09-10 WS-Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie

Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Vorlesung Wintersemester 2009/2010
Kurs
Querschnittsbereich Klinische Pharmakologie
Prof. Dr. Norma Selve
Medizinische Fakultät
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Rheumatoide Arthritis (RA)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Epidemiologie der Rheumatoiden Arthritis
•
weltweit die häufigste entzündliche
Gelenkerkrankung
•
0,8-1% der erwachsenen Bevölkerung sind
betroffen
•
in Deutschland ca. 800 000 Patienten
•
Frauen erkranken 2-3 mal häufiger als Männer
•
Hauptmanifestationsalter 40-60 Jahre
•
chronische, entzündliche Autoimmunerkrankung,
die vorwiegend die Gelenke betrifft (> systemisch)
•
Auslöser unbekannt (multifaktoriell)
•
schubweiser Verlauf
•
charakterisiert durch:
–
Fortschreitende Zerstörung der Gelenke mit Verlust
von Knorpel- und Knochensubstanz
–
Schädigung der Sehnen und Bänder
–
Verlust der körperlichen Funktionsfähigkeit und der
Lebensqualität
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Klinische Zeichen und Symptome der RA
Gelenksymptome
Symmetrischer Befall der Grund- und Mittelgelenke der
Finger (MCPs, PIPs)
Gelenkschmerz
Gelenkschwellung
Morgensteifigkeit
Gelenkerguss
Rötung
Bewegungseinschränkung
Allgemeine Symptome
Schwäche
Ermüdung
Unwohlsein
Fieber
Gewichtsabnahme
Depressionen
MCP(Metacarpophalangeal Gelenke) PIP (Proximale Interphalangeal Gelenke)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Verlauf der rheumatoiden Arthritis
Kniegelenk
Knochen
Knorpel
Frühes Stadium der RA
Neutrophile
Gelenkkapsel
Hyperplasie
der Synovialmembran
Synovialmembran
Synoviozyten
Gefäßneubildung
Hypertrophe
Synoviozyten
Etablierte rheumatoide Arthritis
T-Zellen
B-Zellen
Neutrophile
Plasmazellen
Synovial-Villi
Starke
Gefäßneubildung
Adapted with permission from
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved..
Erosiver Knochen
Pannus
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Rheumatoide Arthritis (RA)
normal
Synovialmembran
rheumatoide Arthritis
Entzündete
Synovialmembran
Pannus
Knorpel
Kapsel
Synovialflüssigkeit
Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397–440.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Irreversible Gelenkveränderungen
Radiologisch nachweisbare
Gelenkschädigungen:
Gelenkspaltverengung
Fehlstellung
Verknöcherung
Sowie:
Weichteilschwellung infolge
synovialer Hypertrophie
und Gelenkerguss
Gelenknahe Osteoporose
Gelenkspaltverschmälerung als
Folge der Knorpelerosion
Knochenerosionen und -deformitäten
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Rheumatoide Arthritis
Diese extraartikulären Manifestationen sind:
Lunge
Bindegewebsvermehrung der Lunge (Lungenfibrose) oder eine Rippenfellentzündung (Pleuritis)
Herz
Herzbeutelentzündung (Perikarditis)
Augen
Entzündung von verschiedenen Schichten der Augenwand (Skleritis und Episkleritis) in
Extremfällen bis zu einer Perforation des Augapfels (z.B. durch einen Ulcus cornae)
Haut
Rheumaknoten oder Kleingefäßentzündung (Vaskulitis) mit teilweise großen Hautdefekten vor
allem an Unterschenkeln und Fußrücken
Speichel und Tränendrüsen
Chronische Entzündung mit Trockenheit von Mund und Augen (Sicca-Syndrom)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Extraartikuläre Manifestationen
Rheumaknoten an der Streckseite des Ellenbogengelenks
verschieblich, kein Druckschmerz
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Erstuntersuchung bei Verdacht auf RA
Subjektive Parameter
• Schweregrad und Lokalisation von
Gelenkschmerzen
• Dauer der Morgensteifheit Müdigkeit
• Funktionseinschränkungen
Körperliche Untersuchung
• Dokumentation von
– enzündeten Gelenken
– mechanischen Gelenkproblemen
(Bewegungseinschränkung,
Krepitation, Instabilität,
Deformität)
– extraartikulären Manifestationen
Laborchemische Parameter
• Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BKS)
• C-reaktives Protein (CRP)
• Rheumafactor (RF)
• Großes Blutbild (CBC)
• Kreatinin
• Leberfunktionsparameter
• Anti-CCP-Antikörper (BRD seit 2007)
Röntgendiagnostik
• Ausgewählte erkrankter Gelenke
Adapted from ACR ad hoc committee on clinical guidelines, Arthritis Rheum 39:713–722, 1996
ACR = American College Rheumatology
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Patientenfragebogen zur körperlichen Funktionsfähigkeit
Ankleiden und Körperpflege
•
Ankleiden, inkl. Binden von Schnürsenkeln und Schließen von Knöpfen?
•
Haare waschen?
Aufstehen
•
Von einem Stuhl ohne Armlehnen
aufstehen?
•
Sich ins Bett legen und aus dem Bett
aufstehen?
Essen und Trinken
•
Fleisch schneiden?
•
Eine volle Tasse oder ein volles Glas
zum Mund führen?
•
Einen neuen Milchkarton öffnen?
Hygiene
•
Den Körper von Kopf bis Fuß waschen
und abtrocknen?
•
In der Badewanne baden?
•
Sich auf die Toilette setzen und wieder
aufstehen?
Gehen
•
Im Freien in der Ebene gehen?
•
Fünf Treppenstufen hinaufsteigen?
Erreichen von Gegenständen
•
Einen ca. 2 kg schweren Gegenstand von
einem Regal herunterholen?
•
Sich bücken, um Kleider vom Fußboden
aufzuheben?
Greifen
•
Eine Autotür öffnen?
•
Ein Glas mit Schraubverschluss öffnen,
das schon einmal geöffnet war?
•
Einen Wasserhahn auf- und zudrehen?
Andere Tätigkeiten
•
Besorgungen erledigen und einkaufen?
•
In ein Auto ein- und aussteigen?
•
Hausarbeiten verrichten wie z.B.
Staubsaugen oder Gartenarbeit?
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Laborbefunde bei RA
• Anämie
• Thrombozytose
• Erhöhte Akute-Phase-Reaktionspartner (CRPKonzentration und BKS)
• Erhöhte Konzentration an Ferritin als ein AkutePhase-Protein
• Niedrige Serumkonzentration an Eisen und niedrige
Gesamt-Eisenbindungskapazität
• Erhöhte Globulinkonzentration und Aktivität der
alkalischen Phosphatase im Serum
• RF-Nachweis
Akil M, Amos RS, BMJ 310:587–590, 1995
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Sonstige Ursachen von RF-Positivität
• Andere Bindegewebserkrankungen
• Virusinfektionen
• Lepra
• Leishmaniasis
• Subakute bakterielle
Endokarditis
•
•
•
•
Tuberkulose
Lebererkrankungen
Sarkoidose
Gemischte essentielle
Kryoglobulinämie
zu unspezifisch!
Akil M, Amos RS, BMJ 310: 587–590, 1995
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Anti-CCP Antikörper
• Beobachtung: Patienten mit rheumatoioder Arthritis (RA)
bilden häufig Autoantikörper gegen zyklische citrullinierte
Peptide (CCP)
• CCPs sind biochemisch modifizierte endogene Proteine
mit enzymatisch in Citrullin umgewandelten Arginniresten
• Die Immunreaktion gegen diese modifizierten körpereigenen Antigene ist offenbar typisch bei RA
• Daher können gegen citrullinierte Proteine gerichtete
Autoantikörper als serologische Marker für die rheumatoide Arthritis eingesetzt werden
• Die Spezifität beträgt > 97%
z. T. aus Dt. Ärzteblatt C1256-7 (2008)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Anti-CCP Antikörper
• Routineverfahren zur Untersuchung auf CCP-Antikörper
weisen mit hoher Spezifität (96 – 98 %) eine RA nach (Spezifität
Rheumafaktor: 60 – 80 %) und können inzwischen nach dem
einheitlichen Bewertungsmaßstab abgerechnet werden
• CCP-Antikörper lassen sich auch bei ca. 50 % der
Rheumafaktor-negativen RA-Patienten nachweisen
• Hohe prognostische Bedeutung (höhere Progredienz und
schlechtere Prognose bei Nachweis von Anti-CCP- Antikörpern und
Rheumafaktor)
• Nicht geeignet als Marker für Verlaufsbeobachtungen
z. T. aus Dt. Ärzteblatt C1256-7 (2008)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Diagnose der rheumatoiden Arthritis (RA)
• Große medizinische und volkswirtschaftliche Bedeutung (wg.
Häufigkeit (ca. 1 % der Bevölkerung) und des chronischen Verlaufs)
• Zur Zeit primär aufgrund klinisch/anamnestischer Kriterien sowie
Befunden bildgebender und Labor-Diagnostik
• Sollte möglichst frühzeitig erfolgen, da eine ebenfalls früh im
Krankheitsverlauf eingeleitete Therapie die Langzeitprognose
verbessert
• Problematisch: bei beginnender RA ist die klinische Symtomatik
häufig noch nicht eindeutig, die untersuchten Laborparameter,
einschließlich des Rheumafaktors (RF) , weisen überwiegend eine
hohe Unspezifität auf
• Kombinierter Nachweis von RF und Anti-CCP (zyklische citrullinierte
peptide) -Antikörpern erhöht die Treffsicherheit der Frühdiagnose
und die Prognose
z. T. aus Dt. Ärzteblatt C1256-7 (2008)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Entstehung der Rheumatoiden Arthritis (RA)
• Als Schlüsselzytokine gelten Interleukin-1 (IL-1) und der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha)
• IL-1 und TNF-alpha im rheumatischen Gelenk regen die Vermehrung von Fibroblasten und das
Einwandern von weißen Blutkörperchen an (= Entstehung der Entzündung)
• positiver feed-back Mechanismus bewirkt die Bildung weiterer Zytokine und Stoffwechsel-produkte, die Schmerz Gelenkschwellung sowie Knochen- und Knorpelschädigung verantworten
• Entzündung sowie Knochen- und Knorpelschädigung laufen zwar oft parallel ab, werden wahrscheinlich aber durch unterschiedliche Prozesse hervorgerufen
• TNF-alpha nimmt über die Bindung an den TNF-alpha-Rezeptor vielfältige Funktionen im menschlichen Körper wahr. Bei RA scheint TNF-alpha primär für den Entzündungsvorgang
verantwortlich zu sein
• IL-1 bewirkt bereits im frühen Krankheitsverlauf Zerstörung von Knorpelgewebe; durch direkte
Aktivierung knochenabbauenden Zellen (Osteoklasten) zusätzlich Knochenabbau am Gelenk
• IL-1 wird natürlicherweise durch den IL-1 Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) und Kompetition um die
Bindung an den Rezeptor in den Zielzellmembran reguliert
• Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das empfindliche Gleichgewicht zwischen IL-1 und
seinem Gegenspieler gestört
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Verlauf der rheumatoiden Arthritis
Kniegelenk
Knochen
Knorpel
Frühes Stadium der RA
Neutrophile
Gelenkkapsel
Hyperplasie
der Synovialmembran
Synovialmembran
Synoviozyten
Gefäßneubildung
Hypertrophe
Synoviozyten
Etablierte rheumatoide Arthritis
T-Zellen
B-Zellen
Neutrophile
Plasmazellen
Synovial-Villi
Starke
Gefäßneubildung
Adapted with permission from
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved..
Erosiver Knochen
Pannus
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Vergleich gesundes und rheumatisch
verändertes Gelenk
NORMAL
Synovialmembran
RHEUMATOIDE
ARTHRITIS
Entzündete
Synovialmembran
Häufung von:
T- Lymphozyten
Makrophagen
Pannus
Knorpel
Bilder einfügen
Seltene Zelltypen:
Fibroblasten
Plasma Zellen
Endothelium
dendritische Zellen
Kapsel
Synovial
Flüssigkeit
Häufigste Zelltype: Neutrophile
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Zytokin Netzwerk der Synovitis
Fibroblast
Makrophage
IL-15
GM-CSF
M-CSF
TNF-α
IL-10
IL-1Ra
FGF
IL-8
IL-6
GMCSF
IL-1
TNF-α
Expression
von
Adhäsionsmolekülen
IL-1
TNF-α
HLA-DR
Komplement
Metalloproteinasen
Metallopreinasen
Prostaglandine
Komplement
Firestein GS. In: Rheumatology. 2nd ed. 1998:5.13.1-5.13.24
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Auswirkung der Zytokin Aktivierung
B Zelle
ne
ki
to
Zy
ne
i
ok
t
Zy
T Zelle
Makrophage
Synoviozyte
Zytokine
Gesteigerte Zytokin
Produktion (IL-1, IL-6)
Anstieg der
Entzündung
Anstieg Adhäsionsmoleküle
Anstieg Produktion
der MMP
Zellwanderung
in die Gelenke
Gewebe
Ab-und Umbau
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Ziele der RA-Therapie
• Besserung der Symptomatik
• Erhaltung der Funktion
• Prävention von strukturellen Schäden und
Deformitäten
• Vermeidung von Einschränkungen in den alltäglichen
Aktivitäten
Akil M, Amos RS, BMJ 310:652–655, 1995
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Bedeutung der frühen intensiven
Intervention bei der rheumatoiden Arthritis
Früh
≤3 Monate*
Etabliert
Endstadium
≤1 Jahr*
Kritisches “window of
opportunity”
Lindqvist E et al. Arthritis Rheum Dis 2003;62(7):611-6
* Nell VPK et al. Rheumatology 2004; 43: 906-914
Vorzeitiger Tod
Krankheitsbeginn
90% der Patienten
haben Zeichen eines
radiologischen
Schadens innerhalb der
ersten 2 Jahre
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Die therapeutische Pyramide:
Alter Therapieansatz
Experimentelle
medikamentöse
Therapie
Methotrexat, Azathioprin,
D-Penicillamin
Malariamittel, Gold, Sulfasalazin
Kortikosteroide
Therapie, Ruhe, Salicylate oder andere
NSAID
Modifiziert aus Blackburn WD Jr, Am J Med 100 (Suppl 2A):24S–30S, 1996
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Medikamentöse Therapie der RA
Glukokortikoide
Basistherapeutika
Biologika
COX-2
Hemmer
Nichtsteroidale
Antirheumatika
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Symptomatische Therapie der RA
Glukokortikoide
Nicht-steroidale
Antirheumatika
COX-2
Hemmer
Kortikosteroide (Steroide)
• wirken entzündungshemmend
• kein Einfluss auf die Krankheitsprogression
• Einsatz in Kombination mit DMARDs
• z.B. Prednison (Prednison-ratiopharm®)
Nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR
• lindern Schmerzen und Entzündung
• kein Einfluss auf die Krankheitsprogression
• Einsatz in Kombination mit DMARDs
• z.B. Diclofenac (Voltaren®), Ibuprofen (IBU-ratiopharm®)
Selektive COX-2-Inhibitoren
• Weiterentwicklung der NSAIDs (geringeres GI Nebenwirkungspotential)
• lindern Schmerzen und Entzündung
• kein Einfluss auf die Krankheitsprogression
• Einsatz in Kombination mit DMARDs mit strenger Risikoabwägung!
• z.B. Arcoxia® (Etoricoxib), Celebrex® (Celecoxib)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Hemmung des Fortschreitens der RA
Basistherapeutika
Biologika
Klassische DMARDs (Disease modifying anti-rheumatic drugs)
• wirken entzündungshemmend und verlangsamen die
forschreitende Gelenkzerstörung
• wirken nicht primär schmerzstillend > zusätzliche Therapie mit
Glukokortikoiden und NSAR ist notwendig
• bis zum Wirkungseintritt können mehrere Wochen bis Monate
vergehen
• z.B. Methotrexat (Lantarel®), Leflunomid (Arava®), Sulfasalazin
(Azulfidine®), Hydroxychloroquin (Quensyl®)
Biologische DMARDs (Biologics)
• TNF-alpha-Antagonisten
• Verbessern die klinischen Zeichen und Symptome und Inhibieren
das Fortschreiten der Gelenkzerstörung (>radiologisch
nachweisbare Progression)
• Behandlung der mäßigen bis schweren RA bei Patienten, die auf
traditionelle DMARDs nicht ausreichend angesprochen haben
• z.B.: Adalimumab (Humira®), Etanercept (Enbrel®), Infliximab
(Remicade®)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Klassifikation der NSAIDs
• Essigsäuren (z. B.
Diclofenac-Natrium,
Indometacin)
• Fenaminsäuren (z. B.
Meclofenamat-Natrium)
• Nichtazetylierte
Salicylsäure (z. B.
Duflunisal, Salsalat)
• Herkömmlicher
nonazider Wirkstoff
(Nabumeton)
• Oxicam (Piroxicam)
• Propionsäuren (z. B.
Ibuprofen, Ketoprofen,
Naproxen, Oxaprozin)
• Pyrazole (z. B.
Phenylbutazon)
Modifiziert aus Kaplan B, Swain RA, Arch Fam Med 2:1167–1174, 1993
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
NSAIDs wirken
NSAIDs: = Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
•
•
•
•
•
antiphlogistisch
analgetisch
antipyretisch
z.T. antiproliferativ
z.T. thrombozytenaggregationshemmend
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Wirkmechanismus der NSAIDs
Membranphospholipide
Arachidonsäure
COX-1
(konstitutiv)
COX-2*
(induzierbar)
NSAID
Gastroprotektive
Prostaglandine
Magen
Darm
Niere
Thrombozyt
COX-2 selektiver
Inhibitor
Proinflammatorische
Prostaglandine
Makrophagen
Synoviozyten
*COX-2 ist konstituiv vorhanden
Pennisi E, Science 280:1191–1192, 1998
Spangler RS, Semin Arthritis Rheum 26:435–446, 1996
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Unerwünschte Nebenwirkungen der NSAIDs
•
•
•
•
•
Gastrointestinale
Hepatische
Renale
Allergie / Asthma
Wirkungen auf Thrombozyten /-aggregation /
Gerinnungssystem
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Phenylessigsäure-Derivate
Diclofenac (z.B. Voltaren®)
HWZ = 2h
Tagesdosis 50-150mg
Wirksamkeit bei RA und Osteoarthrose belegt
Ulkusblutungsrisiko 4x
>50% der Verordnungen unter der Indikation RA
Nicht verschreibungspflichtig bis 12,5mg/Tbl
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Arylpropionsäure-Derivate
Ibuprofen (z.B. Aktren®)
HWZ = 2h
Ind.: leichte Schmerzen, Fieber
Tagesdosis 1200-2400mg
Ulkusblutungsrisiko 2x
Auch zugel.: Dexibuprofen (Daltoran®)
Nur die S-Enantiomere sind COX-Inhibitoren !
Nicht verschreibungspflichtig bis 400mg
Ketoprofen (z.B. Orudis®)
HWZ = 2h
Tagesdosis 150-300mg
Auch zugel.: Dexketoprofen (Sympal®)
Naproxen (z.B. Proxen®)
HWZ = 14h
Tagesdosis 500-1000mg
Nicht verschreibungspflichtig bis 250mg
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Arylessigsäure-Derivate
®
Acemetacin (z.B. Rantudil®) Indometacin (z.B. Amuno )
HWZ = 2h
Tagesdosis 90-180mg
HWZ = ca. 6h
Ind.: Gichtanfall
Tagesdosis 75-150mg
Ulkusblutungsrisiko 11x
knorpelschädigende Wirkung
Lonazolac (z.B. Argun®)
HWZ = 6h
Tagesdosis 400-600mg
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Oxicame
Piroxicam (z.B. Felden®)
HWZ = ca. 40h
Tagesdosis 10-20mg
Ulkusblutungsrisiko 14x
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
NSAIDs: unerwünschte Wirkungen
Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt
Magenbeschwerden
Magenschleimhaut-Erosionen
Blutungen
Magenulzera
Diarrhöen
Wirkungen auf die Nieren
Na+-Retention
evtl. Ödeme und deren Folgen
Nierenschäden
Wirkungen auf den Respirationstrakt
Aspirin Asthma
Wirkungen auf das ZNS
Schwindel
Benommenheit
Kopfschmerzen
Seh- und Gehstörungen
Wirkungen auf den Uterus
Hemmung der Kontraktilität
Wirkungen auf die Haut
Exantheme
Allergische Reaktionen
Wirkungen auf das Blutbild
Thrombopenien
Leukopenien
Thrombozytenaggregationshemmung
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
ARCOXIA® (60 mg/-90 mg/-120 mg Filmtabletten)
[ = Etoricoxib, COX-2 Inhibitor, Fachinformation 2009]
.
Zus.: 1 Filmtbl. enth.: Etoricoxib 60 mg/90 mg/120 mg
Anw.: Behandlung von Sympt bei Reizzuständen v. Arthrose u.rheumatoider Arthritis…
Bei der Entscheidung, einen selektiven COX-2 Hemer zu verschreiben, muß das individ. Gesamtrisiko des Pat.berücksichtigt werden!
Wechselw.: Orale Antikoagulanzien: Verlängerung der Prothrombinzeit (INR).
Diuretika, ACE-Hemmer u. AT-II-Rezeptorantagonisten: Abschwächung der spezifischen Wirk. u. revers. Verschlechterung der Nierenfunkt.
einschl. akute Niereninsuff. mögl. Acetylsalicylsäure (ASS): Anw. mit ASS in höh. Dos. od. mit anderen NSAR vermeiden
(kein Einfluss auf die thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften v. ASS in niedriger Dos.).
Ciclosporin u. Tacrolimus: Nierenfunkt. überwachen. Lithium: Erhöh. der Lithium-Konz. mögl.
Methotrexat: Erhöh. der Plasmakonz. v. Methotrexat mögl.
Orale Kontrazeptiva, Hormonersatzther.: Ethinylestradiol-Konzentrationsanstieg u. dadurch vermehrtes Auftreten spezif. NW mögl.
Digoxin: Überwachung von Pat. mit hohem Risiko für eine Digoxin-Intoxikation.
Vorsicht bei AM, die hauptsächl. durch Sulfotransferasen metabolisiert werden (z. B. Salbutamol oral u. Minoxidil):
Etoricoxib ist ein Hemmer d. Human-Sulfotransferase-Aktivität.
Rifampicin (CYP-Induktor): Abnahme der Plasmakonz. von Etoricoxib.
Warnhinw.: Pat. mit Risiko für GI-Kompl., erhöhtes GI-Risiko auch bei gleichz. ASS-Gabe.
Pat. mit besteh. Risiko für das Auftreten von kardiovaskul. od. and. thrombot. Ereignissen
(z. B. Bluthochdruck, Diabetes; Hyperlipidämie, Rauchen); Risiko für kardiovaskul. Ereignisse steigt mit Dos. u. Behandl.-dauer (s. Fachinfo).
Bei vermind. Nierenperfusion, eingeschr. Nierenfunkt., Leberzirrhose,
dekomp. Herzinsuff. Verschlecht. d. Nierenfunkt. mögl.,
Verlauf kontr. Ödeme, Hypertonie wurden beobachtet. Blutdruck sorgf. überwachen.
Bei signifik. Anstieg od. Verschlecht. d. gen. Stör. AM absetzen. Leberfunktionsstör., patholog. Leberwerte, dehydrierte Pat. vor Ther. rehydrieren
Ältere Pat. (>65 J.), Pat. mit renaler, kardialer od. hepat. Dysfunkt. sorgf. überwachen.
Schwerwieg. Hautreakt. mögl., insbes. zu Beginn der Ther. od. bei Pat. mit AM-Allergie; bei ersten Anzeichen einer Haut- od.
Überempfindlichkeitsreakt. absetzen. Fieber kann maskiert werden.
Dos.: Arthrose: 60 mg 1-mal tgl. Rheumatoide Arthritis: 90 mg 1-mal tgl. Akute Gichtarthritis: 120 mg 1-mal tgl.
(nur während der akuten Schmerzphase max. 8 Tage einn.). Empf. Maximaldos.: die für jede Indikation empf. Dos.,
die nicht überschritten werden sollte. Niedrigste wirksame Dos. über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreichen,
da das kardiovaskul. Risiko mit Dos. u. Behandl.-dauer ansteigen kann.
Ther.-notwendigkeit/Ansprechen auf die Ther. regelm. überprüfen. Leberinsuff.: leichte Leberinsuff. (Child-Pugh-Score 5-6): TD von 60 mg
nicht überschreiten. Mäßige Leberinsuff. (Child-Pugh-Score 7-9): empf. Dos. von 60 mg jeden zweiten Tag nicht überschreiten
KP.: 100 Filmtbl. (2×50) 60 mg; 100 Filmtbl. (2×50) 90 mg; 100 Filmtbl. (2×50) 120 mg
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Kortikosteroidwirkungen auf
Entzündungsmodulatoren
Kortikosteroide
inhibieren
stimulieren
IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6,
IL-8, TNF-a , IFN-g, GM-CSF
PlasminogenaktivatorInhibitor
Prostaglandine und
Leukotriene
COX-2
Induzierbare
Salpeteroxidsynthase
Lipocortin-1
Neutrale
Endopeptidase
Vasocortin
Plasminogenaktivator
Stein CM, Pincus T, in Textbook of Rheumatology 1997, S. 787–803
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Indikationen für den Einsatz von
Kortikosteroiden bei RA
• Überbrückende Therapie für 6 bis 8 Wochen bis zum
Wirkungseintritt der DMARD
• Behandlung akuter Schübe
• Erhaltungsdosen von täglich 10 mg Prednisolon oder
weniger bei Patienten mit aktiver RA und fehlendem
Ansprechen auf NSAIDs und DMARDs
Harris ED, in Treatment of Rheumatoid Arthritis 1997, S. 933–950
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Indikationen für den Einsatz von
Kortikosteroiden bei RA
• akute exsudative Phasen
• viszerale Komplikationen
(z.B. Myocarditis, Pleuritis, Skleritis)
• Prä- und postoperativ
kurzfristige
Stoßtherapie
• starke Aktivität und Progredienz
• Erhaltung der Arbeitsfähigkeit
und körperlichen Unabhängigkeit
Langfristbehandlung
(Höchstdosis ~7.5 mg/d
Prednisolon)
• Oligo- bzw. monoartikulärer Befall
Lokal intraartikulär
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Glucocorticoide: Nebenwirkungen
Schwächung der Infektabwehr
Phagozytosehemmung
Immunsuppression
Abgegrenzte Infektion kann aktiviert werden (Tb)
Normalerweise nicht pathogene Keime können pathogen werden
Aktivierung von Magenulzera
Entstehung neuer Ulzera fraglich
Perforationssymptomatik wird verschleiert
Osteoporose
Negative Stickstoffbilanz
Hemmung der enteralen Calziumresorption, Steigerung der renalen Calziumausscheidung
Zufuhr von Calcitriol + Calzium mit oder ohne Calcitonin verhindert die Osteoporose
Elektrolytstörungen
Kaum mineralocorticoide Nebenwirkungen bei Tramzinolon, Dexamethason, Betamethason
Myopathie
Atrophie + Muskelschwäche im Schultergürtel + Beckenbereich
ZNS
Gehobene Stimmungslage
Schlaflosigkeit
Stoffwechsel
Stimulation der Gluconeogenese, kann bei Disponierten einen Steroiddiabetes auslösen
Anderes
Wundheilungsstörung
Wachstumsstörung bei Kindern
Katarakt
Thromboseneigung,
Appetitsteigerung nach Prednisolon, Appetithemmung nach Triamcinolon
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
„Standardtherapie“ der rheumatoiden
Arthritis nach Kalden (1)
Initialtherapie
MTX (0,3 mg/kgKG i.v.)
“Goldstandard”
Bei nicht erosivem Verlauf
Sulfasalazin (2-3 g/Tag p.o.)
Hydroxychloroquin (200-400 mg/Tag p.o.) Bei leichtem, nicht erosivem Verlauf
MTX + Hydroxychloroquin
Kombinationstherapie
MTX + Sulfasalazin + Hydroxychloroquin
Bei unzureichendem Effekt der
Einzelsubstanz
MTX + Cyclosporin A (3-5 mg/kgKG p.o.)
Bei Versagen von MTX + Sulfasalazin +
Hydroxychloroquin
Gause A, Manger B, Kalden JR, Burmester GR, in: Der Internist 42: 223-236, 2001
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
„Standardtherapie“ der rheumatoiden
Arthritis nach Kalden (2)
Alternativen
Leflunomid
Azathioprin
Cyclophosphamid
bei Toxizität oder Versagen der Primärtherapie
MTX: Methotrexat. Ist unter der Initialtherapie (Monotherapie) innerhalb von 3
Monaten kein ausreichender Effekt erkennbar, ist eine Kombinationstherapie
indiziert. Besteht nach 6 Monaten (trotz Kombinationstherapie) eine weiterhin
klinisch aktive RA bzw. radiologisch erkennbare Progression, ist nach den
Empfehlungen der DGRh der Einsatz von „Biologicals“ gerechtfertigt.
Gause A, Manger B, Kalden JR, Burmester GR, in: Der Internist 42: 223-236, 2001
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Häufig verordnete DMARDs bzw LWARs
•
•
•
•
•
•
•
Methotrexat
Sulfasalazin
Malariamittel (z. B. Chloroquin, Hydroxychloroquin)
Goldsalze (zur Injektion oder oral)
D-Penicillamin (eher selten)
Azathioprin
Leflunomid
DMARDs = disease modifying anti-rheumatic drugs
= LWARs = Lang wirksame Antirheumatika = Basistherapeutica
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
DMARD-Therapie
ungefähre Latenzzeit
bis zum Wirkungseintritt
[Monate]
DMARD
(Disease modifying
antirheumatic drug)
übliche
Erhaltungsdosis
Methotrexat
1–2
7.5–15 mg/ Woche
Hydroxychloroquin
2–4
2 mal tgl. 200 mg
Sulfasalazin
1–2
2-3 mal tgl. 1,000 mg
Gold zur Injektion
3–6
25–50 mg i.m. alle 2- 4 Wochen
Orales Gold
4–6
1-2 mal tgl. 3 mg
Azathioprin
2–3
1.25–2.5 mg/kg/Tag
Ciclosporin
1–2
3.6 mg/kg/Tag, mediane Dosis
D-Penicillamin
Leflunomid
3–6
1–2
250–750 mg/Tag
100 mg tgl. bis Tag 3, 20 mg tgl. ab Tag 4
ACR ad hoc committee on clinical guidelines, Arthritis Rheum 39:713–722, 1996
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Langfristige Therapietreue unter
verschiedenen DMARDs bzw LWARs
Methotrexat (253)*
Gold parenteral (269)
Hydroxychloroquin (228)
Gold oral (84)
D-Penicillamin (193)
Azathioprin (56)
Signifikanzniveau:
Methotrexat vs
alle anderen
Medikamente
(p<0,001)
* = Therapiezyklen
Therapietreue (%)
100
Orales Gold vs
alle anderen
Medikamente
p<0,001)
80
60
40
20
0
Monate
0
12
24
36
48
60
Pincus T et al, J Rheumatol 19:1885–1894, 1992
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Lang wirksame Antirheumatika: Methotrexat (z.B. LantarelR)
Dos.: 1x 7.5-20mg/ Wo
(32.2 Mio DDD in 2003)
Wirkeintritt: 4-8 Wo
Nebenwirkungen
• Gastro-intestinale Störungen:
Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,
Mundschleimhautulzerationen
• Transaminasenanstieg
• Kopfschmerzen,
Benommenheit
• Leuko-, Thrombopenie, Anämie
• Bronchoalveolitis
• Exantheme
Kontrolluntersuchungen alle
3 Monate:
Leberenzyme
Blutbild
Creatinin
Lungenfunktionsanamnese
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Monitoring unter Methotrexat
• Überwachung der Leberfunktion, Myelosuppression
und pulmonale Infiltrate oder Fibrose
• Ausgangsuntersuchung:
Blutbild, Thorax-Röntgenbild (nicht älter als 1 Jahr)
Hepatitis-B- und -C-Serologie bei
Hochrisikopatienten, AST oder ALT, Albumin,
alkalische Phosphatase und Kreatinin
• Blutbild, Thrombozytenzahl, AST, Albumin und
Kreatinin sollten im Abstand von 4 bis 8 Wochen
kontrolliert werden
ACR ad hoc committee on clinical guidelines, Arthritis Rheum 39:723–731, 1996
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Lang wirksame Antirheumatika: Chloroquin (ResochinR)
Dos.: 1x 4mg/ kg KG/ d
Wirkeintritt: 3-6 Mo
Nebenwirkungen
• Corneaeinlagerungen
(reversibel)
Retinopathie
(meist irreversibel)
•
•
•
•
•
•
Kopfschmerzen, Schwindel
Gastro-intestinale Störungen
Leukopenie, Anämie
Exantheme
Haarentfärbung
Neuropathie
Kontrolluntersuchungen
ophthalmologische
Untersuchung 1/4 jährlich
Blutbild
Hautinspektion alle 1-2 Mon.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Lang wirksame Antirheumatika: Sulphasalazin (AzulfidineR)
(12.2 Mio DDD in 2003)
Wirkmechanismus: Spaltung im Ileum und Colon in Sulfapyridin und 5Aminosalizylsäure (=Mesalazin). Mesalazin wirkt antiinflammatorisch und
und als Radikalfänger, wird nicht
resorbiert (IL-1↓, IL-6↓, LTB4↓)
Dos.: 2x250-1000mg/d
Wirkeintritt: 4-12 Wo
Nebenwirkungen:
allergische Dermatitiden,
Oligospermie, Kopfschmerz,
Schwindel, Übelkeit, Erbrechen
Folsäuremangel
Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose (selten)
Cave: Langsam-Azetylierer, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Lang wirksame Antirheumatika: Ciclosporin (SandimmunR)
Wirkmechanismus:
Bindung an cytosolischen Rezeptor (Cyclophilin)
hemmt Proteinphosphatase (Calcineurin)
blockiert Signaltransduktion des T-Zell Antigenrezeptors
hemmt Transkriptionsfaktoren (NFAT, NFκB)
hemmt Aktivierung von T-Lymphozyten und hemmt
Freisetzung von Entzündungsmediatoren (z.B. IL-2)
u.a. Cytokine
Indikation:
- Prophylaxe von Transplantatabstoßung
- therapieresistente atopische Dermatitis
- Psoriasis
- seit 12/97 Basistherapie der schweren, therapieresistenten RA
Dosierung:
- für RA-Therapie Tagesdosis 2.5-5mg/kg KG
in 2 Dosen mit 12h Abstand
- unsichere Bioverfügbarkeit (20-50% Resorption, 30%
first-pass Metabolismus) → Bluspiegelkontrolle (100 -200 µg/l)
Wirkeintritt 4-8 Wo
Nebenwirkung:
- revers. Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörungen, RR↑,
Diabetes mellitus u.v.a.m.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Lang wirksame Antirheumatika: Leflunomid (AravaR, Aventis)
EMEA zul. Sept 1999
Wirkmechanismus: Klasse “Langfristig wirkende Antirheumatika” oder
“Basistherapeutika”
blockiert die de-novo-Pyrimidinsynthese durch reversible Hemmung
der Dihydroorotatdehydrogenase
hemmt dadurch die Proliferation von aktivierten
T-Lymphozyten, die bei RA ins Gelenk einwandern
Dosierung:
Indikation:
Nebenwirkungen:
100 mg/d für die ersten 3 Tage
20 mg/d ab dem 4.Tag
Wirkbeginn 4-6 Wo
Rheumatoide Arthritis Basistherapie
Diarrhoe
Übelkeit
Bauchschmerzen
RR-Erhöhung (1 % der Pat.)
allergische Reaktionen
reversibler Haarausfall
reversible Transaminasenerhöhungen
teratogen
Kontraindikationen: Gravidität
(6.7 Mio DDD in 2003)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
TNF-α
α und IL-1 bei RA
Abbau von Knochen
und Knorpel
Entzündung und Zellvermehrung der
Synovialmembran
TNF-α
α
IL-1
Neubildung von
Blutgefäßen
Aktivierung von Zellen des
Immunsystems
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Biologika: Etanercept
(EnbrelR, Wyeth Pharma, zugel. D 2000)
Wirkmechanismus: rekombinanter p75-TNF Rezeptor
Lösliches, humanes dimeres Fusionsprotein aus extrazellulärer
Bindungsdomäne des TNF-Rezeptors (p75) und humanem IgG-Fc,
bindet hochaffin an TNFα, so dass TNFα keinen Effekt mehr hat.
Reduzierte Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL
1-8, Hemmung der Expression von endothelialen
Adhäsionsmolekülen und somit der Leukozytenimmigration.
Hemmung der Entzündungsreaktion in Gelenken
Indikation:
chronische Polyarthritis und aktive polyartikuläre juvenile
Polyarthritis, wenn Methotrexat wirkungslos war
Nebenwirkungen:
Bildung von Ak gegen Etanercept (1 % der Patienten)
antinukleäre Autoantikörperbildung (14 % der Patienten)
Lokalreaktionen an der Injektionsstelle ( 37 % der Patienten)
häufiger Atemwegsinfekte; Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie
Dosierung:
25 mg (0.4mg/kg KG) 2x/Woche s.c. für max. 12 Wo (Erw.-dosis)
Wirkbeginn 1-2 Wo
HWZ 70 h, Konzentrationsmax. 48 h nach Inj.
Pharmakokinetik:
Kontraindikation:
Sepsis, Risiko einer Sepsis, Infektionen
Carzinome
Diabetes mell.
ZNS-Entmarkungskrankheiten
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Biologika: Infliximab
(AvakineR, Centocor, RemicadeR)
zugelassen in Deutschland seit 1999, für Indikation RA seit 9/2000
ähnlicher, aber rein humaner antiTNFα Ak ist Adalimumab (Zul. EMEA 10.09.2003;
Adalimumab = Humira 40mg alle 14d s.c. )
Wirkmechanismus:
Monoklonaler rekombinanter chimärer TNFα Ak
Reduktion der Freisetzung proinflammatorischer Zytokine IL
1-8
Hemmung der Expression von endothelialen
Adhäsionsmolekülen und somit der Leukozytenimmigration
Dosierung:
3 mg/kg KG i.v. Inf. nach 0, 2, 6, dann alle 8 Wo
Nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen
Wirkbeginn 1-3 Wo
- schwerer, aktiver Morbus Crohn mit Fistelbildung, der
auf konventionelle Therapie nicht anspricht;
- Rheumatoide Arthritis
Indikation:
Kontraindikationen:
Nebenwirkungen:
Sepsis, Abszesse, schwere Infektionen
Virusinfekte (z.B. Influenza, Herpes)
Aktivierung einer Tuberkulose
Bildung von Ak gegen Infliximab (kann durch Kombination
mit Methotrexat supprimiert werden.)
u.v.a.m.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Biologika: Anakinra
(KineretR, Amgen, zugel. März 2002)
Wirkmechanismus: IL-1 Typ 1 Rezeptorantagonist, human rekombinant,
bis auf das N-terminale Methionin und Glykosylierung
identisch mit dem endogenen IL-1RA
Indikation: Rheumatoide Arthritis, die mit Methotrexat nicht ausreichend
behandelt werden kann
Dosierung: 100mg in 1ml 1x tägl. s.c.
Nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen
Pharmakokinetk: 4-6h HWZ, Wirkeintritt 1-6 Wo
Nebenwirkungen: schwere Infektionen (~1%), Neutropenien (~0.4%)
Kontraindikationen: Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre,
Nierenfunktionsstörungen
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Eines der modernen Therapieschemata der rheumatoiden Arthritis:
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Alternative Behandlungsformen für RA-Patienten
Wärme
15%
Physiotherapie
14%
Ergotherapie
9%
Vitamine
8%
Phytotherapie
6%
Schmerzmittel
5%
Heißwassertherapie
5%
Kryotherapie
4%
Spezialdiät
4%
Chirotherapie
4%
Sportsalben
4%
Arthritis Foundation Report, 1998
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Entwicklung von TNF-α
α-Antikörpern
Vollständig
humane AKs
Humanisierte
AKs
Chimäre AKs
Murine AKs
100% human
5-10% Maus
Etanercept
Adalimumab
25% Maus
100% Maus
Infliximab
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
ATTRACT- Studie: Studiendesign
5 Gruppen
Plazebo
plus MTX
(Woche 0, 2, 6)
Alle 4 Wochen
(Wochen 6-102)
n = 88
3mg/kg Infliximab
plus MTX
(Woche 0, 2, 6)
Alle 8 Wochen
(Wochen 6-102)
n = 86
Alle 4 Wochen
(Wochen 6-102)
n = 86
10 mg/kg Infliximab
plus MTX
(Woche 0, 2, 6)
Alle 8 Wochen
(Wochen 6-102))
n = 87
Alle 4 Wochen
(Wochen 6-102))
n = 81
Lipsky. Arthritis Rheum. 2000. Maini. Lancet. 1999
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Entwicklung von Adalimumab
‘95
‘96
‘97
‘98
‘99
‘00
‘01
‘02
‘03
‘04
präklinik
Adalimumab
Entwicklung
ABC Worcester
Adalimumab
Beginn der
Beginn
der
erster
Phase III
Phase
II
Einsatz im
Menschen
Phase I
Adalimumab
Zulassung
EU/EMEA
Adalimumab
Zulassung
FDA
Hoch spezifische und hoch affine Bindung
von TNF-α
α
Wirksame Neutralisierung von TNF-α
α in
Zellkulturen
Halbwertszeit von annähernd 2 Wochen
Wirksame Neutralisierung von TNF-α
α in
unterschiedlichen Tiermodellen
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Disease Activity Score 28 (DAS 28)
Erfassung der Krankheitsaktivität
DAS28 = 0.56 × √(TJC) + 0.28 × √(SJW) + 0.70 × ln (ESR) + 0.014×
× VAS
• TJC = Anzahl der druckschmerzempfindlichen
Gelenke (tender joint count, 28 Gelenke
werden erfasst, keine Fußgelenke)
• SJC = Anzahl der geschwollenen Gelenke (swollen
joint count, 28 Gelenke werden erfaßt, keine
Fußgelenke)
• ESR = Blutsenkungsgeschwindigkeit (erythrocyte
sedimentation rate, mm/hour)
sehr aktiv > 5,1
mäßig aktiv > 3,2 ≤ 5,1
inaktiv ≤ 3,2
• VAS = Patientenurteil zur Krankheitsaktivität in der
letzten Woche anhand einer visuellen
100mm Analogskala (general health status)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Häufigste unerwünschte Ereignisse der
zulassungsrelevanten Studien
Unerwünschtes Ereignis
Adalimumab 40 mg
14-tägig (N=705)
[% der Patienten]
Placebo
(N=690)
[% der Patienten]
16,6
12,9
10,8
7,1
4,4
12,5
13,5
8,8
5,9
5,1
8,5
7,2
7,8
9,6
20,9*
11,5*
12,1*
7,8
13,8
7,7
6,2
5,2
Respiratorisches System
Infektionen der oberen Atemwege
Rhinitis
Sinusitis
Grippesyndrom
Bronchitis
Verdauungssystem
Übelkeit
Diarrhoe
Sonstige
Reaktionen an der Einstichstelle†
Kopfschmerzen
Hautausschlag
Harnwegsinfektionen
*P≤0,05 vs. Placebo.
†Ausschläge, Entzündungen, Ödeme, Überempfindlichkeitsreaktionen, Schmerzen und/oder Blutungen an der Einstichstelle.
Data on file. Adalimumab [US package insert]. 2003. Wells AF et al. EULAR 2003.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Risiko schwerwiegender Infektionen für Patienten unter
Therapie mit Tumor Nekrose Faktor alpha Antagonisten
Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, Shatin D, Saag KG
University of Alabama at Birmingham, Center for Education and Research on Therapeutics, AL 35294, USA.
Arthrits Rheum. 2007; 56 (4): 1125-1133
OBJECTIVE: To evaluate the risk of serious bacterial infections associated with tumor necrosis factor alpha
(TNFalpha) antagonists among rheumatoid arthritis (RA) patients. METHODS: A retrospective cohort study
of US RA patients enrolled in a large health care organization identified patients who received either
TNFalpha antagonists or methotrexate (MTX). Administrative data were used to identify hospitalizations with
possible bacterial infections; corresponding medical records were abstracted and reviewed by infectious
disease specialists for evidence of definite infections. Proportional hazards models evaluated time-dependent
infection risks associated with TNFalpha antagonists. RESULTS: Hospital medical records with claimsidentified suspected bacterial infections were abstracted (n=187) among RA patients who received TNFalpha
antagonists (n=2,393; observation time 3,894 person-years) or MTX (n=2,933; 4,846 person-years). Over
a median followup time of 17 months, the rate of hospitalization with a confirmed bacterial infection was
2.7% among the patients treated with TNFalpha antagonists compared with 2.0% among the patients
treated with MTX only. The multivariable-adjusted hazard ratio (HR) of infection among the patients who
received TNFalpha antagonists was 1.9 (95% confidence interval [95% CI] 1.3-2.8) compared with patients
who received MTX only. The incidence of infections was highest within 6 months after initiating TNFalpha
antagonist therapy (2.9 versus 1.4 infections per 100 person-years; multivariable-adjusted HR 4.2, 95% CI
2.0-8.8). CONCLUSION: The multivariable-adjusted risk of hospitalization with a physician-confirmed
definite bacterial infection was approximately 2-fold higher overall and 4-fold higher in the first 6 months
among patients receiving TNFalpha antagonists versus those receiving MTX alone.
RA patients were at increased risk of serious infections, irrespective of the method used to
define an infectious outcome. Patients and physicians should vigilantly monitor for signs of
infection when using TNFalpha antagonists, particularly shortly after treatment initiation.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Etanercept, Tuberkulose-Infektionsrisiko
Warnung der FDA
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Eines der modernen Therapieschemata der rheumatoiden Arthritis:
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Laufende Weiterentwicklung der Therapie der rheumatoiden Arthritis:
Nach einer entsprechenden Erststudie [Emery
P, Breedveld FC, Hall S et al. Lancet 372: 375-382
(2008)] steht zur Zeit die Überprüfung und
Analyse der Frage an, ob eine initiale Kombinationstherapie bezüglich der Langzeitergebnisse einer initialen Methotrexat-Therapie mit
Eskalation der Behandlung nach 3-6 Monaten durch Hinzufügen z.B. eines TNF-alphaBlockers wirklich überlegen ist.
Jahrestherapiekosten:
• mit einem TNF-alpha Blocker ca. 23 000 €
• für Methotrexat in einer Dosis von 15mg/Woche
- in der oralen Applikationsform ca. 150 €
- in der parenteralen Form ca. 1 200 €
Aus Arzneiverordnung in der Praxi; Ärztekommision der deutschen Ärzteschaftwww.akdae.de
Band 36, Ausgabe 3, Mai 2009 Seiten 10-61
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
AkdÄ Drug Safety Mail 2009-071
TNF-α-Blocker und Lymphome bei Kindern und Jugendlichen: FDA fordert
Ergänzung der Warnhinweise für alle TNF-α-Blocker
Die Food and Drug Administration (FDA) hat die Hersteller von TNF-α-Blockern in den USA aufgefordert, die Produktinformationen für die Arzneimittel Remicade® (Infliximab), Enbrel® (Etanercept), Humira® (Adalimumab), Cimzia® (Certolizumab), und Simponi® (Golimumab) um Warnhinweise für das erhöhte Risiko des Auftretens von Lymphomen und anderen malignen
Tumoren bei Kindern und Jugendlichen unter der Behandlung mit TNF-α-Blockern zu ergänzen. Die Warnhinweise betreffen auch ein erhöhtes Leukämierisiko bei Erwachsenen und Kindern und die mögliche Induktion einer Psoriasis.
Diese neuen Sicherheitsinformationen wurden auf der Grundlage einer von der FDA abgeschlossenen Analyse von Berichten zum Auftreten von Lymphomen und anderen Krebserkrankungen bei
Kindern und Jugendlichen unter Behandlung mit TNF-α-Blockern, einer weiteren Analyse von PostMarketing-Berichten zum Auftreten von Leukämien bei allen Altersgruppen sowie einer Post-Marketing-Bewertung der New-onset-Psoriasis bei Patienten, die mit dieser Arzneimittelgruppe behandelt wurden, erstellt.
TNF-α-Blocker sind zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen des Immunsystems (juvenile idiopathische Arthritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis, Plaque Psoriasis, Morbus
Crohn, Colitis ulcerosa und Spondylitis ankylosans) bei Erwachsenen und/oder Kindern und Jugendlichen zugelassen.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Schmerztherapie
Uangenehme, sensorische und emotionale
Erfahrung, die mit einer echten oder potentiellen Gewebeschädigung einhergeht oder
als solche beschrieben wird.
Definition, IASP (= international association for the study of pain)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Biologische Grundlagen für Schmerzempfindung,
Schmerzverarbeitung und Schmerztherapie
Urnoxe
Reaktionskette
Nozizeptor
Afferente
Nervenfaser
z.B. bakterielle
Infektion
Bildung
algogener
Substanzen
Nozisensor
Aδ
δ, C
Bildung und Freisetzung
von Noxen
Kausale und
semikausale Therapie
Transduktion
und
Transformation
Konduktion
Rückenmark
Supraspinales
ZNS
Zentrale
Verarbeitung
Symptomatische Schmerztherapie
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Pathophysiologie des nozizeptiven Systems
Afferente
Nervenfasern
Struktur
Nozisensor
normale
Funktion
Transformation
Transduktion
Pathophysiologische Veränderung
Rückenmark
Supraspinales ZNS
Konduktion
zentrale Verrbeitung
z.B.
z.B.
Sensibilisierung,
Desensibilisierung,
genetischer Defekt
ektopische
Erregungsbildung,
verlangsamte oder
unterbrochene
Konduktion
Übererregbarkeit
Deafferenzierung
Syringomyelie
Herpes zoster
Tumore
Untererregbarkeit
Verletzung
Unterbrechung
Tumore
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Ruheaktivität
(neuronale)
Gruppe III, Aδ
δ
Gruppe IV, C
Arthritis
aktiv
Aktivität bei Bewegung
(neuronale)
Gruppe III, Aδ
δ
Gruppe IV, C
Arthritis
aktiviert durch nicht-noxische Stimulation
nicht aktiv
nur durch noxische Stimulation aktiviert
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Verschiedene
Schmerzarten
Die
3 physiologischen
Schmerz-Grundtypen
akute Verletzung
kurz
Entzündung
andauernd
+
+
ABNORMAL
Schädigung im
PNS oder ZNS
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Schmerztherapie
12
11
10
Hypnose
Meditation
Entspannung
1
NichtOpioidAnalgeOpioidtika
Analgetika
2
Operante
Methoden
Schmerz
9
Biofeedback
Neurochirurgie
8
Elektrische
Reizung
7
Psychopharmaka
Örtliche
Betäubung
3
4
Kälte
oder
Wärme
Massage
Gymnastik
5
6
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Strukturklassen
Opioidtherapeutika
Morphinderivate (Opiate)
Dihydromorphin-, Morphin-derivate
Phenylpoperidin-Gruppe
(z.B. Fentanyl, Pethidin)
Methadon-Gruppe
(z.B. Methadon, Dextropropoxyphen)
semisynthetische Thebainderivate
(z.B. Buprenorphin)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Zur
des
Opiums
DieGeschichte
Geschichte des
Opiums
4000 v. Chr.
2000 v. Chr.
900 v. Chr.
700 v. Chr.
100 v. Chr.
100 n. Chr.
1500 n. Chr.
1700 n. Chr.
Mitte 17. Jh.
1803
1840
Mitte 19. Jh.
2000 n. Chr.
Die Babylonier nutzen die sedierende Wirkung
Verwendung zur Beruhigung von Kindern bei den Ägyptern
Homer erwähnt einen Trank (Pharmakon Nepenthes), der Kummer und
Leid vertreibt
Assyrische Schriften berichten von der Verwendung von Opium zur
Schmerzlinderung
Galen beklagt den Mißbrauch von ihm formulierter Opiumpräparationen
In chinesischen Medizinalzeitschriften erscheint Opium als Mittel gegen
Diarrhö. Avicenna benutzt Opium ebenfalls gegen Durchfälle.
Paracelsus verwendet eine Opiumtinktur als Schmerzmittel und Narkotikum
Araber bringen Opium nach Persien, Indien und China
Kaiser Ch’ung ch’en verbietet in China das Rauchen von Tabak, statt dessen
wird Opium als Suchtmittel populär
Isolierung und Reindarstellung des Morphins durch Sertürner
Das Verbot des Rauchens von Opium durch Kaiser Tao Kuang als einer der
auslösenden Faktoren der Opiumkriege
Reine Alkaloide verdrängen Opiumpräparationen in Therapie. Versuche zur
Entziehung Süchtiger mit Diamorphin und Cocain
Die Suche nach abhängigkeitsfreien Opioiden hält an
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Pharmakodynamische Wirkungen von Morphin und
morphinartigen Analgetika
zentrale:
Zentrale Effekte
Analgesie
Sedierung
Atemdepression
Miosis
Einschränkung der geistigen
und motorischen Aktivität
Übelkeit und Erbrechen
Antitussive Wirkung
Tranquillierende Wirkung
Verminderung des zentralen
Sympathikotonus
Steigerung des Liquordrucks
Neuroendokrine Effekte
periphere:
Periphere Effekte
Magen:
Darm:
Gallengänge:
Pankreas:
Harnblase:
Blutdruck:
Hemmung der Sekretion
Erhöhung der Tonus von
Antrum und Pylorus
Entleerungsverzögerung
Spasmen der Ringmuskulatur,
Hemmung der Propulsionen und des
Ionentransportes
Spasmus des Analsphinkters
Dämpfung des Defäkationsreflexes
Spastische Obstipation
Tonuszunahme und Spasmus
des Sphinkter Oddi,
Druckanstieg
Hemmung der exokrinen
Sekretion, Sekretstau
Tonuszunahme des Sphinkters,
Unterdrückung des Harndrangs
Miktionsbeschwerden, Harnverhaltung
durch zentrale Sympathikolyse und Histaminfreisetzung (nur bei Morphin)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Kontraindikationen für die Anwendung von Morphin
und morphinartigen Analgetika
Absolute Kontraindikationen
Hirnödem
Schädelhirntrauma
Delirium tremens
Intrakranieller
Druckanstieg
Asthma bronchiale
Bronchospasmus
Ateminsuffizienz
Zentrale Atemdepression
Akute Pankreatitis
Sekretstau
Colitis ulcerosa
Perforationsgefahr
Relative Kontraindikationen
Gallengangskolik
Spasmogene Wirkung
Postcholezystektomiesyndrom
Spasmogene Wirkung
Hypovolämie
Krisenhafter Blutdruckabfall
Antihypertensive Therapie
Verstärkte Blutdrucksenkung
Cor pulmonale
Atemdepression
Leberzirrhose
Wirkungssteigerung durch verminderten Abbau
erhöhte Empfindlichkeit
Myxödem
Morbus Addison
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Häufigkeit von Nebenwirkungen bei opioid-naiven
Patienten nach Engabe von 5 mg Morphin epidural
Nebenwirkung
Häufigkeit (%)
Übelkeit
48
Erbrechen
30
Juckreiz
41
Harnverhaltung
34
Blutdruckabfall
4
Atemlähmung
4
From Writer et al (1985) Canadian Anaesthesiological Society Journal 32: 330-338, with permission
1
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
BtMVV
Betäubungsmittelverschreibungsverordnung
direkte, staatliche Kontrolle
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Klinische Bedeutung der Opioidanalgetika
der Einsatz ist prinzipiell
symptomatisch, palliativ, nicht kausal
daher ist eine Abwägung der Wirkungen/Nebenwirkungen
notwendig
Mißbrauch bei chronischer Anwendung [z.B. Krebspatienten]
ist eher zu vernachlässigen
das Hauptproblem ist Toleranz:
der analgetische Effekt verschwindet, die Obstipation bleibt
der wichtigste Grundsatz ist die Erhaltung/Verbesserung der
Lebensqualität!
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Nicht-Opioid-Analgetika
NSAIDs [non - steroidal - anti - inflammatory - drugs]
hemmen die Produktion u.a. von Prostaglandinen
möglicher analgetischer Effekt
Reduktion der Sensibilisierung von Nozizeptoren
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Die fünf Kardinalszeichen der Entzündung
Rubor
Tumor
Calor
Dolor
Functio Iaesa
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Wirkorte und Wirkprofile von
antipyretischen Analgetika
Monosubstanz
Haupwirkort
für Analgesie
(zusätzliche
Wirkorte)
Wirkung
analgetische
antipyretische
antiphlogistische
spasmolytische
Acetylsalizylsäure NSAR
sauer
Nozizeptor
(Hinterhorn des
Rückenmarks)
gut
gut
gut
keine in therapeutischen
Dosena
Paracetamol
Anilinderivat
nicht sauer
Hinterhorn des
Rückenmarks
(Nozizeptor,
gut
gut
keine in therapeutischen
Dosen
keine in therapeutischen
Dosen
stark
stark
gering in therapeutischen
Dosen
gering
Gehirn)
Metamizol
Pyrazolderivat
nicht sauer
Hinterhorn des
Rückenmarks
(Nozizeptor,
Gehirn)
a
NSAR wirken aber über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese relaxierend an der glatten Muskulatur des Uterus
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
UAWs saurer Nicht-Opioidanalgetika
Körpersystem
Symptome
Magen Darm-Trakt
Übelkeit, Schmerzen, Durchfälle,
Besonders bei
Acetylsalizylsäure
Verstopfung, Blutungen, Ulzeration
Niere
Wasser- und Salzretention
Phenylbutazon
(selten)
Blut
Hemmung der Thromozytenaggregation
Acetylsalizylsäure (100%)
Blutungen während d. Schwangerschaft
Knochenmark
Zellschäden (selten)
Phenylbutazon
Leber
Zellschäden (selten)
Phenylbutazon
Zentralnervensystem
Bei Dauertherapie:
Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen
Indometacin
bis zu Psychosen
Bei Überdosierung:
Hör- und Sehstörungen, Fieber, Alkalose,
Salizylate
Azidose, Koma (Salizylismus)
Allergische Reaktionen
Acetylsalizylsäure
Geburtsverzögerung
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
UAWs der Acetylsalicylsäure
Häufig gastrointestinale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen
Ulzera (Rezidivulzera)
Gastrointestinale Blutungen, Eisenmangelanämie
Verlängerung der Blutungszeit (Hemmung der Thrombozytenaggregation, Hemmung
der Synthese Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren, Hypothrombinämie)
Harnsäureretention (bei analgetischer Dosierung)
Nierenfunktionsstörungen
Leberfunktionsstörungen
Allergische Reaktionen (Astma bronchiale, Heuschnupfen, Urtikaria)
Analgetikaintoleranz (Aspirinasthma)
Zentralnervöse Störungen bei sehr hohen Dosen
Bei akuten Intoxikationen Störung des Säure-Basen-Haushalts
Zellmembranschäden (Permeabilitätserhöhung Proteinurie, Hypoproteinämie,
Lungenödem)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Indikationen und Dosierungsvorschläge für nicht
saure Nichtopioidanalgetika (Fortsetzung)
Indikationen
Substanzen
Perorale Dosierungen
pro Tag für Erwachsene
Einzeldosis
Gesamtdosis
2. Nichtsaure antipyretische Analgetika
3. Nichtopioidanalgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung
Spastische Schmerzen (Gallenkolik, Harnwegskolik, Darm-
Metamizol ~
500mg
1 000 mg
Paracetamol *
Metamizol ~
500 mg
500 mg
1 000 mg
1 000 mg
Metamizol ~
Paracetamol *
Flupirtin
Nefopam
500 mg
500 mg
1-200 mg
30- 90 mg
1 000 mg
1 000 mg
600 mg
270 mg
500 mg
1 000 mg
krämpfe)
Schwere Fieberzustände
Akute und chronische starke Schmerzen (falls andere
Arzneistoffe kontraindiziert sind)
Tumorschmerzen
Neuropathische Schmerzen
Allgemeine Befindungsstörungen bei Virusinfektionen Paracetamol *
(Fieber und Gliederschmerzen bei grippalen Infekten)
Kopfschmerzen
~ cave: Agranulozytose; lebensbedrohlicher nicht allergisch
bedingter Blutdruckabfall bei parenteraler Gabe
* Rezeptpflicht in höheren Dosierungen seit 1.4.09 bei
Packungsgrößen >10g
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
UAWs nicht saurer Nicht-Opioidanalgetika
Paracetamol - Rezeptpflicht in höherer Dosierung seit 1. April 2009
wenn die Fertigarzneimittelverpackung mehr als 10g Paracetamol enthält
Ursache für diese Einschränkung: fatales Leberversagen oft in mißbräuchlicher Absicht
Bereits unter Tagesdoisen von ca. 6g Paracetamol wurden schwerwiegende Leberfunktionsstörungen beobachtet
Spezielle Präparate mit reduziertem Paracetamolgehalt für Säuglinge, Kleinkinder und
Schulkinder sollten strikt beachtet werden.
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
NSAIDs
[Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs]
stofflich gesehen eine sehr heterogene Gruppe, wobei
allen gemeinsam die Hemmung der Cyclooxygenase ist
aber:
Es gibt eine Reihe substanzspezifischer
Eigenschaften und insbesondere Nebenwirkungen
das bedingt:
für die Therapie
Der Arzt muß eine individuelle Therapie durchführen
mit enger Kontrolle der Verträglichkeit bei jedem Patienten
s
r
e
d
an en ! der Patient hat bei jeder neuen Substanz ein
d
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ll e ei n!! neues Risiko, aber auch eine neue Chance
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für den Pharmazeuten
al pioi
O
jede Substanz hat ein individuelles, neues Profil
für den Studenten
Lernen und Kennenlernen der einzelnen Substanzen
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Klinische Bedeutung der NSAID-Analgetika
Einsatz bei anfallsweise auftretenden Schmerzen
[z.B.: nach Saufgelagen, Kopfschmerzen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, entzündlichen Prozessen, karzinombedingt]
am wirksamsten sind NSAIDs bei
Schmerzen, die durch Erregung
von Nociceptoren unter Beteiligung
chemischer Mediatoren zustande
kommen [Entzündung im weitesten
Sinne]
am unwirksamsten sind NSAIDs bei
neuropathischen Schmerzen
me bei postoperativen Schmerzen, wegen Störung der Hämostase
e
l
b
Pro
und Verschlimmerung operationsbedingter Magenulcerabildung
in Abgrenzung zu Opioiden
zeigen NSAIDs
häufig allergisch bedingte Nebenwirkungen
gibt es NSAIDs
fast ausschließlich oral anwendbarer Form
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
WHO – Stufenplan
zur Tumorschmerztherapie
Stufe 3
wenn zunehmende oder weiterbestehende chronische Schmerzen oder
Stufe 2-Therapie nicht ausreicht
dann regelmäßig hochpotente Opioide
+ peripher wirksame Analgetika
+ Komedikation
wenn zunehmende oder weiterbestehende chronische Schmerzen oder
Stufe 1-Therapie nicht ausreicht
dann regelmäßig niederpotente Opioide
+ peripher wirksame Analgetika
+ Komedikation
wenn chronische Schmerzen
Stufe 2
Stufe 1
(Stufe 0)
dann regelmäßig peripher wirksame
Analgetika + Komedikation
wenn leichte, intermittierende Schmerzen
dann peripher wirksame Analgetika
(bei Bedarf)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Tumorschmerzen
Aus Arzneiverordnung in der Praxis; Ärztekommision der deutschen Ärzteschaftwww.akdae.de
Handlungsleitlinie Tumorschmerzen aus Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen (3. Auflage)
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
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Handlungsleitlinie Tumorschmerzen aus Empfehlungen zur Therapie von Tumorschmerzen (3. Auflage)
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Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Tumorschmerzen
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie
Schmerztherapie
Fallbericht
Fallbericht im Zusammenhang mit der Anwendung von
Fentanylpflastern
In einem Fall hatte ein Patient unmittelbar postoperativ eine
Morphininfusion erhalten.
Bei seiner Entlassung am darauffolgenden Tag wurde bei ihm
ein Fentanylpflaster (75 µg/h.) appliziert, zudem erhielt er drei
weitere Pflaster sowie eine Verschreibung über Oxycodon bei
Bedarf alle vier bis sechs Stunden.
Der Patient verstarb binnen zwölf Stunden nach Entlassung....
Aus Arzneiverordnung in der Praxis; Ärztekommission der deutschen Ärzteschaft; www.akdae.de
Band 36, Ausgabe 2, März 2009 Seiten 37-40
Rheumatoide Arthritis & Schmerztherapie