Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten - AbZ

FACHINFORMATION
Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Indikation
INRBereich
Myokardinfarkt, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse gegeben
ist
2,0 – 3,0
Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 3 mg Phenprocoumon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Weiße, runde, beidseitig gewölbte Tabletten mit beidseitiger Kreuzbruchkerbe (einseitige Snap-Tab).
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt
werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Langzeitbehandlung und Vorbeugung
– der Blutpfropf-Bildung (venöse und arterielle Thrombosen)
– des Verschlusses von Blutgefäßen durch
Blutpfropf (venöse und arterielle Embolien).
Langzeitbehandlung des Herzinfarktes,
wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen gegeben ist.
Hinweise:
Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen einer Langzeitantikoagulation besonders sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.
Die gerinnungshemmende Wirkung von
Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von
ca. 36 – 72 Stunden ein. Falls eine rasche
Antikoagulation erforderlich ist, muss die
Therapie mit Heparin eingeleitet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosierung von Marcuphen AbZ 3 mg
ist durch die Bestimmung der Thromboplastinzeit zu überwachen und individuell
anzupassen. Das Messergebnis dieser Bestimmung wird als INR (International Normalized Ratio) angegeben.
Die erste Bestimmung sollte stets als
Gesamtgerinnungsbestimmung zum Ausschluss okkulter Gerinnungsstörungen
(PTT, Thrombinzeit, Heparin-Toleranztest) vor
Beginn der Behandlung mit Marcuphen
AbZ 3 mg durchgeführt werden. Angestrebt wird ein wirksamer Bereich je nach
Art der vorliegenden Erkrankung von
2,0 – 3,5 INR.
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In Abhängigkeit von der Indikation sind
folgende INR-Werte anzustreben:
Indikation
INRBereich
Behandlung tiefer Venenthrombosen, Lungenembolie
2,0 – 3,0
Rezidivierende tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien
2,0 – 3,0
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Vorhofflimmern ohne Vorliegen 2,0 – 3,0
einer Mitralstenose
Patienten mit mechanischen
Herzklappen
2,0 – 3,5
Die Therapie wird üblicherweise mit einer
höheren Initialdosis eingeleitet. Es wird
empfohlen, je nach Ausgangswert der Gerinnungsparameter, am 1. Behandlungstag
2 – 3 Tabletten (entsprechend 6 – 9 mg
Phenprocoumon) und am 2. Behandlungstag 2 Tabletten (entsprechend 6 mg Phenprocoumon) zu verabreichen.
Ab dem 3. Tag muss regelmäßig die Thromboplastinzeit bestimmt werden, um den
Reaktionstyp des Patienten festzustellen
(Hypo-, Normo-, Hyperreaktion).
Liegt der INR-Wert niedriger als der angestrebte therapeutische Bereich (siehe Tabelle oben), werden täglich 1½ Tabletten
Marcuphen AbZ 3 mg (entsprechend
4,5 mg Phenprocoumon) gegeben; liegt
der INR-Wert im angestrebten therapeutischen Bereich, wird täglich 1 Tablette
Marcuphen AbZ 3 mg (entsprechend
3 mg Phenprocoumon) gegeben; liegt der
INR-Wert höher als der therapeutische Bereich (INR > 3,5), wird täglich ½ Tablette
Marcuphen AbZ 3 mg (entsprechend
1,5 mg Phenprocoumon) gegeben. Bei
INR-Werten > 4,5 soll keine Marcuphen
AbZ 3 mg-Gabe erfolgen.
Die Erhaltungsdosis muss dann – ebenso
wie die Initialdosis – dem ermittelten INRWert angepasst werden. In der Regel genügen niedrige Erhaltungsdosen von ½ bis
1½ Tabletten Marcuphen AbZ 3 mg
(1,5 – 4,5 mg Phenprocoumon) pro Tag, um
den INR-Wert konstant im angestrebten
Bereich zu halten.
Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten
Patienten in regelmäßigen Zeitabständen
mindestens alle 3 – 4 Wochen überprüft werden.
Kinder
Zur Dosierung bei Kindern unter 14 Jahren
liegt kein ausreichendes Erkenntnismaterial
vor.
Ältere Patienten
Bei Patienten älter als 60 Jahre, insbesondere bei Frauen dieser Altersgruppe, kann
aufgrund der herabgesetzten metabolischen
Clearance von Phenprocoumon eine Dosisreduktion notwendig sein, um den angestrebten therapeutischen INR-Bereich nicht
zu überschreiten.
Art der Anwendung
Die Tabletten werden 1-mal täglich morgens
oder abends unzerkaut mit ausreichend
Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Antikoagulantienbehandlung
sollte nach Möglichkeit schon vor Therapiebeginn festgelegt werden. Die Behandlung
mit Phenprocoumon richtet sich nach den
klinischen Bedürfnissen; sie kann über mehrere Monate, Jahre oder lebenslang notwendig sein. Die Indikation zur Antikoagulation ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.
Bei den meisten thrombosegefährdeten Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Prophylaxe
mit Phenprocoumon angezeigt; zumindest
sollte die Antikoagulation so lange erfolgen,
bis der Kranke ausreichend mobil ist. Zu
frühes Absetzen vergrößert die Thrombosegefahr. Nach Operationen und Geburten
sollte Marcuphen AbZ 3 mg vom 2. oder
3. Tag an gegeben werden.
Bei akuter Thrombose oder schon bestehender Embolie ist die Einleitung der Antikoagulanzientherapie durch intravenöse Applikation von Heparin unerlässlich. Nach Überwindung der akuten Krankheitsphase –
d. h. frühestens nach 2, in schweren Fällen
nach mehreren Tagen – kann die Behandlung mit Marcuphen AbZ 3 mg weitergeführt werden. Am ersten Übergangstag sollte
der Patient neben der unverminderten Menge von Heparin die volle Initialdosis von
Marcuphen AbZ 3 mg erhalten, denn
Heparin hat keine Nachwirkung, während
Marcuphen AbZ 3 mg die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerinnungshemmenden Effektes aufweist (s. u. „Umstellung von Heparin auf Marcuphen AbZ
3 mg“). Die Dauer der Behandlung mit
Heparin hängt von der Zeitspanne bis zum
Erreichen des erwünschten Grades der Antikoagulation ab.
Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeitbehandlung (über Monate und Jahre) gute
Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung
richtet sich auch hier nach dem Ergebnis der
Gerinnungskontrolle (INR-Wert).
Umstellung von Heparin auf Marcuphen
AbZ 3 mg:
Für den Übergang von Heparin auf Marcuphen AbZ 3 mg ergibt sich etwa folgendes Schema:
Erster Tag der Umstellung:
a) Marcuphen AbZ 3 mg: 1-mal 2 – 3 Tabletten
b) Heparin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000
I. E. p. d.) oder alle 8 Stunden 7.500 I. E.
s. c.
Zweiter Tag der Umstellung:
a) Marcuphen AbZ 3 mg: 1-mal 2 Tabletten
b) Heparin: Dauerinfusion (20.000 bis 30.000
I. E. p. d.) oder alle 8 Stunden 7.500 I. E.
s. c.
Dritter Tag der Umstellung und weitere Behandlungszeit:
a) Marcuphen AbZ 3 mg: Erhaltungsdosis von ½ bis 1½ Tabletten p. d. je nach
INR-Wert (siehe orale Dosis für die dritten
und vierten 24 Stunden)
b) Heparin: absetzen, falls Marcuphen
AbZ 3 mg die volle Wirksamkeit (siehe
Tabelle der anzustrebenden INR-Werte)
entfaltet.
4.3 Gegenanzeigen
Marcuphen AbZ 3 mg darf nicht angewendet werden
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Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten
– bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– bei Erkrankungen, die mit einer erhöhten
Blutungsbereitschaft einhergehen, z. B.
Erkrankungen mit hämorrhagischer Diathese (z. B. schwere Thrombozytopenie)
Leberparenchymerkrankungen; manifeste
Niereninsuffizienz
– bei Erkrankungen, bei denen eine Läsion
bzw. der Verdacht einer Läsion des
Blutgefäßsystems besteht, z. B. Ulzera
im Magen-Darm-Bereich; dissezierendes Aortenaneurysma; Hirnarterienaneurysma; Apoplexie; Traumen oder
chirurgische Eingriffe am ZNS; Operationen am Auge; Retinopathien mit
Blutungsrisiko; fortgeschrittene Arteriosklerose, floride Endocarditis lenta,
Pericarditis
– bei kavernöser Lungentuberkulose
– nach urologischen Operationen solange
Makrohämaturie besteht
– bei ausgedehnten offenen Wunden
(auch nach chirurgischen Eingriffen)
– bei Abortus imminens
– bei fixierter und behandlungsrefraktärer
Hypertonie (> 200/105 mmHg)
– bei Schwangerschaft (Ausnahme:
absolute Indikation zur Antikoagulation
bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Marcuphen AbZ 3 mg sollte nicht angewendet werden
– bei Nephrolithiasis
– bei Anfallsleiden
– bei chronischem Alkoholismus
– bei mangelnder Compliance des
Patienten
– in der Stillzeit
Hinweise:
Bei allen Patienten mit Bluthochdruck ist
wegen des erhöhten Risikos schwerer Blutungen die Indikation für eine Antikoagulation unter besonders sorgfältiger Abwägung
von Nutzen und Risiko zu stellen.
Eine besonders sorgfältige Überwachung
der Phenprocoumon-Therapie (Dosierung)
ist angezeigt, wenn Marcuphen AbZ
3 mg nach Operationen angewendet wird,
bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von
Thrombosen als auch von Blutungen besteht (z. B. Lungenresektionen, Operationen
der Urogenitalorgane, des Magens und der
Gallenwege), ferner bei dekompensierter
Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, Hypertonie,
leichterer Hepatopathie, Vaskulitis sowie
schwerem Diabetes mellitus.
Beim nephrotischen Syndrom ist die Wirkung von Phenprocoumon verringert (vermehrte Ausscheidung von albumingebundenem Antikoagulans, siehe Abschnitt 5.2
„Pharmakokinetische Eigenschaften“).
Intramuskuläre Injektionen dürfen unter
Phenprocoumon-Therapie aufgrund der Gefahr massiver Einblutungen in die Muskulatur nicht erfolgen. Bei s. c.-Injektionen ist das
Risiko von Einblutungen deutlich geringer,
i. v.-Injektionen können ohne Bedenken
durchgeführt werden.
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Unter Phenprocoumon-Behandlung ist von
Lumbalpunktionen und rückenmarksnahen
Regionalanästhesien sowie anderen diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen mit der Möglichkeit unkontrollierbarer
Blutungen abzusehen. Ohne Antagonisierung der gerinnungshemmenden Wirkung
dürfen Angiographien während der Behandlung mit Marcuphen AbZ 3 mg nicht
durchgeführt werden. Bei invasiven diagnostischen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose abzuwägen.
Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von
Phenprocoumon durch Bestimmung der
Thromboplastinzeit ist unerlässlich.
Die Gerinnung muss stets vor Behandlungsbeginn kontrolliert werden. In den ersten Behandlungstagen sind engmaschige
(alle 1 – 2 Tage) Kontrollen angezeigt. Bei
stabil eingestellten Patienten sind größere
Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen ausreichend (jedoch mindestens
regelmäßig alle 3 – 4 Wochen), sofern keine
abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewohnheiten oder
Allgemeinzustand (z. B. Fieber) vorliegen.
Nach Verletzungen (Traumen), wie z. B. infolge eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungsgefahr. Der Patient ist auf die erhöhte
Blutungsgefahr bei der Einnahme von
Marcuphen AbZ 3 mg hinzuweisen und
sollte aufgefordert werden, Tätigkeiten zu
vermeiden, die leicht zu Unfällen oder Verletzungen führen können.
Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, den behandelnden Arzt oder Zahnarzt
vor geplanten Eingriffen frühzeitig über die
Einnahme von Marcuphen AbZ 3 mg zu
informieren, damit adäquate Gerinnungswerte zur Vermeidung einer erhöhten Blutungsgefahr durch Absetzen von Marcuphen
AbZ 3 mg bzw. Dosisreduktion erreicht
werden.
Nach Absetzen der Phenprocoumon-Therapie dauert es 7 – 10 Tage und länger,
ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert
haben.
Die gerinnungshemmende Wirkung von
Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von
ca. 36 – 72 Stunden ein. Falls eine rasche
Antikoagulation erforderlich ist, muss die
Therapie mit Heparin eingeleitet werden
(siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung“).
Die Menstruationsblutung kann verstärkt
und verlängert sein, stellt aber keine Kontraindikation für Marcuphen AbZ 3 mg dar.
Bei außergewöhnlich starken und exzessiv
verlängerten Blutungen oder Durchbruchblutungen sollte aber ein Gynäkologe zum
Ausschluss einer organischen Verletzung
aufgesucht werden.
Bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewohnheiten, bei gleichzeitiger Behandlung
mit anderen Medikamenten oder Einnahme
von Vitamin-K-haltigen Präparaten (siehe
Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“) sowie bei interkurrenten oder
gleichzeitig bestehenden Erkrankungen
(z. B. Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz)
kann es zu einer veränderten Wirksamkeit
von Phenprocoumon kommen.
In diesen Fällen empfiehlt es sich häufigere
Gerinnungskontrollen vorzunehmen.
Phenylbutazon und Analoga sollten bei mit
Marcuphen AbZ 3 mg behandelten Patienten nicht angewendet werden.
Akuter Alkoholgenuss verstärkt die Wirkung
oraler Antikoagulantien. Bei gewohnheitsmäßigem Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung von Marcuphen
AbZ 3 mg herabgesetzt sein; bei chronischer Aufnahme von Alkohol und einer
Leberinsuffizienz kann es jedoch auch zu
einer Wirkungsverstärkung kommen.
Schwere Lebererkrankungen
Unter Langzeittherapie von Phenprocoumon
sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßig Leberfunktionsprüfungen
durchgeführt werden, da in seltenen Fällen
über Leberparenchymschäden bis hin zum
Leberversagen (einschließlich Todesfälle) im
Zusammenhang mit Phenprocoumon berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8) ist. Die
Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und
Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins,
Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.
Weitere Hinweise
Dem Patienten, der ambulant mit Phenprocoumon behandelt wird, ist vom Arzt ein
Ausweis, aus dem die Antikoagulanzienbehandlung ersichtlich ist, auszustellen. Der
Patient ist darauf hinzuweisen, dass der
Ausweis stets bei sich zu tragen und bei
jedem Arzt- und Zahnarztbesuch vorzulegen
ist.
Bei Patienten, die mit Marcuphen AbZ
3 mg behandelt werden, sollten durch eine
sorgfältige Diagnostik mögliche Grunderkrankungen, die mit Hautnekrosen einhergehen könnten, ausgeschlossen werden
(siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).
Kalziphylaxie ist ein seltenes Syndrom der
Gefäßverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit einer hohen Sterblichkeit. Die
Erkrankung wird hauptsächlich bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung beobachtet, die eine Dialyse erhalten, oder bei
Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie
Protein-C- oder -S-Mangel, Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie oder Hypoalbuminämie. Es wurden seltene Fälle von Kalziphylaxie gemeldet, in denen Patienten VitaminK-Antagonisten, einschließlich Marcuphen
AbZ 3 mg einnahmen, auch wenn sie an
keiner Nierenerkrankung litten. Wenn Kalziphylaxie diagnostiziert wird, sollten eine geeignete Behandlung begonnen und das
Absetzen von Marcuphen AbZ 3 mg erwogen werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder
Glucose-Galactose-Malabsorption sollten
Marcuphen AbZ 3 mg nicht einnehmen.
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Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
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Die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente kann die Wirkung oraler Antikoagulantien verstärken oder abschwächen.
Deshalb sollte bei jedem Patienten, bei
dem eine zusätzliche medikamentöse Therapie begonnen oder beendet wird, der
Gerinnungsstatus besonders sorgfältig
überwacht werden, um die Gefahren einer
erhöhten Blutungsneigung bzw. Thrombosierung rechtzeitig zu erkennen und abzuwenden.
Eine klinisch bedeutsame Wirkungsverstärkung von Phenprocoumon mit erhöhter
Blutungsneigung wurde nach gleichzeitiger
Anwendung der folgenden Pharmaka beobachtet:
– Analgetika und/oder Antirheumatika:
Acetylsalicylsäure, Piroxicam, selektive
Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2Hemmer) der Wirkstoffgruppe der Coxibe
(z. B. Celecoxib, Valdecoxib, Parecoxib),
Leflunomid, Phenylbutazon und Analoga
(siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)
– Fibrate
– Bestimmte Antibiotika: Chloramphenicol,
Tetracycline, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und andere Sulfonamide, Cloxacillin,
Erythromycin und Derivate, N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine und andere Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil, Cefotaxim, Ceftibuten), oral verabreichte Aminoglykoside, Chinolone
wie Ciprofloxacin, β-Laktam-Antibiotika
wie Amoxicillin
– Imidazol
– Triazol-Derivate
– Allopurinol
– Disulfiram
– Methyltestosteron und andere anabole
Steroide
– Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin,
Propafenon
– Schilddrüsenhormon
– Ammoidin (Methoxypsoralen)
– Trizyklische Antidepressiva
– Selektive Serotonin-WiederaufnahmeHemmer (SSRI)
– Andere Substrate der CYP2C9- und
CYP3A4-Cytochrome
– Zytostatika: Tamoxifen, Capecitabin
Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen bei Patienten,
die Capecitabin zusammen mit CumarinDerivaten wie Warfarin oder Phenprocoumon einnahmen, traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten
nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf, in wenigen Fällen auch innerhalb eines Monats nach Ende der Behandlung mit Capecitabin.
– Thrombozytenaggregationshemmer
oder Arzneimittel, die zu Mukosaschäden
im Magen-Darm-Trakt führen, z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika
– Andere Antikoagulanzien: Unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine,
Heparinoide, Hirudoide
Eine Wirkungsabschwächung oraler Antikoagulantien wie Phenprocoumon wurde nach
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gleichzeitiger oder vorheriger Anwendung
der folgenden Pharmaka nachgewiesen:
– Barbiturate
– Corticosteroide
– Diuretika
– Digitalis-Herzglykoside
– Glutethimid (Aminoglutethimid)
– Rifampicin
– Carbamazepin
– 6-Mercaptopurin
– Thiouracil
– Colestyramin
– Johanniskraut-haltige Arzneimittel
– Vitamin-K-haltige Präparate
Besondere Wechselwirkungen
Durch den Verzehr Vitamin-K-reicher Lebensmittel (z. B. Spinat, verschiedene Kohlsorten, Kalbsleber und Weizenkeime) wird
aufgrund von deren Vitamin-K-Gehalt die
Wirkung von Phenprocoumon abgeschwächt,
vor allem dann, wenn das Gemüse schonend zubereitet oder in großen Mengen
gegessen wurde.
Eine komplexe Interaktion ergibt sich für
Ethanol. Akuter Alkoholgenuss potenziert
die Wirkung oraler Antikoagulanzien, während ein chronischer Alkoholkonsum diese
abschwächt. Bei chronischer Aufnahme von
Alkohol und einer Leberinsuffizienz kann es
jedoch zu einer Wirkungsverstärkung oraler
Antikoagulanzien kommen.
Bei gleichzeitiger Anwendung kann Phenprocoumon die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken (Gefahr der Hypoglykämie).
Estrogen/Gestagen-Kontrazeptiva können
die Clearance von Phenprocoumon erhöhen, ohne den antikoagulierenden Effekt zu
beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und Phenprocoumon sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, da
in einigen Fällen, in denen Coumarin-Derivate (wie Warfarin) und Tramadol gleichzeitig angewendet wurden, über erhöhte
INR-Werte sowie Hauteinblutungen berichtet wurde.
Wirkungsmechanismen bei Wirkungsverstärkung oraler Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Anwendung von N-Methylthiotetrazol-Cephalosporinen beruht die
mögliche Wirkungsverstärkung von Phenprocoumon auf einem ähnlichen Wirkungsmechanismus beider Substanzen.
Oral verabreichte Aminoglykoside können
die Wirksamkeit von Phenprocoumon verstärken, indem sie die gastrointestinale Absorption von Vitamin K durch Veränderung
der Darmflora hemmen.
Wirkungsmechanismen bei Wirkungsabschwächung oraler Antikoagulanzien
Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin
und Carbamazepin beruht die Interaktion
auf einer Induktion mikrosomaler Enzyme,
daher ist bei Absetzen der Medikation unter
fortlaufender Antikoagulanzientherapie aufgrund der Überdosierungsgefahr eine engmaschige Kontrolle angezeigt.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann
durch gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Zubereitungen abgeschwächt werden.
Als zugrunde liegende Mechanismen werden eine forcierte Elimination, eine Aktivie-
rung des Enzymsystems Cytochrom-P-450
oder eine Hemmung der Resorption diskutiert. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungsparameter, insbesondere zu Beginn und aufgrund der Überdosierungsgefahr nach Absetzen der Behandlung mit
Johanniskraut, sowie eine entsprechende
Anpassung der Dosis von Marcuphen
AbZ 3 mg werden empfohlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
Schwangerschaft
Phenprocoumon darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, da es
die Plazenta passiert und somit die Gefahr
fetaler Hämorrhagien besteht. Außerdem ist
die Anwendung während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Missbildungsrisiko behaftet (fetales Warfarin-Syndrom oder
Warfarin-Embryopathie).
Das Eintreten einer Schwangerschaft muss
während der Therapie mit Phenprocoumon
und im Zeitraum von 3 Monaten nach Beendigung der Einnahme sicher verhütet werden.
Stillzeit
Phenprocoumon geht in die Muttermilch
über, eine Verstärkung der physiologischen
kindlichen Hypoprothrombinämie ist in Einzelfällen nicht auszuschließen.
Ist eine Anwendung in der Stillzeit nicht zu
vermeiden, sollten Säuglinge von mit Phenprocoumon behandelten Müttern Vitamin K1
erhalten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Marcuphen AbZ 3 mg hat keinen oder
einen zu vernachlässigenden Einfluss auf
die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Sehr häufig
≥ 1/10
Häufig
≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich ≥ 1/1.000, < 1/100
Selten
≥ 1/10.000, < 1/1.000
Sehr selten
< 1/10.000
Nicht
bekannt
Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:
Mikrohämaturie, Zahnfleischbluten.
Häufig:
Nasenbluten, Hämatome nach Verletzungen.
Gelegentlich:
Einblutungen in Muskeln oder Gelenke sowie Netzhautblutungen.
Lebensbedrohliche Blutungen, z. B. im Bereich von Rückenmark, Gehirn, Nebenniere,
Pankreas, Herzbeutel, Pleurahöhle, Peritonealhöhle, Retroperitonealraum; Antikoagulantienabdomen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt. Je nach Ort oder Ausdehnung der Blutung kann diese sehr selten
bedrohlich sein oder Schäden hinterlassen,
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Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten
wie z. B. Lähmungen nach Nervenschädigungen.
Brennende Schmerzen mit gleichzeitiger
Verfärbung in den Großzehen („purple toes“).
Die Antikoagulantien-Therapie kann zu einer
erhöhten Freisetzung von Material aus atheromatösen Plaques führen und das Risiko
für Komplikationen durch systemische Cholesterol-Mikroembolisation einschließlich „purple toes syndrome“ erhöhen. Die Beendigung der Phenprocoumon-Therapie wird
empfohlen, wenn solche Phänomene beobachtet werden.
Selten:
Purpura. Hier sollte differentialdiagnostisch
eine Thrombozytopenie oder eine allergisch
bedingte Vaskulitis in Erwägung gezogen
werden.
Sehr selten:
Kompressionssyndrom des Nervus femoralis als Folge einer retroperitonealen Blutung;
hämorrhagische Hautnekrosen (Hautinfarkte), die in einigen Fällen zum Tod oder
dauernder Behinderung führten. Ein Zusammenhang mit vorbestehendem Mangel an
Protein C oder seines Cofaktors Protein S ist
beschrieben worden. Es scheint, dass Nekrosen von lokalen Thrombosen begleitet
sind, deren Auftreten sich einige Tage nach
Beginn der Antikoagulantien-Therapie zeigt.
Besteht der Verdacht, dass derartige Hautveränderungen Phenprocoumon-induziert
sind, muss die Substanz abgesetzt und (ggf.
nach Gabe von Vitamin K1) eine HeparinTherapie erwogen werden. Durch sorgfältige
Diagnostik sollten mögliche Grunderkrankungen, die mit Hautnekrosen assoziiert
sein können, ausgeschlossen werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Gelegentlich:
Übelkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Reversible Alopecia diffusa, Urtikaria, Exantheme, Pruritus, Dermatitis.
Allergische Hautreaktionen können während
der Behandlung auftreten.
Erkrankungen der Leber und der Galle
Häufig:
Hepatitiden mit oder ohne Ikterus.
Sehr selten:
Leberparenchymschäden, Leberversagen mit
erforderlicher Lebertransplantation oder mit
Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Bewegungsapparates,
des Bindegewebes und der Knochen
Bei Langzeitbehandlung wurde über Osteopenie berichtet.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt:
Kalziphylaxie
Meldung des Verdachts auf
Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi4
zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, KurtGeorg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Das klinische Bild der akuten Überdosierung zeigt, abhängig vom Ausmaß der Intoxikation, Hämaturie, petechiale Blutungen an
Stellen mechanischer Belastung, spontane
Haut- und Schleimhautblutungen, Melaena,
Verwirrtheitszustände bis hin zur Bewusstlosigkeit. Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein, die eine
sofortige notärztliche Behandlung erfordert.
Bei schweren Leberparenchymschäden mit
symptomatischem Gerinnungsdefekt oder
vorangegangener bestimmungsgemäßer
Medikation mit Phenprocoumon können
auch schon früher Blutungen auftreten.
Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Einnahme großer Mengen Phenprocoumon
steht die Kapillarwirkung im Vordergrund (mit
Hirnödem). Zu Blutungen und Erhöhung des
INR-Wertes kommt es erst vom 2. Tag an.
Laborparameter:
– INR-Wert extrem erhöht
– Rekalzifizierungszeit stark verlängert
– partielle Thromboplastinzeit stark verlängert
– Quick-Wert extrem erniedrigt
b) Therapie einer Überdosierung
Spezifischer Antagonist: Vitamin K1 (Phytomenadion).
Bei leichteren Blutungen genügt meist das
Absetzen des Antikoagulans.
Bei behandlungsbedürftigen Blutungen sollten 5 – 10 mg Vitamin K1 oral verabreicht
werden.
Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10 – 20 mg Vitamin K1 langsam i. v. (cave
anaphylaktoide Reaktionen!) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die
Applikation nach einigen (2 – 3) Stunden
wiederholt werden.
Wenn in Fällen von sehr starker oder bedrohlicher Blutung der Eintritt der vollen
Vitamin-K1-Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat
(PPSB) die Aufhebung der Phenprocoumon-Wirkung möglich.
Durch orale Verabreichung von Colestyramin (5-mal 4 g/Tag) kann zusätzlich die
Eliminationsgeschwindigkeit von Phenprocoumon beschleunigt werden.
Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antikoagulans, Vitamin-K-Antagonist
ATC-Code: B01AA04
Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antagonist aus der Gruppe der Cumarine. Phenprocoumon ist ein Racemat und liegt als
Gemisch aus 2 Enantiomeren vor.
Phenprocoumon hemmt in der Leber die
Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII,
IX und X) sowie die Bildung von Protein C
und S aus inaktiven „Precursor“-Proteinen.
Für diese Aktivierung ist Vitamin K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend
wieder zum nativen Vitamin K reduziert wird
(Vitamin-K-Epoxid-Zyklus). Phenprocoumon
unterbricht diesen Zyklus, indem es die
enzymatische Reduktion des Epoxids zum
Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Zunahme der
inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine
(Protein Induced by Vitamin K Absence
[PIVKA]) in Leber und Plasma. Darüber
hinaus werden weitere Vitamin-K-abhängige
Carboxylierungsreaktionen in anderen Organen durch Phenprocoumon gehemmt
(z. B. in Niere, Plazenta, Knochen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Phenprocoumon wird zu ca. 88 % aus dem
Gastrointestinaltrakt resorbiert.
Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa
99 % an Plasmaproteine – in erster Linie an
Albumin – gebunden. Bei Hypoproteinämie
wie z. B. beim nephrotischen Syndrom ist
die Wirkung von Phenprocoumon aufgrund
erhöhter Clearance vermindert.
Das Verteilungsvolumen beträgt ca.
0,10 – 0,15 l/kg KG.
Phenprocoumon passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.
Die maximale gerinnungshemmende Wirkung ist erst nach ca. 2 – 3 Tagen erreicht,
da die Kinetik des pharmakologischen Effekts von der Halbwertszeit der Vitamin-Kabhängigen Gerinnungsfaktoren abhängt
(Faktor II: 48 – 70 Stunden; VII: 2 – 6 Stunden; IX: 12 – 30 Stunden; X: 32 – 60 Stunden).
Metabolismus und Elimination
Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt
zum überwiegenden Anteil durch Metabolismus in der Leber (Hydroxylierung und
Konjugation). Ein Teil der konjugierten Muttersubstanz durchläuft den enterohepatischen Kreislauf. Weniger als 15 % der Arzneimittelmenge werden unverändert im Urin
ausgeschieden. Phenprocoumon besitzt
eine niedrige hepatische Extraktionsrate,
die hepatische Clearance beträgt weniger
als 1 ml/min.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt
ca. 6,5 Tage. Nach Absetzen der Phenprocoumon-Therapie dauert es 7 – 10 Tage und
länger, ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
●
Akute Toxizität
LD50 (mg/kg KG)
p. o.
i. v.
Maus
190
32
Ratte
200
–
Kaninchen
1000
62
Der Tod der Tiere trat unter paretischen
Erscheinungen durch Atemlähmung oder
durch klonische Krampfzustände ein.
Nach akuter Einnahme großer Dosen steht
beim Menschen während der ersten
24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung
021298-27646
FACHINFORMATION
Marcuphen AbZ 3 mg Tabletten
mit Hirnödem im Vordergrund. Danach
kommt es zu Blutungen und zum Ansteigen
des INR-Wertes.
●
Chronische Toxizität
Chronische Behandlung mit hohen oralen
Dosen führt insbesondere zu Leberparenchymschäden mit makro- und mikroskopisch feststellbaren Hämatomen, toxischen
Läsionen der kleinen Blutgefäße, akuten
Schwellungen der Glomerula, toxisch lymphoiden Gefäßreaktionen, Verfettungen im
Leberparenchym sowie stellenweise umschriebenen Nekrosen um die Venae centrales. Myokardnekrosen wurden an Mäusen bei Verfütterung von 40 – 200 mg/kg KG/
Tag über mehrere Wochen beobachtet.
●
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
30494.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
18. Juni 1996
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Juli 2012
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2017
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Mutagenität
Untersuchungen zur Mutagenität von Phenprocoumon liegen nicht vor.
●
Kanzerogenität
Untersuchungen zur Kanzerogenität von
Phenprocoumon liegen nicht vor.
●
Reproduktionstoxizität
Unter Warfarin-Exposition wurden im 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-Hünerman-Syndrom) sowie im 2. und 3. Trimenon
Wachstumsstörungen mit Mikroenzephalie
und Optikusatrophie beobachtet.
Aufgrund der chemischen Verwandtschaft mit
Warfarin muss daher bei Phenprocoumon
sowohl mit teratogenen als auch mit embryotoxischen Effekten gerechnet werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Hochdisperses Siliciumdioxid
Povidon K25
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium Blisterpackung
Packung
Packung
Packung
Packung
mit
mit
mit
mit
20
50
98
100
Tabletten
Tabletten
Tabletten
Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Februar 2017
Keine besonderen Anforderungen.
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
7. INHABER DER ZULASSUNG
AbZ-Pharma GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
021298-27646
Fachinfo-Service
Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
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