Welchen Rheumafaktor braucht man wirklich?
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Diplomarbeit Welchen Rheumafaktor braucht man wirklich? Vergleich der Wertigkeit von anti-CCP2- und anti-MCV-AK sowie des Rheumafaktors (IgM) für die Diagnostik der frühen rheumatoiden Arthritis eingereicht von Markus Schlattl Matr. Nr.: 0312900 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klin. Abteilung für Rheumatologie und Immunologie Universitätsklinik für Innere Medizin unter der Anleitung von Univ. Prof. Dr. Winfried Graninger Ass. Dr. Kerstin Brickmann Graz, im Dezember 2010 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, im Dezember 2010 Unterschrift Gleichheitsgrundsatz Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wurde in dieser Arbeit darauf verzichtet, geschlechtsspezifische Formulierungen zu verwenden. Jedoch wird ausdrücklich festgehalten, dass das bei Personen verwendete generische Maskulinum sich auf beide Geschlechter bezieht. -2- Danksagungen An dieser Stelle möchte ich mich bei all jenen Personen bedanken, die mich bei der Diplomarbeit sowie bei der Bewältigung meines gesamten Studiums unterstützt haben. Ein besonderer Dank geht an Herrn Univ. Prof. Dr. Winfried Graninger für die Betreuung meiner Diplomarbeit. Mit äußerst hilf - und lehrreichen Tipps sorgte er in den Betreuungsgesprächen immer wieder dafür, dass sich die Arbeit in die richtige Richtung entwickelte. Weiters bedanke ich mich bei Frau Ass. Dr. Kerstin Brickmann, die für meine Anliegen immer ein offenes Ohr hatte. Ich danke ganz besonders meiner Freundin Silvia und meinem Sohn Alexander für die Liebe, die positive Energie und Motivation. Besonders bedanken möchte ich mich bei meiner Mutter, die mich während des Medizinstudiums nicht nur finanziell, sondern auch motivierend unterstützt hat. Ich möchte hiermit auch meinem Bruder Andreas danken, der mir mit Rat und Tat zur Seite gestanden ist. -3- „Der ganze Körper wird von Schmerzen gepeinigt. Besonders in den Gelenken wüten sie, so dass Fuß oder Hand oder Finger nicht im geringsten ohne Weherufe bewegt werden können.“ Guillaume de Baillou, Liber de rheumatismo et pleuritede (1642) -4- Zusammenfassung Einleitung Die rheumatoide Arthritis ist die häufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung. Eine effektive Therapie möglichst früh nach Diagnosesicherung entscheidet über den weiteren Krankheitsverlauf. Spezifische Autoantikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA) können dabei einen entscheidenden Beitrag zur Frühdiagnose der RA leisten. Wir beurteilten mit dieser Arbeit die diagnostische Wertigkeit von Antikörpern gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (anti-MCV-AK) sowie Antikörpern gegen cyklisch citrulliniertes Peptid der 2. Generation (anti-CCP2-AK) und verglichen sie mit dem Rheumafaktor (IgM) für die frühe rheumatoide Arthritis. Methoden In der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Auswertung von routinemäßig erhobenen Daten. Es wurden Serumproben von 171 RA-Patienten, davon 59 mit früher und 112 mit etablierter RA, und 817 Kontrollpatienten untersucht. Für die Untersuchung wurden kommerzielle ELISA-Kits verwendet. Ergebnisse Die Auswertung der Daten für die Diagnose der frühen RA ergab für anti-CCP2-AK eine Sensitivität von 46 % und eine Spezifität von 98 Prozent. Für anti-MCV-AK ergab die Auswertung eine Sensitivität von 59 % und eine Spezifität von 94 Prozent. Eine Kombination von anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK erhöhte die Spezifität für die frühe RA auf 99 Prozent, bei einer etwas geringeren Sensitivität von 42 Prozent. Der RF (IgM) erreichte für die frühe RA eine Spezifität von 91 % bei einer Sensitivität von 42 Prozent. Schlussfolgerung Anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK sind für die Diagnostik der frühen RA hinsichtlich Spezifität annähernd gleichwertig, (98 % vs. 94 %). Eine Kombination der beiden Antikörper erhöhte die Spezifität auf 99 Prozent. Damit sind die beiden ACPA dem Rheumafaktor (IgM) hinsichtlich Spezifität (91 %) für die Diagnostik der frühen RA überlegen. -5- Abstract Introduction Rheumatoid arthritis is the most common inflammatory rheumatic disease. An early diagnosis and an effective therapy can limit the progressive course of the disease. Antibodies against citrullinated peptides (ACPA) can play an important role in the early diagnostic of RA. We assessed the diagnostic value of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies (anti-MCV) and compared it with those of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies (anti-CCP2) for early rheumatoid arthritis (RA). Methods The present paper is a retrospective analysis of routinely collected data. Serum samples of 171 RA patients, 59 with early and 112 with established RA, and 817 controls were tested for anti-MCV and anti-CCP2 antibodies, using commercially available ELISA kits. Results Sensitivity and specificity for the diagnosis of early RA with anti-CCP2 was 46 % and 98 percent. The sensitivity and the specificity for the diagnosis of early RA with antiMCV was 59 % and 94 percent. A combination of anti-CCP2 and anti-MCV antibodies achieves a specificity of 99 % for the early RA and a sensitivity of 42 for early RA. Sensitivity and specificity for the diagnosis of early RA with rheumatoid factor (IgM) was 42 % and 91 percent. Conclusions The performance of anti-MCV ELISA test for the diagnosis of early RA is similar to that of the anti-CCP2 ELISA test (specificity 94 % vs. 98 %). However the combination of anti-CCP2 and anti-MCV antibodies achieves a specificity of 99 percent. The ACPA ELISA tests are superior to RF (IgM) for the diagnosis of early RA because of their higher specificity (RF IgM 91 %) -6- Glossar und Abkürzungen a-CCP Antikörper gegen citrullinierte Peptide ACPA Antikörper gegen citrullinierte Peptide ACR American College of Rheumatologie AKA Anti-Keratin Antikörper ALT Alanin-Aminotransferase BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit Bzw. Beziehungsweise C3, C4 Komplementfaktor 3, 4 CD Cluster of Differentiation CK Creatininkinase COX Cyclooxygenase CP Chronische Polyarthritis CRP C-reaktives Protein DAS Disease Activity Score dG Druckschmerzhafte Gelenke DIP Distales Interphalangealgelenk DMARD Disease-modifying antirheumatic drug ELISA Enzyme-linked Immunosorbent Assay Fc Fragment crystallizable region HLA Human Leukozyte Antigen IgA Immunglobulin Typ A IgM Immunglobulin Typ M IgG Immunglobulin Typ G IL Interleukin LR Likelihood Ratio LWAR Langwirksame Antirheumatika MCP Metakarpophalangealgelenk MCV Mutiertes Citrulliniertes Vimentin MTX Methotrexat NPV Negativer Prädiktiver Wert -7- NSAID Non steroidal anti inflammatory drug NSAR Nichtsteroidales Antirheumatikum PAD Peptidylarginindesaminase PIP Proximales Interphalangelagelenk PPV Positiver Prädiktiver Wert PTT Partielle Thromboplastinzeit PTZ Plasma Thrombinzeit RA Rheumatoide Arthritis RF Rheumafaktor ROC Receiver Operating Characteristics Rheum. Rheumatoiden/Rheumatischen SLE Systemischer Lupus Erythematodes TNF Tumor-Nekrose Faktor TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon VAS Visuelle Analogskala yg Mikrogramm z.B. Zum Beispiel -8- Inhaltsverzeichnis 1. 2. 3. 4. 5. 6. Einleitung 14 1.1 2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien für die RA 16 1.2 1987 ACR Klassifikationskriterien für die RA 17 Das Krankheitsbild „rheumatoiden Arthritis“ 18 2.1 Epidemiologie 18 2.2 Ätiologie 18 2.3 Genetik und Umweltfaktoren 19 2.4 Pathophysiologie 20 Klinisches Bild 22 3.1 24 Extraartikuläre Manifestationen Therapie 4.1 Einleitung 25 4.2 Medikamentöse Therapie 26 4.2.1 Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR) 27 4.2.2 Glukokortikoide 27 4.2.3 Basistherapeutika (DMARD) 27 4.2.4 Biologika 28 Diagnostik 29 5.1 Anamnese und klinische Untersuchung 29 5.2 Röntgendiagnostik 30 Labordiagnostik 31 6.1 Blutsenkungsgeschwindigkeit 31 6.2 C-reaktives Protein 32 -9- 7. 8. 9. Rheumafaktoren (IgM, IgA) 33 7.1 Bestimmung 34 7.2 Erhöhung des Rheumafaktors 34 7.3 Diagnostische Wertigkeit 34 Antikörper gegen citrullinierte Peptide 36 8.1 Einleitung 36 8.2 Historischer Hintergrund über citrullinierte Peptid AK und Assays 37 8.3 Sensitivität und Spezifität von ACPA für die frühe und etablierte RA 37 8.4 ACPA als Teil der neuen 2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien 38 Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (anti-MCV-AK) 39 9.1 Einleitung 39 9.2 Historischer Hintergrund über anti-MCV-AK 39 9.3 Wertigkeit von anti-MCV-AK für die RA 40 10. Weitere Antikörper bei der RA 10.1 RA33 11. Methodik 40 40 41 11.1 Patientenkollektiv 41 11.2 Definition frühe RA 42 11.3 Testverfahren 43 11.4 Statistische Auswertung 45 11.5 Fragestellung 47 12. Ergebnisse und Resultate 48 13. Diskussion 56 13.1 Schlussfolgerung 57 14. Literaturverzeichnis 58 15. Curriculum vitae 65 - 10 - Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Seite 14 Holzschnitt von Albrecht Dürer (1471–1528) Abbildung 2: Seite 33 Prinzip der Rheumafaktorenbestimmung Abbildung 3: Seite 36 Desaminierung des Arginins durch das Enzym PAD Abbildung 4: Seite 48 Aufteilung des gesamten Patientenkollektivs geordnet nach Diagnosen Abbildung 5: Seite 52 Sensitivität von aCCP2-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) für die frühe RA Abbildung 6: Seite 52 Spezifität von anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) für die frühe RA Abbildung 7: Seite 53 Boxplot über anti-CCP2-AK für die frühe und die etablierte RA verglichen mit der Kontrollgruppe Abbildung 8: Seite 54 Boxplot über anti-MCV-AK für die frühe und die etablierte RA verglichen mit der Kontrollgruppe - 11 - Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Seite 16 2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien für die RA Tabelle 2: Seite 17 1987 überarbeitete ACR Klassifikationskriterien für die RA Tabelle 3: Seite 29 Differentialdiagnose zwischen Arthritis und Arthrose Tabelle 4: Seite 35 Vorkommen von RF (IgM) bei rheumatischen und anderen Erkrankungen Tabelle 5: Seite 38 Prävalenz von anti-CCP2-AK bei verschiedenen Krankheiten Tabelle 6: Seite 40 Sensitivität und Spezifität von anti-CCP2- und anti-MCVAK in der Auswertung von Luime J J et al Tabelle 7: Seite 49 Aufteilung des gesamten untersuchten Patientenkollektivs aufgeteilt nach Diagnose und nach ACPA-Status Tabelle 8: Seite 49 Aufteilung des gesamten untersuchten Patientenkollektivs aufgeteilt nach Diagnose und RF (IgM)-Status Tabelle 9: Seite 51 Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK für die frühe- und für die etablierte RA Tabelle 10: Seite 53 Median und Standardabweichung in U/ml von anti-CCP2AK bei der Kontrollgruppe, der frühen RA und der etablierten RA - 12 - Tabelle 11: Seite 53 Diagnosen (+Wert in U/ml) die die anti-CCP2-AK positiven Ausreißer der Kontrollgruppe haben Tabelle 12: Seite 54 Median und Standardabweichung in U/ml von anti-MCVAK bei der Kontrollgruppe, der frühen RA und der etablierten RA Tabelle 13: Seite 54 Diagnosen (+Wert in U/ml) die die anti-MCV-AK positiven Ausreißer der Kontrollgruppe haben Tabelle 14: Seite 55 Likelihood Ratio von anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) für die frühe RA Tabelle 15: Seite 55 Likelihood Ratio von anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) für die etablierte RA Tabelle 16: Seite 56 Sensitivität und Spezifität für anti-CCP2-AK, anti-MCVAK und RF (IgM) für die frühe RA - 13 - 1. Einleitung Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die weltweit am häufigsten vorkommende entzündlich-rheumatische Erkrankung. Charakteristisch für die Erkrankung sind Gelenksschwellung, Gelenksschmerzen und Gelenkszerstörung durch eine persistierende Synovitis, die zu einer ernsthaften Behinderung führen kann. Die RA ist mit einer höheren Mortalität verbunden (1,2). Die erste anerkannte Beschreibung der Erkrankung fand im Jahre 1800 durch den französischen Arzt Dr. Augustin J. Landrè-Beavais (1772-1840) in Paris statt (3). Der heutige Name „rheumatoide Arthritis“ wurde 1859 vom britischen Rheumatologen Dr. Alfred Baring Garrod geprägt (1819-1907) (4). Abbildung 1 Abbildung 1 zeigt einen Holzschnitt von Albrecht Dürer (1471–1528). Titel: „Der Heilige Peter und der Heilige Johannes heilen ein Krüppel“ (5) - 14 - Angesichts der Präsenz von Autoantikörpern, wie der Rheumafaktoren (IgM, IgA) oder der anti-citrullinierten Protein Antikörper (ACPA), welche der klinischen Manifestation der Erkrankung um Jahre voraus gehen können (6), wird die rheumatoide Arthritis als Autoimmunerkrankung angesehen (7,8). Früher Einsatz medikamentöser Therapien, wie disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) oder Biologika, beeinflussen das Fortschreiten der Erkrankung positiv, und bremsen die Gelenkszerstörung und die damit verbundene drohende Invalidität (9,10). Die Klassifikation der rheumatoiden Arthritis richtete sich bis dato primär nach den Grundlagen der 1987 überarbeiteten Kriterien des American College of Rheumatology (ACR-Kriterien) (11). Diese Kriterien bezogen sich überwiegend auf klinische Symptome, welche im frühen Stadium der Erkrankung stark variieren können, was eine frühzeitige Diagnose erschwert (12). Um diese Lücke in der Diagnostik zu schließen, war es notwendig, Klassifikationskriterien zu schaffen, welche eine höhere Aussagekraft für die frühe RA haben. Aus diesem Grund wurden die neue Klassifikationskriterien (2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien) entwickelt (13). Neben dem Rheumafaktor (IgM), der schon in den ACR-Kriterien von 1987 berücksichtigt wurde, ist in den neuen Klassifikationskriterien mit dem anti-CCP2-AK ein weiterer serologischer Parameter für die Diagnostik der RA hinzugekommen (13). In den letzten Jahren wurden weitere Autoantikörper im Serum von RA-Patienten gefunden und charakterisiert. Neue Studienergebnisse ergaben für anti-MCV-AK (mutiertes citrulliniertes Vimentin) eine dem anti-CCP2-AK gleichwertige Spezifität für die frühe RA von über 95 Prozent, sowie den klassischen Rheumafaktoren (IgM, IgA) gleichwertige Sensitivität (14). - 15 - 1.1 Tabelle 1 2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien für die RA nach Aletaha et al. (13) a) Gelenksbeteiligung 1 großes Gelenk 0 2-10 große Gelenke 1 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung großer Gelenke) 2 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung großer Gelenke) 3 > als 10 Gelenke (zumindest ein kleines Gelenk) 5 b) Serologie (zumindest ein positives Testresultat) Negativer RF und negativer ACPA 0 Leicht erhöhter RF oder leicht erhöhter ACPA 2 Hoch positiver RF oder hoch positiver ACPA 3 c) Akut-Phase-Reaktion (zumindest ein positives Testresultat) Normales CRP und normale BSG 0 Abnormales CRP oder normale BSG 1 d) Dauer der klinischen Symptome < 6 Wochen 0 ≥ 6 Wochen 1 Ein Score von ≥6 von möglichen 10 Punkten entspricht der Diagnose „definitive RA“ - 16 - 1.2. 1987 überarbeitete Kriterien zur Klassifikation der RA Nach Arnett FC et al. (11) Tabelle 2 a) Morgensteifigkeit: Die Steifigkeit im Bereich der Gelenke dauert mindestens eine Stunde bis zur maximalen Besserung. b) Arthritis an drei oder mehr Gelenkregionen: Mindestens drei Gelenkregionen zeigen gleichzeitig von einem Arzt festgestellte Weichteilschwellungen oder Gelenkergüsse, nicht nur knöcherne Auswüchse. Die 14 möglichen beteiligten Gelenkregionen sind die rechten Metakarpophalangeal-, oder Hand-, linken proximalen Ellbogen-, Interphalangeal-, Knie-, Fuß- und Metatarsophalangealgelenke. c) Arthritis der Gelenke der Hand: Arthritis des Handgelenks, der Metakarpophalangealgelenke oder der proximalen Interphalangealgelenke. d) Symmetrische Arthritis: Gleichzeitige Beteiligung der gleichen Gelenkregionen an beiden Seiten des Körpers. e) Rheumaknoten: Von einem Arzt nachgewiesene subkutane Knoten über knöchernen prominenten Stellen, Extensorflächen oder im gelenknahen Bereich. f) Rheumafaktor im Serum: Nachweis pathologischer Konzentrationen des Rheumafaktors im Serum durch jede Methode, bei der das Ergebnis bei <5 Prozent der gesunden Kontrollpersonen positiv ausfällt. g) Radiologische Veränderungen: Für eine RA typische Veränderungen in posterioranterioren Aufnahmen der Hände und Handgelenke, die Erosionen oder gelenknah eine eindeutig verminderte Knochendichte beinhalten Richtlinien zur Klassifikation: a) 4 von 7 Kriterien müssen für die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis bei einem Patienten erfüllt sein. b) Patienten mit zwei oder mehr klinischen Diagnosen werden nicht ausgeschlossen. c) Die Kriterien a – d müssen seit mindestens 6 Wochen vorhanden sein. Die Kriterien b – e müssen von einem Arzt festgestellt werden. - 17 - 2. Das Krankheitsbild „rheumatoide Arthritis“ (RA) Synonym: Chronische Polyarthritis (CP) 2.1 Epidemiologie Die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis beträgt etwa 1 % der erwachsenen Bevölkerung, sie ist somit die am häufigsten vorkommende entzündlich-rheumatische Erkrankung. Frauen sind bis zu dreimal häufiger betroffen als Männer. Die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter, dagegen vermindert sich die Geschlechtsdifferenz. Die rheumatoide Arthritis beginnt normalerweise im vierten und fünften Lebensjahrzehnt, kommt aber in jedem Lebensalter vor. Sie ist eine globale Erkrankung und betrifft alle Rassen (15,16). 2.2 Ätiologie Die Ursache der rheumatoiden Arthritis ist bis heute unbekannt. Möglicherweise handelt es sich um eine Reaktion auf ein infektiöses Agens in einem genetisch prädisponierten Wirt. Der Ablauf, durch den ein infektiöses Agens eine chronische entzündliche Arthritis auslösen könnte, ist bis gegenwärtig ebenfalls unklar. Unter Umständen triggert eine Infektion der Gelenksstrukturen oder eine Retention mikrobieller Produkte im Synovium die chronische entzündliche Reaktion. Eine weitere Ursache könnte sein, dass der infizierte Mikroorganismus dem Wirt gegenüber kreuzreagierende Determinanten, die an den Gelenksstrukturen präsentiert werden, durch „molekulares Mimikry“ sensibilisiert. Schlussendlich könnten Stoffwechselprodukte infektiöser Mikroorganismen, wie Superantigene, die Krankheit auslösen (15,17). - 18 - 2.3 Genetik und Umweltfaktoren Eine genetische Komponente bei der Entstehung der RA gilt mittlerweile als sehr wahrscheinlich. Bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit seropositiver rheumatoider Arthritis findet sich die Erkrankung drei- bis viermal häufiger als in der Normalbevölkerung. Mittlerweile wurde HLA-DRB1 als Hauptkomponente in der genetischen Disposition bei der RA identifiziert. (18) Trotzdem trägt ein HLA-DRB1 positiver Befund nur zu etwa 30 % zum familiären Risiko bei, was die Rolle von anderen genetischen Faktoren aufzeigt (19,20). Das größte Risiko eine RA zu bekommen, wurde bei eineiigen Zwillingen beobachtet, die homozygot für HLA-DRB1 sind. (18,21) Die Wahrscheinlichkeit eine RA zu bekommen ist damit drei- bis viermal höher als bei dizygoten Zwillingen. Jedoch entwickeln nur 15–20 Prozent der betroffenen monozygoten Zwillingsgeschwister eine rheumatoide Arthritis. Nach Molkentin J und Gregersen PK, et al. (22) ist für die genetische Prädisposition eine definierte Aminosäuresequenz („shared epitope“) verantwortlich. HLA-DRB1 Moleküle, welche die Aminosäuresequenz QKRAA/QRRAA/RRRAA (HLA- DRB1*0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *0408, *0410, *1001 and *1402) an der Position 70-74 in der dritten hypervariablen Region beinhalten, sind anfällig für eine RA. Hingegen sind HLA-DRB1 Moleküle, die an der gleichen Position die Aminosäuresequenz DERAA (HLA-DRB1*0103, *0402, *1102, *1103, *1301, *1302 and *1304) haben, negativ assoziiert mit RA. Der dafür zugrunde liegende Mechanismus wird bis heute noch nicht verstanden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass genetische Risikofaktoren die Inzidenz der rheumatoiden Arthritis nicht zur Gänze erklären, sodass möglicherweise auch Umweltfaktoren bei der Ätiologie der Erkrankung eine wichtige Rolle spielen. (18) Die meisten Studien bezüglich Umweltfaktoren zielten auf infektiöse Ereignisse, Ernährung, Nikotinkonsum und hormonelle Einflüsse. Allein das Zigarettenrauchen (Nikotinkonsum) kristallisierte sich als ein wichtiger Faktor heraus, eine rheumatoide Arthritis zu bekommen. (23,24) Eine prospektive Studie (Nurse’s Health Study) zeigte, dass sowohl die Nikotinmenge als auch die Häufigkeit des Nikotinkonsums eine lineare Korrelation mit dem Risiko einer rheumatoiden Arthritis hat. Ein Zigarettenkonsum von mehr als 40-pack-years ist verbunden mit einem zweifach höheren Risiko an einer RAzu erkranken, verglichen mit Nichtrauchern. (25) - 19 - 2.4 Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis Die erste Läsion der RA-Synovitis ist eine mikrovaskuläre Schädigung und eine Hyperplasie und Hypertrophie der Synovialdeckzellen. Neben der Zunahme der Synovialdeckzellen bildet sich ein perivaskuläres Infiltrat aus mononukleären Zellen. Vor dem Ausbruch klinischer Symptome besteht dieses perivaskuläre Infiltrat hauptsächlich aus myeloischen Zellen. Bei klinisch manifester RA sind dann auch T-Zellen zu finden. Die vorwiegend infiltrierende Zelle ist der T-Lymphozyt. CD4-positive T-Zellen überwiegen gegenüber CD8-positiven Zellen und werden häufig in unmittelbarer Nähe von HLA-DR+-Makrophagen und dendritischen Zellen gefunden. Sowohl CD4- als auch CD8- positive Zellpopulationen exprimieren das Early Activation Antigen CD69. Polyklonale Immunglobuline, wie auch der Rheumafaktor, der die lokale Bildung von Immunkomplexen zur Folge hat, werden im Synovium gebildet. Das RA-Synovium ist durch zahlreiche Sekretionsprodukte aktivierter Lymphozyten, Makrophagen und Fibroblasten charakterisiert. Diese Befunde weisen darauf hin, dass die Unterhaltung des Krankheitsprozesses der RA immunologisch vermittelt ist, obwohl der ursprünglich auslösende Stimulus bisher nicht charakterisiert worden ist. Innerhalb des RA-Synoviums differenzieren sich die CD4-positiven T-Zellen hauptsächlich in TH1-Effektorzellen, die das proinflammatorische Zytokin IFN-y produzieren. Sie scheinen nicht in der Lage zu sein, sich in TH2-Effektorzellen, die das antiinflammatorische Zytokin IL-4 produzieren, zu differenzieren. Als Ergebnis der Sekretion von IFN-y (ohne den regulatorischen Einfluss von IL4), werden die Makrophagen aktiviert, die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-a zu produzieren. Darüber hinaus exprimieren die T-Lymphozyten Oberflächenmoleküle, wie CD154 und produzieren zahlreiche Zytokine, welche die Proliferation von B-Zellen und deren Differenzierung zu Antikörper-bildenden Zellen fördern. Der entscheidende Beitrag der B-Lymphozyten am chronischen Entzündungsprozess wurde durch die Beobachtung unterstützt, dass die Behandlung mit monoklonalen AK gegen den B-Zell-Marker CD20 zur prompten Depletion der B-Lymphozyten und Verbesserung der Entzündungssymptome führt. - 20 - Der genaue Mechanismus der Knorpel- und Knochendestruktion ist bisher nicht vollständig geklärt. Obwohl die Synovialflüssigkeit mehrere knorpelabbauende Enzyme enthält, findet die hauptsachliche Zerstörung dort statt, wo sich das wuchernde synoviale Gewebe, der Pannus, über den Gelenkknorpel ausbreitet und ihn bedeckt. Dieses gefäßreiche Granulationsgewebe produziert eine Menge destruierender Enzyme, die Gewebsschäden begünstigen können. Proentzündliche Effektormoleküle wie IL-1, TNF und IL-6, die im Synovium produziert werden, sind für die systemischen Manifestationen der RA mitverantwortlich (17,26-28). - 21 - 3. Klinisches Bild Frühsymptom der rheumatoiden Arthritis ist eine schmerzhafte, teigige Gelenksschwellung ohne vorausgegangene Verletzung. Typische Zeichen der Synovitis sind Schwellung, Druckschmerzhaftigkeit und Bewegungseinschränkung. Eine Morgensteifigkeit von mehr als einstündiger Dauer ist fast immer ein Zeichen für eine entzündliche Gelenkerkrankung und dient der Unterscheidung gegenüber verschiedenen nicht entzündlichen Gelenkerkrankungen. Obwohl die Entzündung jedes Gelenk betreffen kann, verursacht die rheumatoide Arthritis am häufigsten eine symmetrische Arthritis mit charakteristischer Beteiligung bestimmter Gelenke, wie der proximalen Interphalangealgelenke (PIP) und Metakarpophalangealgelenke (MCP). Die distalen Interphalangealgelenke (DIP) sind selten beteiligt. Die Synovitis des Handgelenks kann nicht nur zur Deformierung, sondern auch zur Kompression des N. medianus (Karpaltunnelsyndrom) führen. Im Ellbogengelenk verursacht die Entzündung häufig Beugekontrakturen, die bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf auftreten können. Das Kniegelenk ist üblicherweise mit einem chronischen Erguss und häufig schlaffen Bändern am Krankheitsprozess beteiligt. Eine Beteiligung des Achsenskeletts ist meist auf die obere Halswirbelsäule beschränkt. Eine Manifestation an der Lendenwirbelsäule wird nicht beobachtet, sodass auch kein Zusammenhang zwischen lumbalen Rückenschmerzen und der rheumatischen Entzündung besteht. Vereinzelt kann die Entzündung der Gelenke und Bursen der oberen Halswirbelsäule zur atlanto-axialen Subluxation führen. Leitsymptom ist üblicherweise ein Nackenschmerz, in seltenen Fällen kann es jedoch auch zu einer Kompression des Rückenmarks kommen (15,17,26). - 22 - Charakteristische Deformitäten der Hand sind: Radiale Deviation des Handgelenks mit Ulnardeviation der Finger und oft palmarer Subluxation der proximalen Phalangen („Z“- Deformität). Hyperextension der proximalen Interphalangealgelenke mit kompensatorischer Flexion der distalen Interphalangealgelenke („Schwanenhalsdeformität“). Beugekontraktur der proximalen Interphalangealgelenke und Extension der distalen Interphalangealgelenke („Knopflochdeformität“). Hyperextension des Interphalangealgelenks und Flexion des Metakarpophalangealgelenks des Daumens mit entsprechendem Verlust der Daumenmobilität. Charakteristische Deformitäten an den Füßen: Valgusdeformität (Subtalargelenk) Plantare Subluxation der Metatarsalköpfchens Verbreiterung des Vorfußes Hallux valgus Laterale fibulare Deviation und dorsale Subluxation der Zehen (15,17,26) - 23 - 3.1 Extraartikuläre Manifestationen Die rheumatoide Arthritis ist eine systemische Erkrankung mit diversen extraartikulären Manifestationen. Sie kann fast jedes Organssystem betreffen und kommt häufig bei Patienten mit schweren Krankheitsverlauf und hohen Rheumafaktoren vor. Eine aggressive rheumatoide Vaskulitis kann unter Umständen eine Polyneuropathie mit einer Mononeuritis multiplex, Hautulzerationen und Hautnekrosen, eine digitale Gangrän sowie viszerale Infarkte auslösen. Eine kutane Vaskulitis tritt meist in Form von Gruppen kleiner Flecken im Nagelbett, im Nagelfalz und der Fingerpulpa auf (29). Rheumaknoten entstehen bei 20 – 30 % der Patienten. Sie finden sich meist an periartikulären Strukturen. Sie können sich aber auch woanders entwickeln, etwa in der Pleura oder den Meningen. Manchmal sind sie auch in der Bursa olecrani, an der proximalen Ulna, der Achillessehne oder am Hinterkopf lokalisiert. Eine Mitbeteiligung des Auges ist mit weniger als einem Prozent der Patienten selten. Dabei kann es neben einer Episkleritis, die üblicherweise mild verläuft und nur vorübergehend auftritt, auch zu einer Skleritis kommen, die die tiefen Schichten des Auges betreffen kann, und einen ernsten klinischen Zustand darstellt (26). Die Abnahme der Knochendichte korreliert mit Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität und funktioneller Beeinträchtigung. Eine Osteoporose ist auch ohne Glukokortikoidtherapie zu erwarten; wird durch sie aber verstärkt (30). - 24 - 4. Therapie der rheumatoiden Arthritis 4.1 Einleitung Die Ziele der Therapie sind: Schmerzlinderung Minderung der Entzündungsaktivität Hemmung der Gelenksdestruktion Erhaltung der Gelenkfunktion Verhinderung weiterer Organkomplikationen Gute Gesamtprognose Die Betreuung von Patienten mit RA erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit. Das Ziel ist, den verschiedenen Problemen dieser Patienten mit funktionellen sowie psychosozialen Maßnahmen zu begegnen. Physikalische Therapiemaßnahmen und Ergotherapie sind ein wichtiger Bestandteil der therapeutischen Versorgung von RA-Patienten. Ein Übungsprogramm zur Erhaltung der Muskelkraft und Gelenkbeweglichkeit ohne Aktivierung der Gelenkentzündung ist ein wichtiger Teil des therapeutischen Vorgehens. Orthetische Hilfsmittel können durch Stützung und Haltungskorrektur deformierter Gelenke zur Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung beitragen. Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis ist immer eine Kombination aus verschiedenen Therapieverfahren. Sie orientiert sich am individuellen Krankheitsverlauf und der aktuellen Krankheitsaktivität mit validierten Messinstrumenten (z.B. mittels DAS 28 oder CDAI) (31,32). - 25 - 4.2 Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie der rheumatoiden Arthritis umfasst drei Arzneimittelgruppen: Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAID’s), Sie unterdrücken die Symptome des lokalen Entzündungsprozesses. Diese Mittel sind schnell analgetisch wirksam, beeinflussen das Fortschreiten der Erkrankung aber nur minimal. Segensreich ist der Einsatz von niedrig dosierten oralen Glukokortikoiden. Sie hemmen nicht nur die Entzündungsreaktion, sondern verzögern in niedrig dosierter oraler Anwendung die Entwicklung und das Fortschreiten der Gelenkdestruktion. Die dritte Gruppe schließt Medikamente ein, die als krankheitsmodifizierende(Disease modyfying antirheumtic drugs, DMARD’s) oder Basistherapeutika bezeichnet werden. Diese Medikamente haben die Fähigkeit den Entzündungsprozess und die Gelenkdestruktion zu beeinflussen. Sie umfasst niedermolekulare Substanzen wie Methotrexat, Leflunomid und Sulfasalazin und die gesamte Gruppe der Biologika (Zytokinhemmer, T- und B-Lymphozyteninhibitoren). (31,33) - 26 - 4.2.1 Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAR-Therapie) Sie wirken unter anderem durch Hemmung der Prostaglandinsynthese mittels Cyclooxygenasehemmung (COX-1 und COX-2). 4.2.2 Glukokortikoide Die Glukokortikoide sind die stärksten und verlässlichsten therapeutischen Substanzen bei entzündlich-rheumatischen Krankheiten. Durch die Nebenwirkungen ist ihr langfristiger Einsatz aber limitiert. Ihr Einsatzgebiet umfasst die Akutbehandlung von Schüben und die Überbrückungstherapie bis zum Wirkungseintritt von DMARD’s. In Einzelfällen werden sie auch als Low-dose-Dauertherapie eingesetzt. 4.2.3 Basistherapie (DMARD-Therapie) Basistherapeutika wirken nicht primär antiphlogistisch oder analgetisch. Eine Kombination mit NSAR u/o. Glukokortikoiden ist darum meist unvermeidlich. Basistherapeutika sollten so früh wie möglich eingesetzt werden. Auch bei länger währender Teiloder Vollremission ist das Absetzen der Basistherapeutika immer riskant. Ein Kompromiss ist die vorsichtige Dosisreduktion. Die Wiederaufnahme der Therapie ist kein Hindernis für einen erneuten Erfolg mit der gleichen Substanz. Als krankheitsmodifizierende Basistherapeutika (DMARD’s) sind für die rheumatoide Arthritis derzeit folgende Medikamente zugelassen und gebräuchlich: (31,33) Methotrexat (MTX) Chloroquin und Hydroxychloroquin Sulfasalazin Azathioprin Cyclosporin A Leflunomid - 27 - 4.2.4 Biologika Mit Beginn der Ära der Biologika ergab sich ein riesiger Schritt in Richtung Remission, dem primären Therapieziel. Mit den klassischen Biologika Infliximab, Etanercept und Adalimumab, ist es bisher gelungen, bei etwa 60% der RA-Patienten zumindest eine deutliche Reduktion der Krankheitsaktivität zu erzielen, eine Remission dagegen wird bei nicht einmal der Hälfte der Patienten erreicht (31-33). Einteilung Biologika: TNF-Hemmer (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab-Pegol, Golimumab) B-Zell-Depletionstherapien (Rituximab) T-Zell gezielte Therapien (Abatacept) Anti-Interleukin-6-Therapie (Tocilizumab) Interleukin-1-Rezeptor Antagonist (Anakinra) (33-35) - 28 - 5. Diagnostik Im Mittel vergehen vom Beginn der ersten Symptome der Erkrankung bis zur Diagnosestellung neun Monate. Dies lässt sich häufig auf die unspezifischen Beschwerden bei Erkrankungsbeginn zurückführen. Bei den meisten Patienten zeigt die Krankheit ihre typischen Symptome erst innerhalb von ein bis zwei Jahren nach Krankheitsbeginn (15,17,27). 5.1 Anamnese und klinische Untersuchung Typische Frühsymptome sind: Morgensteifigkeit deutlich über 30 Minuten. Volarer Handgelenkbeugeschmerz Schmerzen u./o. Schwellung in einzelnen Gelenken, meist an den Fingergrundund Fingermittelgelenken. Kraftlosigkeit Eventuell Tenosynovitis und Karpaltunnelsyndrom Die charakteristischen Symptome einer rheumatoiden Arthritis sind persistierende, synovitische Gelenkschwellungen, Morgensteifigkeit, Kraftlosigkeit und früh einsetzender juxtartikulärer Muskelatrophie, von wechselnd starken Schmerzen begleitet. An den Händen, dem „Aushängeschild“ der Patienten, findet man symmetrische Schwellungen und eine rasch auftretende Atrophie der Mm. Interossei. Tabelle 3 Schmerz Schwellung Überwärmung Gelenkssteifigkeit BSG Arthritis Arthrose Nachts, Ruhe Abends, Belastung Fluktuierend/weich derb + - > 1 Stunde < 1 Stunde Normal/Erhöht Normal Tabelle 3 zeigt die Differentialdiagnose zwischen Arthritis und Arthrose. - 29 - 5.2 Röntgendiagnostik Der primäre Wert der Röntgenuntersuchung besteht darin, das Ausmaß der durch die Krankheit bedingten Knorpeldestruktion und Knochenerosion zu beurteilen, insbesondere wenn man die Aggressivität der Erkrankung einschätzen will, um daraus die Therapie abzuleiten. Die Magnetresonanztomographie ist in der Lage, frühe entzündliche Veränderungen von Knochen und Gelenken darzustellen und zu erkennen. Typische Arthritiszeichen: Gelenknahe Osteoporose (nicht obligat) Usuren: Früh und krankheitsspezifisch; treten besonders an Metacarpal- und Metatarsalköpfchen und distalem Ellenende auf. Pseudozysten Gelenkspaltverschmälerung In schweren Fällen: Subluxation, Luxation, Fehlstellungen, selten Mutilationen Ankylosen kommen vor, sind aber nicht das gesetzmäßige Endstadium (36) - 30 - 6. Labordiagnostik Basislabordiagnostik bei Verdacht auf eine rheumatoide Arthritis: Blutsenkungsreaktion C-reaktives Protein Serologie: Rheumafaktor-Isotypen (IgM, ev. IgA), ACPA (37) 6.1 Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) Die Messung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) ist eine der ältesten, einfachsten und zugleich billigsten Methoden, Entzündungen im Körper festzustellen, die bis heute nichts von ihrer Aussagekraft verloren hat. Die Bestimmung erfolgt im Allgemeinen nach der Westergren-Methode, bei der 1,6 ml Vollblut in einem mit Millimetergraduierung versehenem Glas- oder Kunststoffröhrchen mit 0,4 ml 3,8%iger Natriumcitratlösung versetzt wird um es ungerinnbar zu machen. Im senkrecht stehenden Röhrchen sinken die festen Bestandteile des Blutes (insbesonders die Erythrozyten) mit konstanter Geschwindigkeit und setzten sich am Boden ab. Die Messung des Überstandes nach einer Stunde ergibt die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Die Normwerte unter 50 Jahre betragen beim Mann bis 15 mm/Stunde und bei der Frau bis 20 mm/Stunde, über 50 Jahre betragen die Normwerte bei der Frau bis 30 mm/Stunde und beim Mann bis 20 mm/Stunde. (38). Die BSG steigt frühestens 24 Stunden nach Beginn einer Entzündungsreaktion an und sinkt nach Beendigung der Akute-Phase-Reaktion mit einer Halbwertszeit von 96144 Stunden. Eine erhöhte Agglomerationsbereitschaft der Erythrozyten führt zu einer Erhöhung der Senkungsgeschwindigkeit, da größere Agglomerate naturgemäß schneller absinken. Verschiedene großmolekulare Plasmaproteine, die besonders im Verlauf von - 31 - Entzündungen vorkommen, fördern die Agglomerationsbereitschaft. Zu ihnen zählen unter anderem Fibrinogen, -Globuline, Haptoglobin und Akute-Phase-Proteine. Auch eine Verminderung des Hämatokrit (Viskositätsabnahme) führt zu einer erhöhten BSG. Daraus erklärt sich auch der höhere Referenzbereich für Frauen, deren Hämatokrit im Vergleich zu Männern vermindert ist (38-40). Eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit kann ein Hinweis auf einen bakteriellen Infekt, ein Malignom (Zellzerfall), oder eine Autoimmunerkrankung sein, kommt aber auch bei schwangeren oder menstruierenden Frauen sowie bei Patienten mit Anämie oder Hyperlipoproteinämie vor. Auch bestimmte Pharmaka wie Kortison oder Salizylate, sowie hohe Östrogenspiegel können die BSG erhöhen (40). 6.2 C-reaktives Protein Das C-reaktive Protein (CRP) ist das klassische Akute-Phase-Protein. Sein Anstieg erfolgt unmittelbar nach Beginn der Akute-Phase-Reaktion und erreicht sein Maximum nach etwa 48-72 Stunden. Seine Plasma-Halbwertszeit beträgt etwa 48 Stunden. Die Höhe des CRP korreliert mit der Schwere des entzündlichen Geschehens. Das CRP wird in der Leber gebildet und ist als Opsonin durch Bindung an Bakterien, Pilze oder Parasiten in der Lage, das Komplementsystem zu aktivieren. Seinen Namen erhielt es durch sein Bindungsvermögen am C-Polysaccharid der Zellwand von Streptococcus pneumoniae. Den stärksten Anstieg beobachtet man bei bakteriellen Infektionen (Virale Infektionen führen allenfalls zu geringen CRP-Erhöhungen). Akute oder chronische Entzündungen, verschiedene Autoimmunerkrankungen oder Malignome gehen ebenfalls mit einer Erhöhung des CRP einher. Bei der rheumatoiden Arthritis ist ein hoher CRPSpiegel ein Zeichen für eine hohe Krankheitsaktivität (41,42). - 32 - 7. Rheumafaktoren (IgM, IgA) Rheumafaktoren sind Antikörper, die gegen das in seiner Tertiärstruktur veränderte Fc-Fragment von IgG gerichtet sind. Die RF-Isotypen werden als IgM-, IgG- und IgARheumafaktoren bezeichnet. In der Routinediagnostik wird meist nur der IgM- selten der IgA-Isotyp bestimmt (43,44). Abbildung 2 Abbildung 2 zeigt das Prinzip der Rheumafaktorenbestimmung. Der Rheumafaktor bindet an das Fc-Stück eines IgG-Antikörpers. Zur Konzentrationsbestimmung im Enzymimmunoassay erfolgt die Markierung des IgM-Rheumafaktors durch enzymmarkiertes Anti-Human-IgM (45). Je höher der Titer (die Konzentration) des RF ist, desto sicherer wird die Diagnose. Trotz der relativ niedrigen Spezifität des IgM-RF ist er aus der Routinediagnostik nicht wegzudenken. Rheumafaktoren treten – ganz gegen ihren Namen - auch häufig auch im Rahmen von diversen Infektionskrankheiten auf, insbesondere bei Virusinfektionen und viralen Hepatitiden. Ebenso nimmt ihre Prävalenz mit zunehmendem Alter zu, ohne dass eine klinische Bedeutung besteht. Sehr hohe Konzentrationen sind allerdings häufig mit einer besonders destruktiven Erkrankung und einer schlechten Prognose assoziiert (46). - 33 - 7.1 Bestimmung Bei der Latex-Agglutination wird als Antigen ein an Latexpartikel gebundenes humanes IgG eingesetzt. Im Gegensatz dazu ist das Prinzip des Waaler-Rose-Tests die direkte Hämagglutination von mit tierischem IgG (meist von Kaninchen) beladenen Erythrozyten durch Rheumafaktoren in der Probe. Gegenüber der Latex-Agglutination weist die Hämagglutination (Waaler-Rose Test) eine höhere Spezifität, aber eine geringere Sensitivität auf. Die diagnostischen Möglichkeiten lassen sich mit einer quantitativen Bestimmung von Rheumafaktoren verbessern, wie sie durch die nephelometrische Messung der Latex-Agglutination ermöglicht werden. ELISA-Verfahren sind relativ neu und werden vor allem zur Bestimmung der RF-Isotypen verwendet (43-45). 7.2 Erhöhung des Rheumafaktors 70-90% der RA-Patienten weisen im Serum Rheumafaktoren (IgM, IgA) auf, dies wird etwas missverständlich als seropositiv bezeichnet. Eine seropositive rheumatoide Arthritis hat im Allgemeinen eine ungünstigere Prognose als die seronegative Form. Erhöhte RF-Konzentrationen gehen oft mit einem schweren Verlauf und einem generalisierten Krankheitsbild einher. Positive IgG-RF werden häufig mit dem Auftreten von Rheumaknoten und extraartikulären Manifestationen assoziiert. Hohe IgA-RF-Titer können auf besonders aggressive Verläufe hinweisen. 7.3 Diagnostische Wertigkeit Die Bestimmung des RF kann im Zusammenhang mit dem klinischen Bild wertvolle diagnostische Hinweise liefern und helfen, Diagnosen zu bestätigen oder auszuschließen. Als Suchtest für „irgendwelche“ rheumatologische Erkrankungen ist der RF aber nicht geeignet, wenn keine Polyarthritis besteht (43,44,46). Die Beobachtung der Verlaufskurve des RF-IgM Wertes ist zur Beurteilung des Therapieerfolges nur bedingt aussagekräftig. Höhere Wertigkeit wird der Verlaufsbeobachtung des IgA-RF zugeschrieben. Rheumaknoten und Vaskulitis treten hauptsächlich bei seropositiven Patienten auf, (47-49) was wiederum mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist (50). - 34 - Tabelle 4 Krankheitsbild Häufigkeit (%) Rheumatoide Arthritis 70 – 90 Systemischer Lupus erythematodes 15 – 35 Sjögren Syndrom 75 – 95 Mixed connected tissue disease 50 – 60 Systemische Sklerose 20 – 30 Essentielle gemischte Kryoglobulinämie Typ II 100 (monokl. IgM-RF) Systemische Vaskulitiden zB. Wegenersche Granulomatose 5 – 20 Chronische Sarkoidose 5 – 30 Chronische Lebererkrankungen zB. chron. aktive Hepatitis 15 – 70 Chronische entzündliche Lungenerkrankungen 10 – 50 Subakute bakterielle Endokarditis 25 – 65 Parasitäre Infekte zB. Trypanosomen, Plasmodium 20 – 90 Andere bakterielle Infekte zB. Mykobacterien 5 – 60 Virale Infekte sowie Schutzimpfungen zB. Röteln, HIV 15 – 65 Neoplasien, vor allem nach Bestrahlung od. Chemotherapie 5 – 25 Gesunde <50 Jahre <5 Gesunde >70 Jahre 10 – 25 (45,51) Tabelle 4 zeigt das Vorkommen von Rheumafaktoren (IgM) bei rheumatischen und anderen Erkrankungen (51). - 35 - 8 Antikörper gegen citrullinierte Peptide (ACPA) 8.1 Einleitung Unter citrullinierten Peptiden werden Peptide und Proteine verstanden, bei denen Argininreste in Citrullinreste umgebildet werden. Citrullinierung oder Desaminierung ist ein Vorgang, bei dem positiv geladene Aminogruppen der Aminosäure Arginin zu einer neutralen Sauerstoffgruppe hydrolysiert werden. Die Katalyse der Desaminierung erfolgt durch vier bekannte Peptidylarginindesaminasen (PAD’s). Abbildung 3 Abbildung 3 zeigt die Desaminierung des Arginins durch das Enzym Peptidylarginindesaminase (PAD) (45) - 36 - 8.2 Historischer Hintergrund über citrullinierte Peptid AK und Assays Mit dem Antiperinuklearen Faktor beschrieb 1964 Nienhuis et al. (52) den ersten an Citrullin bindenden Antikörper bei der RA. Fünfzehn Jahre später berichtete Young et al. (53) über den Anti-Keratin-Antikörper. Untersuchungen ergaben, dass beide AK das gleiche Epitop erkennen und dass die Umwandlung von Arginin zu Citrullin wesentlich für die Bindung ist. Autoantikörper können gegen verschiedene Peptide-Antigene in Immunoassays zur Diagnostik der RA eingesetzt werden. Dazu zählen citrullinierte Peptid Autoantikörper wie gegen perinukleäre Faktoren, Keratin, Sa-Protein und Filaggrin (54,55). Im Erstgenerationen-Test für aCCP-1 kam ein singulär cyclisches Peptid als Immunosorbent zum Einsatz. Der ELISA der zweiten Generation setzt auf synthetische Peptide als Antigen, die durch eine intramolekulare Disulfid-Brückenbindung eine Ringstruktur bekamen, wodurch das Citrullin-Epitop eine neue Wertigkeit erhält. Die dritte Generation des Anti-CCP-Antikörperassays wurde erst vor kurzen eingeführt, wobei vergleichende Untersuchungen keine signifikante Verbesserung der diagnostischen Wertigkeit des Assays gegenüber der zweiten Generation ergaben (56,57). Zu den klinisch häufig verwendeten ACPA gehören der anti-CCP2- und der anti-MCVAK Test (siehe unten). 8.3 Sensitivität und Spezifität von ACPA für die frühe und etablierte RA Etliche Studien haben die diagnostische Wertigkeit von anti-CCP-Antikörpern für die RA untersucht. Für den anti-CCP-1 Assays wurde darin eine Sensitivität von 44-56 % und eine Spezifität von 90-97 % beschrieben. Hingegen erreichten anti-CCP-2 Assays eine Sensitivität von 64-89 % und eine Spezifität von 88-99 %. Im Vergleich dazu liegt die Sensitivität für den Rheumafaktor (IgM) bei 59-79 % und die Spezifität bei 80-84 %. Studien über anti-CCP-2 AK bei der frühen RA (Symptomatik <6 Monate) ergaben eine Spezifität von 93-98 % bei einer Sensitivität von 39-50 %. Im Vergleich dazu erreichte der Rheumafaktor (IgM) bei der frühen RA eine Spezifität von 91-93 % und eine Sensitivität von 31-54 %. Die Kombination von Rheumafaktor (IgM) und anti- - 37 - CCP-2 für die RA ergab eine Spezifität von 98-100 % bei einer Sensitivität von 30-39 %. Ein positiver ACPA Nachweis steigert die Wahrscheinlichkeit, eine rheumatoide Arthritis zu haben, um das 6 – 20fache bei Patienten im Frühstadium. (58-60) Im Vergleich steigert ein positiver Rheumafaktor die Wahrscheinlichkeit um das 3 – 10fache. (61-63). Diese Werte hängen von der durch die Klinik bedingten Vortestwahrscheinlichkeit ab. Falsch-positive Werte für ACPA liegen unter 5%, hingegen liegen sie für Rheumafaktoren bei 10 – 30%, abhängig von der untersuchten Studienpopulation. (64) Tabelle 5 Krankheit Häufigkeit von ACPA (%) Rheumatoide Arthritis 71 Frühe RA (<1 Jahr) 57 SLE 6 Sjögren Syndrom 5 Systemische Vaskulitis 4 Juvenile chronische Arthritis 6 Polymyalgia rheumatica 2 Borreliose 5 Psoriasis-Arthritis 8 Systemische Sklerose 6 Reaktive und virale Arthritiden 4 Infektiöse Erkrankungen ohne Arthritis 2 Gesunde Personen (inklusive älterer) 0,5 Tabelle 5 zeigt die Prävalenz von anti-CCP2-AK bei verschiedenen Krankheiten. (37) 8.4 ACPA als Teil der neuen 2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien Aufgrund der hohen Spezifität von >98 Prozent für die frühe RA wurden antiCCP2-AK neben dem Rheumafaktor (IgM) als serologischer Marker in den neuen ACR/EULAR Klassifikationskriterien für die frühe RA aufgenommen (13). - 38 - 9 AK gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin (anti-MCV) 9.1 Einleitung Ein relativ neuer Marker in der RA-Diagnostik ist der anti-MCV-Antikörper (antiMCV). Vimentin ist ein Intermediär Filament das in Mesenchymzellen und Makrophagen exprimiert wird, und im Synovium und RA-Pannus vorkommt (65-67). 9.2 Historischer Hintergrund über anti-MCV-AK Anti-Sa Antikörper, die Vorgänger der anti-MCV-AK, wurden zuerst bei einem französisch-kanadischen Patienten identifiziert und aufgrund seiner Namensinitialen „Sa“ benannt (68). Der Anti-Sa-Antikörper zeigte in mehreren Studien eine hohe Spezifität (95 %) für die RA. (62,69-71) Die Sensitivität des Antikörpers variierte je nach untersuchter Studienpopulation zwischen 20 und 25 % bei der frühen RA und erreichte 47 % bei der etablierten RA. (62,70) Das Sa-Antigen wurde in weiterer Folge als citrullinierte Form des Vimentins identifiziert. (68) In weitere Folge wurden Vimentin-Isoformen erkannt, bei denen Argininreste durch Glycin ersetzt wurden, diese wurden dauraufhin mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV) genannt. Mit der Entwicklung von Autoantikörpern gegen diese Isoformen (anti-MCV), wurde die diagnostische Treffsicherheit im Vergleich zu anti-Sa weiter erhöht. (72) Seit einiger Zeit steht ein ELISA auf Basis von mutierten citrullinierten Vimentin (MCV) für den kommerziellen Einsatz zur Verfügung. Er bietet eine vergleichbare diagnostische Wertigkeit wie die ACPA (73,74). - 39 - 9.3 Wertigkeit von anti-MCV-AK für die RA Je nach Studie haben anti-MCV-AK für die RA eine etwas höhere Sensitivität bei gleicher Spezifität verglichen mit anti-CCP2-AK (73,75,76) In einer Übersichtsarbeit reviewten Luime J J et al (73) die diagnostische Wertigkeit von aCCP2 und anti-MCV für die etablierte RA in 14 unterschiedlichen Studien. Die Auswertung der diagnostischen Daten ergab für anti-MCV eine Sensitivität von 0,64-0,84 und eine Spezifität von 0,79-0,96. Die Ergebnisse für aCCP2 lagen bezüglich Sensitivität bei 0,55-0,80 und bezüglich Spezifität bei 0,92-0,98. Tabelle 6 CCP2 MCV Sensitivität 0,55-0,80 0,64-0,84 Spezifität 0,92-0,98 0,79-0,96 Tabelle 6 zeigt die Sensitivität und Spezifität von anti-CCP2- und anti-MCV-AK (in %) in der Auswertung von Luime J J et al (73) 10. Weitere RA-Antikörper RA33 Antikörper gegen hnRNP-A2, die vereinfacht anti-RA33 genannt werden, wurden erstmals 1981 von Hassfeld et al. (55) beschrieben. Sie kommen in ungefähr einem Drittel der RA-Patienten vor, sowie in ähnlich hoher Zahl auch bei SLE-Patienten. Dafür findet man sie bei Arthritiden ohne Autoimmunität wie der Osteoarthritis oder der reaktiven Arthritis äußerst selten. Für die RA haben anti-RA33-Antikörper eine Spezifität von durchschnittlich 90 % (14). - 40 - 11. Methodik 11.1 Patientenkollektiv In der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Auswertung von routinemäßig erhobenen Daten. Die Patientensera wurden im Zeitraum Jänner 2009 bis Mai 2010 im Rahmen der Routinediagnostik von der Rheumatologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Rheumatologie und Immunologie Graz zur Bestimmung der antiCCP-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) an das Labor der klinischen Abteilung für Rheumatologie und Immunologie des Universitätsklinikums Graz eingesandt. Die erhobenen Werte wurden mir vom Labor der klinischen Abteilung für Rheumatologie und Immunologie des Universitätsklinikums Graz zur Verfügung gestellt. Die korrespondierenden klinischen Daten wie zum Beispiel die Diagnose, wurden dem RCQM entnommen. RCQM ist ein klinisches Informationssystem, das die Datenund Informationsflüsse einer Rheumaambulanz moderiert. Alle klinischen und funktionellen Parameter, die zur gesamtheitlichen Beurteilung des Patienten notwendig sind, werden in standardisierter Form erfasst. RCQM wird routinemäßig in der Rheumaambulanz eingesetzt und enthält alle dort behandelten Patienten mit Diagnosen und klinischen Scores zum Zeitpunkt jeder Visite. Insgesamt wurden Proben von 988 Patienten ausgewertet. Bei 171 wurde die Diagnose rheumatoide Arthritis gestellt, 59 der Patienten hatten eine frühe RA, 112 eine etablierte RA. Die restlichen 817 Patienten der Kontrollgruppe teilten sich auf in 26 Arthritis urica, 97 Spondylarthropathien und in 694 Patienten mit degenerativen Erscheinungen oder nicht-rheumatischen Erkrankungen. - 41 - 11.2 Definition frühe RA Für eine bestmögliche Therapie ist die frühestmögliche Festsetzung der Diagnose „RA“ essentiell. Die früheren Diagnosekriterien (siehe oben) bezogen sich auf eine gesicherte, etablierte RA. Wenn man erst in diesem (späten) Stadium mit der immunmodulierenden Basistherapie beginnen würde, so würde die Patientin wertvolle Zeit verlieren, in der der irreversible Zerstörungsprozess schon voranschreitet. Daher ist es ein Hauptaugenmerk der modernen Diagnostik, eine möglichst frühe Diagnose der RA zu erzielen (siehe oben). Besonders bei der frühen RA (ehemalig auch mit dem Begriff „undifferenzierte Oligoarthritis“ umschrieben) ist eine serologische Hilfestellung durch die Autoantikörperdiagnostik sehr erwünscht. Die Definition der Früharthritis wird in der Literatur sehr unterschiedlich gehandhabt, und dabei nicht einheitlich definiert. Eine pubmed Suche mit den Begriffen „early arthritis“ und „definition“ ergab 10 Treffer, von denen keiner eine klare Definition enthielt. In der Arbeit von Combe et al. (77) wird als Definitionsersatz eine Meinung artikuliert: “Arthritis is characterised by the presence of joint swelling, associated with pain or stiffness. Patients presenting with arthritis of more than one joint should be referred to, and seen by a rheumatologist, ideally within six weeks after the onset of symptoms”. Wir haben für die Kohortenbildung der Patientinnen mit definitiver RA (n= 112) die ACR Klassifikationskriterien 1987 verwendet, die Zeit seit dem ersten erinnerlichen Schmerzsymptomen gaben diese Patientinnen mit 13 +/- 9 Jahren an. Es handelte sich also um definitive „späte“ RA Patientinnen, von denen im Untersuchungszeitraum eine Blutprobe an das Immunolog Labor gesandt worden war. Alle Patientinnen der Rheumaambulanz, von denen im Untersuchungszeitraum Blut eingesandt wurde und bei denen letztlich (also in den späteren Arztbriefen) die Diagnose RA (ebenfalls nach den ACR Kriterien 1987) gestellt wurde, die aber zur Zeit der Blutabnahme eine Schmerzdauer von weniger als 6 Monaten angaben, stellten unsere Kohorte „frühe RA“ (n=59) dar. Die Daten wurden den Krankengeschichten der jeweiligen Patienten entnommen. - 42 - 11.3 Testverfahren Testprinzip Anti-CCP ELISA (78,79) EliA CCP Wells sind mit citrullinierten synthetischen Peptiden (zweite Generation) beschichtet. Falls im Patientenserum vorhanden, binden Antikörper an ihre entsprechenden Antigene. Nach dem Auswaschen ungebundener Antikörper werden enzymmarkierte Antikörper gegen humane IgG-Antikörper (EliA IgG Conjugate) zugegeben, um einen Antikörper-Konjugat-Komplex zu bilden. Nach Inkubation wird ungebundenes Konjugat ausgewaschen, und anschließend der gebundene Komplex mit EntwicklerLösung inkubiert. Nach dem Abstoppen der Reaktion wird schließlich die Fluoreszenz der Reaktionsmischung gemessen. Je höher das Messsignal, desto mehr spezifische IgGAntikörper befinden sich in der Probe. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgt durch direkten Vergleich der Patientenproben mit einer Standardkurve. Die vom Hersteller empfohlenen Messwert-Bereiche für die Auswertung der Ergebnisse: Test negativ: <7 U/ml Test grenzwertig: 7–10 U/ml Test positiv: >10 U/ml (79) - 43 - Testprinzip RF (IgA, IgM) und Anti-MCV-ELISA (79) Der RF-ELISA Screen ist ein indirekter Enzymimmunoassay zum quantitativen Nachweis von Rheumafaktoren der Immunglobulinklasse IgM und IgA. Die Kavitäten der Mikrotiterplatte sind mit Fc-Fragmenten, aus humanem Immunglobulin G beschichtet. Im Serum vorhandene Antikörper können an die immobilisierten Antigene binden. Durch Waschen werden nicht gebundene Serum-Antikörper entfernt. Enzymmarkierte Detektions-Antikörper (HRP-konjugierte Anti-human IgM, Antihuman IgG und Anti-human IgAAntikörper) heften sich anschließend an die oberflächengebundenen Autoantikörper. Überschüssige Detektionsantikörper werden durch Waschen entfernt. Ein Enzymsubstrat wird in Anwesenheit von gebundenen Detektionsantikörpern zu einem blauen Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die Zugabe von Säure stoppt die Reaktion ab und das Reaktionsprodukt verfärbt sich gelb. Die Intensität der Gelbfärbung kann photometrisch bei 450 nm /620 nm bestimmt werden. Die Farbentwicklung ist direkt proportional zur gesuchten Autoantikörper-Konzentration. Mit einer Mikrotiterplatte können 96 Bestimmungen durchgeführt werden. Jede Mikrotiterplatte setzt sich aus 12 einzelnen Streifen mit jeweils 8 Kavitäten zusammen. Bei Bedarf können die Streifen in einzelne Kavitäten aufgeteilt werden. Normalwerte für RF-IgA und IgM und Anti-MCV lt. Hersteller Normal < 20 U/ml Erhöht > 20 U/ml Die untere Nachweisgrenze beträgt 1 U/ml. (79) - 44 - 11.4 Statistische Auswertung Für die statistische Datenanalyse wurde die im Internet frei erhältliche Software Jumbo Statistik, Version 6.8 der Universität Münster und das Statistikprogramm „R“, Version 2.11.1 verwendet. Kategorische (qualitative) Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test (Vierfeldertest) nach Pearson getestet. Sensitivität Die Sensitivität eines Tests ist die bedingte Wahrscheinlichkeit für einen positiven Test unter den tatsächlich Kranken. Sie wird geschätzt durch: „Zahl der Erkrankten mit positiven Test“ durch „Gesamtzahl der Erkrankten“. Ist die Sensitivität des Tests hoch, so übersieht der Test kaum Kranke. Spezifität Die Spezifität eine Tests ist die bedingte Wahrscheinlichkeit für einen negativen Test unter den tatsächlich Gesunden. Sie wird geschätzt durch: „Zahl der Gesunden mit negativen Test“ durch „Gesamtzahl der Gesunden“. Ein spezifischer Test wird Gesunde kaum als erkrankt fehlklassifizieren. PPW Der positive Vorhersagewert oder der prädiktive Wert des positiven Testresultats gibt die bedingte Wahrscheinlichkeit an, krank zu sein, falls ein positives Testergebnis vorliegt. Er wird geschätzt durch: „Zahl der Erkrankten mit positiven Test“ durch „Gesamtzahl der testpositiven Fälle“. NPW Der negative Vorhersagewert oder prädiktive Wert des negativen Testresultats gibt die bedingte Wahrscheinlichkeit an, gesund zu sein, falls ein negatives Testergebnis vorliegt. Er wird geschätzt durch: „Zahl der gesunden mit negativem Test“ durch „Gesamtzahl der testnegativen Fälle“. - 45 - Likelihood Ratio Die Qualität eines diagnostischen Tests ist unter anderem an Hand positiver (LR+) und negativer (LR-) Likelihood Ratios zu beurteilen. Das positive Likelihood Ratio ist definiert als: LR+ = Sensitivität dividiert durch 1 minus Spezifität Es beschreibt das Verhältnis der Wahrscheinlichkeit für ein positives Testergebnis unter den Erkrankten zur Wahrscheinlichkeit für ein positives Testergebnis unter den Gesunden. Beträgt dieses Verhältnis 23 (0,46/1-0,98) wie bei meinen Berechnungen zur frühen RA von anti-CCP2-AK bzw. 10 (0,59/1-0,94) bei anti-MCV-AK bedeutet dies, dass die Wahrscheinlichkeit für ein positives Testresultat unter den Erkrankten 23-mal bzw. 10-mal so hoch ist wie unter den Gesunden. Analog ergibt sich das negative Likelihood Ratio als: LR- = 1 minus Sensitivität durch Spezifität LR- gibt den Faktor an, um den sich die a-priori Chance für Krankheit gegenüber Gesundheit nach Vorliegen eines negativen Testergebnisses verändert. Die entsprechende Berechnung für die frühe RA von anti-CCP2-AK ist 0,55 (1-0,46/0,98) bzw. für anti-MCV-AK 0,44 (1-0,59/0,94). Dies bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, unter den Gesunden ein negatives Testresultat zu beobachten, bei anti-CCP2-AK ungefähr 1,8– mal (1/0,55) bzw. bei anti-MCV-AK 2,3-mal (1/0,44) so hoch ist wie die Wahrscheinlichkeit, unter den Kranken ein negatives Testresultat zu beobachten. Ein Test wird als akzeptabel bewertet, wenn die LR+ Werte größer als 3 bzw. LRWerte kleiner als 0,3 annimmt. Er wird hingegen als excellent bewertet, wenn LR+ größer als 10 bzw. LR- kleiner als 0,1 ist. ROC (Receiver-Operating Characteristics) Die ROC-Kurve liefert einen visuellen Eindruck für die Überlegenheit des diagnostischen Tests gegenüber der Zufallsdiagnose. Auf der x-Achse steht der Wert 1Spezifität (die Falschpositivrate), auf der y-Achse die Sensitivität (die Richtigpositivrate). Fällt die resultierende Kurve mit der Winkelhalbierenden zusammen, so bedeutet dies, dass der Test keine diagnostische Information über die A-priori-Odds hinaus liefert (LR+ = 1). Als Maßzahl für die Abweichung der Kurve von der Winkelhalbierenden hat sich die Fläche unter der ROC-Kurve etabliert. Diese Fläche gibt die Wahrscheinlichkeit an, dass ein Kranker einen höheren (im Sinne von „positiv“) Testwert aufweist als ein Gesunder. In dieser Arbeit wurde die ROC-Kurve nicht angegeben. (80) - 46 - 11.5 Fragestellung Wie ist die Wertigkeit (Sensitivität und Spezifität) von anti-CCP-AK der 2. Generation verglichen mit anti-MCV-AK und dem Rheumafaktor (IgM) für die Diagnostik der frühen rheumatoiden Arthritis. - 47 - 12. Ergebnisse – Resultate Insgesamt wurden 988 Patientenproben ausgewertet. Bei 59 Patienten konnte eine „frühe RA“ und bei 112 eine etablierte RA definiert werden. Die restlichen 817 Patienten wurden als Kontrollgruppe ( also ohne rheumatoide arthritis) gewertet. Diese teilten sich auf in Spondylarthropathie (n=97), Arthritis urica (n=26) und in degenerative bzw. nicht entzündliche Erkrankungen (n=694) Abbildung 4 Gesamtes Patientenkollektiv n=988 59; 6% 112; 11% frühe RA etablierte RA 97; 10% Spondylarthropathie Arthritis urica 26; 3% Sonstige und nicht rheum. Erkr. 694; 70% Abbildung 4 zeigt die Aufteilung des gesamten Patientenkollektivs geordnet nach Diagnosen. - 48 - Bei der Patientengruppe „frühe RA“ (n=59) waren bei 25 Patienten sowohl für aCCP als auch für MCV-AK positiv. Bei 2 Patienten war nur der aCCP-AK positiv, bei 10 Patienten war ausschließlich der MCV-AK positiv und bei 22 Patienten waren sowohl der aCCP-AK als auch der MCV-AK negativ. Bei der Patientengruppe „etablierte RA“ (n=112) waren 71 Patienten aCCP-AK plus MCV-AK positiv. Bei 6 Patienten war nur der aCCP-AK positiv, bei 7 Patienten war ausschließlich der MCV-AK positiv und bei 28 Patienten waren sowohl der antiCCP2-AK als auch der anti-MCV-AK negativ. Tabelle 7 frühe RA etablierte RA Kontrollgruppe n=988 n=59 n=112 n=817 aCCP+MCV pos n=25 (43 %) n=71 (64 %) n=14 (2 %) nur aCCP pos n=2 (3 %) n=6 (5 %) n=8 (1 %) nur MCV pos n=10 (17 %) n=7 (6 %) n=48 (6 %) ACPA neg n=22 (37 %) n=28 (25 %) n=747 (91 %) Tabelle 7 zeigt die Aufteilung des gesamten untersuchten Patientenkollektivs aufgeteilt nach Diagnose und nach ACPA-Status. Tabelle 8 frühe RA etablierte RA Kontrollgruppe n=988 n=59 n=112 n=817 RF (IgM) pos n=25 (42 %) n=80 (71 %) n=70 (9 %) Spezifität 91 % 91 % Sensitivität 42 % 71 % Tabelle 8 zeigt die Aufteilung des gesamten untersuchten Patientenkollektivs aufgeteilt nach Diagnose und RF (IgM)-Status, Spezifität und Sensitivität. - 49 - Bei der Kontrollgruppe (n=817) waren 14 Patienten aCCP-AK plus MCV-AK positiv, davon hatten die Diagnosen Arthritis psoriatica (n=4), paraneoplastisch (n=1) sowie in degenerative und nicht entzündliche Erkrankungen (n=7). Bei 8 Patienten war nur der aCCP-AK positiv. Diese 8 Patienten teilten sich auf in Sklerodermie (n=1), Arthritis psoriatica (n=2) sowie in degenerative und nicht entzündliche Erkrankungen (n=5). Bei weiteren 48 Patienten war lediglich der MCV-AK positiv. Diese 48 Patienten teilten sich auf in Arthritis psoriatica (n=5), Arthritis urica (n=1), sowie in degenerative und nicht entzündliche Erkrankungen (n=40). Bei der frühen RA beträgt die Sensitivität für aCCP-AK 45,8 Prozent und für MCV-AK 59,3 Prozent. Anti-CCP- und MCV-AK hatten zusammen eine Sensitivität von 42,4 Prozent. Die Spezifität für aCCP-AK bei der frühen RA beträgt 97,7 Prozent, für MCV-AK 93,6 Prozent. Zusammen hatten beide AK (aCCP+MCV) eine Spezifität von 98,5 Prozent für die frühe RA. Der PPW für die frühe RA ergab für aCCP-AK 55,1 Prozent, der NPW ergab 96,7 Prozent. Bei MCV-AK ergab der PPW für die frühe RA 36,1 Prozent, der NPW 97,4 Prozent. Zusammen erreichten der aCCP-AK und der MCV-AK für die frühe RA einen PPW von 64,1 Prozent und einen NPW von 96,5 Prozent. Bei der etablierten RA betrug die Sensitivität für anti-CCP2-AK 68,8 Prozent, für MCV-AK lag die Sensitivität bei 69,6 Prozent. Zusammen erreichten die beiden AK gegen anti-CCP2 und anti-MCV bei der etablierten RA eine Sensitivität von 63,4 Prozent. Die Spezifität ergab für anti-CCP2-AK 97,7 Prozent, für MCV-AK 93,6 Prozent. Zusammen erreichten anti-CCP2-AK und MCV-AK eine Spezifität von 98,5 Prozent für die etablierte RA. Für die etablierte RA errechnete sich ein PPW für anti-CCP2-AK von 77,8 Prozent und eine NPW von 96,4 Prozent. Für MCV-AK betrug der PPW 55,7 Prozent und der NPW 96,4 Prozent für die etablierte RA. Beide AK zusammen erreichten für die etablierte RA eine PPW von 83,5 Prozent und einen NPW von 95,9 Prozent. - 50 - Tabelle 9 aCCP2+MCV aCCP2 MCV RF (IgM) frühe RA etablierte RA Sensitivität 42 % (30-56) 63 % (54-72) Spezifität 99 % (98-99) 99 % (98-99) PPW 64 % (47-79) 84 % (74-91) NPW 97 % (95-98) 96 % (94-97) Sensitivität 46 % (33-59) 69 % (59-77) Spezifität 98 % (97-99) 98 % (97-99) PPW 55 % (40-69) 78 % (68-86) NPW 97 % (95-98) 96 % (95-98) Sensitivität 59 % (46-72) 70 % (60-78) Spezifität 94 % (92-95) 94 % (92-95) PPW 36 % (27-47) 56 % (47-64) NPW 97 % (96-98) 96 % (95-98) Sensitivität 42 % (30-56) 71 % (62-80) Spezifität 91 % (89-93) 91 % (89-93) PPW 26 % (17-36) 53 % (45-62) NPW 96 % (94-97) 96 % (94-97) Tabelle 9 zeigt die Sensitivität, Spezifität, den PPW (Positiver prädiktiver Wert) und den NPW (Negativer prädiktiver Wert) für anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und den RF (IgM) sowohl für die frühe- als auch für die etablierte RA. - 51 - Abbildung 5 Abbildung 5 zeigt die Sensitivität (in %) für anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) für die frühe RA Abbildung 6 Abbildung 6 zeigt die Spezifität (in %) von anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und RF (IgM) für die frühe RA - 52 - Abbildung 7 Abbildung 7 zeigt einen Boxplot über anti-CCP2-AK für die frühe und die etablierte RA verglichen mit der Kontrollgruppe. Tabelle 10 ACPA: CCP2 Median Standardabweichung Kontrollgruppe 1 11 Frühe RA 2 143 Etablierte RA 131 158 Tabelle 10 zeigt den Median und die Standardabweichung in U/ml von anti-CCP2-AK bei der Kontrollgruppe, der frühen RA und der etablierten RA. Tabelle 11 Kontrollgruppe ACPA: CCP2 Wert (U/ml) 150 145 118 65 65 Diagnose Arthritis psoriatica Arthrosen Polyarthralgien Polyarthralgien Arthritis psoriatica Tabelle 11 zeigt an, welche Diagnosen (+Wert in U/ml) die anti-CCP2-AK positiven Ausreißer der Kontrollgruppe haben. (siehe Boxplot Abbildung 7) - 53 - Abbildung 8 Abbildung 8 zeigt einen Boxplot über anti-MCV-AK für die frühe und die etablierte RA verglichen mit der Kontrollgruppe Tabelle 12 Kontrollgruppe Frühe RA Etablierte RA Anti-MCV-AK Median 9 26 57 Standardabweichung 51 321 397 Tabelle 12 zeigt den Median und die Standardabweichung in U/ml von anti-MCV-AK bei der Kontrollgruppe, der frühen RA und der etablierten RA. Tabelle 13 Kontrollgruppe MCV Wert (U/ml) 1000 450 270 234 100 Diagnose Polyarthrose mit Sarkoidose Polyarthrose Polarthralgien Spondylarthropathie Fingerpolyarthrose Tabelle 13 zeigt an, welche Diagnosen (+Wert in U/ml) die anti-MCV-AK positiven Ausreißer der Kontrollgruppe haben. (siege Boxplot Abbildung 8) - 54 - Likelihood Ratio für die frühe RA Tabelle 14 Anti-CCP2-AK Anti-MCV-AK RF (IgM) LR+ 23 10 5 LR0,55 0,44 0,64 Tabelle 14 zeigt die Likelihood Ratio von anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK für die frühe RA Likelihood Ratio für die etablierte RA Tabelle 15 Anti-CCP2-AK Anti-MCV-AK RF (IgM) LR+ 35 12 8 LR0,32 0,32 0,32 Tabelle 15 zeigt die Likelihood Ratio von anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK für die etablierte RA - 55 - 13. Diskussion Die rheumatoide Arthritis (RA) ist nicht nur die häufigste Form einer Arthritis, sie hat auch erhebliche gesellschaftliche Auswirkungen in Hinblick auf Produktivitätsverlust und gesellschaftliche Kosten. (2,81,82) Eine gezielte Behandlung in der Frühphase der Erkrankung kann die Prognose deutlich verbessern und mögliche Folgeschäden minimieren. Um die RA in der Frühphase der Erkrankung von anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zu differenzieren, sind spezifische serologische Marker wünschenswert. (62,83-85) Bis dato konnte in mehreren Studien die hohe diagnostische Wertigkeit von Antikörpern gegen citrullinierte Peptide für die frühe RA demonstriert werden. (74) In den meisten Studien erreichten Antikörper gegen citrullinierte Peptide eine Spezifität von deutlich über 90 %. Die Sensitivität hingegen erreichte je nach Studie klar geringere und heterogenere Werte (33-88 %). (86) Die Zielsetzung meiner Arbeit war es herauszufinden, welche Wertigkeit antiCCP2-AK und anti-MCV-AK verglichen mit dem RF (IgM) für die Diagnostik der frühen RA haben. Dafür konnte ein relativ großes Patientenkollektiv (n=988) mit gesicherten Diagnosen zum Vergleich herangezogen werden. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse: Tabelle 16 Anti-CCP2-AK Anti-MCV-AK aCCP2- plus RF (IgM) aMCV-AK Sensitivität 46 % 59 % 42 % 42 % Spezifität 98 % 94 % 99 % 91 % Tabelle 16 zeigt die Sensitivität und die Spezifität für anti-CCP2-AK, anti-MCV-AK und dem RF (IgM) für die frühe RA - 56 - Als Ergebnis zeigte sich, dass anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK für die Diagnostik der frühen RA hinsichtlich Spezifität annähernd gleichwertig (98 % vs. 94 %) sind. Eine Kombination der beiden Antikörper erhöhte die Spezifität auf 99 Prozent. Insgesamt scheint der anti-CCP2-AK für die Diagnose der RA etwas zuverlässiger zu sein, was sich in der geringeren Anzahl falsch positiver Werte (8 vs.48) niederschlägt. In unklaren fällen kann eine zusätzliche Bestimmung der anti-MCV-AK jedoch durchaus einen weiteren Informationsgewinn bedeuten. Unsere Ergebnisse liegen damit im Bereich internationaler Studien. 13.1 Schlussfolgerung Anti-CCP2-AK und anti-MCV-AK sind hochspezifische und gleichwertige Marker für die frühe RA. Die geringe Sensitivität von 46 % (anti-CCP2) bzw. 59 % (anti-MCV) bei der frühen RA sagt aus, dass ein negativer Test eine mögliche RA nicht ausschließt. Durch die hohe Spezifität von 98 % (aCCP2) bzw. 94 % (anti-MCV) hat ein positiver Test dafür eine hohe Aussagekraft, dass eine RA vorliegt. Folglich identifiziert ein positiver anti-CCP2-AK- bzw. anti-MCV-AK Test Patienten mit früher RA mit hoher Wahrscheinlichkeit. Nicht zuletzt deswegen wurde der anti-CCP2-AK in den neuen 2010 ACR/EULAR Klassifikationskriterien neben dem Rheumafaktor (IgM) als neuer serologischer Marker berücksichtigt. - 57 - 14 Literaturverzeichnis (1) Mitchell DM, Spitz PW, Young DY, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1986 Jun;29(6):706-714. (2) Wolfe F. 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August 2009) Hochschulausbildung Medizinstudium: 2003-2010 Medizinische Universität Graz Diplomarbeit: „Welchen Rheumafaktor braucht man wirklich?“ Vergleich der Wertigkeit von anti-CCP2- und anti-MCV-AK sowie des Rheumafaktors (IgM) für die Diagnostik der frühen rheumatoiden Arthritis; Prof. Dr. Winfried Graninger, Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Medizinische Universität Graz Praktisches Studienjahr: Abteilung für Akut- und Notfallmedizin (10 Wochen) KH Barmherzige Brüder Linz, OA Dr. Firlinger Allgemeinmedizin (5 Wochen) Dr. Binder, Kirchdorf an der Krems Abteilung für Augenheilkunde (5 Wochen) KH Barmherzige Brüder Linz, Prof. Dr. Schönherr Abteilung für Innere Medizin (10 Wochen) KH Barmherzige Brüder Linz, Prof. Dr. Lenz - 65 - Famulaturen: Abteilung für Innere Medizin (4 Wochen) Klinikum Wels/Grieskirchen, Prof. Dr. Knobloch Abteilung für Herz- und Thoraxchirurgie (4 Wochen) Klinikum Wels/Grieskirchen, Prim. Dr. Hartl Abteilung für Tropenmedizin (5 Wochen) Hospital Endulen, Tanzania, Dr. Adams Abteilung für Innere Medizin (4 Wochen) Klinikum Wels/Grieskirchen, Prim. Dr. Kramar Abteilung für Unfall- und Sporttraumatologie (4 Wochen) LKH Grieskirchen, Prim. Dr. Romankiewicz Vertiefte Ausbildung und spezielle Studienmodule (Auswahl): Betriebswirtschaft im Gesundheitswesen (Prof. Ammer) Medizinische Parasitologie (Prof. Reinthaler) Klinisch-topografische Anatomie der Kopf-Hals-Region (Prof. Weiglein) Klinisch-topografische Anatomie der Extremitäten (Prof. Anderhuber) Basic Medical Communication 1+2 (Hr. Paeston) Biopsychosoziale Medizin, Anamnesegruppe (Prof. Pieringer) Phantomübungen für Anästhesie und Intensivmedizin (Prof. Schwarz) Planung und effiziente Durchführung wissenschaftl. Arbeiten (Prof. Pessenhofer) „Fehlerkultur“ im Stationären- und im Praxis-Bereich (Institut für konkrete Ethik, Linz) Praxisnahe Schmerztherapie (Prof. Sandner-Kiesling) Ringvorlesung Notfallmedizin (Prof. Prause) EKG-Seminar (Prof. Zweiker) Fallbeispiele Innere Medizin (Prof. Skrabal) - 66 - Berufsausübung 2001-2003 LKH Kirchdorf an der Krems Tätig als diplomierter Gesundheits- und Krankenpfleger Station: Unfallambulanz, Schockraum, Wundversorgung und Endoskopie 2000-2001 Seniorenheim Schoß Hall, in Bad Hall Tätig als diplomierter Gesundheits- und Krankenpfleger Präsenzdienst 2001 Kaserne Linz/Hörsching und Kirchdorf Ausbildung zum Rettungssanitäter und Rettungskraftfahrer Schulausbildung 2001-2003 Berufsreifeprüfung BFI Wels und Kirchdorf bzw. HBLA Landwied Linz; in den Fächern: Deutsch, Englisch, Mathematik und Biologie Externistenprüfung in Latein 1997-2000 Krankenpflegeschule in Kirchdorf an der Krems Abschluss mit Diplom 1994-1997 Handelsschule in Kirchdorf an der Krems - 67 -
