Fachinformation Cerezyme

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Cerezyme® 200 U/400 U
GENZYME GMBH
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Jede Flasche Cerezyme 200U bzw. 400U enthält einen Sollgehalt von 200 resp. 400 Einheiten* Imiglucerase.
Hilfsstoffe: Mannitol, Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat, Polysorbat 80.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Nach Rekonstitution enthält die Lösung 40 Einheiten* Imiglucerase pro ml.
* Eine Enzymeinheit (E) ist die Menge Enzym, die die Hydrolyse von 1 Mikromol des synthetischen Substrats para-Nitrophenylβ-D-Glucopyranosid (pNP-GLc) in einer Minute bei 37 °C katalysiert.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Cerezyme (Imiglucerase) ist für die langfristige Enzymsubstitutionstherapie von Patienten mit bestätigter Diagnose der nicht-neu‐
ronopathischen (Typ 1) oder der chronisch neuronopathischen (Typ 3) Gaucher-Krankheit mit klinisch signifikanten nicht-neuro‐
logischen Manifestationen der Krankheit bestimmt.
Die nicht-neurologischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit umfassen eines oder mehrere der folgenden Symptome:
Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Eisenmangel.
Thrombozytopenie.
Knochenerkrankung nach Ausschluss anderer Ursachen, z.B. Vitamin D-Mangel.
Hepatomegalie oder Splenomegalie.
Dosierung/Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.
Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» unter «Sonstige Hinweise») wird die
zubereitete Lösung über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden durch intravenöse Infusion verabreicht. Als Alternative kann die
vorgesehene Dosis Cerezyme mit einer Infusionsgeschwindigkeit von maximal 1 Einheit/kg Körpergewicht/Minute infundiert wer‐
den.
Wegen der Heterogenität und der multi-systemischen Manifestation der Gaucher-Krankheit sollte die Dosis auf der Basis einer
gründlichen Untersuchung der klinischen Symptomatik individuell für jeden Patienten bestimmt werden.
Verschiedene Dosierungsschemata haben sich als wirksam für einige oder alle der nicht-neurologischen Manifestationen der
Erkrankung erwiesen. Initialdosen von 60 E/kg Körpergewicht alle 2 Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums von
6 Monaten zu einer Besserung der hämatologischen und der viszeralen Parameter geführt, und die Dauertherapie mit dieser
Dosierung hat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren Progression aufgehalten.
Es hat sich gezeigt, dass bereits Dosen von nur 2,5 E/kg Körpergewicht dreimal wöchentlich oder 15 E/kg Körpergewicht jede
zweite Woche die hämatologischen Parameter und die Organomegalie bessern, jedoch nicht die Knochenparameter.
Die Wirksamkeit von Cerezyme für neurologische Symptome bei chronisch neuronopathischen Gaucher-Patienten wurde bisher
nicht ermittelt, und es kann kein spezielles Dosierungsschema für diese Manifestationen empfohlen werden (siehe
Abschnitt «Pharmakodynamik» unter «Eigenschaften/Wirkungen»).
Das übliche und für den Patienten angenehmste Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen; für dieses Infusionsintervall liegen
die meisten Daten vor.
Das Ansprechen der Patienten muss regelmässig überwacht werden. Eine Änderung der Dosis (nach oben oder unten) darf nur
nach umfassender Beurteilung des Ansprechens aller klinisch manifesten Krankheitszeichen vorgenommen werden. Wenn das
individuelle Ansprechen für alle klinisch relevanten Krankheitszeichen gesichert ist und sich stabilisiert hat, kann nach einem 6 bis
9 monatigen Beobachtungszeitraum eine Dosisreduktion auf 30 Einheiten/kg alle zwei Wochen und später auf eine Erhaltungs‐
dosis von 15E/kg erwogen werden. Dabei sollte das Ansprechen und das Wohlbefinden des Patienten auch weiterhin überwacht
werden. Die üblichen Untersuchungsintervalle liegen bei 6 bis 12 Monaten.
Die Erfahrung bei Kindern ist noch sehr limitiert.
Es liegen keine Daten bei Patienten über 70 Jahre vor.
Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen
Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren (siehe
Abschnitt «Pharmakodynamik»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Überempfindlichkeit» unter «Warnhin‐
weise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es sind, abgesehen von einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe, keine Gegenanzeigen für die
Anwendung von Cerezyme (Imiglucerase) bekannt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Überempfindlichkeit
Die bisherigen Daten deuten darauf hin, dass im ersten Jahr der Therapie bei etwa 15% der behandelten Patienten IgG-Antikörper
gegen Imiglucerase gebildet werden können. Dabei zeigt sich, dass bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist inner‐
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halb der ersten 6 Behandlungsmonate geschieht und dass die Bildung von Antikörpern gegen Cerezyme nach mehr als 12-mona‐
tiger Therapie selten ist. Es wird empfohlen, die Patienten regelmässig auf die Entwicklung von IgG-Antikörpern zu untersuchen.
Patienten mit Antikörpern gegen Cerezyme (Imiglucerase) haben ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe
Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion, wird
eine nachfolgende Prüfung auf Antikörper gegen Imiglucerase empfohlen. In seltenen Fällen wurden anaphylaktoide Reaktionen
festgestellt. Die weitere Behandlung mit Imiglucerase muss mit Vorsicht durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten konnte
die Therapie nach einer Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit und einer Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Korti‐
kosteroiden erfolgreich fortgesetzt werden.
Die Verabreichung von Cerezyme (Imiglucerase) bei Patienten, die Antikörper oder Symptome einer Überempfindlichkeit gegen
Ceredase (Alglucerase) entwickelt haben, muss mit Vorsicht durchgeführt werden.
Wie bei anderen rekombinanten Proteinen besteht die theoretische Möglichkeit zur Bildung von Antikörpern mit neutralisierender
Wirkung.
Aus diesem Grund wird angeraten, serokonvertierte Patienten regelmässig zu kontrollieren.
Pulmonale Hypertonie
Pulmonale Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Gaucher-Krankheit. Sie wurde sowohl bei Patienten, die eine Enzym‐
substitutionstherapie erhalten als auch bei Patienten, bei denen keine Enzymsubstitution durchgeführt wird, beobachtet. Es konnte
bisher kein kausaler Zusammenhang zwischen pulmonaler Hypertonie und Enzymsubstitution festgestellt werden. Patienten mit
Atemwegsbeschwerden sollten auf das Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie hin untersucht werden.
Interaktionen
Wechselwirkungen zwischen Cerezyme und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Andere Formen von Wechselwir‐
kungen z.B. mit Nahrungsmitteln sind unwahrscheinlich.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Cerezyme bei Schwangeren.
Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Ent‐
wicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Da nicht bekannt ist, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht, sollte Cerezyme Stillenden nur mit Vorsicht verabreicht
werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Cerezyme hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Bei einer geringen Zahl von Patienten wurden durch die Art der Verabreichung bedingte Nebenwirkungen beobachtet: unange‐
nehmes Gefühl, Jucken, Brennen, Schwellung oder steriler Abszess an der Venenpunktionsstelle.
Anzeichen, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, sind weithin berichtet worden und treten in etwa 7% der Patienten auf.
Diese Anzeichen traten während oder kurz nach der Infusion auf; diese umfassten unter anderem Juckreiz, Hautrötungen (Flush),
Nesselsucht/Angioödem, Engegefühl in der Brust, Tachykardie, Zyanose und Atemwegsbeschwerden. Eine Hypotonie in Verbin‐
dung mit einer Überempfindlichkeitsreaktion wurde ebenfalls selten beobachtet. Den Patienten sollte empfohlen werden, bei Auf‐
treten dieser Symptome die Infusion abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.
Gemäss der Post-Marketing Datenbasis umfassten die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in Kindern (im Alter
zwischen 2 und 12 Jahren) Dyspnoe, Fieber, Übelkeit, Flush, Erbrechen und Husten; die in Jugendlichen (im Alter zwischen 12
bis 16 Jahren) und in Erwachsenen (über 16 Jahre) am häufigsten berichteten Ereignisse umfassten Kopfschmerzen, Pruritus und
Ausschlag.
Zusätzlich zu den unerwünschten Wirkungen, die bei mit Cerezyme behandelten Patienten beobachtet worden sind, ist für diese
therapeutische Medikamentenklasse über ein vorübergehendes peripheres Ödem berichtet worden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), für die ein Zusammenhang mit Cerezyme berichtet wurde, sind in der folgenden
Tabelle nach Organsystem und Frequenz aufgeführt.
Häufig: >1/100, <1/10.
Gelegentlich: >1/1000, <1/100.
Nervensystem
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl.
Herz
Gelegentlich: Tachykardie.
Gefässe
Gelegentlich: Zyanose, Hypotonie, Flush.
Atmungsorgane
Häufig: Atemwegsbeschwerden.
Gastrointestinale Störungen
Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchkrämpfe.
Haut
Häufig: Urtikaria/Angioödem, Pruritus, Ausschlag.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Brustbeschwerden, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, unangenehmes Gefühl, Brennen, Schwellung, steriler Abszess.
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Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: A16AB02
Imiglucerase (rekombinante, makrophagengängige, β-Glukozerebrosidase) katalysiert die Hydrolyse des Glykolipids Glukozere‐
brosid zu Glukose und Zeramid wie beim normalen Abbau der Membranlipide.
Glukozerebrosid stammt überwiegend aus dem hämatopoetischen Zellumsatz. Die Gaucher-Krankheit ist gekennzeichnet durch
einen funktionalen Mangel der β-Glukozerebrosidase-Enzymaktivität und der daraus folgenden Ansammlung des Lipids Gluko‐
zerebrosid in den Gewebemakrophagen. Die stark angeschwollenen Makrophagen werden als Gaucher-Zellen bezeichnet.
Gaucher-Zellen finden sich typischerweise in der Leber, der Milz und im Knochenmark, gelegentlich aber auch in Lunge, Niere
und im Darm. Sekundäre hämatologische Folgen umfassen schwere Anämie und Thrombozytopenie zusätzlich zur typischen
fortschreitenden Hepatosplenomegalie. Skelettkomplikationen sind verbreitet und häufig die am stärksten schwächenden und
behindernden Manifestationen der Gaucher-Krankheit. Mögliche Skelettkomplikationen sind: Osteonekrose, Osteopenie mit
sekundären pathologischen Frakturen, gestörte Knochenneubildung, Osteosklerose und Knochenkrisen.
Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Cerezyme für die neurologischen Manifestationen der
Erkrankung durchgeführt. Daher können keine Schlüsse über die Wirkung der Enzymersatztherapie auf die neurologischen Mani‐
festationen der Erkrankung gezogen werden.
Mediziner oder andere im Gesundheitssektor tätige Fachkräfte werden ermutigt, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen
Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im «ICGG Gaucher-Register» zu registrieren. In
diesem Register werden die Patientendaten anonym gesammelt. Die Ziele des «ICGG Gaucher-Registers» bestehen darin, ein
besseres Verständnis der Gaucher-Krankheit zu erzielen und die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie zu beurteilen, mit dem
letztlichen Ziel einer Verbesserung der sicheren und wirkungsvollen Verwendung von Cerezyme.
Pharmakokinetik
Bei intravenöser Infusion von vier Dosen Imiglucerase über eine Stunde (7,5, 15, 30, 60 E/kg) wurde die Steady-state-Enzymak‐
tivität nach 30 min erreicht. Nach der Infusion nahm die Enzymaktivität im Plasma mit einer Halbwertzeit von 3,6 bis 10,4 min rasch
ab. Die Plasma-Clearance lag im Bereich von 9,8 bis 20,3 ml/min/kg (Mittelwert ± SD: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Das gewichtskorrigierte
Verteilungsvolumen lag im Bereich von 0,09 bis 0,15 l/kg (Mittelwert ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Diese Variablen scheinen unabhängig
von der Dosis und der Infusionsdauer zu sein. Es wurden allerdings nur ein oder zwei Patienten pro Dosierungsstufe und Infusi‐
onsrate untersucht.
Präklinische Daten
Die präklinischen Daten, basierend auf Informationen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach einmaliger und wiederholter
Verabreichung und zur Mutagenität, ergaben keinen Hinweis auf besondere Risiken für den Menschen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen
2 Jahre.
Das gefriergetrocknete Produkt ist bei einer Lagerung zwischen 2 °C und 8 °C bis zum auf der Packung mit «Verw. Bis:» bezeich‐
neten Datum haltbar.
Rekonstituierte Lösung
Die rekonstituierte Lösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C
gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach Rekonstitution zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Hinweise für die Handhabung
Das Pulver muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, mit 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und dann
intravenös infundiert werden.
Aseptische Technik anwenden
Auflösen
Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke auflösen.
Cerezyme 200 U mit 5,1 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Lösungsvolumen beträgt 5,3 ml.
Cerezyme 400 U mit 10,2 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Lösungsvolumen beträgt 10,6 ml.
Das Wasser nicht zu stark einspritzen, und durch vorsichtiges Mischen eine Schaumbildung vermeiden; Der pH liegt bei etwa 6,1.
Vor der weiteren Verdünnung soll die Lösung in jeder Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden.
Flaschen mit Lösungen, die Fremdpartikel enthalten oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden.
Nach dem Auflösen das Konzentrat sofort verdünnen und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahren.
Verdünnung
Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten Imiglucerase pro ml. Das rekonstituierte Volumen der Lösung erlaubt die
genaue Entnahme des Nennvolumens von 5,0 ml (für 200 U Flasche) und 10,0 ml (für 400 U Flasche) (entsprechend 200 Einheiten
bzw. 400 Einheiten) aus jeder Durchstechflasche. Aus jeder Flasche 5,0 ml bzw. 10,0 ml entnehmen und im Infusionsbehältnis
vereinigen. Danach die Lösung mit ausreichend 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnen, damit ein Gesamtvolumen
von 100 bis 200 ml erreicht wird. Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung innerhalb von 3 Stunden zu verabreichen.
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Verabreichung
Durch intravenöse Infusion über 1 bis 2 Stunden verabreichen. Als Alternative kann die vorgesehene Dosis Cerezyme mit einer
Infusionsgeschwindigkeit von maximal 1 Einheit/kg Körpergewicht/Minute infundiert werden.
Allfällige verbleibende Lösungen sind zu verwerfen und entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
54663 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Genzyme GmbH, 6340 Baar.
Herstellerin
Genzyme Ltd., 37, Hollands Road, Haverhill, Suffolk, CB9 8PU, Gross Britannien.
Stand der Information
September 2004.
Der Text wurde behördlich genehmigt und vom verantwortlichen Unternehmen zur Publikation durch die Documed AG freigege‐
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