Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie - Beck-Shop
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KURZLEHRBUCH Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie von Thomas Herdegen, Ruwen Böhm, Nuray Cimin-Bredée, Juraj Culman 1. Auflage Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie – Herdegen / Böhm / Cimin-Bredée / et al. schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG Thematische Gliederung: Pharmakologie, Toxikologie – Pharmakologie, Toxikologie Thieme 2008 Verlag C.H. Beck im Internet: www.beck.de ISBN 978 3 13 142291 0 Inhaltsverzeichnis: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie – Herdegen / Böhm / Cimin-Bredée / et al. 510 Vergiftungen durch Arzneimittel 32 Toxikologie einem Anstieg der Salizylatkonzentration in toxiko- Tabelle 32.7 Arzneimittel und Gifte mit den zugehörigen Antidoten Gift Antidot Benzodiazepine Flumazenil Digitalis Digitalis-Antitoxin Eisenverbindungen Deferoxamin Neuroleptika Biperiden Opiate Naloxon Paracetamol N-Acetylcystein trizyklische Antidepressiva Physostigmin Ethylenglykol Ethanol, Fomepizol Kohlenmonoxid Sauerstoff Methanol Ethanol, Fomepizol Methämoglobinbildner Toluidinblau Organophosphate Atropin, Obidoxim Schwermetalle Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS) Cyanide Dimethylaminophenol (4-DMAP), Hydroxocobalamin Die Besprechung der Antidote erfolgt in den Therapieabschnitten der einzelnen Vergiftungen. Ein ausführliches Antidotarium mit Wirkungsmechanismus, Indikation und Dosierung findet sich in der „Roten Liste“. Dort ist ebenfalls ein Vorschlag für eine toxikologische Notfallausrüstung im Notarztwagen aufgeführt (s. S. 527). Praxistipp Die „Rote Liste“ kann bei Fragen zur Antidottherapie hilfreich sein. 32.3 Vergiftungen durch Arzneimittel 32 Key Point Arzneimittel gehören in Mitteleuropa zu den häufigsten Ursachen für Vergiftungen. Während bei Kindern die unbeabsichtigte Einnahme von Arzneimitteln führend ist, spielen bei Erwachsenen Suizidversuche die größte Rolle. logische Bereiche (vgl. S. 302). Symptomatik Die beginnende Salicylatintoxikation („Salicylismus“) ist durch Hyperventilation gekennzeichnet, da Salicylate in der Medulla oblongata den Atemantrieb steigern. Durch den atembedingten Verlust von CO2 entsteht eine respiratorische Alkalose, die zu einer kompensatorischen Steigerung der Bicarbonatausscheidung führt. Nachfolgend tritt eine Natrium- und Wasserdiurese mit Dehydratation auf. Vonseiten des ZNS kommt es zu Kopfschmerzen sowie zentraler Erregung mit Unruhe und Verwirrtheit. Weitere Symptome betreffen den Gastrointestinaltrakt mit Übelkeit, Erbrechen und Magenbeschwerden. Eine beginnende Ototoxizität ist durch Tinnitus, Schwindel und Hörstörungen gekennzeichnet. Hohe Salicylatdosen können die erhöhte Blutungsbereitschaft aufgrund der Hemmung der Thrombozytenfunktion durch zusätzliche Hemmung der Prothrombinsynthese (Vitamin-K-Antagonismus) verstärken. Die zunehmende Salicylatkonzentration führt zu einer Anhäufung von Säureäquivalenten, zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma sowie einer Depression von Atmung und Kreislauffunktion. Es entsteht eine kombinierte metabolische und respiratorische Azidose. Hyperthermie, akutes Nierenversagen und Lungenödem sind Zeichen einer schweren Salicylatintoxikation. Therapie Hohe Dosen von Acetylsalicylsäure führen meist spontan zu Erbrechen. Zur primären Giftentfernung kann Aktivkohle als Adsorbens verabreicht werden. Eine rasche Magenspülung nach Intoxikation sollte ggf. in Intubationsnarkose (bei Bewusstlosigkeit) vorgenommen werden. Der Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basenhaushalt wird durch Volumenersatz, Kaliumsubstitution und Infusion von Natriumhydrogencarbonat ausgeglichen. Natriumhydrogencarbonat führt zu einer Alkalisierung des Urins und verbessert die Salicylatausscheidung über eine verminderte Resorption der geladenen Salicylationen. Bei Hyperthermie wird die Wärme durch physikalische Methoden abgeleitet, ein Antipyretikum ist nicht indiziert. Die Hämodialyse gilt als effektive Methode bei schweren Salicylatintoxikationen. 32.3.1 Acetylsalicylsäure Intoxikationen durch Acetylsalicylsäure treten bei Suizidversuchen mit Dosen von 10–20 g auf. Seltener kommt es im Verlauf einer Schmerztherapie zu MERKE Bei der Salicylatintoxikation kann die forcierte alkalische Diurese oder die Hämodialyse mit gutem Erfolg eingesetzt werden. Herdegen, Pharmakologie und Toxikologie (ISBN 9783131422910), © 2008 Georg Thieme Verlag KG 32 Toxikologie Vergiftungen durch Arzneimittel 511 32.3.2 Trizyklische Antidepressiva sowie bei Krampfbereitschaft Diazepam gegeben Bei Einnahme von triyzklischen Antidepressiva werden. kann die Suizidgefahr zunächst erhöht sein, da durch die lange Latenz von mehreren Wochen bis zum Eintritt der antidepressiven Wirkung die psychomotorisch aktivierenden Effekte meist vor der Stimmungsaufhellung eintreten (vgl. S. 385). Die Vergiftung mit trizyklischen Antidepressiva hat eine hohe Mortalität von 70–80 %. Symptomatik Das Vergiftungsbild ähnelt dem einer Atropinvergiftung (s. S. 38) und ist oft durch zentrale Symptome wie Lethargie, Desorientiertheit, und kardiovaskuläre Symptome wie Tachykardien, Arrhythmien, Hypotonie und Schock gekennzeichnet. Die Patienten zeigen zudem ausgeprägte anticholinerge Symptome mit Mydriasis, verminderter Speichel- und Schweißsekretion, Hautrötung bis hin zu Hyperthermie und Harnretention. Kennzeichen der lebensbedrohlichen Vergiftung sind Bewusstlosigkeit und Krämpfe sowie die Gefahr des Herz- und Atemstillstandes. Therapie Abhängig vom Zeitpunkt der Arzneimittelaufnahme ist ggf. eine Magenspülung vorzunehmen. Die forcierte Diurese ist wenig effektiv, da trizyklische Antidepressiva weitgehend hepatisch verstoffwechselt werden. Eine Hämodialyse oder Hämoperfusion ist aufgrund des großen Verteilungsvolumens ebenfalls nicht wirksam. Dagegen sollte auf jeden Fall die wiederholte Gabe von Aktivkohle, wegen möglicher Passageverzögerung durch die anticholinerge Wirkung der trizyklischen Antidepressiva, über längere Zeit angewandt werden. Beispielsweise binden 100 g Aktivkohle ungefähr 4 g trizyklische Antidepressiva. Bei leichter Hypotension ist die Volumengabe, bei katecholaminpflichtigen Hypotonien die Gabe von Noradrenalin bzw. Dopamin indiziert. Durch Infusion von Natriumhydrogencarbonat werden die kardiotoxischen Effekte abgemildert. Hohe Na+-Konzentrationen im Blut wirken den chinidinartigen Effekten der Antidepressiva (Natriumkanalblockade) entgegen. Als Antidot kann Physostigmin, ein ZNS-gängiger reversibler Cholinesterasehemmer, bei zentralem anticholinergem Syndrom (z. B. Delir) eingesetzt werden. Wegen der Verstärkung von Reizleitungsstörungen und der krampfauslösenden Wirkung ist Physostigmin aber umstritten. Zusätzlich können zur Behandlung der Tachykardie und der Rhythmusstörungen Betablocker MERKE Durch die anticholinerge Wirkung der trizyklischen Antidepressiva kann Aktivkohle über einen längeren Zeitraum (i 1 Stunde) zur sekundären Giftelimination verwendet werden. Natriumhydrogencarbonat mildert die kardiotoxischen Effekte der Antidepressiva ab. Die akute Toxizität der SSRI (s. S. 387) ist geringer als bei den trizyklischen Antidepressiva. 32.3.3 Atropin Atropin und atropinähnliche Substanzen sind Inhaltsstoffe von Tollkirsche (Atropa belladonna, s. S. 40), Stechapfel (Datura stramonium) und Bilsenkraut (Hyoscyamus niger). Die Atropinvergiftung kommt durch Aufnahme von Pflanzenbestandteilen (10–20 Tollkirschen sind beim Erwachsenen letal), aber auch durch Trinken von atropinhaltigen Augentropfen, insbesondere bei Kindern, vor. Symptomatik Im Vordergrund steht ein anticholinerges Syndrom mit Mundtrockenheit, Mydriasis, Akkommodationsstörungen, Heiserkeit, Schluckbeschwerden, Durst, Tachykardie, trockener, heißer und scharlachroter Haut, Störungen der Blasenentleerung sowie einer Verminderung der Darmgeräusche. Es kommt zu zentralen Störungen mit Erregungszuständen („Toll“-Kirsche), Delir mit starker motorischer Unruhe, psychoseähnlichen Bildern und auch Depressionen. Hohe Dosen gehen mit Koma, Krampfanfällen und Atemlähmung einher. Therapie Aufgrund der großen therapeutischen Breite und guter Behandlungsmöglichkeiten sind Atropinvergiftungen mit letalem Ausgang selten. Durch die herabgesetzte Darmmotilität ist eine Magenspülung bei Aufnahme von potenziell toxischen Dosen noch nach längerer Zeit sinnvoll. Alternativ kann durch Gabe von Ipecacuanha-Sirup Erbrechen provoziert werden. Die wiederholte Gabe von Aktivkohle verhindert eine weitere Giftresorption. Bei schweren Intoxikationen kann Physostigmin gegeben werden (s. S. 40). Hier ist die Aufhebung der Symptome innerhalb weniger Minuten (mit Ausnahme der Mydriasis) auch von diagnostischem Wert. Herdegen, Pharmakologie und Toxikologie (ISBN 9783131422910), © 2008 Georg Thieme Verlag KG 32 512 Vergiftungen durch Arzneimittel 32 Toxikologie Praxistipp Das anticholinerge Syndrom ist durch trockene, gerötete Haut, Fieber, Exsikkose, Mydriasis, Tachykardie, Harnverhalt, Obstipation, Delir und Krampfbereitschaft gekennzeichnet. fizienz auf. Passieren die Betablocker die Blut-HirnSchranke, kommt es zu Sedierung mit Schwindel und Benommenheit, teilweise auch zu Erregungszuständen mit Erbrechen, Krämpfen und halluzinatorischen Psychosen. Insbesondere bei Kindern zeigt sich oft eine Hypoglykämie durch Hemmung der b-adrenerg vermittelten Glykogenolyse. 32.3.4 Benzodiazepine Therapie Neben der intensivmedizinischen Über- Benzodiazepine sind zahlenmäßig bei den Medikamentenvergiftungen führend. Aufgrund der großen therapeutischen Breite der Benzodiazepine führen Intoxikationen jedoch selten zum Tod (vgl. S. 353). Bei vitaler Bedrohung handelt es sich meist um Mischintoxikationen mit anderen zentral dämpfenden Pharmaka oder Ethanol. Symptomatik Es werden Ataxie, verwaschene Sprache und Verwirrtheit beobachtet. Bei höheren Dosen tritt in der Regel ein nicht sehr tiefes Koma auf. Durch Hemmung des Atemzentrums kommt es zur Atemdepression, ein Atemstillstand ist selten. Therapie Wegen der zentralen Dämpfung wird die Auslösung von Erbrechen nicht mehr empfohlen. Bei hohen Dosen bis zu 1 Stunde nach Ingestion kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Als sehr effektiv hat sich die Gabe von Aktivkohle erwiesen. Die zentral dämpfende Wirkung der Benzodiazepine kann mit dem spezifischen Antagonisten Flumazenil aufgehoben werden. Die Wirkung setzt rasch ein. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Flumazenil (I 1 min) muss bei Intoxikationen mit lang wirkenden Benzodiazepinen häufiger nachinjiziert oder eine Dauerinfusion verwendet werden. wachung steht die Giftentfernung mittels Aktiv- MERKE Bei schweren Intoxikationen mit Betablockern ist das Myokard unempfindlicher gegenüber pharmakologischer oder elektrischer Stimulation. 32.3.6 Digitalis Zu den Symptomen und der Therapie der Digitalisintoxikation s. S. 99. MERKE EXKURS Benzodiazepine sind bei den Medikamentenvergiftungen führend. Fallbeispiel Ein 45-jähriger Mann wird gegen 4 Uhr morgens von seiner Frau in ein peripheres Krankenhaus gebracht. Er klagt über Übelkeit, Durchfall, starken Schwindel und Kopfschmerzen. Laut Eigenanamnese war der Patient bisher völlig gesund. Die körperliche Untersuchung zeigt einen reduzierten Allgemein- und normalen Ernährungszustand. Der Blutdruck beträgt 120/75 mmHg, der Puls ist langsam und liegt um 45/min. Der Patient ist bewusstseinsklar und grob neurologisch unauffällig. Die Herz- und Lungenauskultation ergibt keine pathologischen Geräusche. Die Abdomen- und Extremitätenuntersuchung ist unauffällig. Das EKG zeigt eine Bradyarrhythmia absoluta mit einer Kammerfrequenz um 45/min. Weiterhin sind muldenförmige ST-Streckensenkungen zu sehen (Abb. 32.4). 32.3.5 Betablocker Schwere Vergiftungen mit Betablockern weisen eine hohe Sterblichkeit auf. Generell gilt das 2bis 3-fache der therapeutischen Dosis als lebensbedrohlich (vgl. S. 79). Symptomatik Die Symptomatik beruht auf einer exzessiven Blockade der b-adrenergen Rezeptoren 32 kohle im Vordergrund. Bei schweren Intoxikationen kann ggf. eine Magenspülung erfolgen. Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden mit Atropin behandelt. Die Gabe von Glukagon aktiviert unabhängig vom b-Rezeptor die Adenylatzyklase und weist positiv inotrope, chronotrope und dromotrope Effekte auf. Gleichzeitig werden die Blutglukosespiegel angehoben. Bei schweren Vergiftungen wird eine kompetitive Antagonisierung durch eine hochdosierte Katecholamintherapie mit Dopamin, Noradrenalin oder Adrenalin vorgeschlagen. Ein temporärer Schrittmacher kann die kardiale Symptomatik bessern. und betrifft verschiedene Organsysteme. Die kardiodepressive Wirkung geht mit Bradykardie, AVBlockierung und Blutdruckabfall bis hin zum kardiogenen Schock einher. Insbesondere bei unspezifischen Betablockern tritt über eine Blockierung von b2-Rezeptoren zudem Dyspnoe mit Ateminsuf- Herdegen, Pharmakologie und Toxikologie (ISBN 9783131422910), © 2008 Georg Thieme Verlag KG 32 Toxikologie Vergiftungen durch Arzneimittel 513 Tabelle 32.8 Stadien der akuten Toxizität von Eisen Abb. 32.4 EKG des Patienten mit Bradyarrhythmia absoluta und muldenförmiger ST-Senkung (Pfeil). Im Labor ergeben sich Normalwerte für die wichtigsten Enzyme. Die Elektrolyte und Retentionsparameter sind unauffällig. Rotes und weißes Blutbild liegen im Normbereich. Aufgrund der Symptomatik und der Herzrhythmusstörungen liegt wahrscheinlich eine Digitalis-Intoxikation vor. Die Bestimmung des Serumdigitoxinspiegels ergibt einen Wert von 10,2 mg/dl (Norm: 1,2–2,5 mg/dl). Nach anfänglichem Zögern wird vom Patienten ein Suizidversuch mit Herztabletten des Vaters zugegeben. Die Therapie besteht aus der Gabe von Atropin oder passagerer Schrittmacherversorgung. Um Digitoxin zu binden, wird Aktivkohle, Colestyramin und Digitalis-Antidot gegeben. Niedrige Serumkaliumwerte werden durch Infusion von Kalium angehoben. 32.3.7 Eisen Intoxikationen durch Eisenverbindungen kommen insbesondere bei Kindern durch akzidentelle Ein- nahme von Eisentabletten vor. Mit einer beginnenden Vergiftungssymptomatik ist ab 20 mg/kg zu rechnen. Die letale Dosis für Kleinkinder liegt bei 2 g (berechnet als Eisensulfat). Für Erwachsene sind Dosen von 10–50 g tödlich. Symptomatik Die akute Vergiftung läuft in verschiedenen Stadien ab (Tab. 32.8). Im ersten Stadium sind Todesfälle häufig. Überlebt der Patient, folgt eine kurze Erholungsphase. Danach werden die Vergiftungssymptome verstärkt. Die Phase der Rekonvaleszenz ist durch Defektheilung gekennzeichnet. Stadium Zeitraum nach Einnahme Symptome Stadium 1 1–6 h hämorrhagische Gastroenteritis, starkes Erbrechen, Magenschmerzen, Durchfall, Schock Stadium 2 10–14 h Erholung mit scheinbarer Besserung Stadium 3 12–48 h Fieber, Leukozytose, Gerinnungsstörungen, metabolische Azidose, Krampfanfälle, toxische Hepatitis und Nierentubulusnekrose Stadium 4 2–5 Wochen narbige Verwachsungen im Gastrointestinaltrakt, Leberzirrhose, ZNS-Schädigung Therapie Um die Resorption von Eisen zu vermindern, sollte möglichst innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme mit Ipecacuanha-Sirup Erbrechen ausgelöst werden. Eine Magenspülung mit Natriumhydrogencarbonat führt zur Bildung von schwerlöslichem Eisencarbonat (Resorptionsminderung), das über die Magensonde entfernt werden kann. Als Antidot kann Deferoxamin eingesetzt werden, das Eisenionen aus Ferritin und Transferrin komplexiert, nicht aber aus Hämoglobin und Cytochromen. Da das Antidot selbst toxisch wirken kann, sollten Bolusinjektionen wegen der Gefahr einer plötzlichen Hypotonie vermieden werden. Eine orale Komplexierung von Eisen mit Deferoxamin ist wegen unsicherer Wirkung umstritten. 32.3.8 Lithium Lithium besitzt eine geringe therapeutische Breite, während der Behandlung wiederholte Blutspiegelbestimmungen erforderlich sind (vgl. S. 391). Symptomatik Eine beginnende Intoxikation ist durch gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) und ZNS-Symptome (Schwindel, Müdigkeit, Apathie, feinschlägiger Tremor) gekennzeichnet. In schweren Fällen kommt es zu Krampfanfällen und progredienter Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma. Häufig wird die Lithiumvergiftung von einer akuten Niereninsuffizienz begleitet. Erste Anzeichen des Lithiumeffekts auf die renale Konzentrationsfähigkeit sind Polyurie und Nykturie. sodass Herdegen, Pharmakologie und Toxikologie (ISBN 9783131422910), © 2008 Georg Thieme Verlag KG 32
