signifikante In-vitro-Aktivität auf, ein aktiver
Metabolit konnte beim Menschen
jedoch bislang nicht nachgewiesen
werden. Ticlopidinhydrochlorid greift
in die Thrombozytenmembranfunktion
ein, indem es die ADP-induzierte
Plättchenfibrinogenbindung und die
Plättchen-Plättchen-Interaktionen
hemmt. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt;
im Gegensatz zu Acetylsalicylsäure
wirkt Ticlopidinhydrochlorid jedoch
nicht über eine Beeinflussung des
Prostacyclin-Thromboxan-Antagonismus. Auch die cAMP-Konzentration in Plättchen scheint für die
Wirkung von Ticlopidinhydrochlorid
keine Bedeutung zu haben.
Bei therapeutischen Dosen wird
die durch ADP in einer Konzentration
von 2,5 µmol/l induzierte Plättchenaggregation zu 50 – 70 % gehemmt.
Niedrigere Dosierungen weisen eine
entsprechend geringere Hemmwirkung auf.
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Eine Hemmung der Plättchenaggregation ist innerhalb von zwei Tagen
nach Verabreichung von 2-mal 250 mg
Ticlopidinhydrochlorid/Tag nachweisbar. Das Maximum dieser Wirkung tritt
nach 5 – 8-tägiger Behandlung mit
2-mal täglich 250 mg ein.
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Remarks
Die
mittels
Simplate-TemplateMethode bei einem Manschettendruck von 40 mm Hg bestimmte
Blutungszeit wird gegenüber den
Ausgangswerten um das Zweifache
verlängert. Die Blutungszeitverlängerung ohne Stauung ist deutlich
weniger ausgeprägt.
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Nach Absetzen der TICLOPIDINPUREN® 250 mg-Behandlung normaliseren sich Blutungszeit und andere Plättchenfunktionstests bei der
Mehrzahl der Patienten innerhalb
einer Woche. Bei den empfohlenen
therapeutischen Dosen hat Ticlopidin
über die Hemmung der Plättchenfunktion hinaus keine andere signifikante pharmakologische Wirkung.
Die Wirkung von Ticlopidinhydrochlorid auf die Plättchenfunktion ist
irreversibel. So wird die Fibrinogenbindung nach dem Waschen der
Plättchen und die Plättchenaggregation nach Resuspension der Plättchen
im gepufferten Medium gehemmt.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität
siehe Punkt 12 Notfallmaßnahmen,
Symptome und Gegenmittel
Chronische Toxizität
In Studien zur chronischen Toxizität
an Ratte und Pavian erwies sich die
Leber als das vor allem betroffene
Organ. Die Ergebnisse der Tierversuche (bei Ratte und Pavian: Gewichtszunahme der Leber, Erhöhung des
Cytochrom P450 mit leichter Hemmwirkung seiner Aktivität; bei Ratte
außerdem:
Hypercholesterinämie,
Hypertrophie der Hepatozyten, Proliferation des ER) lassen sich jedoch
nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen.
3
x
Fachinformation
®
TICLOPIDIN-PUREN 250 mg
Ähnlich verhält es sich mit den
Resultaten spezifischer Hämatotoxizitätsstudien. Es fand sich kein
geeignetes Tiermodell, mit dem
sich die Blutbildveränderungen
beim Menschen erklären lassen.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie bei Ratte, Maus und
Kaninchen lieferten keine Hinweise
auf eine teratogene Wirkung von
Ticlopidin.
Die höchste verabreichte Dosis
bei der Maus (200 mg Ticlopidinhydrochlorid/kg KG/Tag) und maternaltoxische Dosen bei der Ratte
(400 mg/kg KG/Tag) führten bei
beiden Tierarten zu Anzeichen einer
Fetotoxizität (Zunahme der fetalen
Resorptionen, Minderung des fetalen
Wachstums, Ossifikationsstörungen).
Beim Kaninchen hatten selbst maternaltoxische Dosen von 200 mg
Ticlopidinhydrochlorid/kg
KG/Tag
keinen Einfluss auf die Feten. Störungen der Fertilität wurden nicht beobachtet.
Mutagenes und tumorerzeugendes
Potenzial
Hinweise auf ein mutagenes oder
kanzerogenes Potenzial von Ticlopidinhydrochlorid ergaben sich nicht.
Patienten mit Leberfunktionstörungen weisen nach einmaliger und
wiederholter Verabreichung höhere
Plasmaspiegel unveränderten Ticlopidins auf als gesunde Probanden.
13.4 Bioverfügbarkeit
Da gegenwärtig keine injizierbare
Form von Ticlopidin zur Verfügung
steht, lässt sich die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmen.
Eine im Jahr 1994 durchgeführte
Bioverfügbarkeitsuntersuchung an
20 Probanden ergab im Vergleich
zum Referenzpräparat:
Testpräparat
ReferenzTICLOPIDINpräparat
PUREN 250 mg (2 x 250 mg)
(2 x 250 mg)
Fläche unter der
KonzentrationsZeit-Kurve
(AUC∞) (h * ng/ml)
5084,0±217,1
maximale Plasmakonzentration
(cmax) (ng/ml)
1345,7±47,7
1321,1±43,7
2,12±0,09
2,17±0,10
Zeitpunkt der
maximalen Plasmakonzentration
(tmax) (h)
4927,1±261,4
FI-269-09/07-04
Ticlopidin ist reversibel (zu 98 %) an
Plasmaproteine, vorwiegend Serumalbumin und Lipoproteine, gebunden. Die Bindung an diese beiden Proteine ist über einen großen
Konzentrationsbereich nicht gesättigt. Demgegenüber zeigt die Bindung an saures Alpha1-Glykoprotein eine Sättigung. Einige der Metaboliten sind kovalent an Plasmaproteine gebunden.
Die Metabolisierung von Ticlopidin
erfolgt hauptsächlich in der Leber.
Im Urin ist kein unverändertes
Ticlopidin nachweisbar. Nach oraler Gabe radioaktiv markierten
Ticlopidins wurden 50 – 60 % der
Radioaktivität im Urin und 23 – 30 %
in den Faeces wiedergefunden.
Es besteht ein enterohepatischer
Kreislauf.
4
Ticlopidin-Puren 250 mg
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210 x 297 mm
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11.10.2007
Peggy Nathaus
13.11.2007
02
14. Sonstige Hinweise
Da über hämatologische und
hämorrhagische Nebenwirkungen,
deren Verlauf lebensbedrohlich sein
kann, berichtet wurde, ist es unbedingt erforderlich, die Hinweise in
dieser Fachinformation zu den Anwendungsgebieten, Gegenanzeigen
und Nebenwirkungen strikt zu beachten.
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt
3 Jahre.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Nicht über 25 °C aufbewahren.
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
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50 Filmtabletten (N2)
100 Filmtabletten (N3)
18. Stand der Information
13.3 Pharmakokinetik
Nach einmaliger oraler Gabe einer
therapeutischen Dosis von Ticlopidinhydrochlorid erfolgt eine rasche,
nahezu vollständige Resorption.
Spitzenplasmawerte treten etwa
2 Stunden nach Verabreichung auf.
Durch die Einnahme von TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg nach den
Mahlzeiten verbessert sich die
Bioverfügbarkeit.
Steady-state-Plasmaspiegel werden
bei Gabe von 2-mal täglich 250 mg
Ticlopidinhydrochlorid nach 7 – 10
Tagen erreicht. Die durchschnittliche
terminale Eliminationshalbwertszeit
beim Steady state beträgt annähernd 30 – 50 Stunden. Die Hemmung der Plättchenaggregation
korreliert jedoch nicht mit den Plasmaspiegeln der Substanz.
Product Name
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Dimensions
Colours
Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte ± Standardabweichung
Mittlere Plasmakonzentration nach oraler
Applikation von 2x250 mg Ticlopidinhydrochlorid (single dose) als TICLOPIDIN-PUREN® 250 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
September 2007
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen Unternehmes
Actavis Deutschland
GmbH & Co. KG
Elisabeth-Selbert-Str. 1
40764 Langenfeld
Telefon:0 2173/16 74–0
Telefax: 0 2173/16 74–24 0
Dispatched to
Actavis
Shipment Date
15.11.2007
Contract Manuf.
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