Spielt Vitamin D eine Rolle bei der Prävention von Diabetes Typ 1?

Wissenschaft & Forschung | Begutachtetes Original
Eingereicht: 27. 10. 2008
Akzeptiert: 20. 1. 2009
Die Entdeckung von Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) auf nahezu allen Zellen des Immunsystems sowie auf den β-Zellen des Pankreas und die Erkenntnis, dass Vitamin D für die Aufrechterhaltung einer adäquaten Insulinsekretion erforderlich ist,
rückte die Autoimmunerkrankung Diabetes mellitus Typ 1 in den Fokus der Vitamin-D-Forschung. Hier wird vor allem die Frage diskutiert, ob bzw. wie Vitamin D
Einfluss auf die Entstehung von Diabetes Typ1 nehmen kann, und inwieweit ein
schlechter Vitamin-D-Status mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko verbunden ist.
Spielt Vitamin D eine Rolle bei der
Prävention von Diabetes Typ 1?
Der genetisch bedingte Diabetes Typ 1
(Insulin Dependend Diabetes Mellitus,
IDDM) zählt zu den Autoimmunerkrankungen und entwickelt sich bevorzugt
im Kindes- und Jugendalter. Bei dieser
Erkrankung werden die gesunden β-Zellen der Langerhansschen Inseln des
Pankreas durch körpereigene Antikörper angegriffen und im Rahmen einer
Entzündungsreaktion zerstört, was zu
einem absoluten Insulinmangel führt.
Sind 80 bis 90% der Insulin produzierenden β-Zellen nicht mehr funktionsfähig, spricht man von einem manifesten Diabetes Typ 1 [1].
Dipl. Oecotroph.
Anna Wilkes1
Zum Ausbruch eines Diabetes Typ 1 tragen neben einer erblichen Veranlagung
vermutlich Virusinfektionen (Masern-,
Mumps-, Grippeviren) bei, die eine
überschießende Reaktion des körpereigenen Abwehrsystems auslösen. Inwieweit auch andere Umweltfaktoren zur
Krankheitsentstehung beitragen, kann
zurzeit noch nicht abschließend beurteilt werden.
Häufigkeit des Diabetes Typ 1
In Deutschland leiden derzeit ca. 3,7
Mio. Menschen an Diabetes, was einer
Prävalenzrate in der Bevölkerung von
4,6 % entspricht. Etwa 5 % dieser Diabetiker (ca. 185 000 Personen) weisen
einen Diabetes Typ 1 auf [2].
338
Ernährungs Umschau | 6/09
Schätzungsweise 11 000 bis 12 000 Kinder unter 15 Jahren bzw. 22 000 bis
24 000 Kinder und Jugendliche unter 20
Jahren leiden in Deutschland an einem
Diabetes Typ 1. Damit ist ungefähr jedes
tausendste Kind in der Bundesrepublik
betroffen.
Die Neuerkrankungsrate hat in der Vergangenheit in Deutschland – wie auch
weltweit – kontinuierlich zugenommen.
Die Inzidenz stieg dabei mit jährlich ca.
3 % schneller an als bei jeder anderen
Krankheit. Am höchsten war der Inzidenzanstieg in der Altersgruppe der Kinder bis 5 Jahre. Insgesamt hat sich seit
den 1980er Jahren die Neuerkrankungsrate an Diabetes Typ 1 in Deutschland fast verdoppelt [3].
Für die nächsten 20 Jahre prognostiziert
das Inzidenz-Register Baden-Württemberg an der Uni-Kinderklinik Tübingen
für Deutschland eine weitere Verdopplung der Inzidenzrate bei Kindern unter
15 Jahren.
Zusammenhang zwischen UVStrahlung und Diabetes Typ 1
Weltweit hat der Diabetes Typ 1 in den
Altersgruppen unter 15 Jahren länderspezifisch deutlich unterschiedliche
Neuerkrankungsraten. In Europa weisen
die skandinavischen Länder und Großbritannien hohe bis sehr hohe (15–19,9
bzw. ≥ 20 Fälle/100 000 Personen/Jahr),
südlicher liegende Länder (mit Aus-
Weitere Autoren:
Dr. troph. Monika
Hages1
Dr. oec. troph. Reinhild
Prinz-Langenohl1
1
Institut für Ernährungsund Lebensmittelwissenschaften
Abteilung Pathophysiologie der Ernährung
Endenicher Allee 11–13
53115 Bonn
E-mail: pathophysiology
@uni-bonn.de
Altersstandardisierte Inzidenz
(pro 100 000 Personen und Jahr)
20
15–19,9
10–14,9
< 10
Ohne
Angabe
Abb. 1: Inzidenz des Diabetes Typ 1 bei Kindern unter 15 Jahren in Europa (nach [4])
nahme von Spanien und Portugal)
vergleichsweise niedrigere Inzidenzen (5–14,9 Fälle/100 000/Jahr) auf.
In Nordamerika (USA und Kanada)
sind die Inzidenzraten für die Erkrankung ebenfalls hoch (≥ 15
Fälle/100 000/Jahr), während die
Neuerkrankungsraten in Südamerika
mittelhoch (5–9, 99/100 000/Jahr)
bis niedrig (1–4, 99/100 000/Jahr)
sind [4] (쏆 Abbildung 1).
Diese Beobachtungen führten zu der
Annahme, dass in nördlich gelegenen Ländern mit geringerer UVStrahlung tendenziell ein höheres Erkrankungsrisiko für Diabetes Typ 1
besteht und 1,25(OH)2D3 – die stoffwechselaktive Form des Vitamin D –
möglicherweise an der Entstehung
der Autoimmunerkrankung (mit-)beteiligt ist [4, 5]. Denn die kutane Vitamin-D-Synthese, die zur Deckung
des Vitamin-D-Bedarfs ganz wesentlich beiträgt, wird durch die Dauer
und Intensität der UV-Strahlung des
natürlichen Sonnenlichts erheblich
beeinflusst. Die in der Haut synthetisierte Vitamin-D-Menge ist dabei abhängig von der Tages- und Jahreszeit
und vom Breitengrad des Wohnorts
[5]. Allerdings haben das nördlich
gelegene Finnland und das wesentlich südlicher gelegene Sardinien die
weltweit höchsten Neuerkrankungsraten (>30 Fälle pro 100 000 Personen/Jahr) für Diabetes Typ 1 [4].
Dieser Widerspruch weist auf die Bedeutung der genetischen Disposition
für die Entstehung von Diabetes hin.
Umgekehrt wurden aber auch bei genetisch ähnlichen Populationen (z. B.
bei Finnen und Esten) erhebliche In-
zidenzunterschiede nachgewiesen
[6]. Dies wiederum unterstreicht die
Bedeutung exogener Faktoren für
die Pathogenese des Diabetes Typ 1.
Immunologische Veränderungen bei Autoimmunerkrankungen bzw. Allergien
Für den ungestörten
Ablauf immunologischer Prozesse spielt
ein ausgeglichenes
Verhältnis von TH1und TH2-Zellen eine entscheidende
Rolle.
Die T-Helferzellen
(TH), eine Untergruppe der T-Lymphozyten, produzieren humorale Mediatoren, sog. Zytokine. Je nach Art der
sezernierten Zytokine lassen sich die
TH-Zellen in TH1oder TH2-Zellen einteilen. Während die
TH1-Zellinien nach
Aktivierung unter
anderem die Zytokine IL-12 (Interleukin 12), IL-2, TNF-γ
( Tu m o r- N e k r o s e Faktor γ) und IFN-β
(Interferon β) sezernieren und dadurch
e n t z ü n d u n g s f ö rdernd wirken, wird
den TH2-Zelllinien
durch die Expression von (u. a.) IL-4,
IL-6 und IL-10 eine entzündungshemmende Wirkung zugesprochen
(쏆 Abbildung 2).
Eine Verschiebung des Gleichgewichts von TH1- und TH2-Zellen kann
zu immunologisch bedingten Erkrankungen führen. So treten bei
Überwiegen von TH1-Zellen mit ent-
APC
TH0
IL-12
IL-4, IL-10
TH1
TH2
Abb. 2: Zytokinabhängige Differenzierung der T-Helferzellen
Normalerweise erfolgt die Regulation der Differenzierung und Aktivierung der
T-Zellsubtypen durch antigenpräsentierende Zellen (APC) und Zytokine. Die
APC präsentieren – nach Phagozytose des die Immunantwort auslösenden Antigens – in einem komplexen Kommunikationsprozess mit den TH Fragmente
(Peptide) dieses Antigens. Dadurch wird die Differenzierung der TH-Vorläuferzellen zu sog. TH0-Zellen ausgelöst. Unter dem Einfluss von IL-12 und IFN-γ
differenzieren die TH0-Zellen dann weiter in TH1- und unter Beteiligung von IL-4
in TH2-Zellen. Beide TH-Subtypen können dabei durch Sekretion entsprechender Zytokine sowohl ihre eigene als auch die Proliferation des jeweils anderen
Subtypus beeinflussen.
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339
쑺
Wissenschaft & Forschung | Begutachtetes Original
IL-12
TZ
INF-γ
IL-2
APC
TNF
TH1
β -Zelle
des Pankreas
IL-10
INF- γ
TH2
TR
IL-1
TNF-α
RNO
IL-10
IL-4, IL-10
Makrophage
NK
Abb. 3a: Interaktion verschiedener Immunzellen bei der Pathogenese
des Diabetes Typ 1 (verändert nach [10])
Bei Aktivierung sezernieren antigenpräsentierende Zellen (APC) verschiedene Botenstoffe
(Zytokine) wie z. B. Interleukine (IL), Interferone (INF) und Tumor-Nekrose-Faktoren (TNF).
IL-12 stimuliert dabei die TH1-Zellen, die daraufhin den Botenstoff INF-γ produzieren. Dieser regt
wiederum Makrophagen an, zytotoxisch wirksam zu werden und reaktive Sauerstoff- und Stickstoffoxid-Metabolite (RNO) zu produzieren. Zusätzlich aktivieren von den TH1-Zellen freigesetztes
INF-γ und IL-2 zytotoxische T-Zellen (TZ), die durch weitere Botenstoffe und Mechanismen zur
Zerstörung der β-Zellen des Pankreas beitragen. Dadurch werden wiederum Bestandteile und Inhaltsstoffe der β-Zellen freigesetzt, die als neue Antigene fungieren und von den APC präsentiert
werden.
Gleichzeitig sind beim Diabetes Typ 1 Mechanismen defekt, die im Normalfall eine überschießende Immunantwort regulieren. So ist die Freisetzung des antagonistisch auf die Immunreaktion
wirkenden IL-10 der TH2-Zellen gehemmt. Zusätzlich sind die Downregulation von TH1-Zellen
durch direkten Zell-Zell-Kontakt mit regulatorischen T-Zellen (TR) und die Zytokinsynthese der
Natürlichen Killerzellen (NK) gestört. Hierdurch wiederum entsteht ein Mangel an TH2-Zellen stimulierenden Zytokinen (IL-4, IL-10).
sprechendem Zytokinmuster vermehrt Autoimmunerkrankungen wie
z. B. Multiple Sklerose, Rheumatoide
Arthritis und Diabetes Typ 1 [5] und
bei Überwiegen der TH2-Zellen mit
den entsprechenden Zytokinen vermutlich vermehrt Allergien [7] auf.
D-Verbindung deren Proliferation,
Differenzierung und Apoptose [8].
VDR kommen dabei nicht nur auf
Zellen vor, die am Knochenstoffwechsel beteiligt sind, sondern wurden auch auf den meisten Zellen des
Immunsystems nachgewiesen [9].
Immunologische Wirkungen
von Vitamin D
Für Vitamin D wurden sowohl in vivo
als auch in vitro eine Vielzahl immunologischer Effekte nachgewiesen.
Nicht nur immunsupressive (Hemmung zytotoxischer Makrophagen
und T-Lymphozyten), sondern auch
immunmodulatorische Wirkungen
durch Stimulierung der Zytokin-Produktion wurden beobachtet (쏆 Abbildungen 3a und b).
Wie andere Steroidhormone wirkt
auch 1,25(OH)2D3 über die Interaktion mit einem intrazellulären Rezeptor. Durch Bindung des sog. Vitamin-D-Rezeptors (VDR) und seiner
Liganden an DNA-Promotorregionen
der Zielzellen reguliert die Vitamin-
340
Ernährungs Umschau | 6/09
Beim Diabetes Typ 1 werden die Insulin produzierenden β-Zellen des
Pankreas unter anderem durch Überwiegen der autoimmun wirkenden
TH1-Zellen zerstört. Ein wesentlicher
Mechanismus der protektiven Vitamin-D-Wirkung wird daher in einer
Verschiebung des ungünstigen TH1/
TH2-Verhältnisses zugunsten der protektiven TH2-Zellen gesehen [9].
Ursachen und Häufigkeit
eines Vitamin-D-Mangels
in Deutschland
Die Menge des in der Haut aus 7-Dehydrocholesterol gebildeten Vitamin
D hängt in erheblichem Umfang von
Art und Menge der UV-Strahlung ab.
Der Einstrahlungswinkel der Sonne
ist im Winter in Regionen oberhalb
von 35 °N und 35 °S so flach, dass nur
wenige UVB-Strahlen die Erdoberfläche erreichen. Daher wird im Winter
bei Bewohnern dieser Regionen nur
sehr wenig bis kein Vitamin D3 in der
Haut gebildet [5].
Aufgrund seiner geografischen Lage
(47–55° nördliche Breite) zählt auch
Deutschland zu den Ländern, in
denen zumindest im Winterhalbjahr
keine ausreichende Vitamin-D3-Synthese in der Haut möglich ist. Der
Beitrag der UVB-induzierten VitaminD-Synthese zur Versorgungslage ist
aber wichtig, da Vitamin D in der
menschlichen Nahrung nur in vergleichsweise geringer Menge vorkommt. Außerdem werden in
Deutschland Lebensmittel, die Vitamin D in größerer Menge enthalten
(wie z. B. fettreicher Fisch), bei üblichen Kostgewohnheiten nicht in solchen Mengen verzehrt, dass auch
ohne ausreichende UV-Einstrahlung
eine adäquate Vitamin-D-Versorgung sichergestellt ist [11]. Eine wie
in den USA praktizierte Anreicherung von Grundnahrungsmitteln
(Milch, Getreide und Brot) erfolgt in
Deutschland nicht. Es gibt bisher nur
eine Ausnahmegenehmigung zur Anreicherung von Margarine und Speiseöl (800 IE/L) [12]. Außerdem darf
in Deutschland bei Säuglingsmilchnahrungen und bei bestimmten diä-
tetischen Lebensmitteln eine spezielle Vitamin-D-Anreicherung erfolgen.
Zur Rachitisprophylaxe empfiehlt die
Deutsche Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Säuglingen und Kleinkindern im 1. Lebensjahr ab der 2. Lebenswoche eine
tägliche Vitamin-D-Aufnahme von
10–12,5 µg (400–500 I.E.) in Tablettenform. Diese zusätzliche VitaminD-Gabe wird allerdings nicht allen
Kindern konsequent verabreicht [13].
Bei Kindern jenseits des Säuglingsalters kann in der Bundesrepublik
Deutschland nicht immer sich von
einer ausreichenden Vitamin-D-Versorgung ausgegangen werden. So lag
z. B. bei der DONALD-Studie die totale Vitamin-D-Aufnahme von Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 2 und 18 Jahren (n = 931) in
fast allen Altersgruppen – auch unter
Berücksichtigung von Supplementen
– durchschnittlich 20 % unterhalb
der Empfehlungen [14]. Auch von
den 2 506 im Rahmen der EsKiMoStudie (= Modul des bundesweiten repräsentativen Kinder- und JugendSurveys KiGGS) untersuchten Jungen
und Mädchen im Alter zwischen 6
und 17 Jahren wurde die empfohlene
Vitamin-D-Aufnahme im Mittel in
allen Altersgruppen – auch mit Supplementation – nicht erreicht [15].
Dementsprechend war auch bei über
der Hälfte dieser Kinder die
25(OH)D3 (Calcidiol)-Konzentration
im Serum zu niedrig. Kinder und Jugendliche mit dunkler Hautpigmentierung bzw. Migrationshintergrund
hatten besonders niedrige 25-OH-D3Blutwerte [16]. Auch die Vitamin-DAufnahme der deutschen Erwachsenen lag beim 4. bundesweiten Gesundheitssurvey des Robert KochInstituts in Berlin im Mittel fast 50 %
unterhalb der von der DGE empfohlenen Zufuhrmenge, und bei knapp
60 % der deutschen Erwachsenen
wiesen die 25(OH)D3-Serumkonzentrationen auf einen milden (25–
50 nmol/l) bzw. moderaten (12,5–25
nmol/l) Vitamin-D-Mangel hin [17].
1,25(OH)2D3
IL-12
TZ
INF-γ
IL-2
APC
TNF
TH1
β-Zelle
des Pankreas
IL-10
INF-γ
IL-1
TNF-α
RNO
TH2
TR
IL-10
IL-4
IL-4, IL-10
Makrophage
NK
1,25(OH)2D3
1,25(OH)2D3
Abb. 3b: Wirkung von 1,25 (OH)2D3 auf verschiedene Immunzellen
(verändert nach [10])
Indem das 1,25 (OH)2D3 die Transkription von IL-12 hemmt, sinkt zwangsläufig auch die Freisetzung von IL-2 und INF-γ durch die TH1-Zellen. Dies wiederum verhindert die INF-γ-abhängige Stimulation der Makrophagen, wodurch diese nicht mehr zytotoxisch wirksam sind. Ebenso wird
durch 1,25 (OH)2D3 die INF-γ-gesteuerte Blockade der TH2-Zellentwicklung aufgehoben, wodurch
die irreversible Zerstörung der insulinproduzierenden β-Zellen verhindert wird. Gleichzeitig induziert 1,25 (OH)2D3 durch eine Erhöhung der IL-4-Produktion präventiveTH2-Reaktionen.
Verschiebt sich das TH1/ TH2-Verhältnis zugunsten der TH2-Zellen, kommt es zur verstärkten
Freisetzung von IL-10, einem wichtigen Gegenspieler von IL-12 und somit der TH1-Entwicklung.
Darüber hinaus soll die durch 1,25 (OH)2D3-induzierte IL-10-Sekretion zu einer erhöhten Präsenz
von immunsuppressiven TR-Zellen führen.
Ergebnisse von
Humanstudien
Die Resultate verschiedener Untersuchungen am Menschen bestätigen
eine mögliche präventive Wirkung
von Vitamin D bei der Entwicklung
von Diabetes Typ 1. So zeigten die Ergebnisse der Multizenterstudie EURODIAB (1999), dass eine VitaminD-Supplementation im 1. Lebensjahr
mit einem verminderten Erkrankungsrisiko für Diabetes Typ 1 verbunden ist. Die Aussagekraft dieser
Studie ist allerdings wegen methodischer Mängel begrenzt. So wurden
zum Beispiel Art und Dosierung des
aufgenommenen Vitamin D nicht
genau erfasst. Sogar von den Autoren
selbst werden Fehler bei der Studienplanung und mangelnde Sorgfalt bei
der Befragung der Studienteilneh-
mer eingeräumt. Beides kann zu
einer möglichen Verzerrung von Studienergebnissen beigetragen haben
[18].
Die finnische Studie von HYPPÖNEN et
al. (2001), die ebenfalls die VitaminD-Aufnahme im 1. Lebensjahr in Relation zum Erkrankungsrisiko für Diabetes Typ 1 setzte, gibt weitere Hinweise für die protektive Wirkung von
Vitamin D. Allerdings war mit nur
zwei Diabetesfällen in der Gruppe
ohne Vitamin-D-Supplementation
(n=32) die Fallzahl gering, was das ermittelte Relative Risiko (RR) stark beeinflusste. Außerdem betrug zum
Zeitpunkt des Beobachtungsbeginns
im Jahre 1966 die empfohlene tägliche Vitamin-D-Dosis in Finnland laut
der Autoren 4 000–5 000 IE. Diese
empfohlene Vitamin-D-Menge reduzierte sich im fast 30-jährigen Verlauf
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쑺
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der Studie auf den heutigen Wert von
400 IE/Tag. Das geringste Relative Risiko für einen Diabetes Typ 1 wurde
jedoch in der Studiengruppe festgestellt, die regelmäßig mehr als 2 000
IE aufgenommen hatte. Eine Aussage, welche Risikoreduzierung für
Diabetes Typ 1 durch die heute empfohlene Vitamin-D-Aufnahmemenge
erreicht würde, konnte bei dieser Untersuchung nicht gemacht werden.
Die Autoren vermuten sogar umgekehrt, dass der Anstieg der DiabetesInzidenz in Finnland während der
letzten Jahrzehnte auf die reduzierte
Vitamin-D-Empfehlung sowie eine
verminderte Einnahme von VitaminD-Supplementen zurückzuführen ist
[19] (쏆 Tabelle 1).
Dass noch weitere Ernährungsfaktoren Einfluss auf die Diabetes-Typ-1Inzidenz bei Kindern haben, lassen
die Ergebnisse der Studien von STENE
et al. (2003) [20] und FRONCZAK et al.
(2003) [21] vermuten. Die Autoren
beider Studien konnten keinen signifikanten Einfluss durch eine regelmäßige Vitamin-D-Aufnahme über
Supplemente beobachten. Jedoch
führte eine Vitamin-D-Aufnahme
durch Lebertran (400 IE/Tag fünfmal pro Woche im 1. Lebensjahr)
bzw. über die Nahrung der Mutter
während des letzten Trimesters der
Schwangerschaft (ca. 250 IE/Tag) zu
einer signifikanten Reduzierung des
Risikos für Diabetes Typ 1 bzw. für
eine Inselzellautoimmunität. Ob das
verminderte Erkrankungsrisiko dabei
auf Vitamin D selbst, andere Nahrungsfaktoren und/oder andere Umweltfaktoren zurückzuführen ist,
muss noch geklärt werden. Messungen von Biomarkern der Vitamin-DVersorgung bzw. der Versorgungslage
mit anderen Nahrungsfaktoren (z. B.
Omega-3-Fettsäuren) erfolgten in
dieser Studie nicht. Dennoch lassen
die Ergebnisse der beiden Studien
vermuten, dass die Vitamin-DWirkung im Nahrungsmittelverbund
bzw. bei Lebertranverzehr – möglicherweise durch eine bessere Bioverfügbarkeit – höher ist als bei der Aufnahme von Supplementen [21].
Bedeutung des Zeitpunktes
der Vitamin-D-Gabe
Bei der Prävention des Diabetes Typ 1
scheint der Zeitpunkt der VitaminD-Gabe bzw. -Wirkung ein wichtiger
Einflussfaktor für den prophylaktischen Effekt zu sein. So zeigten
prospektive Untersuchungen von
FRONCZAK et al. (2003), LORINI et al.
(2005) und ZIEGLER et al. (1999), dass
genetisch prädisponierte Kinder, die
im späteren Alter einen Diabetes Typ
1 bekommen, offenbar schon innerhalb der ersten Lebensjahre Inselzell-
Autor / Jahr
Studiendesign
Ziel
Probanden
Ergebnisse
EURODIAB
1999
Fall-Kontroll
Diabetes Typ-1-Risiko
in Abhängigkeit einer
Vit. D-Supplementation
im 1. Lebensjahr
n D.m. = 746
n K = 2 188
bei einer Einnahmedauer von
≤ 1Jahr: OR = 0,69 (95%CI: 0,52-0,93)*
> 1Jahr: OR = 0,64 (95%CI: 0,47-0,89)*
HYPPÖNEN et al.
2001
Kohorte
Diabetes Typ-1-Risiko
in Abhängigkeit der
Häufigkeit einer
Vit. D-Supplementation
im 1. Lebensjahr
n = 10 821
n D.m. = 81
unregelmäßige Einnahme:
RR = 0,16 (95%CI: 0,04-0,74)*
regelmäßige Einnahme:
RR = 0,12 (95%CI: 0,03-0,51)*
regelmäßige Einnahme von 2 000 IE:
RR = 0,22 (95%CI: 0,05-0,89)*
regelmäßige Einnahme von >2.000 IE:
RR = 0,14 (95%CI: 0,02-1,01)*
STENE et al.
2003
Fall-Kontroll
Diabetes Typ-1-Risiko
in Abhängigkeit der
Häufigkeit und Art einer
Vit. D-Supplementation
im 1. Lebensjahr
n D.m. = 545
n K = 1 668
bei Aufnahme durch Supplementen von
400 IE/Tag 1-4 Mal/Woche:
OR = 0,99 (95%CI: 0,69-1,42)
400 IE/Tag ≥ 5 Mal/Woche:
OR = 0,97 (95%CI: 0,73-1,29) (p=0,86)
Bei Aufnahme durch Lebertranverzehr von
400 IE/Tag 1-4 Mal/Woche:
OR = 0,81 (95%CI: 0,55-1,91)
400 IE/Tag ≥ 5 Mal/Woche:
OR = 0,74 (95%CI: 0,56-0,99) (p=0,04)
FRONCZAK et al.
2003
Fall-Kontroll
Risiko einer IA bei
prädisponierten Kindern
in Abhängigkeit von Art
und Dosierung einer
Vit.D-Aufnahme während
der Schwangerschaft
n IA = 16
n gesund = 206
bei einer durchschnittlichen Aufnahme
über die Nahrung während der Schwangerschaft
von 252,3 IE/Tag:
HR = 0,37 (95%CI: 0,17-0,78) (p=0,02)
D.m.: Diabetes mellitus, K: Kontrollgruppe, IA: Inselzellautoimmunität, HR: Hazard Ratio, OR: Odds Ratio, RR: Relatives Risiko,
*: Signifikanzniveaus wurden nicht angegeben
Tabelle 1: Humanstudien zur Diabetes-Typ-1-Prävention mit Vitamin D
342
Ernährungs Umschau | 6/09
Autoantikörper entwickeln, die den
autoimmunologischen Zerstörungsprozess der β-Zellen einleiten [21, 22,
23]. Dieser Befund stützt die These,
dass mögliche, den Zerstörungsprozess fördernde Umweltfaktoren
schon in den ersten Lebensmonaten
wirksam sein müssen.
Auch in Tierexperimenten wurde die
beste protektive Wirkung von Vitamin-D3-Verbindungen in den ersten
zehn Lebenswochen erreicht [24,
25]. Die experimentellen Studien mit
der NOD-Maus (= Non-obese diabeticMaus), dem klassischen Tiermodell
für den autoimmunen Diabetes, zeigten, dass vor allem die frühe Gabe
von aktivem Vitamin D oder von Vitamin-D-Analoga den Ausbruch der
Krankheit verzögern bzw. die Entwicklung eines Diabetes sogar ganz
verhindern konnte.
Mögliche Nebenwirkungen
einer Vitamin-D-Gabe
Aus Sicht nationaler (Bundesinstitut
für Risikobewertung = BfR) als auch
internationaler Institutionen (Scientific Committee on Food = SCF, Food
and Nutrition Board = FNB) gilt eine
Vitamin-D-Aufnahme von bis zu 1 000
bzw. 2 000 IE/Tag als sicher. Dementsprechend wurde auch der jeweilige
tägliche Upper Intake Level (= UL)
hier festgelegt. Erst bei längerfristiger
Aufnahme von 3 800 IE/Tag und
mehr wurden Hyperkalzämien als
„klassische“ Nebenwirkung einer zu
hoch dosierten Vitamin-D-Zufuhr beobachtet [26].
Unabhängig von einer Hyperkalzämie wird seit einigen Jahren das Auftreten einer Allergie vom Soforttyp
(=Typ1-Allergie) als Folge einer Vitamin-D-Supplementation im Rahmen
der Rachitisprophylaxe im Säuglingsalter diskutiert. So führten VitaminD-Gaben bei jungen Versuchstieren
zu einer vermehrten TH2-Antwort mit
entsprechendem Zytokinmuster (Anstieg der Zytokine IL-4 und IL-13
sowie einem Anstieg von IgE). Eine
epidemiologische Überprüfung des
postulierten Zusammenhangs im
Rahmen der Northern Finnland
Institutionen
BfR
SCF
FNB
–
1 000
1 000
Kinder und Jugendliche
1 000
2 000
2 000
Erwachsene
2 000
2 000
2 000
–
2 000
2 000
Personengruppen
Säuglinge und Kleinkinder
Schwangere und Stillende
Tab. 2: Werte für das Upper Intake Level (UL) nationaler und
internationaler Institutionen (IE/Tag)
Birth Cohort-Study belegte eine signifikante positive Beziehung zwischen
der regelmäßigen Aufnahme der
empfohlenen Vitamin-D-Supplementation von 2 000 IE im Säuglingsalter
und einem erhöhten Risiko für Heuschnupfen oder Asthma [27]. Auch
bei Probanden der NHANES-IIIStudie konnte mit den aufsteigenden
Quartilen der 25(OH)D3-Serumkonzentration ein Anstieg der Heuschnupfenhäufigkeit beobachtet werden [7].
Zukunftsperspektiven
Die aktuelle Datenlage für Deutschland lässt vermuten, dass die derzeitige durchschnittliche Vitamin-DAufnahmemenge sowie die Vitaminsynthese in der Haut nicht ausreichen, um bei allen Deutschen eine
ausreichende Vitamin-D-Versorgung
sicherzustellen. Dementsprechend
kommt in unseren Breiten ein milder
bzw. moderater Vitamin-D-Mangel in
allen Bevölkerungsgruppen vergleichsweise häufig vor. Dabei orientieren sich die bisherigen Untersuchungen zur Vitamin-D-Versorgung
sogar noch an Grenzwerten einer
normalen Serumkonzentration, die
deutlich unter dem wünschenswerten
25(OH)D3-Serumwert von mindestens 30 ng/ml liegen [5].
In den oben genannten Humanstudien wurde festgestellt, dass eine
nicht ausreichende frühkindliche Vitamin-D-Versorgung das Risiko für
einen Diabetes Typ 1 erhöht. Dieser
Zusammenhang wurde auch durch
die kürzlich veröffentlichte Metaanalyse von ZIPITIS und AKOBENG (2008)
bestätigt, in der auch die länderspezifischen Daten der EURODIAB-Studie mit ausgewertet wurden [28]. Die
Ergebnisse unterstreichen die Not-
쑺
Eine konsequente frühkindliche Supplementation mit Vitamin D dient nicht nur der Rachitisprophylaxe,
sondern wirkt wahrscheinlich auch der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 1 entgegen.
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Wissenschaft & Forschung | Begutachtetes Original
Die Dauer und
Intensität der
UV-Strahlung
beeinflussen die
Vitamin-D-Synthese
wendigkeit, dass die bisher nicht bzw.
nicht immer konsequent durchgeführte frühkindliche Supplementation mit Vitamin D zur Rachitisprophylaxe wieder mit Nachdruck propagiert werden sollte, da eine
verbesserte frühkindliche Vitamin-DVersorgung offenbar zu einer Reduktion des Diabetes Typ 1 beitragen
kann. Dabei sollte vor allem Eltern
mit Diabetes Typ 1 bzw. einer entsprechenden Disposition der präventive Wert einer regelmäßigen, medikamentösen Vitamin-D-Gabe bei
ihren Kindern vermittelt werden,
denn bei ihnen ist das Risiko für Diabetes Typ 1 zusätzlich erhöht [28].
Für das 1. Lebensjahr liegen die
internationalen Vitamin-D-Zufuhrempfehlungen zwischen 100 und
1 000 IE/Tag [12]. Die Empfehlung
der D-A-CH-Referenzwerte befindet
sich mit 400–500 IE/Tag im mittleren
Bereich. Für Kinder mit einem bekannten erhöhten Diabetesrisiko
könnten jedoch bei einer weiteren
Bestätigung des postulierten Zusammenhangs höhere Zufuhrmengen
(vgl. [19]) sinnvoll sein. Gerade weil
im Vergleich zu Gesunden bei Patienten mit Diabetes Typ 1 signifikant
niedrigere 25(OH)D3- und 1,25
(OH)2D3-Blutkonzentrationen festgestellt wurden [30], sollte bei zukünftigen Studien ein wesentlicher
344
Ernährungs Umschau | 6/09
Schwerpunkt in der Erforschung der
Ursachen für die niedrigen VitaminD-Blutspiegel bei Diabetikern liegen.
Möglicherweise ist es auch sinnvoll,
schon in der Schwangerschaft die
Vitamin-D-Versorgung der Mutter gezielt zu verbessern, um bei den Kindern durch eine verbesserte vorgeburtliche Vitamin-D-Versorgung die
Diabetes-Typ-1-Inzidenz zu reduzieren.
Es bleibt offen, welche Ursachen die
niedrigen Vitamin-D3-Spiegel bei Diabetes-Patienten haben bzw. welche Vitamin-D-Mengen bei der Erkrankung
präventiv wirken könnten. Aus diesem Grund erscheint es angebracht,
die Ursache für die niedrigen Vitamin-D-Blutkonzentrationen bei Diabetes-Patienten zu ermitteln und bei
Studien den tatsächlichen Beitrag der
UVB-Strahlung zur Versorgungslage
zu erfassen. Außerdem sollte geklärt
werden, inwieweit die Definition
eines Mindest-Vitamin-D-Status zur
Prävention einer Diabetes-Erkrankung – vor allem bei Kindern mit erhöhtem Erkrankungsrisiko – sinnvoll
ist.
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Zusammenfassung
Spielt Vitamin D eine Rolle bei der Prävention
von Diabetes Typ 1?
Anna Wilkes, Monika Hages, Reinhild Prinz-Langenohl; Bonn
Die Entstehung eines Diabetes Typ 1 wird sowohl durch genetische als
auch durch exogene Faktoren bestimmt. Beide Einflüsse zusammen
bestimmen die Häufigkeit des Typ 1 Diabetes in einer Population, wie
unterschiedliche Prävalenzangaben für ethnologisch verwandte Menschen mit ähnlicher Vitamin-D-Versorgung bzw. ähnliche Häufigkeitsangaben für Menschen in Wohnregionen mit sehr unterschiedlicher
UV-Strahlung und damit Vitamin-D-Eigensynthese (z. B. Finnland und
Sardinien) erkennen lassen.
Tier- und Humanstudien zeigen, dass sich eine verbesserte VitaminD-Versorgung vor allem in den ersten Lebensjahren offenbar protektiv
auf die Krankheitsentstehung auswirken kann. Die derzeitige VitaminD-Versorgung in Deutschland ist jedoch suboptimal und kann schon
bei Kindern zu einem milden bzw. moderaten Vitamin-D-Mangel führen. Hierfür ist eine vor allem im Winter zu geringe UV-Einstrahlung
und eine zu niedrige alimentäre Vitamin-D-Aufnahme verantwortlich.
Zudem wird bei Säuglingen die Rachitis-Prophylaxe mit Vitamin D nicht
immer konsequent durchgeführt. Welche Vitamin-D-Mengen aber präventiv auf die Diabetes-Entstehung und Entwicklung wirken, kann aus
den vorliegenden Studien noch nicht abgeleitet werden.
Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Vitamin D, Autoimmunerkrankungen, UV-Strahlung, Zytokine, Prävention
Summary
Which role plays vitamin D in prevention of type 1 diabetes?
Anna Wilkes, Monika Hages and Reinhold Prinz-Langenohl; Bonn
Both genetic and environmental factors increase the risk of developing
type 1 diabetes. The combination of both factors determines the frequency of type 1 diabetes in a population. This can be seen in the differences in prevalence data for populations with the same ethnological
background and comparable vitamin D supply, as well as in the similar
frequencies for people living in geographic areas with very different UV
radiation and therefore with differences in the endogenous synthesis of
vitamin D (for example Finland und Sardinia).
Human and animal studies have shown that improvements in the vitamin D status in the population, particularly in infants, might reduce the
risk of developing type 1 diabetes in later life. The actual vitamin D supply in Germany is often insufficient and even children are at risk of mild
or moderate vitamin D deficiency, as a result of the low UV radiation in
winter and inadequate intake of vitamin D with food. Furthermore, oral
prophylaxis of rickets during the first 12 months of life is not always
practiced consistently. However, it is still unknown how much vitamin
D must be taken to prevent the onset of type 1 diabetes.
Key words: Diabetes mellitus, vitamin D, autoimmune diseases, UV
radiation, cytokines, prevention
Ernährungs Umschau 56 (2009) S. 338–345
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Ernährungs Umschau | 6/09
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