Läuse-Fleckfieber, Zeckenstichfieber und andere

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Läuse-Fleckfieber, Zeckenstichfieber
und andere Rickettsiosen
Gerhard DOBLER
Abstract: Epidemic typhus, tick-borne spotted-fever, and other rickettioses. Rickettsiae are a group of intra-cellular, gram-negative organisms which are transmitted to humans mainly or exclusively by various arthropods. Among them is louse-borne typhus which is of historical importance. During the last years a number of unknown human diseases have been detected or described. New molecular data show that the newly detected and tick-borne bacteria of the genus Ehrlichia and Anaplasma are also
related to the order Rickettsiales. Rickettsioses are feverish infections with or without a typical exanthema and can cause lifethreatening and fatal diseases. Rickettsioses and also the related ehrlichioses and anaplasmosis are emerging diseases. Rickettsioses are among the most frequent diseases which induce fever in tropical countries. The correct and early diagnosis of rickettsioses
is important since delayed, yet correct, antibiotic treatment may increase fatality rates.
Key words: Rickettsioses, tick-borne, flea-borne, louse-borne, scrub typhus, ehrlichiosis, anaplasmosis.
Inhaltsübersicht
1. Geschichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567
2. Klassifizierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568
3. Rickettsiosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
3.1. Epidemisches Fleckfieber (Läuse-Fleckfieber) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
3.1.1. Einleitung und Historisches. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
3.1.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
3.1.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . 569
3.1.4. Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
3.1.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
3.1.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
3.1.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
3.1.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
3.2. Endemisches Fleckfieber (Murines Fleckfieber). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
3.2.1. Einleitung und Historisches. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
3.2.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572
3.2.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . 572
3.2.4. Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572
3.2.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.2.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.2.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.2.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.3. Rickettsienpocken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.3.1. Einleitung und Historisches. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.3.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
3.3.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . 574
3.3.4. Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574
3.3.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574
3.3.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574
H. ASPÖCK (Hrsg.):
Krank durch
Arthropoden,
Denisia 30 (2010):
565–592
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3.3.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
3.3.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
3.4. Floh-Fleckfieber. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
3.4.1. Einleitung und Historisches. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
3.4.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
3.4.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . 575
3.4.4. Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575
3.4.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.4.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.4.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.4.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.5. Zecken-Übertragene Fleckfieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.5.1. Rocky Mountain Fleckfieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.5.1.1. Einleitung und Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
3.5.1.2. Erreger. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
3.5.1.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . 577
3.5.1.4. Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
3.5.1.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
3.5.1.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
3.5.1.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
3.5.1.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
3.5.2. Mittelmeer-Fleckfieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
3.5.2.1. Einleitung und Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
3.5.2.2. Erreger. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579
3.5.2.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . 579
3.5.2.4. Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579
3.5.2.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580
3.5.2.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
3.5.2.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
3.5.2.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
3.5.3. Afrikanisches Zeckenstichfieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
3.5.3.1. Einleitung und Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
3.5.3.2. Erreger. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
3.5.3.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . 581
3.5.3.4. Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582
3.5.3.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582
3.5.3.6. Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
3.5.3.7. Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
3.5.3.8. Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
3.5.4. Weitere Fleckfieber-Formen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
4. Tsutsugamushi-Fieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
5.
566
4.1. Einleitung und Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
4.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
4.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585
4.4. Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585
4.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
4.6. Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
4.7. Prophylaxe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
4.8. Zusammenfassung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
Humane Monozytäre Ehrlichiose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
5.1. Einleitung und Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 586
5.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
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5.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
5.4. Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
5.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
5.6. Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
5.7. Prophylaxe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
5.8. Zusammenfassung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
6. Anaplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
6.1. Einleitung und Historisches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
6.2. Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
6.3. Übertragung, Epidemiologie und Vorkommen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
6.4. Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
6.5. Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
6.6. Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
6.7. Prophylaxe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
6.8. Zusammenfassung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
7. Weiterführende Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
1. Geschichte
Nur wenige „Seuchen“ haben die Geschichte der
Menschheit wirklich entscheidend beeinflusst. Neben
der Pest und den Pocken ist in dieser Gruppe von Infektionskrankheiten auch das Epidemische Fleckfieber
oder Läuse-Fleckfieber zu nennen. Diese Erkrankung,
heute selbst bei Tropenmedizinern nur noch wenig bekannt, spielte jedoch insbesondere seit dem Mittelalter
eine außergewöhnliche Rolle in der Geschichte der
Menschheit und insbesondere der Militärhistorie. Der
genaue Ursprung des Fleckfiebers bleibt im Dunkeln.
Bisher konnten molekularbiologische Untersuchungen
von Mumien oder darauf gefundenen Läusen den Ursprung des Erregers nicht eindeutig klären. Eindeutig
nachweisbar ist das Fleckfieber erstmalig im Spanien des
15. Jahrhundert. Ob es aus Amerika nach Spanien eingeschleppt wurde oder ob es sich von Spanien aus über
Europa und auch in die neue Welt ausbreitete ist Gegenstand der Diskussion und kann wohl erst dann endgültig geklärt werden, wenn in präkolumbianischen
Läusen Nukleinsäure des Erregers entdeckt wird.
Eindeutig nachweisen lässt sich das Läuse-Fleckfieber im 16. Jahrhundert in Italien. Fracastotius unterscheidet das Fleckfieber 1546 in seinem Buch „Contagione“ von der Pest. Mehr als 100 Jahre später, im Jahr
1676, schreibt der Militärarzt die erste bekannte Monographie über das Fleckfieber mit dem Titel „The Infection of Military Camps“. Rund 60 Jahre später, im Jahr
1739, unterscheidet Huxham erstmalig zwischen dem
Fleckfieber und dem Typhus abdominalis. Auch der
französische Arzt Boissier de Sauvages unterscheidet
zwischen den beiden Erkrankungen und nennt das
Fleckfieber erstmals Typhus exanthematicus im Gegen-
satz zum Typhus abdominalis. Hundert Jahre später unterscheidet der amerikanische Arzt Gerhard das Fleckfieber und den Typhus abdominalis aufgrund pathologischer Unterschiede in Verstorbenen.
Mit dem Ende des 19. Jahrhunderts beginnt die moderne Historie der Entdeckung der verschiedenen Formen des Fleckfiebers. Charles Nicolle entdeckt 1909 die
Rolle der Läuse als Vektoren des Fleckfiebers. „Jahre später entdeckt Nicolle den Erreger des Läuse-Fleckfiebers
und er erhält für seine Forschungen am Fleckfieber 1929
den Nobelpreis. 1910 beschreibt Brill in New York eine
Form des Fleckfiebers, die sich später als reaktivierte
Form des Fleckfiebers (sog. Brill-Zinsser-Erkrankung)
herausstellt. 1907 entdeckt Ricketts den Erreger des
Rocky Mountain-Fleckfiebers im Blut von Verstorbenen
und mutmaßt, dass der Erreger des Läuse-Fleckfiebers
den von ihm entdeckten Bakterien ähnlich sei. Er wird
nur drei Jahre später während einer Ausbruchsuntersuchung in Mexiko am Läuse-Fleckfieber versterben. 1914
bestätigt der am Hamburger Tropeninstitut arbeitende
polnische Arzt von Prowazek die Beobachtungen von
Ricketts. Auch er stirbt am Fleckfieber während eines
Ausbruchs. Zu Ehren dieser beiden Forscher wird der Erreger des Läuse-Fleckfiebers Rickettsia (R.) prowazekii genannt. 1916 entdecken die beiden Ärzte Weil und Felix
in Berlin, dass bestimmte Bakterien der Gattung Proteus
serologisch mit dem Blut von Patienten mit Läuse-Fleckfieber reagieren. Der erste serologische Nachweis war damit entdeckt. 1926 unterscheidet Maxcy zwischen einer
schwer verlaufenden durch Läuse übertragenen oder Epidemischen Fleckfieber-Form und einer milderen durch
Rattenflöhe übertragenen Form, dem Murinen oder Endemischen Fleckfieber (WOODWARD 1973).
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Abb. 1: Bedeutung der Rickettsien als „emerging“
Erreger und Entdeckung humanpathogener
Rickettsienarten.
Insbesondere im 1. Weltkrieg spielte das Fleckfieber
eine
bedeutende Rolle. Deshalb wurde zwischen den
beiden Weltkriegen ein Impfstoff entwickelt, der in
Läusen produziert wurde. Der Erreger des Fleckfiebers
wurde erst in Hühnereiern und dann auch in der Zell kultur gezüchtet. Die Kultur des Erregers R. prowazekii
eröffnete die Möglichkeiten eines intensiven Studiums
dieses Erregers und auch der mittlerweile entdeckten
weiteren humanpathogenen Rickettsien. Die Anwen dung der modernen molekularbiologischen Techniken
und Verfahren führte zur Entschlüsselung des Gesamt genoms von R. prowazekii im Jahr 1998. Es folgten wei tere Gesamtgenome, u.a. von R. typhi, dem Erreger des
Endemischen Fleckfiebers, R. conorii, dem Erreger des
Mittelmeer-Fleckfiebers und R. rickettsii, dem Erreger
des Rocky Mountain-Fleckfiebers. Diese Erkenntnisse
und die Möglichkeiten des molekularbiologischen
Nachweises von Rickettsien in Patienten und in ihren
Vektoren führten zu einer Renaissance der Rickettsienforschung in den letzten Jahren. Zunehmend wird die
Bedeutung dieser Erreger für verschiedene Erkrankungen nachgewiesen (RAOULT et al. 1997b, PAROLA et al.
2005). Rickettsien spielen eine enorme Bedeutung in
der Biowaffen-Forschung und gelten als wichtige „emerging“ Infektionen (Abb. 1).
2. Klassifizierung
Abb. 2: Klassifizierung und Taxonomie der Familie
Mit den zunehmenden Kenntnissen zur Biologie
und Molekularbiologie der Rickettsien und mit der Entdeckung und Beschreibung neuer Rickettsienarten
machte die Systematik der Rickettsien einige Wandlungen durch. Viele Arten, z. B. der Erreger des Q-Fiebers,
Coxiella burnetii, die früher den Rickettsien zugeschrieben wurden, werden nun in andere Bakteriengruppen
klassifiziert (Abb. 2).
Rickettsiaceae.
Abb. 3: Phylogenie innerhalb der Gattung Rickettsia.
568
Ordnung: Rickettsiales
Familie: Rickettsiaceae
Gattung: Rickettsia
Arten: R. prowazekii, R. typhi, R. rickettsii u.v.a.
Gattung: Orientia
Art: O. tsutsugamushi
Familie: Anaplasmataceae
Gattung: Ehrlichia
Arten: E. chaffeensis, E. ewingii u.a.
Gattung: Anaplasma
Arten: A. phagocytophilum u.a.
Gattung: Neorickettsia
Arten: N. sennetsu u.a.
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Innerhalb der Gattung Rickettsia können mindestens
3 Gruppen von Rickettsien unterschieden werden, die
zueinander eine größere Verwandtschaft besitzen als zu
Mitgliedern anderer Gruppen (ROUX et al. 1995, 2000).
Dieses sind die Zecken-Fleckfieber-Gruppe (Zeckenstichfieber-Gruppe), die Epidemische-Fleckfieber-Gruppe und die sog. Ahnen-Rickettsien-Gruppe (Abb. 3).
Diese engere Verwandtschaft innerhalb der genannten Gruppen lässt sich sowohl serologisch als auch molekularbiologisch nachweisen. Mit konventionellen serologischen Verfahren (ELISA, Immunfluoreszenz) lassen
sich Antikörper gegen Rickettsien innerhalb einer
Gruppe aufgrund der breiten Kreuzreaktionen nicht voneinander unterscheiden. Eine serologische Unterscheidung ist aber zwischen Antikörpern der Epidemischen
Fleckfieber-Gruppe und Zeckenstichfieber-Gruppe meist
möglich. Die serologische Unterscheidung von Antikörpern gegen Rickettsien-Arten einer Gruppe ist mittels
Westernblot nach Vorabsorption kreuzreagierender Antikörper nur in wenigen Speziallabors auf der Welt möglich. Eine sichere Unterscheidung und Zuordnung von
Rickettsien ist nur nach der Sequenzierung mehrerer
Gene (z. B. gltA, ompA, ompB, sca4 u.a.) möglich.
3. Rickettsiosen
3.1. Epidemisches Fleckfieber
(Läuse-Fleckfieber)
3.1.1. Einleitung und Historisches
Das Epidemische Fleckfieber oder Läuse-Fleckfieber
ist die älteste bekannte Rickettsiose und gleichzeitig
medizinhistorisch die wichtigste durch Rickettsien hervorgerufene Erkrankung. Möglicherweise ist sie bereits
als „Pest des Thukydides“ im griechischen Altertum aufgetreten. Auch eine Beschreibung aus dem 11. Jahrhundert in Spanien deutet möglicherweise auf das Epidemische Fleckfieber hin. Spätestens seit dem 16. Jahrhundert ist das Fleckfieber in Europa belegt. Der Ursprung
des Erregers bleibt allerdings bisher im Dunkeln der Geschichte verborgen. Möglicherweise kann er durch weitere molekularbiologische Untersuchungen in Mumien
oder deren Ektoparasiten (Läuse) geklärt werden. Entscheidend auf die Weltgeschichte nahm das Epidemische Fleckfieber Einfluss im Verlauf des napoleonischen
Russland-Feldzugs. Dort erkrankten nach heutigen
Kenntnissen rund ein Drittel aller französischen Soldaten am Fleckfieber und ein Fünftel der gesamten Truppe
starb im Verlauf des Winterfeldzugs am Läuse-Fleckfieber. Insgesamt kehrten von den ursprünglichen 70.000
Soldaten nur 3.000 nach Frankreich zurück (RAOULT et
al. 2006). Alle wichtigen Erkenntnisse zur Übertragung
und zum Erreger von Rickettsiosen wurden in allererster
Abb. 4: Rickettsia prowazekii in Vero-Zellen dargestellt mittels
Immunfluoreszenz.
Linie am Erreger des Epidemischen Fleckfiebers gewonnen. Die bisher einzigen gegen Rickettsiosen entwickelten Impfstoffe waren Impfstoffe gegen das Läuse-Fleckfieber zum Schutz der Soldaten. Die erste Gesamtgenom-Sequenzierung einer Rickettsienart wurde an R.
prowazekii durchgeführt (FOURNIER et al. 2002).
3.1.2. Erreger
R. prowazekii ist ein gramnegatives stäbchenförmiges Bakterium mit einer Größe von 0,8-2 x 0,3-0,5 μm
(Abb. 4). Rickettsien leben ausschließlich intrazellulär
und können auf unbelebten Nährböden nicht kultiviert
werden. R. prowazekii ist nahe mit dem Erreger des Murinen Fleckfiebers, R. typhi, verwandt und bildet mit
diesem die Fleckfieber-Gruppe in der Gattung Rickettsia.
R. prowazekii kann mit basischem Fuchsin angefärbt
werden, während sie sich in der Gramfärbung nicht ausreichend darstellen lassen. Das Genom des FleckfieberErregers konnte komplett sequenziert werden. Er besitzt
eine zirkuläre Form mit einer Länge von 1,1 Megabasenpaaren. R. prowazekii kann molekularbiologisch durch
Sequenzierung u.a. des Citratsynthase-Gens (gltA) und
des Oberflächenprotein B-Gens (ompB) eindeutig identifiziert werden (ZHU et al. 2005b).
3.1.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Einziger bekannter Überträger von R. prowazekii ist
die Körperlaus (Pediculus humanus humanus; Abb. 5). Die
Laus infiziert sich am Blut eines infizierten und bakteriämischen Patienten (entweder akut krank oder im Rahmen einer Reaktivierung einer zurückliegenden Infekti569
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Abb. 5: Pediculus humanus
humanus aus der einzigen
bekannten Laborkolonie im
Staatlichen Institut für
Epidemiologie Lviv, Ukraine.
Felle oder Kleidung hüllen. In dieser Kleidung leben die
Läuse und können Fleckfieber übertragen. Die HauptVerbreitungsregionen stellen damit insbesondere die
kühlen montanen Regionen unserer Erde dar. Zu den
bekannten Verbreitungsgebieten des Fleckfiebers zählen
u.a. die Bergregionen Äthiopiens, Ostafrikas (RAOULT
et al. 1997c) und des Atlasgebirges in Afrika (PERINE et
al. 1992), die Hochtäler der Rocky Mountains und der
Anden in Zentral- und Südamerika, die Gebirgstäler
Zentralasiens und Teile Sibiriens (Abb. 6).
3.1.4. Klinik
Abb. 6: Aktuell bekannte weltweite Verbreitung des Läuse-Fleckfiebers
on). Die Rickettsien vermehren sich im Darmepithel
und werden in das Darmlumen und mit dem Läusekot
ausgeschieden. Die Ausscheidung der Rickettsien beginnt frühestens 5 Tage nach der Infektion. Die rupturierten Darmepithelien führen dazu, dass das aufgenommene Blut in die Hämolymphe der Laus übertritt. Infizierte Läuse erscheinen rot, das Fleckfieber wird daher
auch als „Rotlaus-Krankheit“ bezeichnet. Die infizierte
Laus stirbt an der Rickettsien-Infektion (RAOULT et al.
1999). Im Läusekot ist R. prowazekii sehr stabil und kann
bis zu 100 Tage infektiös bleiben. Die Infektion des Menschen erfolgt durch Einreiben von Rickettsien-haltigem
Läusekot in eine Stichstelle oder durch Einreiben in die
Konjunktiven. Auch eine Aerosolinfektion ist möglich,
was den Erreger auch als biologische Waffe geeignet erscheinen lässt. Der Mensch galt lange Zeit als einziger
Wirt von R. prowazekii. In den siebziger Jahren des 20.
Jahrhunderts konnte R. prowazekii in nordamerikanischen Flughörnchen (Glaucomys volans) nachgewiesen
werden, die mittlerweile als ein mögliches natürliches
Reservoir angesehen werden (WALKER 1988).
Das Läuse-Fleckfieber ist insbesondere in den kälteren Gegenden der Erde verbreitet, wo Menschen sich in
570
Rickettsien vermehren sich vorwiegend in den Endothelzellen des menschlichen Körpers. Alle klinischen
Symptome entstehen damit aus der Schädigung des Endothelsystems. Nach einer Inkubationszeit von 10 bis
14 Tagen beginnt die Symptomatik plötzlich mit hohem
Fieber und starken Kopfschmerzen. Der akut auftretenden schweren Symptomatik geht häufig ein 1-3tägiges
allgemeines Krankheitsgefühl voraus. In mehr als der
Hälfte der Patienten kann das makuläre, makulopapuläre oder petechiale Exanthem nachgewiesen werden, das
typischerweise am Stamm beginnt und sich dann auf die
Extremitäten ausbreitet. Gleichzeitig klagen die Patienten über allgemeines Krankheitsgefühl, Muskel- und
Gelenkschmerzen, Appetitlosigkeit und Frösteln (PERINE et al. 1992). Auch Symptome von Seiten des Respirationstrakts (Husten, Rasselgeräusche, Dyspnoe) werden häufig (> 50 % der Patienten) beschrieben. Die
meisten Patienten weisen eine ZNS-Symptomatik auf,
u.a. Meningismus, zentralnervöse Anfälle, Hörstörungen, Verwirrtheit, Eintrübung bis hin zum Koma).
Komplikationen entstehen meist durch die Schädigung des Endothels und den daraus resultierenden Schädigungen. Dabei kann jedes Organ betroffen sein. An
den Extremitäten werden häufig Nekrosen der Zehen
oder der Finger beobachtet, die durch die gestörte Zirkulation in den geschädigten Gefäßen zustande kommen. In der Haut manifestieren sich Endothelschäden
als Petechien. Je nachdem, welche Organe geschädigt
werden, können Leber-, Nieren-, Myokardsymptome
auftreten. In bis zu 7 % wird eine Multiorganbeteiligung
mit Multiorganversagen und Schock festgestellt. Auch
thrombotische Geschehen im ZNS werden beschrieben
(PERINE et al. 1992). Vor Einführung der antibiotischen
Therapie lag die Letalität des Fleckfiebers bei mehr als
50 %. Mit antibiotischer Therapie konnte die Letalität
auf <5 % gesenkt werden. Doch führt eine verzögerte
Diagnosestellung auch heute noch, trotz verfügbarer effektiver Therapie, zu Todesfällen.
R. prowazekii führt im Patienten zu einer chronischen Infektion. Das genaue Gewebe oder der genaue
Zelltyp, in dem die Rickettsien latent überleben können
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ist bisher noch nicht identifiziert. Jahre nach einer
durchgemachten Fleckfieber-Infektion kann eine Reaktivierung der latenten Infektion stattfinden mit dem erneuten Auftreten von Symptomen. Die Symptomatik
dieser als „Brill-Zinsser-Krankheit“ bezeichneten Erkrankung ähnelt der des akuten Fleckfiebers, ist jedoch
insgesamt deutlich milder verlaufend. Läuse, die an Patienten mit Brill-Zinsser Blut saugen, können den Erreger aufnehmen und so wieder zum Ausgangspunkt eines
neuen Ausbruchs werden.
3.1.5. Diagnostik
Ein Fleckfieber sollte immer dann ausgeschlossen
werden, wenn die anamnestischen Umstände ein LäuseFleckfieber möglich erschienen lassen:
unhygienische Umgebung,
Kriegszustände,
Zusammenbruch der Zivilisation,
Gefangene unter schlechten Bedingungen,
Erkrankte aus kalten oder bergigen Regionen
Der Antikörper-Nachweis wird meist mittels der Mikroimmunfluoreszenz (MIF) mit infizierten Zellen
durchgeführt. Hiermit können IgG-, IgM-Antikörper
und ggf. ein Titeranstieg in zwei aufeinander folgenden
Serumproben nachgewiesen werden. Die MIF kann
nicht zwischen Antikörpern gegen Läuse-Fleckfieber
und Murinem Fleckfieber unterscheiden. Hierzu sind
Westernblot-Techniken mit jeweiliger Vorabsorption
notwendig. Der Erregernachweis gelingt mittels Kultur
von rickettsiämischem Blut in Zellkultur in der sog.
„shell vial“-Technik. Mittlerweile hat sich der Nachweis
mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgesetzt.
Dazu stehen Pan-Rickettsien-PCR-Verfahren und für R.
prowazekii spezifische PCR-Verfahren zur Verfügung.
3.1.6. Therapie
Die Therapie des Fleckfiebers erfolgt durch Verabreichung von Antibiotika. Mittel der Wahl ist weiterhin Doxycyclin. Eine einmalige Dosis von 200 mg
scheint ausreichend zu sein und führt in weniger als 5 %
zu einem Relapse. Etwa 48 bis spätestens 72 Stunden
nach Beginn einer entsprechenden Therapie muss eine
Verbesserung der Symptome erkennbar sein. Ansonsten
wird eine Diagnose eines Fleckfiebers unwahrscheinlich. Auch eine Therapie mit Tetrazyklin über 5 Tage ist
effektiv. In tropischen und subtropischen Ländern wird
aufgrund der niedrigen Kosten weiterhin auch noch
Chloramphenicol zur Therapie verwendet.
3.1.7. Prophylaxe
In den letzten 80 Jahren wurden mehrere Impfstoffe
gegen Läuse-Fleckfieber entwickelt, darunter der ursprüngliche Impfstoff aus infizierten Läusen (sog. Weigl-
Abb. 7: Fleckfieber-Impfstoff aus Läusedärmen hergestellt 1944.
Impfstoff, Abb. 7), ein Impfstoff aus infizierten Hühnereiern (Cox-Impfstoff) und ein Impfstoff aus infizierten
Ratten (Durand-Impfstoff). Diese alle wurden nach Einführung der Tetrazyklin-Therapie verlassen. Aktuell
existiert damit kein anwendbarer Impfstoff gegen LäuseFleckfieber. Die Möglichkeiten der Prophylaxe beschränken sich damit auf die Expositionsprophylaxe
und auf die Chemoprophylaxe. Letztere kann mit Tetrazyklin oder mit Doxycyclin durchgeführt werden. Die
Expositionsprophylaxe schließt saubere hygienische
Verhältnisse und das Auskochen aller Kleidung im Fall
eines Kleiderlaus-Befalls ein.
3.1.8. Zusammenfassung
Das Läuse-Fleckfieber ist historisch eine der wichtigsten Infektionskrankheiten der Menschheit. Es wird
heute insbesondere unter schlechten hygienischen Verhältnissen (z. B. im Rahmen von Kriegssituation) beobachtet. Die Übertragung erfolgt vorwiegend über die
Kleiderlaus. Es handelt sich um eine sehr schwere Erkrankung, die unbehandelt in mehr als der Hälfte der
Patienten zum Tod führen kann. Die antibiotische Therapie wird vorzugsweise mit Tetrazyklin oder Doxycyclin
durchgeführt. Prophylaktisch ist neben Maßnahmen der
Expositionsprophylaxe die Verabreichung eines der beiden genannten Antibiotika möglich.
3.2. Endemisches Fleckfieber
(Muriner Flecktyphus)
3.2.1. Einleitung und Historisches
Endemisches Fleckfieber ist eine weltweit, insbesondere in Küstenregionen und Hafenstädten auftretende
Rickettsiose. Anfang des 20. Jahrhunderts unterschieden amerikanische Ärzte erstmals eine mildere Form des
Fleckfiebers vom schwer verlaufenden Läuse-Fleckfieber. 1917 konnte der Erreger aus dem Blut eines Erkrankten im Skrotum des Meerschweinchens kultiviert
werden. In den 20er Jahren konnte in Mexiko im Tierversuch die Unterscheidung zwischen dem Epidemi571
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3.2.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Abb. 8: Bekannte geographische Verbreitung des Murinen Fleckfiebers.
schen Fleckfieber und dem in Mexiko unter dem Namen „tabardillo“ bekannten Murinem Fleckfieber
(Flecktyphus) gemacht werden. 1926 wurde ebenfalls in
den USA der Nachweis erbracht, dass der Erreger des
Flecktyphus von Flöhen (Xenopsylla cheopis) übertragen
wird. Ab den 30er Jahren konnte der Erreger auch in
anderen Ländern (u.a. Griechenland, Argentinien)
nachgewiesen werden. Mittlerweile ist die Erkrankung
und der Erreger auf allen Kontinenten nachgewiesen
worden (FOURNIER et al. 2002).
3.2.2. Erreger
Der Erreger des Murinen Fleckfiebers ist R. typhi.
Sie wurde bis in die 80er Jahre des 20. Jahrhunderts
auch als R. mooseri bezeichnet. R. typhi ist eine typische
Rickettsie und morphologisch nicht von R. prowazekii
oder anderen Rickettsien zu unterscheiden. Es handelt
sich um eine Rickettsienart, die gemeinsam mit dem Erreger des Läuse-Fleckfiebers die sogenannte FleckfieberGruppe bilden. Es bestehen enge serologische Beziehungen zwischen den beiden Rickettsienarten. Das gesamte
Genom von R. typhi ist mittlerweile sequenziert.
Tab. 1: Häufigkeit der klinischen Symptomatik bei 83 Patienten mit Murinem
Fleckfieber (nach TSELENTIS et al., 2007).
Symptomatik
%
Fieber
100
Kopfschmerz
88
Schüttelfrost
87
Exanthem
80
Übelkeit
55
Appetitlosigkeit 53
Myalgien
45
Husten
28
572
Symptomatik
Atembeschwerden
Konjunktivitis
Erbrechen
Athralgien
Bauchschmerz
Durchfall
ZNS-Symptome
Verwirrtheit
%
25
26
18
12
11
11
10
10
Symptomatik
Iritis
Splenomegalie
Hepatomegalie
Lymphadenopathie
Lungeninfiltrate
Pleuraerguss
Nierenversagen
Gerinnungsstörung
%
3
23
22
4
5
3
5
1
R. typhi wird in erster Linie von der Flohart Xenopsylla cheopis, dem tropischen Rattenfloh, übertragen.
Andere Floharten (z. B. der Katzenfloh Ctenocephalides
felis oder der Mäusefloh Leptopsylla segnis) sind nur von
geringer Bedeutung. Im Gegensatz zu den Läusen beim
Läuse-Fleckfieber werden infizierte Flöhe weder in ihrer
Lebensspanne noch in ihrer Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigt (RAOULT et al. 1999). Als natürliche Wirte
und als Amplifikationswirte dienen Nagetiere, insbesondere der Gattung Rattus, vor allem die Wanderratte
(Rattus norvegicus) und die Hausratte (Rattus rattus).
Diese entwickeln eine 7- bis 10tägige Rickettsiämie, an
der Blutsaugende Flöhe sich wieder infizieren können.
Die infizierten Flöhe scheiden den Erreger mit ihrem
Kot aus. Infizierte Flöhe können den Erreger auch von
einem auf das nächste Stadium (sog. transstadielle
Übertragung) und von infizierten Weibchen auf die Eier (sog. transovarielle Übertragung) übertragen (AZAD
et al. 1997).
Der Mensch infiziert sich meist durch das Einreiben
des im Verlauf des Blutsaugens abgesetzten rickettsienhaltigen Flohkots in die juckende Bissstelle. R. typhi
kann in Flohkot über Jahre lebensfähig bleiben. Auch
ein Einreiben von rickettsienhaltigem Kot in Schleimhäute, insbesondere in die Konjunktiven, und eine aerogene Aufnahme von rickettsienhaltigem Kot sind als
Übertragungswege nachgewiesen.
Murines Fleckfieber kommt weltweit vor (Abb. 8;
AZAD 1990). Jedoch wird es in den wärmeren Regionen
der Erde häufiger beschrieben als in den gemäßigten Zonen. Aufgrund des natürlichen Übertragungszyklus mit
Ratten werden Erkrankungen insbesondere in Hafenund Küstenregionen mit hohen Rattenpopulationen beschrieben. Aber auch in modernen Megastädten z. B.
mit umfangreichen U-Bahn-Tunnelnetzen und in den
Slums mit hohen Rattenpopulationen werden Erkrankung und Erreger nachgewiesen.
3.2.4. Klinik
Das Murine Fleckfieber weist eine ähnliche Klinik
auf wie das Läuse-Fleckfieber, allerdings verläuft es insgesamt deutlich milder. Nach einer Inkubationszeit von
7-14 Tagen beginnt die Erkrankung akut mit Fieber,
Kopfschmerz, Schüttelfrost und einem Exanthem (Tabelle 1). Rund 60 % der Patienten im Rahmen einer
Untersuchung zeigten das Exanthem schon zum Zeitpunkt der Vorstellung beim Arzt, während der Rest das
Exanthem erst im Verlauf der Erkrankung entwickelt.
Das Exanthem manifestiert sich überwiegend in makulärer oder makulopapulärer Form. Seltener werden auch
Papeln, Petechien oder ein morbilliformer Ausschlag
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beschrieben. In der überwiegenden Zahl der Patienten
tritt das Exanthem am Körperstamm auf. Die Extremitäten sind seltener betroffen (DUMLER et al. 1991).
Trotz des grundsätzlich milden Verlaufs des Murinen
Fleckfiebers werden vereinzelt schwere und auch tödliche Verlaufsformen beschrieben. Schwere ZNS-Symptome (ZNS-Anfälle, Stupor, Koma), eine Leberbeteiligung (Ikterus), ein akutes Nierenversagen oder eine
Lungen- und/oder Herzbeteiligung können in schweren
Fällen auftreten. Schwere lebensbedrohliche Krankheitsbilder wurden mehrfach bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel beschrieben.
3.2.5. Diagnostik
Die Diagnostik des Murinen Fleckfiebers sollte
durch den kulturellen oder molekularbiologischen
Nachweis des Erregers im Blut des Patienten oder durch
den Nachweis von Antikörpern im Serum erfolgen. Zur
Isolierung stehen Zellkulturen zur Verfügung. Der Erreger kann aus Blut oder aus der Leukozytenfraktion des
akut kranken Patienten angezüchtet werden. Die Isolierung des Erregers ist grundsätzlich erstrebenswert, sollte
jedoch nur von darin erfahrenen Laboratorien durchgeführt werden. Ein Verfahren, dass sich im Gegensatz zur
Kultur immer mehr durchsetzt, ist der molekularbiologische Nachweis mittels Polymerase-Kettenreaktion.
Hierzu sind grundsätzlich ebenfalls Serum, Plasma oder
die Leukozyten-Fraktion des Bluts geeignet. Die Diagnostik mittels Antikörper-Nachweis ist sicher erst ab
dem 7. Erkrankungstag nachweisbar. Deshalb sollte bei
entsprechenden Patienten immer ein Serumpaar untersucht werden, die im Abstand von ca. 14 Tagen entnommen wurden (DUMLER et al. 1991).
3.2.6. Therapie
Die Therapie des Murinen Fleckfiebers wird heute
mit Doxycyclin durchgeführt. Erwachsenen sollten 2 x
100 mg täglich nehmen. Für Kinder wird eine Dosis von
5 mg/kg aufgeteilt auf 2 Dosen pro Tag empfohlen. Über
die Dauer der Therapie herrschen unterschiedliche Meinungen. Die ursprüngliche Empfehlung für 7-14 Tage
wurde zugunsten der Empfehlung 2 Tage über die Entfieberung hinaus aufgegeben. Mittlerweile zeigen Untersuchungen an einzelnen Patienten, dass auch eine einmalige Gabe von 200 mg zu adäquaten Ergebnissen führt. In
Ländern mit endemischem Vorkommen wird weiterhin
Chloramphenicol als Ersatz-Antibiotikum für Doxycyclin angegeben. Fluorchinolone und Makrolide sind in
vitro effektiv. Allerdings fehlen Daten zur Wirkung am
Patienten für diese Antibiotika-Klassen weitgehend.
3.2.7. Prophylaxe
Es gibt keine Möglichkeit der Immunprophylaxe für
das Murine Fleckfieber. Präventivmaßnahmen konzen-
trieren sich damit in erster Linie auf die Möglichkeiten
der Expositionsprophylaxe. In einer epidemischen Situation führt die effektive Bekämpfung der natürlichen
Wirte (Ratten) zu einer Eindämmung der Übertragung.
Individuell sollte Insektizid-imprägnierte Kleidung getragen werden und die Empfehlungen der persönlichen
Körperhygiene strikt beachtet werden. Eine Chemoprophylaxe mit Doxycyclin scheint möglich zu sein. Allerdings liegen dazu keine verlässlichen Daten vor.
3.2.8. Zusammenfassung
Das Murine Fleckfieber ist eine weltweit vorkommende Rickettsiose. Aufgrund ihrer in aller Regel milden Verlaufs wird sie vermutlich häufig nicht diagnostiziert, so dass sie vermutlich sehr viel häufiger vorkommt. Der Erreger, R. typhi wird durch Flöhe, insbesondere den Tropischen Rattenfloh (Xenopsylla cheopis)
auf den Menschen übertragen. Die Erkrankung tritt gehäuft in den tropischen Küsten- und Hafenregionen auf.
Die Therapie erfolgt mit Doxycyclin. Eine Immunprophylaxe ist nicht verfügbar. Präventivmaßnahmen beschränken sich auf die individuelle Expositionsprophylaxe.
3.3. Rickettsienpocken
3.3.1. Einleitung und Historisches
Die Rickettsienpocken sind die bislang einzige bekannte echte Rickettsiose, die durch Milben auf den
Menschen übertragen wird. Sie wurde 1946 in New
York entdeckt. In einer Region in Queens traten mehr
als 100 Erkrankungsfälle einer fieberhaften exanthematischen, an Windpocken erinnernden Erkrankung auf.
Die ursprünglich als „Kew Garden Mystery Fever“ bezeichnete Erkrankung, konnte rasch als eine Zoonose
identifiziert werden. In den Folgejahren konnte die Erkrankung auch in anderen Teilen der Welt (u.a. in der
Ukraine als „Vesikuläre Rickettsiose“) identifiziert werden. Allerdings wurden die Rickettsienpocken in den
nachfolgenden Jahren wieder weitgehend vergessen. Es
traten in New York nur wenige weitere Fälle auf, die
häufig auch mit dem Namen „Atypische Windpocken“
belegt wurden. In den Blickpunkt geriet die Erkrankung
erneut im Jahr 2001. Hier wurden Verdachtsfälle von
Milzbrand als New York als Rickettsienpocken identifiziert (PADDOCK et al. 2003). Diese Entwicklung führte
zu einer Renaissance der Arbeiten mit dem Erreger und
mit der Erkrankung.
3.3.2. Erreger
Der Erreger der Rickettsienpocken wird R. akari genannt. Es handelt sich um eine morphologisch nicht
von anderen Rickettsien unterscheidbare Rickettsienart. Die kleinen stäbchenförmigen Bakterien weisen ei573
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ne Größe von 0,5-1,0 x 0,25-0,35μm auf. Die Zellwände zeigen im Elektronenmikroskop eine eindeutige
gramnegative Struktur. Allerdings lassen sich die Bakterien nur schlecht mittels der Gramfärbung anfärben.
Besser gelingt die Anfärbung mit basischem Karbolfuchsin (z. B. nach Gomori, Gimenez). Das Gesamtgenom
von R. akari wurde inzwischen entschlüsselt. Es besitzt
eine Größe von rund 1,23 Millionen Basenpaaren.
Nach dem Aufbau des Genoms besteht zwischen R. akari und R. felis (Erreger des Floh-Fleckfiebers) die größte
Ähnlichkeit.
3.3.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Der natürliche Übertragungszyklus von R. akari
spielt sich zwischen der Milbenart Liponyssoides (L.)
sanguineus und Hausmäusen (Mus musculus) ab. Auch
andere Nagerarten (u.a. Ratten, Hamster, Haselmäuse,
Gerbile u.a.) können als Wirte für die Milbenart dienen
und somit vermutlich als Wirt für R. akari. Die Milben
übertragen den Erreger auf die Nagetiere. In diesen vermehren sich die Rickettsien und können durch Blutsaugende Milben wieder aufgenommen werden. Hausmäuse können an einer Infektion mit R. akari erkranken
und auch versterben. In Mäusen, die eine Infektion
überleben, können Antikörper gegen R. akari nachgewiesen werden. Diese Mäuse scheinen weiter als Amplifikationswirte für R. akari dienen zu können. Der
Mensch wird dann infiziert, wenn für L. sanguineus
nicht ausreichend Nagerwirte zur Verfügung stehen. Die
Untersuchungen in New York zeigten, dass der Mensch
nur in besonderen Notzeiten von den Milben als Blutquelle aufgesucht wird. Wenn immer verfügbar, werden
Nager bevorzugt.
Die bekannten Verbreitungsgebiete von R. akari
und das Auftreten von menschlichen Erkrankungsfällen
umfassen augenblicklich Teile der USA (New York, Arkansas, Delaware, New Mexiko, Pennsylvania und
Utah). In Europa wurde der Erreger in Kroatien, in der
Zentraltürkei und in der Ukraine aus Patienten isoliert
(WONG et al. 1979). Antikörper-Nachweise gegen R.
akari in Albanien, Deutschland, Frankreich und Italien
sind aufgrund der bestehenden Kreuzreaktionen mit anderen Rickettsien mit Vorsicht zu bewerten. In Afrika
konnte bisher der Erreger nicht isoliert werden. Serologische Nachweise in mehreren Ländern (u.a. Südafrika,
Zentralafrikanische Republik) sind aufgrund der vorhandenen serologischen Kreuzreaktionen und dem Vorkommen von mehreren anderen Rickettsienarten ebenfalls mit Vorsicht zu werten. In Asien ist ein Isolat aus
einer Ried-Wühlmaus (Microtus fortis pelliceus) und ein
molekularbiologischer Nachweis aus einem erkrankten
Patienten beschrieben.
574
3.3.4. Klinik
Die genannten Milben sind klein und ihr Stich verursacht keinerlei Schmerzen. Deshalb ist ein Infektionszeitpunkt meist schwierig anzugeben. Es wird angenommen, dass die Inkubationszeit der Rickettsienpocken bei
7-14 Tagen liegt. Die Patienten entwickeln das akute
Krankheitsbild eines Allgemeininfekts. Meist um den 3.
Erkrankungstag zeigen sich die ersten Anzeichen des beginnenden Exanthems. Dabei handelt es sich in den
meisten Fällen um ein papuläres, seltener dagegen um
ein papulovesikuläres Exanthem, das am Stamm, den
Extremitäten, im Gesicht und am behaarten Kopf auftritt. Das Exanthem ist für rund eine Woche vorhanden
und verschwindet dann wieder. In der Mundhöhle wird
bei ca. einem Viertel der Patienten auch ein entsprechendes Enanthem beobachtet. An der Stelle des Milbenstichs und des Eintritts der Rickettsien in den Körper entwickelt sich in > 85 % der Patienten eine größere vesikuläre, schmerzlose Läsion mit einer klaren oder
opaken Flüssigkeit. Beim Zerplatzen des Bläschens kann
sich eine dunkle Kruste entwickeln, die an ein klassisches Eschar oder an einen Hautmilzbrand erinnern
kann. Der Verlauf der Rickettsienpocken ist grundsätzlich gutartig (WONG et al. 1979). Bisher wurden keine
Todesfälle beschrieben. Als Komplikation können
ZNS-Symptome (u.a. Meningitis, Verwirrtheit) auftreten, die die Diagnostik in Richtung Meningitis oder Enzephalitis lenken können. Die Symptome verschwinden
nach einigen Tagen wieder.
3.3.5. Diagnostik
Die Diagnostik der Rickettsienpocken entspricht
derjenigen anderer Rickettsiosen. Im Akutstadium
kann der Erreger aus dem Blut oder aus dem Eschar in
der Zellkultur oder im Meerschweinchen isoliert werden. Auch der Nachweis mittels molekularbiologischer
Verfahren (PCR) aus entsprechendem Material ist möglich. Serologisch ist die Mikroimmunfluoreszenz die
Methodik der Wahl. Antikörper in signifikanter Titerhöhe entwickeln sich meist erst spät, so dass der serologischen Diagnostik eher eine bestätigende Funktion als
eine Akutdiagnostik zukommt. Antikörper gegen R.
akari zeigen starke Kreuzreaktionen mit anderen Rickettsien, so dass die Interpretation serologischer Ergebnisse unter Einbeziehung der anamnestischen und epidemiologischen Gegebenheiten vorzunehmen ist.
3.3.6. Therapie
Zur Therapie der Rickettsienpocken werden in erster Linie Tetrazykline verwendet. Doxycyclin wird in einer Dosierung von 200mg täglich in 2 Dosen verabreicht. Darauf verschwindet das Fieber innerhalb von
24 bis allerhöchstens 48 Stunden. In vitro-Studien zeigen, dass R. akari empfindlich für Chloramphenicol, Ri-
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fampicin und für Fluorchinolone ist. Makrolide zeigen
nur bei hohen Dosen einen bakteriostatischen Effekt.
3.3.7. Prophylaxe
Es existiert kein Impfstoff gegen Rickettsienpocken.
Präventive Maßnahmen richten sich in erster Linie auf
die Bekämpfung von Hausmäusen in der engsten Umgebung menschlicher Behausungen. Über die Wirksamkeit von Doxycyclin als Chemoprophylaktikum existieren keine Informationen.
3.3.8. Zusammenfassung
Die Rickettsienpocken sind eine weitgehend unbekannte und an sich seltene Rickettsiose. Sie haben jedoch als wichtige Differenzialdiagnose für Milzbrand im
Rahmen bioterroristischer Aktivitäten in den letzten
Jahren an Bedeutung zugenommen. Die natürliche
Übertragung erfolgt durch Milben der Art L. sanguineus.
Diese insbesondere an Hausmäuse angepasste Milbenart
saugt nur gelegentlich auch am Menschen Blut. Die
Symptomatik beginnt akut und ähnelt vom Exanthemtyp den Windpocken. Ein oder mehrere Eschars
sind häufig nachweisbar. Die Erkrankung verläuft gutartig. Eine Therapie mit Doxycyclin ist möglich. Präventivmaßnahmen erstrecken sich auf die Bekämpfung von
Nagern (Hausmäusen) in der Umgebung menschlicher
Behausungen.
3.4. Floh-Fleckfieber
3.4.1. Einleitung und Historisches
Das durch den Katzenfloh (Ctenocephalides felis)
übertragene Floh-Fleckfieber (in der Literatur auch Katzenfloh-Fleckfieber) ist eine in der Mitte der 90er Jahre
des 20. Jahrhunderts entdeckte Erkrankung. Der Erreger, R. felis, wurde 1990 im Rahmen von Studien zum
Murinen Fleckfieber in Kalifornien nachgewiesen. Erste
Erkrankungsfälle durch diesen Erreger konnten 1995 in
Texas identifiziert werden. Seither zeigen verschiedene
Untersuchungen die weltweite Verbreitung des Erregers
in den Katzenfloh-Populationen auf der ganzen Welt. R.
felis zählt zu den „emerging“ Krankheitserregern.
3.4.2. Erreger
Der Erreger des Floh-Fleckfiebers wird mit R. felis
bezeichnet (HIGGINS et al. 1996). Aufgrund seiner genetischen Ausstattung (u.a. ompA) ist sie eindeutig als
Mitglied der Zeckenstichfieber-Gruppe zu klassifizieren.
Auch in anderen Genen steht R. felis deutlich der Zeckenstichfieber-Gruppe näher als der Fleckfieber-Gruppe der Rickettsien. Innerhalb der ZeckenstichfieberGruppe zeigt R. felis die größten phylogenetischen Beziehungen zu R. akari und R. australis. Es handelt sich
morphologisch um eine typische Rickettsie, die von an-
deren Arten mikroskopisch nicht unterschieden werden
kann. Im Gegensatz zu anderen Rickettsien zeigt sie ihr
Wachstumsoptimum bei 28°C (RAOULT et al. 2003). Sie
konnte in Amphibien- und Stechmückenzellkulturen
erfolgreich kultiviert werden.
3.4.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Als wichtigster Überträger von R. felis wird der Katzenfloh (Ctenocephalides felis) angenommen. Aus ihm
resultieren die meisten Nachweise und Isolate. Allerdings konnte der Erreger in mindestens 4 weiteren Floharten nachgewiesen werden. Dieses sind der Hundefloh (Ctenocephalides canis), der Menschenfloh (Pulex irritans), der Igelfloh (Archaeopsylla erinacei) und aus Anomiopsyllus nudatus. Die Bedeutung dieser Floharten für
die Aufrechterhaltung des natürlichen Übertragungszyklus bleibt abzuklären (RAOULT et al. 1999). Weiterhin
werden immer wieder Nachweise in Zecken dokumentiert, u.a. auch in Ixodes ricinus in Deutschland. Die Bedeutung dieser Beobachtung ist bisher völlig unklar. Es
bleibt abzuklären, ob sich R. felis in Zecken vermehren
kann und ob diese Tiere zum natürlichen Übertragungszyklus beitragen können. Flöhe scheinen durch die Infektion mit R. felis nicht beeinträchtigt zu werden. Die
transovarielle Übertragung des Erregers von infizierten
Weibchen auf ihre Eier ist gut dokumentiert. Dieser Mechanismus scheint den Hauptanteil an der Aufrechterhaltung des natürlichen Übertragungszyklus zu spielen.
Vermutlich können sich die Flöhe auch über infizierte
Wirbeltiere (Katzen?) infizieren. Die Rolle der vermuteten natürlichen Wirte im Übertragungszyklus bleibt jedoch noch näher abzuklären.
Die in der jüngsten Zeit durchgeführten Untersuchungen an Flohpopulationen in verschiedenen Regionen der Welt bestätigen die weltweite Verbreitung von
R. felis (Abb. 9). Zunehmend werden auch menschliche
Erkrankungsfälle in verschiedenen Teilen der Welt beschrieben. In Deutschland konnte ein Fall in der Region von Düsseldorf beschrieben werden. Ein weiterer
Fall trat kürzlich in Baden-Württemberg auf (OEHME,
pers. Mittl., 2008). Der molekularbiologische Nachweis
in Ixodes ricinus in Ostbayern legt eine Deutschlandweite Verbreitung und vermutlich eine Verbreitung in ganz
Mitteleuropa nahe. Weitere Untersuchungen zur Verbreitung dieser Rickettsienart werden die bekannten
Verbreitungsgebiete sicherlich noch ausweiten und ggf.
neue Übertragungszyklen (z. B. in Wildtieren) ans Licht
bringen.
3.4.4. Klinik
Die Symptomatik des Floh-Fleckfiebers unterscheidet sich grundsätzlich nicht von der Klinik anderer
durch Zecken übertragener Fleckfieber-Formen. Die Pa575
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Schwangere mit Floh-Fleckfieber wird daher Telithromycin empfohlen, obwohl dazu bisher keine klinischen
Erfahrungen existieren.
3.4.7. Prophylaxe
Die Prophylaxe beschränkt sich ausschließlich auf
die Bekämpfung der Vektoren und Maßnahmen zum
Schutz vor einer Exposition mit Flöhen. Eine Impfung
ist nicht verfügbar. Zur möglichen Effektivität einer
Chemoprophylaxe sind keine Daten verfügbar.
3.4.8. Zusammenfassung
Abb. 9: Weltweite bisher bekannte Verbreitung von Rickettsia felis in
Katzenflöhen.
tienten erkranken akut mit Fieber, Kopf- und Muskelschmerzen. Besonders ausgeprägt ist die Abgeschlagenheit, über die Patienten berichten. Kurz nach dem Fieberbeginn stellt sich ein makulopapuläres Exanthem am
ganzen Körper ein. Ein Teil der Patienten berichtete
über regionale Lymphknotenschwellungen. Ein Eschar
an der Stelle des Flohstichs ist bei den meisten Patienten nachweisbar. Die Dauer der Erkrankung liegt bei 510 Tagen. Bisher gibt es keine Todesfälle durch FlohFleckfieber. Die Erkrankung verläuft weithin gutartig.
3.4.5. Diagnostik
Die Diagnostik der meisten menschlichen Erkrankungsfälle wurde bisher serologisch oder mittels PCR
durchgeführt. Zur PCR eignet sich am besten eine
Hautbiopsie aus dem Eschar. Hieraus kann ebenfalls eine Anzucht versucht werden. R. felis konnte bisher ausschließlich in Amphibienzellen (XTC-2) bei 28°C angezüchtet werden. Auch der Nachweis in Flöhen erfolgt
in erster Linie durch die PCR. Die Differenzierung erfolgt durch Sequenzierung der Oberflächengene (ompA, ompB). Die serologische Diagnostik erfolgt durch
den Nachweis eines signifikanten Antikörper-Titeranstiegs in zwei im Abstand von 2 Wochen abgenommenen Serumproben.
3.4.6. Therapie
Die Therapie des Floh-Fleckfiebers erfolgt mit Doxycyclin (200 mg/Tag). Alle bisher beschriebenen Erkrankungsfälle reagierten auf diese Therapie prompt.
Resistenz-Untersuchungen zeigten, dass R. felis, wie alle
anderen Rickettsien, auch empfindlich für Rifampicin,
Fluorchinolone und bestimmte Makrolide ist. Für
576
Das Floh-Fleckfieber ist eine neuartige, seit rund 10
Jahren bekannte Erkrankung. Sie wird durch R. felis verursacht, die durch Flöhe, insbesondere den Katzenfloh
(Ctenocephalides felis) übertragen wird. Der Erreger
kommt weltweit vor. Die Symptomatik verläuft als ein
typisches Fleckfieber, das von anderen durch Zecken
übertragenen Formen klinisch nicht unterschieden werden kann. Die Verabreichung von Doxycyclin ist Therapie der Wahl. Prophylaktische Maßnahmen beschränken sich auf die Bekämpfung des Vektors in der Katzenpopulation.
3.5. Zecken-Übertragene Fleckfieber
3.5.1. Rocky-Mountain-Fleckfieber
3.5.1.1. Einleitung und Historisches
Das Rocky Mountain-Fleckfieber gilt als der Prototyp der durch Zecken übertragenen Rickettsiosen. Viele
der mittlerweile für alle entsprechenden Rickettsiosen
gültigen Kenntnisse zur Übertragung und Epidemiologie
stammen von Untersuchungen an dem Erreger des
Rocky Mountain-Fleckfiebers, R. rickettsii. Diese Rickettsiose gilt als die gefährlichste Form aller durch Zecken übertragenen Rickettsiosen. Sie wird erstmals im
Jahr 1873 im Bitterroot Valley im US-Bundesstaat
Montana erwähnt. Dort verbreitete die als „Fleckfieber“, „Schwarze Masern“, „Blaue Krankheit“ oder
„Schwarzes Fieber“ bezeichnete Krankheit seit dem letzten Viertel des 19. Jahrhunderts Angst und Schrecken.
So verstarben allein im Zehnjahreszeitraum von 1904
bis 1913 96 von 153 Erkrankten im genannten Tal (Letalitätsrate 63 %).
Ab dem Jahr 1906 konnte der amerikanische Pathologe Howard Taylor Ricketts im Bitterroot Valley die
Ursache und Epidemiologie des Rocky Mountain-Fleckfiebers aufklären (RICKETTS 1906). Zu seinen Ehren erhielt der Erreger nachträglich den Namen Rickettsia rickettsii. Weitere Bahnbrechende Untersuchungen wurden in den folgenden Jahrzehnten im den dafür erbauten Rocky Mountain Laboratories in Hamilton, Montana durchgeführt. Jedoch wurde bald nach der Entde-
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ckung des Erregers erkannt, dass die Erkrankung auch
und insbesondere im Südosten und Osten der USA auftrat. Vermutlich handelte es sich bei einem (Groß?)Teil der Läuse-Fleckfieber-Fälle im Südosten der USA
in Wirklichkeit um Rocky Mountain-Fleckfieber-Fälle.
In den 1930er Jahren wurde eine ähnliche Erkrankung
auch in Brasilien nachgewiesen. Die Erkrankung erhielt
den Namen Brasilianisches Fleckfieber. Als Erreger
konnte ebenfalls R. rickettsii nachgewiesen werden.
3.5.1.2. Erreger
R. rickettsii ist morphologisch nicht von anderen Rickettsien zu unterscheiden. Es handelt sich um stäbchenförmige, gramnegative kleine Bakterien, die ausschließlich obligat intrazellulär leben. Das Gesamtgenom von R. rickettsii wurde sequenziert und besitzt eine
Größe von 1,25 Millionen Basenpaare.
3.5.1.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Die Übertragung und der natürliche Übertragungszyklus von R. rickettsii sind weitgehend geklärt. Wichtigstes Reservoir und gleichzeitig Vektor bilden Zecken
verschiedener Gattungen. Von Bedeutung sind insbesondere die Rocky Mountain-Waldzecke (Dermacentor
andersoni), die Amerikanische Hundszecken (Dermacentor variabilis) und die Hundezecke (Rhipicephalus sanguineus). Die Zecken übertragen die Rickettsien transstadiell und transovariell. Als Amplifikationswirte konnten verschiedene Kleinnager identifiziert werden. Dazu
zählen u.a. Feldmäuse (Microtus pennsylvanicus), Pinienmäuse (Microtus pinetorum), Weißfußmäuse (Peromyscus
leucopus), Baumwollratten (Sigmodon hispidus), Baumwollschwanz-Kaninchen (Sylvilagus floridanus), Rocky
Mountain-Baumwoll-Kaninchen (Sylvilagus nuttallii),
Schneeschuh-Hasen (Lepus americanus), Oppossums
(Didelphis virginiana), Goldmantel-Erdhörnchen (Spermophilus lateralis) und weitere Arten. Diese Wirbeltiere
wie auch Hunde können mit R. rickettsii infiziert werden. Sie entwickeln eine Rickettsiämie und können dadurch Blutsaugende Zecken wieder infizieren. Zumindest für Dermacentor andersoni gibt es Hinweise, dass die
Passage durch die Wirbeltiere für die Aufrechterhaltung
der Pathogenität der Rickettsien von Bedeutung ist. Eine alleinige Übertragung der Rickettsien über viele
transovarielle Passagen führt zu einer Einschränkung
der Lebensfähigkeit der Rickettsien (MCDADE et al.
1986, WALKER 1988).
Der Mensch infiziert sich natürlicherweise ausschließlich durch den Stich von Virustragenden Zecken. Weiterhin sind vereinzelte Erkrankungen nach
Übertragung rickettsienhaltigen Bluts aufgetreten.
Auch das Einreiben von mit Rickettsien kontaminierten Oberflächen (z. B. Finger nach Entfernung und Zer-
quetschen von Zecken mit bloßen Fingern) in Schleimhäute kann zu einer Infektion führen. Im Labor traten
jedoch bei Arbeiten mit dem Erreger häufig Laborinfektionen auf, so dass auch eine Aerosolinfektion möglich
erscheint. Nicht zuletzt deshalb und aufgrund der hohen
Pathogenität von R. rickettsii wird diese Rickettsienart
auch als möglicher biologischer Kampfstoff angesehen.
R. rickettsii ist ausschließlich auf dem amerikanischen Kontinent verbreitet. Es konnte von Kanada im
Norden bis nach Argentinien nachgewiesen werden.
Die meisten menschlichen Erkrankungsfälle werden aus
den US-Bundesstaaten North Carolina, Oklahoma und
Arkansas gemeldet. Gegen Norden und Süden nimmt
die Inzidenz der Erkrankungen dann sukzessive ab. Die
Häufigkeit der Erkrankung spiegelt das gehäufte Auftreten der Amerikanischen Hundezecke (Dermacentor variabilis) wider, dem Hauptüberträger des Erregers in den
USA. An den östlichen Regionen der Rocky Mountain
werden ebenfalls immer wieder Erkrankungsfälle (Montana) beschrieben. Die Verbreitung ist hier an den
Hauptüberträger Dermacentor andersoni gebunden. In
Südamerika ist insbesondere Brasilien (v.a Amblyomma
cajennense) immer wieder von schweren, teilweise tödlich verlaufenden Erkrankungsfällen betroffen (MCDADE et al. 1986).
3.5.1.4. Klinik
Die Inkubationszeit des Rocky Mountain-Fleckfiebers liegt bei 3-12 Tagen, beträgt im Mittel aber 6-7 Tage. Der Beginn mit Fieber, Kopf-, Muskelschmerzen,
Übelkeit und Erbrechen ist akut und lässt manchmal
eher an einen Infekt des Gastrointestinaltrakts als an eine Rickettsiose denken. Das Fieber kann auf über 40 °C
ansteigen, charakteristisch in der ersten Erkrankungsphase sind die starken frontalen Kopfschmerzen. Das typische Exanthem tritt üblicherweise erst ab dem 2.-4.
Erkrankungstag auf. Das Exanthem beginnt als rosa Flecken insbesondere an den Hand- und Fußgelenken und
breitet sich über 24 Stunde zentripetal über die Extremitäten auf den Körperstamm, den Hals und Nacken und
das Gesicht aus (Abb. 10). Nach 24 Stunden ist der gesamte Körper einschließlich der Mundschleimhaut involviert. Charakteristisch sind Makula, Papula und Petechien, die auch auf den Handflächen und Fußsohlen
auftreten. Bei einem Teil konfluieren die Petechien und
bilden größer flächige Ecchymosen. Das Rocky Mountain-Fleckfieber kann das Krankheitsbild eines viralen
hämorrhagischen Fiebers imitieren.
Die Erkrankung kann einen schweren und häufig
sogar tödlichen Verlauf nehmen. Abhängig von den am
schwersten durch die Vaskulitis betroffenen Organen
manifestieren sich Komplikationen als Myokarditis,
Nierenversagen, Hirnödeme, disseminierte intravasku577
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heitsbildes sollte die Therapiedauer von 7 Tagen nicht
unterschritten werden.
Abb. 10: Typisches,
auch die Handflächen
befallendes Exanthem
bei Rocky MountainFleckfieber (CDC,
Atlanta, USA).
3.5.1.7. Prophylaxe
läre Gerinnungsstörung oder als Gangrän unterschiedlichen Ausmaßes der Extremitäten. Unbehandelt dauert
die Erkrankung bei Überlebenden bis zu 3 Wochen. Vor
Verfügbarkeit und Einführung einer effektiven Antibiotika-Therapie lag die Letalität für Erwachsene bei rund
30 %, für Kinder bei etwa 10 % (WALKER 1991, 2002).
Trotz der verfügbaren antibiotischen Therapie liegt die
Letalitätsrate immer noch bei 3-6 %. In Brasilien lag die
Letalitätsrate in den 1980er Jahren noch bei 40 %. Das
Risiko von schweren und tödlich verlaufenden Erkrankungsformen steigt dramatisch an, wenn nicht rechtzeitig innerhalb von 48 Stunden nach Erkrankungsbeginn,
also häufig vor Auftreten eines Exanthems eine suffiziente Therapie gestartet wird.
3.5.1.5. Diagnostik
Die Diagnostik des Rocky Mountain-Fleckfiebers
entspricht derjenigen anderer Rickettsiosen. Der molekularbiologische Nachweis und die Erregerkultur können aus Blut oder aus Gewebeproben durchgeführt werden. Die Kultur gelingt in Zellkulturen, sollte jedoch
nur von erfahrenen Laboratorien durchgeführt werden.
Die aktuell verfügbaren molekularbiologischen Nachweisverfahren sind wenig standardisiert und weisen eine
unterschiedliche Sensitivität auf. Die am häufigsten
durchgeführte Diagnostik ist der serologische Nachweis
eines Antikörper-Titeranstiegs in zwei im Abstand von
14 Tagen abgenommenen Serumproben. Dabei handelt
es sich jedoch in erster Linie um eine retrospektive Diagnostik. Als serologische Methode gilt die Mikroimmunfluoreszenz als Verfahren der Wahl.
3.5.1.6. Therapie
Therapie der Wahl ist Doxycyclin in der Dosis von
2 x 100 mg täglich für Erwachsene und von 2 x 2,2
mg/kg Körpergewicht pro Tag für Kinder (> 45 kg). In
schweren Fällen sollte das Antibiotikum intravenös verabreicht werden. Die Therapiedauer sollte mindestens 7
Tage oder 2 Tage nach Entfieberung nicht unterschreiten. Zur Therapie mit einer Einmaldosis von 200 mg
Doxycyclin liegen für Rocky Mountain-Fleckfieber keine Daten vor. Aufgrund des lebensbedrohlichen Krank578
Eine Immunprophylaxe gegen R. rickettsii ist nicht
verfügbar. Einzige Möglichkeit der Prävention stellt damit die Expositionsprophylaxe dar. Bei Aktivitäten in
der Natur mit dem Risiko eines Zeckenkontakts sollte
imprägnierte lange Kleidung getragen werden. Nicht
bedeckte Hautpartien sollten zusätzlich mit einem Insektenschutzmittel behandelt werden. Nach entsprechenden Aktivitäten sollte der gesamte Körper sorgfältig auf Zecken abgesucht werden. Gesaugte Zecken sollten sofort mit einer Pinzette entfernt werden. Das Entfernen mit bloßen Fingern und insbesondere das Zerquetschen zwischen den Fingern sollte vermieden werden, da hier das Risiko einer Infektion besteht.
3.5.1.8. Zusammenfassung
Rocky Mountain-Fleckfieber kommt ausschließlich
auf dem amerikanischen Kontinent vor. Der Erreger, R.
rickettsii, zirkuliert in einem natürlichen Übertragungszyklus zwischen Zecken und Wildnagern. Die Übertragung auf den Menschen erfolgt überwiegend durch Zecken. Es handelt sich um die gefährlichste Form eines
durch Zecken übertragenen Fleckfiebers. Die Therapie
muss innerhalb von 48 Stunden mit Doxycyclin erfolgen, ansonsten steigt die Letalitätsrate deutlich an und
kann unbehandelt bis 30 % betragen. Einzig mögliche
Präventions-Möglichkeiten bestehen in einer sorgfältigen Expositionsprophylaxe.
3.5.2. Mittelmeer-Fleckfieber-Formen
3.5.2.1. Einleitung und Historisches
Das Mittelmeer-Fleckfieber ist sicherlich für Europa
die wichtigste Rickettsiose. Sie wurde erst 1910 erstmals
im Rahmen eines Ausbruchsgeschehens in Tunesien beschrieben. Aufgrund des eher papulär als makulären
Exanthems wurde im französischen Sprachbereich auch
der Ausdruck „Fièvre Boutonneuse“ geprägt. Am Mittelmeer-Fleckfieber wurde erstmals der typische Eschar
beschrieben, der bei vielen durch Zecken übertragenen
Rickettsiosen an der Einstichstelle, der Stelle des Eindringens und der ersten Vermehrung der Rickettsien
entsteht. Anfang der 1930er Jahre konnte der Erreger
identifiziert und die Rolle der brauen Hundszecke (Rhipicephalus sanguineus) als Überträger aufgeklärt werden.
In den Jahren nach dem 2. Weltkrieg wurden in verschiedenen Teilen Eurasiens in Hundezecken Stämme
von R. conorii isoliert. Die nähere Charakterisierung ergab kleine Unterschiede zwischen den einzelnen Isolaten, so dass mehrere Subtypen einer R. conorii-Komplexes postuliert wurden.
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3.5.2.2. Erreger
Der Erreger des Mittelmeerfiebers ist R. conorii. Es
handelt sich um morphologisch nicht von anderen Rickettsien unterscheidbare kleine Stäbchen mit einer
Größe von 0,9-1,6 x 0,3-0,5μm. Die Zellwand besitzt einen gramnegativen Aufbau. Allerdings lässt sich R. conorii nur mit basischem Karbolfuchsin für eine Darstellung im Lichtmikroskop ausreichend gut anfärben. Das
Gesamtgenom von R. conorii ist sequenziert. Molekularbiologische Vergleichsstudien zeigen, dass zwischen einzelnen geographischen Isolaten bestimmte Unterschiede nachweisbar sind. Deshalb wurde vorgeschlagen, dass
R. conorii in mindestens 4 Subtypen unterteilt werden
kann: R. conorii ssp. conorii, R. conorii ssp. israelensis, R.
conorii ssp. caspia und R. conorii ssp. indica.
3.5.2.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
R. conorii wird ausschließlich von Zecken der Art
Rhipicephalus sanguineus übertragen. Die Zecken nehmen den Erreger mit dem Blutsaugakt auf und scheiden
ihn nach einer Vermehrung in ihrem Körper mit dem
nächsten Saugakt wieder aus. Die Rickettsien können
von einem Stadium auf das nächste übertragen werden
(transstadielle Übertragung). Auch eine Übertragung
von Weibchen auf ihre Eier (transovarielle Übertragung) scheint möglich und für die Aufrechterhaltung
ausreichender Durchseuchungsraten in den Zecken von
Bedeutung zu sein. Rhipicephalus sanguineus ist vor allem
adaptiert an Hunde und wird daher insbesondere in den
periurbanen Regionen im Mittelmeergebiet angetroffen. Die Durchseuchung von üblicherweise deutlich unter 10 % und die geringe Affinität zum Menschen führen in periurbanen Regionen zu sporadischem Auftreten
der Infektion. Größere Ausbrüche werden üblicherweise nicht beobachtet. In Südafrika werden historisch
auch Haemaphysalis leachi und Rhipicephalus simus mit R.
conorii in Zusammenhang gebracht. Aktuell verfügbare
Isolate fehlen jedoch, so dass das in den 1950er Jahre
postulierte Vorkommen von R. conorii augenblicklich
Spekulation bleiben muss.
R. conorii kommt mit seinen vier Unterarten insbesondere im Mittelmeergebiet, in Vorder-, Mittelasien, in
Indien und möglicherweise in Ost- und Südafrika vor
(Abb. 11). Der Erreger des Mittelmeer-Fleckfiebers im
engeren Sinn, R. conorii subsp. conorii wird im gesamten
Mittelmeerraum beschrieben. Mögliche weitere Vorkommensgebiete umfassen Ost- und Südafrika. R. conorii subsp. israelis, der Erreger des Israelischen Fleckfiebers, wurde erstmals aus Zecken an der Ostküste des
Mittelmeers beschrieben. Mittlerweile wurde der Erreger auch in Zecken und Patienten auf Sizilien und in
Portugal nachgewiesen, so dass dieser Rickettsienart
Abb. 11: Bekannte geographische Verbreitung der Subtypen von Rickettsia
conorii (rot: R. conorii ssp. conorii; gelb: R. conorii ssp. indica; grün: R. conorii
ssp. israelis; blau: R. conorii ssp. caspia).
ebenfalls eine Verbreitung über große Teile des Mittelmeers zugebilligt werden muss. Die ursprünglich im südeuropäischen Teil Russlands isolierte Unterart R. conorii subsp. caspia wurde als Erreger des sog. Astrakhischen
Fleckfiebers beschrieben. Sie wurde mittlerweile auch
im Kosovo und in Zentralafrika (Tschad) nachgewiesen.
Die vierte Unterart, R. conorii subsp. indica, Erreger des
Indischen Zeckenstich-Fleckfiebers ist in seinem Verbreitungsgebiet bisher auf den indischen Kontinent beschränkt (ZHU et al. 2005a).
Verschiedentlich wurde auch über autochthone Erkrankungsfälle in Mitteleuropa (u.a. Belgien, Schweiz,
Nordfrankreich) außerhalb der bekannten Verbreitungsgebiete von Rhipicephalus sanguineus berichtet. Bei
allen diesen Fällen konnte ein Aufenthalt, meist mit
dem Haustier (Hund) in endemischen Regionen in zeitlichem Zusammenhang nachgewiesen werden. Hunde
können damit Zecken akquirieren und als Transportvehikel in nicht-endemische Regionen dienen. Dort kann
die Braune Hundezecke ggf. über längere Zeit überleben
und das Mittelmeer-Fleckfieber dann auf den Menschen
übertragen.
3.5.2.4. Klinik
Die Klinik der durch die vier Unterarten von R. conorii verursachten Fleckfieber-Formen ähnelt sich sehr,
so dass sie hier gemeinsam besprochen werden sollen.
579
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Tab. 2: Klinische Charakteristika der 4 Unterformen des Mittelmeer-Fleckfiebers.
Rickettsiose
Mittelmeer-Fleckfieber
Israelisches Fleckfieber
Astrakhisches Fleckfieber
Indisches Fleckfieber
Fieber (%)
100
100
100
100
Eschar (%)
72
40
23
0
Exanthem (%)
97
100
100
100
Tödliche Verlaufsformen
Ja
Ja
Nein
Nein
Tab. 3: Therapeutische Möglichkeiten für Mittelmeer-Fleckfieber.
Erwachsene
Kinder
Schwangere
Antibiotikum
Doxycyclin
200 mg/Tag
Ciprofloxacin
2 x 750 mg/Tag
Doxycyclin
5 mg/kg/Tag
Josamycin
3 g/Tag
Therapiedauer
1 Tag oder 24 Stunden
nach Entfieberung
8 Tage
Alternativ-Antibiotikum
Josamycin
3 x 1g/Tag
Therapiedauer
5 Tage
1 Tag oder 24 Stunden nach
Entfieberung (4,4 mg/kg am
ersten Tag, dann 2,2 mg/kg/Tag)
7 Tage
Josamycin
2 x 25 mg/kg/Tag
5 Tage
Schwere
10 Tage
Verlaufsformen Vibramycin
i.v. 200 mg gefolgt
von Doxycyclin
200 mg/Tag
Sie können klinisch oder serologisch nicht voneinander
unterschieden werden. Eine mikrobiologische Unterscheidung der Formen ist ausschließlich durch eine molekularbiologische Charakterisierung des aus Zecken
oder Patienten nachgewiesenen oder isolierten Erregers
möglich.
Die Inkubationszeit des Mittelmeer-Fleckfiebers
wird mit durchschnittlich 6 Tagen angegeben, kann jedoch im Bereich von 2-16 Tagen weit variieren. Die
Symptomatik beginnt plötzlich mit hohem Fieber (>
39 °C) und Symptomen eines fieberhaften Infekts
(Muskel-, Gelenkschmerzen, Kopfschmerz). Bei den Patienten ist meist ein Eschar zu entdecken. Dabei handelt
es sich um ein schwärzliches, kleines, schmerzloses
Hautgeschwür. Bei Erwachsenen findet es sich üblicherweise an Beinen oder Armen, seltener in der Leiste,
Achselfalte oder auch in der Genitalregion. Bei Kindern wird es häufiger am behaarten Kopf gefunden. Üblicherweise findet sich nur ein Eschar am Körper. Multiple Eschars lassen den Verdacht auf eine andere Rickettsiose (z. B. Afrikanisches Zeckenstichfieber, Rickettsiose durch R. aeschlimannii) aufkommen. Innerhalb von 2-3 Tagen tritt dann das typische fleckförmige
Exanthem auf, das den Weg zur endgültigen Diagnose
weist. Es kann auch an den Handflächen und Sohlen
nachgewiesen werden. Petechiale Hautblutungen können ebenfalls auftreten und sind dann meist ein Hinweis für einen schweren Krankheitsverlauf (RAOULT et
al. 1986).
Üblicherweise heilt das Mittelmeer-Fleckfieber
nach 8-10 Tagen mit und ohne Therapie folgenlos aus.
In etwa jedem 20. Erkrankungsfall von Mittelmeer580
Fleckfieber treten schwere Verläufe oder Komplikationen auf. Schwere Verlaufsformen treten gehäuft bei Immunsupprimierten, bei Personen in höheren Altersgruppen, bei Patienten mit Alkoholismus und bei Patienten mit genetischen Enzymdefekten (Glukose-6Dehydrogenase-Mangel) auf (WALKER 1991). Auch die
verspätet eingesetzte Therapie oder eine Therapie mit
falschem Antibiotikum kann zu schweren Verlaufsformen prädestinieren. In schweren Verlaufsformen tritt
Multiorganversagen und ein klinisches Bild ähnlich einem septischen Schock auf (RAOULT et al. 1986). Die
Gesamtletalität wird mit etwa 2,5 % angegeben, wobei
es eine große Variabilität innerhalb einzelner Regionen
gibt, die nicht alleine auf unterschiedliche medizinische
Versorgung, sondern möglicherweise auf eine unterschiedliche Pathogenität einzelner lokaler Rickettsienstämme zurückzuführen sein könnte. Schwere und tödlich verlaufende Verlaufsformen wurden auch für die Israelische Untergruppe der Erkrankung beschrieben. Die
klinischen Charakteristika und Unterschiede der vier
Formen des Mittelmeer-Fleckfiebers sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 2) zusammengefasst:
3.5.2.5. Diagnostik
Die Diagnostik des Mittelmeer-Fleckfiebers entspricht dem der anderen Fleckfieberformen. In den ersten Erkrankungstagen kann der Erreger aus einer Hautbiopsie des Eschars oder aus dem Blut isoliert werden.
Auch der molekularbiologische Nachweis des Erregers
aus den entsprechenden Materialien ist in den ersten
Erkrankungstagen Erfolg versprechend. Der serologi-
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sche Nachweis gelingt meist erst ab dem 7. Erkrankungstag. Der Nachweis von IgM-Antikörpern oder eines signifikanten Titeranstiegs in 2 im Abstand von 14
Tagen abgenommenen Serumproben ist beweisend für
ein Mittelmeer-Fleckfieber. Die Testung wird heute üblicherweise mittels der Indirekten Immunfluoreszenz
durchgeführt. Serologisch kann nicht zwischen den einzelnen Mittelmeer-Fleckfieber-Unterformen unterschieden werden. Auch eine serologische Unterscheidung zu
anderen Zecken-Fleckfieber-Erkrankungen ist schwierig. Eine entsprechende Unterscheidung ist möglicherweise im Westernblot nach Vorabsorption der Seren mit
den heterologen Rickettsienstämmen möglich (RAOULT
et al. 1986).
3.5.2.6. Therapie
Die Therapie des Mittelmeer-Fleckfiebers entspricht der Therapie der anderen Fleckfieber-Formen.
Antibiotikum der Wahl ist Doxycyclin. Als AlternativAntibiotikum gibt es ausreichende Erfahrungen mit Josamycin aus der Klasse der Makrolide und mit dem Fluorchinolon Ciprofloxacin. Andere Makrolide (Erythromycin, Spiramycin sind nicht ausreichend wirksam. In
kleineren Patientenzahlen wurden neuere Makrolide,
u.a. Azithromycin und Clarithromycin als wirksam gefunden. Diese Medikamente sollten jedoch Patienten
mit Kontraindikationen gegen Doxycyclin vorbehalten
sein. Die entsprechenden Dosierungsempfehlungen
können der Tabelle 3 entnommen werden.
3.5.2.7. Prophylaxe
Es ist keine Immunprophylaxe für MittelmeerFleckfieber oder seine Unterformen verfügbar. Einzige
Möglichkeit der Prävention des Mittelmeer-Fleckfiebers
ist damit die Vermeidung einer Infektion mittels Expositionsprophylaxe. Wichtig ist hier insbesondere eine
Prophylaxe durch Vermeidung eines direkten Kontakts
mit Hunden in den endemischen Regionen. Im Mittelmeer-Gebiet sollte auch für Hunde eine Zeckenprophylaxe durchgeführt werden. Enge Kontakte zu Hunden
sollten vermieden werden. Bei Aufenthalten im Freien
und insbesondere direktem Kontakt zu Gebüsch und
Vegetation sollte lange imprägnierte Kleidung getragen
werden. Nach Aufenthalten sollte der ganze Körper auf
Zecken abgesucht werden. Über eine mögliche Chemoprophylaxe mit Doxycyclin liegen keine Daten vor, eine
Wirksamkeit z. B. im Rahmen einer Malariaprophylaxe
ist denkbar.
3.5.2.8. Zusammenfassung
Das Mittelmeer-Fleckfieber ist die wichtigste Rickettsiose in Europa. Sie tritt in der gesamten Mittel-
meer-Region auf. Unterformen des Mittelmeer-Fleckfiebers kommen auch in Vorder- und Zentralasien bis Indien und in Afrika vor. Die Erkrankung verläuft als klassisches Zecken-Fleckfieber mit einem Eschar und einem
makulären Exanthem. Komplikationen werden insbesondere bei Patienten mit Grunderkrankungen beobachtet. Die Erkrankung kann dann in bis zu 5 % tödlich
verlaufen. Die Therapie wird üblicherweise mit Doxycyclin durchgeführt. Ersatzweise können moderne Makrolide zum Einsatz gelangen. Präventiv-Maßnahmen beschränken sich auf eine Expositionsprophylaxe in endemischen Regionen, insbesondere auch bei Hunden.
3.5.3. Afrikanisches Zeckenstich-Fieber
3.5.3.1. Einleitung und Historisches
Das Afrikanische Zeckenstichfieber hat sich seit der
Entdeckung und Charakterisierung des Erregers, R. africae, im Jahr 1992 als eine Rickettsiose von zunehmender reisemedizinischer Bedeutung entwickelt. Vermutlich reicht die Geschichte der Erkrankung viele Jahrzehnte weiter in die Vergangenheit zurück. Erst gegen
Ende des 20. Jahrhunderts standen die molekularbiologischen Verfahren zur Verfügung um einzelne Rickettsienarten zu differenzieren. Mittlerweile gilt R. africae
als ein wichtiger Infektionserreger, vor allem bei Reisenden aus Südafrika (KELLY et al. 1992)
3.5.3.2. Erreger
Der Erreger des Afrikanischen Zeckenstichfiebers,
R. africae, ist eine typische Rickettsie, die von anderen
Rickettsien morphologisch nicht unterschieden werden
kann. Er besitzt eine Größe von etwa 1 x 0,4 μm (Abb.
12). Mittlerweile wurde das Gesamtgenom des Erregers
sequenziert. Der Erreger kann mittels spezieller Färbungen (Gimenez, Gomori) angefärbt werden (Abb. 11).
Wie alle Rickettsien der Zeckenstich-Gruppe besitzt R.
africae 2 Proteine in der äußeren Membran (ompA,
ompB). Durch die Sequenzierung des entsprechenden
Genabschnitte im Rickettsiengenom kann R. africae
eindeutig von anderen Rickettsien identifiziert werden
(RAOULT et al. 1997a).
3.5.3.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
R. africae wird überwiegend von Zecken der Gattung Amblyomma übertragen. In Südafrika wird der Erreger insbesondere in Amblyomma hebraeum nachgewiesen. In West-, Zentral- und Ostafrika ist der Vektor von
R. africae in erster Linie in Amblyomma variegatum zu suchen. Die Herde auf einzelnen karibischen Inseln werden ebenfalls durch Amblyomma variegatum aufrechterhalten. In den Zecken konnte eine Übertragung von einem Stadium in das nächste Stadium (transstadielle
581
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le der einzelnen Tiere für die Rickettsien-Naturzyklus
wird als gering oder fraglich angesehen.
Das Afrikanische Zeckenstichfieber tritt in Afrika
südlich der Sahara auf. Mit Ausnahme der beiden südwestafrikanischen Länder Angola und Namibia wird R.
africae in allen Ländern südlich der Sahara vermutet
oder wurde dort nachgewiesen. Ob es auch in SüdwestAfrika vorkommt, bleibt zukünftig abzuklären. Daneben
wird R. africae auch auf einigen Westindischen Inseln in
der Karibik nachgewiesen, namentlich auf Guadeloupe,
Martinique und St. Kitts (Abb. 14). Dorthin wurde der
Erreger vermutlich in infizierten Zecken mit Vieh aus
Afrika eingeschleppt und konnte sich dort etablieren.
3.5.3.4. Klinik
Abb. 12: Rickettsia africae (Isolat des Instituts für Mikrobiologie der
Bundeswehr, München) in L929-Zellen, gefärbt nach Gomori.
Abb. 13: Rickettsia africae (Isolat des Instituts für Mikrobiologie der
Bundeswehr, München) in Vero-Zellen. Immunfluoreszenz-Färbung.
Nach den vorliegenden Daten ist eine Infektion mit
R. africae in weniger als der Hälfte symptomatisch. Die
Inkubationszeit des afrikanischen Zeckenstich-Fiebers
beträgt 5-10 Tage. Der Beginn der Symptomatik ist wie
bei allen Rickettsiosen plötzlich mit Fieber, und Allgemeinsymptomen (Kopfschmerz, Muskelschmerz, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Erbrechen). Die meisten Patienten entwickeln einen oder häufig mehrere Eschars
an der bzw. den Stellen des Zeckenstichs am Körper. In
der Hälfte der Patienten sind schmerzhafte lokale
Lymphknotenschwellungen und manchmal auch eine
Lymphangitis zu sehen. In weniger als der Hälfte der Patienten entwickelt sich ein Exanthem. Dieses ist für das
Afrikanische Zeckenstichfieber typischerweise makulovesikulär und erinnert manchmal an eine leicht verlaufende Windpocken-Infektion. Die Dauer der Erkrankung ohne Therapie liegt bei etwa 10 Tagen. Todesfälle
traten bisher nicht auf. Selten wurden (teilweise trotz
Therapie) lang andauerndes Fieber, chronische Arthralgien, Myokarditis kraniale oder periphere Neuropathie
oder psychiatrische Symptome beschrieben. Die genauen pathogenetischen Mechanismen hierfür sind unbekannt.
3.5.3.5. Diagnostik
Übertragung) nachgewiesen werden. Vermutlich kann
R. africae auch effektiv von infizierten Weibchen auf die
Eier übertragen werden. Damit spielen die Zecken auch
als Reservoir der Rickettsien eine entscheidende Rolle.
Aufgrund dieser effektiven Übertragung innerhalb der
Zeckenpopulation erreichen die Durchseuchungsraten
der Zecken in den endemischen Regionen > 50 %. Zecken der Gattung Amblyomma suchen aktiv nach ihren
Wirten und gelten damit als sehr aggressive Jäger. Sie
saugen Blut an größeren Säugetieren, u.a. Rinder, Schafen, Antilopen u.a. Großtieren. Larven und Nymphen
finden sich auch an Vögeln und Kleinnagern. Die Rol582
An das Afrikanischen Zeckenstichfiebers sollte immer bei einer entsprechenden Reiseanamnese gedacht
werden. Insbesondere bei Reisenden aus dem Krüger
Nationalpark wurden auch bei Reisegruppen eine größere Zahl von Erkrankungsfällen diagnostiziert. Dies
zeigt das aggressive Aufsuchen von Wirten durch Amblyomma-Zecken und die hohen Durchseuchungsraten.
Die Diagnose im akuten Erkrankungsstadium kann
durch den kulturellen oder molekularbiologischen
Nachweis von R. africae in einer Hautbiopsie des Eschar
oder seltener aus dem Blut gestellt werden. Die Isolierung gelingt u.a. in Vero-Zellen mittels der „shell vial“-
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Technik. Zum molekularbiologischen Nachweis kann
mittels PCR das Citratsynthase-Gen (gltA) nachgewiesen werden und im positiven Fall ein Oberflächenprotein (ompA, ompB) zur Speziesdifferenzierung ansequenziert werden. Die serologische Diagnose kann etwa
ab dem 7. Erkrankungstag gestellt werden. Hierzu werden mittel indirekter Immunfluoreszenz IgM-Antikörper oder in einem Serumpaar ein signifikanter Titeranstieg der IgG-Antikörper nachgewiesen. Es bestehen serologische Kreuzreaktionen zu anderen Rickettsien der
Zeckenstichfieber-Gruppe. Damit kann z. B. eine Infektion durch R. conorii nicht von einer Infektion durch R.
africae unterschieden werden. Hierfür ist die Westernblot-Technik mit entsprechender Vorabsorption der Seren gegen die jeweiligen Antigene notwendig. Diese
Technik ist nur an wenigen Laboratorien weltweit etabliert.
3.5.3.6. Therapie
Die Therapie des Afrikanischen Zeckenstichfiebers
wird standardmäßig mit Doxycyclin in einer Dosierung
von 2 x 100 mg täglich für 5-7 Tage durchgeführt. Als
Ersatzmedikament ist auch Ciprofloxacin wirksam.
Manche Autoren bezweifeln jedoch generell, ob eine
Therapie es Afrikanischen Zeckenstichfiebers mit einem Antibiotikum überhaupt notwendig ist.
3.5.3.7. Prophylaxe
Präventivmaßnahmen für das Afrikanische Zeckenstichfieber beschränken sich ausschließlich auf eine Reduktion des Expositionsrisikos. Eine Immunprophylaxe
ist nicht möglich. Eine Chemoprophylaxe mit Doxycyclin ist denkbar. Möglicherweise führt die Malariaprophylaxe mit diesem Antibiotikum bei Afrikareisenden
zu einem Schutz vor Infektionen mit R. africae. Hierüber existieren jedoch keine Daten. Einzige Möglichkeit
bleibt der Schutz vor Zeckenstichen. Die Reisenden
sollten vor Reiseantritt über das Infektionsrisiko informiert werden. Bei entsprechenden Aktivitäten mit
Kontakt der Strauch- und Buschvegetation sollte lange,
imprägnierte Kleidung getragen werden. Die nicht bedeckten Hautpartien sollten mit einem Zecken-wirksamen Repellens behandelt werden.
Abb. 14: Bekanntes Verbreitungsgebiet von Rickettsia africae.
in großen Teilen Afrika südlich der Sahara und auf einigen Westindischen Inseln vor. Es handelt sich um eine
gutartig verlaufende Rickettsiose. Eine Therapie kann
mit Doxycyclin durchgeführt werden. Präventiv sind alleinig Maßnahmen der Expositionsprophylaxe zur Reduktion eines Infektionsrisikos möglich.
3.5.4. Weitere Fleckfieber-Formen
In den letzten Jahren wurde eine ganze Reihe von
Rickettsien entdeckt, die auch als humanpathogene Arten erkannt wurden (FOURNIER et al. 2003, LEE et al.
3.5.3.8. Zusammenfassung
Das Afrikanische Zeckenstichfieber hat sich in den
letzten Jahren zu einer reisemedizinisch wichtigen Infektion entwickelt. Der Erreger, R. africae, wird durch
Zecken der Gattung Amblyomma übertragen, die ein
sehr aggressives Wirtssuch-Verhalten aufweisen. Das
Afrikanische Zeckenstichfieber unterscheidet sich klinisch durch multiple Eschars und ein häufig makulovesikuläres Exanthem von anderen durch Zecken übertragenen Rickettsiosen (JENSENIUS et al. 2004) Es kommt
Abb. 15: Multiple Eschars (Rickettsien-Eintrittspforte nach Zeckenstich) bei
Afrikanischem Zeckenstichfieber (mit freundlicher Erlaubnis von Herrn Prof.
Dr. LÖSCHER, Abt. für Infektions- und Tropenmedizin, Universität München)
583
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Tab. 4: Zusammenfassung der seltenen durch Zecken übertragenen Rickettsiosen.
Rickettsienart
R. helvetica
R. marmionii
R. heilongjiangensis
R. honei
R. sibirica ssp.
mongolotimonae
R. parkeri
Erkrankung
Aneruptives Zeckenstichfieber
Australisches Zeckenstichfieber
Fernöstliches Zeckenstichfieber
Überträger
Zecken (Ixodes spp.)
Zecken (Hyalomma spp. Ixodes spp.)
Zecken (Dermacentor spp.,
Haemaphysalis spp.)
Flinders Island Zeckenstichfieber; Zecken (Aponomma spp.,
Thailand-Zeckenstichfieber
Rhipicephalus spp.)
TIBONA (Zeckenstich-Lymphangitis) Zecken (Hyalomma spp.)
Makuläres Fieber
Zecken (Amblyomma spp.)
R. sibirica
Nordasiatisches Zeckenstichfieber
R. japonica
Östliches Zeckenstichfieber
R. australis
R. monacensis
R. massiliae
R. slovaca
R. aeschlimannii
Queensland Flecktyphus
Zeckenstichfieber
Zeckenstichfieber
TIBOLA (Zeckenstichadenitis)
Zeckenstichfieber
Zecken (Haemaphysalis spp.,
Dermacentor spp.)
Zecken (Hyalomma spp.,
Dermacentor spp. Ixodes spp.)
Zecken (Ixodes spp.)
Zecken (Ixodes spp.)
Zecken (Rhipicephalus spp.)
Zecken (Dermacentor spp.)
Zecken (Hyalomma spp.)
2002, PAROLA et al. 2005). Alle diese Arten werden
durch Zecken übertragen. Viele dieser Zeckenstichfieber kommen lokal vor oder es wurden bisher nur Einzelfälle von Erkrankungen beschrieben. Häufig sind weitere Informationen zur Epidemiologie, geographischen
Verbreitung oder zur Klinik bisher nicht verfügbar.
Nachfolgend sind die weiteren humanpathogenen Rickettsienarten mit wichtigen Charakteristika tabellarisch aufgeführt (Tabelle 4).
4. Tsutsugamushi-Fieber
4.1. Einleitung und Historisches
Tsutsugamushi-Fieber ist eine Erkrankung, deren
Symptomatik schon vor rund 2.000 Jahren in einem
chinesischen Medizinlehrbuch beschrieben wurde. Der
Erreger galt lange als der Gattung Rickettsia zugehörig.
Neuere Untersuchungen zeigten jedoch deutliche strukturelle Unterschiede zu den Rickettsien im engeren
Sinn. Deshalb wurde 1995 für den Erreger eine neue
Gattung, Orientia, in der Familie Rickettsiales geschaffen. Vor Einführung der Tetrazykline in die Therapie
war das Tsutsugamushi-Fieber gefürchtet aufgrund seiner schweren Verläufe. Innerhalb von nur 2 Monaten
traten auf 2 kleinen Inseln nördlich von Neuguinea
mehr als 1.200 Erkrankungsfälle bei dorthin verlegten
ausländischen Soldaten (18 % der gesamten verlegten
Truppe) auf. Insgesamt gehen Schätzungen von mehr als
18.000 Erkrankungsfällen bei ausländischen Truppen
und geschätzte 35.000 Fälle in den japanischen Truppen
während des 2. Weltkriegs in Südostasien aus. Insgesamt, so schätzen Militärhistoriker, verstarben 5 % aller
in Südostasien kämpfenden Soldaten im 2. Weltkrieg
584
Verbreitung
Eurasien
Australien
Ferner Osten
Russlands, Nordchina
Australien, Thailand
Südeuropa, Asien,
Afrika
Südamerika,
Nordamerika
Russland, China,
Mongolei
Japan
Australien, Tasmanien
Europa
Europa
Eurasien
Afrika
am Tsutsugamushi-Fieber. Obwohl das TsutsugamushiFieber weitgehend aus dem Fokus auch der Reise- und
Tropenmediziner verschwunden ist, stellt es doch die
augenblicklich medizinisch wichtigste Form einer Rickettsiose im weiteren Sinn weltweit dar. Mehr als eine
Milliarde Menschen leben in den Verbreitungsgebieten
des Fiebers und es treten schätzungsweise jährlich mehr
als eine Million Infektionen und eine unbekannte, aber
sicherlich hohe Zahl von Todesfällen auf.
4.2. Erreger
Der Erreger des Tsustsugamushi-Fiebers ist Orientia
tsutsugamushi. Es handelt sich um kleine 1-1,5 x 0,5 μm
große stäbchenförmige Bakterien. Die Zellwand des Erregers unterscheidet sich deutlich von der anderer Bakterien und auch Rickettsien, indem sie weder Peptidoglykan noch Lipopolysaccharide enthält. Innerhalb einzelner Orientia-Stämme ist die Homologie der 16SRNA-Sequenzen > 98 %, während sie zu den übrigen
Vertretern der Gattung Rickettsia nur bei etwa 90 %
liegt. Auch der Ausschleusungsmechanismus des Erregers aus der Zelle ist völlig unterschiedlich zu dem der
eigentlichen Rickettsien oder anderer Bakterien. Orientien können mittels Giemsa-Färbung in der Zelle gut
angefärbt werden. Es ergibt sich ein charakteristisches
Bild mit einer perinukleären Anhäufung der Erreger
(SEONG et al. 2001).
Es werden mehrere Stämme/Typen von Orientia
tsutsugamushi unterschieden. Klassischerweise werden
mindestens 6 Stämme (Karp, Gilliam, Kato, Shimokoshi, Kawasaki, Kuroki) als Typstämme genannt. Mittlerweile existieren noch weitere Stämme, u.a. aus Thailand. Die Variabilität der Oberflächenproteine zwischen
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einzelnen Stämmen ist enorm. Sie kann bis zu 20-40 %
(auf Aminosäure-Basis) beim wichtigsten Oberflächenprotein (56kD typspezifisches Antigen, TSA) innerhalb
von Stämmen betragen. Damit müssen immer alle wichtigen Prototyp-Stämme bei der serologischen Diagnostik mitgeführt werden, da die Antikörper-Antwort
nicht immer durch Kreuzreaktionen innerhalb der
Stämme nachgewiesen werden kann (KELLY et al. 2009).
4.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Natürliche Überträger von Orientia tsutsugamushi
sind Trombiculiden-Milben, der Gattung Leptotrombidium. Die Milben dieser Gattung kommen in einem weiten geographischen Raum vor (Abb. 16). Dort sind sie
in den unterschiedlichsten ökologischen Zonen zu finden, u.a. in Reisfeldern (Leptotrombidium chiangraiensis),
in Ölplam- oder Gummibaum-Plantagen (Leptotrombidium deliense), in Gebüschen und Strauchwerk als Sekundärvegetation nach der Rodung von Wäldern (Leptotrombidium scutellare, Leptotrombidium pallidum, Leptotrombidium fletcheri u.a.), aber auch in Halbwüsten,
Sandstränden oder Bergwäldern. Trombiculidenlarven
saugen einmal im Lauf ihrer Entwicklung Blut. Hauptsächliche Wirte für die Milbenlarven stellen Kleinnager
dar. Menschen werden von den Larven nur zufällig als
Blutquelle genutzt. Der Erreger, Orientia tsutsugamushi,
wird transovariell (von infizierten Weibchen auf Eier)
in den Milbenpopulationen übertragen. Anscheinend
führt ausschließlich die transovarielle Übertragung zu
einer systemischen Infektion der Milbelarven mit der
Möglichkeit einer Übertragung der infizierten Larve.
Säuger spielen als Wirtstiere für die Erreger keinerlei
Rolle. Ausnahmsweise über Erregerhaltiges Blut von
Nagetieren infizierte Milbenlarven entwickeln keine
systemische Infektion und können den Erreger nicht
weitergeben. Infektionstüchtige Larven werden nur
nach transovarieller Infektion beobachtet. Nagetiere
spielen jedoch als wichtigste Wirte für Trombiculiden
eine herausragende Rolle. Ihre Dichte reguliert direkt
auch die Populationsdichte der Milben. Der Mensch
wird ausschließlich durch den Stich von Trombiculidenlarven infiziert. Die Larven halten sich in umgrenzten Vegetationszonen aus sog. Dschungelgras (Imperata
cylindrica) auf. Dieses wächst herdförmig vor allem in
Gebieten, in denen der primäre Wald gerodet wurde. In
der Sprache der Einheimischen werden entsprechende
Zonen als „Milbeninseln“ bezeichnet. Menschen streifen die Larven ab. Der Stich der Larven ist schmerzlos.
4.4. Klinik
Die Inkubationszeit des Tsutsugamushi-Fiebers wird
mit 5-10 Tagen angegeben. Ein Eschar an der Stichstelle der Larven und damit der Eintrittsstelle des Erregers
Abb. 16: Bekannte Verbreitungsgebiete des Tsutsugamushi-Fiebers.
ist in 50-80 % nachweisbar. Er findet sich häufig an
feuchten Hautfalten, u.a. bei Männern am Skrotum.
Auch multiple Eschars an einem Patienten sind möglich, z. B. entlang eines eng anliegenden Hosengürtels
oder Kleiderbunds. Die Symptomatik beginnt plötzlich
mit Fieber und allen Symptomen eines Allgemeininfekts (Konjunktivitis, Muskelschmerz, Abgeschlagenheit, Kopfschmerz, Müdigkeit). Charakteristisch sind
eine Lymphknotenschwellung am Abflussgebiet der
Einstichstelle und auch eine Hepatosplenomegalie.
Auch gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen), Tinnitus, Hyperakusis und trockener Husten
können schon in der Anfangsphase der Erkrankung auftreten. Gegen Ende der ersten Erkrankungswoche tritt
ein Fleckfieber-ähnliches, zuerst makuläres, dann makulopapuläres Exanthem auf. Es startet am Stamm und
breitet sich dann peripher aus. Prägnant kann es an den
Extremitäten auftreten (WATT et al. 2003).
Tsutsugamushi-Fieber kann ein lebensbedrohliches
Krankheitsbild annehmen. Als Komplikationen werden
beschrieben ein ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), Myokarditis, Meningitis, Enzephalitis oder septischer Schock. Die Letalität kann bei schweren Verlaufsformen unbehandelt bis zu 20 % liegen. In einem
Teil der Patienten mündet der Tinnitus in eine andauernde Taubheit. Ein bisher nicht abschließend geklärtes
Phänomen ist die Erniedrigung der Virusmenge bei Patienten mit HIV-Infektion und einer Co-Infektion
durch Orientia tsutsugamushi. Nach einem Tsutsugamushi-Fieber entwickelt sich nur eine kurzfristige Immuni585
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tät über einige Monate. Re-Infektionen sind damit häufig. Eine Infektion mit einem Stamm schützt aufgrund
der niedrigen verwandtschaftlichen Beziehungen zwischen den einzelnen Stämmen untereinander nicht vor
einer Reinfektion mit einem anderen Erregerstamm.
4.5. Diagnostik
Die Diagnostik des Tsutsugamushi-Fiebers kann
durch den Nachweis des Erregers oder durch den Nachweis spezifischer Antikörper durchgeführt werden. Der
Erreger-Nachweis wird heute zunehmend durch molekularbiologische Verfahren (PCR) aus dem Blut akut
kranker Patienten geführt. Weitere Möglichkeit stellt
die Isolierung des Erregers im Tierversuch (intraperitoneale Inokulation von Mäusen) dar. Die PCR hat sich
im Vergleich zum Tierversuch als sensitiver erwiesen. Es
sind bisher nur wenige PCR-Verfahren beschrieben, die
nur mit einer beschränkten Zahl von Stämmen getestet
wurde. Ggf. muss für einige lokal vorkommende Stämme jeweils eine eigene PCR entwickelt werden.
Der Antikörper-Nachweis wird heute üblicherweise
als ELISA oder als Indirekte Immunfluoreszenz durchgeführt. Allerdings sind diese Teste in vielen endemischen
Regionen nicht verfügbar. Dort wird häufig immer noch
die Weil-Felix-Reaktion angewandt (Kreuzreaktivität
zwischen Proteus mirabilis OX-K Antigen). Schnellteste zum Nachweis von IgM- und IgG-Antikörpern wurden entwickelt und scheinen Erfolg versprechend. Allerdings fehlen bisher umfangreichere Testungen zur
Sensitivität und Spezifität. Auch die Testung von Antikörpern gegen lokal vorkommende Stämme könnte aufgrund der geringen Kreuzreaktivität ggf. ein Problem
darstellen. Antikörper werden meist ab Ende der ersten
Erkrankungswoche nachweisbar (SEONG et al. 2001).
4.6. Therapie
Das Antibiotikum der Wahl des Tsutsugamushi-Fiebers ist Doxycyclin. Rund 24 bis allerhöchstens 36
Stunden nach Verabreichung einer Dosis von 2 x 100
mg ist eine Entfieberung regelmäßig zu beobachten. Es
handelt sich hier um ein pathognomonisches Zeichen,
so dass ein Weiterbestehen von Fieber ein Tsutsugamushi-Fieber praktisch ausschließt. Als Therapiedauer werden 7 Tage empfohlen. Als Ersatz-Antibiotikum wird in
Südostasien häufig Chloramphenicol benutzt. Fluorchinolone scheinen wirksam zu sein, allerdings existieren
bisher nur wenige Berichte über die Anwendung am Patienten. Patienten mit Myokarditis werden mehrere
Monate mit einer Kombination aus Rifampicin und Cotrimoxazol oder Tetracyclin und Cotrimoxazol therapiert. In den letzten Jahren sind wiederholt Stämme mit
einer Resistenz gegen Tetrazykline/Doxycyclin und
Chloramphenicol nachgewiesen worden. Es handelt
586
sich um die ersten beschriebenen natürlich aufgetretenen Resistenzen gegen diese Standardantibiotika bei Rickettsien oder verwandten Organismen überhaupt. Als
Therapie auch während einer Schwangerschaft werden
Makrolide empfohlen (Azithromycin, Clarithromycin),
über deren Wirksamkeit mittlerweile ebenfalls Erfahrungsberichte an einer beschränkten Zahl von Patienten existieren.
4.7. Prophylaxe
Aktuell ist kein Impfstoff gegen Orientia tsutsugamushi verfügbar. Versuche zur Herstellung von Impfstoffen reichen bis in die 1940er Jahre zurück. Dabei zeigte
sich, dass inaktivierte Präparationen keine ausreichende
und vor allem lang anhaltende Immunantwort induzieren. Experimentelle DNA-Impfstoffe und Impfstoffe aus
rekombinantem TSA-Protein zeigten in Tierversuche
ermutigende Ergebnisse und befinden sich in der weiteren Entwicklung. Damit bleiben augenblicklich ausschließlich die Durchführung einer Chemoprophylaxe
und Maßnahmen des Expositionsschutzes als Präventivmaßnahmen. Die Effektivität von Doxycyclin in einer
Dosis von 200 mg / Woche konnte gezeigt werden. Dagegen ist unklar, ob die Dosierung im Rahmen der Malariaprophylaxe (2 x 100 mg/Tag) einen ausreichenden
Schutz verleiht. Auch eine tägliche Einnahme von
Chloramphenicol zeigte keine Wirksamkeit zur Prävention eines Tsutsugamushi-Fiebers, während diese durch
einmal wöchentliche Gabe erreicht werden konnte. Eine entsprechende Chemoprophylaxe ist u.a. für Soldaten, Trecking-Touristen oder Extrem-Touristen (z. B.
Teilnehmer an Eco-Challenge-Rennen) zu überlegen.
4.8. Zusammenfassung
Das Tsutsugamushi-Fieber ist zahlenmäßig die wichtigste Rickettsien-Erkrankung im weiteren Sinne.
Schätzungsweise eine Million Infektionen treten jährlich auf. Die Erkrankung tritt in großen Teilen Südostasiens und auf dem Indischen Subkontinents auf. Die
Infektion manifestiert sich als schwerer fieberhafter Infekt. Die Therapie wird standardmäßig mit Doxycyclin
durchgeführt. In Thailand wurden allerdings Doxycyclin-resistente Stämme isoliert. Als Präventivmaßnahmen kann eine Chemoprophylaxe und Maßnahmen der
Expositionsprophylaxe durchgeführt werden.
5. Humane Monozytäre Ehrlichiose
5.1. Einleitung und Historisches
Die Humane Monozytäre Ehrlichiose ist eine Erkrankung, die seit rund 20 Jahren bekannt ist. Der erste
dokumentierte Patient wurde 1986 in den USA beschrieben. 5 Jahre später zeigten genetische Untersu-
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chungen des Erregers, dass es sich um einen neuen Erreger handelt, der mit Ehrlichia chaffeensis bezeichnet wurde. Seit der Erstbeschreibung und der näheren Charakterisierung sind mehrere tausend Infektionen beschrieben worden (OLANO et al. 2002a). 1999 wurde ein weiterer menschlicher Ehrlichiose-Erreger identifiziert. In 4
Patienten konnte eine neue humanpathogene Ehrlichienart, Ehrlichia ewingii mittels molekularbiologischer
Verfahren eindeutig gegenüber Ehrlichia chaffeensis abgegrenzt werden. Damit gilt die Monozytäre Ehrlichiose
als eine neu auftretende („emerging“) Infektion (DUMLER 2005).
Tab. 5: Taxonomie der Gattung Ehrlichia.
Familie
Gattung
Anaplasmataceae Neorickettsia
Wolbachia
Anaplasma
Ehrlichia
5.2. Erreger
Der Erreger der Humane Monozytären Ehrlichiose,
Ehrlichia chaffeensis ist eines von 4 anerkannten Mitgliedern der Gattung Ehrlichia (DUMLER et al 2001). Diese
Gattung ist eine von 4 Gattungen der Familie Anaplasmataceae (Tab. 5).
Ehrlichien sind kleine pleomorphe kokkoide Bakterien mit einem Durchmesser von 0,3-0,5 μm. Sie sind
oligat intrazellulär wachsende Erreger, die in den hämatopoetischen Zellen zytoplasmatische Einschlusskörperchen, die sog. Morulae, bilden. Erreger und zytoplasmatische Einschlusskörperchen können mittels der Romanowsky-Färbung angefärbt werden. Die Zellwand ähnelt
derjenigen von gramnegativen Bakterien. Ehrlichien
besitzen keinen Lipid A-Stoffwechsel.
5.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Ehrlichia chaffeensis wird in erster Linie durch die Zeckenart Amblyomma americanum übertragen. Amblyomma americanum ist eine aggressive, Wirtssuchende Zeckenart. Sie nutzt die unterschiedlichsten Säugetiere als
Blutquelle und darunter nach Verfügbarkeit auch den
Menschen. Ehrlichia chaffeensis wird in den Zecken
transstadial von einem auf das nächste Zeckenstadium
übertragen. Es findet jedoch keine Übertragung von Zeckenweibchen auf die Eier (transovarielle Übertragung)
statt. DNA-Fragmente von Ehrlichia chaffeensis konnten
in weiteren Zeckenarten auch außerhalb von Nordamerika, dem bisher bekannten Verbreitungsgebiet der Monozytären Ehrlichiose nachgewiesen werden, u.a. in
Dermacentor variabilis (USA), Ixodes pacificus (USA),
Ixodes ricinus (Russland), Amblyomma testudinarium
(China) und Haemaphysalis longicornis (Korea). Ob es
sich hier um Ehrlichia chaffeensis oder um nahe verwandte Ehrlichienarten handelt, muss jedoch abgeklärt werden. Verschiedene Nachweise und auch serologische
Untersuchungen zeigen, dass vermutlich der Weißschwanzhirsch (Odocoileus virginianus) als hauptsächlicher Vertebraten- und Amplifikationswirt für Ehrlichia
Spezies
N. sennetsu
N. risticii
N. helminthoeca
W. pipientis u.a.
A. phagocytophilum
A. platys
A. centrale
A. marginale
A. bovis
E. chaffeensis
E. ewingii
E. canis
E. muris
E. ruminantium
Menschliche Erkrankung
Sennetsu-Fieber
–
–
–
Humane Granulozytäre
Anaplasmose
Monozytäre Ehrlichiose
Monozytäre Ehrlichiose
Fieber (selten)
chaffeensis fungiert. Weißwedelhirsche entwickeln eine
Ehrlichiämie im Rahmen der Infektion, die asymptomatisch abläuft. Ob noch andere Wirbeltiere eine Rolle im
natürlichen Erregerzyklus spielen ist bisher nicht bekannt.
Ehrlichia ewingii wird ebenfalls in erster Linie oder
ausschließlich durch Amblyomma americanum übertragen. Als Vertebratenwirt und möglicherweise als Reservoir des Erregers konnten Hunde identifiziert werden.
Hunde scheinen symptomatisch oder asymptomatisch
infiziert zu werden. Auch im Weißwedelhirsch konnte
jedoch DNA und Antikörper gegen Ehrlichia ewingii
nachgewiesen werden. Die Rolle der Wildtiere im Naturzyklus bleibt abzuklären.
Ehrlichia chaffeensis konnte bisher nur in Nordamerika sicher nachgewiesen werden (FISHBEIN et al. 1994).
Die Erkrankung konnte bisher in einem Gebiet östlich
einer Linie zwischen den Bundesstaaten von ZentralTexas nach Iowa bis an den Atlantischen Ozean nachgewiesen. Im Norden reicht das Verbreitungsgebiet bis
zu den Neu-Englandstaaten. Es umschließt damit das
Gebiet von der Atlantischen Küste bis zum Mittelwesten und vom Golf von Mexiko bis etwa zu den Großen
Seen. Ehrlichia ewingii wurde bisher nur in einigen USBundesstaaten des Mittleren Westens der USA nachgewiesen (ENG et al. 1988).
5.4. Klinik
Die klinischen Manifestationsformen der Monozytären Ehrlichiose reichen von einer asymptomatischen
Infektion über fieberhafte Infektionen bis hin zu lebensbedrohlichem und zum Tod führenden Multiorganversagen. Die durchschnittliche Inkubationszeit wird mit etwa 11 Tagen angegeben (Maximalzeit bisher 34 Tage).
Die häufigsten Symptome bei den bisher dokumentier587
© Biologiezentrum Linz/Austria; download unter www.biologiezentrum.at
ten Patienten waren Fieber, Kopf-, Muskel- und Gelenkschmerzen. Ein Exanthem tritt nur bei etwa einem
Drittel der erwachsenen Patienten und bei bis zu zwei
Drittel von erkrankten Kindern auf. Symptome des Gastrointestinal-, des Respirationstrakts und des Zentralnervensystems sind häufig (Tabelle 6).
Laborchemisch und hämatologisch zeigen etwa zwei
Drittel der Patienten eine Leukozytopenie, Lymphozytopenie und Thrombozytopenie. Diese hämatologischen
Veränderungen zeigen ein Maximum um den 6. Erkrankungstag. Danach ist häufig eine Lymphozytose und
Thrombozytose als Gegenreaktion des Körpers zu beobachten. Bei den laborchemischen Parametern fällt die
Erhöhung der Leberenzyme auf. Sie liegt im mittleren
Bereich, durchschnittlich bei 400-500 mIU/ml. Sowohl
die die Alanin- als auch Aspartat-Aminotransferase
sind erhöht, jedoch meist mit einer stärkeren Erhöhung
der Alanin-Aminotransferase (ENG et al. 1988).
5.5. Diagnostik
Für die Diagnostik der Monozytären Ehrlichiose
sind EDTA-Blut und Serum die geeigneten Untersuchungsmaterialen. Die Diagnose der Monozytären Ehrlichiose kann durch vier Verfahren gestellt werden
(WALKER 2000, OLANO et al. 2002b):
• mikroskopischer Nachweis des Erregers in
Monozyten,
• die Kultivierung in Zellkultur,
• molekularbiologischer Nachweis,
• serologischer Nachweis von Antikörpern.
Der Nachweis der Morulae in Monozyten kann unter optimalen Bedingungen eine Sensitivität von bis zu
30 % erreichen. Dazu ist eine Färbung der Buffy CoatFraktion nach Romanowsky notwendig, die rund zehnmal sensitiver ist als die Färbung eines Blutausstrichs.
Auch aus Knochenmarkspunktionen kann der Erreger
Tab. 6: Klinische Symptomatik der Monozytären Ehrlichiose (nach
verschiedenen veröffentlichten Studien).
Symptom
Fieber
Allgemeine Schwäche
Häufigkeit (%)
97-100
30-84
Schüttelfrost
Kopfschmerz
Muskelschmerz
Gelenkschmerz
Appetitlosigkeit
Übelkeit
Erbrechen
45-73
25-81
43-68
28-69
27-66
38-54
25-49
Durchfall
Bauchschmerz
Dyspnoe
10-38
7-23
<10-23
588
Symptom
Husten
Rachenentzündung
Exanthem
Verwirrtheit
Lichtscheu
Stupor
Koma
ZNS-Anfälle
Lymphknotenschwellung
Ikterus
Hepatomegalie
Splenomegalie
Häufigkeit (%)
<10-39
17-33
17-67
8-29
11-27
7
2
2
25-29
15
2-25
2-25
mikroskopisch nachgewiesen werden. Die Verfügbarkeit
von monoklonalen Antikörpern führte auch zur Anwendung immunhistochemischer Verfahren zum Nachweis des Erregers in Ausstrichen und Gewebebiopsien.
Die Isolierung von Ehrlichia chaffeensis ist bisher nur in
einigen wenigen Speziallaboratorien gelungen. Es werden hierzu insbesondere die Hundehistiozyten-Zelllinie
DH82 und die menschliche Monozytäre Leukämie-Zelllinie THP-1 verwendet (DAWSON et al 1991). Der
Nachweis von DNA mittels molekularbiologischer Verfahren (Polymerase-Kettenreaktion) stellt heute das
Verfahren der Wahl zum Nachweis von Ehrlichia chaffeensis dar. Hierzu können verschiedene Gene (u.a.
16SrRNA, groESL, nadA u.a.) verwendet werden.
Die am häufigsten verwendete Diagnostik stellt der
Nachweis von spezifischen Antikörpern mittels serologischer Verfahren dar. Es kommen die Indirekte Immunfluoreszenz und Westernblot zur Anwendung. Die Indirekte Immunfluoreszenz kann sowohl IgM- als auch
IgG-Antikörper nachweisen. Die Teste sind allerdings
bisher wenig standardisiert. Antikörper treten erst im
Verlauf der Erkrankung auf. Zu Erkrankungsbeginn zeigen nur rund 30 % der Erkrankten bereits Antikörper.
Die serologische Diagnostik stellt damit in erster Linie
eine retrospektive Diagnostik dar. Die Anwendung der
Westernblot-Technik mit rekombinanten Proteinen hat
die serologische Diagnostik der Monozytären Ehrlichiose sensitiver und spezifischer gemacht. Die Verfahren
sind jedoch kommerziell nicht verfügbar und nur wenigen Forschungsinstituten bisher vorbehalten. Sie sind
bisher ebenfalls nicht standardisiert (ENG et al. 1988).
5.6. Therapie
Es existieren bisher keine gut kontrollierten Therapiestudien für die Monozytäre Ehrlichiose. Die verfügbaren Daten beruhen auf Beobachtungen und retrospektiv erhobenen empirischen Daten. Danach gilt
Doxycyclin als das Antibiotikum der Wahl. Als Therapiedauer wird mindestens 10 Tage oder 2-3 Tage nach
der Entfieberung empfohlen. Für Schwangere wird die
Therapie mit Rifampicin empfohlen, das in Einzelfällen
bereits seine Wirksamkeit aufzeigen konnte (OLANO et
al. 2002b).
5.7. Prophylaxe
Aktuell gibt es keine Möglichkeit der Immun- oder
Chemoprophylaxe. Einzige Möglichkeit der Prävention
ist damit die Minimierung eines Expositionsrisikos in
den bekannten endemischen Gebieten Nordamerikas
durch Vermeidung des direkten Kontakts mit Vegetation oder durch Tragen imprägnierter fest verschlossener
Kleidung und die Behandlung der unbedeckten Hautpartien mit einem wirksamen Repellens.
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5.8. Zusammenfassung
Die Monozytäre Ehrlichiose ist eine seit rund 20
Jahren bekannte durch Zecken übertragene Infektion.
Sie konnte bisher ausschließlich in Nordamerika nachgewiesen werden. Die Symptomatik äußert sich als fieberhafter Allgemeininfekt, der in einem Teil der Fälle
ZNS-Symptomatik oder ein lebensbedrohliches Multiorgan-Versagen verursachen kann. Die Therapie erfolgt
mit Doxycyclin oder bei Kontraindikation mit Rifampicin. Als Präventiv-Möglichkeiten kommen die expositionsprophylaktische Maßnahmen zur Reduktion einer
Exposition mit Zecken in Frage.
6. Anaplasmose
6.1. Einleitung und Historisches
Der Erreger der Humanen Granulozytären Anaplasmose wir heute mit Anaplasma phagocytophilum bezeichnet. Der Erreger war schon 1932 als tierpathogenes Bakterium erkannt worden. Jedoch konnte er erst 1994, also mehr als 60 Jahre später, als humanpathogenes Agens
identifiziert werden. Damals wurde der Erreger eines
Ausbruchs fieberhafter Infektionen im Mittleren Westen der USA erkannt und mit den zur Verfügung stehenden serologischen und vor allem molekularbiologischen Verfahren näher charakterisiert. Mittlerweile
konnte der Erreger neben Nordamerika auch in weiten
Teilen Europas und Asiens nachgewiesen werden. Auch
die humanpathogene Bedeutung von Anaplasma phagocytophilum wächst mit zunehmender Verfügbarkeit von
Daten. Die Humane Granulozytäre Anaplasmose gilt
wie die Humane Monozytäre Ehrlichiose als eine neu
auftretende („emerging“) Infektion. Daneben gilt die
Anaplasmose neben der Borreliose als Paradebeispiel einer Erkrankung, die durch die ökologischen Veränderungen der Landschaft in Teilen der USA zu stark ansteigenden Erkrankungszahlen beim Menschen führte
(DUMLER et al. 2005).
6.2. Erreger
Der Erreger der Humanen Granulozytären Anaplasmose wird in die Gattung Anaplasma aus der Familie
Anaplasmataceae eingruppiert. Er bildet dort eine von
bisher fünf anerkannte eigenständige Arten (DUMLER et
al. 2001)(Tab. 7).
Es handelt sich um kleine, ausschließlich intrazellulär wachsende Bakterien mit einer von der Struktur her
gramnegativen Zellwand. Mikroskopisch finden sich
0,3-0,5 μm große, kokkoide Stäbchen. Die Anfärbung
gelingt nicht mit der Gramfärbung, am besten geeignet
ist die Romanowsky-Färbung. Wie auch Ehrlichien besitzen Anaplasmen keine Lipid A-Biosynthese und da-
Tab. 7: Taxonomie der Gattung Anaplasma.
Familie
Gattung
Anaplasmataceae Neorickettsia
Wolbachia
Anaplasma
Ehrlichia
Spezies
N. sennetsu
N. risticii
N. helminthoeca
W. pipientis u.a.
A. phagocytophilum
A. platys
A. centrale
A. marginale
A. bovis
E. chaffeensis
E. ewingii
E. canis
E. muris
E. ruminantium
Menschliche Erkrankung
Sennetsu-Fieber
–
–
–
Humane Granulozytäre
Anaplasmose
Monozytäre Ehrlichiose
Monozytäre Ehrlichiose
Fieber (selten)
mit können keine Lipopolysaccharide in den Bakterien
nachgewiesen werden. Zum Vorhandensein von Peptidoglycan liegen bisher keine Daten vor.
6.3. Übertragung, Epidemiologie und
Vorkommen
Bisher konnten 5 Zeckenarten als Vektoren von
Anaplasma phagocytophilum identifiziert worden. In
Europa und Teilen Asiens ist dies Ixodes ricinus. In Teilen Osteuropas und in Asien wird Ixodes persulcatus als
Vektor beobachtet. In Nordamerika sind die Hauptvektoren im Westen Ixodes pacificus und im Osten Ixodes
scapularis. Weiterhin konnte auch in Ixodes dentatus der
Erreger in den USA nachgewiesen werden. Die epidemiologische Bedeutung dieser Zeckenart ist allerdings
bisher ungeklärt. Trotz gelegentlicher Nachweise von
Anaplasma phagocytophilum in anderen Zeckengattungen, konnte bisher eine Übertragung durch andere Zeckengattungen außer Ixodes nicht nachgewiesen werden. Als Vertebratenwirte konnte mittlerweile eine
ganze Reihe von Tieren identifiziert werden. In Mitteleuropa scheinen insbesondere Kleinnager (u.a. Rötelmaus, Myodes glareolus; Waldmaus, Apodemus silvaticus)
eine bedeutende Rolle für die Aufrechterhaltung der
natürlichen Übertragungszyklus zu spielen. Daneben
konnten in den USA Waschbären (Procyon lotor),
Grauhörnchen (Sciurus carolinensis), aber auch die
Weißfußmaus (Peromyscus leucopus) und die Schwarzfuß-Waldratte (Neotoma fuscipes) als mögliches Reservoir identifiziert werden. Weiterhin scheinen der Weißschwanzhirsch in den USA und Rehe (Capreolus capreolus) oder Rothirsche (Cervus elaphus) in Europa eine
wichtige Rolle als Reservoir- und Amplifikationswirt,
aber auch als Verbreitungsvehikel für Zecken innerhalb
eines Naturherds und zwischen verschiedenen Natur589
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Tab. 8: Häufigkeit von klinischer Symptomatik bei Humaner Granulozytärer Anaplasmose in Europa und
Nordamerika (nach verschiedenen Studien; k.D. keine Daten).
Symptomatik
Fieber
Kopfschmerz
Übelkeit
Durchfall
Gelenkschmerzen
Nackensteifigkeit
Leukozytopenie
Anämie
Kreatininanstieg
Häufigkeit (%)
Europa
Nord-Amerika
99
92
95
71
47
36
11
22
41
47
17
22
46
50
k.D.
37
15
49
herden zu spielen. Auch Vögel scheinen für die Verbreitung Anaplasmen-tragender Zecken über größere Entfernungen von Bedeutung zu sein. Alle die genannten
Vertebraten entwickeln eine asymptomatische Infektion mit einer länger andauernden Bakteriämie. Die Anaplasmen scheinen über längere Zeit in peripheren Granulozyten zu persistieren. Damit können Blutsaugende
Zecken immer ausreichend Anaplasmen aufnehmen.
Die Humane Granulozytäre Anaplasmose wurde
bisher in Nordamerika und auf der eurasischen Landmasse nachgewiesen. In den USA ist die Anaplasmose
mittlerweile nach der Lyme Borreliose die zweithäufigste durch Zecken übertragene Infektionskrankheit. Seit
dem erstmaligen Nachweis menschlicher Erkrankungsfälle im Jahr 1990 hat sich die Zahl der registrierten Fälle fast vervierfacht. Im Jahr 2005 wurden in den USA
mehr als 700 Erkrankungsfälle diagnostiziert. Auch in
den europäischen Verbreitungsländern konnte in den
letzten Jahren eine Verdopplung der diagnostizierten Erkrankungsfälle beobachtet werden. Menschliche Erkrankungsfälle traten bisher in Österreich, Italien, Lettland, den Niederlanden, Polen, Polen, Norwegen, Spanien, Frankreich und Schweden auf.
6.4. Klinik
Die Inkubationszeit der Humanen Granulozytären
Anaplasmose wird mit 7-10 Tagen angegeben. Die
Symptomatik beginnt meist als akut auftretender fieberhafter, grippeähnlicher Infekt mit hohem Fieber, Kopf-,
Muskel- und Gelenkschmerzen und Schwäche und allgemeinem Krankheitsgefühl. Symptome von Seiten des
Gastrointestinaltrakts, des Respirationstrakts oder des
Zentralen Nervensystems treten in weniger als 50 % der
Patienten auf BAKKEN et al. 2000). Die Krankheitsbilder
in Europa und in Nordamerika sind ähnlich (Tabelle 8).
Die Letalitätsrate klinischer Erkrankungsfälle wird
mit ca. 0,5 % angegeben. Trotzdem ist die klinische
Symptomatik der Anaplasmose teilweise schwer, so dass
rund die Hälfte der Patienten hospitalisiert wird. Jeder
590
Symptomatik
Häufigkeit (%)
Europa Nord-Amerika
Muskelschmerz
66
79
Krankheitsgefühl
53
96
Erbrechen
19
34
Husten
10
22
Exanthem
5
6
Verwirrtheit
0
17
Thrombozytopenie
63
72
Transaminasenanstieg
53
79
14. Patient wird zumindest kurzzeitig in einer Intensivstation medizinisch betreut. Schwere Verlaufsformen
ähneln einem septischen oder toxischen Schockgeschehen (Multiorganversagen) mit Myositis, Rhabdomyolyse, Myokarditis oder demyelinisierenden Polyneuropathien. Insbesondere Patienten mit Grunderkrankungen
(z. B. Diabetes mellitus o.a.) können schwere und selten
tödliche Verlaufsformen zeigen. Auch die gleichzeitige
Infektion mit weiteren durch Zecken übertragenen Infektionen (z. B. Lyme Borreliose) scheint zu einer
schwereren Verlaufsform zu prädisponieren.
6.5. Diagnostik
Zur mikrobiologischen Diagnostik der Humanen
Granulozytären Anaplasmose stehen grundsätzlich vier
Verfahren zur Verfügung:
mikroskopischer Nachweis des Erregers in peripheren Granulozyten
die Kultivierung in Zellkultur,
molekularbiologischer Nachweis
serologischer Nachweis von Antikörpern.
Der Nachweis der Morulae in Granulozyten gelingt
unter optimalen Bedingungen in bis zu 80 %. Dazu ist eine Färbung der Buffy Coat-Fraktion nach Romanowsky
notwendig, die rund zehnmal sensitiver ist als die Färbung eines Blutausstrichs. Die Morulae in den peripheren Granulozyten sind mit einer Größe von bis zu 4 μm
deutlich besser mikroskopisch erkennbar als Morulae der
Humanen Monozytären Ehrlichiose. Die Isolierung von
Anaplasma phagocytophilum gelingt in HL60-Zellen (humane Leukämie-Zelllinie), bleibt jedoch Speziallaboratorien vorbehalten und ist aufgrund des benötigten Zeitraums von bis zu 3 Wochen nicht für die Akutdiagnostik
geeignet. Der Nachweis von DNA mittels molekularbiologischer Verfahren (Polymerase-Kettenreaktion) stellt
heute das Verfahren der Wahl zum Nachweis von Anaplasmen dar (BAKKEN et al. 1996).
Die am häufigsten verwendete Diagnostik stellt der
Nachweis von spezifischen Antikörpern mittels serolo-
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gischer Verfahren dar. Es kommen die Indirekte Immunfluoreszenz und Westernblot zur Anwendung. Die Indirekte Immunfluoreszenz kann sowohl IgM- als auch
IgG-Antikörper nachweisen. Die Teste sind allerdings
bisher wenig standardisiert. IgM-Antikörper sind nur
für rund 50 Tage zu Beginn der Erkrankung nachweisbar.
Sie treten gleichzeitig mit IgG-Antikörpern auf, so dass
der Nachweis von IgM-Antikörpern keinen Vorteil gegenüber dem IgG-Nachweis bietet. Die serologische
IgG-Antikörperdiagnostik sollte immer mittels eines Titeranstiegs in einem Serumpaar durchgeführt werden.
6.6. Therapie
Die Anaplasmose ist eine potentiell schwere Infektionskrankheit, die immer antibiotisch therapiert werden sollte. Antibiotikum der Wahl dazu ist Doxycyclin.
Dieses wird in einer Dosierung von 2 x 100 mg/Tag verabreicht. Die Therapiedauer liegt bei 7 bis 10 Tagen,
mindestens sollte bis 3 Tage nach der Entfieberung therapiert werden. Für Kinder und für Patienten mit Kontraindikationen für Tetrazykline kann auch Rifampicin
verwendet werden. Zur Therapie einer Myokarditis wird
die Therapie mit Doxycyclin über 30 Tage durchgeführt.
6.7. Prophylaxe
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agent as subjective synonyms of Ehrlichia phagocytophila.
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Es steht bisher keine Impfung gegen Anaplasma phagocytophilum zur Verfügung. Auch zur möglichen Wirksamkeit einer Chemoprophylaxe liegen bisher keinerlei
Daten vor. Einzige Möglichkeit der Prävention von
Anaplasmosen stellt daher die Minimierung eines Expositionsrisikos dar. Bei Aktivitäten im Freien mit dem Risiko eines Kontakts zu Zecken sollte lange imprägnierte
Kleidung getragen werden und die nicht bedeckten
Hautpartien mit einem gegen Zecken wirksamen Repellens behandelt werden.
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6.8. Zusammenfassung
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of new Rickettsia isolates and description of Rickettsia heilongjiangensis sp.nov. — J. Clin. Microbiol. 41: 5456-5465.
Die Humane Granulozytäre Anaplasmose ist eine
seit rund 20 Jahren bekannte Infektion. Sie wurde bisher in Nordamerika, in Europa und in Asien nachgewiesen. Überträger des Erregers, Anaplasma phagocytophilum, sind Zecken der Gattung Ixodes. Das Krankheitsbild ist üblicherweise eine grippe-ähnliche Symptomatik. In Einzelfällen kann ein schweres schock-ähnliches,
auch tödlich verlaufendes Krankheitsbild resultieren.
Die Therapie erfolgt mit Doxycyclin, ersatzweise mit
Rifampicin. Einzige mögliche Verfahren zur Prävention
sind Maßnahmen der Zecken-Expositionsprophylaxe.
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Anschrift des Verfassers:
Dr. Gerhard DOBLER
Abteilung für Virologie und Rickettsiologie
Institut für Mikrobiologie der Bundeswehr
Neuherbergstrasse 11
D-80937 München
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