retrospektive studie zur schätzung der herzleistung aus segmentaler
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Diplomarbeit RETROSPEKTIVE STUDIE ZUR SCHÄTZUNG DER HERZLEISTUNG AUS SEGMENTALER IMPEDANZSPEKTROSKOPIE Retrospektive Analyse von Echokardiographiedaten, NT-proBNP und segmentalen Impedanzdaten eingereicht von Mathias Penatzer zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut / Klinik für Herzkreislauf und Stoffwechselmedizin unter der Anleitung von Univ. Prof. Dr. med. univ. Falko Skrabal Univ. Prof. Dr. med. univ. Robert Zweiker Graz, 14.04.2016 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 14.04.2016 i Mathias Penatzer eh Danksagungen Herzlichen Dank vor allem meinem Diplomarbeitsbetreuer, Unterstützer und Lehrer Prof. Dr. Falko Skrabal. Es war seine Idee dieses Projekt zu starten und auch in der Durchführung war er immer zur Stelle wenn Rat und Hilfe gebraucht wurden. Bei seinem Seminar über die Innere Medizin erfuhr ich zum ersten Mal von diesem Projekt und kurz darauf begann schon die Arbeit am Institut für Herzkreislauf- und Stoffwechselmedizin. Die gesamte Betreuung ging weit über das übliche Niveau hinaus, sodass er wirklich in jeden Schritt der Durchführung involviert war. Vom Schreiben des Antrags und Projektplans, über die Auswertung der Messungen, die Eingabe und Aufbereitung der Daten, die statistische Analyse bis zur Strukturierung der Diplomarbeit, war er immer zur Stelle und nahm sich Zeit. Auch meinem Zweitbetreuer Prof. Dr. Zweiker möchte ich meinen Dank aussprechen. Danke für die Übernahme der Einrichtung und Verwaltung der Diplomarbeiten in MUGThesis. Auch für die stets schnellen Antworten auf Mails und die Hilfe bei Antrag und Protokoll: Danke. Ich danke auch dem Team des Instituts für Herzkreislauf- und Stoffwechselmedizin allen voran Fr. Dorothea Kamper und den Kollegen Florian Schmalzer und Norbert Stockinger. Danke auch meinen Eltern für ihre finanzielle und moralische Unterstützung das ganze Studium hindurch. Zum Schluss gebührt mein Dank auch meiner Frau Hanna Penatzer die oft Verständnis aufbringen musste wenn ich nicht zu Hause war oder nur körperlich anwesend an meiner Diplomarbeit schrieb. Danke für Ermutigung und Stärkung in dieser Zeit. ii Zusammenfassung Einleitung Das Ziel dieser Arbeit war zu zeigen, dass mittels elektrischer Messungen die Herzleistung geschätzt werden kann. In erster Linie versuchten wir Echoparameter zu schätzen und zweitens sollte das NT-ProBNP geschätzt werden. Sollte sich diese Methode bewähren könnte dies große Vorteile für das Screening und die Verlaufskontrolle der Herzinsuffizienz haben. Dies ist insofern relevant, als sich die Herzinsuffizienz mit ihrer zunehmenden Inzidenz zu einem großen gesundheitspolitischen Problem entwickelt. Material und Methodik Es standen uns die Daten von 224 PatientInnen zur Verfügung, die über einen Zeitraum von circa 6 Monaten am Institut für Herzkreislauf- und Stoffwechselmedizin sowohl echokardiografisch (EF, STI, E/E‘, etc.) als auch mittels segmentaler Impedanzspektroskopie (Impedanzwerte bei unterschiedlichen Frequenzen, Rheogramme, etc.) untersucht wurden. Außerdem lag für 125 dieser PatientInnen ein NT-ProBNP Wert vor. Nach Eingabe in SPSS® berechneten wir deskriptive Statistiken und versuchten dann mittels Regressionsanalysen die Echoparameter aus den elektrischen Messwerten zu schätzen. Ergebnisse In der multiplen Regressionsanalyse, zur Schätzung von EF als Maß für die systolische Funktion und E/E‘ als Maß für die diastolische Funktion, konnte kein Zusammenhang zwischen den impedanzrheografischen Daten und den obigen Parametern gezeigt werden. Die bekannten Korrelationen von PEP/LVET zu EF und LIMP zu EF konnten mit jeweils niedrigeren Korrelationskoeffizienzten als in der Literatur beschrieben bestätigt werden. Es konnte mittels Impedanzspektroskopie und Rheografie das NT-ProBNP geschätzt werden. Auch eine Korrelation von NT-ProBNP und EF mit r von 0,46 (p < 0,01) konnte sowohl bei Patienten mit kombinierter systolischer und diastolischer Herzinsuffizienz als auch bei isolierter systolischer Herzinsuffizienz gezeigt werden (r = 0,47, p < 0,05). Schlussfolgerung Wir konnten unsere Nullhypothese nicht verwerfen, dass nämlich die Schätzung der Herzleistung, bestimmt durch EF und E/E‘ über segmentale Impedanzspektroskopie und Rheografie nicht geschätzt werden kann. Unsere Alternativhypothese, dass es möglich ist die EF auf +/- 10% genau zu schätzen musste ebenfalls verworfen werden. iii Abstract Introduction Our aim with this investigation was to show that by electrical measuring of spectral impedance an estimate of heart performance can be made. Primarily we tried to estimate the echocardiographically determined parameters and secondary we attempted to form an estimate of the NT-Pro-BNP Levels. Should our method turn out to be valid this would have huge implications for the screening and disease state control of patients with congestive heart failure. This is of special importance since congestive heart failure has a rising incidence and is increasingly becoming a major public health problem. Methods and Materials We had access to the data of 224 Patients that were examined both echocardiographically (EF, STI, E/E’, etc.) and by segmental impedance measurement (impedance values at different frequencies, rheograms, etc.) at the Institut für Herzkreislauf- und Stoffwechselmedizin over a period of 6 months. Additionally for 125 of these patients a NT-ProBNP value was available. After entering the data in SPSS® 23 we performed descriptive statistics and tried by means of regression analysis to estimate the echocardiographically measured parameters out of the electrically measured data. Results In the multiple regression analysis none of the electrical variables was correlated significantly with the global myocardial performance. Although we were able to estimate the NT-ProBNP with excellent specificity. The known correlations of PEP/LVET to EF and LIMP to EF were also observed by us. Conclusion We could not discard our null hypothesis namely that the estimation of cardiac performance via segmental spectral impedance spectroscopy and rheography was not possible and had to discard our alternative hypothesis that it is possible to estimate the EF in a Range of +/-10% compared to echocardiography. iv Inhaltsverzeichnis Danksagungen ....................................................................................................................... ii Zusammenfassung ................................................................................................................ iii Abstract ................................................................................................................................. iv Inhaltsverzeichnis .................................................................................................................. v Glossar und Abkürzungen ................................................................................................... vii Abbildungsverzeichnis ......................................................................................................... ix Tabellenverzeichnis ............................................................................................................ xiii 1 Einleitung ...................................................................................................................... 1 1.1 1.1.1 Definition und Pathophysiologie ..................................................................... 2 1.1.2 Epidemologie ................................................................................................. 10 1.1.3 Ätiologie ........................................................................................................ 12 1.1.4 Klassifikation ................................................................................................. 14 1.1.5 Stadien ........................................................................................................... 14 1.1.6 Diagnose ........................................................................................................ 15 1.1.7 N Terminal Pro Brain Natiuretic Peptide (NT-ProBNP)............................... 16 1.1.8 Prognose und Parameter ................................................................................ 18 1.2 Impedanzkardiographie (ICG) .............................................................................. 21 1.2.1 Physikalische Grundlagen ............................................................................. 21 1.2.2 Reproduzierbarkeit ........................................................................................ 27 1.2.3 Aussagekraft im Vergleich mit anderen Methoden ....................................... 27 1.2.4 Zusammenfassung ......................................................................................... 29 1.3 v Herzinsuffizienz (HI) .............................................................................................. 2 Transthorakale Echokardiographie ....................................................................... 31 1.3.1 Reproduzierbarkeit ........................................................................................ 31 1.3.2 Tei-Index (TI) ................................................................................................ 32 1.4 2 Vergleich Echokardiographie und Impedanzkardiografie .................................... 39 Material und Methoden ............................................................................................... 40 2.1 Kohorte ................................................................................................................. 40 2.2 Echokardiografie ................................................................................................... 41 2.2.1 Messung der Echoparameter ......................................................................... 42 2.3 Elektrisches Messverfahren .................................................................................. 47 2.4 Statistische Methoden ........................................................................................... 48 3 Ergebnisse – Resultate ................................................................................................. 49 4 Diskussion ................................................................................................................... 13 5 vi 4.1 Nullhypothese, Alternativhypothese ..................................................................... 13 4.2 Systolische Zeitintervalle (STI) zu Ejection Fraction (EF) .................................. 14 4.3 Tei-Index (LIMP) zu Ejection Fraction (EF) ........................................................ 14 4.4 Right Leg / Left Leg Impedanz und ECF/TBW ................................................... 15 4.5 NT-ProBNP zu EF ................................................................................................ 15 4.6 NT-ProBNP Schätzung mittels logistischer Regression ....................................... 16 Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 17 Glossar und Abkürzungen CRT Kardiale Resynchronisationstherapie EKG Elektrokardiogramm NT-ProBNP N-Terminal Pro B-Typ Natriuretisches Peptid MTA Medizinisch Technischer Assistent/in HI Herzinsuffizienz HZV Herzzeitvolumen LVSD Left Ventricular Systolic Dysfunction RAAS Renin Angiotensin Aldosteron System AT I Angiotensin I AT II Angiotensin II GFR Glomeruläre Filtrationsrate ACE Angiotensin Converting Enzyme ADH Antidiuretisches Hormon NA Noradrenalin HMV Herzminutenvolumen SCD Sudden Cardiac Death LV Linker Ventrikel EF Ejection Fraction NYHA New York Heart Association D-HI Diastolische Herzinsuffizienz LA Linkes Atrium IVRT Isovolumetric Relaxation Time PVs systolische Pulmonalvenenfluss Geschwindigkeit PVa diastolische Pulmonalvenenfluss Geschwindigkeit KHK Koronare Herzkrankheit BNP B-Type Natriuretic Peptide ANP Atrial Natriuretic Peptide HWZ Halbwertszeit HF-PEF Heart Failure with Preserved Ejection Fraction HF-REF Heart Failure with Reduced Ejection Fraction CI Confidence Interval vii ICG Impedance Cardiography PEP Pre Ejection Period LVET Left Ventricular Ejection Time ICG Impedanzkardiographie ECR Extracellular Room ICR Intracellular Room TBW Total Body Water CO Cardiac Output SV Schlagvolumen TTE Tansthorakale Echokardiographie EC Echokardiographie TI Tei-Index QS2 Gesamte Elektromechanische Systole S1S2 Herztonintervall Q-1 Interval von Beginn QRS bis zum ersten Herzton ICT Isovolumetrische Kontraktions Zeit STI Systolic Time Intervals MAP Mittlerem Arteriellen Druck IRT Isovolumetrische Entspannungs Zeit (Isovolumetric Relaxation Time) MCO Mitral Valve Closure Open Time TDI Tissue Doppler Imaging ICF Intracellular Fluid TBW Gesamtkörperwasser (Total Body Water) ECF Extracellular Fluid REMAT R Electromechanical Activation Time viii Abbildungsverzeichnis Abb. 1 Pathogenese und Verlauf der Herzinsuffizienz aus (1) adaptiert nach (2). Durch den zunehmenden Umbau des Ventrikels (Remodeling) werden die hämodynamischen Eigenschaften schlechter und es kommt zur Symptomprogression. ..................................... 3 Abb. 3 Positive und Negative Faktoren für den Verlauf der HI adaptiert nach (1)............... 5 Abb. 4 Effekt der medikamentösen Therapie auf den natürlichen Verlauf der HI nach ihrem jeweiligen Angriffspunkt aus (2). CRT-(D) steht für kardiale Resynchronisationstherapie plus Defibrillator. ACEIs steht für angiotensin-converting enzyme inhibitor und Aldo für Aldosteron............................................................................ 6 Abb. 5 Symptome der HI: Husten, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Kurzatmigkeit, Lungenstauung/Lungenödem, Abnahme der Pumpfunktion, Pleuraerguss, Aszites und Beinödeme. ............................................................................................................................ 7 Abb. 6 Echokardiografische Diagnostik der D-HI: Diastolischer Druck im linken Ventrikel (LV) und im linken Atrium (LA), transmitrale Doppler LV Einflussgeschwindigkeit, Pulmonalvenen-Doppler-Geschwindigkeit und Tissue-Doppler-Geschwindigkeit. Isovolumentrische Relaxationszeit (IVRT), E-Wellen-Decelerations-Zeit (Dec. Time), frühe LV Füllungsgeschwindigkeit (E), LV Füllungsgeschwindigkeit durch VorhofKontraktion, systolische Pulmonalvenenfluss-Geschwindigkeit (PVs), diastolische Pulmonalvenenfluss Geschwindigkeit (PVd), Pulmonalvenenfluss-Geschwindigkeit durch Vorhof-Kontraktion (PVa), systolische Geschwindigkeit des Myokard (Sm), Geschwindigkeit des Myokards während der frühen Füllung (Em oder E‘) und Geschwindigkeit des Myokards durch Vorhof-Kontraktion. (3) ........................................ 10 Abb. 7 Prävalenz von HF im Kollektiv der Framingham Heart Study nach Geschlecht und Alter (4) ............................................................................................................................... 11 Abb. 8 Inzidenz von HF im Kollektiv der Framingham Heart Study nach Geschlecht und Alter (4) ............................................................................................................................... 11 Abb. 10 Flussdiagram Diagnose von PatientInnen mit Verdacht auf HI. Der blaue Weg zeigt den Ansatz mit primärer Echokardiografie. Der rote Weg zeigt den Ansatz mit primärer BNP/NT-proBNP Bestimmung. Nach (5) ............................................................ 16 Abb. 11 Überlebensrate nach BNP-Spiegel aus (6)(4) ........................................................ 20 Abb. 12 Überlebensrate nach LVEF aus (6)(4) ................................................................... 20 Abb. 13 Veränderung des Aortenvolumens entsprechen Impedanz Veränderungen (7) .... 22 ix Abb. 14 Bandelektrodenplatzierung mit den Spannungselektroden (Ve) 3cm proximal der Einspeisungselektroden (Ie). (8) .......................................................................................... 23 Abb. 15 Thorakale elektrische Bioimpedanz (TEB) Sensorplatzierung.(9) ........................ 23 Abb. 16 Elektrodenplatzierung Task Force-Monitor® (1) Im Nacken (2) und (3) auf Höhe der 6. Rippe. Die Elektroden sind als Doppel-Band-Klebe-Elektroden ausgeführt. ........... 23 Abb. 17 An den Extremitäten wurden Doppel-Klemmelektroden und am Hals Klebeelektroden verwendet. Dazu kommen die 15-Ableitungs-EKG Brustwandelektroden in schwarz. In grau sind die Einspeisungselektroden gekennzeichnet. Schwarz gestrichelt gekennzeichnet sind die Spannungsabnehmer an Hüften und Hals. ................................... 23 Abb. 18 Elektrokardiogram (EKG), erste Ableitung des pulsatilen thorakalen Impedanzsignal (dz/dt) und Phonokardiogram (PKG) Aufnahme einer elektromechanischen Systole. Markiert sind Beginn der Q-Zacke (Q), dZ/dt B-Punkt (B) und dZ/dt X-Punkt (X). Auch die dZ/dtmax Amplitude ist eingezeichnet. (8) ..................... 25 Abb. 19 Von Wechselstrom durchflossenes Gewebe. Extrazelluläre Flüssigkeit (ECF) Intrazelluläre Flüssigkeit (ICF) nach (10) ........................................................................... 26 Abb. 20 ICG vergleich mit anderen Referenz Methoden(8) ............................................... 28 Abb. 21 BioZ® Ergebnisse in Abhängigkeit von den eingegebenen Größen (Körpergröße und Gewicht) ....................................................................................................................... 30 Abb. 22 Messaufbau Weissler: Gleichzeitige Aufzeichnung der Herztöne, der Carotispulskurve und des EKGs. (100mm/sek, Skalierung 0,02sek). QS2 = gesamte elektromechanische Systole; S1S2 = Herztonintervall ; LVET = „Left Ventricular Ejection Time“; PEP = „Pre-Ejection Period“; Q-1 = Interval von Beginn QRS bis zum ersten Herzton; ICT = isovolumetrische kontraktions Zeit. (11) ................................................... 33 Abb. 23 Beziehung von PEP/LVET zu EF. Die Regressionsgleichung lautet EF = 1,125 – 1,25 PEP/LVET (SD 0,08) V = Mitralvitium; F = Mitralvitium mit Vorhofflimmer Arrhythmie; I = Ischämische Herzkrankheit; M = Myokardiopathie; H = idiopathische hypertrophische subaortale Stenose; A = künstliche Aortenklappe (Starr-Edwards); X = Aorteninsuffizienz; P = akute Pericarditis. (12) .................................................................. 33 Abb. 24 Faktoren mit Auswirkung auf die STI aus Lewis critical review (13) .................. 34 Abb. 25 Aufnahme des Echokardiograms, Phonokardiograms (PHONO), Elektrokardiogram (ECG) und des Karotis Pulses zur Veranschaulichung der STI. Papiergeschwindigkeit 125 mm/sec. QA = elektromechanische Systole per Echo, QS2 = x elektromechanische Systole per Karotis Pulskurve, LVET = Left Ventricular Ejection Time, PEP = Pre-Ejection Period aus (14) .......................................................................... 35 Abb. 26 Schematische Darstellung der Doppler Intervalle. Index: (a-b)/b wird aus der Messung von zwei Intervallen berechnet. a = Intervall zwischen Ende des Mitralflusses und dem erneuten Beginn des Einflusses und b = Ejection Time (ET) des linksventrikulären Ausflusses. Andere mögliche Intervalle sind isovolumetrische relaxations Zeit (IRT), durch Subtraktion von d (R-Zacke bis zum Ende des linksventrikulären Ausflusses) von c (R-Zacken bis zum Beginn des Mitralflusses). isovolumetrische kontraktions Zeit (ICT) wird berechnet durch Subtraktion der isovolumetrischen relaxations Zeit von a-b. (15) ............................................................... 36 Abb. 27 Pulsed Doppler Aufzeichnung des Mitralflusses (linkes Bild) und linksventrikulärer Ausfluss (Aortenfluss, rechtes Bild) in normalen Probanden. Der Wert für den Tei-Index ([ICT+IRT]/ET = (a-b)/b) ist 0,39. (16) ................................................. 37 Abb. 28 Messbeispiel EF (M4, M5) enddiastolisch mit Ausschluss der Papillarmuskeln .. 42 Abb. 29 Messbeispiel EF 2D M3 enddiastolisch auf Höhe der Papillarmuskel. 1-2 intraventrikuläres Septum (IVSd), 2-3 intraventrikulärer Durchmesser (IVDd), 3-4 Hinterwand des linken Ventrikels (PW).............................................................................. 43 Abb. 30 4-Kammerblick E/A-Messung. Mit 1 ist der Gipfel der E-Welle und mit 2 der Gipfel der A-Welle bezeichnet. ........................................................................................... 44 Abb. 31 E‘ Messung im 4-Kammerblick, der Messpunkt ist mit einem Kreuz eingezeichnet. ...................................................................................................................... 45 Abb. 32 MCO Messung analog zur E/A-Messung oben Abb. 30. 1 markiert den Schluss und 2 den Beginn des Mitralflusses. .................................................................................... 46 Abb. 33 Alternative Messung MCO .................................................................................... 46 Abb. 34 Messaufbau Elektrodenplatzierung ....................................................................... 48 Abb. 35 Histogram ICF/TBW Left Leg Abb. 36 Histogram ICF/TBW Right Leg ....... 49 Abb. 37 Histogram LIMP (Left Index of Myokardial Performance) .................................... 1 Abb. 38 Histogram PEP/LVET ............................................................................................. 1 Abb. 39 Histogram E/E‘ ........................................................................................................ 2 Abb. 40 Histogram logE/E‘ ................................................................................................... 2 Abb. 41 Histogramme für die Ejection Fraction Messungen und Fractionalshortening: EF M5, EF M4, EF 2D M3, FS. .................................................................................................. 3 Abb. 42 Impedanz Right Leg über Impedanz Left Leg bei 400 kHz .................................... 4 xi Abb. 43 ECF/TBW Ratio Right Leg über ECF/TBW Ratio Left Leg .................................. 4 Abb. 44 ECF/TBW aufgeteilt in 2 Gruppen (<200 pg/ml NT-ProBNP und >600 pg/ml NTProBNP) ................................................................................................................................ 5 Abb. 45 logNTPro-BNP über ECF/TBW in beiden Beinen. ................................................. 6 Abb. 46 logNT-ProBNP über Ejection Fraction, li alle Fälle, re alle Fälle E/E‘ < 12 .......... 7 Abb. 47 logNT-ProBNP über PEP/LVET ............................................................................. 7 Abb. 48 PEP/LVET über Ejection Fraction .......................................................................... 8 Abb. 49 LIMP über Ejection Fraction ................................................................................... 8 Abb. 50 ROC Kurve für die Schätzung von NT-ProBNP < 200 ng/ml .............................. 11 xii Tabellenverzeichnis Tabelle 1 Sensitivität, Spezifität, Positiv Prädiktiver Wert von Symptomen, klinischer Untersuchung und Thoraxröntgen für Herzinsuffizienz (definiert als Ejection Fraction < 40%) in 1306 KHK PatientInnen die eine Herzkatheter Untersuchung bekamen(17). ......... 7 Tabelle 2 Epidemiologische Studien zur Ätiologie der HI. Alle Angaben sind Prozentwerte.(17) ................................................................................................................ 13 Tabelle 3 Relative risks for development of heart failure: 36 year follow up in Framingham heart study (18) .................................................................................................................... 13 Tabelle 4 NYHA Klassifikation (6)..................................................................................... 14 Tabelle 5 AHA Stadien........................................................................................................ 15 Tabelle 6 Medikamente mit Einfluss auf die BNP-Konzentration (19,20) ......................... 17 Tabelle 7 gekürzt und angepasst aus (21) ............................................................................ 19 Tabelle 8 Grenzwerte für den Tei-Index (22)...................................................................... 37 Tabelle 9 Diagnosen Kohorte .............................................................................................. 40 Tabelle 10 logistische Regression Wald (NT-ProBNP < 200 pg/ml; NT-ProBNP > 600 pg/ml) .................................................................................................................................... 9 Tabelle 11 Klassifizierungstabellea .................................................................................. 10 Tabelle 12 logistische Regression Wald (EF < 50% ; EF > 50%) ...................................... 12 Tabelle 13 logistische Regression Wald Klassifizierungstabellea.................................... 13 xiii 1 Einleitung Durch die erhöhte Lebenserwartung und das steigende Durchschnittsalter der Bevölkerung in der westlichen Welt und der damit verbundenen erhöhten Morbidität steigen die Kosten für das Gesundheitssystem erheblich. Deshalb erhalten Früherkennung und Screening eine immer größere Bedeutung, da somit aufwendige Eingriffe und kostenintensive Behandlungen durch früh im Krankheitsverlauf angesetzte präventive und therapeutische Interventionen eingespart werden können. Die Herzinsuffizienz mit circa 160 000 (23) Betroffenen in Österreich und ihren im Endstadium teuren Behandlungsmethoden (häufige Hospitalisierung, Aufenthalte auf Intensivstation, Operationen, kardiale Resynchronisationstherapie CRT, Herztransplantation, etc.) trägt durch ihr zunehmendes Auftreten (1) zu dieser Entwicklung bei. Die Beurteilung der kardialen Funktion und insbesondere die Detektion der myokardialen Dysfunktion erfordern derzeit sowohl apparative Diagnostik als auch laborchemische Bestimmungen. Zu den mitunter zeitaufwendigen Untersuchungen gehören unter anderem: Echokardiographie, Ergometrie, Thorax Röntgen, Labor: NT-proBNP und Elektrokardiogramm (EKG). Der momentane Goldstandard zur Objektivierung der Diagnose Herzinsuffizienz ist die Echokardiographie. (21,24) Diese erfordert allerdings einen geübten Anwender, hat einen hohen zeitlichen Aufwand und ist in der Anschaffung teuer. Deshalb sind mit dieser Methode ein Screening und eine Verlaufsbeurteilung nur eingeschränkt möglich bzw. impraktikabel. Ein Verfahren auf elektrischer Basis kann theoretisch genau diese beiden Schwachstellen ausgleichen. Ein/e Krankenschwester/pfleger bzw. ein MTA kann die kurze Untersuchung nach Einschulung durchführen und auch der Preis dieser Geräte liegt eine Größenordnung unter den gängigen Echokardiographiemaschinen. Außerdem könnte die elektrische Vermessung zeitgleich mit einem Routine-EKG durchgeführt werden. Dies hätte große ökonomische Vorteile, es könnten somit zahlreiche PatientInnen bereits in frühen Stadien der Herzinsuffizienz herausgefiltert und so der Krankheitsverlauf durch frühzeitige Intervention prognostisch günstig beeinflusst werden. Mit dieser Arbeit wollen wir untersuchen, ob die Schätzung der Herzleistung und als Nebenziel-Parameter das NT-ProBNP mit elektrischen Methoden (Rheografie) ähnlicher Genauigkeit wie durch die Echokardiographie bestimmt werden können. 1 1.1 Herzinsuffizienz (HI) 1.1.1 Definition und Pathophysiologie Herzinsuffizienz ist ein komplexes klinisches Syndrom, das durch strukturelle oder funktionelle kardiovaskuläre Erkrankungen verursacht wird, welche die systemische Perfusion einschränken. Sodass, um dennoch die metabolische Nachfrage des Körpers adäquat erfüllen zu können, der Linksventrikuläre Füllungsdruck exzessiv erhöht werden muss. (25) Das Verständnis über die Entstehung der HI hat sich im Laufe der Zeit entwickelt und ist noch nicht vollständig. Am Anfang stand das sogenannte Kardio-Renale-Modell („cardiorenal model“). Dabei steht die Überlegung im Vordergrund, dass durch die verminderte Auswurfsleistung des Herzens die Perfusion der Nieren gestört ist, was zu Na- und Wasser-Retention führt. Dieser Ansatz erklärte die Zunahme des Extrazellulärvolumens, die Gewichtszunahme und die Entwicklung von Ödemen und begründet den Gebrauch von Saluretika in der Therapie. (2,26,27) Mit der Einführung von genauen hämodynamischen Messungen wurde bekannt, dass bei HI ein reduziertes Herzzeitvolumen (HZV) und starke periphere Vasokonstriktion auftritt. Diese Erkenntnisse führten zum Hämodynamischen-Modell („cardiocirculatory model“, „hemodynamic model“) der Herzinsuffizienz und bildeten die theoretische Grundlage für den Einsatz von Vasodilatatoren und Inotropika zur Therapie. (2) Diese beiden Modelle konnten aber nie erklären, warum die HI unaufhaltsam fortschreitet und die therapeutischen Strategien konnten die Mortalität und den Verlauf nicht positiv beeinflussen(28). Der progressive Verlauf der Herzinsuffizienz startet wie in Abb. 1 dargestellt aufgrund eines Index Ereignisses und wird dann von pathogenen und salutogenen Faktoren beeinflusst. Dieses Index Event kann plötzlich auftreten wie bei einem Myokardinfarkt oder sich allmählich entwickeln wie im Fall der Hypertonie, führt aber in jedem Fall zu einer Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens. Dies hat aber nicht zwangsläufig sofort eine ausgeprägte Symptomatik zur Folge, da durch Kompensationsmechanismen die Pumpfunktion eine Zeit lang in einem physiologischen Bereich gehalten werden kann. 2 Abb. 1 Pathogenese und Verlauf der Herzinsuffizienz aus (1) adaptiert nach (2). Durch den zunehmenden Umbau des Ventrikels (Remodeling) werden die hämodynamischen Eigenschaften schlechter und es kommt zur Symptomprogression. Die beiden wichtigsten Systeme zur Anpassung sind das Renin Angiotensin Aldosteron System (RAAS) und das Sympatho-Adrenerge System. Der Abfall der Pumpleistung und damit des Blutdrucks wird vom juxtaglomerulären Apparat der Niere erfasst und als Gegenmaßnahme wird das Enzym Renin ausgeschüttet. Dieses spaltet aus dem von der Leber gebildeten Angiotensinogen, das Angiotensin I (AT I) ab, welches vom Angiotensin Converting Enzyme (ACE) am Endothel der Lungengefäße und am Endothel der Nierengefäße in die wirksamste Form Angiotensin II (AT II) übergeführt wird. AT II wirkt vasokonstriktiv und erhöht dadurch direkt den Blutdruck. Die Vasokonstriktion am Vas efferens der Niere hält den Blutdruck in der Niere und damit die Filtrationsrate der Niere (GFR) trotz Abfall des systemischen Drucks konstant. In der Nebennierenrinde bewirkt AT II die Ausschüttung des Mineralocorticoids Aldosteron, welches die Rückresorption von 3 Na und Wasser und eine Erhöhung des Extrazellulärvolumens zur Folge hat. Außerdem bewirkt AT II an der Hypophyse synergistisch, mit den durch den Druckabfall stimulierten Barorezeptoren im Aortenbogen und rechten Vorhof, die Ausschüttung von antidiuretischem Hormon (ADH, Arginin-Vasopressin, AVP). Dieses steigert am Sammelrohr den Einbau von Aquaporin 2 und führt so zur Rückresorption von Wasser. Darüber hinaus wirkt ADH in höheren Dosen auch vasokonstriktorisch. (7,29) Der genaue Mechanismus, wie das sympathische Nervensystem bei HI aktiviert wird, ist noch nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, der Barorezeptor- und der atriale Chemorezeptorreflexe sowie diverse Botenstoffe und direkte Afferenzen tragen dazu bei. (30-32) Der Sympathikus führt zur Renin-Freisetzung in der Niere und verstärkt damit erstens den oben diskutierten Effekt des RAAS. Zweitens kommt es zur Ausschüttung von Noradrenalin (NA) und Adrenalin. (33) Diese Hormone erhöhen über α1-Rezeptoren den Gefäßtonus und führen über β1- und β2-Rezeptoren am Herzen zu positiv inotropen, chronotropen, lusitropen und dromotropen Effekten. (31,34) Dadurch wird das Herzminutenvolumen (HMV) erhöht und kann bis zur Dekompensation in einem physiologischen Bereich gehalten werden. Diese Anpassungen sind kurzfristig sinnvoll, da sie dem Organismus helfen, sein Soll an Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen trotz der reduzierten Pumpfunktion zu erzielen. Allerdings überträgt sich der erhöhte diastolische Druck auf die Vorhöfe und den Lungenkreislauf, wodurch der Kapillardruck steigt. Dieser verursacht im venösen System Ödeme. Die durch die Vasokonstriktion erhöhte Nachlast belastet das geschwächte Herz zusätzlich und fördert die Verschlechterung der myokardialen Funktion. Noradrenalin und Adrenalin erhöhen zwar die Kontraktilität und die Herzfrequenz, reduzieren aber auch die koronar Durchblutung. Katecholamine, ATII und Aldosteron tragen zum Verlust von Myokardiozyten sowie zur Fibrose bei und aktivieren Proteine, die zur Hypertrophie führen. Wenn diese Veränderungen das Reizleitungssystem betreffen, treten Arrhythmien auf. Dies erklärt das häufige Auftreten von Schenkelblockbildern, plötzlichem Herztod (SCD), Supra- und Ventrikuläre Rhythmusstörungen. (1,35-37) (2) 4 Zusätzlich wirken Endothelin, das Antidiuretische Hormon (ADH, AVP) und Zytokine synergistisch mit diesen Systemen. Dem gegenüber stehen die vasodilativ und natriuretisch wirkenden vasoaktiven Peptide (BNP, ANP), das Stickoxid (NO), Adrenomedullin, Bradykinin und Prostaglandine (PGE2 und PGEI2). Solange diese Systeme im Gleichgewicht sind, spricht man von einer kompensierten linksventrikulären Dysfunktion (LVSD), kippt dieses Gleichgewicht zu Gunsten der negativen Faktoren, entwickelt sich das klinische Syndrom der Herzinsuffizienz. (1)(33,38-41) Abb. 2 Positive und Negative Faktoren für den Verlauf der HI adaptiert nach (1) Die verbesserte Kenntnis dieser Systeme führte zur Entwicklung des NeurohumoralenModells („neurohumoral model“) der HI, welches nun auch den dynamischen Charakter der Erkrankung erklären konnte. Da trotz optimaler Therapie der oben genannten „Pathways“ die HI fortschreitet, müssen zusätzliche Faktoren diesen Vorgang beeinflussen. Im Übergang zur symptomatischen HI kommt es zu den oben beschriebenen strukturellen Veränderungen im Myokard („LV remodeling“), die durch die Wirkung der an der Gegenregulation beteiligten Hormone verursacht werden. Sind diese Adaptionsprozesse weit genug fortgeschritten, können sie die Progression der HI erhalten, ohne auf neurohumorale Stimuli angewiesen zu sein. Dies erklärt, warum in einem Teil der PatientInnen trotz bestmöglicher Therapie ein Fortschreiten der Erkrankung stattfindet. Die Umbauprozesse führen zu erhöhter Wandspannung (Nachlast), episodischen subendokardialen Hypoperfusionen, erhöhtem Sauerstoffverbrauch, Erhalt der hämodynamischen Überlastung und myokardialen Desynchronisation. Werden auch 5 diese Faktoren noch berücksichtigt, spricht man zusammenfassend vom BiomechanischenModell der HI. (2) Abb. 3 Effekt der medikamentösen Therapie auf den natürlichen Verlauf der HI nach ihrem jeweiligen Angriffspunkt aus (2). CRT-(D) steht für kardiale Resynchronisationstherapie plus Defibrillator. ACEIs steht für angiotensin-converting enzyme inhibitor und Aldo für Aldosteron. Wie in Abb. 4 ersichtlich, wirken die Therapeutika der HI diesen Remodelling-Prozessen in unterschiedlichem Ausmaß entgegen. Alle diese Mechanismen tragen zur typischen Symptomatik der Herzinsuffizienz bei: Dyspnoe/Belastungs-Dyspnoe, Müdigkeit, Beinödeme, Lungenödem, Husten, Aszites. 6 Abb. 4 Symptome der HI: Husten, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Kurzatmigkeit, Lungenstauung/Lungenödem, Abnahme der Pumpfunktion, Pleuraerguss, Aszites und Beinödeme. Tabelle 1 Sensitivität, Spezifität, Positiv Prädiktiver Wert von Symptomen, klinischer Untersuchung und Thoraxröntgen für Herzinsuffizienz (definiert als Ejection Fraction < 40%) in 1306 KHK PatientInnen die eine Herzkatheter Untersuchung bekamen(17). Sensitivität (%) Spezifität (%) Positiv Prädiktiver Wert (%) Kurzatmigkeit 66 52 23 Orthopnoea 21 81 2 Nächtliche Dyspnoe 33 76 26 Anamnestisch Ödeme 23 80 22 Medical History Klinische Untersuchung 7 Tachykardie (>100/min) 7 99 6 Rasseln 13 91 27 Ödeme 10 93 3 Gallop Geräusch (S3) 31 95 61 Gestaute Halsvenen 10 97 2 62 67 32 Thoraxröntgen Kardiomegalie Klinisch teilt man die Herzinsuffizienz nach verschiedenen Charakteristika ein. Man unterscheidet zwischen einer innerhalb von Stunden auftretenden akuten und einer über Wochen und Monate zunehmenden chronischen Herzinsuffizienz. Wenn die Leistungsfähigkeit des PatientInnen noch weitgehend erhalten ist, spricht man von einer kompensierten Herzinsuffizienz oder kompensierten ventrikulären Dysfunktion. Tritt eine deutliche Leistungsminderung auf, liegt eine dekompensierte Herzinsuffizienz vor. Stehen Luftnot und Leistungsminderung im Vordergrund der Symptomatik, weist dies auf eine Linksherzinsuffizienz hin. Ödeme und gestaute Halsvenen weisen eher auf eine Rechtsherzinsuffizienz hin. Diese kann isoliert als Folge von pulmonalen Erkrankungen auftreten (pulmonale Hypertonie, Lungenembolie) oder auch Folge einer progredienten Linkherzinsuffizienz sein. Bei einer biventrikulären oder globalen Herzinsuffizienz liegen sowohl Symptome von einer Rechts- als auch einer Linksherzinsuffizienz vor. Nach der Pathogenese der Symptome kann man in ein Vorwärts- und ein Rückwärtsversagen unterteilen. Ist der Herzmuskel in seiner Kontraktion eingeschränkt und kann so die Nachfrage nicht mehr erfüllen, liegt ein Vorwärtsversagen (Pumpversagen) vor. Steht der Rückstau von Blut in die Niederdrucksysteme Lungenkreislauf und in den venösen Teil des Körperkreislaufs im Vordergrund, liegt ein Rückwärtsversagen vor. Das Vorwärtsversagen kann noch in einen Low-Output-Failure (Kontraktionsstörung schränkt HZV ein) und den selteneren High-Output-Failure unterteilt werden. Dabei ist der Bedarf des Organismus pathologisch gesteigert (z.B. bei Sepsis, Hyperthyreose oder ausgeprägter Anämie)(29). 8 1.1.1.1 Diastolische Herzinsuffizienz (D-HI) Ist bei der HI die systolische Funktion (EF) nicht reduziert und treten aber bei Belastung trotzdem Symptome der HI auf, spricht man von diastolischer Herzinsuffizienz. Die Symptome können auch schon in Ruhe auftreten (NYHA 4). Hierbei steht nicht der Verlust der Pumpfunktion im Vordergrund, sondern die verminderte diastolische Compliance des Myokards. Die versteifte Ventrikelwand führt zu einer verringerten Relaxation und einer ungenügenden Füllung. Der Druck steigt erst im Verlauf durch das „Remodeling“ an. Man nimmt an, dass 30-50% aller HI PatientInnen vom diastolischen Typ sind bzw. einen diastolischen Anteil haben. Die Ursachen für diastolische HI überlappen sich, wie auch die Entität selbst, oft mit denen der systolischen HI. Die häufigsten Ursachen sind Ischämie, Hypertonie mit resultierender Hypertrophie sowie restriktive und hypertrophische Kardiomyopathie. In der Behandlung ist es in erster Linie wichtig, den diastolischen Druck und damit die Stauung der Lunge zu senken. Zweitens ist eine hohe Herzfrequenz bei diesen PatientInnen besonders unvorteilhaft, da sowohl die Dauer der Diastole verkürzt wird als auch der myokardiale Sauerstoffverbrauch steigt. Obwohl die Datenlage für die Therapie der D-HI nicht so gut ist wie für die systolische HI, haben Diuretika, β-Blocker und CalciumKannal-Blocker positive Ergebnisse gebracht. (3,42-45) Die echokardiografische Diagnose der diastolischen Herzinsuffizienz wird in Abb. 6 dargestellt. BNP- bzw. NT-proBNP-Bestimmungen können als zusätzliche diagnostische Kriterien herangezogen werden. Allerdings können diese Werte auch normal sein. Bei symptomatischen PatientInnen erreicht BNP eine Sensitivität von 85% (Cutoff 62 pg/mL). (46) 9 Abb. 5 Echokardiografische Diagnostik der D-HI: Diastolischer Druck im linken Ventrikel (LV) und im linken Atrium (LA), transmitrale Doppler LV Einflussgeschwindigkeit, Pulmonalvenen-DopplerGeschwindigkeit und Tissue-Doppler-Geschwindigkeit. Isovolumentrische Relaxationszeit (IVRT), EWellen-Decelerations-Zeit (Dec. Time), frühe LV Füllungsgeschwindigkeit (E), LV Füllungsgeschwindigkeit durch Vorhof-Kontraktion, systolische Pulmonalvenenfluss-Geschwindigkeit (PVs), diastolische Pulmonalvenenfluss Geschwindigkeit (PVd), Pulmonalvenenfluss-Geschwindigkeit durch Vorhof-Kontraktion (PVa), systolische Geschwindigkeit des Myokard (S m), Geschwindigkeit des Myokards während der frühen Füllung (Em oder E‘) und Geschwindigkeit des Myokards durch Vorhof-Kontraktion. (3) 1.1.2 Epidemologie Die Inzidenz der HI beträgt bei der erwachsenen Bevölkerung in Europa circa 2-4 Prozent (ca. 2 Mio.). In den USA nimmt man an, dass 5 Mio. Bürger betroffen sind und es 500 Neuerkrankungen pro Jahr gibt. Allerdings ist in der Gruppe der über 65-Jährigen bereits jeder Fünfte betroffen. HI ist auch die häufigste Entlassungsdiagnose in dieser Gruppe und bei 50 Prozent der Entlassungen ist innerhalb der ersten drei bis sechs Monate eine weitere stationäre Aufnahme nötig. 10 Abb. 6 Prävalenz von HF im Kollektiv der Framingham Heart Study nach Geschlecht und Alter (4) In Abb. 7 sieht man die Ergebnisse der Framingham Heart Study und die Zunahme der Prävalenz mit dem Lebensalter. Abb. 8 zeigt denselben Zusammenhang für die Inzidenz der HI. Im Gegensatz zu Abb. 8 fand 2003 eine deutsche Studie allerdings, dass Männer mit 2,8% häufiger betroffen sind als Frauen (1,9%). (47) Abb. 7 Inzidenz von HF im Kollektiv der Framingham Heart Study nach Geschlecht und Alter (4) Zur Framingham-Studie muss man allerdings sagen, dass hier nur symptomatische Herzinsuffizienzen berücksichtigt wurden, was bedeutsam ist, da nur 50 Prozent der PatientInnen mit LV-Dysfunktion überhaupt symptomatisch sind. (48) 11 Den westlichen Industrieländern kostet die HI zwei bis vier Prozent des gesamten Gesundheitsbudgets und die Prävalenz der Herzinsuffizienz nimmt weiter zu. Dies fand die sogenannte REACH Studie, bei der im Zeitraum von 1989 bis 1999 eine jährliche Zunahme der Prävalenz um 1/1000 für Männer und um 0,9/1000 für Frauen festgestellt wurde. (49) Diese Zunahme kommt vor allem durch das erhöhte Alter der Bevölkerung zustande. Weitere Faktoren sind die besseren Behandlungsstrategien für Hochdruck, Klappenvitien und die Koronare Herzkrankheit (KHK). Durch die schnellere Durchführung und verbreitete Verfügbarkeit der Lyse-Therapie wurde die Überlebensrate nach Myokardinfarkt verbessert. Dies trägt allerdings langfristig auch zur Zunahme der Inzidenz der HI bei. (17,50,51) Die Einjahres-Mortalität beträgt im Durchschnitt 30%, die Fünf-Jahres-Mortalität liegt bei 60-70%. (1,47,52,53) Auf die diastolische Herzinsuffizienz (D-HI) entfallen 40-60% aller HF, die eine erhaltene EF aufweisen. (54-57) Die relative Inzidenz für systolische HF (HFrEF Heart Failure reduced Ejection Fraction) beträgt 66 Prozent und 34% für die diastolische HF (HFpEF Heart Failure preserved Ejection Fraction).(58) 1.1.3 Ätiologie Man unterteilt die Ursachen der Herzinsuffizienz in zwei große Gruppen. Zum einen die ischämischen Ätiologien und zum anderen die nicht ischämischen. Hier sind exemplarisch die häufigsten zugrunde liegenden Erkrankungen angeführt. Ischämische Ursachen (36% - 59%) Koronare Herzerkrankung (46% - 73%) Myokard Infarkt Nicht ischämische Ursachen (36% - 59%) Hypertension (HT 4% - 78%) Kardiomyopathie Dilatativ Hypertrophisch Restriktiv (Amyloidose, Sarkoidose, Hämachromatose) Obliterativ 12 Klappenfehler und angeborene Herzfehler (7 - 31%) Arrhythmien Tachykardie Bradykardie Vorhofflimmern Alkohol und Medikamente (Betablocker, Calcium Antagonisten, …) Dazu kommen noch die Ursachen für den seltenen High-Output-Failure (Anämie, Thyrotoxische Krise, ateriovenöse Fisteln, Paget-Syndrom, Sepsis,…) und die Perikarderkrankungen. Zu den Häufigkeiten der einzelnen Ursachen gibt es unterschiedliche Ergebnisse. (17,18) Tabelle 2 Epidemiologische Studien zur Ätiologie der HI. Alle Angaben sind Prozentwerte.(17) Aetiology Teerlink et al (31 studies Framingham heart Hillingdon 1989-90)(59) study* study(60) Men Women Ischaemic 50 59 48 36 Non- 50 41 52 64 4 70 78 14 18 0 0 0 Valvar 4 22 31 7 Other 10 7 7 10 “Unknown” 13 0 0 34 ischaemic: Hypertension Idiopathic Die Summe der Prozentwerte ergibt mehr als 100%, da KHK und HT nicht als ausschließliche Diagnosen angenommen wurden. Tabelle 3 Relative risks for development of heart failure: 36 year follow up in Framingham heart study (18) Variable Serum cholesterol (>6.3 mmol/l) Hypertension (>160/95 mm Hg or receiving treatment) Glucose intolerance 13 Age (years) Men Women 3565356564 94 64 94 1.2 0.9 0.7 0.8 4.0 1.9 3.0 1.9 4.4 2.0 7.7 3.6 Electrocardiographic left ventricular hypertrophy 15.0 4.9 12.8 5.4 Wie ersichtlich kam diese Studie zum Ergebnis, dass der wichtigste Risikofaktor Diabetes Mellitus Typ 2 bzw. eine bereits vorliegende Hypertrophie ist. (61)(18,61) 1.1.4 Klassifikation Die Klassifikation der New York Heart Association ist eine klinische funktionelle Einteilung nach Symptomen und physischer Aktivität bzw. Belastbarkeit. Im Verlauf eines anamnestischen Gesprächs kann der Patient durch erfragen der subjektiven Beschwerden (Atemnot) im Verhältnis zur entsprechenden Belastung in eine der 4 Klassen eingeteilt werden. Die unterschiedlichen Zahlen zur 1-Jahres-Mortalität kommen vor allem durch die unterschiedlichen zugrunde liegenden Kohorten und der relativen Unschärfe bei der Einteilung von PatientInnen in die jeweiligen Gruppen zustande. Tabelle 4 NYHA Klassifikation (6) NYHA Klasse Symptomatik 1-Jahres Überleben(53,62) Klasse 1 Ohne Beschwerden bei normaler körperlicher Belastung. Klasse 2 Beschwerden bei stärkerer körperlicher Belastung. 80% - 95% Klasse 3 Beschwerden bei leichter körperlicher Belastung, in Ruhe meist beschwerdefrei. 55% - 80% Klasse 4 manifeste Ruheinsuffizienz, Beschwerden in Ruhe 5 - 50% 95% 1.1.5 Stadien Eine andere Möglichkeit ist die Einteilung des American College of Cardiology und der American Heart Association. (ACC/AHA). Bei dieser Einteilung geht es vor allem um die Risikostratifizierung und präventive Behandlung bzw. Minimierung der Risikofaktoren. Die Behandlung richtet sich folglich danach, ob ein Patient nur ein hohes Risiko für die 14 Entwicklung einer HF hat oder bereits eine asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion vorliegt. Tabelle 5 AHA Stadien Stadium A B C D Hohes Risiko für HF aber ohne strukturelle Herzerkrankung oder Symptome der HF Strukturelle Herzerkrankung aber ohne Symptome oder Zeichen der HF Strukturelle Herzerkrankung mit früheren oder gegenwärtigen Symptomen oder Zeichen der HF Refraktäre HF mit speziellem Interventionsbedarf 1.1.6 Diagnose Für die Diagnose der Herzinsuffizienz hat die European Society of Cardiology (ESC) einen Algorithmus erarbeitet, der sowohl für die chronische als auch akute HF geeignet ist. Beim akuten Beginn mit Verdacht auf Herzinsuffizienz wird die frühe Echokardiographie empfohlen. Dies gilt vor allem im Schock und bei hämodynamisch instabilen PatientInnen. Bei allmählichem Symptombeginn sollten zuerst ein EKG und eine Bestimmung der natriuretischen Peptide durchgeführt werden. (5) 15 Abb. 8 Flussdiagram Diagnose von PatientInnen mit Verdacht auf HI. Der blaue Weg zeigt den Ansatz mit primärer Echokardiografie. Der rote Weg zeigt den Ansatz mit primärer BNP/NT-proBNP Bestimmung. Nach (5) 1.1.7 N Terminal Pro Brain Natiuretic Peptide (NT-ProBNP) NT-ProBNP ist das Prohormon des B-Typ natriuretische Peptid (BNP). Zu den Wirkungen der natiuretischen Peptide (BNP, Atriales natriuretisches Peptid ANP) gehören Natriurese, Vasodilatation und Hemmung des RAAS. Die Prohormone haben längere Halbwertszeiten (HWZ) als die aktiven Hormone und sind deshalb länger im Blut nachweisbar. Außerdem zeigt NT-ProBNP eine geringere InterPatientInnen Variabilität und eine höhere in vitro Stabilität als BNP und ist daher klinisch nützlicher.(63) Als „Stretch-ReleaseHormon“(64) werden die natriuretischen Peptide bei Druck- und Volumenbelastung der Vorhöfe (ANP, NT-ProANP) und der Ventrikel (BNP, NT-ProBNP) exprimiert. Da auch andere Ursachen als die HI den Ventrikel Volumenbelasten können, sind die Peptide nicht 16 hundertprozentig spezifisch. Auch terminales Nierenversagen (DialysePatientInnen), Pulmonale Hypertonie (Lungenembolie), Hyperaldosteronismus, starke körperliche Belastung, Akutes Koronarsyndrom und Leberzirrhose mit Aszites können zu einer Erhöhung der natriuretischen Peptide führen. Die natriuretischen Peptide eignen sich besonders zum Ausschluss einer HF bei PatientInnen mit typischen Symptomen. Die ESC gibt bei diesen einen Cut-off bei allmählichem Beginn von 125 ng/L für NT-proBNP und 35 ng/L für BNP an. Folgende Medikamente können die BNP-Konzentration beeinflussen. Tabelle 6 Medikamente mit Einfluss auf die BNP-Konzentration (19,20) Erhöhung der Konzentration Senkung der Konzentration Rekombinantes BNP (Nesiritide) Phosphodiesterase III-Inhibitor (Milrinon) β-Blocker ACE-Hemmer Glukokortikoide Diuretika (Furosemid) Schilddrüsen-Hormone Vasodilatoren Digitalis(19) Wie man sieht, können die für die Behandlung der HF eingesetzten Medikamente (wie βBlocker) die Spiegel beeinflussen. Außerdem können sie bei der HF-PEF (D-HI) unter den Grenzwerten sein. In einer österreichischen Kohorte mit 341 diagnostizierten HIPatientInnen fand man bei 25% normale NT-proBNP Spiegel und bei 30% normale BNP Spiegel. Dies kann an der Therapie liegen.(65) Die Sensitivität (95% CI) des NT-ProBNP wurde in mehreren Studien untersucht und lag zwischen 75% und 100% wobei 6 der 8 verglichenen Studien zwischen 94% und 100% lagen. Bei der Spezifität (95% CI) sind die Zahlen weniger eindeutig die gleichen 8 Studien fanden Werte von 60% bis 90%. Alle Studien zusammengefasst kamen auf eine Spezifität von 76% und eine Sensitivität von 91%. Die Genauigkeit des BNP-Assay ist am besten bei fortgeschrittener HF und schlechter bei therapierten PatientInnen und bei LVSD. 17 Sowohl BNP als auch NT-ProBNP korrelieren mit den NYHA Klassen und auch mit der LVEF. Sogar in der NYHA Klasse 1 und im AHA Stadium A sind die Spiegel höher als in der normal Bevölkerung. (63,66) Eine Studie fand sogar eine Überlegenheit der BNPBestimmung als Verlaufsparameter der HF im ambulanten Setting gegenüber der echokardiografischen LVEF Bestimmung und der klinischen Einschätzung. (67) Bei diastolischer HF ist die Datenlage für die BNP-/NT-ProBNP-Bestimmung noch nicht vollständig klar. Ein Review aus dem Jahr 2008 (68) kam zum Schluss, dass die BNP Konzentration bei diastolischer HF niedriger ist als bei systolischer HF aber dennoch mit dem Stadium der Erkrankung korreliert. Allerdings können bei asymptomatischen PatientInnen mit leichter diastolischer Dysfunktion die Spiegel auch normal sein. Darum können niedrige BNP Spiegel nicht zum Ausschluss der diastolischen Herzinsuffizienz verwendet werden, hohe Spiegel müssen jedoch weiter abgeklärt werden. (21,69,70)(71) 1.1.8 Prognose und Parameter Wie in der Klassifikationstabelle unter 1.1.4 Abb.6 ersichtlich, ist die Prognose der Herzinsuffizienz nach wie vor schlecht. Selbst unter optimaler Therapie kann momentan die Lebenserwartung von Herzgesunden nicht immer erreicht werden. Dazu kommt, dass die Risikoabschätzung und die Vorhersage von Verlauf und Prognose sich schwieriger gestalten als bei anderen Erkrankungen, da der klinische Verlauf sehr variabel ist und etwa die Hälfte der PatientInnen nicht an der fortschreitenden HI sterben sondern an einem akuten Event (Myokardinfarkt oder maligne Arrhythmie). Außerdem ist es schwierig prognostische Parameter festzumachen, da viele der vorliegenden Studien an speziellen Kollektiven durchgeführt wurden, die Variablen auch untereinander korrelieren, die Messmethoden für die linksventrikuläre Funktion unterschiedlich sind und auch die Therapien die Parameter beeinflussen. Die Parameter ändern sich auch mit der Zeit und damit auch die Prognose. (72)(73)(5) Ein Studie im European Heart Journal 2002 fand bei 411 ambulanten Schweizer PatientInnen mit NYHA Klasse II, III und IV 1-Jahres-Mortalitäten mit respektive 7.1, 15 und 28%. War die Links Ventrikelfunktion zu Beginn bereits reduziert, lag die Mortalität bei 14.3%. (62) 18 In der folgenden Tabelle sind einige der ergiebigeren prognostischen Parameter zusammengefasst. Tabelle 7 gekürzt und angepasst aus (21) Parameter Kommentar NYHA-Klasse II bis IV In vielen Studien steigt die Mortalität mit der NYHA Klasse. (74) Periphere Ödeme, Lungenödem, langes Wahrscheinlich durch ACE-Hemmer und Bestehen der Symptomatik β-Blocker beeinflusst. (74) Synkope oder Anginapectoris- Bei Zustand post Synkope erhöhtes Risiko Beschwerden für SCD erhöht. Pectanginiöse Beschwerden weisen auf myokardiale Ischämien hin. (74) KHK Trotz inkonsistenter Studienergebnisse scheint die ischämische Kardiomyopathie gegenüber der Dilatativen Kardiomyopathie eine schlechtere Prognose zu haben.(74) Diabetes mellitus Unabhängiger Parameter vielfach identifiziert. (74) Arterieller Hypertonus Bei inkonsistenter Studienlage teilweise mit besserem und teilweise mit schlechterem Überleben assoziiert. (74) Niereninsuffizienz Hoher Serum-Harnstoff oder erhöhte Serum-Kreatinin-Konzentration haben sich vielfach als mit schlechterer Prognose assoziiert gezeigt.(74) Ejektionfraktion Je geringer die Ejektionfraktion desto schlechter die Prognose.(74) Der am besten untersuchte Parameter sind die natriuretischen Peptide. Sind diese stark erhöht (>500 pg/ml) so ist das Risiko für ein kardiales Ereignis inklusive SCD erhöht. Auch ein erniedrigtes Serumnatrium und eine erniedrigte VO2max (< 10 ml*kg-1*min-1) 19 sind Parameter für den Verlauf. Wobei VO2max besonders für Kanditaten zur Transplantation eine Rolle spielt, da die Testung im klinischen Alltag aufwendig ist(1,75). Abb. 9 Überlebensrate nach BNP-Spiegel aus (6)(4) Abb. 10 Überlebensrate nach LVEF aus (6)(4) Trotz all dieser Daten bleibt die Prognoseeinschätzung bei HF wegen des variablen Verlaufs schwierig. Viele der identifizierten Parameter korrelieren auch miteinander und selbst diese Zusammenhänge können über den Verlauf der Erkrankung nicht als stabil angenommen werden. Auch durch die neuen Behandlungsmethoden in den letzten 10 Jahren (vermehrter Einsatz von β-Blockern) sind die alten Studien und Schlussfolgerungen nur mehr bedingt zu übernehmen bzw. vergleichbar. Ein klinisches, einfaches und robustes prognostisches Scoring System war lange nicht gegeben. (73,76,77) Mit dem von der Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure 2012 vorgestellten „risk score“ und 20 dem dazugehörigem Tool (www.heartfailurerisk.org) soll sich das ändern. Für den Score wurden 30 Studien mit 39 372 PatientInnen ausgewertet und es kann damit sowohl das Risiko für systolische als auch diastolische HF berechnet werden. (78,79) 1.2 Impedanzkardiographie (ICG) Die Impedanzkardiographie (ICG) wurde vor mehr als 40 Jahren als Methode zur nicht invasiven Messung der systolischen Zeitintervalle und des Schlagvolumens vorgestellt.(8) Allerdings hat die Methode nicht Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Zwei Ausnahmen sind die Überwachung von IntensivPatientInnen und die Schrittmacherabteilung. Dies ist erstaunlich, da die Methode ähnlich verlässliche hämodynamische Parameter wie der Pulmonalarterien-Katheter liefern soll, die in der Diagnose, Prognose und Therapieoptimierung verwendet werden könnten.(7) Ein Review aus dem Jahr 2004 kam zum Schluss, dass obwohl die verbesserten Technologien gute Ergebnisse zeigen, große prospektive Studien vonnöten sind um die Unabhängigkeit der ICG Messwerte zu zeigen.(80) 1.2.1 Physikalische Grundlagen Die physikalischen Prinzipien, die dies möglich machen, sind zum einen die durch die Beschleunigung des Blutes im Thorax veränderte Impedanz, die von außen gemessen werden kann. Und zum zweiten die mittels synchronem EKG und Phonokardiogram ermittelten Zeitdauern von Systole, Diastole, Pre-Ejection-Period (PEP), Left-VentricularEjection-Time (LVET). In Abb. 10 sieht man die elektrisch aufgezeichnete Impedanzkurve die außen am Thorax mittels Elektroden gemessen wurde. Diese Kurve stellt die Änderung der Impedanz (komplexer Wechselstromwiderstand) über die Zeit da. Zu diesem Signal kommt es durch die Pumpaktion des Herzens, die eine Druckveränderung in den großen Gefäßen zu Folge hat (hier vor allem thorakale Aorta relevant), die wiederum zu einer Volumenverschiebung führt. Dieses vermehrte Volumen dehnt die Aorta und führt so, durch den erhöhten Flüssigkeitsgehalt, zu einer Impedanz Veränderung. An den Pfeilen in der Graphik (Abb. 13) ist ersichtlich, dass zum Zeitpunkt der maximalen Dehnung auch die Änderung der Impedanz am höchsten ist, während sie im entspannten Zustand am geringsten ist. Diese Kurven sind charakteristisch und reproduzierbar. Je nach Dauer und Form kann auf die Pumpleistung des Herzens zurückgeschlossen werden. 21 Abb. 11 Veränderung des Aortenvolumens entsprechen Impedanz Veränderungen (7) 22 1.2.1.1 Platzierung der Elektroden Abb. 12 Bandelektrodenplatzierung mit den Spannungselektroden (Ve) 3cm proximal der Einspeisungselektroden (Ie). (8) Abb. 13 Thorakale elektrische Bioimpedanz (TEB) Sensorplatzierung.(9) Abb. 14 Elektrodenplatzierung Task Force-Monitor® (1) Abb. 15 An den Extremitäten wurden Doppel- Im Nacken (2) und (3) auf Höhe der 6. Rippe. Die Klemmelektroden und am Hals Klebeelektroden Elektroden sind als Doppel-Band-Klebe-Elektroden verwendet. Dazu kommen die 15-Ableitungs-EKG ausgeführt. Brustwandelektroden in schwarz. In grau sind die Einspeisungselektroden gekennzeichnet. Schwarz gestrichelt gekennzeichnet sind die Spannungsabnehmer an Hüften und Hals. (81) 23 Die Abbildungen zeigen verschiedene Elektrodenplatzierungen. Abb. 14 zeigt den prinzipiellen Aufbau mit Bandelektroden. Um die Widerstandsänderung im Thorax zu messen, muss das Segment Thorax erfasst werden, in diesem Fall definiert von Hals bis Xiphoid. Dabei wird der Messstrom über die jeweils distaler platzierten Stromelektroden eingespeist und über die beiden Spannungselektroden gemessen. In Abb. 15 ist der Aufbau von Greenberg mit dem BioZ® System dargestellt. Dabei werden keine Band-, sondern einzelne Klebeelektroden verwendet. Mit dieser Methode braucht man zwei Elektroden um eine Bandelektrode zu ersetzen und muss deshalb öfter kleben womit die Reproduzierbarkeit der Elektrodenpositionen schlechter ist. Allerdings hatte dies keine Auswirkungen auf die Reproduzierbarkeit der Messungen in der Arbeit von Greenberg(9). Der Task Force-Monitor® (Abb. 16) benutzt Banddoppelelektroden, die circa 20 cm lang sind. Dabei dienen die distalen Kontakte der Einspeisung und der proximalen der Messung. Eine Neuerung stellte der von Skrabal et. al.(81) verwendete Aufbau dar, weil EKG Elektroden als Spannungssensoren verwendet wurden. Außerdem wird nicht nur der Thorax vermessen sondern auch die Extremitäten und das Abdomen. Die für die ICG relevante Einspeisung geschieht vom Hals zu den Klemmelektroden an der Hüfte. 1.2.1.2 Messprinzipien Das Ohmsche Gesetz liegt allen Messungen über diese Elektroden zu Grunde. U=R*I I entspricht dem eingespeisten Messstrom (1-4mA 50-100kHz). Dieser Wechselstrom wird konstant gehalten. Damit ist jede Spannungsänderung direkt proportional einer Widerstandsänderung. Da Blut ein elektrischer Leiter ist, spiegelt sich die Zunahme des aoartalen Flüssigkeitsvolumens in Folge der Herzaktion als Änderung des Widerstands und nach obigem Prinzip als Änderung der Spannung wider. Da wir Wechselstrom verwenden, ist es nicht mehr richtig vom Widerstand als R zu sprechen, sondern wir müssen von der Impedanz Z sprechen. Schon 1966 entwickelten Kubicek, Karnegis, Patterson, Witsoe und Mattson eine Formel, die aus diesen Parametern das Schlagvolumen (SV) errechnen sollte. Das SV in Milliliter ist folglich von rhob dem spezifischen Widerstand des Blutes (Ω*cm), der Distanz zwischen den Elektroden (L in cm), der baseline Impedanz zwischen den Elektroden (Z0 in Ω), der Linksventrikulären Auswurfsdauer (LVET in Sekunden) und 24 dZ/dtmax dem Maximalwert der Veränderung in der Impedanzkurve (Slope) pro Herzschlag in Ω/Sekunde abhängig. Für die Kurvenform und Kennwerte ist vor allem der aortale Fluss aus dem linken Ventrikel verantwortlich, da dieser in Richtung des Messfeldes (Hals zu Hüfte bzw. Xiphoid) erfolgt. Alle anderen Abgänge der Aorta und die Pulmonal Arterien aus dem rechten Ventrikel stehen entweder senkrecht auf das Messfeld oder werden einfach vom Signal des aortalen Flusses überlagert und spielen deshalb nur eine untergeordnete Rolle. (82) Abb. 16 Elektrokardiogram (EKG), erste Ableitung des pulsatilen thorakalen Impedanzsignal (dz/dt) und Phonokardiogram (PKG) Aufnahme einer elektromechanischen Systole. Markiert sind Beginn der Q-Zacke (Q), dZ/dt B-Punkt (B) und dZ/dt X-Punkt (X). Auch die dZ/dtmax Amplitude ist eingezeichnet. (8) In Abb. 15 sieht man die synchron aufgezeichneten Signale von EKG, ICG am Thorax und Phonokardiogram (PKG). Besonders interessant ist die die große Auslenkung des Impedanzsignals (dZ/dt) in der Systole, da wie oben beschrieben dies in die Berechnung des Schlagvolumens miteingeht. Im Phonokardiogram sieht man die beiden Herztöne circa an der Stelle B und X. Ein weiterer Parameter der mit elektrischen Methoden (Bioimpedanz Analyse BIA) erfasst werden kann, ist die Extra- und Intrazelluläre Flüssigkeit (ECF und ICF) bzw. das Verhältnis daraus. Außerdem kann das gesamt Körperwasser (TBW) bestimmt werden. Um dies zu ermöglichen, macht man sich ein einfaches physikalisches Prinzip zu Nutze. 25 Wenn Gewebe von niederfrequentem Wechselstrom durchflossen wird, wirkt die Phosopholipiddoppelschicht der Zellmembran wie ein Dipol bzw. elektrisch gesehen wie ein Kondensator. Daher kann die Zelle nicht durchdrungen werden und der Strom fließt nur im Extrazellulärem Raum (ECR). Von außen gemessen bekomme ich so eine Spannung die dem ECF entspricht. Wird die Frequenz erhöht, wird der Wechselstromwiderstand der Zellmembran immer kleiner, bis er schließlich vernachlässigbar (ca. 50kHz) ist. Die nun gemessene Spannung entspricht der Summe von ECF und ICF oder dem TBW. Durch die Verwendung von mehreren (bis zu 256) verschiedenen Frequenzen kann dieses Verfahren noch weiter optimiert werden wie es in der Bioimpedanz Spektroskopie gemacht wird. Damit ist es dann auch möglich, über den jeweiligen Wassergehalt auf die Art des Gewebes (Fett oder Muskel) zu schließen. (8,10,83-85) Abb. 17 Von Wechselstrom durchflossenes Gewebe. Extrazelluläre Flüssigkeit (ECF) Intrazelluläre Flüssigkeit (ICF) nach (10) 26 1.2.2 Reproduzierbarkeit Die Reproduzierbarkeit der mittels Impedanzkardiographie gewonnenen Parameter gilt laut den untersuchten Studien als gut. Ein Vergleich des BioZ® ICG-Monitors mit einem Pulmonalarterienkatheter (Cardiac Output Thermodilution) in Bezug auf CO (Cardiac Output = HMV) Messung zeigte sogar eine überlegene Reproduzierbarkeit der elektrischen Methode, was die Intra-PatientInnen-Variabilität betraf. Es wurde allerdings nicht darauf eingegangen ob die Elektroden neu angelegt wurden. Allein dies könnte schon einen Einfluss auf die Reproduzierbarkeit haben. (86) Auch bei fünf Messungen über einen Zeitraum von 2 Wochen konnte eine Studie zeigen, dass sich keiner der Parameter signifikant änderte. (87) Im Vergleich zu den invasiven Methoden mittels Thermodilution bzw. nach der direkten Fickschen-Methode gab es keine signifikanten Unterschiede bei chronisch stabilen Herzinsuffizienz PatientInnen mit und ohne Belastung(88). Auch Greenberg und Barry kamen mit dem BioZ® ICG-Monitor zum Schluss, dass die Daten über zumindest eine Woche in chronisch stabilen Herzinsuffizienz PatientInnen reproduzierbar sind. (9) In der ambulanten Kontrolle von stabilen KHK PatientInnen fand man Intra- und Inter-Tag Reproduzierbarkeiten in einem klinisch akzeptablen Bereich. Es war möglich die Werte zur Abschätzung des Krankheitsverlaufs und des Therapieerfolgs zu verwenden(89). Kamath et. al. kamen nicht zu diesen Ergebnissen und fanden auch für die mehrfachen Messungen keine gute Übereinstimmungen(90). Faktoren, die die hohe Reproduzierbarkeit beeinflussen, sind unter Anderem sorgfältige Elektrodenplatzierung, definierte Liegezeiten, Umgebungsbedingungen und Krankheitsfortschritt (8). 1.2.3 Aussagekraft im Vergleich mit anderen Methoden Die traditionellen Methoden zur Bestimmung des Schlagvolumens (SV) bzw. Herzminutenvolumens (HMV) sind die Anwendung der direkten und indirekten Fickschen Methode, Indikator Dilutations Methoden (Thermodilution oder Farbstoffverdünnungsmethode), Echokardiografie und nuklearmedizinische Methoden. Dazu kam mit den verbesserten Geräten das cardiac CT, cardiac MRI und die Pulskonturmethode. Ein Review aus dem Jahr 1990 fand, dass 11 der 23 untersuchten Studien eine starke Korrelation der ICG mit mindestens einer Referenzmethode aufwiesen und das mit einem r von > 0.90. Die in der Tabelle dargestellten Werte sind ähnlich wie wenn man die invasiven Methoden gegeneinander testet. (8)(91) 27 Abb. 18 ICG vergleich mit anderen Referenz Methoden(8) Obwohl in den Gruppen die Ergebnisse sehr gut aussehen und sich der Fehler je nach verwendetem Vergleichsverfahren zwischen 0 und 9 % bewegt sind im individuellen Fall Messungen mit großen Abweichungen aufgetreten. Darum gilt obwohl die ICG relative Veränderungen im SV gut erkennen kann, dass von der Angabe absoluter Werte seriöser Weise Abstand genommen werden muss. (8)(92) Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1992 fand in den darin untersuchten Studien folgende Korrelationen (r): 0,82 (Thermodilution), 0,83 (Farbdilution), 0,80 (Ficksche Methode), 0,65 (Radio-Nuklear-Angiographie) und kam zu dem Schluss, dass eine moderate Korrelation existiert(93). Diese Ergebnisse konnten von einer aktualisierten Metaanalyse (1999) bestätigt werden. Über alle Methoden kam man darin auf ein r von 0,82(94). Ein großes Problem dieser Studien ist das immer Mittelwerte verglichen wurden und wie oben erwähnt im Einzelfall ungenügende bzw. fehlende Zusammenhänge beobachtet werden. Außerdem sind die PatientInnenzahlen sehr niedrig. Eine der neueren Studien fand im Gegensatz zu den älteren zitierten nur eine Korrelation von r = 0,4 bis 0,6 bei Mehrfachmessungen im Gegensatz zum Pulmonalarterienkatheter. Der per ICG gemessene Flüssigkeitsgehalt des Thorax war kein verlässliches Maß für den pulmonary capillary wedge pressure. Es gab auch nur eine schwache Übereinstimmung mit dem hämodynamischen Profil und keine ICG Variable hatte prognostische Aussagekraft in dieser PatientInnen Population. Diese Ergebnisse sind 28 insofern signifikant, da ein relativ großes Kollektiv (170 PatientInnen) verblindet und randomisiert untersucht wurde und deshalb von Design und Aktualität die beste ist(90). 1.2.4 Zusammenfassung Trotz der langen Geschichte der ICG scheinen erst in den letzten 20 Jahren die technologischen Voraussetzungen gegeben zu sein um klinisch verwendbare Geräte zu etablieren. Dennoch kommen die Validierungsstudien nicht zu einem eindeutigen Ergebnisse. Dies kann auch daran liegen, dass keine einheitlichen Standards weder was die Messkonfiguration, Durchführung, Impedanzwerte oder anschließender Signalverarbeitung betrifft vorhanden sind. Zusammenfassend kann also gesagt werden, dass neue größere Studien nötig sind um das Vertrauen für den klinischen Einzug zu gewinnen. Einige dieser neueren Studien scheinen die Genauigkeit der neuesten Generation von ICG Geräten (BioZ® ICG Monitor, CardioDynamics, San Diego, CA) zu bestätigen(86,95). Allerdings ist jede Methode stark zu hinterfragen in der die Eingaben von Körpergröße und Gewicht in die Gleichung mit eingehen. Da gerade das Schlagvolumen und der CI bekannter Weise gut mit Größe und Gewicht korrelieren (96,97). Außerdem ist das SV bzw. der CI kein guter Parameter für die Herzleistung bzw. in unserem Fall für die Herzinsuffizienz, da er in Ruhe selbst im Stadium NYHA III noch normal sein kann. Es ist sehr verdächtig, dass kein Einzug in die Klinik stattgefunden hat wenn die Ergebnisse der Studien korrekt wären. Eine Untersuchung des BioZ® ergab, dass die Werte stark von Körpergröße und Gewicht abhängig sind. Die Autoren kamen zum Schluss, dass diese Methode einen starken Bias zu Normalwerten hat und deshalb in Herzinsuffizienz PatientInnen nicht brauchbar ist. (98) Ein Artikel aus Current Heart Failure Reports fast es sehr treffend zusammen „Impedanz Kardiographie: Mehr Fragen als Antworten“(99). 29 Abb. 19 BioZ® Ergebnisse in Abhängigkeit von den eingegebenen Größen (Körpergröße und Gewicht) (98) 1.2.4.1 Vorteile und Nachteile Die Durchführung ist schnell und einfach. Anschaffung und Betrieb sind kostengünstig. ICG ist auch dort einsetzbar wo kein Herzkatheter vorhanden ist (Notaufnahme, Normalstation, Hypertonie- und Herzinsuffizienz-Ambulanzen) 30 Validität der Methode keinesfalls bewiesen. Es werden keine absoluten Werte gemessen sondern mittels Modellen oder Eichverfahren errechnet. Die Genauigkeit ist noch immer umstritten. Sie ist bei speziellen PatientInnenkollektiven nicht oder nur eingeschränkt anwendbar. (Schrittmacher, Klappenvitien,...) 1.3 Transthorakale Echokardiographie Die 2D Transthorakale Echokardiographie (TTE) ist die primär verwendete bildgebende Methode um die Herzfunktion zu überprüfen und strukturellen Pathologien zu objektivieren. Wie unter 1.1.6. beschrieben gehört die Echokardiographie (EC) zur Diagnose der Herzinsuffizienz essentiell dazu. (100-102) Die EC ist schon lange mit invasiven Methoden validiert und korreliert was das Schlagvolumen betrifft sowohl gut mit der Thermodilution als auch mit der Bestimmung mittels des Fickschen Prinzips. (8,103) 1.3.1 Reproduzierbarkeit Wegen der oft relativ schlechten Reproduzierbarkeit (vor allem InterobserverReproduzierbarkeit) geht man vom Messen in der Echokardiographie eher zurück. Himelman et. al fanden für die Herzvolumen eine Interobserver-Variabilität von 11% mit 95% Konfidenzintervallen von ±11% (CI linksventrikuläres end-diastolisches Volumen) bis ±19% (linksatriales Volumen). Die Ergebnisse für die Ejection Fraction (EF) waren besser mit ±7%. Die Autoren kommen zum Schluss, dass EF Messungen (Planimentrie nach der Simpson Methode) besser reproduzierbar sind als Volumenmessungen(104). Dies Unterschiede mögen groß erscheinen aber eine MR Studie kam auf eine InterobserverVariabilität für die EF von -7,3% ±8,9 (SD).(105) Eine andere Studie fand für die Intraobserver Variabilität der EF einen Wert von 5.2%.(106) Im unteren Bereich der EF (cut-off 30%) bzw. genau an diesem Übergang scheint die Unterscheidung besonders schwierig zu sein. Eine Studie fand, dass bis zu 20% der 413 untersuchten PatientInnen bei Werten in diesem Bereich, bei zwei Unterschiedlichen Messungen derselben Bilddaten, falsch eingeordnet wurden. (107) 31 1.3.2 Tei-Index (TI) Bereits seit den 1960er Jahren ist bekannt, dass die Systolischen Zeit Intervalle (STI) „PreEjection Period“ (PEP) und die „Left Ventricular Ejection Time“ (LVET) in Gesunden mit dem Schlagvolumen (SV) bzw. dem Herzminutenvolumen (HMV) und dem Cardiac Index (CI) korrelieren. Dies war die erste Möglichkeit auf nichtinvasivem Weg quantitative Aussagen über die Herzfunktion machen zu können. Die Hypothese lautet, dass die Zeit zwischen elektrischer und mechanischer (PEP) Aktivierung des Herzens sich verlängert wenn der Herzmuskel nicht mehr so schnell und kräftig kontrahieren kann, was sich in einem Rückgang des SV niederschlägt. Auf der anderen Seite ist die Dauer der Austreibungsperiode (LVET) durch die verminderte Kontraktionskraft des Herzens verlängert, was in einer Verringerung des Schlagvolumens resultiert. Diese Werte sind von der Herzrate abhängig. LVET ist bei Frauen länger während PEP nicht vom Geschlecht abhängig ist(108). Es ist auch interessant dass Weissler keinen Unterschied in der gesamten elektromechanischen Systolendauer zwischen Gesunden und PatientInnen fand. Der Großteil dieser Erkenntnisse stammt aus einer Arbeit von Weissler aus dem Jahr 1968 in der er mittels Phonokardiogram, Carotispulskurve und EKG die STI bestimmte und mit den invasiv per Farbstoffverdünnungsmethode bestimmten Parametern für SV und HMV korrelierte. (11) 1970 wurde die Methode dann angiografisch (linker Ventrikel biplan auf Film) überprüft und das frequenzunabhängige (im Bereich von 50-110/min (109)) Maß PEP/LVET für die kardiale Performance eingeführt (Korrelation mit Angiografischer EF r=-0,90 (110)). Die gute Korrelation dieses Parameters ist in Abbildung 19 dargestellt. Bei Mitralinsuffizienzen ist dieser Zusammenhang allerdings nur sehr eingeschränkt gültig(12). Eine weitere Katheter gestützte Studie verglich die invasiv mit den extern gemessenen Indices und kam zum Schluss, dass die extern erhobenen Werte für die myokardiale Performance sensitiv und valide sind(111). 32 Abb. 20 Messaufbau Weissler: Gleichzeitige Aufzeichnung der Herztöne, der Carotispulskurve und des EKGs. (100mm/sek, Skalierung 0,02sek). QS2 = gesamte elektromechanische Systole; S1S2 = Herztonintervall ; LVET = „Left Ventricular Ejection Time“; PEP = „Pre-Ejection Period“; Q-1 = Interval von Beginn QRS bis zum ersten Herzton; ICT = isovolumetrische kontraktions Zeit. (11) Abb. 21 Beziehung von PEP/LVET zu EF. Die Regressionsgleichung lautet EF = 1,125 – 1,25 PEP/LVET (SD 0,08) V = Mitralvitium; F = Mitralvitium mit Vorhofflimmer Arrhythmie; I = Ischämische Herzkrankheit; M = Myokardiopathie; H = idiopathische hypertrophische subaortale Stenose; A = künstliche Aortenklappe (Starr-Edwards); X = Aorteninsuffizienz; P = akute Pericarditis. (12) 33 Ein Review zum Thema STI aus dem Jahr 1977 fast einige Eckpunkte und Probleme der STI gut zusammen. (112) STI sollten nicht als Ersatz für andere Untersuchungen dienen. STI sind nicht für die Differentialdiagnose geeignet, da sie unspezifisch sind. Es sind Mehrfach- und Verlaufsmessungen z.B. zur Therapiekontrolle möglich. STI müssen für die Herzrate korrigiert werden. Die entsprechenden Regressionsgleichungen wurden an Gesunden erhoben. (11) Es müssen mindestens 10 Herzaktionen gemittelt werden um reproduzierbare Werte zu erhalten. Die STI nehmen vom Säuglingsalter bis zur Pubertät zu (PEP mehr als LVET) und sind in der älteren Bevölkerung leicht erhöht. Der Wert der STI bei Vorhofflimmern ist nicht klar. Es existiert eine gewisse Tagesabhängige Variabilität. PEP/LVET kann auch bei normalem Cardiac Index (CI) abnormal sein. LVET ist sowohl bei Aorteninsuffizienz als auch bei Aortenstenose verlängert. Mitralinsuffizienz verlängert PEP und verkürzt LVET. In KHK-PatientInnen überschätzen die STI die EF. Abb. 22 Faktoren mit Auswirkung auf die STI aus Lewis critical review (13) 1975 wurden die STI das erste Mal per Echokardiografie bestimmt, was den komplizierten Messaufbau überflüssig machte. Per M-Mode durch die Aortenklappe in der parasternal kurzen Achse wurde die Klappenöffnung dargestellt und die STI gemessen. Diese 34 Messungen wurden danach mit den per Phonokardiogram gemessenen Werten verglichen und es konnte eine exzellente Korrelation gezeigt werden. Außerdem war es nun das erste Mal möglich diese Parameter verlässlich für den rechten Ventrikel zu bestimmen(14). Auch 2010 wurde wiederum bestätigt, dass die STI einen Zusammenhang mit der EF hat und zusätzlich bei einem Cutoff von PEP/LVET > 0,43 eine linksventrikuläre EjectionFraction (LVEF) < 35% mit einer Sensitivität von 87% und einer Spezifität von 84% entdeckt werden kann. Erstaunlich ist jedoch wie wenig der Parameter Eingang in den klinischen Alltag gefunden hat(113). Abb. 23 Aufnahme des Echokardiograms, Phonokardiograms (PHONO), Elektrokardiogram (ECG) und des Karotis Pulses zur Veranschaulichung der STI. Papiergeschwindigkeit 125 mm/sec. QA = elektromechanische Systole per Echo, QS2 = elektromechanische Systole per Karotis Pulskurve, LVET = Left Ventricular Ejection Time, PEP = Pre-Ejection Period aus (14) Da mit den bisherigen Methoden hauptsächlich über die systolische Funktion Aussagen gemacht werden können, jedoch häufig sowohl diastolische als auch systolische Funktion eingeschränkt sind, schlug Tei et al. einen kombinierten echokardiografisch bestimmten Index der Herzfunktion vor. Dieser Tei-Index kann so wird postuliert reproduzierbar besser zwischen den NYHA-Gruppen diskriminieren als PEP/LVET. Außerdem ist er nicht von der Herzrate, dem mittlerem arteriellen Druck (MAP) und von Mitralinsuffizienzen abhängig. (22) Dieser neue Index ist im Prinzip eine Erweiterung der PEP/LVET-Ratio. 35 Abb. 24 Schematische Darstellung der Doppler Intervalle. Index: (a-b)/b wird aus der Messung von zwei Intervallen berechnet. a = Intervall zwischen Ende des Mitralflusses und dem erneuten Beginn des Einflusses und b = Ejection Time (ET) des linksventrikulären Ausflusses. Andere mögliche Intervalle sind isovolumetrische relaxations Zeit (IRT), durch Subtraktion von d (R-Zacke bis zum Ende des linksventrikulären Ausflusses) von c (R-Zacken bis zum Beginn des Mitralflusses). isovolumetrische kontraktions Zeit (ICT) wird berechnet durch Subtraktion der isovolumetrischen relaxations Zeit von a-b. (15) Einfacher in bekannten Größen ausgedrückt Tei-Index = (MCO – LVET)/LVET. Wobei MCO für Mitral Valve Closure Open Time, also die Zeit in der die Mitralklappe geschlossen ist und damit der Mitralfluss null ist. 36 Abb. 25 Pulsed Doppler Aufzeichnung des Mitralflusses (linkes Bild) und linksventrikulärer Ausfluss (Aortenfluss, rechtes Bild) in normalen Probanden. Der Wert für den Tei-Index ([ICT+IRT]/ET = (ab)/b) ist 0,39. (16) Abb. 27 zeigt die Messung der für den Tei-Index benötigten Parameter links im 4Kammerblick mit dem PW-Doppler auf der Höhe der Mitralklappen, die Bestimmung der MCO (a) und rechts mit dem CW-Doppler durch den linksventrikulären Ausflusstrakt gelegt, die Messung von LVET (b). Tabelle 8 Grenzwerte für den Tei-Index (22) Kollektiv Grenzwert Normal 0.39 ±0.05 Dilated cardiomyopathy 0.59 ±0.10 In einer Kohorte mit 43 CHF PatientInnen (NYHA ≥2 und linksventrikulären enddiastolischen Druck ≥16mmHg) und 38 Gesunden (NYHA 1 und normalem linksventrikulären enddiastolischen Druck 12±3 mmHg) lag der Mittelwert für den TeiIndex in der Kontrollgruppe bei 0,39±0,10 gegenüber 0,60±0,18 (p<0,001) in der CHF Gruppe. ROC-Analyse ergab mit 0,47 als Cutoff eine Sensitivität von 86% und eine Spezifität von 82%. Der Index korrelierte wiederum nicht mit Herzfrequenz, systolischem oder diastolischem Blutdruck, allerdings signifikant jedoch bescheiden mit dem linksventrikulären enddiastolischen Druck (r=0,46 p<0,01). (16) Der Doppler Index wurde auch mit dem Katheter überprüft und korrelierte mit diesem gut. Der Index korrelierte mit dem peak +dP/dt Signal (r = 0.821; p < 0.0001) und diastolische mit dem peak -dP/dt (r = 0.833; p < 0.001).(15) 37 Auch der prognostische Wert des TI bezüglich des Transplant freien Überlebens wurde überprüft. Zumindest in 60 PatientInnen mit einer EF < 30% konnte gezeigt werden das über 24 Monate der kombinierte Endpunkt „death from any cause or emergency heart transplant“ bei TI > 1.14 mit einer Odds Ratio (OR) von 5.3 signifikant häufiger erreicht wurde. Bei niedrigerem Cutoff ist der Unterschied nicht eindeutig und nicht stark ausgeprägt. Damit hat er als unabhängiger Risikofaktor Bedeutung. (114). Für das Risiko der zukünftigen Entwicklung einer Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass der TI ein unabhängiger Parameter (≥0,91) neben dem Messen der Herzfunktion und den traditionellen Risikofaktoren ist. In PatientInnen mit Klappenvitien ist die Aussagekraft des Tei-Index nicht ganz klar. Nach Klappenrekonstruktion bzw. Ersatz verändert sich der Index, was die veränderte Hämodynamik im Herzen wiederspiegeln dürfte. Allerdings ist nicht klar warum der Index bei der Korrektur von Aortenstenose, Aorteninsuffizienz, Mitralstenose zunimmt während er bei korrigierter Mitralinsuffizienz abnimmt. Inwiefern funktionell wirksame Vitien schon vor der operativen Korrektur darauf Einfluss nehmen muss noch untersucht werden. In PatientInnen mit Aortenstenose ist mit erhöhten Werten, zurechnen falls simultan die Funktion des linken Ventrikels verringert ist. Wenn aber primär eine diastolische Dysfunktion vorliegt ist der Parameter verringert im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auf jeden Fall ist bei PatientInnen mit dysfunktionalen Herzklappen, bei der Interpretation besondere V(115)orsichtig geboten(115,116). Trotz der durchwegs positiven Ergebnisse muss erst gezeigt werden ob der Tei-Index den Test der Zeit besteht, er prognostisch Robust ist, weite Verbreitung finden kann und inwiefern er etablierte Methoden ersetzten bzw. verbessern kann.(42) Ein Review aus dem Jahre 2005 sieht eine differenzierte Anwendung des Index für eine überschaubare Anzahl an Erkrankungen vor, in denen er verlässlich das Ausmaß der myokardialen Dysfunktion vorhersagen kann. Außerdem wird darauf hingewiesen, dass weitere Studien zu seiner diagnostischen Aussagekraft nötig sind(117). 38 1.4 Vergleich Echokardiographie und Impedanzkardiografie Da Postuliert wird dass, sowohl mittels Echokardiographie als auch mittels Impedanzkardiografie (ICG) die Auswurfsleistung des Herzens gemessen werden kann liegt es nahe diese beiden Methoden zu vergleichen, bzw. zu untersuchen inwieweit die eine durch die andere Ersetzt werden kann. Schon 1982 wurde die Ermittlung des Schlagvolumens (SV) durch ICG (SVI) und Echokardiographie (SVE) analysiert. Es konnte eine hoch signifikante (p < 0,01) Korrelation (r = 0,83) in 6 gesunden Freiwilligen gezeigt werden und eine Regressionsgleichung für das SVE erstellt werden. Die Aufzeichnung erfolgte gleichzeitig und beat-to-beat. Außerdem wurde das SV in den Probanden gesteigert in dem sie auf 80° aufgestellt wurden und ihnen das sympathomimetisch wirksame Medikament Amezinium oral verabreicht wurde(118). Vom Messaufbau sehr ähnlich war eine Studie an 6 gesunden Männern und 7 gesunden Frauen. Allerdings wurden hier noch die STI mittels Phonokardiogramm bestimmt. Je nach Messwert wurden unterschiedliche Korrelationen erreicht: SV (r = 0,857), LVET (r = 0,841), PEP (0,727)(119). In Gesunden und mit aufwendigen gleichzeitigen, beat-to-beat Messungen scheinen die Methoden vergleichbar zu sein. Sieht man sich retrospektiv klinische Ergebnisse von 13 HF-PatientInnen (NYHA Mittelwert 2,5 ± 0,5) an wie Parrott et. al.(120) so findet man auch hier eine Korrelation der paarweisen Messungen (Echo und ICG) von 0,85 für die EF. Es gab insgesamt zwei Messpaare (Echo- und ICG-Messung innerhalb von 45 Tage) einmal am Anfang der Beobachtung an gemischt Therapie naiven und therapierten PatientInnen (39% β-Blocker, 46% ACE-Blocker) und einmal nach Therapiestart (100% βBlocker, 92% ACE-Blocker) und nach im Durchschnitt 198 Tage ± 161 Tage. Wobei 10 PatientInnen primär an systolischer HF leiden und auch nur in diesen ein signifikanter Zusammenhang bestand. Limitationen der Studie sind zum einen die kleine Kohorte und das retrospektive Design und zum anderen der Zeitabstand zwischen den „Messpaaren“. (120) Die Literatur zum Thema ist überschaubar und da wiegt es schwer, dass nicht alle vorliegenden Studien positive Ereignisse liefern. Eine weitere Studie(121) in 25 Gesunden fand keine gute Korrelation zwischen Echo und ICG sowohl für EF als auch LVET. Dies ist insofern erstaunlich, da gleichzeitige Messungen durchgeführt wurden wie 39 oben(118,119). Ein Problem könnte die mangelnde Vergleichbarkeit der ICG-Verfahren BioZ™(120) und Niccomo™(121) sein. Die neueste und wohl beste bzw. vergleichbarste Studie stammt aus Schweden. Es wurden 36 ambulante HF-PatientInnen untersucht. Wiederum wurde Echokardiographie und ICG gleichzeitig durchgeführt. Es konnte nach Gruppeneinteilung eine Assoziation zwischen drei ICG Parametern für die systolische Funktion und den echokardiographisch bestimmten Parametern gefunden werden (PEP, LVET, STI). Zwischen CI und EF konnte keine Assoziation gefunden werden. Diese Ergebnisse bestärken das Misstrauen in die Übereinstimmung von absoluten Werten von ICG und Echokardiographie(24). Zur Bewertung dieser Studien ist zu sagen, dass die PatientInnenzahlen niedrig sind und kein randomisiertes kontrolliertes Design vorlag. Auch das Absetzen der Medikamente vor der Untersuchung stellt den Wert für die Praxis den diese Studien besitzen in Frage. Da die ICG in der Vergangenheit bei abnehmender Herzleistung zunehmend schlechtere Werte lieferte (122-124) sind die Studien an Gesunden wenig aussagekräftig und die einzige Studie an HF-PatientInnen hatte einen negativen Ausgang was CI und EF betrifft. Damit komme ich zum Schluss, dass die momentane Datenlage, in Punkto EF, keine Vergleichbarkeit der Methoden zeigen konnte. 2 Material und Methoden 2.1 Kohorte Unser Kollektiv besteht aus allen PatientInnen, die am Institut für Herzkreislauf- und Stoffwechselmedizin in einem Zeitraum von 6 Monaten sowohl echokardiographisch als auch impedanzspektroskopisch untersucht wurden und zwischen 20 und 90 Jahre alt waren. Bei mehrfach Messungen am selben Tag wurde jeweils die letzte Messung für den Termin verwendet. PatientInnen die im Untersuchungszeitraum mehrfach gemessen wurden, sind nur einmal in die Auswertung eingegangen. Für die Berechnungen für die Nebenzielgröße NT-ProBNP wurden die PatientInnen ausgeschlossen die am Untersuchungsdatum keine NT-ProBNP Bestimmung hatten. Tabelle 9 Diagnosen Kohorte Diagnose Hypertonus KHK 40 N 32 18 Vorhofflimmerarrhytmie E/E'>=15 DM 1 MINS 1 MINS 2 MINS 3 TRINS 1 TRINS 2 TRINS 3 Aorteninsuffizienz Aortenstenose NINS PAVK Z.n. Myokarditis Z.n. Myokardinfarkt dilatative CMP Lungenödem Z.n. Endokarditis Z.n. Insult Z.n. TIA 3 43 2 5 10 2 1 9 6 5 2 2 7 2 1 1 1 2 2 2 Wie in Tabelle 9 ersichtlich ist unser Kollektiv sehr heterogen was eine zusätzliche Herausforderung für unsere Methode darstellt. Allerdings ist dies auch ein Vorteil, da eventuelle Ergebnisse so auch auf die Praxis übertragen werden können. Insgesamt haben wir 226 gültige Messpaare einschließen können. Davon lag bei 125 PatientInnen ein NTProBNP Wert vor (Median 142, Minimum 12, Maximum 5149). Die PatientInnen erhielten zum Zeitpunkt der Messungen bereits ihre jeweilige Therapie. 2.2 Echokardiografie Alle Untersuchungen und Messungen wurden auf einer Vivid 7® von GE durchgeführt. Die eingebauten Messfunktionen für die verschiedenen Parameter wurden verwendet und diese Daten direkt in die Auswertung übernommen. Die Durchführung der Echokardiografie oblag Prof. Dr. Falko Skrabal mit mehr als 10 Jahren Erfahrung in diesem Bereich und über 3000 durchgeführten Untersuchungen. Alle Untersuchungen wurden aus dem externen Datenspeicher abgerufen und anschließend vom Diplomanten vermessen, der hierfür von Prof. Dr. Skrabal eingeschult wurde und auch die ersten 20 Messungen gemeinsam mit ihm durchführte. 41 2.2.1 Messung der Echoparameter Die Ejection Fraction als Maß für die systolische Funktion wurde, wann immer von der Schallqualität her möglich, in der parasternal kurzen Achse (EF 2D M3) und im apikalen 4-Kammerblick (EF M4, EF M5) gemessen. Die internen Messfunktionen dafür wurden verwendet und jeweils der Ventrikel enddiastolisch und endsystolisch nachgezeichnet. Abb. 26 Messbeispiel EF (M4, M5) enddiastolisch mit Ausschluss der Papillarmuskeln 42 4 Abb. 27 Messbeispiel EF 2D M3 enddiastolisch auf Höhe der Papillarmuskel. 1-2 intraventrikuläres Septum (IVSd), 2-3 intraventrikulärer Durchmesser (IVDd), 3-4 Hinterwand des linken Ventrikels (PW). Für die diastolische Funktion wurde E/A im apikalen 4-Kammerblick gemessen. Der PWDoppler wurde durch die Mitralklappe gelegt und das Messvolumen auf Höhe der Spitzen der geöffneten Klappensegel eingestellt. Falls sich kein zufriedenstellendes Signal ableiten ließ wurde die Position des PW-Dopplers mittels Farbdoppler nachjustiert. Die verwendeten Messpositionen sind in Abb. 30 eingezeichnet. 43 Abb. 28 4-Kammerblick E/A-Messung. Mit 1 ist der Gipfel der E-Welle und mit 2 der Gipfel der AWelle bezeichnet. Mittels Tissue Doppler Imaging (TDI) wurde anschließend das E‘ gemessen. Dafür wurde das PW-Doppler Samplevolume in den septalen Mitralanulus gelegt. In Abb.31 ist die Messposition mit einem Kreuz eingezeichnet, sie entspricht dem ersten negativen Gipfel nach dem Nulldurchgang. 44 Abb. 29 E‘ Messung im 4-Kammerblick, der Messpunkt ist mit einem Kreuz eingezeichnet. Für den Tei-Index oder LIMP (Left Index of Myocardial Performance), wie er von dem Messprogramm der Vivid 7® genannt wird, muss die Zeit, in der die Mitralklappe geschlossen ist, gemessen werden (Mitral Closure Open Time - MCO). Dies erfolgt in derselben Einstellung wie die Messung von E/A. Hier kann man Beginn und Ende des Flusses durch die Mitralklappe sehen. Messpunkte 1 und 2 in der Abb. 32 markieren den Schluss und die Öffnung der Mitralklappe bzw. des Mitralflusses. 45 Abb. 30 MCO Messung analog zur E/A-Messung oben Abb. 30. 1 markiert den Schluss und 2 den Beginn des Mitralflusses. Falls die Signale von E- und A-Welle nicht sauber abgeleitet werden konnten wurde der M-Mode durch die Mitralklappe zur Hilfe genommen. 1 markiert den Schluss und 2 das Wiederöffnen der Mitralklappe. Abb. 31 Alternative Messung MCO 46 2.3 Elektrisches Messverfahren Unser Messaufbau ist im Wesentlichen analog zu der Arbeit von Skrabal et. al. (81). Es handelt sich dabei um eine kombinierte Impedanzspektroskopie und Rheografie. Auf elektrischem Weg wird die Volumenswelle des Blutes erfasst. Im Gegensatz zur ICG wird nicht versucht das SV bzw. den CI direkt zu errechnen und auch Körpergröße und Gewicht gehen nicht in die Formeln ein, die zur Berechnung von Herz- und Kreislaufparametern dienen. Ein Unterschied zur Vorarbeit ist, dass wir auf die Hüftelektroden verzichten und auch am Hals nur noch einseitig Elektroden platzieren und die Messeinheit ein Prototyp war. R, L, F und N sind im Gegensatz zu normalen EKG-Elektroden als Doppelelektroden ausgeführt. C1-C6 entsprechen den normalen Brustwandelektroden (Wilson-Ableitungen) des 12-Kanal-EKG. Die eingezeichneten Elektroden C4r, C5r und C6r wurden nicht verwendet. Am Hals wurden 2 zusätzliche Klebe-Elektroden angebracht, diese sind der einzige Unterschied zum normalen EKG. Die weißen Symbole bezeichnen den distal gelegenen Pol der Doppelelektroden der zur Einspeisung des Messstroms für die Impedanz- und Rheogramm-Messungen verwendet wird. 47 Abb. 32 Messaufbau Elektrodenplatzierung 2.4 Statistische Methoden Für die Statistische Auswertung wurden die Daten in eine Excel®-Tabelle eingegeben und anschließend in IBM® SPSS® Statistics Version 23 importiert. Die Auswertung erfolgt mittels deskriptiver und induktiver Statistik. Für numerische Daten wurden – abhängig von der Verteilung – Mittelwerte und Standardabweichungen oder Mediane und Quartile berechnet. Einige wichtige Zusammenhänge werden dargestellt und Korrelationen und Signifikanzen ausgerechnet. Es wurde versucht mittels multipler Regression die Echoparameter aus den elektrischen Parametern zu berechnen. Auch eine Binär logistische Regression zur NT-ProBNP Schätzung (<200 pg/ml und >600 pg/ml) wurde gerechnet. 48 Mittels ROC-Kurve wurden anschließend die Sensitivität und Spezifität der Methode berechnet. 3 Ergebnisse – Resultate Histogramme und Kenngrößen der relevanten Daten. Abb. 33 Histogram ICF/TBW Left Leg Abb. 34 Histogram ICF/TBW Right Leg Die Histogramme zeigen die durch Impedanzspektroskopie gewonnenen Verhältnisse des Intrazellulären Wassers (ICF Intracellular Fluid) zum Gesamtkörperwasser (TBW) in den Beinen. Man sieht, dass eine Normalverteilung vorliegt. 49 Abb. 35 Histogram LIMP (Left Index of Myokardial Performance) Der Tei-Index wird vom Messmodul der GE Vivid 7® als LIMP (Left Index of Myokardial Performance) bezeichnet. Wir kamen auf den gleichen Mittelwert wie Weissler (22) für Gesunde. Man sieht auf der rechten Seite Werte über 0,59 die als pathologisch gelten und das die Normalverteilung dort nicht mehr exakt stimmt. Die Herzleistung in unserem Kollektiv ist allerdings zu gut als das dieser Effekt die Normalverteilung stark beeinflussen würde. Für (12)PEP zu LVET fand Garrard(12) Normalwerte von 0.345 (SD ±0.036). Unser Mittelwert ist etwas geringer und da wir unser Kollektiv nicht aufgeteilt haben ist auch die SD höher. Der rechts angedeutet zweite Gipfel würde bei einer größeren Anzahl herzkranker PatientInnen in unserem Kollektiv wahrscheinlich deutlicher hervortreten und eine bessere Diskrimination ermöglichen. Abb. 36 Histogram PEP/LVET 1 Abb. 37 Histogram E/E‘ Abb. 38 Histogram logE/E‘ E/E‘ war zuerst rechtsschief verteilt und darum transformierten wir es durch Logarithmierung in eine Normalverteilung. 2 Abb. 39 Histogramme für die Ejection Fraction Messungen und Fractionalshortening: EF M5, EF M4, EF 2D M3, FS. Für die weiteren Berechnungen verwendeten wir, falls nicht anders angegeben, EF M5 aufgrund der besten Ähnlichkeit zur Normalverteilung und höheren Fallzahl als EF M4. 3 Abb. 40 Impedanz Right Leg über Impedanz Left Leg bei 400 kHz Wie ersichtlich ist die Korrelation ausgezeichnet (r = 0,94, Pearson 2-seitig p < 0,01) und die wenigen Ausreißer sind PatientInnen mit Pathologien. Noch besser geeignet als die Impedanzparameter ist allerdings die ECF/TBW Ratio um Pathologien in den Beinen zu entdecken da das Extrazellulärvolumen, oft in diesen PatientInnen erhöht ist. Z.B. Thrombose, Postthrombotisches Syndrom etc. Auch hier ist die Korrelation mit r = 0,82 gut und hoch signifikant (Pearson 2-seitig p < 0,01). Abb. 41 ECF/TBW Ratio Right Leg über ECF/TBW Ratio Left Leg 4 Abb. 42 ECF/TBW aufgeteilt in 2 Gruppen (<200 pg/ml NT-ProBNP und >600 pg/ml NT-ProBNP) Wie ersichtlich ist das Extrazellulärvolumen (ECF/TBW) in beiden Beinen in der Gruppe mit > 600 pg/ml NT-ProBNP erhöht im Gegensatz zur Gruppe mit < 200 pg/ml NTProBNP. 5 Abb. 43 logNTPro-BNP über ECF/TBW in beiden Beinen. Die Korrelation ist mit einem r von 0,6 hochsignifikant (Pearson 2-seitig p < 0,01). 6 Abb. 44 logNT-ProBNP über Ejection Fraction, li alle Fälle, re alle Fälle E/E‘ < 12 In den Diagrammen sieht man den Zusammenhang zwischen NT-ProBNP und der Ejection Fraction. Im linken Diagramm sind alle Fälle inkludiert, während im rechten nur Fälle mit E/E‘ < 12 inkludiert wurden, um alle diastolischen HF auszufiltern bei denen die EF normal sein sollte. Dadurch lässt sich das r von 0,46 auf 0,47 steigern und beide Ergebnisse sind Signifikant (li p < 0,01; re p < 0,026). Abb. 45 logNT-ProBNP über PEP/LVET Zwischen logNT-ProBNP und PEP/LVET fanden wir nur eine minimale nicht signifikanten Korrelation (r = 0,16; p < 0,138). 7 Abb. 46 PEP/LVET über Ejection Fraction Wir konnten eine Korrelation zwischen PEP/LVET und EF zeigen (r = 0,4; p <0,01). Sie ist zwar nicht so stark wie von Weissler(11) berichtet, allerdings sind unsere Methoden auch anders (Echokardigrafie im Gegensatz zu Phonokardiogram und ICG). Abb. 47 LIMP über Ejection Fraction Die Korrelation für den LIMP war noch schlechter als für PEP/LVET (r = 0,243; p = 0,044). 8 Als nächstes versuchten wir mittels logistischer Regression (binär logistisch) das NTProBNP zu Schätzen. Dafür teilten wir unser Kollektiv in 2 Gruppen (NT-ProBNP < 200 pg/ml und NT-ProBNP > 200 pg/ml). Danach verwendeten wir elektrisch gewonnene Messwerte um die PatientInnen in eine dieser beiden Gruppen einteilen zu können. Die verwendete Methode war „Rückwärts: Wald“ mit den Aufnahme und Ausschluss Wahrscheinlichkeiten von 0,04 und 0,05. Tabelle 10 logistische Regression Wald (NT-ProBNP < 200 pg/ml; NT-ProBNP > 600 pg/ml) Aus den sechs Eingangsvariablen blieben drei signifikant in der Gleichung. Variablen in der Gleichung Regressionsk oeffizientB Schritt 1a DZDZBothLegs_195 Schritt Sig. Exp(B) 1,208 1 ,272 ,000 ECFTBWBothLegs_196 1,570 ,911 2,970 1 ,085 4,806 dzdtBothArmsMean_198 7,973 9,502 ,704 1 ,401 2901,714 amp_C_TH_ohm_45 -16,875 11,490 2,157 1 ,142 ,000 REMAT_LVET_122 16,202 8,938 3,286 1 ,070 10874734,005 -29,311 16,063 3,329 1 ,068 ,000 -5,315 3,995 1,770 1 ,183 ,005 1,574 ,815 3,732 1 ,053 4,825 amp_C_TH_ohm_45 -15,340 9,885 2,408 1 ,121 ,000 REMAT_LVET_122 14,716 7,760 3,596 1 ,058 2461610,998 -28,248 14,077 4,027 1 ,045 ,000 3,972 DZDZBothLegs_195 Konstante Schritt df 13,572 ECFTBWBothLegs_196 3a Wald -14,917 Konstante 2a Standardfehler 1,379 ,554 6,194 1 ,013 amp_C_TH_ohm_45 -12,984 6,303 4,244 1 ,039 ,000 REMAT_LVET_122 12,721 5,349 5,656 1 ,017 334749,936 -30,213 11,724 6,641 1 ,010 ,000 ECFTBWBothLegs_196 Konstante a. In Schritt 1 eingegebene Variablen: DZDZBothLegs_195, ECFICFBothLegs_196, dzdtBothArmsMean_198, amp_C_TH_ohm_45, PEP_LVET_122. 1. ECFTBWBothLegs ist ein Maß für das Extrazellulärvolumen in den Beinen und sollte bei Herzinsuffizienz erhöht sein, selbst wenn noch keine klinisch sichtbaren Ödeme vorhanden sind. (Erst ab 2,5 bis 3 Liter klinisch erkennbar(125)) 2. Amp_C_TH_ohm ist die Amplitude der Impedanz des Thoraxsegments und sollte mit der Änderung des thorakalen Flüssigkeitsgehalts einhergeht. 3. REMAT_LVET ist ein Verhältnis das den STI PEP/LVET ähnlich ist. Im Gegensatz zu PEP wird REMAT (R Electromechanical Activation Time) allerdings vom R weg gemessen und PEP vom Q des QRS-Komplexes. 9 Tabelle 11 Klassifizierungstabellea Vorhergesagt BNPCNkleiner200ist1Groesser600 ist2_15 Beobachtet Schritt 1 1 BNPCNkleiner200ist1Groess 1 er600ist2_15 2 Prozentsatz der 2 Richtigen 40 1 97,6 1 8 88,9 Gesamtprozentsatz Schritt 2 96,0 BNPCNkleiner200ist1Groess 1 er600ist2_15 2 40 1 97,6 1 8 88,9 Gesamtprozentsatz Schritt 3 96,0 BNPCNkleiner200ist1Groess 1 er600ist2_15 2 40 1 97,6 1 8 88,9 Gesamtprozentsatz 96,0 a. Der Trennwert lautet ,500 Die Klassifizierungstabelle liefert für unsere Population ein starkes Ergebnis für die Voraussagekraft von NT-ProBNP aus diesen drei Variablen. Die Zuordnung zur Gruppe 1 (< 200 pg/ml NT-ProBNP) konnte mit einer Richtigkeit von 97,6% gemacht werden und die Zuordnung zur Gruppe 2 (> 600 pg/ml NT-ProBNP) ist zu 88,9% richtig. 10 Abb. 48 ROC Kurve für die Schätzung von NT-ProBNP < 200 ng/ml Wegen dieser guten Ergebnisse versuchten wir noch eine Einteilung in die Gruppen (EF < 50% und > 50%) anhand der elektrischen Parameter vorzunehmen. Die Regressionsanalyse wurde analog zu oben durchgeführt und es wurden die gleichen Eingangsvariablen verwendet. Erstaunlicherweise kamen wir in diesem Fall zu keinem guten Ergebnis. Haug et. al.(126) hatten zuvor, wie auch wir oben, eine Korrelation zwischen BNP und EF gefunden und so könnte man glauben, dass auch wir eine Korrelation finden müssten. Die Messungen wurden allerdings in der Studie mit Rechts- und Linksherzkatheter gemacht und die PatientInnen mussten 16 Stunden zuvor ihre Medikamente absetzen. 11 Tabelle 12 logistische Regression Wald (EF < 50% ; EF > 50%) Variablen in der Gleichung Regress Schritt 1a DZDZBothLegs_195 ,140 ,039 1 ,843 1,028 -1,508 1,442 1,094 1 ,296 ,221 amp_C_TH_ohm_45 ,241 1,098 ,048 1 ,826 1,273 REMAT_LVET_122 ,656 1,740 ,142 1 ,706 1,928 2,190 3,517 ,388 1 ,533 8,936 -2,135 1,531 1,946 1 ,163 ,118 -1,366 1,251 1,193 1 ,275 ,255 amp_C_TH_ohm_45 ,215 1,091 ,039 1 ,844 1,240 REMAT _LVET_122 ,688 1,727 ,159 1 ,690 1,990 2,821 1,523 3,432 1 ,064 16,792 -2,112 1,523 1,922 1 ,166 ,121 -1,278 1,165 1,204 1 ,273 ,279 ,690 1,723 ,160 1 ,689 1,994 2,901 1,465 3,919 1 ,048 18,195 -2,230 1,499 2,211 1 ,137 ,108 -1,147 1,119 1,052 1 ,305 ,317 3,020 1,441 4,393 1 ,036 20,482 -3,156 1,202 6,892 1 ,009 ,043 2,303 1,234 3,482 1 ,062 10,005 DZDZBothLegs_195 Konstante DZDZBothLegs_195 dzdtBothArmsMean_19 8 REMAT _LVET_122 Konstante DZDZBothLegs_195 dzdtBothArmsMean_19 8 Konstante Schritt Exp(B) ,028 8 5a Sig. ,134 dzdtBothArmsMean_19 Schritt df ,223 Konstante 4a Wald 1 8 Schritt dfehler 1,487 dzdtBothArmsMean_19 3a fizientB 1,649 6 Schritt Standar -2,011 ECFTBWBothLegs_19 2a ionskoef DZDZBothLegs_195 Konstante a. In Schritt 1 eingegebene Variablen: DZDZBothLegs_195, ECFICFBothLegs_196, dzdtBothArmsMean_198, amp_C_TH_ohm_45, PEP_LVET_122. Wie ersichtlich gehen außer DZDZBothLegs (Amplitude des Rheograms Mittelwert beide Beine) keine weiteren Variablen in die logistische Regression ein. 12 Tabelle 13 logistische Regression Wald Klassifizierungstabellea Vorhergesagt M_EF_1_ueber50_2_unter50 Beobachtet Schritt 1 1,00 Prozentsatz der 2,00 Richtigen M_EF_1_ueber50_2_unter5 1,00 48 1 98,0 0 2,00 11 7 38,9 Gesamtprozentsatz Schritt 2 82,1 M_EF_1_ueber50_2_unter5 1,00 48 1 98,0 0 2,00 10 8 44,4 Gesamtprozentsatz Schritt 3 83,6 M_EF_1_ueber50_2_unter5 1,00 47 2 95,9 0 2,00 11 7 38,9 Gesamtprozentsatz Schritt 4 80,6 M_EF_1_ueber50_2_unter5 1,00 47 2 95,9 0 2,00 11 7 38,9 Gesamtprozentsatz Schritt 5 80,6 M_EF_1_ueber50_2_unter5 1,00 47 2 95,9 0 2,00 14 4 22,2 Gesamtprozentsatz 76,1 a. Der Trennwert lautet ,500 Anhand dieser Variable (DZDZBothLegs) ist es nicht möglich die EF größer/kleiner 50 zu klassifizieren. 4 Diskussion Die vorliegende Untersuchung kam zu folgenden interessanten Resultaten. 4.1 Nullhypothese, Alternativhypothese Unsere Hauptzielgröße war die Globale Myokardiale Pumpfunktion (Auswurfraktion, EF,MMode, 2D, 2D Simpson Monoplan), Myokardialen Performance Index (Tei-Index), Fraktional Shortening (FS), Messparameter für die Diastolische Funktion (E/A,E/E‘)). Wie oben ersichtlich konnten wir keinen signifikanten Zusammenhang zwischen den Rheogrammen und anderen elektrischen Parametern zeigen. In der multiplen Regressionsanalyse fielen alle elektrischen Variablen, die zur Schätzung der globalen myokardialen Pumpfunktion gedacht waren als nicht korrelierend oder nicht signifikant raus. Auch eine logistische Regression mit den Gruppen EF <50% und EF >50% lieferte kein signifikantes Ergebnis. Darum müssen wir unsere Primärhypothese (Die Schätzung der Herzleistung über segmentale 13 Impedanzspektroskopie ist nicht möglich) annehmen und die Alternativhypothese (Es ist möglich mittels segmentaler Impedanzspektroskopie die EF (gemessen mittels Echokardiographie) auf +/-10% genau zu schätzen) verwerfen. 4.2 Systolische Zeitintervalle (STI) zu Ejection Fraction (EF) Bei unserer Untersuchung der Systolischen Zeitintervalle konnten wir einen signifikanten (p < 0,01) Zusammenhang von PEP/LVET zur Ejection Fraction (EF) zeigen (Abb. 48). Die Korrelation war mit r = 0,4 (p < 0,01) deutlich geringer als von Weissler(127), Garrard(12) und Cokkinos(109) berichtet. Diese Arbeiten kamen auf ein r von circa 0,9. Dazu muss gesagt werden, dass der Messaufbau sehr unterschiedlich war. Mittels Carotispulskurve, Phonokardiogramm und EKG wurden die STI bestimmt und dann mittels Farbstoffverdünnungsmethode oder Radionukleotidverfahren bestimmter EF verglichen. Möglicherweise ist die Medikation in unserer Kohorte eine Erklärung für diese Diskrepanz, da in den oben zitierten Arbeiten entweder medikamentenaive untersucht wurden oder die Therapie abgesetzt wurde. Durch die Therapie hätten die PatientInnen bessere Werte als man von ihrer EF bzw. PEP/LVET erwarten würde. Außerdem ist unser Kollektiv sehr heterogen so, dass sich gute und schlechte Werte in der Statistik aufheben und den Zusammenhang verschleiern. Um der Ursache auf den Grund zu gehen müsste man zeigen, dass die STI in einem beliebigen Kollektiv die propagierte Korrelation aufweist. 4.3 Tei-Index (LIMP) zu Ejection Fraction (EF) Zwischen Tei-Index (bzw. LIMP wie er vom Messmodul der Vivid7® genannt wird) und EF sollte ähnlich wie bei PEP/LVET zur EF ein Zusammenhang bestehen. Die Korrelation von LIMP zur EF war noch schlechter als mit PEP/LVET mit einem r von nur 0,24 allerdings noch signifikant mit p = 0,044. Man kann davon ausgehen, dass die Korrelation ebenfalls wegen der Medikamenteneinnahme weniger gut ist als in der Literatur beschrieben. Der zusätzlich gemessenen Parameter (MCO) ist wiederum mit einem Messfehler behaftet ist. Zusätzlich haben wir PatientInnen mit Klappenvitien in unserem Kollektiv und in diesen ist die Aussagekraft des Tei-Index nicht klar. In der Literatur konnte ich keine direkte Korrelation zur Ejection Fraction finden, außer einer Studie an Schweinen (r = -0.85, p < 0.001)(128). Wie Pellett et. al. schrieb muss die Rolle des TeiIndex weiter untersucht werden bevor er in die alltägliche Praxis eingeführt werden 14 kann(129). Unsere Ergebnisse stellen stark in Frage, ob der Tei-Index in einem gemischten Kollektiv entsprechend einer durchschnittlichen internistischen Praxis einen Vorteil bringt. 4.4 Right Leg / Left Leg Impedanz und ECF/TBW Analog zur Vorarbeit (81) konnten wir die gute Korrelation von ECF zu TBW zeigen (Abb. 42). Unsere Korrelation war zwar etwas geringer mit r = 0,82 (p < 0,01) gegenüber r = 0,98 (p < 0,001) das Messsegment war allerdings auch nicht exakt gleich definiert, da wir keine Hüftelektroden verwendeten. Darum ist es umso erstaunlicher, dass wir sehr ähnliche Ergebnisse zeigen konnten. Die Impedanzwerte bei 400 kHz (Abb. 43) von linkem und rechtem Bein korrelierten mit einem r von 0,94 (p < 0,01) und alle PatientInnen, die außerhalb des 95% Konfidenzintervall lagen, waren pathologisch. Dies sollte es ermöglichen pathologisch erhöhtes ECF z.B. im Rahmen von Thrombosen, post thrombotisches Syndrom, venöser Insuffizienz aber auch Lymphödeme zuverlässig zu entdecken. Dafür sind aber weitere Studien notwendig, da wir nur eine kleine Anzahl an pathologischen Werten hatten. Außerdem konnten wir zeigen, dass PatientInnen mit einer höheren ECF/TBW-Ratio auch ein höheres NT-ProBNP haben. (r = 0,6; p < 0,01; Abb. 45) 4.5 NT-ProBNP zu EF In Abb. 46 ist der Zusammenhang zwischen NT-ProBNP und EF dargestellt. Erstaunlich war, dass die Korrelation kaum besser wurde wenn wir die diastolischen Herzinsuffizienzen ausfiltern (r = 0,46 gegenüber von 0,47). Man würde einen viel stärkeren Zusammenhang vermuten aber anscheinend haben unsere diastolichen HF PatientInnen häufig einen systolischen Anteil. Außerdem scheint die Datenlage zu diesem Zusammenhang nicht eindeutig zu sein. Vier Studien fanden einen Zusammenhang zwischen EF und BNP in ihren jeweiligen Kollektiven (131-134). Eine andere Studie(130) an 111 PatientInnen (61 HF-PEF und 50 HF-REF) fand keinen einzelnen Echoparameter der mit BNP korrelierte. Es konnte erst dann ein Zusammenhang gezeigt werden wenn PatientInnen-Gruppen nach EF-Bereichen definiert wurden. Diese Zusammenhänge fanden wir in unserem Kollektiv nicht. Wahrscheinlich da wir nicht ausschließlich HF PatientInnen hatten bzw. selbst unsere HF PatientInnen in ihrer Erkrankung noch zu wenig fortgeschritten sind. In der HF-REF Gruppe fand man eine Korrelation mit longitudinal und circumferential strains. Der Strain wurde von uns nicht untersucht und darum können wir dazu keine Aussage in unserem Kollektiv machen. Erstaunlich ist aber, dass keine Korrelation zur Ejection Fraction gefunden wurde. Eine mögliche Erklärung wäre, dass der 15 molekulare Strain oder Stretch nicht unbedingt mit der EF zu tun haben muss. BNP wird durch zellulären Stretch (Stretch-Release Hormon) ausgeschüttet dem gegenüber ist nicht anzunehmen, dass die EF ein Maß für den zellulären Stretch darstellt. Daher ist ein Zusammenhang zwischen EF und BNP nicht unbedingt zu erwarten. 4.6 NT-ProBNP Schätzung mittels logistischer Regression Eine logistische Regressionsanalyse lieferte unsere bedeutsamste Entdeckung. Wir teilten unser Kollektiv in zwei Gruppen. Eine mit unter 200 pg/ml NT-ProBNP als Gesunde und eine mit >600 p/ml NT-ProBNP als Kranke. Ausschluss von diastolischen Herzinsuffizienzen mittels E/E‘ von über 12 bzw. über 15 hatte keine Auswirkung auf das Ergebnis und wurde deshalb nicht gemacht. Von allen eingegebenen Variablen blieben signifikant ECF/TBW Beide Beine (p = 0,013), Amplitude der Thoraximpedanz (p = 0,039), EMAT/LVET (Electro Mechanical Activation Time p = 0,017) und eine Konstante (p = 0,010). Die dazugehörende Klassifizierungstabelle und eine anschließende ROCKurven Berechnung lieferte eine Sensitivität von 97,6% für ein NT-ProBNP unter 200 pg/ml und eine Sensitivität von 88,9% für ein NT-ProBNP über 600 pg/ml. Neue Erkenntnisse aus unserer Untersuchung sind unter anderem: 1. Kein Zusammenhang des echokardiografisch bestimmten Parameters EF und den impedanzrheografischen Parametern. (mit Ausnahme von DZDZBothLegs) 2. Schätzung von BNP durch impedanzrheografische Parameter mit hohem negativ prädiktivem Wert. 3. Ausgezeichnete Übereinstimmung des elektrischen Parameters ECF/TBW in beiden Beinen und seine Abweichung bei Pathologien. Was könnte in Zukunft zur weiteren Untersuchung dieser Methoden verbessert werden? Erstens sollte eine weitere Studie prospektiv durchgeführt werden. Es wäre wichtig das Kollektiv dann auch noch über einen längeren Zeitraum nach Studienabschluss zu beobachten um einen Prognostischen Wert der elektrischen Parameter zu entdecken bzw. zu bestätigen. In der Methodik sollte die Zeit zwischen den Untersuchungen standardisiert werden oder noch besser simultan durchgeführt werden. Auch die Liegezeit vor der Untersuchung sollte 16 immer gleich sein. In zukünftigen Studien sollte untersucht werden inwiefern die beobachteten Effekte von der Untersuchungssituation abhängig sind. Der gesteigerte Sympathikotonus könnte ähnlich wie bei der Blutdruckmessung einen Einfluss haben (112). Obwohl der Großteil unserer PatientInnen nüchtern war, haben wir dies und auch die momentane Therapie nicht in unsere Daten aufgenommen bzw. nicht explizit gefordert, was auch durch das retrospektive Design nicht möglich war. In der Messung der STI könnte es von Nutzen sein diese suprasternal zu bestimmen wie es eine Gruppe um Cybulksi (119) getan hat, die den Aortenfluss in der aufsteigenden Aorta gemessen hatten. Unser Kollektiv war kardial zum Großteil gesund und dadurch könnten manche Effekte abgeschwächt sein, die nur in fortgeschrittenen Stadien der Herzinsuffizienz auftreten bzw. andere Effekte gar nicht gefunden werden. Viele der Vorstudien setzten auch vor den Untersuchungen die Medikamente ab bzw. pausierten diese, was wir aufgrund des retrospektiven Designs nicht tun konnten. Bei uns waren therapierte und medikamentennaive in einer Gruppe. Dass wir trotz dieser Limitationen gute Ergebnisse erzielten, sollte der Robustheit der Methode angerechnet werden. Wir haben nicht für Blutdruck, Herzfrequenz (es geht nicht aus dem Manual der Vivid7® hervor ob dies automatisch durchgeführt wird), Mitralinsuffizienz oder Geschlecht korrigiert, bzw. wegen der geringen Anzahl von schwer kranken Probanden, diese Gruppen nicht gesondert untersucht(11,12). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass in einem heterogenen Kollektiv einer internistischen Praxis zwar keine Abschätzung von Echoparametern jedoch eine Abschätzung des NT-ProBNP durch impedanzrheografische Untersuchungen möglich ist. 5 Literaturverzeichnis (1) Pachinger O,Univ.Prof.Dr., Pölzl G,Univ.Doz.Dr., Frick M,Univ.Ass.Dr. DFP: Herzinsuffizienz ÖÄZ 2006 May 10;9(10/5/2006):36-46. (2) Mann DL, Bristow MR. Mechanisms and models in heart failure: the biomechanical model and beyond Circulation 2005 May 31;111(21):2837-2849. (3) Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. 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