Vorlesung Diabetes mellitus V 3.4 Intensivkurs

Diabetes mellitus
Dr. med. Reinhold Gellner
Med. Klinik und Poliklinik B
Epidemiologie
Epidemiologie des Diabetes mellitus
Aktueller Stand und Prävalenzentwicklung des Diabetes in Deutschland
2010
1990
2005
40
40Milliarden
Milliarden
6 Millionen
Patienten
+
Dunkelziffer
2-3 Millionen
3,5 - 4 Millionen
Patienten
10 Millionen
Patienten
40 Milliarden € (1)
Jeder Zehnte betroffen,
Jeder Dritte bekommt D.m.
(1) Standl, EASD 2004, München
1985: 30 Mil
2000: 177 Mil
2030: 366 Mil
Diabetes mellitus
Epidemiologie
•
•
•
•
•
Prävalenz:
5 – 10 %, steigend!
Typ-1: 5%, Typ-2: 95%
Verteilung:
Tod durch Myokardinfarkt: > 50%
Apoplex:
> 25%
Diabet. Fußsyndrom:
20%
– Diabetesbedingte Amputationen untere Extremität: 30.000 (28-61.000)
– 50% 2-5 Jahre nach Amputation verstorben
• Adipositas:
Prävalenz steigend!
Klassifikation des Diabetes mellitus*
•
Typ 1-Diabetes
•
•
•
•
Typ 2-Diabetes
Typ 3: Andere spezifische Diabetes-Typen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
A Immunologisch vermittelt
B Idiopathisch
A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion
B. Genetische Defekte der Insulinwirkung
C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas
D. Endokrinopathien
E. Medikamenten- oder chemikalieninduziert
F. Infektionen
G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes
H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome
Typ 4: Gestationsdiabetes (GDM)
*DDG 1997, nach ADA 1997
Diagnose des Diabetes mellitus
ADA und WHO 6/97
• Diabetes mellitus:
– NBZ >= 126 mg/dl (WDH empfohlen) (110 mg/dl*)
– BZ >= 200 plus Symptome (Polyurie, Polydipsie, Gewichtsabnahme)
– oGTT 2-h-Wert >= 200 mg/dl (75g Glucose, nicht als klinische Routine, NBZ genauso
aussagekräftig)
• Gestörte Glucosetoleranz:
– NBZ >= 100 und < 126 mg/dl (90-109 mg/dl*)
– oGTT 2-h-Wert >=140 und < 200 mg/dl
• Normal:
– NBZ < 100 mg/dl (<90 mg/dl*)
– oGTT 2-h-Wert < 140 mg/dl
* Werte mit Sternchen gelten für kap. Vollblut, die anderen f. Plasma
Schwangerschaftsdiabetes
Screening und Diagnose (DDG 2001)
Plasmaglucose
nüchtern
1-h
2-h
50g
Screening 24.-28.Wo
140 mg/dl
-
75g
diagnostisch(*)
90 mg/dl(**)
180 mg/dl
155 mg/dl
Kapilläres Vollblut
(*) mindestens 2 Werte pathologisch
(**) kein OGTT, wenn nüchtern > 110 mg/dl
Pathogenese des Typ-1 Diabetes
Diabetes mellitus Typ I
Immunintervention
• Immunsuppression
–
–
–
–
–
Cyclosporin
Glucocorticoide
Azathioprin
T-Zell-Antikörper
Kombinationstherapien
• Immunmodulation
–
–
–
–
–
–
–
Ernährung
Insulin parenteral
(Pro)Insulin oral
Nikotinamid
BCG-Impfung
Photophorese
u.a.
Immunintervention bei
Prä-Typ-I-Diabetes: Insulingabe
• Tiermodelle: verminderte Inzidenz
• Therapie: verlängerte Remissionsphase
• Hypothesen:
–
–
–
–
verminderte Betazellaktivität
verminderte Antigenpräsentation
verminderte Vulnerabilität
“tolerogene” Wirkung auf das Immunsystem
Insulinresistenz bei Adipositas
Adipositas und pathologische
Glucosetoleranz
Köbberling J et al. DMW 94(1969)416
Pathophysiologie
Das Mehrschritt-Modell
der Entstehung des Typ-2-Diabetes
Genetik
Intrauterine Faktoren
Geburtsgewicht
Umweltfaktoren
Insulinresistenz Gestörte Glukosetoleranz
Kompensatorische
Mehrsekretion von
Insulin
β-Zelldefekt
Typ-2-Diabetes
I/002
Pathophysiologie
Folgen der Insulinresistenz
Muskel
Glukoseaufnahme Glukoseoxidation Fettgewebe
Lipolyse Freie Fettsäuren Insulinresistenz
Hyperinsulinämie,
Hyperglykämie,
Dyslipidämie
Leber
Glukoseaufnahme Glukoseproduktion VLDL-Synthese I/006
Pathophysiologie
Insulin
Steuerung des Glukosetransports
Insulin
InsulinRezeptor
Normoglykämie
G Glukose
G
Glukosetransporter
G
G
G
Mitochondrion
Zellkern
Stoffwechselkontrolle
G
G
G
Energie
II/004
Intrazelluläre Auswirkungen
der Insulinresistenz
Pathophysiologie
Insulin
Hyperglykämie
InsulinRezeptor
G
G
G
G Glukose
G
G
Glukosetransporter
G
G
Signalkette
Mitochondrion
Energie
Zellkern
Schlechte
Stoffwechselkontrolle
II/005
Insulinsekretion
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die
frühe Phase der Insulinsekretion gestört
Insulinsekretion
Hyperglykämie
Gestört
Normal
Zeit
Der Verlust der frühen Phase der Insulinausschüttung führt zu:
–
–
–
–
erhöhten postprandialen Glukosewerten
einer erhöhten Insulinausschüttung in der späten Phase
Hyperinsulinämie
Verstärkung der Insulinresistenz
Pathophysiologie Typ-2
- Insulinresistenz und -sekretionsstörung -
Diabetestherapie: allgemeine Ziele
Richtschnur: LEBENSQUALITÄT !
•
•
•
•
1. Vermeidung von Koma und schweren Hypoglykämien
2. Symptomfreiheit
3. Vermeidung von Folgeerkrankungen
4. Therapieakzeptanz
• HbA1c
BZ präprandial:
< 6,5%
80 - 120 mg/dl (4,4 – 6,7 mmol/l)
• Gesamt-Cholesterin
LDL
HDL
Triglyceride
< 180 mg/dl
< 100 mg/dl
> 45 mg/dl
< 150 mg/dl
• Blutdruck
RR
< 130/85 mmHg
(< 4,7 mmol/l)
(< 2,6 mmol/l)
(> 1,2 mmol/l)
(< 1,7 mmol/l)
– Bei Albuminurie > 30 mg/d < 120/80 mmHg (sofern tolerabel)
Diabetes mellitus Typ 2. DDG, Praxisleitlinie 2002
Diabetische Nephropathie
- Medikamentöse RR-Senkung Bei 3/4 der Patienten ist eine Kombinationstherapie nötig!
• ACE-Hemmer: gesicherte Primär- und Sekundärprävention, nephroprotektiver Effekt
auch bei Normotonie, cave Nierenarterienstenosen (10% der Diabetiker), cave
Niereninsuffizienz, Reizhusten 5-10%
– z.B. Captopril 25 - 50 mg/d, Ramipril 2.5-5 mg/d
• Betablocker: gesicherte Primär- und Sekundärprävention, aber mögliche NW (Lipide,
ED, Bronchospasmen etc.)
– z.B. Atenolol 25-100 mg/d, Metoprolol 50-200 mg/d
– z.B. Carvedilol 12.5-50 mg/d, Nebivolol 2.5-5 mg/d
• Diuretika: effektiv, preiswert, guter Kombinationspartner
– z.B. Hydrochlorothiazid 12.5 mg (+ 25 mg Triamteren)
– ab Kreatinin 1.5 mg/dl Schleifendiuretika, z.B. Furosemid
• Ca++ Antagonisten: in Vergleichsstudien erhöhte(?!)kardiovaskuläre Mortalität bei
Diabetikern? (MIDAS, ABCD, FACET), zur Kombination
– z.B. Amlodipin 5 mg/d, Felodipin 5 mg/d
• AT1-Blocker („Sartane“): bei ACE-Hemmer Unverträglichkeit
Diabetes mellitus - Lipidtherapie
• STATINE
• Sekundärprävention:
– 4S-Studie: Gesamtmortalität -43%
kardiovaskuläre Ereignisse -55% bei
Diabetikern
– CARE-Studie: koronare Ereignisse 25%und zerebro-vaskuläre Ereignisse 31%
• Primärprävention:
– HPS-Studie: Myokardinfarkt und
Apoplex -25% - -30%unabhängig vom
Cholesterinspiegel
• FIBRATE
– SENDCAP-Studie 164 Typ-2-Dm:
TG -31%, HDL +6%
– BIP-Studie 3090 Pat. mit KHK: TG -21%,
HDL +18%
– BECAIT-Studie: Arteriosklerose-stop ohne
LDL-Absenkung
– DAIS-Studie 418 Typ-2-Dm:
Progressverlangsmung
– FIELD-Studie: 9800 Typ-2-Dm: (Herzinfarkt u.
tödl. Koronarereignisse: 5.2% Fenofibrat,
5.9% Placebo (n.s.)
– ACCORD-Studie: Fenofibrat zusätzlich zu
Statinen – läuft noch.
THERAPIEZIELE:
- Triglyceride
- LDL-Cholesterin
- HDL-Cholesterin
< 150 mg/dl
< 100 mg/dl
> 45 mg/dl
Diabetes mellitus
- Säulen der Therapie •
•
•
•
Ernährung
Medikamente / Insulin
Kontrollen
Schulung
Diabetes mellitus
Ernährungstherapie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vorurteile
Gesunde Ernährung statt Diät
Wieviel Kalorien?
Welche Nährstoffrelation?
Mikronutrientien
Zuckeraustauschstoffe
Süßstoffe
BE-Berechnung for Dummies
Ballaststoffe
Alkohol
Supplemente
• Übergewicht?
• Adipositas?
– => Versuch einer Gewichtsreduktion
• Nicht automatisch Reduktionsdiät
verordnen
• Sonderfall: InsulinResistenzdurchbrechung
Ernährung
Hauptnährstoffe:
1. Kohlenhydrate – 45-60% der Energie
2. Fett < 35%
3. Eiweiß – 10-20%
Kohlenhydrate (KH)
Bevorzugt werden sollten:
- Gemüse
- Hülsenfrüchte
- Obst
- Vollkornprodukte
KH - Ballaststoffe
Ballaststoffe: 40 g/Tag
- mind. 50% lösliche Ballaststoffe:
- Regel: „fünf am Tag“:
3 Portionen Obst +
2 Portionen Gemüse
- min. 4 Portionen Hülsenfrüchten/Wo
Getreideprodukte – wenn immer möglich ballaststoffreich und mit
ganzen Körner
-> verbesserte glykämische Kontrolle!
-> verbesserte Blutfettwerte
Deutsche Diabetes Gesellschaft,
Evidenz-basierte Ernährungsempfehlungen, 2005
Fett ist nicht gleich Fett!
Ungünstiges Fett
= gesättigte und gehärtete Fette
- Tierische Fette (im fetten Fleisch, Wurst, Käse)
- Gehärtete Margarine, Kokosfett
- <10% der Energie
- Cholesterin <300 mg/Tag
2. Fett: <35% der Gesamtenergie
Fett ist nicht gleich Fett!
Günstiges Fett
= ungesättigte Fettsäuren (omega-3!) - 2-3 Portionen/Wo
- Tiefsee-/ Kaltwasser- Meeresfisch
- Rapsöl, Sojaöl, Nussöl
- Olivenöl
- Sonnenblumenöl
- 10-20% der Energie
3. Eiweiß: 10-20% der Energie
- Eier
- Fleisch
- Fisch
- Milch
- Getreide
- Patienten mit T1DM mit Zeichen einer manifesten
Nierenerkrankung: 0.8 g/kg Normalgewicht/Tag
- Keine Empfehlungen für eine bevorzugende Proteinquelle
Deutsche Diabetes Gesellschaft, Evidenz-basierte Ernährungsempfehlungen, 2005
Diabetes mellitus
Ernährungstherapie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vorurteile
Gesunde Ernährung statt Diät
Wieviel Kalorien?
Welche Nährstoffrelation?
Mikronutrientien
Zuckeraustauschstoffe
Süßstoffe
BE-Berechnung for Dummies
Ballaststoffe
Alkohol
Supplemente
• Übergewicht?
• Adipositas?
– => Versuch einer Gewichtsreduktion
• Nicht automatisch Reduktionsdiät
verordnen
• Sonderfall: InsulinResistenzdurchbrechung
Diabetes mellitus
Medikamentöse Therapie-Möglichkeiten
• nicht-insulinotrope Substanzen
–
–
–
–
–
Metformin !
Acarbose
Glitazone
GLP1-Agonisten NEU
DPP-4-Hemmer NEU
• insulinotrope Substanzen
– Sulfonylharnstoffe
– Glinide
• Insuline
– Normalinsulin
– Verzögerungsinsulin
– Insulinanaloga
UKPDS
The UK Prospective Diabetes Study
multizentrische
randomisierte kontrollierte Studie
verschiedener Therapien
des Typ 2 Diabetes
The Lancet, BMJ 1998
UK Prospective Diabetes Study
Eine intensive Blutzuckereinstellung ( HbA1c 7.0 % vs 7.9 %)
verringert das Risiko für:
• Diabetes bezogenen Endpunkte
12% p=0.030
– mikrovaskuläre Endpunkte
25% p=0.010
– Myokardinfarkt
16% p=0.052
Eine strenge Blutdruckeinstellung ( 144 / 82 vs 154 / 87 mmHg )
verringert das Risiko für
– Diabetes bezogenen Endpunkte
24% p=0.005
– mikrovaskuläre Endpunkte
37% p=0.009
– Schlaganfall
44% p=0.013
Effect of intensive control of glucose on
cardiovascular outcomes and death in patients
with diabetes mellitus: a meta-analysis of
randomised controlled trials
• N = 33040
• Metaanalyse von
–
–
–
–
–
UKPDS (long term follow up)
PROACTIVE
ADVANCE
ACCORD
VADT
Ray KK et al, Lancet, 373, 9677, 1765 - 1772, 23 May 2009
Overall odds ratios for clinical end points in meta-analysis
End point
Odds ratio (95% CI)
Nonfatal MI
0.83 (0.75–0.93)
Coronary heart disease events
0.85 (0.77–0.93)
Stroke
0.93 (0.81–1.06)
All-cause mortality
1.02 (0.87–1.19)
Ray KK et al. Lancet 2009; 373: 1765-72.
Diabetes mellitus
Medikamentöse Therapie-Möglichkeiten
• nicht-insulinotrope Substanzen
–
–
–
–
–
Metformin !
Acarbose
Glitazone
GLP1-Agonisten NEU
DPPIV-Hemmer NEU
• insulinotrope Substanzen
– Sulfonylharnstoffe
– Glinide
• Insuline
– Normalinsulin
– Verzögerungsinsulin
– Insulinanaloga
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_DM_Typ2_Update_2008.pdf
Acarbose
• Wirkmechanismus:
• Indikation:
• Dosierung:
Glucosidasehemmung
leichte BZ-Erhöhung, Kombinationstherapie
einschleichend!
– 2x25 mg, 2x50 mg, 2x100 mg, 3x100 mg (Erhöhung alle 4 Wochen!)
• NW:
• TIP:
• HbA1c-Senkung:
Flatulenz
Hypo und Acarbose => Glucose!
ca 0.5-1%
Metformin
•
Wirkmechanismus:
Hemmung der Gluconeogenese, anorektische Effekte
•
•
Indikation:
Dosierung:
junge adipöse Typ-2-Diabetiker
2x500 mg bis max. 3x850 mg/d, optimal 2x1000 mg
•
Vorteil:
besser als Insulin oder SH-Stoffe bezogen auf Endpunkte
bei Adipösen (lt. UKPDS)!
•
•
NW:
Cave:
•
HbA1c-Senkung:
GI-Beschwerden, Laktatazidose
Kontraindikationen! (Niereninsuffizienz, hypoxische
Zustände)
1-1.5%
Dosis-Wirkungs-Diagramm
nach 14 Wochen: HbA1c
Mittlere HbA1c -Differenz (%)
vs. Placebo (n=79)
0,0
-0,5
-1,0
-0,9
-1,2
-1,5
-1,6
-1,7
-2,0
-2,0
-2,5
500 mg/d
(n=73)
1000 mg/d
(n=73)
1500 mg/d
(n=76)
2000 mg/d
(n=73)
2500 mg/d
(n=77)
Sulfonylharnstoffe und Glinide
D-Phenylalanin
Tolbutamid
SU-Anteil
O H
S N
CI
Glibenclamid
H
N
O
O
H
N
HO
O
O
O H
H
N
N
S
H
N
O
Meglitinide
O
O HO
O
O
Nateglinide
H
N
O
Repaglinide
H2 N
OH
O
H
N
O
OH
O
O
Dunning BE. Exp Opin Invest Drug 1997;6(8):1041-1058
Glinide regulieren die
Insulinfreisetzung aus der Betazelle
Ca++
(+)
Depolarisation
Betazelle
K+
K+ATP
Kanal
freies
Ca++
[ATP]
SHRezeptor
Nateglinide –
hochselektiv und
schnell reversibel
t1/2 ~ 2 s
Glibenclamid/Repaglinide
weniger selektiv und
weniger schnell reversibel
t1/2 ~ 3 min
[ADP]
Metabolismus
Insulinfreisetzung
Glukose
Hu S et al. JPET 1999;291:1372-1379. Hu S et al. JPET 2000;293:444-452.
Sulfonylharnstoffe
• Wirkungsmechanismus:
• Indikation:
• Dosierung:
Insulinfreisetzung
nachlassende Insulinsekretion
– Glibenclamid: 1.75 bis 10.5 mg/d
•
•
•
•
Vorteil:
NW:
HbA1c-Senkung:
Präparate:
einfache Handhabung
Hypoglykämie, langandauernd
1-1.5%
Euglucon(R), Amaryl(R),
Glurenorm(R)
UKPDS - Eine Auffälligkeit
DECODE-Studie
Typ-2 Diabetes mellitus
- Verlust der frühen Phase der Insulinsekretion -
Pharmakokinetik und Insulinwirkung
- Glinide, Sulfonylharnstoffe und Placebo -
Insulinspiegel nach Gliniden und Sulfonylharnstoffen
Glinide
• Wirkungsmechanismus:
• Indikation:
• Dosierung:
kurzdauernde Insulinfreisetzung
nachlassende Insulinsekretion, postprandiale
Hyperglykämie
zu den Hauptmahlzeiten je nach Präparat
– Repaglinid (NovoNorm(R)) 0.5 - 4 mg
– Nateglinid (Starlix(R)) 60 - 120 mg
• Vorteil:
• Nebenwirkungen:
kurze Wirkdauer, Flexibilität
Hypoglykämien, GI-Beschwerden
Intrazelluläre Auswirkungen
der Insulinresistenz
Pathophysiologie
Insulin
Hyperglykämie
InsulinRezeptor
G
G
G
G Glukose
G
G
Glukosetransporter
G
G
Signalkette
Mitochondrion
Energie
Zellkern
Schlechte
Stoffwechselkontrolle
II/005
Pathophysiologie
Mediatoren der Insulinresistenz
Insulin
Insulinsignalkaskade
TNFα
Leptin
Glukose
Fettzelle
Freie
Fettsäuren
Glukose
G-6-P
CO2
Glykogen
Muskelzelle
Stumvoll M, Diab Stoffw 7 (1998) 136-143
II/001
Zellulärer Wirkungsmechanismus der
Glitazone
Glitazone
Insulin
Insulinsignalkaskade
TNFα
Leptin
Glukose
A
Glukose
Glitazon
Fettzelle
Freie
Fettsäuren
G-6-P
Glykogen
CO2
Muskelzelle
modifiziert nach: Stumvoll M, Diab Stoffw 7 (1998) 136-143
II/002
Zellulärer Wirkungsmechanismus der
Glitazone
Glitazone
Insulin
Glitazon
A
InsulinRezeptor
Protein
PPARγ
RXR
Glitazon
A
Glukosetransport Glykogensynthese Lipidsynthese Zelldifferenzierung Glukoneogenese mRNA
RXR
PPARγ
GRE
Transkriptionsfaktoren
DNA
INS-RE
RXR = Retinoid-X-Rezeptor; GRE = Glitazon-responsives Element
INS-RE = Insulin-responsives Element
modifiziert nach: Stumvoll M, Diab
Stoffw 7 (1998) 136-143 II/003
Intrazelluläre Korrektur der
Insulinresistenz durch Glitazone
Pathophysiologie
Insulin
InsulinRezeptor
Normoglykämie
Glukosetransporter
G Glukose
G
G
A
G
Glitazon
Mitochondrion
A
G
Zellkern
Gute
Stoffwechselkontrolle
G
G
G
Energie
II/006
Studienlage
(%)
Therapiemöglichkeiten mit Pioglitazon
- Veränderung des HbA1C vs. Ausgangswert-
1,0
0,5
0,0
0,0
(%) -0,5
-1,0
-2,0
-1,0
Mono *
0
2
-1,5
0
8
12
16 Wochen
8
12
16 Wochen
0,5
0,0
0,0
(%) -0,5
-0,5
-1,0
-6
6 10 14 18 22 26 Wochen
0,5
(%)
+ SH
-1,0
+ Met
-6
Plazebo
-1,5
0
8
12
Pio 7,5 mg
* nicht vorbehandelte Patienten
16 Wochen
Pio 15 mg
+ Insulin
-6
0
Pio 30 mg
Pio 45 mg
Diabetes 48, Suppl 1 (1999) A109; A106; A110; A117
I/014
Glitazone
Pharmakodynamik der Glitazone (1)
Pioglitazon
Rosiglitazon
Troglitazon
Insulinresistenz
Blutglukose
HbA1C
Plasma-Insulin
US prescribing information für Actos®; US prescribing information für Avandia®; US prescribing information für
Rezulin®; Investigator´s Brochure für Pioglitazon Hydrochloride, Juni 1999; Zulassungsdaten Pioglitazon I/047
Insulinsekretion
Glitazone - Thiazolidinedione
•
•
•
•
Wirkmechanismus:
Indikation:
Dosierung:
NW:
Verbesserung der Insulinsignaltransduktion
junge adipöse Typ-2-Diabetiker
je nach Präparat
– Herzinsuffizienz, Pneumonie, Osteoporoseförderung? Erhöhte kardiovaskuläre
Mortalität? Gewichtszunahme. ( Hepatotoxizität(?), Tumor-Induktion(?) )
• Vorteil:
• HbA1c-Senkung:
erste Gruppe, die direkt an der Typ-2-Ursache
angreift. ProActive-Studie 2005: !?
1-1.5%
Neue Medikamente 2006/2007
Diabetes mellitus
Medikamentöse Therapie-Möglichkeiten
• nicht-insulinotrope Substanzen
–
–
–
–
–
Metformin !
Acarbose
Glitazone
GLP1-Agonisten NEU
DPPIV-Hemmer NEU
• insulinotrope Substanzen
– Sulfonylharnstoffe
– Glinide
• Insuline
– Normalinsulin
– Verzögerungsinsulin
– Insulinanaloga
Diabetes mellitus Typ 2
- Pathophysiologie -
1. Insulinresistenz
2. Betazelldysfunktion
3. Hepatische
Glukoseproduktion
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_DM_Typ2_Update_2008.pdf
Zwischenbilanz
- Medikation zur Behandlung des Typ 2-Diabetes
wirklich ausreichend ? • Dramatische Zunahme des Typ 2 Diabetes mellitus
• Nach wie vor viele Patienten unzureichend eingestellt
• Bisherige Therapien mit Problemen behaftet
–
–
–
–
–
–
Hypoglykämieneigung
Sicherheit
Verträglichkeit
Gewichtszunahme
Gastrointestinale NW
Wirkungsverlust über die Zeit durch progressiven ß-Zell-Funktionsverlust
• 50% der Patienten erreichen nicht das nahenormoglykämische Ziel: HbA1c = obere Norm
Was ist eigentlich der Inkretin-Effekt?
• Insulinantwort nach oraler
Glucosegabe größer als bei ivGabe
• 25-60% der Insulinantwort
basieren auf dem Inkretineffekt.
• Zwei Hormone für den
Inkretineffekt verantwortlich:
– GIP (Glucose-dependent insulinotropic
Peptide – K-Zellen des Duodenums)
– GLP1 (glucagon like peptide 1 – LZellen des Ileums, Colon)
GLP-1-Effekte beim Menschen
GLP-1: Sekretion auf
Nahrungsreiz
ZNS: Sättigungsfö
ttigungsförderung,
rderung,
Appetitreduktion
Alpha-Zellen:
↓Postprandiale Glukagon
Sekretion
Leber:
Beta-Zellen:
↓ Glukagon reduziert
hepatische Glykogenolyse
Verstä
Verstärkung der GlukoseGlukoseabhä
abhängigen Insulinsekretion
Magen:
Verzö
Verzögerte
Magenentleerung
Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169
Effekte und Metabolismus der Inkretine
Die Inkretine: GIP und GLP1
• GLP1 ( = Glucagon-like Peptide 1 )
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Stimuliert Biosynthese und glucoseabhängige Freisetzung von Insulin
Hemmung der Glucagonsekretion
Hemmung der hepatischen Gluconeogenese
Insulinstimulierender Effekt bei Typ-2-Diabetikern geringer als bei Gesunden
Hemmung der Magenentleerung (zentrale parasympathische Stimulation?!)
Zentrale Appetithemmung (?! Tierversuche)
GLP1 zur medikamentösen Therapie durch sehr raschen Abbau durch die DPP-4 zu instabil
Halbwertszeit im Blut 60 – 90 Sekunden(!)
Stimulation der ß-Zell-Proliferation und –neogenese (Tierversuche: Mäuse, Ratten)
• GIP ( = Glucose-dependent insulinotropic Peptide )
– Keine stimulierende Wirkung auf die Insulinfreisetzung bei erhöhtem BZ > 140 mg/dl
Gila Monster (Heloderma suspectum )
“lizard spit”
Exendin-4, das erste synthetisch hergestellt
Inkretin-Mimetikum
Exendin-4 = Exenatide wirkt am gleichen
Rezeptor und wird nicht
durch die DPP-4 gespalten
39 Aminosäuren
Exenatide
•
•
•
•
•
•
Exenatide wirkt als Agonist am GLP1-Rezeptor
Exenatide bewirkt einen “Inkretin-Effekt”, der die Insulinproduktion verstärkt.
Halbwertszeit 2.4 Stunden (GLP-1 Minuten!)
Applikation 2x5µg, nach 4 Wochen dann 2x10µg/d.
Seit Mai 2005 in Deutschland verfügbar
Tagestherapiekosten ca. €3,96
Exenatide (Byetta®)
• Indikation:
Zusatztherapie für Erwachsene mit Typ 2 Diabetes, unter
Metformin und/oder SH-Stoffen
• NW:
–
–
–
–
–
–
–
Übelkeit 60%
Erbrechen 20%
Diarrhoe 12.5%
Gewichtsverlust 1,4 kg nach 30 Wo Th.
durch Inappetenz, Sättigungsgefühl
Schwere Hypoglykämien < 1% der Studienteilnehmer
Neu: hämorrhag./nekrotisierende Pankreatitis
• Nicht bei Niereninsuffizienz (Krea-Clearance < 30 ml)
• HbA1c-Reduktion um 1 % (0,8-1,2)
– ca. 1/3 HbA1c < 7%; (Ausgangs-HbA1c 8.5%)
DPP-4-Hemmer
- Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren -
In der Pipeline 2008:
Saxagliptin (Ph. III)
Alogliptin (Ph. III)
Dipeptidyl-Peptidase-4 – Hemmer
z.B. Sitagliptin
• Sitagliptin
• Oral wirksamer, selektiver DPP-4
Hemmer
• Erhöhen GLP-1-Spiegel
• Stimulieren Insulin-Sekretion
• Unterdrücken die kontrainsulinäre
Glukagon-Sekretion
• Sättigungsgefühl durch verzögerte
Magenentleerung
• Wirkung ist Glukose-abhängig,
daher geringes
Hypoglykämierisiko
• Pharmakokinetik und Wirkung:
– 80% werden unverändert über den Urin
ausgeschieden
– Dosis-abhängige Hemmung der DPP-4
– 50 mg 80% DPP-4-Hemmung über 12 h
– 100 mg 80% DPP-4-Hemmung über 24h
– Verdoppelt den postprandialen GLP-1
Spiegel
Bei einer Niereninsuffizienz von (KreaClearance 30 ml) nicht einsetzen,
sonst volle Dosis möglich
DPP-4 Hemmer
- Pharmakokinetik Sitagliptin 100 mg
25 mg
• Hemmung der DPP-4 bei Gesunden
5 mg
– 100 mg hemmen 80% über 24 h
– Einnahme mit und ohne Mahlzeit führt
nicht zur Beeinflussung der Wirkung
(25 mg)
Placebo
Hermann GA et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2005; 78(6): 675-88
Sitagliptin
- Effekt auf das Gewicht bei 24 adipösen Patienten
(Placebo n=8) -
Herman GA et al. J Clin Pharmacol 2006:46(876-886)
DPP-4-Hemmer
- Wirkung bei Typ 2-Diabetikern • Einnahme von
Sitagliptin 25 mg vs.
200 mg vs. Placebo
• Orale Glukosezufuhr
nach 2 oder 24 Std.
• N = 58 Pat. ohne
orale Antidiabetika
Sitagliptin: Kombinationstherapie
Rosenstock J, et al. Clin Ther 2006; Charbonnel B, et al. Diabetes Care 2006
DPP-4-Inhibitoren: Sitagliptin
• USA-Zulassung 4/05 durch die FDA
• EU-Zulassung seit 3/07 (3600 Studienpatienten bislang 2007)
• Zugelassen zur Diabetestherapie, wenn Ernährung, Bewegung und Metformino. Glitazonbehandlung nicht hinreichend sind.
• Dosierung: Januvia® 100 mg 1-0-0-0;
• HbA1c-Senkung 0,7% (Ausgangswert 7,5%)
• Gewichtsreduktion von 1,5 kg ?! Zumindest kein Gewichtsanstieg
• Verminderung des postprandialen Glukoseanstiegs ca. 20%
• Nebenwirkungen:
–
–
–
–
Hypoglykämien 4.9%
Meteorismus
Übelkeit
Ödemneigung
Vorteile DPP-4-Hemmer
• Keine Hypoglykämien wie
– Sulfonylharnstoffe
– Glinide
– Insuline
• Keine Gewichtszunahme wie
–
–
–
–
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Glitazone
Insuline
• Orale Medikation möglich
• Keine Übelkeit/Erbrechen wie bei
GLP-1-Agonisten
• ?! Möglicherweise langfristiger
Schutz der beta-Zellen (Mäuse und
Ratten)
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_DM_Typ2_Update_2008.pdf
Kosten für Tagestherapie (Stand 6/08)
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Glimepirid 3
Metformin 1000
Glibenclamid 3.75
Acarbose 100
Repaglinid 1
Sitagliptin 100
Pioglitazon 30
Vildagliptin 50
• Exenatide 10
• Humaninsulin
1-0-0-0
1-0-1-0
2-0-1-0
1-1-1-0
1-1-1-0
1-0-0-0
1-0-0-0
1-0-1-0
€ 0,24
€ 0,32
€ 0,33
€ 1,22
€ 1,22
€ 1,96
€ 1,98
€ 2,09
1-0-1-0
69 IE/d
€ 3,94
€ 2,08*
DPP-4-Hemmer: Fazit
•
•
•
•
+ Neues Wirkungsprinzip
+ Orale Gabe
+ Bislang keine wstl. Nebenwirkungen oder Interaktionen
+ Alternative zu Insulin bei mäßig erhöhtem HbA1c
• - Langzeiteffekte der DPP-4-Hemmung noch unklar
Erweiterte Anerkennung der DDG zur Behandlung
von Patienten mit Typ 1- und Typ 2-Diabetes
mellitus mit integriertem Qualitätsmanagement
47974
Insuline
• Normalinsulin
• Verzögerungsinsulin
– NPH
– Zink
• Insulinanaloga
– Lispro, Insulinaspart, Glulisin
– Glargin, Detemir
Insulin Aspart - Molekülstruktur
IleGlyA1
GluVal
Gln
Cys
Cys
B28
B30ThrLysAspThr
Tyr
A21
Asn AspPro
Cys
Tyr
Thr
Asn
Ser
Glu
IleCys
Leu
SerLeuTyr Gln
B1Phe
Phe
Phe
Gly
Arg
Glu
B20Gly
Cys
Val
Val
Leu
Asn
Tyr
Gln
Leu
His
Ala
LeuCys
Glu
V
al
GlySerHisLeu
Insulinprofil bei der
Konventionellen Insulintherapie (CT)
Konventionelle Insulintherapie
- CT Mischinsulin :
BZ-Messung:
24
*
0
*
12
*
0 IE
*
Zielbereich festlegen: z.B. 80-160 präprandial.
Konsequente Anpassung!! Keine Korrekturen.
Nachteile der Konventionellen Insulintherapie (CT)
Hoher Anteil an Verzögerungsinsulin
(zuviel Insulin zur falschen Zeit)
Verstärkte Hypoglykämiegefahr
Zwischenmahlzeiten erforderlich
Erschwerte Kontrolle des Körpergewichts
Festgelegter Tagesablauf ohne Möglichkeit der
Mahlzeitenvariation
Typ-2-Diabetes
Störung der postprandialen Insulinsekretion
Polonsky KS et al: N Engl J Med 318: 1231-1239, 1996
Supplementäre Insulintherapie
- Schnelles Insulin zum Essen -
Insulinprofil bei der SIT mit Normalinsulin
Insulinprofil bei der SIT mit Insulinanalogon
Insulinprofil bei der SIT mit bed-time
NPH-Insulin
SIT Therapiebeginn
• Nüchtern BZ x 0,2 (Faktor) = Einheiten Normalinsulin pro Tag
– z.B. NBZ 120 x 0,2 = 24 IE;
– Tipp: Faktor 0,3 bei Stammfettsucht
– Insulinanaloga ebenfalls möglich
• Aufteilung der Einheiten
3:1:2
– z.B. 12 - 4 - 8 IE (Actrapid, Lispro, NovoRapid etc.)
• NBZ anhaltend erhöht (z.B. > 120) => NPH-Insulin zur Nacht
– z.B. 12 IE (Protaphan, Huminsulin basal, evtl. Levemir etc.)
Supplementäre Insulintherapie – Indikationen?
Typ 2 Diabetiker mit:
postprandialer Hyperglykämie
(mit und ohne erhöhtem Nüchternblutzucker)
unzureichender OAD-Therapie
dem Wunsch nach mehr Flexibilität
Komplikationen
(z.B. kardiovaskulären Problemen, Folgeerkrankungen)
Ergebnisse der SIT
Verbesserung der Stoffwechsellage mit Abfall von
postprandialem Blutzucker und HbA1c
Abnahme der Frequenz von Hyper- und Hypoglykämien
Gewichtsreduktion
Verringerung der Insulintagesdosis
Chlup R et al: Exp Clin Endocrinol Diabetes 105 (Suppl 2): 70-73, 1997
Dissoziation von Insulin nach
subkutaner Injektion
Nach Brange J et al: Diabetes Care 13: 923-954, 1990
I. Pharmakokinetik von Insulin Aspart
und Normalinsulin
Nach Heinemann L et al: Diabetic Medicine 13: 683-684, 1996
Ergebnisse der SIT mit Insulin Aspart
Verbesserung des postprandialen Blutglukoseprofils im
Vergleich zu Normalinsulin, wenn dieses direkt vor der
Mahlzeit verabreicht wurde.
Vergleichbar mit Normalinsulin, wenn dieses 30 min vor
der Mahlzeit injiziert wurde.
Durch Insulin Aspart kann auf einen Spritz-Ess Abstand
verzichtet werden.
Rosenfalck AM et al: Acta Diabetol 37: 41-46, 2000
DCCT
Diabetes Control and Complication Trial
10 Jahres-Studie
randomisierte kontrollierte Studie
verschiedener Insulin-Therapien
des Typ 1 Diabetes
N Engl J Med 1993
DCCT: Blutzuckersenkung
Zusammenfassung
Verbesserung der Blutzuckereinstellung durch ICT
in der Primärprävention
senkt das Risiko um:
76%
34%
44%
69%
für Retinopathie nach sechs Jahren p=0.002
für Albuminurie > 40 mg
für Albuminurie > 300 mg
für Neuropathie nach fünf Jahren
Intensivierte (konventionelle) Insulintherapie
- ICT Normalinsulin:
Basalinsulin(NPH):
[Basalinsulin(NPH):
[Basalinsulin(Glargin):
BZ-Messung:
2
8
4
0
*
1
0
4
0
*
1,5
0
0
0
*
IE/BE
8 IE
8 IE]
16 IE]
*
Zielwert festlegen: z.B. 120 mg/dl präprandial
Konsequente Korrekturen: +/- 1IE / 30 (60) mg/dl
Konsequente Anpassungen!
Glargin Primärstruktur
Glargin - Wirkschema
- Verzögerung der Wirkung -
Glargin - Pharmakodynamik
- Euglykämischer Clamp-Versuch -
Glargin - Studienergebnisse
- Typ-1-Diabetiker -
Glargin - Studienergebnisse
- Typ-2-Diabetiker -
www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/redaktion/mitteilungen/leitlinien/EBL_DM_Typ2_Update_2008.pdf