Bluthochdruck und seine Bedeutung für koronare Herzkrankheit
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Diplomarbeit Bluthochdruck und seine Bedeutung für koronare Herzkrankheit eingereicht von Arzudin Smajić zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ. - Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler und Ao. Univ. -Prof. Dr. med. Univ. Josef Donnerer Graz, am 06.02.2017 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 06.02.2017 Arzudin Smajić eh I Zusammenfassung Herz – Kreislauf – Erkrankungen stellen in westlichen Industrieländern die häufigste Todesursache dar. Hypertonie (Bluthochdruck) ist die weltweit häufigste chronische Erkrankung und genauso Hauptrisikofaktor für Herz – Kreislauf – Erkrankungen. In Österreich ist etwa ein Viertel der Bevölkerung von der Erkrankung betroffen. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt mit zunehmendem Alter zu. Da die Hypertonie keine spezifische Symptomatik aufweist, bleibt sie oft lange unerkannt. Sie wird oft erst dann bemerkt, wenn Komplikationen auftreten. Hypertonie hat massive Auswirkungen auf Gefäße und Organe. Als Arteriosklerose - begünstigender Faktor ist sie eine der wichtigsten Ursachen für Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Nierenversagen. Laut WHO ist Hypertonie als eine chronische Erhöhung des Blutdrucks über 140/90 mmHg definiert. Primäres Ziel der Hypertoniebehandlung ist die Vermeidung schwerwiegender Komplikationen und Reduktion des kardiovaskulären Gesamtrisikos, nicht nur die Senkung erhöhter Blutdruckwerte. Zur Verfügung stehen einerseits nichtmedikamentöse Maßnahmen sowie mehrere Stoffgruppen blutdrucksenkender Medikamente. Zu den nichtmedikamentösen Maßnahmen zählen: Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung (kochsalzarme Diät), Bewegung, Alkoholreduktion, Rauchentwöhnung und Stressreduktion. Die medikamentöse Therapie soll nach einem Stufenplan erfolgen und individuell abgestimmt werden. Dabei stehen in erster Linie Diuretika, Betablocker (β – Adrenorezeptorblocker), Kalziumantagonisten (Ca²+ Antagonisten), Angiotensinkonversionsenzym – Hemmer (ACE – Hemmer) und Angiotensinrezeptorblocker (AT1 – Rezeptorblocker) zur Auswahl. Die medikamentöse Behandlung beginnt meist als Monotherapie mit einem Betablocker, Diuretikum oder einem ACE – Hemmer. Die Auswahl der Wirkstoffe wird individuell unter Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Nebenwirkungsprofil der Medikamente getroffen. Wird eine ausreichende Blutdrucksenkung mit einer Monotherapie nicht erzielt, kann durch Austausch des Wirkstoffes bzw. Umstellung auf eine niedrigdosierte Kombinationstherapie die Behandlung optimiert werden. In der Mehrzahl der Fälle wird eine ausreichende Blutdrucksenkung erst durch die Kombination von zwei oder mehr Wirkstoffen aus unterschiedlichen Wirkstoffgruppen erreicht. II Abstract Cardiovascular disease is the most common cause of death in western industrialized countries. Hypertension is the world's most frequent chronic disease and also the main risk factor for cardiovascular diseases. In Austria about 25 % of the population is affected by hypertension. The incidence (of disease) increases with age. Since that the disease has no specific symptoms, it often stays unrecognizable for a long time. High blood pressure is often recognized only then, when complications occur. Blood pressure has a massive impact on vessels and organs. As an atherosclerosis - favoring factor hypertension is one of the most important causes for heart attack, heart failure, stroke and kidney failure. According to WHO, hypertension is defined as a chronic increase of blood pressure above 140/90 mmHg. The primary goal of the hypertension treatment is to avoid serious consequences and to reduce the overall cardiovascular risk, not just the reduction of increased blood pressure values. Some non-medicinal measures as well as different groups of substances of blood pressure lowering medication are available. Non-medicinal measures include: weight reduction, diet change (low salt diet), exercise, alcohol reduction, smoking cessation, and stress reduction. The drug therapy is to be carried out according to a step plan and should be individually coordinated. For the treatment of hypertension, diuretics, beta - blockers, calcium antagonists, angiotensin - converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors) and angiotensin - receptor- blockers (AT1 - receptor blockers) are mainly used. Drug treatment usually begins as a single therapy with a β - blocker, diuretic or an ACE inhibitor. The selection of the active agents is made individually, taking into account companion diseases and side-effect profiles of the drugs. If sufficient blood pressure reduction with a single therapy is not achieved, the treatment can be optimized by replacing the active substance or switching to low-dose combination therapy. In most cases, sufficient blood pressure reduction is achieved only by the combination of two or more active ingredient groups. III Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung .............................................................................................................. II Abstract ............................................................................................................................. III Inhaltsverzeichnis .............................................................................................................. IV Glossar und Abkürzungen ................................................................................................ VI Abbildungsverzeichnis ...................................................................................................VIII Tabellenverzeichnis ........................................................................................................... IX 1 Einleitung ..................................................................................................................... 1 2 Hypertonie (Bluthochdruck, arterielle Hypertonie)................................................. 3 2.1 Epidemiologie ........................................................................................................ 5 2.2 Einteilung nach Ätiologie ..................................................................................... 5 2.2.1 Primäre Hypertonie.......................................................................................... 5 2.2.2 Sekundäre Hypertonieformen .......................................................................... 8 2.2.2.1 Renale Hypertonie .................................................................................... 9 2.2.2.2 Endokrine Hypertonien .......................................................................... 10 2.2.2.3 Kardiovaskuläre Hypertonie .................................................................. 11 2.2.2.4 Neurogene Hypertonie ........................................................................... 11 2.2.2.5 Medikamenteninduzierte Hypertonie ..................................................... 11 2.2.2.6 Schlafapnoe – assoziierte Hypertonie .................................................... 11 2.2.2.7 Hypertonie in der Schwangerschaft ....................................................... 12 2.2.3 Pulmonale Hypertonie ................................................................................... 12 2.2.4 Sonderformen der Hypertonie ....................................................................... 13 2.3 Pathophysiologie der Hypertonie ...................................................................... 13 2.4 Symptomatik und Prognose der Hypertonie .................................................... 14 2.5 Diagnostik ............................................................................................................ 15 2.6 Komplikationen ................................................................................................... 17 2.7 Therapie ............................................................................................................... 20 2.7.1 Nichtmedikamentöse Therapie (Allgemeinmaßnahmen) .............................. 21 2.7.2 Medikamentöse Therapie .............................................................................. 23 3 Material und Methoden ............................................................................................ 26 4 Ergebnisse .................................................................................................................. 27 IV 5 4.1 Koronare Herzkrankheit (KHK) ...................................................................... 27 4.2 Hypertonie und KHK ......................................................................................... 28 Medikamentöse Therapie der Hypertonie .............................................................. 30 5.1 6 5.1.1 Carboanhydrase – Hemmstoffe ..................................................................... 33 5.1.2 Schleifendiuretika .......................................................................................... 34 5.1.3 Thiazid – Diuretika (Thiazide) ..................................................................... 36 5.1.4 Kaliumsparende Diuretika ............................................................................. 38 5.1.5 Aldosteron - Antagonisten (Aldosteronrezeptor – Antagonisten) ................. 39 5.1.6 Andere Diuretika ........................................................................................... 39 5.2 β – Blocker ( β – Rezeptor –Antagonisten) ...................................................... 40 5.3 ACE – Hemmer ................................................................................................... 42 5.4 AT1 – Rezeptor – Antagonisten ( Sartane) ....................................................... 44 5.5 Aliskiren ............................................................................................................... 45 5.6 Kalziumantagonisten ( Kalziumkanalblocker) ................................................ 46 5.7 Sonstige Antihypertensiva .................................................................................. 47 Behandlungsstrategie ................................................................................................ 49 6.1 7 Diuretika .............................................................................................................. 30 Compliance .......................................................................................................... 52 Spezialfälle.................................................................................................................. 54 7.1 Hypertonie im Alter/ isolierte systolische Hypertonie ..................................... 54 7.2 Hypertonie in der Schwangerschaft .................................................................. 54 7.3 Hypertonie bei Diabetikern und Diabetikerinnen ........................................... 55 7.4 Hypertensiver Notfall /Hypertensive Entgleisung ........................................... 56 7.5 Therapieresistente Hypertonie .......................................................................... 57 7.5.1 8 Therapeutische Strategien bei therapieresistenter Hypertonie ...................... 59 Diskussion ................................................................................................................... 61 V Glossar und Abkürzungen A... ................................................................................................................................ Arterie ABDM ................................................................................ Ambulantes Blutdruckmonitoring ACE ......................................................................................... Angiotensinkonversionsenzym ACS .................................................................................................. Akutes Koronarsyndrom ACTH ....................................................................................... Adrenocortikotropes Hormon AT1 – Rezeptorblocker ................................................... Angiotensinrezeptor -Typ1- Blocker BD............................................................................................................................ Blutdruck BMI...............................................................................................................Body Mass Index Ca²+ ............................................................................................................................. Kalzium cm ........................................................................................................................... Zentimeter COPD ................................................................... Chronisch obstruktive Lungenerkrankung CPAP ................................................................... Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck EKG ...................................................................................................... Elektrokardiographie ESC ...................................................................................... European Society of Cardiology ESH................................................................................... European Society of Hypertension h.. .................................................................................................................................. Stunde HDL ................................................................................................ High Density Lipoprotein HZV ............................................................................................................. Herzzeitvolumen J..............................................................................................................................Jahr/ Jahre KHK ..................................................................................................koronare Herzkrankheit LDL ................................................................................................. Low Density Lipoprotein Lj............................................................................................................................ Lebensjahr m. ....................................................................................................................... .......männlich Na+ .............................................................................................................................. Natrium NaCl ................................................................................................................ Natriumchlorid NO ............................................................................................................... Stickstoffmonoxid NSAR .................................................................................... nichtsteroidale Antirheumatika NSTEMI .................................................... Non ST-segment-elevation myocardial infarction O2 ............................................................................................................................. Sauerstoff ÖGH ........................................................ Österreichische Gesellschaft für Hypertensiologie PAVK ....................................................................... periphere arterielle Verschlusskrnkheit VI PGI2 ..........................................................................................Prostaglandin I2 /Prostacyclin RAAS ................................................................... Renin - Angiotensin - Aldosteron - System RAS ........................................................................................... Renin - Angiotensin - System STEMI ...............................................................ST-segment-elevation myocardial infarction TPR ......................................................................................... Totaler peripherer Widerstand w.. ...............................................................................................................................weiblich WHO......................................................................................... Weltgesundheitsorganisation VII Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Anteil der Hypertoniker/Hypertonikerinnen an Personen mit Normalgewicht, Übergewicht und Adipositas (in %). Bundesgesundheitssurvey 1998 [Quelle: (7)]. .......................................................................................................................... 7 Abbildung 2: Folgen des Hochdrucks [Quelle: (6)]. .......................................................... 18 Abbildung 3: Wirkort und Wirkungsweise der Diuretika-Gruppen vom Sulfonamid-Typ [Quelle: (4)]. ........................................................................................................................ 32 Abbildung 4: Monotherapie vs. Kombinationstherapie [Quelle: (22)]. ............................. 50 Abbildung 5: Mögliche Kombinationen der Antihypertensiva [Quelle: (22)]. .................. 51 VIII Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Klassifikation des Blutdrucks in mm Hg nach Leitlinien von ESH/ESC [Quelle: (2)]. ......................................................................................................................... 4 Tabelle 2: Hypertoniestadien anhand eingetretener Organschädigungen. Nach WHO [Quelle: (1)]. .......................................................................................................................... 4 Tabelle 3: Prognosefaktoren bei Hochdruckerkrankung [Quelle: (13)]. ............................ 14 Tabelle 4: Risikostratifizierung bei Hypertonie (kardiovaskulär bedingter Tod, nichttödlicher Schlaganfall oder Myokardinfarkt) in Abhängigkeit von Schweregrad der Hypertonie und weiteren Risikofaktoren [Quelle: (13)]...................................................... 15 Tabelle 5: Basisuntersuchungen bei arterieller Hypertonie [Quelle: (14)]. ........................ 17 Tabelle 6: Wirkung von nichtpharmakologischen Maßnahmen auf den Blutdruck (zu erwartende durchschnittliche Abnahme des systolischen/diastolischen Blutdrucks). [Quelle: (11)]. ...................................................................................................................... 23 IX 1 Einleitung Arterielle Hypertonie ist die häufigste Erkrankung weltweit und einer der wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Da die Hypertonie keine spezifischen Symptome aufweist, bleibt sie oft lange unerkannt. Sie wird meist erst im Rahmen einer Untersuchung aufgrund einer anderen Erkrankung oder eines unspezifischen Beschwerdebildes festgestellt. In dem Zeitraum, in dem sie noch nicht entdeckt ist, führt die Hypertonie aber bereits zu Schäden an Gefäßen und Organen. Sie kann zu lebensbedrohlichen Folgen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall führen. Laut Todesursachenstatistik der Statistik Austria verstarben im Jahr 2015 insgesamt 42,8 % Personen an Herz – Kreislauf – Erkrankungen. Aufgrund ihrer Häufigkeit und hohen Beteiligung an der Gesamtmortalität ist ihre rechtzeitige Erkennung und optimale Behandlung von großer Bedeutung. In etwa ein Viertel der Österreicherinnen und Österreicher leiden an Hypertonie. Brücksichtigt man dazu noch die große Dunkelziffer nicht diagnostizierter Fälle, die aufgrund fehlender Symptomatik unentdeckt sind, dann sehen die statistischen Daten über die Häufigkeit der Hypertonie noch gravierender aus. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt mit zunehmendem Alter zu. Bei unter 45 – Jährigen liegt die Prävalenz unter 10 %. Ab dem 45. Lebensjahr leiden deutlich mehr Personen an einer Hypertonie. Die Entstehung der Hypertonie hängt von verschiedenen Faktoren ab. Darunter sind einige nicht beeinflussbar, wie Lebensalter und genetische Prädisposition. Weitere Faktoren, die die Entstehung der Hypertonie begünstigen kann man durch Lebensstiländerung und Ernährungsgewohnheiten selbst beeinflussen. Bis zum 50. Lebensjahr sind mehr Männer als Frauen betroffen. Frauen erkranken meist erst nach dem 50. Lebensjahr. Diese Tatsache wird durch die kardioprotektive Wirkung weiblicher Geschlechtshormone erklärt. Nach der Menopause sinkt die Produktion von Östrogenen und damit steigt signifikant die Erkrankungshäufigkeit bei Frauen an. Eine unbehandelte Hypertonie schädigt die Blutgefäße und Organe wie Herz, Gehirn und Nieren. Etwa 25 % aller Todesfälle sind auf eine Hypertonie zurückzuführen. Im ersten Teil dieser Arbeit werden die Entstehung der Hypertonie, ihre Diagnostik und mögliche Folgeschäden beschrieben. Im zweiten Teil soll die Bedeutung der Hypertonie für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit beschrieben werden als auch nichtmedikamentöse und medikamentöse Therapiemöglichkeiten erläutert werden. Nichtmedikamentöse Maßnahmen umfassen Ernährungsumstellung, Körpergewichtsreduktion, Nikotinverzicht, Ausdauertraining, 1 Senkung des Alkoholkonsums sowie Stressreduktion. Bei leichten Hypertonieformen reicht eine Lebensstiländerung oft aus um diese in den Griff zu bekommen. Nichtmedikamentöse Maßnahmen sind aber auch Bestandteil der Therapie schwerer Hypertonieformen. Danach werden die Wirkmechanismen der verschiedenen Antihypertensiva – Gruppen und ihre Kombinationsmöglichkeiten vorgestellt. 2 2 Hypertonie (Bluthochdruck, arterielle Hypertonie) Bei einer routinemäßigen Blutdruckmessung werden zwei Werte angegeben, nämlich der systolische und der diastolische Blutdruck. Der erste Wert ist das Druckmaximum während der Kontraktion der Ventrikel (Austreibungsphase). In dieser Phase wird das Blut in die Aorta und in die Lungenarterie gepumpt. Der diastolische Blutdruck ist der niedrigste Wert des Blutdrucks während der Herzfühllung (Fühllungsphase). Als unter Gesundheitsaspekten optimaler Blutdruck wird < 120 mm Hg systolisch und < 80 mmHg diastolisch angegeben. Diese Werte sind unabhängig vom Lebensalter (1). Nach den Leitlinien der European Society of Hypertension (ESH) und der European Society of Cardiology (ESC) von 2013 wird die Hypertonie als chronische Blutdruckerhöhung von ≥ 140 mmHg systolisch und/oder ≥ 90 mmHg diastolisch definiert. Oberhalb dieser Werte ist eine therapeutische Blutdrucksenkung für die Betroffenen von Vorteil. Nach dem Ohmschen Gesetz gilt: Blutdruck = Herzzeitvolumen x Gefäßwiderstand (BD = HZV × TPR). Aus dem Gesetz lässt sich ableiten, dass die Blutdruckerhöhung als Folge eines erhöhten Herzzeitvolumens, eines erhöhten Gefäßwiderstandes oder einer Erhöhung beider Faktoren auftreten kann (2) . Pathogenetisch lassen sich drei Hochdruckformen unterscheiden, und zwar Widerstandshochdruck, Minutenvolumenhochdruck und Elastizitätshochdruck. Es liegen aber oft Mischformen vor. Widerstandshochdruck entsteht durch eine Erhöhung des totalen peripheren Widerstands. In diesem Fall steigen sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck an. Eine Zunahme des Herzzeitvolumens führt zu einem Minutenvolumenhochdruck. Dabei steigt der systolische Blutdruck an und der diastolische bleibt meist normal. Eine Abnahme der Elastizität großer arterieller Gefäße führt zu einem Anstieg des systolischen und einer Abnahme des diastolischen Blutdrucks. Diese Form der Hypertonie tritt meist im Alter durch arteriosklerotische Veränderungen in den Gefäßen auf und wird als Elastizitätshochdruck bezeichnet. Nach der Ätiologie unterscheidet man zwischen primärer und sekundärer Hypertonie. Bei der primären Hypertonie (ca. 90 – 95 % der Fälle) ist die Ursache unbekannt, man kennt aber doch viele Faktoren, die die Entstehung der Krankheit begünstigen. Mit hoher Wahrscheinlichkeit wird die primäre Hypertonie multifaktoriell bedingt und entsteht nicht als Folge eines einzigen Faktors. Zu diesen begünstigenden Faktoren gehören: genetische Prädisposition, psychosoziale Faktoren, hormonelle Faktoren sowie Lebensstil. In 5 – 10 % der Fälle liegt eine sekundäre 3 Hypertonie vor. Ihr liegt eine klare Ursache zugrunde und diese Form der Hypertonie ist meist reversibel (1). Nach der Höhe der Blutdruckwerte wird zwischen leichter, mittelschwerer, schwerer und isolierter systolischen Hypertonie unterschieden. Letztere tritt meist bei älteren Personen auf (2). Tabelle 1: Klassifikation des Blutdrucks in mm Hg nach Leitlinien von ESH/ESC [Quelle: (2)]. Kategorie Systolisch (mmHg) Diastolisch (mmHg) Optimal < 120 < 80 Normal 120 – 129 und/oder 80 – 84 Hoch-normal 130 – 139 und/oder 85 – 89 Hypertonie Grad 1 140 – 159 und/oder 90 – 99 Hypertonie Grad 2 160 – 179 und/oder 100 – 109 Hypertonie Grad 3 ≥ 180 und/oder > 110 ≥ 140 und < 90 Isolierte syst. Hypertonie Des Weiteren kann eine Klassifikation der Hypertonie nach Schweregrad erfolgen. Diese richtet sich nach der Existenz eingetretener Organschädigungen. Tabelle 2: Hypertoniestadien anhand eingetretener Organschädigungen. Nach WHO [Quelle: (1)]. Stadium Pathologische Veränderungen I Keine manifesten, Hypertonie-bedingten Organveränderungen II Linksherzhypertrophie, Gefäßveränderungen an der Netzhaut ohne Sehschaden, Proteinurie III Linksherzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Störungen ( z.B. Blutungen), Netzhautblutungen, Nierenschäden 4 2.1 Epidemiologie Die Prävalenz der Hypertonie liegt in Europa bei ca. 50 %. Sie nimmt in westlichen Ländern mit dem Alter zu. Im Alter steigt insbesondere der systolische Blutdruck an, während der diastolische Blutdruck ab dem 60. Lebensjahr absinkt. Die Häufigkeit der Hypertonie ist auch abhängig von Geschlecht, sozioökonomischem Status und Körpergewicht. Sie tritt häufiger bei Männern auf, aber auch zunehmend bei Frauen nach der Menopause (2). In Deutschland hat fast jeder dritte Erwachsene eine Hypertonie. In der Altersgruppe der 70 – 79 Jährigen sind sogar drei von vier Erwachsenen betroffen. Von den Betroffenen wissen ca. 80 % über ihre Hypertonie Bescheid und 88 % davon werden auch behandelt. Von den Behandelten erreichen über 70 % ihren Zielwert (< 140/90 mmHg). Bezogen auf alle Hypertoniker und Hypertonikerinnen (bekannt oder unbekannt) sind etwas mehr als die Hälfte kontrolliert behandelt. Im Jahr 1998 waren es nur 23 %. Neben der verbesserten Behandlung haben auch positive Trends bei den Lebensstilfaktoren eine Rolle gespielt. Günstige Entwicklungen haben sich im Bereich Ernährung, Alkoholverbrauch und sportlicher Aktivität gezeigt. Trotz des positiven Trends ist der durchschnittliche systolische Blutdruck in Deutschland von 124 mmHg nicht optimal. Einen nicht-optimalen Blutdruck haben fast 60 % der Erwachsenen zwischen 28 und 79 Jahren (3). 2.2 Einteilung nach Ätiologie 2.2.1 Primäre Hypertonie Die primäre,essentielle oder idiopathische Hypertonie ist die häufigste Hypertonieform. Sie tritt bei ca. 90 % aller Betroffenen auf. Meistens wird sie nach dem 30. Lebensjahr manifest und über das Prinzip der Ausschlussdiagnose festgestellt. Die Ursache der primären Hypertonie ist nicht eindeutig bekannt. Sie stellt eine polygene, multifaktorielle Erkrankung dar. Einige begünstigende Faktoren für diese Hypertonieform lassen sich aber definieren. Dazu gehören vor allem: Ernährungsfaktoren (Übergewicht, erhöhter Alkoholkonsum, kochsalzreiche Kost), Rauchen, fortgeschrittenes Lebensalter, Stressfaktoren, niedriger sozialer Status sowie niedrige Kaliumaufnahme (2). a) Genetische Faktoren In vielen Fällen ist eine genetische Prädisposition an der Entwicklung der primären Hypertonie beteiligt. Dafür sprechen Ergebnisse der Zwillingsforschung und systematische Familienuntersuchungen. Erbfaktoren werden meistens durch polygene Einflüsse 5 vermittelt. Eine Ausnahme stellt das Liddle – Syndrom, eine seltene monogenetisch bedingte Hypertonie, dar. Bei diesem Syndrom handelt es sich um eine Mutation des Natriumkanals in den distalen Tubuli der Niere. Der Bluthochdruck entsteht als Folge einer vermehrten Kochsalz- und Wasserrückesorption (1). b) Kochsalzzufuhr Ein weiterer Risikofaktor für Hypertonie kann eine erhöhte Natriumchlorid- Zufuhr sein. In unseren Breiten werden täglich 12 – 14 g Natriumchlorid mit der Nahrung zugeführt. Der Bedarf liegt bei ca. 2 g NaCl/ Tag (4). Es ist seit Langem bekannt, dass der Blutdruckanstieg bei manchen Personen in Zusammenhang mit großen Mengen des Salzkonsums steht. Es wird angenommen, dass 30 – 50 % der Menschen Kochsalz – empfindlich sind (5). Bei diesen Personen kann eine Reduktion der NaCl-Zufuhr auf ≤ 6 g/Tag eine Blutdrucksenkung herbeiführen. Bei ihnen ist vermutlich die intrazelluläre Na+Konzentration in den glatten Gefäßmuskelzellen erhöht. Diese führt sekundär zu einem Anstieg der intrazellulären Ca2+ - Konzentration wodurch der Tonus der Gefäßmuskulatur steigt (1). Außerdem wird durch eine Hypernatriämie die NO-Freisetzung der Endothelzellen vermindert, was wiederum über Tonuserhöhung der Gefäßmuskulatur zur Hypertonie beiträgt (6). c) Übergewicht Übergewicht gilt auch als wichtiges Risikofaktor für die Entstehung der Hypertonie. Mehr als 50 % der Übergewichtigen und mehr als 75 % der Adipösen leiden an einer Hypertonie. Der Zusammenhang zwischen Übergewicht und Hypertonie ist auch umgekehrt nachvollziehbar. Über ein Viertel der hypertoniebetroffenen Männer sind adipös. Bei den Hypertonikerinnen ist die Adipositas noch häufiger und betrifft ein Drittel aller Frauen mit Hypertonie (7). Bei adipösen Hypertonikern/Hypertonikerinnen findet man erhöhte Werte von Leptin. Dieses Hormon wird in viszeralen Fettzellen produziert und bewirkt eine Unterdrückung des Hungergefühls. Dauernd hohe Leptinwerte führen zur Aktivierung des Sympathikus. Eine gesteigerte Aktivität des Renin – Angiotensin – Systems (RAS) bei Adipösen begünstigt ebenfalls die Entwicklung einer Hypertonie. Die vasokonstriktorische Wirkung des Angiotensin II führt direkt zum Anstieg des Blutdrucks. Die Renin – Angiotensin – System – Aktivierung bewirkt ebenso eine Freisetzung von Aldosteron, dadurch kommt es 6 zur gesteigerten Natrium- und Wasserrückresorption in der Niere. Angiotensin II steigert ebenso die Sympathikusaktivität (8). 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Frauen Männer Normotoniker Hypertoniker <25 25 -30 ≥30 BMI <25 25 - 30 ≥30 BMI Abbildung 1: Anteil der Hypertoniker/Hypertonikerinnen an Personen mit Normalgewicht, Übergewicht und Adipositas (in %). Bundesgesundheitssurvey 1998 [Quelle: (7)]. Die Ergebnisse der Gesundheitsbefragung von 2014 zeigen, dass 39 % der Männer und 26 % der Frauen übergewichtig sind. Als adipös haben sich 16 % der Männer und 13 % der Frauen bezeichnet. Rechnet man die Daten zusammen, so kommen wir auf ca. 3,4 Mio. Übergewichtige bzw. Adipöse in Österreich (9). Sieht man sich die Daten aus Deutschland über die Verbreitung der Hypertonie bei Übergewichtigen an, lässt sich daraus schließen, dass viele unter diesen 3,4 Mio. Österreichern/Österreicherinnen an einer Hypertonie leiden bzw. ein sehr hohes Risiko für ihre Entstehung im Laufe des Lebens bei diesen Personen besteht. d) Alkohol Die Auswirkungen des Alkohols auf den Blutdruck sind stark von der konsumierten Alkoholmenge abhängig. Ein regelmäßiger Alkoholkonsum in geringeren Mengen (max. 30 g/Tag für Männer und max. 20 g/Tag für Frauen) hat positive Auswirkungen auf das Risiko für KHK, Myokardinfarkt und ischämischen Insult. Diese werden durch eine Erhöhung von HDL- Cholesterin , eine Trombozytenaggregationshemmung sowie gesteigerte Thrombolyse erklärt. Im Gegensatz dazu begünstigt ein chronischer Alkoholkonsum in größeren Mengen (Männer > 40g/Tag, Frauen > 30g/Tag) zur Hypertonie. Eine akute Einnahme führt zunächst zur Vasodilatation und dadurch zum Blutduckabfall. Dieser wird durch eine nachfolgende Sympathikusaktivierung wieder kompensiert. Ein chronischer Alkoholgenuß steigert dauernd den Sympathikotonus und 7 dadurch auch den Blutdruck. In vielen Studien hat sich herausgestellt, dass eine Alkoholabstinenz zur deutlichen Blutdrucksenkung führt (10). e) Psychosoziale Faktoren Psychischer Stress und Konflikte im sozialen Bereich fördern die Entstehung einer Hypertonie. Starke Lärmbelästigung bewirkt ebenso eine langfristige Blutdruckerhöhung. Diese Faktoren führen zu einer verstärkten Sympathikusaktivierung und damit zu einem erhöhten Herzzeitvolumen. Als Folge kommt es zu einem noch reversiblen Anstieg des arteriellen Mitteldrucks. Die ständige Druckbelastung der Widerstandsgefäße führt zu einer Hypertrophie der glatten Muskulatur in diesen Gefäßen und somit zu einem irreversiblen Anstieg des totalen peripheren Widerstands (1). f) Hormonelle Faktoren Die Noradrenalinkonzentration im Blutplasma ist bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen durch die gesteigerte Sympathikusaktivität um ca. 25 % erhöht. Bei einem Teil der Patienten/Patientinnen wurde eine verstärkte vasokonstriktorische Wirkung des Noradrenalins nachgewiesen. In der Pathogenese der primären Hypertonie spielt sowohl die erhöhte Konzentration des Noradrenalins im Blutplasma als auch die gesteigerte Effektivität des Noradrenalins eine Rolle. Das Renin – Angiotensin – Aldosteron – System (RAAS) ist an der Pathogenese der primären Hypertonie wenig beteiligt. Die Reninaktivität ist bei der Mehrzahl der Hypertoniker/Hypertonikerinen normal. In Relation zu den Blutdruckwerten sind normale Renin – Angiotensin – Aktivitäten bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen jedoch zu hoch. Dadurch wird verständlich, dass der Einsatz von ACE – Hemmern oder AT1 – Rezeptorblockern bei diesen Personen zu einer Blutdrucksenkung führt (1). 2.2.2 Sekundäre Hypertonieformen Die sekundäre Hypertonieform ist eher selten und macht ca. 5 – 10 % aller Hypertoniefälle aus. Die Hypertonie ist hier Folge einer anderen Grunderkrankung. Bei diesen Hypertonieformen besteht prinzipiell die Möglichkeit einer Blutdrucknormalisierung bei erfolgreicher Behandlung der Grunderkrankung. 8 2.2.2.1 Renale Hypertonie Die renale Hypertonie ist die häufigste sekundäre Hypertonieform und macht ca. 1 – 5 % aller Hypertoniefälle aus. Es wird zwischen renoparenchymatöser und renovaskulärer Form unterschieden (1). a) Renoparenchymatöse Hypertonie Die renoparenchymatöse Hypertonie kann durch viele Erkrankungen des Nierengewebes hervorgerufen werden. Zu den häufigsten unter dieser Nierenerkrankungen zählen: Glomerulonephritis, interstizielle Nephritis ,diabetische Nephropathie, Bartter-Syndrom, Ureterstenosen, Refluxnephropathie, Tumoren und Zystennieren (11). Durch die gestörte renale Ausscheidungsfunktion werden Na+ und Wasser vermindert ausgeschieden. Dadurch nimmt das Blutvolumen und somit auch das Herzzeitvolumen zu. Der Blutdruckanstieg ist primär die Folge dieser Volumenzunahme. Später steigt zusätzlich noch der totale periphere Widerstand an. An der Pathogenese der Hypertonie ist bei einem Teil der Betroffenen auch eine Aktivierung des RAS beteiligt (1). Diese wird durch die Zerstörung funktionsfähiger Nephronen und vermehrte Salzretention erklärt (11). a) Renovaskuläre Hypertonie Diese Hypertonieform tritt in Folge einer Stenose der Nierenarterie(n) auf. Beidseitige Stenosen findet man bei etwa 12 – 28 % der Betroffenen. Nach der Ätiologie lassen sich zwei Formen der Nierenarterienverengung unterscheiden, nämlich die arteriosklerotisch bedingte Nierenarterienstenose und die fibromuskuläre Dysplasie. Die arteriosklerotische Nierenarterienstenose ist häufiger und tritt meistens bei älteren Patienten/Patientinnen auf. Nikotinkonsum und genetische Faktoren können dabei auch eine Rolle spielen. In der Mehrzahl der Fälle sind arteriosklerotische Veränderungen auch in anderen Gefäßen nachweisbar. Die fibromuskuläre Dysplasie macht ca. 10% der Fälle aus und betrifft meist Frauen vor dem 40. Lebensjahr. Als begünstigende Faktoren werden genetische Prädisposition, Nikotinkonsum und exogene Östrogene vermutet. Aneurysmatische Ausweitungen sind charakteristisch für die fibromuskuläre Dysplasie. Diese Ausweitungen zeigen eine Neigung zu thrombosieren und können bis zum vollständigen Gefäßverschluss führen (11). Durch die stenosebedingte Minderdurchblutung der Niere kommt es zur gesteigerten Reninfreisetzung. In der 1. Phase steigt der Blutdruck primär durch die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II an. In der 2. Phase überwiegt die 9 stimulierende Wirkung von Angiotensin II auf die Aldosteronausschüttung. Aldosteron hemmt die renale Natrium- und Wasserauscheidung, was zu einem Anstieg des Blutvolumens führt. Die Folge ist eine Blutdrucksteigerung. In dieser Phase kann die renovaskuläre Hypertonie noch chirurgisch behandelt werden. Bleibt eine einseitige Nierenarterienstenose länger unbehandelt, führt sie zu einer hochdruckbedingten Schädigung der kontralateralen Niere. In diesem Fall kann die sekundär geschädigte Niere nach operativer Korrektur der Nierenarterienstenose die Hypertonie aufrechterhalten (1). 2.2.2.2 Endokrine Hypertonien Endokrine Störungen sind in seltenen Fällen (ca. 1 %) verantwortlich für die Entwicklung einer Hypertonie. Phäochromozytom, Als Ursachen primärer Hyperaldosteronismus, für diese seltene Hyperaldosteronismus Cushing-Syndrom, Hypertonieform (Conn-Syndrom), Hyperthyreose, können sekundärer Akromegalie oder adrenogenitales-Syndrom gesehen werden. a) Phäochromozytom Das Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender Tumor des Nebennierenmarks oder anderer chromaffiner Gewebe. Die Hypertonie wird in erster Linie durch eine α1-rezeptorvermittelte Vasokonstriktion, weniger durch eine positiv inotrope und chronotrope (β1-rezeptorvermittelte ) Wirkung hervorgerufen. b) Primärer Hyperaldosteronismus ( Conn-Syndrom) Beim Conn-Syndrom werden in der Nebenierenrinde Mineralokortikoide vermehrt gebildet. Diese führen durch gesteigerte Na+ - und Wasserretention zu einer Hypertonie. Durch eine Reduktion der Kochsalzzufuhr kann die Wirkung der Mineralokortikoide gehemmt werden (1). c) Cushing-Syndrom Beim Cushing-Syndrom werden Glucocortikoide vermehrt gebildet. Ursache können ein Hypophysentumor (inadquat hohe ACTH -Freisetzung ) oder ein Nebennierenrindentumor sein. Beide führen zu einem erhöhten Glucocortikoidspiegel im Plasma. Eine Hypertonie entsteht als Folge der sensibilisierenden Wirkung der Glucocortikoide für Catecholamine (HZV steigt) und der mineralokortikoiden Wirkung hoher Cortisolspiegel (Na+- Retention). Häufiges Essen größerer Mengen von Lakritze hat einen ähnlichen Effekt (6). 10 2.2.2.3 Kardiovaskuläre Hypertonie Zu den häufigsten kardiovaskulären Ursachen einer Hypertonie gehören arteriosklerotische Veränderungen der Aorta (Elastizitätsverlust), Aortenisthmusstenose und Aortenklappeninsuffizienz. Bei der Aortenisthmusstenose findet man eine Hypertonie der oberen Körperhälfte und eine Hypotonie der unteren Körperhälfte. Durch Minderperfusion der Nieren kommt es zu einer gesteigerten Reninproduktion und damit wird die Hypertonie in der oberen Körperhälfte noch verstärkt. Blutrückfluss während der Diastole bei vorliegender Aortenklappeninsuffizienz führt zu verstärkten systolischen Ventrikelkontraktionen. Damit kommt es zu einer systolischen Hypertonie. Aufgrund des Blutrückflusses durch die insuffiziente Aortenklappe während der Diastole fällt der diastolische Blutdruck ab (1). 2.2.2.4 Neurogene Hypertonie Erkrankungen des Nervensystems können in seltenen Fällen zur Entwicklung der Hypertonie führen. Hypertonie kann in Folge von Hirntumoren, Vergiftungen , Enzephalitis oder zerebralen Durchblutungsstörungen auftreten. Polyneuritis kann ebenso über eine Schädigung afferenter Bahnen von den Barorezeptoren eine Hypertonie verursachen (1). 2.2.2.5 Medikamenteninduzierte Hypertonie Die Hypertonie kann auch als Nebenwirkung einer langzeitigen Behandlung mit NSAR auftreten. Diese Medikamente hemmen die Bildung von Prostaglandinen und damit auch deren gefäßerweiternde Wirkung (1). 2.2.2.6 Schlafapnoe – assoziierte Hypertonie Nächtliche Atemstörungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz der Hypertonie einher. Ungefähr die Hälfte der Schlafapnoe- Patienten/Patientinnen haben eine Hypertonie. Bei Patienten/Patientinnen mit obstruktiver Schlafapnoe kommt es wiederholt zum Auftreten von Atempausen während des Schlafes mit nachfolgender Weckreaktion. Die durch Atempausen entstandene Hypoxämie als auch nachfolgende Weckreaktionen, führen zu einer Erhöhung des Sympathikotonus. Bei diesen Patienten/Patientinnen entstehen nachts Bluthochdruckspitzen und der physiologische nächtliche Abfall des Blutdrucks fällt aus. Eine Erhöhung des Sympatikothonus spielt eine wesentliche Rolle für die Hypertonieentstehung bei den betroffenen Personen. Daneben findet man bei Schlafapnoe11 Patienten/Patientinnen einen Anstieg des Endothelins und eine gestörte Vasodilatation. Eine Behandlung der Schlafapnoe mit einem kontinuierlich positiven Atemwegsdruck (CPAP) führt meist zur Normalisierung des Schlafes. Infolgedesen kommt es zu einem Abfall des Sympathikotonus und damit zu einer Blutdrucknormalisierung (11). 2.2.2.7 Hypertonie in der Schwangerschaft Eine Schwangerschaftshypertonie ohne Proteinurie betrifft ca. 10 % aller Schwangerschaften. Sie tritt nach der 20. Schwangerschaftswoche auf. Die Blutdruckwerte werden innerhalb von 12 Wochen nach der Geburt wieder normal. Wichtig ist die Unterscheidung von einer chronischen Hypertonie, die schon vor der Schwangerschaft bekannt war (2). Bei einer normalen Schwangerschaft steigt die RAAS- Aktivität. Das Plasmavolumen und das Herzzeitvolumen sind ebenso erhöht. Gleichzeitig wird Prostacyclin (PGI2) im Uterus produziert. Aufgrund seiner vasodilatatorischen Wirkung wird der Blutdruck im Normbereich gehalten. Es kann jedoch zu einem Anstieg des TPRs in Folge des Missverhältnisses zwischen Angiotensin II und PGI2 insbesondere im dritten Trimenom der Schwangerschaft kommen und damit zu einer Schwangerschaftshypertonie (1). 2.2.3 Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonie wird als chronische Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes in Ruhe definiert, wobei der pulmonalarterielle Mitteldruck ≥ 25 mmHg beträgt. Je nach zugrundeliegender Erkrankung wird die pulmonale Hypertonie in fünf Gruppen unterteilt. 1) Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) (3 %) Diese Gruppe wird je nach Ursache in sechs weitere Untergruppen eingeteilt. Die Ursachen können beispielsweise Genmutationen, Toxine, Medikamente, Lebererkrankungen, HIV-Infektion sowie Bindegewebserkrankungen sein. 2) Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen (65 %) Diese ist die häufigste Form der pulmonalen Hypertonie. Sie kann bei verminderter Leistung des linken Ventrikels als auch bei Herzklappenfehlern vorkommen. 3) Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen und/oder Hypoxämie (30 %) Bei schweren Lungenerkrankungen wie COPD, Interstitieller Lungenerkrankung, Entwicklungsstörungen, alveolären Hypoventilationssyndromen sowie bei langzeitigem Aufenthalt in größer Höhe kommt es wegen des Sauerstoffmangels zu einer Gefäßverengung in der Lunge. Diese hat eine pulmonale Hypertonie zu Folge. 12 4) Chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (2 %) Diese wird wiederum in drei Typen eingeteilt. Allen ist gemeinsam, dass sie durch thromboembolische Ereignisse zu Veränderungen an den Lungenarterien und damit auch zu einer pulmonalen Hypertonie führen. 5) Pulmonale Hypertonie unklarer und/oder multifaktorieller Genese Diese wird durch metabolische Erkrankungen, hämatologische Erkrankungen, tumoröse Obstruktion, Systemerkrankungen sowie andere Erkrankungen verursacht, die sich nicht eindeutig zu einer der oben genannten Gruppen zuteilen lassen. Je nach Einschränkung der körperlichen Aktivität bzw. Auftreten der Beschwerden in Ruhe wird die pulmonale Hypertonie in vier Schweregrade eingeteilt (NYHA-Stadien) (2). 2.2.4 Sonderformen der Hypertonie a) Isolierte Praxishypertonie („Weißkittelhypertonie―) Unter Weißkittelhypertonie versteht man ständig erhöhten Blutdruck (≥ 140/90 mmHg) bei der Blutdruckmessung in einer Arztpraxis, aber Normotonie bei Selbstmessungen zuhause oder im ambulanten Blutdruckmonitoring (ABDM). Das kardiovaskuläre Risiko ist bei diesen Patienten/Patientinnen etwas kleiner, als wenn eine isolierte ambulante Hypertonie vorliegt. b) Isolierte ambulante Hypertonie (maskierte Hypertonie) Bei dieser Hypertonieform sind die Blutdruckwerte bei den häuslichen Messungen oder bei ABDM erhöht, bei Messungen in einer Arztpraxis findet man jedoch normale Blutdruckwerte (≤ 140/90 mm Hg). Isolierte ambulante Hypertonie findet man häufiger im jüngeren Alter, beim männlichen Geschlecht, bei Rauchern, erhöhtem Alkoholkonsum, Diabetes und Stress. Kardiovaskuläre Ereignisse sind bei diesen Patienten/Patientinnen doppelt so häufig wie bei Normotonie (2). 2.3 Pathophysiologie der Hypertonie Wie bereits erwähnt ergibt sich der Blutdruck aus der Formel: BD = HZV × TPR. Bei der Hypertonie liegt eine Erhöhung eines Faktors oder beider Faktoren vor (2). Der Körper kann sich langfristig an den erhöhten Blutdruck anpassen. Durch eine Reihe von Mechanismen wird der Blutdruck im hypertonen Bereich gehalten. Die chronische Druckbelastung führt zu einer Hypertrophie des Herzens. Eine normale Pumpfunktion kann somit über Jahrzehnte gewährleistet werden. 13 Die Hypertrophie betrifft ebenso Widerstandsgefäße, was wiederum zu einem Anstieg des Widerstands führt. Bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen ist die Schwelle der Barorezeptoren verstellt. Dies führt dazu, dass die erhöhten Blutdruckwerte als normal wahrgenommen werden. Die Niere kann ebenso den Druck kompensieren. Die glomeruläre Filtrationsrate und renaler Blutfluss bleiben im Normbereich (renale Autoregulation). Die Aktivität des Renin – Angiotensin – Systems ist nicht im erwarteten Maße supprimiert, obwohl eine Hypertonie vorliegt. Beginnt man rechtzeitig mit einer konsequenten und andauernden Blutdrucksenkung können sich diese sekundären Veränderungen wieder zurückbilden (12). 2.4 Symptomatik und Prognose der Hypertonie Hypertonie kann über längere Zeit beschwerdefrei oder mit unspezifischer Symptomatik verlaufen. Hinweise auf das Vorliegen einer Hypertonie können Kopfschmerzen, Ohrensausen, Nervosität, Nasenbluten, Schwindel, Herzklopfen, Präkordialschmerz und eine Belastungsdyspnoe sein. Schlafstörungen können ebenso Zeichen einer nächtlichen Hypertonie sein. Hypertonie wird häufig erst nach dem Auftreten von Komplikationen erkannt (2). Die Prognose der Hypertonie ist nicht nur von der Blutdruckhöhe abhängig, sondern auch vom Vorhandensein weiterer Risikofaktoren und Organschäden (13). Tabelle 3: Prognosefaktoren bei Hochdruckerkrankung [Quelle: (13)]. Kardiovaskuläre Risikofaktoren Folgeschäden Beeinflussbar: Nicht beeinflussbar: Hypertonie, Positive Koronare Herzkrankheit, Rauchen Familienanamnese, Linksherzhypertrophie, Dyslipoproteinämie, Männliches Geschlecht, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Frauen in der zentrale Durchblutungsstörungen Adipositas, Postmenopause, (u.a. transitorische ischämische Attacke, körperliche Inaktivität, Alter Apoplex, vaskuläre Demenz), erhöhtes Fibrinogen periphere arterielle Verschlusskrankheit(PAVK), chronische Nierenerkrankung(mit Mikro- oder Makroproteinurie), hypertensive Retinopathie 14 Für die Prognose der Hypertonie aber auch für die Therapieeinleitung ist ebenso wichtig die Beurteilung des kardiovaskulären Gesamtrisikos. Als Beispiel nehme ich diesbezüglich ein sehr hohes Risiko (Wahrscheinlichkeit, innerhalb der nächsten 10 Jahren zu versterben > 30%) bei gleichzeitigem Vorliegen einer schweren Hypertonie und einer Herzinsuffizienz oder einer koronaren Herzkrankheit (13). Tabelle 4: Risikostratifizierung bei Hypertonie (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Myokardinfarkt) in Abhängigkeit von Schweregrad der Hypertonie und weiteren Risikofaktoren [Quelle: (13)]. Blutdruck (mmHg) Andere Risikofaktoren Normal Hochnormal und Krankheitsgeschichten Keine anderen Hypertonie Hypertonie Hypertonie Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 SBP 120-129 SBP 130-139 SBP 140-159 SBP 160-179 SBP ≥180 oder oder oder Oder oder DBP 80-84 DBP 85-89 DBP 90-99 DBP 100-109 DBP ≥110 Durchschnittlich Durchschnittlich Schwach Mäßig erhöht Hoch erhöht Risikofaktoren 1-2 Risikofaktoren Schwach erhöht Schwach erhöht Mäßig erhöht Mäßig erhöht Sehr hoch 3 oder mehr Mäßig erhöht Hoch Hoch Hoch Sehr hoch Hoch Sehr hoch Sehr hoch Sehr hoch Sehr hoch Risikofaktoren oder Endorganschaden oder Diabetes Klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankung SBP Systolischer Blutdruck; DBP Diastolischer Blutdruck 2.5 Diagnostik Für die Diagnose und Beurteilung des Schweregrades der Hypertonie sind mindestens drei Messungen an zwei verschiedenen Tagen notwendig. Eine Hypertonie liegt vor, wenn die Blutdruckwerte bei Praxismessung ≥ 140/90 mmHg, bei Selbstmessungen ≥ 135/85 mmHg oder der Mittelwert bei ABDM ≥ 135/85 mmHg (Tagesprofil) betragen. Neben der Bestimmung des Schweregrades sind die Differenzierung zwischen primärer und sekundärer Hypertonie sowie das Erkennen von weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren, klinischen Organschäden, Folge- und Begleiterkrankungen von großer Bedeutung für 15 Therapieeinleitung und Prognose der Hypertonie. Blutdruckmessung ist die wichtigste Methode zur Diagnosestellung der Hypertonie. Man kann die Blutdruckmessung auf zwei verschiedene Arten, nämlich direkt (invasiv) oder indirekt (manometrisch) durchführen. Bei der indirekten Methode unterscheidet man: Praxismessung (Messung des Blutdrucks durch den Arzt/ die Ärztin) Selbstmessung unter häuslichen Bedingungen ABDM Blutdruckmessung unter Belastung Bei der Blutdruckmessung können einige Fehler auftreten und somit zu falschen Blutdruckwerten führen. Häufigste Fehlerquellen sind: falsche Lagerung des Körpers, falscher Zeitpunkt der Messung und nicht passende Manschette. Eine Patienten/Patientinnenschulung zur Durchführung von Selbstmessungen ist notwendig um diese Fehler zu minimieren (2). Die Österreichische Gesellschaft für Hypertensiologie (ÖGH) empfehlt die Durchführung eines ABDM für die Diagnose der Hypertonie. Bei allen Patienten/Patientinnen mit Praxisblutdruckwerten > 140/90 mmHg soll das ABDM zur Absicherung der Diagnose durchgeführt werden. Das ABDM kann duch große Anzahl an Messwerten eine gute Übersicht über das individuelle Blutdruckverhalten innerhalb 24 h geben. Weitere Vorteile eines ABDM sind: Ausschluss des Weißkitteleffekts, Möglichkeit der Diagnose einer maskierten Hypertonie sowie der Aufdeckung eines gestörten Tag-/Nachtrhythmus. Die Hypertonie zählt zu den wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren. Dewegen sollte man bei allen Betroffenen eine Basisuntersuchung mit ausführliche Anamnese und klinisch– physikalischer Untersuchung durchführen (2) (14). Neben der Basisuntersuchung muss man das Vorhandensein weiterer Risikofaktoren, subklinischer Organschäden sowie bereits aufgetretener Folge – und Begleiterkrankungen feststellen bzw. ausschließen. Diese sind meist durch apparative Diagnostik gut zugänglich. Von den Risikofaktoren sind als wichtigste Alter, positive Familienanamnese für kardiovaskuläre Erkrankungen, Rauchen, viszerale Adipositas, Dyslipoproteinämien, pathologische Glukosetoleranz oder Nüchtern – Blutzucker anzusehen. Subklinische Organschäden betreffen meist Arterien, Herz und die Nieren. Diese können mit diagnostischen Methoden wie Messung der Intima-Media-Dicke der Karotiden, KnöchelBein-Index, EKG, Echokardiographie und Harnuntersuchungen festgestellt werden (14). 16 Tabelle 5: Basisuntersuchungen bei arterieller Hypertonie [Quelle: (14)]. Basisuntersuchungen bei arterieller Hypertonie Anamnestische Hinweise auf das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie Positive Familienanamnese ( Hypertonie, Schlaganfall, Herzinsuffizienz), bekannte Nierenerkrankung, Kopfschmerzen, Palpitationen, plötzliche Schweißausbrüche, Sehstörungen u.ä. Klinisch-physikalische Untersuchung - Bauchumfang (Grenzwerte 102 cm bei Männern, 88 cm bei Frauen) - Strömungsgeräusche über Arterien ( Aorta, A. carotis, renalis, femoralis) - Herzgeräusche (z.B. bei Aortenisthmusstenose, Aortenklappeninsuffizienz) - Hinweise auf sekundäre Hypertonieformen wie M. Cushing, polyzystische Nierenerkrankung, Coarctatio aortae, Akromegalie etc. Laborbefunde - Nüchternblutzucker, HbA1c , orale Glukosebelastung (bei Diabetes-Verdacht) - Lipidstatus ( Gesamtcholesterin-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride bzw. Hämoglobin - Nierenparameter ( Serum-Kreatinin und glomeruläre Filtrationsrate [eGFR], Harnstoff) - Harnsäure - Elektrolyte ( Natrium, Kalium, Chlorid) - Harnstreifen und Sediment, quantitative Albuminausscheidung Apparative Diagnostik - Sonographie der Niere - EKG 2.6 Komplikationen Weltweit wird die Hypertonie als der führende Risikofaktor für kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und Mortalität bezeichnet. Schätzungsweise werden 54 % aller Schlaganfälle und 47 % der ischämischen Herzerkrankungen durch Hypertonie hervorgerufen (14). Hypertonie führt zu Schäden bzw. Erkrankungen die sich vor allem an den arteriellen Gefäßen zeigen. Hypertoniebedingte Schäden können ebenso das Herz, die Nieren, das Gehirn und die Augen betrefen (6). 17 Abbildung 2: Folgen des Hochdrucks [Quelle: (6)]. Die wichtigsten Komplikationen, die infolge einer chronischen Erhöhung des Blutdrucks auftreten, sind: Hypertensive Krise und hypertensiver Notfall Hypertensive Krise ist ein Blutdruckanstieg > 230/130 mmHg ohne Zeichen eines akuten Organschadens. Bei diesen Patienten/Patientinnen darf der Blutdruck nicht zu schnell gesenkt werden insbesondere wenn eine kardiale oder zerebrovaskuläre Erkrankung vorliegt. Hypertensiver Notfall ist ein gefährlicher Blutdruckanstieg mit vitaler Gefährdung durch Organschäden wie Hochdruckenzephalopathie, intrakranielle Blutungen, akute Linksherzinsuffizienz, Herzinfarkt, Aortendissektion, Lungenödem, retinale Blutungen. Die Therapie muss bei hypertensivem Notfall sofort beginnen, wobei eine Blutdrucksenkung um max 30 % innerhalb der ersten Stunde erfolgen soll. Ausnahmen: Akute Linksherzinsuffizienz, bei der eine schnelle Blutdrucksenkung notwendig ist ( innerhalb 15 min. < 140/90 mmHg), ebenso bei Aortendissektion (< 120 mmHg systolisch) und intrazerebraler Blutung ( < 140 mmHg systolisch innerhalb 1h). Bei ischämischem Insult soll der Blutdruck nicht < 160mmHg systolisch gesenkt werden. Gefäßsystem: Bei der Mehrzahl der Hypertoniker/Hypertonikerinnen findet man eine frühzeitige Arteriosklerose. Hypertonie führt zunächst zu 18 Endothelschädigungen an arteriellen Gefäßen. Bei Endothelverletzung kommt es durch die Wirkung von Wachstumsfaktoren zur Proliferation und Wanderung von glatten Muskelzellen aus der Media in die Intima. Weiters führt Fetteinlagerung zur Bildung von Schaumzellen in Intima und Media . Über einen längeren Zeitraum führen diese beiden Vorgänge zur Bildung von Plaques. In weiterer Folge kommt es zu einer Entzündungsreaktion und zum Gewebeumbau. Der Gefäßdurchmesser wird reduziert und die betroffene Arterie verliert ihre Elastizität. Hypertoniebedingte Gefäßveränderungen sind insbesondere am Augenhintergrund zu beobachten. Herz: Eine koronare Herzkrankheit und Linksherzinsuffizienz werden bei 2/3 aller Hypertoniker/Hypertonikerinnen als Todesursache festgestellt. Als hypertensive Herzkrankheit werden alle krankhaften Hypertoniefolgen am Herzen bezeichnet. Unter diesem Begriff sind die Druckhypertrophie des linken Ventrikels (entsteht infolge dauernder Herzkrankheit Druck– (vermindertes und/oder Volumenbelastung), Sauerstoffangebot infolge die koronare arteriosklerotischer Veränderungen an Herzkranzgefäßen), die koronare Mikroangiopathie und die Endotheldysfunktion zusammengefasst. Gehirn: Folgeerkrankungen des Gehirns sind Todesursache bei ca. 15 % der Hypertoniker/Hypertonikerinnen. Als Hypertoniefolgen am Gehirn sind hypertonische Massenblutungen, akute Hochdruckenzephalopathie sowie zerebrale Ischämie und Hirninfarkt zu nennen. Ischämischer Infarkt ist deutlich häufiger als Massenblutung (85:15). Arteriosklerotische Veränderungen an intra- und extrakraniellen Gefäßen sind meist Ursache für zerebrale Ischämie und Hirninfarkt. Eine unzureichend behandelte Hypertonie begünstigt ebenso ein gehäuftes Auftreten der Demenz im höheren Alter. Niere: Hypertensive Nephropathie Bei der hypertensiven Nephropathie unterscheidet man drei Stadien: 1. Mikroalbuminurie 2. Benigne hypertensive Nephrosklerose mit Albuminurie 3. Arterio-arteriosklerotische Schrumpfniere mit Niereninsuffizienz. Wichtig zu erwähnen in diesem Zusammenhang wäre, dass auch Nierenerkrankungen zu einem erhöhten Blutdruck führen können. Viele Nierenerkrankungen verlaufen oft asymptomatisch bzw. oligosymptomatisch und werden dann aufgrund des erhöhten Blutdrucks erkannt. Ebenso wie die Hypertonie 19 stellt die Nierenfunktionseinschränkung einen unabhängigen Risikofaktor für die kardiovaskuläre Mortalität dar. Aortendissektion: Akut lebensbedrohliche Erkrankung der Aorta, bei der es infolge Intimariss zu einer intramuralen Blutung kommt (zwischen Intima und Media). Die Betroffenen sind zu 80 % Hypertoniker/Hypertonikerinnen. Männer sind zweimal so häufig betroffen wie Frauen. Bauchaortenaneurysma: Erweiterung der Aorta unterhalb des Abgangs der Nierenarterien auf einen Querdurchmesser ≥ 3 cm. Betrifft ca. 1 % der Bevölkerung > 50 Jahren und bis zu 10 % der männlichen Hypertoniker > 70 Jahren. Maligne Hypertonie: Jede Hochdruckform kann die Grundlage für die Entwicklung einer malignen Hypertonie darstellen. Die maligne Hypertonie manifestiert sich durch einen diastolischen Blutdruck > 120 – 130 mmHg und aufgehobenen Tag – Nacht – Rhythmus des Blutdrucks (bei Langzeitmessung). Mögliche Folgen sind Gefäßschäden, Augenhintergrundveränderungen und Niereninsuffizienz. Es kommt ebenso zu einer sekundär malignen Nephrosklerose. Unbehandelt führt sie bei 50 % der Betroffenen zu einem letalen Ereignis inerhalb von einem Jahr. Therapieziel ist eine Senkung des diastolischen Blutdrucks auf 100 – 110 mmHg innerhalb von 24 Stunden (2) (11). 2.7 Therapie Das kardiovaskuläre Risiko steht in engem Zusammenhang mit der Höhe des Blutdrucks. Das Risiko für das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen steigt schon ab Blutdruckwerten > 120/80 mmHg loglinear an. Aus diesem Grund sollte beim Vorliegen von einem oder mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren die Durchführung nichtmedikamentöser Maßnahmen sowie eine regelmäßige Blutdruckmessung bereits bei Patienten/Patientinnen mit hoch-normalen Blutdruckwerten erfolgen. Bei Indikationsstellung zur Einleitung der medikamentösen Therapie ist neben der Blutdruckhöhe auch die individuelle kardiovaskuläre Gesamtrisikoabschätzung entscheidend. Das kardiovaskuläre Gesamtrisiko wird durch Vorliegen von Risikofaktoren, subklinischen Organschäden und Folge- bzw. Begleiterkrankungen bestimmt. Grundsätzlich ist ab einem Blutdruck > 140/90 mmHg eine medikamentöse Therapie indiziert. Primäres Ziel ist eine maximale Verminderung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität (14). 20 Zur Verfügung stehen kausale Therapie (z.B. beim Vorliegen einer sekundären Hypertonieform infolge nichtmedikamentöse einer Nierenarterienstenose Maßnahmen oder (Allgemeinmaßnahmen) Aortenisthmusstenose), sowie medikamentöse Therapie. Eine dauerhafte Blutdrucknormalisierung ist ausschlaggebend, unabhängig davon wie sie erreicht wird (2). 2.7.1 Nichtmedikamentöse Therapie (Allgemeinmaßnahmen) Es ist schon lange bekannt, dass eine Lebensstilveränderung einen günstigen Einfluss auf den erhöhten Blutdruck haben kann. Die Anpassung des Lebensstils spielt eine bedeutende Rolle für die Behandlung der Hypertonie. Wie bereits erwähnt sollten diese Maßnahmen sowohl bei Patienten/Patientinnen mit hochnormalen Blutdruckwerten als auch bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen die eine medikamentöse Therapie erhalten durchgeführt werden. Zu diesen Maßnahmen gehören: Gewichtsnormalisierung: BMI ≤ 25 kg/m2 , Bauchumfang < 102 cm bei Männer und < 88 cm bei Frauen Eine Gewichtsreduktion wird allen Übergewichtigen empfohlen, insbesondere wenn eine Hypertonie vorliegt. Bei einer stammbetonten Adipositas steigt besonders das Risiko für eine Hypertonie und metabolische Erkrankungen an. Durch gezieltes Abnehmen kann man den Blutdruck senken. Eine Gewichtsabnahme hat ebenso günstige Auswirkungen auf weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Diabetes, Hyperlipidämie und Fettstoffwechselstörungen. Oft genügt bereits eine moderate Gewichtsreduktion um die Hypertonie und weitere Risikofaktoren günstig zu beeinflussen. Der Blutdruk sinkt um ca. 2/1 mmHg pro kg Gewichtsabnahme (2 mmHg systolisch und 1 mmHg diastolisch). Salzarme Diät (5 – 6 g NaCl/Tag): Kochsalzsensitivität betrifft bis zu 50 % aller Hypertoniker/Hypertonikerinnen. Kochsalzempfindlichkeit ist vermutlich genetisch bedingt. Eine klinisch praktikable Methode um diese Personen zu differenzieren hat sich bis jetzt nicht durchgesetzt. Eine Kochsalzreduktion (≤ 6g/Tag) bewirkt bei diesen Patienten/Patientinnen eine Blutdrucksenkung um etwa 5 mmHg systolisch und 3 mmHg diastolisch. Es wird empfohlen die Kochsalzaufnahme auf 5-6 g/ Tag zu reduzieren. Eine Kochsalzreduktion vermindert ebenso die Hypokaliämiegefahr durch Diuretika (11). Mediterrane Kost: Eine allgemeine Ernährungsumstellung mit reichlich Obst, Gemüse, Salat, Nüsse, Verwendung von Olivenöl, fischreiche Ernährung sowie 21 fettarme Ernährung kann den Blutdruck senken. Eine mediterrane Kost kann dem Auftreten eines Schlaganfalls vorbeugen und das Herzinfarktrisiko um 50 % senken. Diese Ernährungsumstellung verstärkt zusätzlich die Wirksamkeit von blutdrucksenkenden Medikamenten. Aufgrund der komplexen Zusammenhänge sollte bei Vorliegen einer behandlungsbedürftigen Hypertonie eine professionelle Ernährungsberatung in das Therapiekonzept einbezogen werden. Reduktion des Alkoholkonsums: Alkoholkonsum in größeren Mengen führt zum Anstieg des Blutdrucks. Ein exzessiver Alkoholkonsum erhöht das Risiko eines Schlaganfalls. Alkohol vermindert die Effektivität von blutdrucksenkenden Medikamenten. Eine Alkoholabstinenz führt innerhalb von einer bis zwei Wochen zu einer Blutdrucksenkung, wobei es nach chronischem Konsum hoher Mengen in den ersten Tagen nach dem Entzug zu einem anfänglichen Blutdruckanstieg kommen kann. Eine Alkoholreduktion (≤ 30g/Tag für Männer und ≤ 20 g/Tag für Frauen) führt zu einer Blutdrucksenkung um ca. 5 mmHg systolisch und 3 mmHg diastolisch. Dynamisches Ausdauertraining: Die körperliche Inaktivität ist an sich ein kardiovaskulärer Risikofaktor. Durch regelmäßige körperliche Aktivität lässt sich das Herzinfarktrisiko um bis zu 50 % senken. Die körperliche Aktivität wird den Hypertonikern/Hypertonikerinnen empfohlen, weil ihre blutdrucksenkende Wirkung nachgewiesen ist. Es weden Sportarten wie Laufen, Wandern, Schwimmen, Fahrradfahren drei- bis viermal pro Woche über 30 – 45 Minuten empfohlen. Schwere körperliche Belastungen sowie anstrengende Sportaten sind bei Vorliegen einer schweren Hypertonie zu vermeiden. Einstellen des Rauchens: Das Rauchen selbst hat eine geringe blutdrucksteigernde Wirkung erhöht aber deutlich das kardiovaskuläre Risiko. Aus diesem Grund ist das Einstellen des Rauchens eine wichtige Maßnahme um kardiovaskuläre aber auch andere Erkrankungen (z.B. Lungenerkrankungen) zu verhindern. Die Patienten/Patientinnen sollte man durch Raucherentwöhnungsprogramme unterstützen, motivieren sowie über die Möglichkeit einer Nikotinersatztherapie informieren. Stressbewältigung: Entspannungtechniken wie Atementspannungstechnik, Biofeedback und autogenes Training können bei Einzelnen zur Blutdrucksenkung führen. 22 Die Behandlung bzw. Beseitigung anderer kardiovaskulären Risikofaktoren spielt ebenso eine wichtige Rolle. In einzelnen Fällen können zusätzliche Maßnahmen (z.B. Diabetesbehandlung) sinnvoll sein. Es ist bereits nachgewiesen, dass die Kombination dieser Maßnahmen zu einer effektiven Senkung der Blutdruckwerte und des gesamten kardiovaskulären Risikos führen kann. Allein die Anwendung dieser nichtmedikamentösen Maßnahmen führt in 25 % der Fälle einer leichten Hypertonie (Schweregrad 1) zu einer Normalisierung der Blutdruckwerte (2) (11). Tabelle 6: Wirkung von nichtpharmakologischen Maßnahmen auf den Blutdruck (zu erwartende durchschnittliche Abnahme des systolischen/diastolischen Blutdrucks). [Quelle: (11)]. Intervention Blutdruckreduktion (systolisch/diastolisch) Gewichtsreduktion 2/1 mmHg ( pro kg Gewichtsabnahme) Ernährungsumstellung 11/6 mmHg (z.B. „DASH“ –Diät) Kochsalzrestriktion (≤ 6g/d) 5/3 mmHg Alkoholreduktion 5/3 mmHg (Männer ≤ 30g/d; Frauen ≤ 20g/d) Ausbleibender syst. Anstieg um 5 – 20 mmHg Nikotinstopp (während des Rauchens und kurz danach) 12/8 mmHg Vermehrte Bewegung (3×45 min pro Woche) DASH = Dietary Approaches to Stop Hypertension (Kombinationsdiät mit viel frischem Obst und Gemüse, wenig gesättigten Fettsäuren und fettarmen Milchprodukten). 2.7.2 Medikamentöse Therapie Primäres Ziel jeder antihypertensiven Therapie ist durch Erreichen der Zielblutdruckwerte (< 140/90 mmHg) das erhöhte kardiovaskuläre Risiko zu reduzieren. Führen die Allgemeinmaßnahmen nicht zum gewünschten Erfolg, besteht die Indikation zur Einleitung einer medikamentösen Therapie. Zur Auswahl stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung (11). Für die Therapie der Hypertonie sind fünf Substanzklassen als Medikamente der ersten Wahl geeignet. Diese sind Diuretika (Thiazide), ACE-Hemmer, AT1-Rezeptor-Blocker 23 (ARB-Blocker, Angiotensin II-Blocker, Sartane), Kalziumantagonisten und Betablocker. Die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern und Hypertonikerinnen ist für die Medikamente der ersten Wahl bereits bewiesen. Diese Medikamente eignen sich sowohl zur Mono- als auch zur Kombinationstherapie. Die Auswahl der einzelnen Medikamente muss individuell angepasst werden und hängt von individueller Verträglichkeit, Begleiterkrankungen und eventuell von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten die der Patient/die Patientin bereits nimmt ab. Primäres Ziel ist den Blutdruck zu normalisieren mit möglichst wenig Nebenwirkungen. Die medikamentöse Therapie der Hypertonie ist bei der Mehrzahl der Patienten/Patientinnen eine Dauertherapie über viele Jahre. Für die erfolgreiche Behandlung ist eine gute Kooperation zwischen Arzt/Ärztin und Patient/Patientin besonders wichtig. Die Patienten/Patientinnen sollten bereits vor Beginn der Behandlung über die möglichen Nebenwirkungen informiert werden. Die Nebenwirkungen, die am Anfang der Behandlung auftreten können, sind Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Schwindel u.ä. Diese Nebenwirkungen sind unabhängig vom Präparat und verschwinden meist nach der Blutdrucknormalisierung. Antihypertensiva sollten morgens genommen werden. Der Grund dafür ist das zirkadiane Blutdruckverhalten. Durch ABDM- Messungen kann man feststellen, ob noch eine Dosis am Abend notwendig ist. Bei der Therapieeinleitung unterscheidet man zwei Therapiestrategien: Stufentherapie: es wird mit einer Monotherapie begonnen. Bei unzureichender Effektivität gibt man ein weiteres Antihypertensivum dazu. Primäre Kombinationstherapie in niedriger Dosierung: Viele Patienten/Patientinnen benötigen eine Kombinationstherapie aus zwei oder mehr Antihypertensiva um die Zielblutdruckwerte zu erreichen. Die Entscheidung für eine Mono- oder eine Kombinationstherapie hängt von der Höhe des Blutdrucks sowie den Begleiterkrankungen ab. Hohe Blutdruckwerte (> 20/10 mmHg über dem Zielwert) sowie das Vorliegen von Begleiterkrankungen (z.B. KHK) sprechen für eine primäre Kombinationstherapie (2). Die ÖGH empfiehlt als Therapieziel im Allgemeinen einen Blutdruck von < 140/90 mmHg bei Arztmessungen, < 130/80 mmHg bei 24-h-Messungen und <135/85 mmHg bei Selbstmessungen. Es gibt jedoch einige Ausnahmen. Es wird als Therapieziel bei Patienten/ Patientinnen mit Diabetes + Albuminurie ( > 30 mg/24 Std.) ein Blutdruck von < 130/80 mmHg empfohlen. Das gleiche Therapieziel (< 130/80 mmHg) wird bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen mit zusätzlicher Nierenerkrankung + Albuminurie ( > 30 24 mg/Tag) empfohlen. Bei Patienten/Patientinnen nach vorausgegangenen kardiovaskulären Ereignissen ( KHK,zerebraler Insult) werden als Zielwerte < 140 mmHg systolisch und > 70 mmHg diastolisch empfohlen. Die ÖGH empfiehlt für Patienten/Patientinnen > 80 J ( in guter physischer und mentaler Verfassung) als Therapieziel einen systolischen Blutdruck von 140 – 150 mmHg (15). Bei der Anwendung einer Kombinationstherapie kann man grundsätzlich alle Substanzen kombinieren. Einzige Voraussetzung ist, dass man Medikamente aus verschiedenen Wirkstoffklassen auswählt. Eine Kombination verschiedener Hemmer des RAS-Systems (ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Reninhemmer) ist kontraindiziert. Bei speziellen Indikationen oder als Bestandteile einer Kombinationstherapie können auch Reninhemmer, Alphablocker und zentral wirksame Sympatholytika verwendet werden. Liegt eine therapieresistente Hypertonie vor, können Vasodilatatoren wie Dihydralazin oder Minoxidil verwendet werden. Diese werden ausschließlich in Kombinationen und bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und Diuretika eingesetzt. Die Anwendung von Schleifendiuretika ist sinnvoll bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen, die zusäzlich an einer Herz- oder Niereninsuffizienz mit Hypervolämie leiden. Die Gabe von Kombinationspräparaten (mehrere Wirkstoffe in einer Tablette) kann zu einer verbesserten Compliance der Patienten/Patientinnen führen. Die Patienten/Patientinnen-Compliance spielt eine entscheidende Rolle für eine erfolgreiche Therapie der Hypertonie. Die Patienten/Patientinnen können im Rahmen einer Schulung (Einzel- oder Gruppenschulung) über ihre Erkrankung, Therapiemöglichkeiten sowie mögliche Folgeerkrankungen informiert werden. Ein gutes Verständnis über die eigene Erkrankung kann die Patienten/Patientinnen zu einer regelmäßigen Einnahme ihrer Medikamente und Umsetzung der nichtmedikamentösen Maßnahmen motivieren. Eine Einbindung des Patienten/der Patientin als aktiven Partner/aktive Partnerin im Therapiekonzept kann zu einer besseren und langfristigen Blutdruckeinstellung führen. (14). Die Wirkung einzelner Wirkstoffklassen, Unterschiede zwischen diesen sowie deren Kombinationsmöglichkeiten werden in folgenden Kapiteln genauer beschrieben. 25 3 Material und Methoden Die Grundlage für die Erstellung dieser Diplomarbeit ist die aktuelle Literatur zum Thema „Bluthochdruck und seine Bedeutung für koronare Herzkrankheit―. Sie wurde nach gründlicher Recherche wissenschaftlichen in Zeitungen verschiedenen verfasst. Es Lehrbüchern, wurden Fachbüchern zusätzlich auch und zahlreiche Onlinequellen genutzt, wie etwa PubMed, Google Scholar und weitere Fachportale. Zur Literaturrecherche wurden folgende Suchbegriffe verwendet: Hypertonie, Bluthochdruck, KHK, Hypertonie und KHK, Hypertoniefolgen, Behandlung der Hypertonie, Diuretika, Betablocker, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Kalziumantagonisten, Coronary heart disease, Blood pressure and cardiovascular diseases. Das Ziel dieser Arbeit ist es mit Hilfe von Literaturrecherche einen Überblick über den Bluthochdruck und seine Bedeutung für kardiovaskuläre Ereignisse darzustellen, sowie seine Behandlungsmöglichkeiten zu erläutern, um diese abschließend zu diskutieren. 26 4 Ergebnisse 4.1 Koronare Herzkrankheit (KHK) Die häufigste Todesursache in westlichen Industrieländern ist die koronare Herzkrankheit. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt mit dem Alter zu. Männer sind zweimal so häufig betroffen wie Frauen. Die koronare Herzkrankheit entsteht infolge arteriosklerotischer Veränderungen an den Herzkranzgefäßen. Bedingt durch Koronarstenosen kommt es zu einer Minderdurchblutung des Myokards und damit zu einem verminderten Sauerstoffangebot. Die Folge ist ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot im Myokard (2). Bei körperlicher Aktivität und psychischer Erregung werden durch die Aktivität des Symphatikus Herzfrequenz und Kontraktilität des Myokards gesteigert. Dadurch steigt ebenso der Sauerstoffbedarf des Myokards an. Eine ausreichende Durchblutung und Sauerstoffversorgung des Myokards bei Belastung wird bei einem gesunden Herz durch die Senkung des Koronarwiderstands ermöglicht. Ein gesundes Herz kann unter Belastung den Koronarwiderstand bis auf 20 % des Ruhewerts senken und somit die Durchblutung auf das Fünffache des Ruhewerts steigern. Dieses Anpassungsvermögen des Herzens bei Belastung wird als Koronarreserve bezeichnet. Die Koronararteriensklerose ist Hauptursache der koronaren Herzkrankheit. Durch arteriosklerotische Veränderungen kommt es zu einer Verengung der Herzkranzgefäße und dadurch zu einer Minderdurchblutung des Myokards. Folge ist, dass das Herz bereits in Ruhe auf die Koronarreserve zurückgreifen muss. Ist der Lumendurchmesser der großen Koronargefäße um mehr als 60 – 70 % verringert, kommt es zu einer O2-Unterversorgung des Myokards schon bei geringer körperlicher Anstrengung mit Auftreten von Ischämie – Schmerzen (6). Es wird zwischen einer asymptomatischen (stumme Ischämie) und symptomatischen KHK unterschieden. Die Symptomatische KHK umfasst folgende Manifestationsformen: Stabile Angina pectoris Akutes Koronarsyndrom (ACS) umfasst die instabile Angina pectoris, NSTEMI und STEMI Ischämische Herzmuskelschädigung Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Extrasystolen bis Kammerflimmern) Plötzlicher Herztod Hauptrisikofaktoren für vorzeitige Arteriosklerose und somit KHK sind: 27 LDL-Cholesterin-Erhöhung ( ≥ 160 mg/dl), HDL-Cholesterin-Erniedrigung ( ≤ 40 mg/dl bei Männern, ≤ 50 mg/dl bei Frauen) Arterielle Hypertonie ( ≥ 140/90 mmHg) Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 6,5 %) Nikotinabusus KHK/Herzinfarkte bei erstgradigen Familienangehörigen vor dem 55 Lj.(m) bzw. 65 Lj. (w) Lebensalter ( m ≥ 45 J.; w ≥ 55 J. Weitere Risikofaktoren sind: Atherogene Diät, Adipositas ( insbesondere stammbetonte Adipositas), körperliche Inaktivität, Lipidstoffwechselstörungen, Glukosetoleranzstörung, genetische Prädisposition, Hyperfibrinogenämie und Entzündungszustände bei KHKPatienten/KHK-Patientinnen (2). 4.2 Hypertonie und KHK Die Hypertonie ist ein gesicherter Risikofaktor für kardio- und zerebrovaskuläre Morbidität und Mortalität. Etwa 47 % der ischämischen Herzerkrankungen und 54 % der Schlaganfälle sind durch Hypertonie verursacht (14). Es ist schon länger bekannt, dass bereits ein Blutdruck ab 115 mmHg systolisch mit einem Anstieg des Risikos für tödlichen Herzinfarkt oder Schlaganfall verbunden ist (16). In einer Studie an 1,25 Millionen Patienten/Patientinnen konnte gezeigt werden, dass das niedrigste Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen ( stabile und instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt) und Schlaganfall bei Personen mit Blutdruckwerten von 90 – 114 mmHg systolisch und 60 – 74 mmHg diastolisch zu finden ist. In dieser Studie hat der erhöhte systolische Blutdruck stärkere Auswirkungen für die Entstehung von Angina pectoris, Myokardinfarkt und PAVK. Der erhöhte diastolische Blutdruck zeigte häufiger eine Assoziation mit dem Auftreten eines abdominalen Aortenaneurysmas. Diese Ergebnisse betonen die Notwendigkeit einer Hypertoniebehandlung um das gesamte Risiko kardiovaskulärer Ereignisse zu reduzieren (17). In einer Metaanalyse von Law et al. (2009) wurde gezeigt, dass eine Blutdrucksenkung von 10 mmHg systolisch oder 5 mmHg diastolisch unabhängig vom Ausgangsblutdruck zu einer Reduktion der KHK – Fälle um 22 % und einer Verringerung des Auftretens der Schlaganfälle um 41 % führt. Die fünf Hauptgruppen der Antihypertensiva waren ähnlich wirksam bei der Verhinderung einer KHK. Eine zusätzliche Schutzwirkung von 28 Betablockern kurz nach einem Myokardinfarkt sowie eine stärkere Wirkung von Kalziumantagonisten in der Schlaganfall-Prävention konnte beobachtet werden (18). Die im Jahr 2015 publizierten Ergebnisse der SPRINT-Studie zeigten, dass eine Blutdrucksenkung auf < 120 mmHg systolisch zu einer Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse führt. Bei der SPRINT-Studie wurden die Patienten/Patientinnen ab dem 50 Lj. mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko in zwei Gruppen (Standard-Behandlungsgruppe mit dem Blutdruckziel < 140 mmHg und Intensiv-Behandlungsgruppe mit dem Blutdruckziel < 120 mmHg) randomisiert. Nach 3,26 Jahren wurde die Studie vorzeitig wegen einer signifikant niedrigeren Anzahl von kardiovaskulären Ereignissen in der IntensivBehandlungsgruppe abgebrochen. In der Intensiv-Behandlungsgruppe kam es zu einer Reduktion von 38 % an Herzinsuffizienz, 43 % an kardiovaskulären Todesfällen und 27 % an Gesamtmortalität im Vergleich zur Standard-Behandlungsgruppe. Myokardinfarkte waren um 17 % und Schlaganfälle um 11 % reduziert. Die Blutdruckmessung erfolgte in Ordinationen mit automatischen Blutdruckmessgeräten in Abwesenheit vom Arzt/von der Ärztin. Patienten/Patientinnen mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte ausgeschlossen. sowie Neben Diabetiker/Diabetikerinnen den positiven Effekten wurden aus kam es der bei Studie den Teilnehmern/Teilnehmerinnen in der Intensiv-Behandlungsgruppe aber auch häufiger zu akuten Nierenschäden und akutem Nierenversagen. Synkopen und Elektrolytentgleisungen waren ebenso häufiger in der Intensiv-Behandlungsgruppe zu beobachten (19). Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht auf alle Hypertoniker/Hypertonikerinnen übertragbar. Die Studien untersuchten meist Patienten/Patientinnen mit schwerer Hypertonie und hohem kardiovaskulärem Gesamtrisiko. Im Allgemeinen ist die Empfehlung der ÖGH eine Blutdrucksenkung auf < 140/90 mmHg. Es gibt jedoch einige Ausnahmen, die bereits im Kapitel 2.7.2 erwähnt sind (15). Neben der Hypertoniebehandlung ist die Modifikation weiterer Risikofaktoren und die Reduktion des Gesamtrisikos für die Prävention der KHK und weiterer kardiovaskulärer Ereignisse erforderlich (11). 29 5 Medikamentöse Therapie der Hypertonie Die medikamentöse Behandlung einer Hypertonie ist durch die Anwendung verschiedener Arzneimittel möglich. Als die Mittel der ersten Wahl gelten derzeit fünf Stoffgruppen die sich in ihrer Wirkung, Angriffsorten und Nebenwirkungsprofil unterscheiden. Die Medikamente der ersten Wahl sind Betablocker, Diuretika, ACE-Hemmer, AT1-RezeptorAntagonisten und Kalziumantagonisten. Die Blutdrucksenkung sollte am Anfang langsam erfolgen, weil eine zu rasche Blutdrucksenkung oft subjektiv schlecht toleriert wird und insbesondere bei älteren Patienten/Patientinnen zu gefährlichen Komplikationen führen kann. Die Auswahl der einzelnen Medikamente soll individuell unter Berücksichtigung des Lebensalters, evtl. Begleiterkrankungen sowie möglicher Nebenwirkungen angepasst werden. Da Hypertoniker/Hypertonikerinnen meist keine subjektiven Beschwerden haben, sollte man bei Therapiebeginn auf mögliche Nebenwirkungen (Unwohlsein, Schwindel u.ä.) achten. Über diese sollen die Patienten/Patientinnen sorgfältig aufgeklärt werden. Ein langfristiger Nutzen der Therapie soll den Patienten/Patientinnen ebenso verdeutlicht werden um die Compliance zu steigern und eine optimale Behandlung zu schaffen. Regelmäßige Blutdruckmessungen und die Erfassung von Nebenwirkungen sind von großer Bedeutung für die Therapieüberwachung (13). Nachfolgend werden die einzelnen Stoffgruppen, ihre Wirkungsweisen, Nebenwirkungsprofile und Kombinationsmöglichkeiten beschrieben. 5.1 Diuretika Diuretika sind Substanzen die eine vermehrte Wasser- und Natriumchloridausscheidung bewirken. Natriuretika oder Saluretika sind Substanzen die vornehmlich die Natriumchloridausscheidung fördern (4). Saluretika steigern am Anfang die Flüssigkeits- und Natriumausscheidung. In der Folge kommt es zu einer Verminderung des Extrazellulär- und Herzzeitvolumens. Nach einiger Zeit wird das Herzzeitvolumen normalisiert wobei der periphere Widerstand gesenkt bleibt. Zu den wichtigsten Anwendungsgebieten der Diuretika zählen Blutdrucksenkung, Ödemausschwemmung, Behandlung der Herzinsuffizienz und Vorbeugung einer Schockniere (20). Die natriuretische Wirkung der Saluretika ist zeitlich begrenzt. Zahlreiche Kompensationsmechanismen führen zu einer Zunahme der sogenannten „natriuretischen Bremse―. Zu diesen Kompensationsmechanismen zählen der Anstieg des 30 Sympathikotonus, die Aktivierung des RAAS, der Abfall des Blutdrucks und die Hypertrophie der Tubuluszellen der Niere mit verstärkter Expression von epithelialen Transportern (21). Durch die vermehrte Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser kommt es zum Anstieg des kolloidosmotischen Drucks des Blutes. Infolgedessen wird vermehrt Flüssigkeit aus dem Extrazellulärraum in die Blutbahn abgegeben. Dieser Effekt spielt eine wesentliche Rolle für den Abtransport von Ödemflüssigkeit. Der Extrazellulärraum kann aber auch bei ödemfreien Menschen verringert werden. Bei den Diuresetherapien muss auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Insbesondere bei älteren Menschen kann es durch Verminderung des Plasmavolumens, Eindickung des Blutes und Blutdruckabfall zur Entstehung von Kollapszuständen und Thromboembolien kommen. Langsam entstandene Ödeme sollten auch langsam wieder ausgeschwemmt werden. Durch diese Behandlungsweise wird die physiologische Verteilung der Elektrolyte und des Wassers auf die einzelnen Körperkompartimente gewährleistet. Elektrolytverschiebungen wie Hypokaliämie und Hyponatriämie können lebensgefährliche Folgen haben (z.B. Kammerflimmern, Delir). Je nach Wirkstoffgruppe wird die Natriumrückresorption durch die Blockierung unterschiedlicher Kanäle und Transporter gehemmt (4). Die Diuretika werden in Abhängigkeit von ihrem Wirkmechanismus und Wirkort in verschiedene Wirkstoffgruppen unterteilt. Dazu zählen: Carboanhydrase-Hemmstoffe: Ihre Wirkung erfolgt im proximalen Tubulus. Schleifendiuretika: Sie wirken im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife. Thiazid-Diuretika: Sie entfalten ihre Wirkung im frühdistalen Tubulus. Kaliumsparende Diuretika: Sie wirken im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr. Aldosteronrezeptor-Antagonisten: Diese Stoffgruppe wird häufig zu den Diuretika gezählt. Sie wirken im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr. Diese Stoffgruppe hat eine relativ geringe und spät einsetzende diuretische Wirkung. Für die Anwendung dieser Substanzen stehen im Vordergrund endokrinologische Indikationen und Herzinsuffizienz. Zu den Diuretika zählen auch Osmodiuretika. Ihre Wirkung erfolgt aber nicht durch die Hemmung von Transportern und Kanälen, sondern durch eine Erhöhung der Osmolalität des Blutplasmas. Die epithelialen Na+ - Transporter und –Kanäle sind im Nephron seriell angeordnet. Diese dienen als Zielstrukturen der verschiedenen Diuretika. Somit 31 ergeben sich folgende therapeutische Konsequenzen für die Anwendung dieser Arzneimittel: - Die diuretische Wirkung von Arzneimitteln mit Wirkort im proximalen Tubulus wird durch Rückresorptionsmechanismen im distalen Tubulus und Sammelrohr geschmälert und zum Teil kompensiert. - Die diuretische Wirkung kann durch die Kombination mehrerer Diuretika mit hintereinander liegenden Wirkorten gesteigert werden. Die Kombination von Thiaziden mit kaliumsparenden Diuretika wird häufig verwendet. Die Kombination von Thiaziden, kaliumsparenden Diuretika und Schleifendiuretika ist am wirksamsten (21). Abbildung 3: Wirkort und Wirkungsweise der Diuretika-Gruppen vom Sulfonamid-Typ [Quelle: (4)]. Je nach Wirkstärke unterscheidet man zwischen High-ceiling-Diuretika und Low-ceilingDiuretika. Bei der Anwendung von High-ceiling-Diuretika wird durch eine Dosissteigerung eine immer stärkere Diurese erreicht. Zu diesen gehören die Schleifendiuretika. Die Low-ceiling-Diuretika erreichen bei einem gewissen Punkt ihr Wirkungsmaximum und weitere Dosissteigerungen führen zu keiner deutlichen Verstärkung der Diurese. Thiazide und kaliumsparende Diuretika zählen zu den Lowceiling-Diuretika (13). 32 5.1.1 Carboanhydrase – Hemmstoffe Carboanhydrase-Hemmstofe entfalten ihre Wirkung im proximalen Tubulus in dem sie die Rückresorption von Natrium hemmen. Zu dieser Gruppe gehören Medikamente wie Acetazolamid, Brinzolamid und Dorzolamid. Die natriuretische Wirkung von Carboanhydrase- Hemmern ist gering. Sie steigern die Natriumausscheidung um maximal 5 % , weil die distal vorhandenen Na+-Transporter ihre natriuretische Wirkung abschwächen. Ebenso wird ihre Wirkung durch eine zunehmende metabolische Azidose begrenzt. Diese Medikamente steigern die renale HCO3-Ausscheidung und führen zu einer metabolischen Azidose. Aus diesen Gründen werden die Carboanhydrase-Hemmer heute nicht mehr als Diuretika verwendet. Sie finden ihre Anwendung in der Prophylaxe der Höhenkrankheit sowie in der Glaukombehandlung. Die Symptome der Höhenkrankheit werden zum Teil durch respiratorische Alkalose hervorgerufen. Die respiratorische Alkalose entsteht als Folge des verminderten Sauerstoffpartialdrucks und der Hyperventilation. Die prophylaktische Gabe von Carboanhydrase-Hemmern mildert die Alkalose. Bei der Glaukombehandlung wird die Hemmung der Kammerwasserproduktion im Ziliarkörper des Auges durch diese Stoffe therapeutisch genutzt. Eine begrenzte antikonvulsive Wirkung dieser Stoffe wird wegen einer schnellen Toleranzentwicklung nur bei der seltenen Rolando-Epilepsie genutzt. Die Carboanhydrase-Hemmer steigern auch die renale Phosphatausscheidung. Der Wirkmechanismus, der zu einer gesteigerten Phosphatausscheidung führt ist noch unklar. Nebenwirkungen: Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen dieser Stoffe gehören Störungen des Elektrolytstoffwechsels wie z.B. Hypokaliämie. Die Hypokaliämie kann durch die Hemmung der Insulinfreisetzung zur Entwicklung einer Hyperglykämie führen. Die weiteren Nebenwirkungen sind metabolische Azidose und Hyperurikämie. Hyperurikämie entsteht als Folge der Hemmung der renalen Uratausscheidung. Die Bildung von Harnsteinen kann durch die Alkalisierung des Harns und die gesteigerte Phosphatausscheidung verursacht werden. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Hautausschläge, Lupus erythematodes, hämolytische Anämie, Blutdruckabfall, interstitielle Nephritis und allergisches Lungenödem. Wechselwirkungen: Azetazolamid verstärkt die Wirkung von zahlreichen Antihypertensiva. Die Wirkung von Antidiabetika wird durch Azetazolamid vemindert. 33 Die natriuretische Wirkung von Azetazolamid wird durch andere Diuretika ( Thiazide, Schleifendiuretika und kaliumsparende Diuretika) verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Laxantien und Glukokortikoiden wird die Hypokaliämie verstärkt. Kontraindikationen: Wegen der Hemmung der Ammoniumausscheidung ist die Anwendung (auch topisch) von Carboanhydrase-Hemmern bei einer Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz kontraindiziert. Die weiteren Kontraindikationen sind Hyponatriämie, Sulfonamid-Allergie, Azidose, Schwangerschaft und Stillzeit (21). 5.1.2 Schleifendiuretika Furosemid ist die Leitsubstanz dieser Gruppe. Schleifendiuretika wirken im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, in dem sie Na+-K+- 2Cl- - Cotransporter hemmen. Sie binden vermutlich an die Cl- - Bindungsstelle des Transportproteins. Die Schleifendiuretika senken Mark-Osmolarität und Wasserrückresorption. Die Wirkung der Schleifendiuretika tritt schnell ein und ist wegen kurzer Plasma-Eliminationshalbwertszeit sehr kurz. Die fraktionelle Na+-Ausscheidung kann bis auf 25 % ansteigen. Sie sind wirksam auch bei stärkerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min.). Weitere Substanzen dieser Gruppe sind Bumetanid, Piretanid und Torasemid (4). Schleifendiuretika sind High-ceiling-Diuretika mit dem höchsten Maximum der natriuretischen Wirkung. Nach der starken und kurzen natriuretischen Wirkung werden die Kompensationsmechanismen rasch und massiv in Gang gesetzt (sog. „natriuretische Bremse―). Deshalb folgt nach gesteigerter Na+- Ausscheidung eine Phase der gesteigerten Na+-Retention. Weitere Wirkungen der Schleifendiuretika sind gesteigerte Ausscheidung von Ca2+ , Mg2+ , H+ und K+. Schleifendiuretika stimulieren die Reninfreisetzung und aktivieren somit den Sympathikus. Durch die Aktivierung der intrarenalen Prostaglandinsynthese bewirken die Schleifendiuretika eine Senkung des zentralvenösen Drucks welche mit einer Vorlastsenkung des linken Herzens einhergeht. Der Tonus der Kapazitätsgefäße wird durch Prostaglandine gesenkt (21). Die rasch eintretende und starke natriuretische Wirkung der Schleifendiuretika wird beim Vorliegen von Organödemen therapeutisch genutzt. Die Fähigkeit der Schleifendiuretika Flüssigkeit zu mobilisieren und zur Ausscheidung zu bringen ist besonders wertvoll bei lebensbedrohenden Ödemen der Lunge und des Gehirns. Die Schleifendiuretika sind Mittel der Wahl bei eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei schwerer Herzinsuffizienz bei der die Wirkung von Thiaziden nicht ausreicht (4). 34 Kardiale, hepatische und renale Ödeme stellen die Indikation für die Anwendung von Torasemid dar. Torasemid wird in diesen Fällen häufig mit Thiaziden kombiniert. Im Fall einer drohenden Anurie bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz wird mit hoher Dosierung von Furosemid (bis zu 1000 mg/d) versucht, eine ausreichende Wasser- und Elektrolytausscheidung aufrechtzuerhalten (4) (21). Die vorlastsenkende Wirkung von Furosemid wird beim Vorliegen eines kardialen Lungenödems genutzt. Die i.v. Gabe von Furosemid führt schnell zu einer Senkung des linksventrikulären Füllungsdrucks. Die Schleifendiuretika haben eine geringere Bedeutung in der Therapie der arteriellen Hypertonie. Wegen guter Erfahrungen werden bei dieser die Thiazide bevorzugt. Die Schleifendiuretika werden ebenso bei lebensbedrohlicher Hyponatriämie (zusammen mit hypertoner NaCl-Lösung) und Hyperkaliämie sowie bei Hyperkalzämie verwendet. Bei Vergiftungen werden die Schleifendiuretika für eine schnelle Elimination von Wirkstoffen (z.B. Amphetamine) genutzt. In diesem Fall wird Furosemid mit NaCl-Lösung infundiert. Die infundierten und ausgeschiedenen Flüssigkeitsmengen müssen bilanziert werden. Das Serum-Kalium muss regelmäßig kontrolliert werden wegen der Gefahr einer Hypokaliämie (21). Nebenwirkungen: Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Schleifendiuretika zählen Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts. Mögliche Elektrolytstörungen die bei Behandlungen mit Schleifendiuretika eintreten können, sind Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie. Hypokaliämien können besonders gefährlich werden (Laborkontrollen notwendig). Die K+- Verluste können durch die Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, AT1-Rezeptor - Antagonisten und ACEHemmern reduziert werden. Durch die gleichzeitige Anwendung von COX-Hemmern und Glukokortikoiden werden die K+-Verluste verstärkt. Eine metabolische Alkalose kann als Folge von Chloridverlust auftreten. Die Hypovolämie führt zur Hämokonzentration und geht mit einem erhöhten Thromboserisiko einher. Hypotonie, Kopfschmerzen und Schwindel können als klinische Zeichen einer Hypovolämie auftreten. Die ototoxische Wirkung von Furosemid wird durch eine Störung der Produktion der Endolymphe des Innenohrs hervorgerufen. Schleifendiuretika sollten nicht mit anderen ototoxischen Medikamenten (z.B. Aminoglykosiden) kombiniert werden. Bei Langzeittherapie können die Schleifendiuretika Hyperurikämien und Gichtanfälle verursachen. Diese entstehen als Folge der Hemmung der renalen Uratausscheidung. Schleifendiuretika können ebenso metabolische Störungen wie Hyperglykämie, Anstieg des Cholesterinspiegels, Triglyzerid- 35 und LDL-Spiegels sowie eine Senkung des HDL-Spiegels im Serum hervorrufen. Allergische Reaktionen in verschiedenen Organen sind ebenso möglich (21). Wechselwirkungen: Schleifendiuretika hemmen die urikosurische Wirkung von Probenecid und Benzbromaron. Die renale Elimination von Methotrexat und Lithium wird durch Schleifendiuretika ebenso gehemmt. Ototoxische Wirkungen von Aminoglykosiden und Cisplatin sowie nephrotoxische Wirkungen von Aminoglykosiden, Amphotericin B und Cephalosporinen werden durch Schleifendiuretika verstärkt. Die Schleifendiuretika verstärken ebenso die Wirkung von Antihypertensiva und Herzglykosiden und schwächen die Wirkung von Antidiabetika ab. Ebenso können die anderen Medikamente die Wirkung von Schleifendiuretika beeinflussen. So kann die natriuretische Wirkung von Schleifendiuretika durch Methotrexat und Probenecid abgeschwächt werden. Auch COXHemmstoffe schwächen die natriuretische und antihypertensive Wirkung von Schleifendiuretika ab. Das Hypokaliämierisiko wird durch Laxantien, Glukokortikoide und Amphotericin B erhöht. Kontraindikationen: Eine Allergie gegenüber Schleifendiuretika und Stillzeit stellen eine Kontraindikation für die Anwendung dieser Stoffe dar. Ebenso bei anurischem Nierenversagen, Hypovolämie, schwerer Hypokaliämie oder Hyponatriämie sowie hepatischem Koma sind Schleifendiuretika kontraindiziert (21). 5.1.3 Thiazid – Diuretika (Thiazide) Die Thiazide gehören zu den Mitteln der ersten Wahl bei der Behandlung einer Hypertonie. Hydrochlorothiazid ist der Hauptvertreter dieser Gruppe. Zu dieser Gruppe gehören auch noch die Thiazid-Analoga Chlortalidon, Indapamid und Xipamid. Alle haben eine Sulfonamid-Gruppe (21). Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin. Die Hauptwirkung von Thiaziden ist die Hemmung des Na+- Cl- - Symporters im frühdistalen Tubulus (4) (21). Durch die Hemmung des Transporters kommt es zu einer gesteigerten NaClAusscheidung. Die Thiazide haben eine deutlich schwächere natriuretische Wirkung als die Schleifendiuretika. Bei der Anwendung von Thiaziden kommt es aber zu keiner „postdiuretischen Na+ - Retention ―. Bei einer GFR < 30 ml/min verlieren die Thiazide an Wirksamkeit. Die Thiazide haben auch zusätzliche Wirkungen wie den Anstieg der renalen Ausscheidung von Ca2+ , K+ und H+ . Thiazide führen ebenso zur Relaxation der Widerstandsgefäße im systemischen Kreislauf und somit zu einer Blutdrucksenkung (21). 36 Die antihypertensive Wirkung basiert vorwiegend auf einer vermehrten NaClAusscheidung. Die Senkung des peripheren Widerstands tritt erst nach einer Verzögerung von 1-2 Wochen ein. In hohen Dosen hemmen die Thiazide zusäzlich die Carboanhydrase im proximalen Tubulus (4). Die Thiazide wirken ebenso diabetogen, indem sie die Insulinfreisetzung hemmen. Sie reduzieren bei Langzeitanwendung Hypertonikern/Hypertonikerinnen. Neben die Morbidität ihrer und Anwendung Mortalität als Erstlinien von - Antihypertensiva werden die Thiazide in Kombination mit Schleifendiuretika zur Ödemausschwemmung beim Vorliegen von kardialen, hepatischen oder renalen Ödemen verwendet. Eine weitere Indikation für die Thiazide stellt die chronische Herzinsuffizienz dar. In diesem Fall werden die Thiazide häufig mit Schleifendiuretika und/oder kaliumsparenden Diuretika kombiniert. Der Wirkungsmechanismus von Thiaziden beim nephrogenen Diabetes insipidus ist noch unklar. Sie führen aber paradoxerweise zu einer Reduktion des Urinvolumens (bis zu 50 %) und unterstützen dabei weitere therapeutische Maßnahmen bei dieser Erkrankung (21). Nebenwirkungen: Die Thiazide werden im Allgemeinen gut vertragen. Die Hypokaliämie ist eine wesentliche Nebenwirkung. Gelegentlich können Magenbeschwerden, Durchfall, Erbrechen, Hyponatriämie und Hypomagnesiämie auftreten. In höherer Dosierung bewirken sie die Retention von Harnsäure (Gichtanfälle bei Disposition) und eine Verminderung der Glukosetoleranz. Am Beginn der Therapie kann es zum Anstieg der Blutfette (v.a. LDL) kommen. Bei Fortsetzung der Therapie bildet sich diese Erhöhung der Blutfette jedoch meist zurück (4). Die erektile Dysfunktion ist ebenso eine unerwünschte Wirkung der Thiazide. Wechselwirkungen: Die Thiazide verstärken die Wirkung von Methotrexat und Lithium (renale Elimination ↓) sowie die Wirkung von Herzglykosiden. Thiazide verstärken ebenso die Wirkung anderer Antihypertensiva und die Knochenmarktoxizität einiger Zytostatika (z.B. Fluorouracil, Cyclophosphamid). Sie schwächen die Wirkung von Antidiabetika sowie die urikosurische Wirkung von Probenecid und Benzbromaron ab. Die Wirkung der Thiazide wird durch gleichzeitige Anwendung von Methotrexat, Probenecid, COXHemmstoffen und Colestyramin abgeschwächt. Das Hypokaliämierisiko wird durch Laxantien, Glukokortikoide und Amphotericin B erhöht. Kontraindikationen: Die Thiazide dürfen nicht während der Schwangerschaft und der Stillzeit verwendet werden. Weitere Kontraindikationen sind Sulfonamid-Allergie, 37 hepatisches Koma, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie sowie oligurische und anurische Nierenfunktionsstörungen (21). Die Wirkung der Thiazid-Analoga ist wegen der verzögerten renalen Ausscheidung meist länger als die von Hydrochlorothiazid. Die Wirkung von Chlortalidon und Indapamid dauert etwa zwei Tage (Kumulationsgefahr!). Bei eingeschränkter Nierenfunktion scheint Xipamid noch wirksam zu sein. Bereits bei kaum diuretisch wirksamer Dosierung (1,5 mg/d) zeigt Indapamid ausgeprägte Gefäßwirkungen (4). 5.1.4 Kaliumsparende Diuretika Zu dieser Gruppe gehören Amilorid und Triamteren. Sie wirken im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr. Die kaliumsparenden Diuretika blockieren den epithelialen Na+Kanal, somit steigern sie die renale Na+-Ausscheidung (auf 2-4 % des filtrierten Na+) und hemmen die renale K+-Exkretion. Die Blokade des Na+-Kanals führt zu einer Verringerung des lumennegativen transepithelialen Potentials und dadurch zu einer verminderten Ausscheidung von H+, Ca2+ und Mg2+ (21). Kaliumsparende Diuretika werden in Kombination mit Thiaziden zur Langzeitbehandlung einer Hypertonie verwendet. Die natriuretische Wirkung bei der Kombinationstherapie wird addiert wobei die Kaliumverluste durch die Wirkung der kaliumsparenden Diuretika kompensiert wird. Wegen einer schwachen natriuretischen Wirkung ist eine alleinige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika nie indiziert (4). In Kombination mit Schleifendiuretika werden die kaliumsparenden Diuretika bei schweren hepatischen oder nephrotischen Ödemen angewendet. Kaliumsparende Diuretika werden in Kombination mit Thiaziden auch bei Li+-induziertem nephrotischem Diabetes insipidus verwendet, weil sie die Rückresorption von Li+ hemmen (über Na+-Kanäle). Nebenwirkungen: Die wichtigste Nebenwirkung von kaliumsparenden Diuretika ist die Hyperkaliämie, welche zu bradykarden Herzrhythmusstörungen bis hin zum Herzstillstand führen kann. Weitere Nebenwirkungen die bei der Therapie mit kaliumsparenden Diuretika auftreten können, sind metabolische Azidose, Kopfschmerzen, Müdigkeit, gastrointestinale Störungen, Muskelkrämpfe, Glukosetoleranzstörungen und Hautausschläge. Wechselwirkungen: Das Hyperkaliämierisiko wird durch gleichzeitige Anwendung von Thiaziden mit ACE-Hemmern, NSAR, Aldosteronantagonisten und Kaliumsalzen erhöht. Amilorid und Triamteren reduzieren die Wirkungen von Herzglykosiden, oralen Antidiabetika und verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva. 38 Cimetidin hemmt die Wirkung kaliumsparender Diuretika, wohingegen Trimethoprim ihre Wirkung verstärkt. Kontraindikationen: In der Schwangerschaft und während der Stillzeit ist die Anwendung der kaliumsparenden Diuretika kontraindiziert. Triamteren und Amilorid dürfen ebenso nicht beim Vorliegen einer Hyperkaliämie, schweren Hyponatriämie und bei eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Bei Therapie mit Kaliumsalzen sowie mit Aldosteronrezeptor-Antagonisten sind kaliumsparende Diuretika ebenso kontraindiziert. Amilorid darf nicht im Kindesalter verwendet werden. Triamteren ist bei Verdacht auf Folsäuremangel kontraindiziert (21). 5.1.5 Aldosteron - Antagonisten (Aldosteronrezeptor – Antagonisten) Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind Spironolacton und Eplerenon. Diese Substanzen bewirken eine kaliumsparende Diurese. Sie hemmen die Aldosteronwirkung durch Bindung am Aldosteronrezeptor. Durch ihre Wirkung wird die Rückaufnahme von Na+ im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr gehemmt. Spironolacton steigert die renale Ausscheidung von Na+ und vermindert die Ausscheidung von K+ und H+. Spironolacton bindet auch an Sexualhormonrezeptoren und somit kann es zu Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Amenorrhoe kommen. Eplerenon hat eine hohe Spezifität und verursacht nicht diese Nebenwirkungen. Aldosteron-Antagonisten werden beim primären und sekundären Hyperaldosteronismus verwendet. Sie finden ihre Anwendung in der Ausschwemmung von Ödemen bei chronischer Herzinsuffizienz und Ödemen bei Leberzirrhose. In der Behandlung der Herzinsuffizienz zeigt Spironolacton eine lebensverlängernde Wirkung. Die Blockade von Aldosteron-Rezeptoren in Myozyten und Fibroblasten ist wahrscheinlich an dieser kardioprotektiven Wirkung beteiligt. Aldosteron-Antagonisten werden auch als Reservemittel bei schwer einstellbarer Hypertonie verwendet. Nebenwirkungen: Neben den schon erwähnten Nebenwirkungen von Spironolacton kann es auch zu einer Hyperkaliämie bis hin zur Kaliumvergiftung kommen (insbesondere bei Niereninsuffizienz). Es können ebenso eine Hyponatriämie und gelegentlich flüchtige Exantheme auftreten (4). 5.1.6 Andere Diuretika Osmodiuretika sind Zuckeralkohole, die bei i.v. Gabe zu einem Anstieg der Osmolalität des Blutplasmas führen, wodurch es zu einer gesteigerten Extraktion von Flüssigkeit aus 39 den intrazellulären Räumen kommt. In der Folge wird die Nierenperfusion gesteigert. Zu den Osmodiuretika gehören Mannitol und Sorbitol. Da diese Substanzen nach glomerulärer Filtration nur geringfügig rückresorbiert werden steigt die Osmolalität des Primärharns und die passive Rückresorption des Wassers nimmt ab. Neben gesteigerter renaler Wasserausscheidung wird die Ausscheidung von Na+, K+ und Mg2+ gesteigert. Osmodiuretika wirken vorwiegend in der Henle-Schleife und haben als Diuretika geringe Bedeutung. Sie finden ihre Anwendung in der Prävention und in der Behandlung des akuten Nierenversagens, sowie in der Therapie des akuten Glaukoms oder des Hirnödems. Beim Vorliegen eines Lungenödems oder einer dekompensierten Herzinsuffizienz sind die Osmodiuretika kontraindiziert, weil sie zu einer akuten Volumenbelastung des Kreislaufs führen. Weitere Kontraindikationen sind Anurie, Oligurie, Dehydratationszustände und intrakranielle Blutungen (21). 5.2 β – Blocker (β – Rezeptor –Antagonisten) β-Blocker sind Arzneimittel, die mit β1-Rezeptoren reagieren, wodurch sie zu einer Senkung der Herzfrequenz, des Herzminutenvolumens, der maximalen Kontraktionskraft und des Sauerstoffverbrauchs des Herzens führen (4). In peripheren Gefäßen bewirken die β-Blocker über die Blockade von β2-Rezeptoren den Anstieg des totalen peripheren Widerstands. Darum werden β-Blocker mit einer höheren Affinität zu β1-Rezeptoren bevorzugt. Zu diesen gehören Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol und Nebivolol. Die β1-Selektivität ist dosisabhängig. In höherer Dosierung führen sie auch zu einer Blockade von β2-Rezeptoren. Zu den weiteren Wirkungen der β-Blocker gehören die Verminderung der Noradrenalinfreisetzung und die herabgesetzte Reninausschüttung. Die Verringerung der Reninausschüttung führt zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II. Zu den β-Blockern gehören auch Carvedilol und Celiprolol. Diese besitzen eine zusätzliche vasodilatierende Komponente. Wichtig zu erwähnen ist auch, dass die Wirksamkeit von β-Blockern mit zunehmendem Alter abnimmt (20). Die Indikationen für die Anwendung von β-Blockern sind Hypertonie, KHK, chronische Linksherzinsuffizienz, tachykarde Herzrhythmusstörungen (auch im Rahmen einer Hyperthyreose), chronisches Offenwinkelglaukom sowie Migräneprophylaxe. In der Therapie der Hypertonie werden die β1-Rezeptor-Blocker als Erstlinien-Antihypertensiva verwendet. Die blutdrucksenkende Wirkung tritt langsam innerhalb von 2-3 Wochen ein. Die negativ chronotrope und inotrope Wirkung am Herz führt zu einer Verminderung des Herzzeitvolumens. Die verminderte Reninausschüttung und die in der Folge verminderte 40 Bildung von Angiotensin II wird durch die Blokade von β1- Rezeptoren hervorgerufen. Die β-Blocker führen ebenso zu einer Rückstellung der Barorezeptor – Empfindlichkeit. Diese ist bei Hypertonikern und Hypertonikerinnen typischerweise vermindert. Die Noradrenalinfreisetzung wird durch die Blockade der präsynaptischen β2- Rezeptoren vermindert. Alle diese Wirkungen von β-Blockern führen letztendlich zu einer Senkung des erhöhten peripheren Widerstands. Die Senkung des myokardialen Sauerstoffbedarfs durch die Wirkung von β1- Rezeptor-Blockern wird in der Therapie vieler KHKManifestationen angewendet. Einzige Ausnahme stellt die vasospastische PrinzmetalAngina dar. Bei dieser Form liegt eine rein funktionelle koronare Durchblutungsstörung vor. In diesem Fall sind β1-Rezeptor-Blocker kontraindiziert (21). Während der Schwangerschaft ist Metoprolol als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer Hypertonie anzusehen. Atenolol sollte während der Schwangerschaft vermieden werden. Behandlung mit β- Blockern während der Stillzeit ist möglich (20). Die β- Blocker dürfen nicht plötzlich abgesetzt werden, weil das zu einem überschießenden Anstieg des Sympathikotonus führen könnte (4). Nebenwirkungen: Als häufigste Nebenwirkungen können Bradykardie, Durchblutungsstörungen, Diarrhöen, Hyperglykämien und Schwindelgefühle auftreten. Bronchospasmus kann durch die Blockade der bronchialen β2-Rezeptoren bei prädisponierten Patienten und Patientinnen (Asthma bronchiale) entstehen. Die weiteren Nebenwirkungen von β-Blockern sind Insulinresistenz, diabetogene Wirkung, AVÜberleitungsstörungen, Müdigkeit, Schlafstörungen, hämodynamische Instabilität, myokardiale Ischämie und zentralnervöse Störungen wie Übelkeit, Depression und sexuelle Funktionsstörungen (21). Wechselwirkungen: Die blutdrucksenkende Wirkung addiert sich mit der von den anderen Antihypertensiva. β-Blocker verstärken die Wirkung von Diltiazem, Verapamil (negativ inotrop!), Herzglykosiden sowie von Insulin und Sulfonylharnstoffen ( Hypoglykämiegefahr!) (21). Kontraindikationen: AV-Block bzw. sinuatrialer Block II. oder III. Grades sowie Herzinsuffizienz und kardiogener Schock stellen die Kontraindikationen für die Anwendung von β-Blockern dar. β-Blocker dürfen nicht beim Vorliegen einer Hypotonie, Durchblutungsstörung, Bradykardie, Asthma bronchiale und Sick-Sinus-Syndrom verwendet werden (21). 41 5.3 ACE – Hemmer ACE-Hemmer sind Arzneimittel, welche die Bildung von Angiotensin II reduzieren. Diese Reduktion der Bildung von Angiotensin II wird durch die Hemmung des AngiotensinKonversionsenzyms geschafft. Angiotensin-Konversionsenzym spaltet Angiotensin I in vasokonstriktorisch wirksames Angiotensin II, ein Hormon, welches die stärkste gefäßverengende Wirkung zeigt (20). Neben der Abschwächung der Vasokonstriktion wird auch die renale Retention von Wasser und NaCl, Reninsekretion sowie Adrenalin- und Noradrenalinfreisetzung gehemmt. Eine weitere Wirkung der ACE-Hemmer ist die Hemmung des Bradykininabbaus. Dadurch wird ihr natriuretischer und vasodilatierender Effekt verstärkt. Die meisten ACE-Hemmer sind Ester (z.B. Enalapril und Fosinopril), die durch hepatische Esterhydrolyse in die wirksamen Substanzen (z.B. Enalaprilat und Fosinoprilat) umgewandelt werden. Captopril und Lisinopril sind die einzigen bereits aktiven Wirksubstanzen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden, weil die ACE-Hemmer hauptsächlich renal ausgeschieden werden. Die Ausnahmen sind Captopril, Fosinoprilat und Spiraprilat (renale und hepatische Elimination). ACE-Hemmer finden ihre Anwendung in der Behandlung der Hypertonie, der chronischen Herzinsuffizienz, der chronischen Niereninsuffizienz, in der Behandlung nach einem Myokardinfarkt sowie zur Primär- und Sekundärprophylaxe von vaskulären Ereignissen (v.a. Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Hochrisikopatienten und Hochrisikopatientinnen. Als Erstlinien-Antihypertensiva wirken die ACE-Hemmer vasodilatierend und senken den totalen peripheren Widerstand. Die gegenregulatorischen Mechanismen des Organismus wie der Anstieg des Sympathikotonus und die gesteigerte Retention von Wasser und NaCl bleiben aus, weil die stimulierende Wirkung von Angiotensin II und die Zunahme der Aldosteronausschüttung ausbleiben. Wichtig zu erwähnen ist ebenso, dass die ACE-Hemmer zu einer Regression der linksventrikulären Myokardhypertrophie führen. Dieser Effekt hat positive Auswirkungen auf die Lebenserwartung bei Hypertonikern/Hypertonikerinnen. ACE-Hemmer sind bei allen Patienten/Patientinnen mit einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion (chronische Herzinsuffizienz) indiziert. Sie verhindern oder verzögern das Fortschreiten der chronischen Herzinsuffizienz. Die lebensverlängernde Wirkung bei diesen Patienten/Patientinnen lassen sich durch die Reduktion der Morbidität, der Mortalität und 42 des plötzlichen Herztodes erklären. Die Entlastung des erkrankten Herzens ist Folge einiger positiver Effekte der ACE-Hemmer. Zu diesen Effekten zählen: Reduktion der Nachlast und Vorlast und somit der systolischen und diastolischen Wandspannung, Zunahme des Schlagvolumens und des Herzminutenvolumens, Reduktion der Herzfrequenz und des Sympathikotonus, Verhinderung und Regression des fortschreitenden kardialen Umbaus mit Hypertrophie und Fibrose. ACE-Hemmer können die Progression der chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen. Eine Mikroalbuminurie bei Typ-1-Diabetikern/Typ-1-Diabetikerinnen kann sich infolge dieser „nephroprotektiven― Wirkung der ACE-Hemmer zurückbilden (21). Nebenwirkungen: Die häufigste Nebenwirkung ist trockener Reizhusten. Dieser tritt bei ca. 5 – 15 % der Behandelten ein. Klinisch relevant ist dieser nur bei ca. 5 – 8 % der Patienten/Patientinnen bei denen die ACE-Hemmer abgesetzt werden müssen. Dieser Reizhusten tritt vermutlich als Folge des verminderten Abbaus von Kininen (z.B. Bradykinin) in der Bronchialschleimhaut auf. Seltenere Nebenwirkungen sind Exanthem, Proteinurie, Leukopenie, Geschmacksmissempfindungen, immunologische Reaktionen, Hyperkaliämie, Leberschädigung und angioneurotische Ödeme (4). Weitere Nebenwirkungen welche auftreten können, sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Durchfall und Oberbauchschmerzen. Zu Beginn der Therapie kann ebenso ein initial starker Blutdruckabfall auftreten. Um diesen zu verhindern sollte die Therapie mit einer niedrigen Dosis begonnen werden, welche langsam gesteigert wird („einschleichende Therapie―). Wegen der Gefahr einer Hyperkaliämie sollte die Kombination von ACE-Hemmern mit kaliumsparenden Diuretika vermieden werden (21). Die Nebenwirkungen von ACE-Hemmern sind gruppenspezifisch. Tritt eine Nebenwirkung auf, so ist ein Umsteigen auf einen anderen ACE-Hemmer nicht zielführend. Im Falle des Auftretens einer Nebenwirkung wäre es sinnvoll die Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten fortzusetzen (4). Wechselwirkungen: Die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer wird durch andere Antihypertensiva verstärkt. Diese Wirkung wird ebenso durch gleichzeitige Anwendung von Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva und Narkotika/Hypnotika verstärkt. COX-Hemmstoffe schwächen die blutdrucksenkende Wirkung von ACEHemmern ab. ACE-Hemmer reduzieren die renale Lithiumausscheidung. Eine 43 Verminderung der oralen Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern wird durch Antazida verursacht. Das Hyperkaliämie-Risiko nimmt bei beeinträchtigter Reninfreisetzung (z.B. durch fortgeschrittenes Alter, diabetische Nephropathie, COX-Hemmstoffe u.ä.), bei gehemmter Aldosteronsynthese (durch Heparin), bei gehemmter Aldosteronwirkung durch Pharmaka (Spironolacton, Eplerenon) oder bei einer Blockade der Na+-Kanäle in den Sammelrohren (kaliumsparende Diuretika) zu. Bei gleichzeitiger Anwendung von ACEHemmern mit oralen Antidiabetika und Insulin wird die blutzuckersenkende Wirkung dieser Stoffe verstärkt. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol oder Glukokortikoiden führt zu einer Zunahme des Leukopenie-Risikos. Kontraindikationen: Die Kontraindikationen für die Anwendung von ACE-Hemmern sind beidseitige Nierenarterienstenose, schwere Aorten- oder Mitralklappenstenose, kardiogener Schock, hypertrophe Kardiomyopathie, Hämodialyse oder Hämofiltration. Ein Angioneurotisches Ödem in der Anamnese stellt ebenso eine Kontraindikation für die Anwendung von ACE-Hemmern dar. Diese Arzneimittel dürfen auch nicht während der Schwangerschaft, Stillzeit und nach einer Nierentransplantation verwendet werden (21). 5.4 AT1 – Rezeptor – Antagonisten (Sartane) AT1-Rezeptor-Antagonisten sind Pharmaka, die sehr selektiv an AT1-Rezeptoren binden und die gefäßverengende Wirkung von Angiotensin II unterdrücken. Dadurch wird der periphere Gefäßwiderstand vermindert und der Blutdruck gesenkt. Die wichtigsten Vertreter der AT1-Antagonisten sind Losartan, Valsartan und Candesartan (20). Sie werden nach ihrer Selektivität in kompetitive Antagonisten und nicht-kompetitive Antagonisten unterteilt. Losartan, Valsartan und Eprosartan sind kompetitive Antagonisten. Zu den nicht-kompetitiven Antagonisten gehören Candesartan, Olmesartan, Irbesartan, Telmisartan und der wirksame Metabolit von Losartan. Hier wäre wichtig zu erwähnen, dass die Selektivität beider Gruppen sehr hoch ist. AT1-Rezeptor-Antagonisten unterdrücken die AT1-Rezeptor-vermittelte Wirkung von Angiotensin II. Ihre Wirkung ist somit sehr ähnlich der Wirkung der ACE-Hemmer. Es gibt jedoch auch Unterschiede. AT1-Rezeptor-Antagonisten antagonisieren AT1- Rezeptoren unabhängig vom gebildeten Angiotensin II und führen zu einer vermehrten Aktivierung von AT2-Rezeptoren. Das weiterhin gebildete Angiotensin II interagiert verstärkt mit AT2-Rezeptoren und weniger mit den besetzten AT1-Rezeptoren. AT1-Rezeptor-Antagonisten hemmen nicht den Abbau des Bradykinins womit die bradykininbedingten Nebenwirkungen wie trockener Husten und angioneurotisches Ödem seltener auftreten. Wegen der hohen Behandlungskosten sind 44 AT1-Rezeptor-Antagonisten erst bei Unverträglichkeit von ACE-Hemmern indiziert. AT1Rezeptor-Antagonisten zählen zu den Erstlinien-Antihypertensiva und sind geeignet für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie. Für die Behandlung einer chronischen Herzinsuffizienz sind die AT1-Rezeptor-Antagonisten immer dann indiziert, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern besteht. Die Kombination mit einem ACEHemmer zeigt keine Zunahme des Nutzens für die Betroffenen. Diese Kombination ist aber mit einer Zunahme der Nebenwirkungen verbunden. In der Behandlung einer chronischen Niereninsuffizienz sind AT1-Rezeptor-Antagonisten gleich effektiv wie ACEHemmer. Die „nephroprotektiven― Wirkungen der AT1- Rezeptor-Antagonisten sind vorwiegend bei Typ-2-Diabetikern/Typ-2-Diabetikerinnen zu beobachten. In der Primärund Sekundärprophylaxe sind die AT1-Rezeptor-Antagonisten gleich wirksam wie die ACE-Hemmer (21). Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen welche bei den ACE-Hemmern aufgezählt sind, gelten auch für die AT1-Rezeptor-Antagonisten. Insgesamt treten aber diese Nebenwirkungen bei der Behandlung mit AT1-Rezeptor-Antagonisten seltener auf. Immunologisch bedingte Thrombozytopenie ist eine sehr seltene Nebenwirkung, die zusätzlich bei diesen Pharmaka auftreten kann. Auch die Wechselwirkungen und Kontraindikationen gleichen denen der ACE-Hemmer. Eine Interaktion mit Antazida tritt jedoch nicht auf und schwere Leberfunktionsstörungen kommen als Kontraindikation hinzu (21). 5.5 Aliskiren Aliskiren ist ein direkter Renin-Inhibitor und eignet sich zur oralen Therapie der Hypertonie. Die kompetitive Hemmung des Renins führt zu einer verminderten Bildung von Angiotensin I und somit auch zu einer verminderten Bildung von Angiotensin II. Als Folge davon kommt es zu einer Senkung des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung des Aliskirens addiert sich zu der von anderen Antihypertensiva. Es kann sowohl zur Monotherapie als auch in Kombination mit Thiaziden oder ACE-Hemmern verwendet werden. Seine orale Bioverfügbarkeit ist sehr gering. Eine fettreiche Mahlzeit kann seine Bioverfügbarkeit um weitere 70 % reduzieren. Aliskiren sollte nüchtern eingenommen werden. Durch die Behandlung mit Aliskiren wird eine Senkung der Plasma-ReninAktivität von 50-80 % erreicht. Häufigste Nebenwirkung von Aliskiren ist Diarrhöe (1-10 %). Hautausschläge treten wesentlich seltener auf. Eine Kontraindikation für die Anwendung von Aliskiren ist die gleichzeitige Gabe von starken Hemmstoffen des P-Gp 45 (Ciclosporin, Verapamil, Chinidin). Im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon sowie bei Angioödemen in der Anamnese darf Hyperkaliämierisiko nimmt bei Aliskiren nicht verwendet werden. einer Kombination mit ACE-Hemmern Das oder kaliumsparenden Diuretika zu. Eine Kombination mit AT1-Rezeptor-Antagoniten ist ebenso nicht zu empfehlen. Derzeit liegen keine ausreichende Daten zur Sicherheit einer Langzeitbehandlung vor. Eine Senkung der Mortalitätsrate und/oder des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse konnte bisher nicht nachgewiesen werden (21). Der therapeutische Nutzen ist gering, insbesondere bei Hochrisikopatienten/Hochrisikopatientinnen (Diabetiker/Diabetikerinnen) (4). 5.6 Kalziumantagonisten ( Kalziumkanalblocker) Diese Pharmaka hemmen den Einstrom von Kalzium in die Zellen der Gefäßmuskulatur und führen damit zu einer Dilatation der Gefäße (20). Neben dem vasodilatierenden Effekt, wirken die Kalziumantagonisten auch kardiodepressiv und diuretisch. Die Kalziumantagonisten wirken negativ chronotrop, dromotrop und inotrop und reduzieren dadurch den myokardialen O2-Bedarf (kardiodepressive Wirkung). Sie zeigen ebenso eine milde natriuretische Wirkung, welche aber noch nicht ganz geklärt ist. Bezüglich ihrer kardiodepressiven und vasodilatierenden Wirkung weden die Kalziumantagonisten in drei Gruppen eingeteilt. - Dihydropyridine : Nifedipin, Nitrendipin, Nimodipin, Nisoldipin, Amlodipin, Felodipin, Isradipin und Lercanidipin. - Phenylalkylamine: Verapamil und Gallopamil. - Benzothiazepine: Diltiazem Dihydropyridine haben im therapeutischen Dosisbereich eine vasodilatierende Wirkung. Für die kardiodepressive Wirkung werden 50 – 100mal höhere Konzentrationen benötigt. Verapamil wirkt in der therapeutischen Dosierung kardiodepressiv und vasodilatierend. Diltiazem steht etwa in der Mitte zwischen diesen beiden Gruppen (21). Aufgrund dieser Differenzen ergeben sich auch unterschiedliche Indikationen für die Anwendung dieser Arzneimittel. Bei den Dihydropyridinen steht die Gefäßwirkung im Vordergrund, somit sind sie beim Vorliegen einer Hypertonie oder Angina pectoris indiziert. Verapamil und Diltiazem werden wegen ihrer kardiodepressiven Wirkung auch noch bei Vorhofflimmern verwendet (4). Dihydropyridine zeigen eine starke vasodilatierende Wirkung und können den Blutdruck effektiv senken. Ihre Vertreter Nifedipin, Nimodipin, Isradipin und Lercanidipin haben 46 einen begrenzten therapeutischen Nutzen. Sie fluten schnell an, werden schnell eliminiert und führen zu einer reflektorischen Aktivierung des Sympathikus. Deshalb werden Dihydropyridine mit langer Halbwertszeit oder Retardpräparate bevorzugt. Neben den bereits erwähnten Indikationen stellen die koronare Herzkrankheit, das Raynaud-Syndrom und die Ösophagus-Achalasie eine Indikation für die Anwendung der Kalziumantagonisten dar. Nimodipin wird zur Prophylaxe und Therapie von Gefäßspasmen nach Subarachnoidalblutungen verwendet. Verapamil findet seine Anwendung auch bei Clusterkopfschmerz (21). Nebenwirkungen: Es können Kopfschmerzen, Herzklopfen, Gesichtsrötung mit Wärmegefühl, reflektorische Tachykardie, Angina-pectoris-Symptome, Knöchelödeme und gastroösophagealer Reflux auftreten. Die Knöchelödeme sind die häufigste Nebenwirkung. Diese sind rein hydrostatisch bedingt. Sie werden durch Dilatation der Widerstandsgefäße in den Beinen verursacht. Verapamil kann zusätzlich zu einer Obstipation, einer Bradykardie oder einem AV-Block führen (4) (21). Wechselwirkungen: Die blutdrucksenkende Wirkung anderer Antihypertensiva wird durch Kalziumantagonisten verstärkt. Wegen ihrer Wirkung auf das Herz dürfen die kardiodepressiven Kalziumantagonisten mit β-Blockern nicht kombiniert werden. Die Hemmstoffe von CYP3A4 verlängern die Wirkung von Kalziumantagonisten, während die Induktoren von CYP3A4 ihre Wirkung abschwächen. Verapamil steigert die Wirkung und Toxizität von Digoxin, Ciclosporin, Tacrolimus, Midazolam und einiger Statine. Kontraindikationen: Kalziumantagonisten dürfen nicht bei instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt sowie bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz verwendet werden. Nifedipin ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, weil es eine teratogene Wirkung bei Tierversuchen gezeigt hat. Überleitungsstörungen stellen die Kontraindikation für die Anwendung von Verapamil und Diltiazem dar (21). 5.7 Sonstige Antihypertensiva Unter dieser Gruppe werden die Arzneimittel zusammengefasst, welche als Kombinationspartner mit anderen Antihypertensiva und bei speziellen Indikationen (z.B. hypertensiver Notfall) verwendet werden. Zu diesen gehören: Alphablocker: Prazosin, Doxazosin, Terazosin, Tamsulosin Diese Arzneimittel führen über die Hemmung der vaskulären Alpha1-Adreno-Rezeptoren zu einer Blutdrucksenkung. Eine weitere positive Auswirkung dieser Arzneimittel ist die Senkung des LDL- und Gesamtcholesterins sowie ein leichter Anstieg des HDL47 Cholesterins. Sie haben auch einen positiven Effekt bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie und verbessern deren Lebensqualität. Zentral wirksame Sympatholytika: Reserpin, Clonidin, Moxonidin Diese werden in Kombination mit Diuretika bei schweren Hochdruckformen eingesetzt und führen zu einer Reduktion der Mortalität und der kardiovaskulären Letalität. Arterioläre Vasodilatatoren: Dihydralazin, Minoxidil Sie werden ebenso nur als Kombinationspartner eingesetzt. Minoxidil (Kalium – Kanalöffner) ist der stärkste verfügbare Vasodilatator. Nitroglyzerin, Nitroprussidnatrium und Diazoxid finden ausschließlich in der Behandlung hypertensiver Notfälle ihre Verwendung (11) (14). 48 6 Behandlungsstrategie Primäres Ziel der antihypertensiven Therapie ist mit möglichst wenig Nebenwirkungen den erhöhten Blutdruck zu senken und das erhöhte kardiovaskuläre Risiko zu reduzieren (11). Die Einleitung einer medikamentösen Therapie kann mit einer Mono- oder einer Kombinationstherapie erfolgen. Die Entscheidung für eine Mono- oder Kombinationstherapie muss individuell für jeden Patienten/jede Patientin getroffen werden und hängt von der Höhe des Blutdrucks sowie vom kardiovaskulären Gesamtrisiko ab. Alle Erstlinien-Antihypertensiva sind für die Mono- als auch für die Kombinationstherapie geeignet. Prinzipiell sollen langwirksame Medikamente eingesetzt werden, um eine kontinuierliche Senkung des Blutdrucks zu erreichen (14). Grundsätzlich stehen drei Therapiestrategien zur Auswahl: Stufentherapie: Es wird mit einer Monotherapie begonnen und bei unzureichender Blutdrucksenkung wird ein zusätzliches Antihypertensivum dazugegeben. Primäre Kombinationstherapie: Beginn mit zwei Antihypertensiva in niedriger Dosierung. Für eine primäre Kombinationstherapie sprechen sehr hohe Blutdruckwerte, hohes kardiovaskuläres Gesamtrisiko sowie Begleiterkrankungen die eine Kombinationstherapie erfordern (z.B. KHK, Herzinsuffizienz). Die Gabe von Kombinationspräparaten (mehrere Wirkstoffe in einer Tablette) kann zu einer besseren Compliance der Patienten/Patientinnen führen. Eine freie Kombination ermöglicht eine individuelle Dosisanpassung beider Komponenten. Sequenzielle Monotherapie: Es wird mit einem Antihypertensivum begonnen. Bei unzureichender Wirkung ersetzt man dieses durch andere Substanzen, bis eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht ist. Die Entscheidung für eine Therapiestrategie hängt von der Blutdruckhöhe, den Nebenwirkungen, Begleiterkrankungen und der Patientencompliance ab. Ebenso muss die Auswahl des bestgeeignetsten Antihypertensivums individuell angepasst werden. Bei der Auswahl müssen Endorganschäden bzw. Begleiterkrankungen sowie Nebenwirkungen und Kontraindikationen berücksichtigt werden. Chronische Herzinsuffizienz stellt die Indikation für die Anwendung eines Betablockers dar. Im Gegensatz dazu sind die Betablocker beim Vorliegen von z.B. hochgradigem AV-Block kontraindiziert. Bei Patienten/Patientinnen mit obstruktiven Atemwegserkrankungen sollten Betablocker zurückhaltend eingesetzt werden, da sie zu einer Bronchokonstriktion führen können. Ebenso stelltein vorhandenes Asthma bronchiale eine absolute Kontraindikation für den 49 Einsatz der Betablocker dar. ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptor-Antagonisten zeigen positive Auswirkungen bei Patienten/Patientinnen mit einer Herzinsuffizienz oder mit einer Nephropathie. Eine Mehrzahl der Hypertoniker und Hypertonikerinnen benötigen zum Erreichen der Blutdruckzielwerte eine Kombinationstherapie mit zwei oder mehr Stoffen (11). Therapieinitiierung Milde Blutdruckerhöhung Starke Blutdruckerhöhung Niedriges/moderates Hohes/sehr hohes kardiovaskuläres Risiko kardiovaskuläres Risiko Monotherapie Wechsel zu Volle Dosis der einer anderen Substanz - Zweifach-Kombination Volle Dosis der Zugabe einer Kombination dritten Substanz Substanz Volle Dosis der Zweifach- Wechsel zu Dreifach- Monotherapie Kombination anderer Zweifach- Kombination voller Kombination Dosierung in voller Dosierung Beginnend mit einer wenig intensiven therapeutischen Strategie sollte zu einer intensivierten therapeutischen Strategie gewechselt werden, bis der Zielblutdruck erreicht wird. Abbildung 4: Monotherapie vs. Kombinationstherapie [Quelle: (22)]. Alle Erstlinien-Antihypertensiva können grundsätzlich kombiniert werden. Einzige Voraussetzung ist, dass man Medikamente aus unterschiedlichen Wirkstoffgruppen auswählt. Aufgrund der Ergebnisse vieler Studien ist eine Kombination verschiedener Hemmer des RAS-Systems (ACE-Hemmer, Reninhemmer, AT1-Antagonisten) nicht empfohlen bzw. kontraindiziert. Die Kombination der Antihypertensiva muss ebenso individuell angepasst werden unter Berücksichtigung von bestehenden Erkrankungen, Zuständen (z.B. Schwangerschaft, Übergewicht) und Nebenwirkungsprofilen der einzelnen Komponenten. Die Kombination von zwei oder mehr Antihypertensiva zeigt einen 50 additiven blutdrucksenkenden Effekt. Dieser ist meist viel stärker als bei einer Verdoppelung der Dosis einer Monotherapie (14). Thiaziddiuretika Betablocker AngiotensinRezeptor-Blocker Kalziumantagonisten Sonstige Antihypertensiva ACE-Hemmer Bevorzugte Kombination Sinnvolle Kombination Nicht empfohlene Kombination Mögliche, aber weniger gut untersuchte Kombination Nur Dihydropyridin-Kalziumantagonisten sollten mit Betablockern kombiniert werden. Abbildung 5: Mögliche Kombinationen der Antihypertensiva [Quelle: (22)]. Eine Kombinationstherapie zeigt gegenüber einer Monotherapie einige Vorteile: Aufgrund unterschiedlicher Wirkungsmechanismen addieren sich Blutdrucksenkende Effekte verschiedener Antihypertensiva. 51 Synergistische Wirkung: Durch die Kombination einiger Erstlinien- Antihypertensiva werden die Wirkungsmechanismen der Kombinationspartner wechselseitig ergänzt. So fällt bei einer Kombinationstherapie von Thiaziden oder Kalziumantagonisten mit ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten die kompensatorische Aktivierung des Sympathikus und RAS-Systems aus. Verminderung bzw. Aufhebung der Nebenwirkungen: Auf diese Weise kann die gesteigerte K+- Retention nach der Gabe von ACE-Hemmern oder AT1-RezeptorAntagonisten durch Thiazide kompensiert werden (21). Wenn die verschiedenen Zweierkombinationen nicht zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung geführt haben, fügt man zusätzlich ein drittes Antihypertensivum hinzu. Mögliche Dreierkombinationen: Diuretikum + Betablocker + Vasodilatator Diuretikum + ACE-Hemmer (oder AT1-Rezeptor-Blocker) + Kalziumantagonist Diuretikum + Alpha2- Sympathomimetikum + Vasodilatator Mit diesen Dreierkombinationen wird in ca. 90 – 95 % der Fälle eine ausreichende Blutdrucksenkung erreicht. Die Patienten/Patientinnen bei denen auch eine Dreierkombination nicht zum erwünschten Erfolg geführt hat, sollten auf einer Spezialklinik behandelt werden (13). 6.1 Compliance Für eine erfolgreiche Behandlung der Hypertonie spielt die Compliance der Patienten/Patientinnen eine wesentliche Rolle. Non-Compliance bezieht sich vor allem auf Nichteinnahme von verordneten Medikamenten und mangelnde Durchführung nichtmedikamentöser Maßnahmen. Es wird geschätzt, dass bis zu 50 % der verordneten Antihypertensiva nicht eingenommen werden. Übergewichtig sind etwa 40 % der Hypertoniker/Hypertonikerinnen (11). Da die Hypertonie in vielen Fällen symptomlos verlaufen kann, sollte man die Patienten/Patientinnen vor der Einleitung einer medikamentösen Therapie darüber aufklären, dass am Anfang Nebenwirkungen auftreten können. Eine sorgfältige Aufklärung über die möglichen Nebenwirkungen und langfristigen Vorteile der Therapie hat positive Auswirkungen auf die Compliance (13). Das Verständnis über die eigene Erkrankung und über mögliche Folgen kann zu einer besseren Umsetzung nicht-medikamentöser Maßnahmen sowie zu einer regelmäßigen 52 Einnahme der Antihypertensiva führen. In Schulungen sollten folgende Punkte bearbeitet werden: 1. Leitliniengerechte Blutdruckselbstmessung und Zielwerte 2. Salz- und fettarme Ernährung anhand von Beispielen 3. Individuelle Möglichkeiten einer Ausdauerbelastung 4. Antihypertensive Therapie und ihre Nebenwirkungen 5. Selbstmanagement der hypertensiven Entgleisung Eine langfristige adäquate Blutdruckeinstellung gelingt nur durch aktive Mitarbeit der Betroffenen. Die publizierten Analysen haben gezeigt, dass strukturierte Schulungen zu einer signifikanten Verbesserung der Blutdruckeinstellung führen können (14). Die Compliance hängt von vielen Faktoren ab, und zwar von sozioökonomischen, krankheitsbedingten, therapiebedingten und individuellen Faktoren. Die Anzahl der einzunehmenden Medikamente sowie die individuelle Verträglichkeit einzelner Präparate spielt ebenso eine wichtige Rolle. Es werden langwirksame Medikamente (täglich einmalige Gabe) bevorzugt. Die Compliance kann ebenso durch die Gabe von Kombinationspräparaten verbessert werden. Dadurch wird die Anzahl der täglich einzunehmenden Medikamente niedrig gehalten. Die regelmäßige Blutdruckmessung (Blutdruckselbstmessungen oder ABDM) ist für eine optimale Langzeitbetreuung von großer Bedeutung und kann zu einer besseren Compliance beitragen. (11) (14). 53 7 Spezialfälle 7.1 Hypertonie im Alter/ isolierte systolische Hypertonie Häufigste Hypertonieform im Alter (> 65. Lj.) ist die isolierte systolische Hypertonie. Sie ist meist Folge einer erhöhten Gefäßsteifigkeit und damit verminderten Windkesselfunktion der großen Gefäße. Typisch für die isolierte systolische Hypertonie ist die große Differenz zwischen systolischem und diastolischem Blutdruck (großer Pulsdruck) (11). Der Nutzen einer antihypertensiven Therapie ist etwa bis zum 80. Lj. ähnlich wie bei jüngeren Patienten/Patientinnen. Es wird ein Blutdruckzielwert von weniger als 140 mmHg systolisch empfohlen, sofern er gut vertragen wird. Bei über 80- jährigen Patienten/Patientinnen in gutem Allgemeinzustand wird eine antihypertensive Therapie bei Blutdruckwerten über 160 mmHg empfohlen. Die Blutdrucksenkung auf etwa 140 – 150 mmHg trägt bei dieser Patientengruppe zu einer Reduktion der zerebro- und kardiovaskulären Morbidität sowie der Gesamtmortalität bei. Es ist wichtig bei diesen Patienten/Patientinnen die Blutdruckmessung auch im Stehen durchzuführen, um das Vorliegen einer Orthostase rechtzeitig zu erkennen. Bei Menschen nach dem 85. Lj. sowie bei bettlägrigen alten Patienten/Patientinnen wird die Mortalität nicht signifikant durch die Hypertonie beeinflusst. Ausgenommen sind fitte alte Menschen, bei denen durch die Blutdrucksenkung kardiovaskuläre Ereignisse reduziert werden (14). Grundsätzlich können bei diesen Patienten/Patientinnen die gleichen Stoffe wie bei jüngeren Hypertonikern/Hypertonikerinnen verabreicht werden, jedoch müssen die Komorbiditäten beachtet werden. So sind beispielsweise Betablocker Mittel der Wahl bei Vorliegen einer KHK oder Herzinsuffizienz. Eine langsame und schrittweise Blutdrucksenkung soll bei alten Hypertonikern/Hypertonikerinnen angestrebt werden. Ebenso sollen einfache Therapieregime bevorzugt werden (11). 7.2 Hypertonie in der Schwangerschaft Eine Hypertonie während der Schwangerschaft bedeutet ein erhöhtes Risiko für den Fetus und die Mutter. Sie steht meist in einer engen Verbindung mit hohem PlasmaAngiotensinogenspiegel. Grundsätzlich wird zwischen schwangerschaftsinduzierten Hypertonieformen (Auftreten nach der 20. Schwangerschaftswoche) und vorbestehender chronischer Hypertonie unterschieden (21). 54 Blutdruckwerte über 170/110 mmHg sind mit einer stark erhöhten perinatalen Kindersterblichkeit verbunden (13). Bei milder Hypertonie ist körperliche Schonung, Alkohol- und Nikotinkarenz unter engmaschiger Blutdruckkontrolle empfohlen. Eine medikamentöse Therapie ist bei Blutdruckwerten über 160/100 mmHg indiziert (14). Geeignete Antihypertensiva während der Schwangerschaft sind α-Methyldopa und Metoprolol. Kalziumantagonisten (Nifedipin, Verapamil) haben bei Tierversuchen teratogene Effekte gezeigt. Deswegen sollten sie in der Schwangerschaft als Reservemittel betrachtet werden. Die Gabe von Diuretika während der Schwangerschaft ist wegen der Verminderung des Plasmavolumens und der Verschlechterung der uteroplazentaren Durchblutung zu kontraindiziert. Wichtig erwähnen wäre auch, dass eine Kochsalzrestriktion während der Schwangerschaft nicht empfohlen ist, weil sie zu einer Verminderung des Plasmavolumens führen kann (21). ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sind ebenso kontraindiziert, weil sie die uteroplazentare Perfusion und Fruchtwasserbildung vermindern. Dihydralazin i.v. oder Urapadil i.v. können in der Schwangerschaft zur Behandlung hypertensiver Notfälle verwendet werden. Bei Krampfbereitschaft werden Magnesiumsulfat (4g i.v.) oder Diazepam (5–10 mg i.v) verabreicht. Mit Ausnahme der Diuretika können alle Antihypertensiva während der Stillzeit zur Therapie einer Hypertonie verwendet werden, welche im Rahmen einer üblichen Hypertoniebehandlung zur Anwendung kommen (13). 7.3 Hypertonie bei Diabetikern und Diabetikerinnen Hypertonie und Diabetes mellitus treten häufig in Kombination auf. Diabetiker/Diabetikerinnen mit Hypertonie haben ein vierfach erhöhtes Morbiditäts- und Letalitätsrisiko. Eine effektive Blutdrucksenkung ist primäres Ziel der antihypertensiven Therapie bei diabetischen Patienten/Patientinnen unabhängig davon welche Stoffgruppe angewendet wird. Um die Zielwerte des Blutdrucks zu erreichen ist oft eine Kombinationstherapie (zwei oder mehr Antihypertensiva) erforderlich (13). Im Allgemeinen ist ein Blutdruckziel unter 140/90 mmHg anzustreben und bei Patienten/Patientinnen mit einer Albuminurie (> 30mg/g) werden Werte unter 130/80 mmHg empfohlen (ESH – Guideline). Neben der renalen Situation muss auch die individuelle Gesamtsituation beachtet werden (KHK, PAVK u.ä.). Besonders geeignete Antihypertensiva bei hypertensiven Diabetikern/Diabetikerinnen sind ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten, wegen ihres günstigen Einflusses auf Albuminurie und 55 Proteinurie. Kontraindiziert ist aber auch bei diesem Patientenkollektiv eine Kombination unterschiedlicher Hemmer des RAAS. Eine Betablocker- und Diuretikatherapie kann bei diesen Patienten/Patientinnen zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Trotzdem finden die Betablocker ihre Anwendung bei Patienten/Patientinnen mit kardialen Begleiterkrankungen wie z.B. KHK, Herzinsuffizienz oder Vorhofflimmern. Die Lebensstilmodifikation stellt ebenso einen wesentlichen Teil der Therapie bei diesen Patienten/Patientinnen dar (14). 7.4 Hypertensiver Notfall /Hypertensive Entgleisung Als hypertensiven Notfall bezeichnet man einen kritischen Blutdruckanstieg mit drohender oder akuter Organschädigung. In vielen Fällen sind diastolische Blutdruckwerte über 100 – 120 mmHg und systolische Werte über 180 mmHg zu finden. Ein hypertensiver Notfall kann auch bei niedrigeren Blutdruckwerten auftreten, weswegen die Angabe von absoluten Grenzwerten nicht sinnvoll ist. Der absolute Blutdruckwert ist weniger wichtig als der relative Blutdruckwert sowie der plötzliche Blutdruckanstieg und der Status des/der Betroffenen. Die Behandlung der hypertensiven Notfälle sollte stationär auf einer Überwachungsstation erfolgen. Die Therapie ist ursachenspezifisch. So ist bei Aortendissektion und bei akutem Lungenödem eine rasche Blutdrucksenkung notwendig. Im Gegensatz dazu sollte beim ischämischen Insult die Senkung des Blutdrucks vorsichtiger erfolgen (14). Ebenso sollte man bei Patienten/Patientinnen mit einer hochgradigen Stenose der A. carotis auf eine vorsichtige Blutdrucksenkung achten, um eine poststenotische Minderperfusion zu vermeiden (11). In den meisten anderen Fällen sollte eine Blutdrucksenkung um 25 % innerhalb von 30 – 60 Minuten angestrebt werden. Ein Blutdruckzielwert von 160/100 mmHg sollte in den folgenden 6 Stunden erreicht werden. Mit einem hypertensiven Notfall werden auch weitere Erkrankungen wie hypertensive Enzephalopathie, intrakranielle Blutungen, akute Linksherzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom, Niereninsuffizienz, Papillenödem, Phäochromozytom und Eklampsie assoziert (14). Für die ambulante Erstbehandlung eines hypertensiven Notfalls eignen sich Medikamente mit einem schnellen Wirkungseintritt wie: Nitroglyzerin (Spray oder Zerbeißkapsel) ist Mittel der Wahl bei Angina pectoris, Linksherzinsuffizienz und Lungenödem. 56 Nifedipin oder Nitrendipin (kurzwirksame Kalziumantagonisten) in schnell resorbierbarer Form können ebenso oral verabreicht werden. Diese sind aber bei akutem Koronarsyndrom und Herzinfarkt kontraindiziert. Urapadil i.v. ist Mittel der ersten Wahl in den meisten Fällen Clonidin langsam i.v. oder s.c. Furosemid i.v. kann zusätzlich bei Anzeichen einer Überwässerung verwendet werden. Neben der ambulanten Versorgung erfordert der hypertensive Notfall eine sofortige stationäre Aufnahme auf einer Überwachungsstation. Stationär sollte eine bereits begonnene i.v. Therapie fortgesetzt werden unter engmaschiger Blutdruckkontrolle. Furosemid soll zusätzlich i.v. gegeben werden sofern keine Kontraindikationen vorliegen (2). Hypertensive Entgleisung (hypertensive Krise) ist ein kritischer Blutdruckanstieg ohne Symptome einer Organschädigung. Eine unmittelbare Blutdrucksenkung ist notwendig um mögliche Komplikationen zu vermeiden (Organschädigung, hypertensiver Notfall). Die Behandlung erfolgt grundsätzlich mit oralen Antihypertensiva unter engmaschiger Kontrolle des Blutdrucks. Eine schnelle Blutdrucksenkung mit kurzwirksamen Antihypertensiva ist bei hypertensiver Entgleisung nicht notwendig. Vielmehr sollte auf eine anhaltende Blutdrucksenkung geachtet werden. Eine stationäre Behandlung ist in den meisten Fällen nicht notwendig. Der Auslöser einer hypertensiven Entgleisung ist häufig das Auslassen (Vergessen oder selbstständiges Absetzen) einer antihypertensiven Dauermedikation durch den Patienten/die Patientin. Der kritische Blutdruckanstieg kann ebenso infolge einer akuten psychischen Belastungssituation auftreten. In diesem Fall ist in der Regel keine Einleitung einer akuten antihypertensiven Medikation notwendig (11). 7.5 Therapieresistente Hypertonie Eine therapieresistente Blutdruckzielwerte (therapierefraktäre) trotz geeigneter Hypertonie liegt Lebensstilumstellung vor, und wenn die dreifacher Kombinationstherapie (incl. Diuretikum) in ausreichender Dosierung nicht erreicht werden. Therapieresistente Hypertoniker/Hypertonikerinnen haben im Vergleich zu gut eingestellten Patienten und Patientinnen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse. In Abhängigkeit von der untersuchten Population liegt die Prävalenz bei 5-30 % aller Hypertoniker/Hypertonikerinnen, wobei ca. 10 % aller Betroffenen eine echte Therapieresistenz zeigen (22). 57 Zu den Risikofaktoren zählen höheres Alter und männliches Geschlecht. Bei den Betroffenen scheint der systolische Blutdruckzielwert schwerer zu erreichen zu sein als der diastolische. Bei Verdacht auf eine therapieresistente Hypertonie sollten Basisuntersuchungen, zusätzliche Untersuchungen (z.B. wiederholte Blutdruckmessungen und ABDM) sowie eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss sekundärer Ursachen durchgeführt werden. Eine ausführliche Anamnese sowie eine klinische Untersuchung stellen einen sehr wichtigen Teil der Basisuntersuchung dar (11). Mögliche Ursachen einer nicht ausreichenden Blutdrucksenkung trotz Therapie sind: 1. Praxishypertonie: ABDM ist eine wichtige diagnostische Methode um Praxishypertonie als Ursache unzureichender Blutdrucksenkung zu erkennen. 2. Blutdrucksteigernde Ciclosporin A, Medikamente/Substanzen: Tacrolimus, Erythropoietin, NSAR, Steroide, Neuroleptika, Östrogene, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Sympathomimetika, Nasentropfen, Amphetamine, Methylphenidat, Kokain, Ephedrin, Alkohol und Lakritze (23). Blutdrucksteigernde Medikamente sollten wenn möglich abgesetzt oder auf andere Präparate umgestellt werden (11). 3. Gefäßveränderungen, wie z.B. Mönckeberg – Sklerosen, können aufgrund verminderter Komprimierbarkeit der Arterien zu falsch hohen Bludruckmesswerten führen. Der Widerspruch zwischen hohem Blutdruck und fehlenden Endorganschäden sowie ein deutlich erhöhter Knöchel – Arm – Index können darauf hinweisen (23). Ebenso ist eine invasive Blutdruckmessung in diesen Fällen hilfreich. 4. Fehlerhafte Blutdruckmessung wie z.B. zu kleine Blutdruckmanschette bei Adipösen. 5. Non–Compliance: Nichteinnahme der verordneten Medikamente und nicht ausreichende Lebensstilumstellung (z.B. hohe Kochsalzaufnahme, Übergewicht, mangelnde Bewegung). Einnahmekontrollen können durch „Pillenzählen―, Überprüfung des Spiegels von Medikamenten im Blut/Urin und Feststellung der Herzfrequenzabnahme unter Betablockern durchgeführt werden. 6. Sekundäre Hochdruckursachen: Eine unzureichende Blutdrucksenkung trotz Therapie sollte Anlass sein, eine sekundäre Hypertonie auszuschließen. Bei Verdacht auf eine bisher unerkannte oder unbehandelte sekundäre Hypertonie sollte eine weiterführende Diagnostik durchgeführt werden. Als sekundäre Ursachen sind häufig renovaskuläre oder renoparenchymatöse Hypertonie, 58 Phäochromozytom, Paragangliom, Schlafapnoe–Syndrom zu primärer finden. Hyperaldosteronismus Seltener sind und Cushing–Syndrom, Schilddrüsenfunktionsstörung oder Aortenisthmusstenose ursächlich für eine Therapieresistenz. 7. Volumenüberladung: Bei vielen Patienten/Patientinnen mit nicht ausreichender Blutdrucksenkung ist eine unzusreichende Behandlung mit einem Diuretikum zu finden. Die Volumenüberladung tritt oft gleichzeitig mit einer erhöhten Sympathikusaktivität auf (11). 7.5.1 Therapeutische Strategien bei therapieresistenter Hypertonie Bei Vorliegen einer echten therapieresistenten Hypertonie sollten sowohl nichtmedikamentöse Maßnahmen als auch die medikamentöse Therapie intensiviert werden. In manchen Fällen ist nur ein ungesunder Lebensstil (z.B. exzessiver Alkoholkonsum) Ursache für den erhöhten Blutdruck (11). Nach Leitlinien der ESH/ESC werden folgende Schritte empfohlen: Blutdrucksenkender Effekt der eingesetzten Medikamenten soll überprüft werden. Medikamente, die keine bzw. nur minimale blutdrucksenkende Wirkung zeigen sollten abgesetzt werden. Die Anwendung von Mineralokortikoidrezeptorantagonisten, Amilorid und α1Blocker Doxazosin soll erwogen werden , wenn keine Kontraindikation besteht. Wenn die medikamentöse Therapie unwirksam ist, können invasive Therapieoptionen (renale Denervation, Baroreflexstimulation) erwogen werden. Solange noch wenig Evidenz über die invasiven Verfahren vorhanden ist, sollten diese nur von erfahrenen Anwendern durchgeführt werden. Die Diagnose und Nachbeobachtung sollte in Hypertoniezentren erfolgen. Invasive Verfahren sollten nur für Patienten/Patientinnen mit echter Therapieresistenz, einer Praxishypertonie ≥ 160 mmHg systolisch oder ≥ 110 mmHg diastolisch und mit einer in der ABDM bestätigten Hypertonie erwogen werden. Für beide invasiven Verfahren besteht derzeit keine ausreichende Evidenz über ihre langfristige Effektivität und Sicherheit (22). Die renale Denervation ist ein invasiver Eingriff bei dem mittels eines Katheters die sympathischen Nervenfasern der Nierenarterien verödet werden. Eine weitere invasive Methode der Hypertoniebehandlung stellt die Baroreflexstimulation dar. Bei diesem 59 Verfahren handelt es sich um eine elektrische Stimulation des Carotissinusnerven. Im Gegensatz zur renalen Denervation ist die Baroreflexstimulation eine potentiell reversible Methode. Diese kann bei bestehender Indikation (z.B. Hypotonie) durch externe Programmierung ausgeschaltet bzw.angepasst werden (23). Ein paar Studien haben die Rolle der körperlichen Bewegung als nicht-medikamentöse Maßnahme in der Behandlung therapieresistenter Hypertonien untersucht. Durch die Ergebnisse dieser Studien konnte gezeigt werden, dass die körperliche Bewegung eine wertvolle Ergänzung zur optimalen medikamentösen Behandlung von Patienten und Patientinnen mit therapieresistenter Hypertonie darstellt (24) 60 8 Diskussion Herz – Kreislauf – Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Industrieländern. Da die Hypertonie einen der wichtigsten Risikofaktoren darstellt, besteht somit eine klare Indikation für ihre Prävention und Therapie. Sie bleibt häufig aufgrund ihres asymptomatischen Verlaufs lange unerkannt und unbehandelt. Die Blutdruckmessung in regelmäßigen Abständen kann dazu beitragen, dass die Hypertonie möglichst frühzeitig erkannt und optimal behandelt wird, wodurch Folgeschäden vermieden werden können. Das Ziel der optimalen Blutdruckeinstellung ist die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Für die optimale Behandlung der Hypertonie spielt die Compliance eine besonders wichtige Rolle. Das Verständnis der Betroffenen über die Erkrankung und über mögliche Folgen kann dazu beitragen, dass die Therapiestrategien optimal umgesetzt werden und der Therapieerfolg verbessert wird. Die Förderung der Compliance kann durch ausführliche Informationen beim Arzt-/Ärztinsbesuch als auch im Rahmen der verschiedenen Schulungsprogramme erfolgen. Derzeit gibt es schon viele nichtmedikamentöse und medikamentöse Möglichkeiten die Hypertonie gut zu behandeln. Nichtmedikamentöse Maßnahmen wie körperliche Bewegung, Nikotinstopp, Alkoholreduktion und Gewichtsreduktion (bei Übergewichtigen) haben neben ihrem positiven Effekt auf den Blutdruck ebenso positive Auswirkungen auf die Gesundheit im Allgemeinen. Bei vielen Hypertonikern und Hypertonikerinnen sind diese nichtmedikamentösen Maßnahmen nicht ausreichend um den Zielwert des Blutdrucks zu erreichen, womit sich die Notwendigkeit einer medikamentösen Therapie stellt. Dazu sind insbesondere Erstlinien–Antihypertensiva, und zwar Thiazide, Betablocker, ACE – Hemmer, AT1 – Rezeptor – Antagonisten und Kalziumantagonisten geeignet. Diese Medikamente haben sich für Mono- als auch für Kombinationstherapie bewährt. Die Auswahl einzelner Stoffe erfolgt individuell und hängt von Begleiterkrankungen und Nebenwirkungsprofil ab. In vielen Fällen ist für die optimale Einstellung des Blutdrucks eine Kombinationstherapie bestehend aus zwei oder mehr Antihypertensiva notwendig. Die Vorteile einer Kombinationstherapie liegen darin, dass die Kombinationspartner an verschiedenen Orten angreifen und meist in niedrigerer Dosierung zu einer stärkeren Blutdruckabsenkung führen. In den meisten Fällen lässt sich der Blutdruck durch eine Zweier- oder Dreierkombination gut einstellen. Seltener kommen aber auch sogenannte 61 Reservemittel wie Alphablocker, zentral wirksame Sympathomimetika und Vasodilatatoren zur Anwendung. Da derzeit keine ausreichende Evidenz über ihre Langzeitwirkung und Sicherheit besteht, sollten die invasiven Eingriffe wie renale Denervation und Baroreflexstimulation nur bei besonderer Indikation (Therapieresistenz) und in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Durch die genannten nichtmedikamentösen Maßnahmen und medikamentösen Therapien lässt sich die Hypertonie in der heutigen Zeit gut behandeln, womit Folgeerkrankungen vermieden werden können. Aufgrund der hohen Prävalenz der Erkrankung und einer Vielzahl an nicht optimal eingestellten Hypertonikern und Hypertonikerinnen ist es wichtig, das Bewusstsein der Gesellschaft bezüglich der Hypertonie und ihrer vermeidbaren Folgeschäden zu stärken. Auf die Prävention und die regelmäßige Blutdruckkontrolle sollte ein besonderer Stellenwert gelegt werden. „Vorbeugen ist besser als Heilen.“ 62 Literatur 1. Vaupel P, Scheible HG, Mutschler E, Thews G. Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen, Auflage 7. Stuttgart : Wisenschaftliche Verlagsgeselschaft, 2015. ISBN 978-3804729797. 2. Herold G. Innere Medizin - Eine vorlesungsorientierte Darstellung. Köln : Herold, 2015. ISBN 978-3-3814660-4-1. 3. Robert Koch Institut. Epidemiologisches Bulletin (5), 34-36. [Online] 2. Februar 2015. [Zitat vom: 11. Oktober 2016.] http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2015/Ausgaben/05_15.pdf;jsessioni d=D221717F5DED9738584E126A73DD497E.2_cid390?__blob=publicationFile. 4. Lüllmann H, Mohr K, Wehling M, Hein L. Pharmakologie und Toxikologie, 18. Auflage. Stuttgart : Georg Thieme Verlag, 2016. ISBN 978-3-13-368518-4. 5. Lenz T. Bluthochdruck wirksam Behandeln. Frankfurt : Midena, 2000. 6. Silbernagl S, Lang F. 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