Necitumumab - medONLINE.at

ArzneimittelPROFIL Onkologie
Necitumumab
Oktober 2016
Necitumumab, Oktober 2016
ArzneimittelPROFIL Onkologie
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Ziel der Publikation
Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen.
Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die
umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf
Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien
werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die
Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der
Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und
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Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und
deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen
Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt.
Autoren dieser Ausgabe
Assoc.-Prof. Mag. Dr. Martin Filipits (Präklinik), Institut für Krebsforschung, Universitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer (Klinik), Abteilung für Hämatologie und internistische Onkologie, Klinikum Klagenfurt am Wörthersee
Offenlegung von Interessenkonflikten
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer: Honorare für Beratung und/oder Vortragstätigkeit von Roche, Merck, Novartis, Eli Lilly, MSD, BMS, Amgen.
Assoc.-Prof. Mag. Dr. Martin Filipits: Honorare für Beratung und/oder Vorträge
von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, MSD, Novartis, Roche
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Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich Druck & Medien GmbH, A-4020 Linz,
Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1500 Exemplare
Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Eli Lilly GmbH: erstellt 10/2016;
ATPRT00046/Oktober 2016
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ISSN 2220-3842 (Print)
ISSN 2220-3850 (Online)
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Necitumumab
▼
Wolfgang Eisterer, Martin Filipits
Abstract
Necitumumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) bindet und dessen Ligandenbindung blockiert.
Die Expression und Aktivierung von EGFR korreliert mit maligner Progression, Induktion der Angiogenese und Inhibierung
der Apoptose. In präklinischen Xenotransplantationsmodellen
humaner Tumore, unter anderem dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), bewirkt die zusätzliche Gabe von Necitumumab zur Chemotherapie vermehrte Antitumoraktivität.
Diese vielversprechenden Daten und eine Dosisfindungsstudie bei Patienten mit soliden Tumoren waren Grundlage für
die klinische Phase-III-Studie SQUIRE, in der Patienten mit metastasierendem Plattenepithelkarzinom der Lunge (SQ-NSCLC)
im experimentellen Studienarm zusätzlich zu Cisplatin und
Gemcitabin Necitumumab erhielten. Die Kombinationstherapie mit Necitumumab resultierte in einem statistisch signifikant
verbesserten medianen Gesamtüberleben von 11,5 Monaten im
Vergleich zu 9,9 Monaten mit Chemotherapie alleine (p=0,01).
Als wichtigste mit der Klasse der EGFR-Antikörper assoziierte
Nebenwirkungen waren Hypomagnesiämie (31%, davon 9%
Grad 3/4) und Hautreaktionen (79% davon 8% Grad 3) zu beobachten. Auch gab es etwas mehr venöse thrombotische Ereignisse im Necitumumab-Arm bezogen auf alle Schweregrade (9 vs.
5%). Die Rate schwerwiegender venöser oder arterieller thromboembolischer Ereignisse war zwischen den beiden Therapiearmen nicht signifikant unterschiedlich (<1% in beiden Gruppen). In den Warnhinweisen der Fachinformation wird auf die
Risiken thromboembolischer Ereignisse hingewiesen, und als
besondere Vorsichtsmaßnahme für die Anwendung von Necitumumab wird die engmaschige Überwachung des Elektrolythaushaltes empfohlen.
In einer ähnlichen Phase-III-Studie (INSPIRE) bei NSCLCPatienten mit nicht plattenepithelialer Histologie (Non-SQNSCLC) brachte Necitumumab keinen Überlebensvorteil, sodass seine Verabreichung in dieser Patientengruppe nicht indiziert ist.
Das metastasierende Plattenepithelkarzinom der Lunge ist
besonders schwierig zu behandeln, da es nur wenige Therapieoptionen gibt. Das Fünf-Jahres-Überleben liegt bei unter fünf
Prozent. Daher ist gerade beim Plattenepithelkarzinom eine
neue Therapieoption, die eine signifikante Verlängerung des
Überlebens bei gleichzeitig akzeptablen Nebenwirkungen bewirkt, relevant. So erhielt die Substanz 2015 einen OrphanDrug-Status durch die „U.S. Food and Drug Administration“
(FDA) zur Behandlung seltener Erkrankungen.
Inhalt
1. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4. Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1. Präklinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . .
4.2. Klinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5. Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Phase-III-Studie SQUIRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2. Phase-III-Studie INSPIRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6. Verträglichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.1. Phase-III-Studie SQUIRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6.2. Phase-III-Studie INSPIRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7. Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8. Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9. Bewertung und Aussichten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Eigenschaften von Necitumumab
Dosierung
Necitumumab wird als intravenöse Infusion mit einer Fixdosis von 800mg über 60min an Tag eins und acht jedes dreiwöchigen Zyklus vor der Gemcitabin- und Cisplatin-Infusion
verabreicht. Die Behandlung wird bis zum Krankheitsfortschreiten bzw. bis zu nicht tolerierbarer Toxizität fortgeführt.
Aufnahme und Verteilung
t1/2..................................... 14 Tage
Steady State ...................... nach 70 Tagen
Verteilungsvolumen ............ 6,97l
Metabolisierung und Elimination
Die systemische Clearance im Steady State beträgt
0,014l/h.
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
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1. Einleitung
Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) ist eine heterogene Erkrankung mit einem mannigfaltigen histologischen
und molekularen Profil (Travis et al. 2013, Thomas et al. 2013).
Patienten, die an nicht zu den Plattenepithelkarzinomen
zählenden (Non-Squamous Cell Carcinoma, Non-SQ-NSCLC)
Lungentumoren erkranken und einen guten Performance-Status aufweisen, stehen eine Reihe von Erstlinienbehandlungen
zur Verfügung. So hat sich die Gabe von Cisplatin oder Carboplatin mit Pemetrexed, Taxanen, Gemcitabin oder Vinorelbin
mit oder ohne Bevacizumab als wirksam in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) erwiesen (Reck et al. 2014a, Pillai et al.
2014, Sandler et al. 2006, Cohen et al. 2010, Cohen et al. 2009,
Paz-Ares et al. 2013). Das Vorliegen sensitivierender Mutationen
des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und einer
„Anaplastischen Lymphomkinase“(ALK)-Translokation oder
einer „Repressor of Silencing 1“(ROS1)-Translokation erlaubt
außerdem die Anwendung spezifischer zielgerichteter Therapien (Cooper et al. 2013; Gerber et al. 2014, Kerr et al. 2014, Shaw
et al. 2014).
Das Plattenepithelkarzinom der Lunge (Squamous Cell Carcinoma, SQ) macht ca. 30% aller weltweit diagnostizierten Formen des NSCLC aus (Perez-Moreno et al. 2012) und ist schwer
zu behandeln. Das Fünf-Jahres-Überleben liegt bei unter fünf
Prozent (Cetin et al. 2011). Neben dem histopathologischen Profil ist auch das Mutationsprofil zwischen SQ-NSCLC und NonSQ-NSCLC unterschiedlich (Chen et al. 2014). Für Patienten mit
SQ-NSCLC wurde noch kein prädiktiver Biomarker für bestimmte zielgerichtete Therapien validiert, und das Behandlungsschema ist seit zwei Dekaden unverändert. Standard der
Erstlinienbehandlung ist das Platin-basierte ChemotherapieDuplet. Aufgrund von in Metaanalysen etwas höheren Ansprechraten und eines Trends zu einem verbesserten Überleben
wird zumeist Cisplatin gegenüber Carboplatin bevorzugt. Vorhandene zielgerichtete Therapien sind entweder aus Mangel an
Effektivität oder wegen zu hoher Toxizität nicht indiziert, weil sie
gegen Treibermutationen gerichtet sind, die bei diesem Subtyp
sehr selten auftreten (National Comprehensive Cancer Network
[NCCN] Non-small cell lung cancer guidelines, Kim et al. 2008,
Hanna et al. 2004). So können beispielsweise Bevacizumab wegen erhöhtem Blutungsrisiko, Pemetrexed wegen Unwirksamkeit sowie EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren und ALK-Inhibitoren wegen nicht vorhandener Mutationen bei SQ-NSCLC in der
Regel nicht eingesetzt werden. Damit fehlen viele Optionen, die
bei Non-SQ-NSCLC wesentliche Fortschritte bei der Verlängerung des Überlebens gebracht haben.
Die Entwicklung von Antikörpern gegen Zielstrukturen, die
auf Tumorzellen exprimiert werden, stellt eine wichtige Säule in
der Entwicklung der modernen Antitumortherapie dar.
So zeigen monoklonale Antikörper der zweiten Generation
wie z. B. Ramucirumab und Nivolumab einen Überlebensvorteil
in Kombination mit Chemotherapie in der Zweitlinientherapie.
Nivolumab wirkt gegen den sogenannten Immun-Checkpoint
PD-1, und Ramucirumab ist gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR2) gerichtet (Brahmer et al. 2015, Garon et al. 2014, Ramucirumab U.S. prescribing
information 2014).
Die meisten fortgeschrittenen NSCLC exprimieren den epithelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epithelial growth factor
receptor, EGFR), wobei eine hohe EGFR-Expression in SQ-NSCLC häufiger ist als in Non-SQ-NSCLC (Lopez-Malpartida et al.
2009, Pirker et al. 2009). Die aberrante Funktion des Rezeptors
dürfte für die Entwicklung des NSCLC ein Schlüsselfaktor sein
(Paz-Ares et al. 2015). So konnte in der Phase-III-Studie FLEX
(NCT00148798) durch die zusätzliche Gabe des chimären mo-
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ArzneimittelPROFIL Necitumumab
noklonalen Antikörpers Cetuximab zu Cisplatin und Vinorelbin
das OS bei Patienten mit EGFR-exprimierendem fortgeschrittenem NSCLC verbessert werden (Pirker et al. 2009). Allerdings
wurde Cetuximab mit dem Argument eines unzureichenden
Nutzen-Risiko-Profils nicht zugelassen.
Necitumumab ist ein rekombinanter, humaner monoklonaler IgG1-Antikörper der zweiten Generation (Abbildung 1). Er
bindet an die extrazelluläre Domäne des EGFR und blockiert
dadurch dessen Interaktion mit seinen Liganden. Dies verhindert die Aktivierung des Rezeptors und nachgeschalteter Signalproteine, was letztlich das Tumorwachstum hemmt (Dienstmann et al. 2011, siehe Kapitel 2).
Rekombinanter humaner monoklonaler Anti-EGFRAntikörper Necitumumab
Abb. 1
Antigen-Bindungsstelle
Variable Fab-Region,
human
Variable
Region
Gelenkregion
Konstante
Region
Konstante Fc-Region mit
Bindungsstelle für Effektorzellen, human
Quelle: EMA Assessment Report 2015
2. Wirkmechanismus
EGFR ist ein 170kD großes Glykoprotein bestehend aus einer
extrazellulären, hydrophoben, transmembranen und einer intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinase-Aktivität. Es gehört mit
HER-2/neu, HER-3 und HER-4 zur Familie der sogenannten
ErbB-Tyrosinkinasen. Die EGFR-Signaltransduktionskaskade
wurde in Tumoren mit einer Vielzahl unterschiedlicher Funktionen in Zusammenhang gebracht, die für das neoplastische
Wachstum von Krebserkrankungen von Bedeutung sind. Dazu
zählen die Stimulation der Tumorproliferation, die Hemmung
der Apoptose, die Steigerung der Adhäsion und Migration von
Tumorzellen sowie die Förderung der Neovaskularisierung (Kumar et al. 2008; Ciardiello & Tortora 2008).
Im nicht aktivierten Zustand liegt der EGF-Rezeptor als Monomer vor. Durch Bindung von Liganden wie dem epidermalen
Wachstumsfaktor (EGF), dem transformierenden Wachstumsfaktor alpha (TGFα) oder Amphiregulin erfolgt eine Aktivierung
des EGFR, was eine Dimerisierung entweder mit einem anderen
EGFR (Homodimeriserung) oder mit einem der drei anderen
Mitglieder der EGFR-Familie (Heterodimerisierung) zur Folge
hat (Kumar et al. 2008). Dies führt zur Phosphorylierung der intrazellulären Tyrosinkinase-Domäne mit anschließender Aktivierung „downstream“ gelegener Signaltransduktionswege wie
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z.B. dem Ras-Raf-MAP-Kinase-, dem PI3-Kinase- oder dem JAK/
STAT-Signalweg (Salomon et al. 1995; Kumar et al. 2008; Ciardiello & Tortora 2008). Auch Punktmutationen oder „In-frame“Deletionen in bestimmten, für die Tyrosinkinase-Domäne kodierenden EGFR-Exons (meistens Exon 19 und 21) können zu
einer konstitutiven Aktivierung führen (Lynch et al. 2004). Dass
eine gesteigerte EGFR-Aktivierung durch Rezeptor-Überexpression, erhöhte Ligandenkonzentration, autokrine Stimulation
oder konstitutive Aktivierung mitverantwortlich für das Tumorwachstum ist, wurde für eine Reihe von Tumorerkrankungen
publiziert (u.a. Kolon-, Hals- & Kopf-, Lungen-, Blasen-, Mamma-, Ovarial-, Pankreaskarzinome; Wosikowski et al. 1997; Mendelsohn & Baselga 2003; Galizia et al. 2006; Kumar et al. 2008).
Monoklonale Antikörper wie Cetuximab, Panitumumab
und Necitumumab blockieren die Bindung von Liganden an
EGFR. Dies unterbindet die Autophosphorylierung und in Folge
die Homo- oder Heterodimerisierung (Toporkiewicz et al., Abbildung 2).
Wirkmechanismus von Necitumumab
Abb. 2
EGF
Necitumumab
JAK
RAS
STAT
MAPK
ERK
mTOR
Spezielle Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen
Einfluss auf die Pharmakokinetik, während Clearance und Verteilungsvolumen eine unterproportional positive Korrelation
mit dem Körpergewicht zeigten. Es sind keine gewichtsbasierten Dosisanpassungen erforderlich.
Alter
Bei Patienten über 70 Jahren konnten in einer Subgruppenanalyse keine Gesamtunterschiede in der Wirksamkeit zwischen
den Behandlungsarmen beobachtet werden. Es werden keine
anderen Dosisreduktionen empfohlen als jene, die für alle Patienten aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen und infusionsbedingten Reaktionen erforderlich sind. Es gibt in der Indikation NSCLC keinen relevanten Nutzen von Necitumumab
bei Kindern und Jugendlichen.
Leberfunktionsstörungen
EGFR
PI3K
betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) 6,97 Liter. Die Zeit bis zum Erreichen des
Steady State beträgt etwa 70 Tage. Nach Administration von
800mg Necitumumab an den Tagen eins und acht eines 21-tägigen Zyklus beträgt die geschätzte systemische Clearance im
Steady State 0,014l/h. Dies entspricht einer Halbwertszeit von
etwa 14 Tagen.
Gentranskription
Proliferation, Wachstum
EGF(R)=Epidermal Growth Factor (Receptor); ERK=Extracellular-signal Regulated Kinases; JAK=Januskinasen; MAPK=Mitogen-Activated Protein Kinases;
mTOR=mechanistic Target of Rapamycin; PI3K=Phosphoinositid-3-Kinase; RAS=Rat
Sarcoma Proto-Onkogen; c-SRC=Cellular Sarcoma Proto-Onkogen; STAT=Signal
Transducers and Activators of Transcription; TNFα=Tumor Necrosis Factor α
Quellen: adaptiert nach Chong et al. 2013, Lee et al. 2007
3. Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Daten wurden sofern nicht anders angegeben aus der Fachinformation Necitumumab (Stand Februar
2016) der European Medicines Agency (EMA) entnommen.
Es gibt keine Daten zu Patienten mit moderater oder schwerer
Leberinsuffizienz. Die pharmakokinetische Analyse der
SQUIRE-Studienpopulation zeigt keinen Einfluss von milder
oder moderater Leberfunktionsstörung auf die NecitumumabExposition (Alanin-Aminotransferase 2–615U/l, Aspartat-Aminotransferase 1,2–619U/l, Bilirubin 0,1–106µmol/l). Patienten
mit schweren Leberfunktionsstörungen wurden nicht in die
Studie mit eingeschlossen. Es werden keine Dosisreduktionen
empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen
Es gibt keine Daten zu Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung
der Nierenfunktion sind keine Dosisanpassungen notwendig.
Die pharmakokinetische Analyse der SQUIRE-Studienpopulation ergab keinen Einfluss der Nierenfunktion auf die Necitumumab-Exposition (Kreatinin-Clearance 11–250ml/min).
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen weder klinische noch präklinische Daten zur Gabe von
Necitumumab bei Schwangerschaft und Stillzeit vor. Man kann
aber von einer Toxizität für den Embryo ausgehen, da EGFRDepletion bzw. das Fehlen von EGFR im Tierversuch mit vermindertem embryofötalem Wachstum bzw. Letalität assoziiert
ist. Gebärfähige Frauen sollten angewiesen werden, während
der Behandlung mit Necitumumab nicht schwanger zu werden.
Während und drei Monate nach einer Behandlung mit Necitumumab ist daher die Einnahme von Kontrazeptiva angebracht.
Es gibt keine Information, ob Necitumumab über die Muttermilch einen Einfluss auf den Säugling hat. Ein Risiko für den
Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten
deshalb während der Necitumumab-Gabe das Stillen abbrechen und auch nach der letzten Verabreichung mindestens vier
Monate lang nicht stillen.
Pharmakokinetik im Plasma, Verteilung und Elimination
Necitumumab wird intravenös verabreicht. Es wurden keine
Studien mit anderen Verabreichungsarten durchgeführt. Die
Verteilung von Necitumumab folgt einem biphasischen Abfall.
Basierend auf der populationspharmakokinetischen Methode
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
Natrium-kontrollierte Diät
Dieses Arzneimittel enthält 244mg Natrium pro Dosis. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.
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Monitoring
Aufgrund des Auftretens von plötzlichem Herz-Kreislauf-Stillstand bei etwa drei Prozent der Patienten nach Gabe von Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin (siehe
Kapitel 6) ist eine sorgfältige Beobachtung der Serumelektrolyte
inklusive Magnesium, Kalium und Kalzium erforderlich. Vor jeder Necitumumab-Gabe sowie mindestens acht Wochen nach
Ende der Behandlung soll daher auf Hypomagnesiämie, Hypokalzämie und Hypokaliämie überwacht werden. Bei Grad-3/4Elektrolytabnormalitäten soll die Behandlung unterbrochen
und sollen Elektrolyte zugeführt werden.
Auch im Falle von schweren venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen, schweren dermatologischen Toxizitäten (Grad 4) und schweren infusionsbedingten Reaktionen
(IRR) muss die Therapie mit Necitumumab abgebrochen werden. Leichte dermatologische oder IRR-Nebenwirkungen
(Grad-1/2) erfordern eine Dosisreduktion bzw. Therapieunterbrechung, bis die Symptome nachlassen.
Bei Patienten mit vorangegangenen Überempfindlichkeitsreaktionen oder Grad-1/2-IRR wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid und einem Antipyretikum zusätzlich zu einem Antihistaminikum vor der Necitumumab-Infusion empfohlen. Weiters muss vor jeder Necitumumab-Infusion eine
Prämedikation zur Prophylaxe möglicher Hautreaktionen in
Betracht gezogen werden.
5. Wirksamkeit
5.1. Phase-III-Studie SQUIRE (NCT00981058)
In dieser offenen randomisierten Phase-III-Studie wurden
1.093 Patienten mit vorher unbehandeltem SQ-NSCLC im Stadium IV entweder mit Necitumumab plus Gemcitabin und
Cisplatin (n=545) oder nur mit Gemcitabin und Cisplatin
(n=548) behandelt (Thatcher et al. 2015a). Als Einschlusskriterien galten ein „Eastern Cooperative Oncology Group“(ECOG)Status 0–2, eine adäquate Organfunktion und keine Vorbehandlung mit Chemotherapeutika. Die eingeschlossenen Pati-
Ergebnisse der Phase-III-Studie SQUIRE
Necitumumab +
Gemcitabin +
Cisplatin (n=545)
Tab. 1
Gemcitabin +
Cisplatin
(n=548)
OS
Todesfälle, n (%)
418 (77%)
442 (81%)
4. Pharmakodynamik
Medianes OS, Monate
(95% CI)
4.1. Präklinische Pharmakodynamik
1-Jahres-Überleben
(95% CI)
48% (43–52)
43% (39–47)
2-Jahres-Überleben
(95% CI)
20% (16–24)
17% (13–20)
In murinen NSCLC-Xenotransplantationsmodellen resultierte
die zusätzliche Gabe von Necitumumab zu Cisplatin und Gemcitabin in einer deutlich erhöhten Antitumor-Aktivität (Samakoglu et al. 2012). Paz-Ares et al. (2015) berichten von ähnlichen
Ergebnissen in Xenotransplant-Mausmodellen bei Gabe von
Necitumumab, Cisplatin und Pemetrexed, sodass die kombinierte Gabe von Chemotherapeutika mit Necitumumab in klinischen Studien auf einen therapeutischen Erfolg hoffen ließ.
4.2. Klinische Pharmakodynamik
In einer Phase-I-Studie zur Dosisfindung erhielten Patienten
mit soliden Tumoren unterschiedliche Konzentrationen von
Necitumumab (Erstdosen zwischen 100 und 1.000mg) gefolgt
von einer zweiwöchigen Phase der Blutprobenentnahme. Danach wurde ein sechswöchiger Therapiezyklus gestartet
(Kuenen et al. 2010). Pharmakokinetik und dosisabhängige Nebenwirkungen wurden beobachtet.
Aufgrund der beobachteten Toxizitäten wurden 800mg als
maximal tolerierbare Dosis ermittelt. Als Zielkonzentration im
Plasma wurden mehr als 40µg/ml angestrebt. Diese erreichten
alle Patienten, die mehr als 600mg Necitumumab erhielten. Antikörper gegen das Medikament wurden nicht detektiert. Zwei
bzw. 16 Patienten hatten ein teilweises Ansprechen bzw. eine
stabile Erkrankung unter Necitumumab. Aufgrund der akzeptablen Nebenwirkungen und der Evidenz einer Antitumoraktivität empfahlen Kuenen et al. die wöchentliche oder 14-tägige
Gabe von 800mg Necitumumab.
Da es bei Gabe des chimären monoklonalen Antikörpers
Cetuximab Hypersensitivitäten durch Immunglobulin(Ig)-EReaktivität gab, untersuchten Yu et al. (2011) die Unterschiede
in der IgE-Reaktivität zwischen Cetuximab, Necitumumab und
einem weiteren humanen monoklonalen Antikörper, Panitumumab. Es zeigte sich, dass Necitumumab eine um das Zehnfache verminderte Expression IgE-spezifischer reaktiver Proteine
aufwies als Cetuximab. Während Cetuximab in Spenderseren
mit vermehrtem IgE-Anteil hohe Reaktivität aufwies, blieb diese
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bei Necitumumab und Panitumumab minimal. Hypersensitivitätsreaktionen wie bei Cetuximab sind also bei vollhumanen
EGFR-Antikörpern nicht zu erwarten.
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
11,5 (10,4–12,6)
9,9 (8,9–11,1)
PFS
Todesfälle oder Krankheitsfortschreiten, n (%)
431 (79%)
Medianes PFS, Monate
(95% CI)
5,7 (5,6–6,0)
5,5 (4,8–5,6)
PFS nach 3 Monaten
(95% CI)
79% (76–83)
73% (68–76)
PFS nach 6 Monaten
(95% CI)
45% (40–49)
37% (33–42
417 (76%)
Zeit bis zum Therapieversagen
Ereignisse
Mediane Dauer, Monate
(95% CI)
529 (97%)
4,3 (4,2–4,8)
528 (96%)
3,6 (3,3–4,1)
Bestes Gesamtansprechen (%)
CR
0
<1
PR
31
28
SD
51
48
PD
8
10
Nicht evaluierbar
<1
2
Nicht bestimmt
10
11
Patienten mit objektiver
Ansprechrate (95% CI)
31 (27–35)
29 (25–33)
Patienten mit Krankheitskontrolle* (95% CI)
82 (78–85)
77 (73–80)
*Anzahl Patienten mit CR, PR oder SD
OS=Overall Survival, CI=Confidence Interval, CR=Complete Response, PR=Partial
Response, SD=Stable Disease, PD=Progressive Disease
Quelle: Thatcher et al. 2015a
Oktober 2016
enten wurden 1:1 einer Chemotherapie mit Cisplatin (75mg/
m2, Tag 1) und Gemcitabin (1.250mg/m2, Tag 1 und 8) mit maximal sechs dreiwöchigen Zyklen mit oder ohne Necitumumab
(800mg, Tag 1 und 8) zugeordnet. Nach Ende der Chemotherapiezyklen wurde Necitumumab bis zur Krankheitsprogression
oder dem Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen weiter
verabreicht. Wegen der zu erwartenden akneiformen Hautveränderungen unter Necitumumab, einem Klasseneffekt von
EGFR-Antikörpern, war eine Verblindung der Studie nicht
möglich. Primärer Endpunkt war das OS.
Die Analyse der Daten ergab ein medianes Gesamtüberleben von 11,5 Monaten im Vergleich zu 9,9 Monaten mit Chemotherapie allein (stratifizierte Hazard Ratio [HR] 0,84, 95% CI
0,74–0,96; p=0,01). Weitere Daten sind in Tabelle 1 angeführt.
Die objektive Ansprechrate war in beiden Therapiearmen
ähnlich (Cochran-Mantel-Hänszel-Statistik für stratifizierte kategorische Daten, p=0,4), mit Necitumumab wurde jedoch eine
Krankheitskontrolle statistisch signifikant häufiger erreicht als
mit Chemotherapie allein (p=0,043).
Subgruppenanalyse der Gesamtpopulation. In den meisten
Subgruppen wurde sowohl bezüglich OS als auch PFS ein Vorteil durch Necitumumab beobachtet. Es profitierten insbesondere Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 (HR 0,78, 95%
CI 0,51–1,21). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit
EGFR-exprimierenden Tumoren wurde in dieser Population ein
statistisch signifikanter Vorteil beobachtet (siehe Tab. 2).
Subgruppenanalyse nach EGFR-Expressionsstatus. In einer
vorab geplanten Auswertung wurde die klinische Wirksamkeit
von Necitumumab anhand der EGFR-Expressionsspiegel im
Tumor bestimmt. In SQUIRE waren 982 Patienten (89,8%) auswertbar, und die große Mehrzahl (n=935) hatte eine EGFR-Expression im Tumor. Bei Patienten mit nachgewiesener EGFRExpression war das mediane OS mit Necitumumab im Vergleich
zum Kontrollarm mit 11,7 versus 10,0 Monaten statistisch signifikant verbessert, entsprechend einer geschätzten Reduktion
des Sterberisikos um 21% (HR 0,79, p=0,002). Außerdem war
eine Verbesserung des medianen PFS zu beobachten: 5,7 Monate unter Necitumumab und 5,5 Monate im Kontrollarm
(HR 0,84, p=0,018). Bei Patienten ohne nachweisbarer EGFRExpression wurde keine Verbesserung im OS (HR 1,52, 95% CI
0,74–3,12) oder PFS (HR 1,33, 95% CI 0,65–2,70) beobachtet
(Paz-Ares et al. 2016, siehe Tab. 2).
Frühere Daten mit Cetuximab plus Chemotherapie (Pirker
et al. 2009) wiesen darauf hin, dass eine hohe EGFR-Expression
mit einem histologischen (H)-Score >200 mit einem verbesserten OS assoziiert war. In SQUIRE war jedoch der H-Score >200
nicht prädiktiv für unterschiedliche Effekte durch Necitumumab
bei SQ-NSCLC. Auch in der ebenfalls beschriebenen INSPIRE-
Subgruppenanalyse von Patienten mit EGFR-Expression in SQUIRE
Tab. 2
OS HR* (95% CI)
PFS HR* (95% CI)
0,79 (0,69-0,92)
0,84 (0,72-0,97)
<65 (n=581)
0,85 (0,71-1,02)
0,85 (0,71-1,02)
≥65 (n=354)
0,73 (0,58-0,93)
0,82 (0,64-1,04)
<70 (n=776)
0,78 (0,67-0,91)
0,80 (0,68-0,94)
≥70 (n=159)
0,93 (0,65-1,33)
1,05 (0,72-1,52)
Weiblich (n=154)
0,79 (0,56-1,13)
0,58 (0,40-0,85)
Männlich (n=781)
0,80 (0,69-0,94)
0,89 (0,76-1,04)
Kaukasier (n=784)
0,81 (0,69-0,94)
0,85 (0,72-0,99)
Nicht-Kaukasier (n=151)
0,80 (0,55-1,16)
0,78 (0,54-1,13)
Nichtraucher
0,81 (0,70-0,94)
0,84 (0,72-0,98)
Raucher
0,75 (0,46-1,22)
0,83 (0,50-1,37)
0–1
0,80 (0,69-0,93)
0,83 (0,71-0,97)
2
0,74 (0,46-1,19)
0,84 (0,50-1,39)
USA, Europa, Austr.
0,81 (0,69-0,94)
0,85 (0,73-1,00)
Südam., Südafr., Indien
0,70 (0,37-1,31)
0,62 (0,34-1,15)
Ostasien
0,80 (0,46-1,38)
0,84 (0,50-1,42)
EGFR-Expression (n=935)
Alter
Geschlecht
Herkunft
Raucherstatus
ECOG
Geograf. Region
0,35
favorisiert Necitumumab
1
1,4
favorisiert CT alleine
0,3
favorisiert Necitumumab
*HR=Hazard Ratio für die EGFR-exprimierende Patientenpopulation, CI=Konfidenzintervall, CT=Chemotherapie
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
1
1,6
favorisiert CT alleine
Quelle: Paz-Ares et al. 2016
Oktober 2016
7
Studie bei Non-SQ-NSCLC gab es keinerlei Unterschiede zwischen hohem und niedrigem EGFR-Expressionsstatus (Paz-Ares
et al. 2015).
Zusammenfassend erhöht die zusätzliche Gabe von Necitumumab zur Chemotherapie das Gesamtüberleben bei Patienten
mit fortgeschrittenem SQ-NSCLC. Damit bietet es eine neue
Erstlinienoption für diese Erkrankung. Zusätzlich erwies sich die
fortwährende Verabreichung von Necitumumab bis zur Progression als vorteilhaft (Socinsky et al. 2014). So erhielten 51% der
Patienten im experimentellen Arm der SQUIRE-Studie nach Beendigung der Chemotherapie und fehlender Krankheitsprogression zu diesem Zeitpunkt Necitumumab im Durchschnitt für
weitere 6,4 Zyklen verabreicht. Das mediane OS und PFS betrugen 15,6 bzw. 7,2 Monate mit einer Zwei-Jahres-Überlebensrate
von 27,5%. Damit haben Patienten ohne Krankheitsprogression
nach der Erstlinienchemotherapie plus Necitumumab und fortgesetzter Necitumumab-Monotherapie ein besseres klinisches
Ergebnis als der durchschnittliche SQ-NSCLC-Patient.
Die Auswertung der Daten ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, das mediane OS
betrug 11,3 Monate im Necitumumab-Arm und 11,5 Monate im
Kontrollarm. Damit gibt es keinen Hinweis, dass die zusätzliche
Gabe von Necitumumab bei Non-SQ-NSCLC einen Überlebensvorteil bringt. Die Ursache für das Ausbleiben eines Effekts
ist nicht klar. Allerdings konnte auch in einer verwandten Studie
mit Cetuximab (SELECT, Kim et al. 2013) kein Vorteil durch die
Gabe des Antikörpers bei NSCLC-Patienten mit Krankheitsfortschreiten nach Chemotherapie festgestellt werden.
6. Verträglichkeit
Das Sicherheitsprofil von Necitumumab entspricht generell jenem anderer EGFR-Antikörper. Die häufigsten EGFR-klassenspezifischen Nebenwirkungen von Necitumumab waren Hautausschlag (79%) und Magnesiummangel (31%), davon waren
acht bzw. neun Prozent von Grad 3 oder höher (FDA Briefing
Document 2015, Fachinformation 2016).
5.2. Phase-III-Studie INSPIRE (NCT00982111)
6.1. Phase-III-Studie SQUIRE (NCT00981058)
In dieser offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde die Effektivität von Necitumumab plus Pemetrexed
und Cisplatin mit Pemetrexed und Cisplatin alleine bei 633 Patienten mit Non-SQ-NSCLC verglichen. Einschlusskriterien und
Verabreichungsschema entsprachen jenen von SQUIRE.
Insgesamt 315 Patienten erhielten Necitumumab plus Pemetrexed und Cisplatin, und 318 Patienten wurden nur Pemetrexed und Cisplatin alleine verabreicht. Nach einer Empfehlung des unabhängigen Datenüberwachungskomitees wurde
die Neuaufnahme von Patienten im Februar 2011 aufgrund
von thromboembolischen Ereignissen und vermehrten Todesfällen im Necitumumab-plus-Chemotherapie-Arm gestoppt.
Da die meisten fatalen Ereignisse in den ersten beiden Behandlungszyklen auftraten, wurde Necitumumab bei jenen
Patienten eingestellt, die diese Zyklen noch nicht abgeschlossen hatten. Patienten, die bereits in fortgeschrittener Therapie
waren, konnten nach schriftlicher Zustimmung die Behandlung fortsetzen.
Im experimentellen Arm mit Necitumumab plus Chemotherapie war die Anzahl an Patienten mit einer oder mehreren Grad3-Nebenwirkungen mit 388 (72%) von 538 Patienten höher als
im Chemotherapie-Arm allein (333 von 541 Patienten, 62%,
Thatcher et al. 2015a). Auch die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in der Necitumumab-Gruppe höher als in der Gruppe mit Gemcitabin und Cisplatin allein
(257/538 vs. 203/541, 48 vs. 38%). Beispielsweise waren im experimentellen Arm Grad-3/4-Magnesiummangel und -Hautausschlag deutlich häufiger als im Chemotherapie-Arm (9 vs. 1%
bzw. 4 vs. <1%). Auch venöse thromboembolische Ereignisse
traten mit Necitumumab etwas häufiger auf (9 vs. 5%, Grad 3: 5
bzw. 3%; Thatcher et al. 2005a). Die Inzidenz von Grad-3-Diarrhoe war in beiden Armen ähnlich.
Eine Dosismodifikation oder Behandlungsunterbrechung
war bei 60% der Patienten im experimentellen Arm und bei 58%
mit herkömmlicher Therapie erforderlich. Häufigste Unterbrechungs- bzw. Modifikationsursachen waren Erkrankungen des
Verträglichkeit von Necitumumab in der SQUIRE Studie
Nebenwirkung (%)
Neutropenie
Tab. 3
Necitumumab+Gemcitabin+Cisplatin (n=538)
Gemcitabin+Cisplatin (n=541)
Grad-1/2
Grad 3
Grad 4
Grad 5
Grad-1/2
Grad 3
Grad 4
Grad 5
19
18
6
0
18
20
8
0
Febrile Neutropenie
<1
<1
<1
0
<1
1
<1
0
Anämie
31
10
<1
0
35
10
<1
0
Thrombozytopenie
12
7
3
0
16
6
4
0
Diarrhoe
14
2
0
0
10
1
<1
0
Müdigkeit
35
7
<1
0
35
7
<1
0
Hypomagnesiämie
22
7
2
0
15
1
0
0
Hautreaktionen
71
8
0
0
11
<1
0
0
Ausschlag
69
7
0
0
10
<1
0
0
Infusionsbedingte
Hypersensibilität
1
<1
0
0
2
0
0
0
Konjunktivitis
7
<1
0
0
2
0
0
0
Pneumonitis
<1
<1
0
<1
<1
<1
0
0
Arterielle Thromboembolie
1
2
<1
<1
2
1
<1
<1
Venöse Thromboembolie
4
4
1
<1
3
<1
1
<1
Quelle: Thatcher et al. 2015a
8
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
Oktober 2016
Blutes bzw. lymphatischen Systems. Bei 168 Patienten in der
Necitumumab-Gruppe und 133 Patienten unter Standardtherapie musste die Therapie dauerhaft eingestellt werden. Häufigste Ursachen für den Therapieabbruch waren schwere Neutropenie und Thrombozytopenie. In beiden Therapiearmen
gab es Todesfälle durch unerwünschte Ereignisse (Necitumumab- vs. Standard-Arm, 12 vs. 11%), wobei drei bzw. zwei
Prozent auf Nebenwirkungen zurückgeführt wurden. Die wichtigsten Nebenwirkungen der SQUIRE-Studie sind in Tabelle 3
dargestellt.
Insgesamt ist das Nebenwirkungsprofil von Necitumumab
in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin in allen Patientengruppen inklusive ältere Patienten akzeptabel (Thatcher et
al. 2015b). Eine Analyse des Gesundheitsstatus der Patienten
basierend auf der Zeit bis zur Verschlechterung der sechs wesentlichen Symptome maligner Lungenerkrankungen ergab
keine Verschlechterung der Lebensqualität durch Necitumumab (Reck et al. 2014b).
Wurde Necitumumab als Monotherapie bei Patienten, die
nach Beenden der Induktionsphase eine CR PR oder SD aufwiesen, weiter verabreicht, so wurden folgende relevante unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 beobachtet (Socinsky et al. 2014):
Hautausschlag (4%), Magnesiummangel (2,5%), Konjunktivitis
(0,7%), venöse (1,8%) und arterielle thrombotische Ereignisse
(1,8%). Die Langzeitgabe von Necitumumab hatte also keine
weiteren unerwarteten Nebenwirkungen zur Folge.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung
Thromboembolische Ereignisse. Aufgrund von venösen und
arteriellen thromboembolischen Ereignissen einschließlich
tödlich verlaufender Fälle muss die Verwendung von Necitumumab bei Patienten mit einer Vorgeschichte von thromboembolischen Ereignissen sorgfältig abgewogen werden.
Kardiorespiratorische Ereignisse. Unter Necitumumab wurde
eine erhöhte Häufigkeit von Herz- und Atemstillstand oder
plötzlichem Tod im Vergleich zu Patienten beobachtet, die nur
Chemotherapie erhielten (2,8 vs. 0,6%). Ein Zusammenhang mit
Necitumumab-assoziiertem Elektrolytmangel ist möglich, da
einige der verstorbenen Patienten eine nicht oder unzureichend
korrigierte Hypomagnesiämie aufwiesen. Aus diesem Grund
wird eine engmaschige Überwachung des Elektrolythaushaltes
empfohlen (Details siehe Kapitel 3, Monitoring).
8. Zulassungsstatus
Necitumumab wurde von der EMA am 15.2.2016 in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Therapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem
EGFR-exprimierendem SQ-NSCLC zugelassen, wenn diese bislang keine Chemotherapie für dieses Stadium der Erkrankung
erhalten haben. Vor Therapiebeginn muss eine Testung auf
EGFR-Expression durchgeführt werden. Bei Non-SQ-NSCLC ist
Necitumumab nicht indiziert.
6.2. Phase-III-Studie INSPIRE (NCT00982111)
Im Necitumumab-Arm der INSPIRE-Studie bei Non-SQ-NSCLC-Patienten war die Inzidenz von Grad-3/4-Nebenwirkungen inklusive Todesfällen höher als bei Therapie mit Pemetrexed und Cisplatin allein (Paz-Ares et al. 2015). So traten bei 15
von 304 Patienten unter Necitumumab therapieassoziierte Todesfälle (5%) auf im Vergleich zu neun von 312 Patienten (3%)
unter Standardtherapie. Entsprechend gab es im experimentellen Arm mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (155
[51%] von 304 vs. 127 [41%] von 312 Patienten). Darunter waren
unter Necitumumab vor allem mehr Grad-3/4-Hautausschläge
(15 vs. <1%), Hypomagnesiämie (8 vs. 2%) und venöse thrombotische Ereignisse (8 vs. 4%) zu beobachten als in der Pemetrexed/Cisplatin-Gruppe.
Eine Metaanalyse von Seng et al. (2012) zeigte, dass die Gabe
von Cisplatin mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert ist. In einer weiteren Metaanalyse zu
Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren konnte ebenso ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Ereignisse bei Kombination von Cetuximab oder Panitumumab mit Platin-basierter Chemotherapie beobachtet werden (Petrelli et al. 2012a).
Das häufigere Vorkommen von Thromboembolien im experimentellen Studienarm ist daher mutmaßlich auf einen additiven Effekt des EGFR-Antikörpers und der Platin-basierten Therapie zurückzuführen.
Necitumumab wird in Kombination mit Pemetrexed und
Cisplatin bei Non-SQ-NSCLC-Patienten nicht empfohlen.
7. Dosierung und Verabreichung
Necitumumab wird für bis zu sechs Zyklen in Kombination mit
Gemcitabin und Cisplatin angewendet und kann danach als Erhaltungstherapie in Monotherapie angewendet werden, wenn
der Patient eine Remission oder Stabilisierung der Erkrankung
erreicht hat.
Der EGFR-Antikörper wird in einer Fixdosis von 800mg über
60 Minuten an Tag eins und acht jedes dreiwöchigen Zyklus infundiert. Falls eine verringerte Infusionsrate erforderlich ist,
sollte die Infusionsdauer zwei Stunden nicht unterschreiten.
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
9. Bewertung und Aussichten
Die Kombination des monoklonalen humanen EGFR-Antikörpers Necitumumab mit Gemcitabin und Cisplatin erhöhte in
der Phase-III-Studie SQUIRE das mediane Gesamtüberleben
bei Patienten mit fortgeschrittenem SQ-NSCLC von 9,9 auf 11,5
Monate. Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass nur jene SQ-NSCLC-Patienten profitieren, die EGFR im Tumor exprimieren,
wobei in diesem Patientengut das mediane OS mit Necitumumab 11,7 Monate im Vergleich zu 10,0 Monaten bei Chemotherapie alleine betrug. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren
Studien überein, wo der chimäre EGFR-Antikörper Cetuximab
ähnliche Resultate erzielen konnte (Pujol et al. 2014).
Die zusätzliche Gabe von Necitumumab führte allerdings
zu vermehrten Nebenwirkungen (≥Grad 3) wie Hypomagnesiämie und Hautreaktionen, welche auf Klasseneffekte von
EGFR-Antikörpern zurückgeführt werden können (Petrelli et al.
2012b, Segaert & Van Cutsem 2005). Auch kam es in Kombination von Necitumumab mit Platin-basierter Chemotherapie zu
mehr venösen thromboembolischen Ereignissen. Die damit
assoziierten Todesfälle waren jedoch nicht höher als bei Standardtherapie, und es gab keinen Hinweis, dass Necitumumab
die typischen Chemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen
verstärkt.
Bei Non-SQ-NSCLC-Patienten, welche in der Phase-IIIStudie INSPIRE mit Necitumumab, Pemetrexed und Cisplatin
im Vergleich zu Chemotherapie alleine behandelt wurden,
brachte der EGFR-Antikörper keinen Überlebensvorteil. Eine
Behandlung von Non-SQ-NSCLC-Patienten mit Necitumumab
ist daher nicht indiziert.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Necitumumab
aufgrund der positiven Ergebnisse der SQUIRE-Studie eine
neue Option in der Behandlung des SQ-NSCLC ist. Für die Subgruppe der EGFR-exprimierenden Patienten lag die HR bei 0,79
und erfüllt damit hinsichtlich Effektivität die Vorgaben der
„American Society of Clinical Oncology“ (ASCO, <0,8). Entsprechend gab es eine Empfehlung des FDA-Beirates Onkologie im
Juli 2015 für den klinischen Einsatz von Necitumumab (FDA
Oktober 2016
9
Briefing Document 2015) und eine Zulassung in Europa im Februar 2016.
Weitere Untersuchungen der Effekte auf Symptome und Lebensqualität sowie die Identifikation neuer Biomarker (z.B. Anzahl der EGFR-Genkopien, KRAS-Mutationsstatus etc.) werden
möglicherweise mehr Klarheit über die Rolle dieses EGFR-Antikörpers bei der Behandlung von Patienten mit SQ-NSCLC bringen (Pillai & Ramalingam 2014).
11. Literatur
In der Online-Version sind die Links zur PubMed-Datenbank und zu den
Kongress-Abstracts verfügbar: www.arzneimittelPROFIL.at
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in
advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer; N Engl J Med 2015;
373: 123–135
Cetin K, Ettinger DS, Hei Y, et al.: Survival by histologic subtype in stage IV
nonsmall cell lung cancer based on data from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program; Clin Epidemiol 2011; 3: 139–148
Chong CR & Jänne PA: The quest to overcome resistance to EGFR-targeted
therapies in cancer; Nat Med 2013; 19(11): 1389–1400
Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, et al.: FDA drug approval summary:
Bevacizumab (Avastin®) plus Carboplatin and Paclitaxel as first-line
treatment of advanced/metastatic recurrent nonsquamous non-small cell
lung cancer; Oncologist 2007; 12: 713–718
Die Autoren
Cohen MH, Justice R & Pazdur R: Approval summary: Pemetrexed in the
initial treatment of advanced/metastatic non-small cell lung cancer;
Oncologist 2009; 14: 930–935
Assoc. Prof. Mag. Dr. Martin Filipits
Institut für Krebsforschung,
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien
Borschkegasse 8a, 1090 Wien
E-Mail: [email protected]
Cohen MH, Cortazar P, Justice R et al.: Approval summary: Pemetrexed
maintenance therapy of advanced/metastatic nonsquamous, non-small cell
lung cancer (NSCLC); Oncologist 2010; 15: 1352–1358
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer
Abteilung für Hämatologie und internistische Onkologie
Klinikum Klagenfurt am Wörthersee
Feschnigstraße 11, 9020 Klagenfurt
E-Mail: [email protected]
([email protected])
Cooper WA, Lam DC, O’Toole SA, et al.: Molecular biology of lung cancer; J
Thorac Dis 2013; 5(suppl 5): S479–490
Chen Z, Fillmore CM, Hammerman PS, et al.: Non-small-cell lung cancers: a
heterogeneous set of diseases; Nat Rev Cancer 2014; 14: 535–546
Ciardiello F & Tortora G: EGFR antagonists in cancer treatment; N Engl J
Med 2008; 358: 1160–1174
Dienstmann R & Felip E: Necitumumab in the treatment of advanced
non-small cell lung cancer: translation from preclinical to clinical
development; Expert Opin Biol Ther 2011; 11: 1223–1231
Douillard JY, Pirker R, O’Byrne KJ, et al.: Relationship between EGFR
expression, EGFR mutation status, and the efficacy of chemotherapy plus
cetuximab in FLEX study patients with advanced non-small-cell lung
cancer; J Thorac Oncol 2014; 9: 717–724
EMA Assessment Report Portrazza®, 17 December 2015; EMA/
CHMP/15391/2016
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP); Procedure No.
EMEA/H/C/003886/0000
Fachinformation Necitumumab (Portrazza®), Stand Februar 2016
FDA briefing document, oncologic drugs advisory committee meeting: BLA
125547/0 Necitumumab, 2015.
Galizia G, Lieto E, Ferraraccio F, et al.: Prognostic significance of epidermal
growth factor receptor expression in colon cancer patients undergoing
curative surgery; Ann Surg Oncol 2006; 13: 823–835
10. Abkürzungen
ALK
ASCO
AUC
CI
ECOG
EGF
EGFR
EMA
FDA
HR
IRR
ITT
Non-SQ
NSCLC
PFS
ORR
OS
SQ
TGFα
10
Anaplastic Lymphoma Kinase
American Society of Clinical Oncology
Area Under the Curve
Confidence Interval
Eastern Cooperative Oncology Group
Epidermal Growth Factor
Epidermal Growth Factor Receptor
European Medicines Agency
Food and Drugs Administration
Hazard Ratio
Infusion-Related Reaction
Intention To Treat
Non-Squamous Cell Carcinoma
Non Small Cell Lung Cancer
Progression Free Survival
Overall Response Rate
Overall Survival
Squamous Cell Carcinoma
Transforming Growth Factor alpha
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al.: Ramucirumab plus Docetaxel versus
placebo plus Docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell
lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a
multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial; Lancet 2014; 384:
665–673
Gerber DE, Gandhi L & Costa DB: Management and future directions in
non-small cell lung cancer with known activating mutations; Am Soc Clin
Oncol Educ Book 2014: e353–365
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al.: Randomized phase III trial of
Pemetrexed versus Docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer
previously treated with chemotherapy; J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597
Kerr KM, Bubendorf L, Edelman MJ, et al.: Second ESMO consensus
conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for
non-small-cell lung cancer; Ann Oncol 2014; 25: 1682–1690
Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al.: Gefitinib versus Docetaxel in previously
treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III
trial; Lancet 2008; 372: 1809–1818
Kim ES, Neubauer M, Cohn A, et al.: Docetaxel or Pemetrexed with or
without Cetuximab in recurrent or progressive non-small-cell lung cancer
after platinum-based therapy: a phase 3, open-label, randomised trial;
Lancet Oncol 2013; 14: 1326–1336
Kuenen B, Witteveen PO, Ruijter R, et al.: A phase I pharmacologic study of
Necitumumab (IMC-11F8), a fully human IgG1 monoclonal antibody
directed against EGFR in patients with advanced solid malignancies; Clin
Canc Res 2010; 16: 1915–1923
Kumar A, Petri ET, Halmos B, et al.: The Structure and Clinical Relevance of
the EGF Receptor in Human Cancer; J Clin Oncol 2008; 26: 1742–1751
Oktober 2016
Lee CW, Lin CC, Lin WN, et al.: TNF-alpha induces MMP-9 expression via
activation of Src/EGFR, PDGFR/PI3K/Akt cascade and promotion of
NF-kappaB/p300 binding in human tracheal smooth muscle cells; Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007; 292(3): L799–812
Lopez-Malpartida AV, Ludena MD, Varela G, et al.: Differential ErbB receptor
expression and intracellular signaling activity in lung adenocarcinomas and
squamous cell carcinomas; Lung Cancer 2009; 65: 25–33
Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.: Activating mutations in the epidermal
growth factor receptor underlying responsiveness of Non-Small Cell Lung
Cancer to Gefitinib; N Engl J Med 2004; 350: 2129–2139
Mendelsohn J & Baselga J: Status of epidermal growth factor receptor
antagonists in the biology and treatment of cancer; J Clin Oncol 2003;
21(14): 2787–2799
National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Non-small cell lung
cancer guidelines, v4; 2015
Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al.: PARAMOUNT: final overall
survival results of the phase III study of maintenance Pemetrexed versus
placebo immediately after induction treatment with Pemetrexed plus
Cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer; J Clin
Oncol 2013; 31: 2895–2902
Paz-Ares L, Mezger J, Ciuleanu TE, et al.: Necitumumab plus Pemetrexed
and Cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV non-squamous
non-small-cell lung cancer (INSPIRE): an open-label, randomised,
controlled phase 3 study; Lancet Oncol 2015; 16: 328–337
Paz-Ares L, Socinski MA, Shahidiu J, et al.: Subgroup analysis of patients
with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing tumors in
SQUIRE: a randomized, multicentre, open label, phase III study of
Gemcitabine-Cisplatin plus Necitumumab versus Gemcitabine-Cisplatin
alone in the first-line treatment of patients with stage IV squamous
non-small cell lung cancer (SQ-NSCLC), European Lung Cancer Conference
2016, Journal of Thoracic Oncology, 11(4), Abstract 1320_PR, S153 and oral
presentation
Perez-Moreno P, Brambilla E, Thomas R, et al.: Squamous cell carcinoma of
the lung: molecular subtypes and therapeutic opportunities; Clin Cancer
Res 2012; 18: 2443–2451
Petrelli F, Cabiddu M, Borgonovo K et al.: Risk of venous and arterial
thromboembolic events associated with anti-EGFR agents: a meta-analysis
of randomized clinical trials; Ann Oncol 2012a; 23: 1672–1679
Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M et al.: Risk of anti-EGFR monoclonal
antibody-related hypomagnesemia: systematic review and pooled analysis
of randomized studies; Expert Opin Drug Saf 2012b; 11(suppl 1): S9–19
Pillai RN & Ramalingam SS: Necitumumab: a new therapeutic option for
squamous cell lung cancer?; Transl Lung Cancer Res 2014; 3: 382–383
Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.: Cetuximab plus chemotherapy in
patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label
randomised phase III trial; Lancet 2009; 373: 1525–1531
Pujol JL, Pirker R, Lynch TJ, et al.: Meta-analysis of individual patient data
from randomized trials of chemotherapy plus Cetuximab as first-line
treatment for advanced non-small cell lung cancer; Lung Cancer 2014; 83:
211–218
Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: Paclitaxel-Carboplatin alone or with
Bevacizumab for non-small-cell lung cancer; N Engl J Med 2006; 355:
2542–2550
Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al.: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer; N Engl J Med 2002;
346(2): 92–98
Segaert S & Van Cutsem E: Clinical signs, pathophysiology and management
of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor
inhibitors; Ann Oncol 2005; 16: 1425–1433
Seng S, Liu Z, Chiu SK, et al.: Risk of venous thromboembolism in patients
with cancer treated with Cisplatin: a systematic review and meta-analysis; J
Clin Oncol 2012; 30: 4416–4426
Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-smallcell lung cancer; N Engl J Med 2014; 371(21): 1963–1971
Socinsky MA, Thatcher N, Luft AV, et al.: Safety and efficacy of Necitumumab
(N) during single-agent treatment to progression following GemcitabineCisplatin (GC) chemotherapy plus Necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) in
the first-line treatment of patients with stage IV squamous non-small cell
lung cancer (sq-NSCLC) (SQUIRE); Int J Rad Oncol Biol Phys 2014, 90(5S):
S31-32, Abstract 166
Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al.: Necitumumab plus Gemcitabine and
Cisplatin versus Gemcitabine and Cisplatin alone as first-line therapy in
patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an
open-label, randomised, controlled phase 3 trial; Lancet Oncol 2015a; 16:
763–774
Thatcher N, Ciuleanu TE, Ramlau R, et al.: Subgroup analysis of elderly
patients in SQUIRE: a randomized, multicenter, open-label, phase III study
of Necitumumab (N) plus Gemcitabine-Cisplatin (GC) chemotherapy
versus GC alone in first-line treatment of patients (PTS) with stage IV
squamous non-small cell lung cancer (SQ-NSCLC); Ann Oncol 2015b;
26(suppl 1): i29–i44
Thomas A, Rajan A, Lopez-Chavez A, et al.: From targets to targeted
therapies and molecular profiling in non-small cell lung carcinoma; Ann
Oncol 2013; 24: 577–585
Toporkiewicz M, Meissner J, Matusewicz L, et al.: Toward a magic or
imaginary bullet? Ligands for drug targeting to cancer cells: principles,
hopes, and challenges; Int J Nanomedicine 2015; 10:1399–1414
Travis WD, Brambilla E & Riely GJ: New pathologic classification of lung
cancer: relevance for clinical practice and clinical trials; J Clin Oncol 2013;
31: 992–1001
Wosikowski K, Schuurhuis D, Kops GJ, et al.: Altered gene expression in
drug-resistant human breast cancer cells; Clin Cancer Res 1997; 3:
2405–2414
Yu D, Wuertz J, Taqui A, et al.: Differentiation between the EGFR antibodies
Necitumumab (Neci), Cetuximab (Cetux), and Panitumumab (Pan):
Glycosylation and IgE reactivity; ASCO Annual Meeting 2011; J Clin Oncol
29: Abstract e13023
Reck M, Popat S, Reinmuth N, et al.: Metastatic non-small-cell lung cancer
(NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up; Ann Oncol 2014a; 25(suppl 3): iii27–39
Reck M, Socinski MA, Luft A, et al.: Quality-of-life (QoL), tolerability,and
supportive care results: Necitumumab phase 3 SQUIRE study; Ann Oncol
2014b; 25(suppl 4): iv426–470
Salomon DS, Brandt R, Ciardiello F, et al.: Epidermal growth factor-related
peptides and their receptors in human malignancies; Crit Rev Oncol
Hematol 1995; 19: 183–232
Samakoglu S, Deevi DS, Li H, et al. Preclinical rationale for combining an
EGFR antibody with Cisplatin/Gemcitabine for the treatment of NSCLC;
Cancer Genomics Proteomics 2012; 9: 77–92
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer
Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. der Fachinformation.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: Portrazza 800 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 800 mg Necitumumab.
Ein ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 16 mg Necitumumab. Das Konzentrat muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Necitumumab ist ein humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper, der
mittels rekombinanter DNS-Technologie in Mäusezellen (NS0) hergestellt wird. Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede 50 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 244,4 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 4.1 Anwendungsgebiete: Portrazza ist in Kombination mit Gemcitabin- und Cisplatin-Chemotherapie indiziert zur Therapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,
den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) exprimierenden, plattenepithelialen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, wenn diese bislang keine Chemotherapie für dieses Stadium der Erkrankung erhalten haben. 4.3 Gegenanzeigen: Patienten mit einer schweren oder lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4). Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antineoplastische Mittel, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC22. 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumcitrat Dihydrat (E331), Zitronensäure wasserfrei (E330), Natriumchlorid, Glycin (E640), Mannitol (E421), Polysorbat 80
(E433), Wasser für Injektionszwecke. 7. INHABER DER ZULASSUNG: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande. NR, Apothekenpflichtig. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten
Fachinformation. Stand: Februar 2016.
ArzneimittelPROFIL Necitumumab
Oktober 2016
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ArzneimittelPROFIL Necitumumab, Oktober 2016