Anwendung von Apixaban Guidelines der Expertengruppe

Anwendung von Apixaban
Guidelines der Expertengruppe
Erarbeitet durch die Expertengruppe:
Prof. Dr. D. R. Spahn, Prof. Dr. A. Borgeat, Prof. Dr. C. Kern, Prof. Dr. W. Korte,
Prof. Dr. F. Mach, Prof. Dr. K. Nedeltchev, Prof. Dr. P. Ravussin
Überarbeitete Ausgabe November 2013
*Die aktuellste Version der Guidelines finden Sie auf der Website www.sgar-ssar.ch
Die Expertengruppe wird von Bristol-Myers Squibb SA und Pfizer AG unterstützt.
Die Inhalte dieser Guideline geben nur die Meinungen der Mitglieder
der Arbeitsgruppe wieder.
Inhaltsverzeichnis
1.
Apixaban-Dosierung in den zugelassenen Indikationen
a.Standarddosierung
b. Eingeschränkte Nierenfunktion
c.Leberfunktionsstörung
d. Alter, Gewicht, Serum-Kreatinin
e. Einnahme einer Dosis vergessen
2. Einstellen eines Patienten auf Apixaban a. Postoperativer Dosierungsbeginn nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen
2
3.
Management von Patienten unter Apixaban vor invasiven Verfahren und
chirurgischen Eingriffen a. Patienten ohne zusätzliches Blutungsrisiko
b. Patienten mit zusätzlichem Blutungsrisiko
c. Nicht-elektive Eingriffe, Notfalleingriffe
4.
Management von Patienten unter Apixaban bei Spinal- und Epiduralanästhesie,
tiefen Blöcken und peripheren Nervenblockaden a. Spinal- und Epiduralanästhesie sowie tiefe Blöcke
b. Periphere Nervenblockaden
5.
Umstellung von anderen Antikoagulantien auf Apixaban und umgekehrt
a. Umstellung von VKA auf Apixaban
b. Umstellung von parenteralen Antikoagulantien auf Apixaban und umgekehrt
c. Umstellung von Apixaban auf VKA
4
6
7
8
9
6. Pharmakokinetischer Vergleich zwischen Apixaban, NMH und VKA
10
7. Messung von Apixaban
12
8. Einfluss auf Gerinnungstests
13
9.Interaktionspotential
a. Erhöhtes Blutungsrisiko bei Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern
14
10.Keine Anwendung bei 16
11.Überdosierung/Intoxikation
16
12.Management einer aktiven Blutung bei Verdacht auf Apixaban-Einnahme
a.Labortests
b. Zusätzliche Risikoabklärung
c. Einleiten der spitalüblichen Massnahmen bei Blutungen
d. Weiterhin diffuse Blutung ohne ersichtliche Quelle
e.Antidot
17
Vorwort
Apixaban ist ein orales Antikoagulans, das zur Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) nach elektiver Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation sowie zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie
bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern für Erwachsene zugelassen ist.1 Die Wirksamkeit und Sicherheit von
Apixaban wurde in diesen Indikationen in Studien mit über 35‘000 Patienten gezeigt2-6.
Diese Expertengruppe hat eine Hilfestellung bezüglich der richtigen Anwendung von Apixaban erarbeitet.
Ein Fokus liegt dabei auf der Durchführung von Spinal- und Epiduralanästhesien sowie tiefen Blöcken und
auf dem perioperativen Management.
Dem hier empfohlenen Vorgehen liegen unter anderem die Originaldaten der Studien ADVANCE2-4, ARISTOTLE5 und AVERROES6, die Expertenmeinung basierend auf der Europäischen7 und Schweizer Fachinformation1
und Analogie-Schlüsse aus den Empfehlungen zu Lokoregionalanästhesien bei Patienten unter niedermolekularem Heparin zugrunde.
Es freut uns, Ihnen mit diesen vom SGAR-Vorstand unterstützten Richtlinien eine Hilfestellung in der Anwendung von Apixaban bieten zu können.
Prof. Dr. med. Donat R. Spahn Prof. Dr. med. Alain Borgeat
Vorsitzende der Expertengruppe «Apixaban and Anesthesiology»
3
1. Apixaban-Dosierung in den zugelassenen
Indikationen1
Anwendungsgebiete:
Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTEp) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen.
Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF).
a.Standarddosierung1
Thromboseprophylaxe
Prophylaxe von Schlaganfällen
und systemischen Embolien
Nach orthopädischen
Eingriffen
Bei Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
Einnahme
2x täglich
2x täglich
Dosierung
2.5 mg
5 mg
Körpergewicht, Geschlecht, ältere Patienten:
• VTEp: keine Dosisanpassung
• nvVHF: keine Dosisanpassung, solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind
(siehe Tabelle in Abschnitt d «Alter, Gewicht, Serum-Kreatinin»)
b. Eingeschränkte Nierenfunktion1
Thromboseprophylaxe
Prophylaxe von Schlaganfällen
und systemischen Embolien
Nach orthopädischen
Eingriffen
Bei Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
2x täglich
2x täglich
≥ 50
2.5 mg
5 mg
30–49
2.5 mg
5 mg
15–29
2.5 mg
5 mg
< 15
Nicht empfohlen
Nicht empfohlen
Dosierung
Kreatinin-Clearance
(ml/min)
Einnahme
• nvVHF: keine Dosisanpassung, solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind
(siehe Tabelle in Abschnitt d «Alter, Gewicht, Serum-Kreatinin»)
4
c.Leberfunktionsstörung1
Thromboseprophylaxe
Prophylaxe von Schlaganfällen
und systemischen Embolien
Nach orthopädischen
Eingriffen
Bei Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
2x täglich
2x täglich
Child-Pugh A/B
2.5 mg*
5 mg*
Child-Pugh C
Kontraindiziert
Kontraindiziert
Koagulopathie mit
klinisch relevantem
Blutungsrisiko
Kontraindiziert
Kontraindiziert
Einnahme
Dosierung
* mit Vorsicht
d. Alter, Gewicht, Serum-Kreatinin1
Einnahme
Dosierung
Mind. 2 der 3
folgenden Faktoren:
• Alter ≥80 Jahre
• Gewicht ≤60 kg
• Serum-Kreatinin
≥1.5 mg/dl
(133 μmol/l)
Thromboseprophylaxe
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen
Embolien
Nach orthopädischen
Eingriffen
Bei Patienten mit nicht-valvulärem
Vorhofflimmern
2x täglich
2x täglich
Keine Dosisanpassung
notwendig
2.5 mg
e. Einnahme einer Dosis vergessen1
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Apixaban sofort einnehmen und danach mit der zweimal täglichen Einnahme wie gewohnt fortfahren.
5
2. Einstellen eines Patienten auf Apixaban1
Start mit indizierter Dosis gemäss Indikation, siehe Kapitel 1. Die folgenden Abklärungen sind vorgängig
notwendig:
• Liegen Kontraindikationen vor (siehe Kapitel 10)?
• Bestimmung der Kreatinin-Clearance und Leberfunktion  ev. Dosisanpassung oder Anwendung nicht
empfohlen (siehe Kapitel 1b und 1c)
• Blutungsanamnese
• Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko Hämoglobin-Ausgangswert bestimmen
a. Postoperativer Dosierungsbeginn nach elektiven Hüft- oder
Kniegelenksersatzoperationen
Die erste Dosis Apixaban wird 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht.1 Dies ermöglicht die Einnahme
am Morgen nach der Operation und lässt Zeit für die Beobachtung des Patienten, bevor die Behandlung
mit Apixaban begonnen wird. Zudem erlaubt dieses Zeitfenster den Eintritt der physiologischen Hämostase
(8 h)8, das Abklingen postoperativer Übelkeit und des Risikos für Erbrechen9, bevor eine Behandlung mit
einem Antikoagulans begonnen wird.
Möglicher zeitlicher Verlauf der Prophylaxe mit Apixaban beginnend nach einer Operation.
elektiver Knieersatz Patient A
Morgenmedikation
inkl. erster
Apixaban-Tablette
für Patienten
A, B, C
elektiver Knieersatz Patient C
elektiver Hüftersatz Patient B
8:00
6
10:00
Tageszeit
14:00
0:00
6:00
3. Management von Patienten unter Apixaban vor
invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen
Ein invasives Verfahren oder eine Operation darf frühestens 24 h nach der letzten Einnahme von Apixaban
durchgeführt werden.7 Falls derartige Eingriffe nicht verzögert werden können, muss mit entsprechender
Vorsicht unter Berücksichtigung eines erhöhten Blutungsrisikos vorgegangen werden. Das Blutungsrisiko
sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.
a. Patienten ohne zusätzliches Blutungsrisiko
Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor der geplanten Operationen oder dem invasiven Eingriff abgesetzt werden.7 Dies schliesst Eingriffe ein, für die jegliche mögliche Blutung als minimal eingeschätzt wird,
deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.
*
Letzte Apixaban-Dosierung
Eingriff
Wiederaufnahme der OAK
am Tag nach dem Eingriff
≥24 h vor Eingriff
*Entspricht nicht der Originalgrösse
b. Patienten mit zusätzlichem Blutungsrisiko
Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor der geplanten Operation oder dem invasiven Eingriff abgesetzt
werden.7 Diese Empfehlung bezieht sich auch auf Eingriffe, für die ein klinisch relevantes Blutungsrisiko nicht
ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blutungsrisiko nicht akzeptabel ist (z.B. Hirn, Rückenmark,
Auge, etc.).
*
Letzte Apixaban-Dosierung
≥48 h vor Eingriff
Eingriff
Wiederaufnahme der OAK
so früh wie möglich
*Entspricht nicht der Originalgrösse
c. Nicht-elektive Eingriffe, Notfalleingriffe7,10
Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden (siehe auch Kapitel 12,
Management einer aktiven Blutung bei Verdacht auf Apixaban-Einnahme). Das Blutungsrisiko sollte gegen
die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.
Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann der
Rotachrom® Anti-FXa-Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen
(siehe Abschnitt zu Gerinnungstests).
7
4. Management von Patienten unter Apixaban bei
Spinal- und Epiduralanästhesie, tiefen Blöcken
und peripheren Nervenblockade
a. Spinal- und Epiduralanästhesie sowie tiefe Blöcke wie Psoas-Kompartment, Ischiadicus
nach Labat
Epidurale oder intrathekale Verweilkatheter müssen spätestens 6 Stunden vor der ersten Dosis von Apixaban
entfernt werden und die Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden.1
Epidural/intrathekal
OP-Ende Verweilkatheter ziehen
12–24 h
6h
*
*
12 h
*
12 h
12 h
*Entspricht nicht der Originalgrösse
Sollte irrtümlicherweise ein Katheter belassen worden sein, empfehlen wir entsprechend den ESA Guidelines11 diesen Katheter nach 2 Eliminationshalbwertszeiten von Apixaban, nach 26-30 h zu entfernen und
den Patienten engmaschig hinsichtlich der Symptome einer neurologischen Schädigung zu überwachen.
Zur Regionalanästhesie in Patienten mit Apixaban liegen aus den Studien ARISTOTLE5, AVERROES6 und
ADVANCE2-4 keine Daten vor.
b. Periphere Nervenblockaden
Bei peripheren Nervenblockaden sind keine besonderen Massnahmen notwendig. Allerdings gilt es, das
mit dem möglichen Eingriff assoziierte Blutungsrisiko und die entsprechenden Empfehlungen zu beachten
(siehe Kapitel 3).
8
5. Umstellung von anderen Antikoagulantien auf
Apixaban und umgekehrt
Vor der Umstellung auf Apixaban sollten die im Kapitel 2 beschriebenen Abklärungen getroffen werden.
a. Umstellung von VKA auf Apixaban
Bei Umstellung auf Apixaban sollte die VKA-Therapie beendet werden. Die Behandlung mit Apixaban kann
beginnen, sobald der International Normalized Ratio (INR-) Wert <2.0 ist.1
Stopp der
VKA-Behandlung
E
Regelmässige
INR-Messung bis INR <2
E
Start der
Apixaban-Einnahme
b. Umstellung von parenteralen Antikoagulantien auf Apixaban und umgekehrt
Niedermolekulare Heparine (NMH):
Diese Antikoagulantien haben eine sehr ähnliche Pharmakokinetik und können daher 1:1 ausgetauscht
werden (Pharmakokinetik siehe Kapitel 6). Die Umstellung der Behandlung von NMH auf Apixaban (und
umgekehrt) kann bei der nächsten geplanten Gabe erfolgen.
Letzte NMH-Dosis
E
Beginn mit Apixaban
2x tgl. bei der nächsten planmässigen Dosis
Letzte Apixaban-Dosis
E
Beginn mit NMH bei der nächsten planmässigen Dosis
Daten zum Umstellen von Fondaparinux auf Apixaban liegen nicht vor. Fondaparinux hat eine deutlich längere HWZ als die NMH (13-21 h).12
Unfraktionierte Heparine (Liquemin i.v.):
Die erste Dosis Apixaban sollte innerhalb von 4 h nach Absetzen der i.v. Infusion eingenommen werden.*
c. Umstellung von Apixaban auf VKA
Bei Therapiewechsel von Apixaban auf VKA soll Apixaban während 48 Stunden nach erster Dosisgabe des
VKA weiterhin angewendet werden.1
Apixaban-Einnahme
mind. noch 2 Tage nach
VKA-Beginn weiterführen
E
INR-Messung nach
2 Tagen vor Einnahme der
nächsten Apixaban-Dosis
E
Apixaban-Einahme
zusammen mit VKA
fortsetzen bis INR ≥ 2
* Nicht publizierte Expertenmeinung.
9
6. Pharmakokinetischer Vergleich zwischen
Apixaban, NMH und VKA
Apixaban
10
Enoxaparin
Phenprocoumon
Acenocoumarol
Bioverfügbarkeit
s.c. ca. 100%13
ca. 50%1
Einnahme mit oder
ohne Nahrung*
100%
mind. 60%14
Plasmaspiegel
Plafonierung?
bis 10 mg lineare
Pharmakokinetik,
>10 mg Absorption limitiert und
Bioverfügbarkeit
vermindert1
Nein, sehr hohe
Spiegelwerte
möglich13
Nein, sehr hohe
Spiegelwerte
möglich
Nein, sehr hohe
Spiegelwerte
möglich
Zeit zur maximalen Konzentration
(tmax)
3–4 h1
3–5 h
Antikoagulation:
Wirkungseintritt
Rascher
Wirkeintritt15
Nach 30 min
48-72 h
Volle Wirkung nach
5-7 Tagen16
ca. 36–72 h14
HWZ
Ca. 12 h1
(12 h bei 18–40
Jahren; 15 h bei
65 Jahren)17
4–7 h13
ca. 160 h16
8–11 h14
Einfluss der
Nierenfunktion
auf Antikoagulans-Spiegel
Gering
27% werden
renal eliminiert1
Gross
Gering
Hauptsächlich
Hauptsächlich herenal eliminiert13 patisch eliminiert16
HWZ 17 h bei
Patienten mit
schwerer Niereninsuffizienz18
Akkumulation nicht
ausgeschlossen14
Zeitpunkt nach
Absetzen, bei dem
die Hämostase
durch das
Antikoagulans
nur noch wenig
beeinflusst ist**
24-30 h
Prophylaktisch:
>6h
INR 2.5 > 60–88 h
INR 2.5 > 48–72 h
Therapeutisch:
>8h
Starke Unterschiede Starke Unterschiede
zwischen Patienten zwischen Patienten
Patienten bezogene Faktoren,
welche diesen
Zeitpunkt verlängern können**
Nierenfunktion,
Leberfunktion
Nierenfunktion
Höhe der
Erhaltungsdosis, Ernährung,
Co-Medikation,
Leberfunktion
1-3 h nach einmaliger Einnahme
von 10 mg14
Höhe der
Erhaltungsdosis, Ernährung,
Co-Medikation,
Leberfunktion
Apixaban hat eine ähnliche Pharmakokinetik wie die niedermolekularen Heparine. Der Plasmaspiegel flutet
schnell an und ab. Die Wirkung setzt rasch ein, maximale Blutspiegel werden nach 3-4 h erreicht.1
Apixaban hat eine Bioverfügbarkeit von etwa 50% und wird über renale (27%) und nicht-renale Eliminationswege (inkl. Metabolismus und biliäre Ausscheidung) ausgeschieden.1
* Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrung keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban.1
** Nicht publizierte Expertenmeinung.
11
7. Messung von Apixaban
Die Anti-FXa-Aktivität durch Apixaban ist anhand einer verminderten Faktor-Xa-Enzymaktivität in mehreren
kommerziell erhältlichen Anti-FXa-Test-Kits nachweisbar. Die Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in den
einzelnen Test-Kits. Daten aus klinischen Studien liegen nur für den chromogenen Rotachrom-Heparin-Test
vor.7
VTEp1,7
Apixaban 2.5 mg 2x tgl., Steady State:
Erwartete maximale Anti-FXa-Aktivität: 1.3 IE/ml (0.67 – 2.4 IE/ml, 5/95 Perzentil) nach 3-4 h.
Erwartete minimale Anti-FXa-Aktivität: 0.84 IE/ml (0.37 – 1.8 IE/ml, 5/95 Perzentil) vor nächster Gabe.
nvVHF7
Apixaban 5 mg 2x tgl., Steady State:
Erwartete maximale Anti-FXa-Aktivität: 2.55 IE/ml (1.36 – 4.79 IE/ml, 5/95 Perzentil)
Erwartete minimale Anti-FXa-Aktivität: 1.54 IE/ml (0.61 – 3.43 IE/ml, 5/95 Perzentil)
Apixaban 2.5 mg 2x tgl., Steady State:
Erwartete maximale Anti-FXa-Aktivität: 1.84 IE/ml (1.02 – 3.29 IE/ml, 5/95 Perzentil)
Erwartete minimale Anti-FXa-Aktivität: 1.18 IE/ml (0.51 – 2.42 IE/ml, 5/95 Perzentil)
Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann der
Rotachrom® Anti-FXa-Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte (z.B. akute Blutung oder vor notfallmässigem
Eingriff).1
12
8. Einfluss auf Gerinnungstests4
Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind die beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Auswirkungen von Apixaban empfohlen.1
Anti-FXa-Tests
Der Grad der antikoagulatorischen Aktivität, bestimmt mittels Anti-FXa-Aktivität, steht in enger direkter
linearer Beziehung zur Plasmakonzentration von Apixaban.1 Daten aus klinischen Studien liegen nur für den
chromogenen Rotachrom-Heparin-Test vor (siehe Kapitel 7).7
Korrelation zwischen Plasmakonzentration von Apixaban und Anti-FXa-Aktivität19
900
Anti-FXa (Apixaban Unit) (ng/ml)
800
r2 =0,8794
700
600
500
400
300
200
100
0
0
100
200
300 400 500
600
700
Apixaban Plasma Konzentration (ng/ml)
800
900
13
9.Interaktionspotential1
• Apixaban ist ein Substrat von CYP3A4 und P-gp.
• Apixaban bewirkt keine relevante Inhibition oder Induktion von CYP-Isoformen (inkl. CYP3A4) oder von
P-gp, daher wird nicht erwartet, dass Apixaban den Plasmaspiegel anderer Medikamente beeinflusst.
• Substanzen, die gleichzeitig starke Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4 und des P-gp-Transporters
sind, haben einen klinisch relevanten Einfluss auf den Apixaban-Plasmaspiegel.
Klasse oder
Substanzen
Beispiele
Starke Inhibitoren Ketoconazol
von CYP3A4 und Itraconazol
P-gp
Voriconazol
Posaconazol
Ritonavir
Mässige oder
schwache
Inhibitoren von
CYP3A4 und/
oder P-gp
Diltiazem
Naproxen
Starke Induktoren Rifampin
von CYP3A4 und Phenytoin
P-gp
Carbamazepin
Phenobarbital
Johanniskraut
Digoxin
Atenolol
Famotidin
ASS (≤ 100 mg)
Clopidogrel
(75 mg)
NSAR, Naproxen
14
Kombination ApixabanKommentar
mit Apixaban Plasmaspiegel
✔

✔
ä
Kombination möglich,
Anwendung mit Vorsicht;
klinische Überwachung
empfohlen
Kombination möglich
(Kombination mit Naproxen:
Blutungsrisiko, siehe NSAR)
✔

Kombination möglich,
Anwendung mit Vorsicht
✔

Kombination ohne
Einschränkung möglich
✔

Erhöhtes Blutungsrisiko,
gleich wie mit VKA oder NMH
✔

Erhöhtes Blutungsrisiko,
gleich wie mit VKA oder NMH
✔

Erhöhtes Blutungsrisiko,
gleich wie mit VKA oder NMH
Klasse oder
Substanzen
Beispiele
Duale Plättchenhemmung
Antikoagulantien
NMH
UFH
OAK
Kombination ApixabanKommentar
mit Apixaban Plasmaspiegel
✘

Erhöhtes Blutungsrisiko
✘

Erhöhtes Blutungsrisiko,
Vorgehen bei Wechsel siehe
Kapitel 5
Erhöhtes Blutungsrisiko
Faktor Xa inhibie- Fondaparinux
rende Oligosaccharide
✘

Direkte Thrombin-II-Inhibitoren
Desirudin
✘

Thrombolytika
Alteplase
Urokinase
Reteplase
Streptokinase
Tenecteplase
✘

Abciximab
Eptifibatid
✘

Erhöhtes Blutungsrisiko
✘

Erhöhtes Blutungsrisiko
GPIIb/IIIa Rezeptorantagonisten
Dipyridamol
Erhöhtes Blutungsrisiko
Erhöhtes Blutungsrisiko
a. Erhöhtes Blutungsrisiko bei Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern
In der ARISTOTLE-Studie bei Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte der zusätzliche Einsatz von Acetylsalicylsäure das Risiko für schwere Blutungen:5
• in der Apixaban-Gruppe von 1.8% auf 3.4% pro Jahr
• in der Warfarin-Gruppe von 2.7% auf 4.6% pro Jahr
• Einsatz einer begleitenden dualen Plättchenhemmung begrenzt (2.1%)
Apixaban in Kombination mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel (Tripeltherapie) wird nicht empfohlen.
15
10. Keine Anwendung bei1
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• Schwangerschaft und Stillzeit
• klinisch relevanter aktiver Blutung
• Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen
• schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C)
• Kreatinin-Clearance < 15 ml/Min./dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
• gastrointestinaler ulzerativer Erkrankung
• akuter bakterieller Endokarditis
Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht bestimmt.
11. Überdosierung/Intoxikation7
Es ist zurzeit kein Antidot für Apixaban verfügbar.
Bei gesunden Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg
Apixaban die mittlere Apixaban AUC um 50% bzw. um 27% und hatte keinen Einfluss auf die Cmax. Die
mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13.4 Stunden, wenn Apixaban allein eingenommen wurde,
auf 5.3 bzw. 4.9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde.
Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlung einer Überdosierung oder versehentlichen Einnahme
sinnvoll sein.
Wichtig: Bei Dosen >10 mg zeigt Apixaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit1; dies könnte die aufgenommene Menge an Apixaban begrenzen, womit das Ausmass
einer Intoxikation limitiert wird.
In Kapitel 12 finden sich Empfehlungen zum Management einer aktiven Blutung bei Verdacht auf Apixaban-Einnahme.
16
12. Management einer aktiven Blutung
bei Verdacht auf Apixaban-Einnahme
a.Labortests
Quick, INR, aPTT: Bei Verdacht auf Apixaban-Einnahme gleichzeitig chromogenen Anti-Xa-Test anfordern.
Cave: Normaler Quick/INR oder aPTT schliesst die Einnahme von Apixaban nicht aus.
b. Zusätzliche Risikoabklärung
• Nimmt Patient Plättchenhemmer, NSAR, starke CYP3A4-Inhibitoren (siehe auch Interaktionstabelle
Kapitel 9)?
• Hat der Patient eine inhärente Blutungsneigung?
c. Einleiten der spitalüblichen Massnahmen bei Blutungen
• Anwenden der üblichen Massnahmen und Behandlungsalgorithmen (chirurgisch, Volumenersatz etc.)
zur Blutstillung einer aktiven Blutung.
Folgender Algorithmus wird in dieser Reihenfolge empfohlen (schrittweise, falls die Blutung nicht sistiert):
1) Einsatz von Tranexamsäure (initialer Bolus von 10–15 mg/kg, danach 1–5 mg/kg/h) kann erwogen werden oder Thrombozytenkonzentrate, falls Patient Plättchenhemmer nimmt.*
2) Desmopressin erwägen (0.3 µg/kg).*
3) PCC-Präparate (20–25 IE/kg KG), insbesondere bei nachgewiesener Apixaban-Konzentration im Blut des
Patienten.
In vitro Studien weisen darauf hin, dass PCC die antikoagulatorische Wirkung von Apixaban reversieren
kann.20 Es muss jedoch noch gezeigt werden, ob eine aktive klinische Blutung unter Apixaban mit PCC
zuverlässig gestoppt werden kann.
d. Weiterhin diffuse Blutung ohne ersichtliche Quelle
Wenn eine lebensbedrohliche Blutung mit den oben genannten Massnahmen nicht unter Kontrolle gebracht
werden kann, kann die Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.7
Allerdings liegen bisher noch keine Erfahrungen mit der Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Eine erneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa und Titration
kann in Abhängigkeit von der Verbesserung der Blutung erwogen werden.
e.Antidot
Es ist zurzeit kein Gegenmittel zu Apixaban verfügbar.
Dank der kurzen HWZ von Apixaban von ungefähr 12-15 Stunden1,17 sollte die gerinnungshemmende Wirkung von Apixaban nach 24-30 Stunden (2 Halbwertszeiten) deutlich geringer sein.
* Nicht publizierte Expertenmeinung.
17
Abkürzungen:
aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit
ASS = Acetylsalicylsäure
CrCl = Kreatinin-Clearance
HWZ = Halbwertszeit
INR = International Normalized Ratio
NMH = Niedermolekulares Heparin
OAK = orale Antikoagulation
PCC = Prothrombinkomplex-Konzentrate
TVT = Tiefe Beinvenenthrombose
UFH = unfraktioniertes Heparin
VHF = Vorhofflimmern
VKA = Vitamin-K-Antagonist (Marcoumar®, Sintrom®)
VTE = Venöse Thromboembolie
VTEp = Prophylaxe venöser Thromboembolien
nvVHF = nicht-valvuläres Vorhofflimmern
18
Referenzen
1. Eliquis® (Apixaban): aktuelle Schweizer Fachinformation auf www.swissmedicinfo.ch
2. Lassen MR et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement.
N Engl J Med. 2009;361(6):594-604.
3. Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement
(ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010;375(9717):807-15
4. Lassen MR et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement.
N Engl J Med. 2010;363(26):2487-98.
5. Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.
6. Connolly SJ et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.
7. Expertenmeinung basierend auf der aktuellen Eliquis® (Apixaban) EU Produktinformation auf
www.ema.europa.eu/ema/
8. Rosencher N et al. Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major
orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia. 2007;62:1154-1160.
9. Fareed J, Hull R. Apixaban to prevent venous thromboembolism after knee replacement.
Lancet. 2010;375:779-780.
10. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants:
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