Verlaufskontrolle maligner Markrauminfiltrationen mittels semi
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Aus der Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin des Marienhospitals Herne – Universitätsklinik – der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Dieter Liermann Verlaufskontrolle maligner Markrauminfiltrationen mittels semi-automatischer Volumenmessung in der MS-CT Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Niklas Sprenger aus Dortmund 2006 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Jun.-Prof. Dr. med. C. A. Stückle Korreferent: Priv.-Doz. Dr. med. J. Kirchner Tag der Mündlichen Prüfung: 05. 02. 2008 Meinen lieben Eltern Niklas Sprenger 1 Inhaltsverzeichnis ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 3 _________________________________________________________________________ 2. Fragestellung 7 _________________________________________________________________________ 3. Material und Methode 8 3.1 3.2 Patientengut 8 Methoden 10 3.2.1 Untersuchung mittels Software-Assistenten 10 3.2.2 Visuelle Analogskala 16 3.3 Datenverwaltung 17 3.4 Angaben zur Statistik 18 _________________________________________________________________________ 4. Ergebnisse 19 4.1 19 19 22 24 24 26 Abweichungsanalysen 4.1.1 Computermessungen 4.1.2 Visuelle Analogskala 4.2 Ergebnisse der Mittleren Dichte 4.2.1 Messergebnisse 4.2.2 Auswertung des kontinuierlichen Spektrums 4.2.2.1 Osteoblastischer und osteolytischer Progress — getrennt — 4.2.2.2 Osteoblastischer und osteolytischer Progress — zusammengefasst — 4.3 Kontrollgruppe Nullwachstum 4.4 Übertragung in ein binäres System 4.5 Auswertung der Messwerte 4.5.1 Gegenläufige Messwerte 4.5.2 Betrachtung ohne gegenläufige Messwerte 4.6 Betrachtung von Grundparametern 4.7 Übertragung der Messwerte in Intervalle 4.8 Ergebnisse der Standardabweichung 4.8.1 Messergebnisse 4.8.2 Direkter Nachweis gemischt osteoblastischosteolytischer Entwicklungen 4.8.3 Indirekter Nachweis gemischt osteoblastischosteolytischer Entwicklungen 26 28 32 34 35 36 38 41 44 46 46 47 48 Niklas Sprenger 2 Inhaltsverzeichnis ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.9 Beispielverlauf eines Patienten 50 4.10 Ergebniszusammenfassung 52 _________________________________________________________________________ 5. Diskussion 53 5.1 Diskussion der Methode 54 5.1.1 Methodik 54 5.1.2 Strahlenbelastung 58 5.1.3 Zeitfaktor 59 5.1.4 Kostenfaktor 60 5.2 Diskussion der Ergebnisse 61 5.3 Ausblick 68 5.3.1 Technische Veränderungen 68 5.3.2 Erweiterung der Anwendbarkeit 70 _________________________________________________________________________ 6. Zusammenfassung 72 _________________________________________________________________________ 7. Erklärung 73 _________________________________________________________________________ 8. Literaturverzeichnis 74 _________________________________________________________________________ 9. Anhang 9.1 Messdaten: Software-Assistent 9.2 Messdaten: Gesamtanalyse 9.3 Fragebogen 9.4 9-Felder-Tafeln der Grundparameter 9.4.1 Geschlecht 9.4.2 Primärtumor 9.4.3 Lage 9.4.4 Therapie 9.4.5 Anatomische Varianten 9.4.6 Schnittdicke 9.4.7 Änderung des Faltungskerns 83 83 92 96 97 97 97 98 99 100 101 102 Niklas Sprenger 3 1. Einleitung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 1. Einleitung „Eine Knochenmetastase ist eine Fernabsiedlung eines malignen Primärtumors in einem Knochen.“ [43] Innerhalb des Skelettsystems ist die Wirbelsäule — und hier insbesondere der thorakale Abschnitt — der bevorzugte Manifestationsort von Metastasen [5]. Nach Lunge und Leber sind dort am dritthäufigsten Fernabsiedlungen von Malignomen lokalisiert. Sekundäre Tumore und nicht primäre sind die häufigsten das Skelettsystem betreffenden malignen Entitäten. Knochenmetastasen finden sich vor allem als Absiedlungen von Mamma-, Prostata-, Lungen-, Nieren- und Schilddrüsenkarzinomen [67]. So treten bei bis zu 70-80% der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom, bei 50% der Schilddrüsenmalignompatienten und bei ca. 20-30% der an Bronchialkarzinom oder Nierentumoren Erkrankten Knochenfiliae auf [58, 67]. Ossäre Metastasen können nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden: entsprechend des Manifestationszeitpunktes als früh oder spät auftretende Metastasen; an Hand der Morphologie als osteolytische (70%), osteoblastische (9%) bzw. gemischte osteolytisch-osteoblastische (21%) Metastasen [5] oder nach ihrer Anzahl als solitäre, multiple oder diffuse Metastasen. Patienten mit wenigen oder sogar nur einzelnen Metastasen haben eine bessere Prognose, als solche mit multiplen Metastasen [58]. Ferner unterscheidet man nach ihrer Progredienz langsame (geringe Malignität) und rasch wachsende Skelettmetastasen (hohe Malignität) [39]. Nach LODWICK werden radiologisch drei unterschiedliche Typen der Knochenzerstörung unterteilt. So finden sich geographische, mottenfraßähnliche und permeative Destruktionen [23]. Geographische Destruktionen sind langsam fortschreitende Zerstörungen, die überwiegend im spongiösen Knochen auftreten. Mottenfraßähnliche Destruktionen finden sich als rasche Zerstörungen im spongiösen oder kortikalen Bereich des Knochens. Die permeative Destruktion beschreibt eine schnelle Zerstörung ausschließlich in der Kompakta. Die Progredienz ist ein entscheidender Faktor für die Prognose und die weitere Lebensqualität des Patienten [15]. Je schneller die Metastasen wachsen, desto wichtiger ist die frühzeitige Erfassung der Veränderungen, um die folgenden Komplikationen im Rahmen der therapeutischen Möglichkeiten zu minimieren. Folgeerkrankungen von Knochenmetastasen sind: starke Knochenschmerzen durch mechanische oder chemische Niklas Sprenger 4 1. Einleitung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Stimulation von Nozizeptoren, die Hyperkalzämie mit anschließendem Hyperkalzämiesyndrom, Frakturen und die Gefahr des Wirbelkörpereinbruchs mit eventuell daraus resultierender neurologischer Symptomatik, sowie eine mögliche Bewegungseinschränkung [15, 69]. Von Ausnahmen abgesehen kann eine kurative Therapie von Knochenmetastasen nicht erreicht werden [48]. Die Therapieziele richten sich nach der klinischen Symptomatik: Es können Analgesie, Stabilisierung des Knochens oder eine Reduktion der Tumormasse im Vordergrund stehen. Über 30% der Patienten mit Knochenmetastasen haben therapiebedürftige Schmerzen [18]. Analgetikagabe nach dem WHO Stufenschema, Radionuklidtherapie, Operation und Radiatio sowie die Applikation von Bisphosphonaten werden zur Schmerzlinderung eingesetzt [18]. Mit der Bestrahlung können bei 70-90% der Erkrankten Schmerzen verringert werden [44]. Einer drohenden Instabilität des Knochens mit ihren Komplikationen wird therapeutisch mit Bisphosphonaten und Bestrahlung entgegengewirkt. Bisphosphonate haben sich seit Mitte der 1990er Jahre in der Therapie von Knochenmetastasen etabliert. Sie hemmen die Osteoklastenreifung und die Osteoblastenaktivität [11]. Zu bekannten Medikamenten wie Pamidronat sind neue, in Studien wirkungsvollere, Verbindungen wie Zoledronsäure hinzugekommen [32]. Mittels fraktionierter Radiatio kann die Rekalzifizierung osteolytischer Läsionen positiv beeinflusst werden [6]. Des Weiteren stehen therapeutisch Hormon- und Chemotherapien oder operatives Vorgehen zur Verfügung. Die zur Therapie des Primarius eingesetzten Hormon- und Chemotherapien werden auch zur Therapie ossärer Metastasen benutzt. Der therapeutische Erfolg dieser Interventionen ist jedoch gering. Operative Indikationen bei ossären Metastasen sind „therapieresistente Schmerzen nach Ausschöpfen sämtlicher konservativer Behandlungsstrategien, progrediente neurologische Symptomatik sowie die Instabilität oder Wirbelkörperkollaps mit drohender Gefährdung des Myelons“ [43]. Bilddiagnostisch werden ossäre Prozesse derzeit mittels konventionellem Röntgen, Computertomographie, Kernspintomographie und Skelettszintigraphie dargestellt. Das konventionelle Röntgen, als älteste der oben genannten Methoden, findet heute noch Anwendung bei bestehender klinischer Symptomatik oder bei weiterer diagnostischer Abklärung szintigraphisch und klinisch unklarer Befunde [69] sowie zur Frakturdiagnostik. Mit dem konventionellen Röntgen können jedoch pathologische Niklas Sprenger 5 1. Einleitung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Veränderungen erst ab einer Knochendichteveränderung von 30-50% detektiert werden [45]. Deshalb findet es als Screening Methode keine Beachtung. Die Skelettszintigraphie mit Applikation von osteotropen Radionukliden — wie 99m Tc-markierten Phosphonaten — hat sich seit den späten 1970er Jahren als routine- mäßige Untersuchungsform bei der diagnostischen Abklärung in der Suche von Knochenmetastasen etabliert [35]. Die Vorteile der szintigraphischen Darstellung sind ihre hohe Sensitivität mit Abbildung des gesamten knöchernen Skeletts, geringe Kosten und eine relativ kleine Strahlendosis. Auch die Möglichkeit der Therapieerfolgs- oder der Tumorprogresskontrolle ist gegeben [27]. Nachteile sind jedoch die ungenaue Detektion rein osteolytischer Herde [9] sowie die anatomische Ungenauigkeit und die geringe Spezifität [35]. So können pathologische Prozesse, die im Szintigramm vermehrt Nuklid speichern, zwar auf einer Metastase beruhen, jedoch auch Frakturen, Arthritiden, benigne Tumore oder Entzündungsherde des Knochenmarks abbilden [9]. Neue szintigraphische Techniken wie die der Single-Photon-Emissions-Tomographie (SPECT) verbessern die mangelnde Spezifität der Skelettszintigraphie durch genauere Darstellung der anatomischen Lokalisation [26]. In den frühen 1980er Jahren etablierte sich die durch Godfrey N. HOUNSFIELD entwickelte Computertomographie (CT). Sie wird in der Diagnostik ossärer Metastasen bei unklaren szintigraphischen und radiographischen Befunden eingesetzt und bekommt zunehmend einen größeren Stellenwert in der Verlaufsbeurteilung von Metastasen [45, 69]. Zudem findet die CT Anwendung in der präoperative Diagnostik und wird bei der Biopsie skelettaler Läsionen benötigt, weil hierdurch die Sicherheit und der Nutzen der Biopsie deutlich verbessert wird [58]. In der Interventionellen Radiologie wird die Computertomographie darüber hinaus auch für die bildgesteuerte Ablation von schmerzhaften ossären Metastasen angewandt [10]. Als konkurrierendes Verfahren zur Szintigraphie und Computertomographie etabliert sich derzeit die Magnetresonanztomographie (MRT) und, seit Einführung von Tischverschiebetechniken und neuer Spulen, die Ganzkörper-MRT-Untersuchung zum Screening und Staging von Knochenmetastasen [7, 16, 17, 25, 40, 41, 64]. Besonders bei Metastasen der Wirbelsäule zeigt sich eine bessere und frühere Detektion gegenüber der Szintigraphie [4, 41, 65]. Ein Vorteil der Kernspintomographie liegt zudem in der guten Detailgenauigkeit des Bildes. Die früher nachteilig langen Untersuchungszeiten werden zunehmend verkürzt [42] und über Messung von Diffusionskoeffizienten kann eine Differenzierung zwischen benignem und malignem Gewebe erfolgen [31]. Niklas Sprenger 6 1. Einleitung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ In jüngster Zeit kommt mit der Positronen-Emmisions-Tomographie (PET) als Einzeluntersuchung oder als ergänzende Methode zur Kernspin- und zur Computertomographie eine weitere bildgebende Methode zum Nachweis ossärer Metastasen zum Einsatz. Sie zeigt in Studien eine höhere Sensitivität als Kernspin und Szintigraphie [8, 13]. Negativ wirkt sich jedoch bei der Kombination aus PET und CT die Summation der Strahlenexposition aus [63]. In Zeiten zunehmenden Kostendrucks rückt die Computertomographie wieder in den Vordergrund, da sie günstiger als die Magnetresonanztomographie und die PET ist. Außerdem gab es in der CT erhebliche technische Fortschritte. Durch den Einsatz der Mehrzeilen-Spiral-Computertomographie (MS-CT) Anfang der 1990er Jahren stieg die Orts- und räumliche Auflösung bei verringerter Untersuchungszeit. Zudem ist es möglich geworden, CT-Bilder dreidimensional zu rekonstruieren. Die Verbesserung der axialen Auflösung durch Rekonstruktionsmöglichkeiten von überlappenden Schichtebenen verbesserte die Darstellungen von 3D-Verarbeitungsverfahren [46]. Erst durch diese Form der Bildbearbeitung sind Volumen-Messungen [37] mit nachfolgenden Dichtemessungen, wie sie in der vorliegenden Arbeit verwendet werden, möglich. Mittels semiautomatischer Dichtemessung kann der Zeitaufwand der Diagnostik verringert und die Diagnostik objektiviert werden. Die durchschnittliche Dichte der Wirbelsäule nimmt beim Fortschreiten osteolytischer Metastasen ab- bzw. beim Progress osteoblastischer Metastasen zu. Durch Messen der durchschnittlichen Dichte (in Hounsfield-Einheiten) der Wirbelkörper mit Hilfe der semiautomatischen Dichtemessung durch den Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten soll die Diagnostik von Knochenmetastasenprogressen erleichtert werden. Auf das Betrachten von sehr vielen computertomographischen Bildern durch die Radiologen würde zu Gunsten einer schnellen und objektiven Diagnostik verzichtet werden können. Niklas Sprenger 7 2. Fragestellung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 2. Fragestellung In der folgenden Arbeit wird untersucht, ob der Progress ossärer Metastasen der thorakalen und lumbalen Wirbelsäule mittels des Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten an Hand computertomographischer Bilder sicher zu diagnostizieren ist. Dabei wird die Nachweisbarkeit des Progresses bei osteoblastischen und osteolytischen Metastasen an Hand des Volume© (Siemens) Software-Assistenten geprüft. Zudem wird analysiert, ob die Ergebnisse der Messungen mittels „Software-Tool“ eine Aussage auch bei gemischt osteolytisch-osteoblastischen Metastasen erlaubt. Das „Virtuelle Institut für Computerunterstützung in der klinischen Radiologie“ (VICORA) fordert für die Zukunft eine erhöhte Objektivierung, Reproduzierbarkeit und Quantifizierung in der Radiologie [53]. Diese Arbeit geht deshalb auch der Frage nach, ob die von VICORA geforderten Kriterien durch den Volume© (Siemens) Software-Assistenten im Bezug auf die Diagnostik des Knochenmetastasenprogresses erfüllt werden können. Niklas Sprenger 8 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 3. Material und Methode 3.1 Ausgewertet Patientengut wurden 290 CT-Bildserien von 62 Patienten mit bereits diagnostizierten Knochenmetastasen, bei denen innerhalb der letzten fünf Jahre mindestens zwei computertomographische Aufnahmeserien mit Abbildung der Brust- bzw.- Lendenwirbelsäule erstellt worden sind. Untersucht wurden diese Abschnitte der Wirbelsäule, da die Vielzahl der Knochenmetastasen im thorakalen und lumbalen Abschnitt der Wirbelsäule liegen. Durchschnittlich waren 4,7 CT-Untersuchungen bei den Patienten erfolgt (Median = 4). Der mittlere Diagnostikzeitraum betrug 15,8 Monate (2 bis 48 Monate; Median: 12 Monate). Bei 45 Patienten wurde die Brustwirbelsäule analysiert. Die Lendenwirbelsäule ist in 17 Fällen untersucht worden (s. Tabelle 1). Da bei manchen Aufnahmeserien die unteren Wirbel nicht komplett mit abgebildet worden sind, wurden dann nur Abschnitte der Brustbzw. Lendenwirbelsäule vermessen, die in allen Untersuchungsserien vorhanden waren. So wurde bei 8 Patienten nur vom ersten bis zum elften Brustwirbelkörper (BWK) sowie bei 10 Patienten nur der Bereich vom ersten bis zum vierten, bzw. bei einem Patienten nur vom ersten bis zum dritten Lendenwirbelkörper (LWK) gemessen. Tabelle 1: Verteilung des Wirbelsäulenabschnittes Gesamt Brustwirbelsäule Lendenwirbelsäule Männlich N = 14 N=9 N=5 Weiblich N = 48 N = 36 N = 12 Gesamt N = 62 N = 45 N = 17 Quelle: Eigene Berechnung Bei 3 Patienten bestanden abweichende Messbedingungen, da es durch eine starke Kyphose im Bereich der Brustwirbelsäule zu einer Verlagerung der oberen Brustwirbel in eine andere Projektionsebene gekommen war. Diese Patienten wurden in die Messung einbezogen, werden im Weiteren aber gesondert bewertet. Niklas Sprenger 9 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 14 der in die Analyse einbezogenen Patienten sind männlich, 48 weiblich. Das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der letzten computertomographischen Untersuchung lag zwischen 29 und 82 Jahren (mittleres Alter: 62,5 Jahre, Median: 65,5 Jahre). Die Primärtumore umfassen Tumore der Brust (n = 30), der Lunge (n = 20), des Gastrointestinaltraktes (n = 4), des Urogenitaltraktes (n = 3) und andere (n = 5) (s. Tabelle 2). Tabelle 2: Verteilung der Primärtumore Männlich Weiblich Gesamt Tumore der Brustdrüse N=0 N = 30 N = 30 Tumore der Lunge N=6 N = 14 N = 20 Tumore des Gastrointestinaltraktes N=4 N=0 N=4 Tumore des Urogenitaltraktes N=3 N=0 N=3 Andere N=1 N=4 N=5 Quelle: Eigene Berechnung 39 Patienten wurden im Marienhospital Herne diagnostiziert und tumorspezifisch therapiert. Fünf Patienten davon waren unter strahlentherapeutischer Behandlung, bei 19 Patienten war eine Chemotherapie durchgeführt worden. 15 Patienten erhielten eine Kombination aus Radiatio und Chemotherapie. Bei weiteren 25 in die Untersuchung miteinbezogenen Patienten erfolgte die Diagnostik im Marienhospital Herne, die Therapie in auswärtigen Häusern. Niklas Sprenger 10 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 3.2 Methoden 3.2.1 Untersuchung mittels Software-Assistenten Die CT-Untersuchungen wurden auf einem „Somatom plus 4 Volume Zoom“ (Siemens Medizintechnik, Erlangen, 1999) durchgeführt. Die computertomographischen Bilder waren in vier Fällen mit 1,25mm Schichtdicke, in 256 Fällen in 3mm Schichtdicke und in 30 Fällen mit 5mm rekonstruiert (s. Tabelle 3). 3 Bildserien waren mit einem Faltungskern von 20, 101 Serien mit einem Faltungskern von 30 und 186 Serien mit einem Faltungskern von 60 rekonstruiert. Tabelle 3: Schnittdicken Gesamt Brustwirbelsäule Lendenwirbelsäule N=4 N=4 N=0 Schnitt: 3mm N = 256 N = 189 N = 67 Schnitt: 5mm N = 30 N = 28 N=2 Schnitt: 1,25mm Quelle: Eigene Berechnung Die Berechnung erfolgte mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten. Dieser berechnet in einem markierten Bereich das Volumen in cm³, die Höhe des Abschnittes in cm, die mittlere Dichte in Hounsfield-Einheiten und die Standardabweichung der Dichte (STD) in Hounsfield-Einheiten. Wie bereits in der Einleitung erwähnt, nimmt die durchschnittliche Dichte der Wirbelsäule beim Fortschreiten osteolytischer Metastasen ab bzw. beim Progress osteoblastischer Metastasen zu. Falls bei einem Patienten die rein osteoblastischen Metastasen gleichmäßig zunehmen, muss sich also nur die Dichte verändern, die Standardabweichung jedoch nicht. Analog dazu vermindert sich bei gleichmäßig wachsenden rein osteolytischen Metastasen auch nur die mittlere Dichte. Wachsen die Metastasen nicht gleichmäßig, jedoch rein osteoblastisch bzw. rein osteolytisch, so müssen sich sowohl Veränderungen in der mittleren Dichte als auch in der Standardabweichung der mittleren Dichte ergeben. Schreiten gemischt osteoblastisch-osteolytische Metastasen fort, muss es nicht zur Veränderung in der Dichte kommen. Es verändert sich dann der Wert der Standardabweichung der mittleren Dichte (s. Abb. 1). Niklas Sprenger 11 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 1: Vereinfachtes Bsp. für Veränderung der Dichte und der Standardabweichung Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 12 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Die Markierung des Messabschnittes erfolgt in der Software als Freihand-ROI (Region of interest), durch Umfahren des Wirbels mit einem „Mouse“-Zeichner. Dabei wird der Wirbel mit dem Freihandwerkzeug möglichst exakt umfahren und nachgezeichnet (s. Abb. 2-5). Abb. 2: Freihand ROI (Thorakal) I Abb. 3: Freihand ROI (Thorakal) II Quelle: Eigenes Foto 2005 Quelle: Eigenes Foto 2005 Abb. 4: Freihand ROI (Thorakal) III Abb. 5: Freihand ROI (Lumbal) Quelle: Eigenes Foto 2005 Quelle: Eigenes Foto 2005 Der zu vermessene Teil des Wirbels umfasst bei dieser Arbeit neben dem Corpus vertebrae auch die Arcus vertebrae, die Processus transversi sowie den Processus spinosus. Vorhandene Wirbelosteophyten wurden in die Messung miteinbezogen, da degenerative Prozesse langsamer voranschreiten, als maligne Neubildungen. Niklas Sprenger 13 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Über jeden Wirbelkörper (WK) wurden bei der vorliegenden Arbeit in zwei bis vier Ebenen (Mittelwert: 3,07; Median: 2,83) Freihand-ROI gelegt. Zwischen den markierten Ebenen eines Wirbels interpoliert der Software-Assistent selbstständig die nicht vermessenen Zwischenebenen (s. Abb. 6-11). Die Berechnung erfolgt über den gesamten betrachteten Wirbelsäulenabschnitt. Abb. 6: Interpolation (Thorakal) I Abb. 7: Interpolation (Lumbal) I Quelle: Eigenes Foto 2005 Quelle: Eigenes Foto 2005 Abb. 8: Interpolation (Thorakal) II Abb. 9: Interpolation (Lumbal) II Quelle: Eigenes Foto 2005 Quelle: Eigenes Foto 2005 Niklas Sprenger 14 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 10: Interpolation (Thorakal) III Abb. 11: Interpolation (Lumbal) III Quelle: Eigenes Foto 2005 Quelle: Eigenes Foto 2005 Bei der Berechnung von Volumen, Höhe, mittlerer Dichte und Standardabweichung werden nur diejenigen Bildpunkte miteinberechnet, die in einem zuvor festgelegten Hounsfield-Einheiten-Bereich liegen (s. Abb. 12-14). Geeignet für die Wirbelbetrachtung ist der Bereich zwischen ≥ 60 und ≤ 2000 HU. So wird erreicht, dass ausschließlich ossäre Strukturen in die Berechnung eingehen. Der Wirbelkanal und eventuell miteinbezogene Strukturen außerhalb des Knochens werden bei der Berechnung automatisch vernachlässigt (Hounsfield-Einheiten <60). 2000 Hounsfield Einheiten stellen die Obergrenze der Messung Knochengewebe dar. Abb. 12: Auswertung (Thorakal) Abb. 13: Auswertung (Lumbal) Quelle: Eigenes Foto 2005 Quelle: Eigenes Foto 2005 von Niklas Sprenger 15 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 14: Definition Auswertungsgrenzen Quelle: Eigenes Foto 2005 Um die geforderte Reproduzierbarkeit einer solchen Untersuchung zu gewährleisten, und die Mess-Fehler zu minimieren, wurden in dieser Arbeit alle Messungen im Abstand von mindestens einer Woche wiederholt (Mittelwert: 20 Tage; Median = 18 Tage). Dazu erfolgte eine komplette zweite Vermessung derselben CTAufnahmen nach den oben beschriebenen Kriterien (Freihand-ROI, Interpolation, Berechnung). Die Daten der Erstuntersuchung lagen dabei nicht vor, um eine eventuelle Beeinflussung der Ergebnisse zu vermeiden. Vor Beginn der Auswertung wurde festgelegt, dass Messungen, die eine relative Abweichung über 10% im Volumen, der mittleren Dichte oder in der Standardabweichung der mittleren Dichte zu der vorhergehenden Untersuchung aufwiesen, verworfen werden sollten. Die maximale Abweichung zwischen der ersten und zweiten Analyse lag in allen beiden Messergebnissen und der berechneten Standardabweichung unter 10%. Somit konnten alle Messungen in die Auswertung einbezogen werden. Der Mittelwert aus beiden Untersuchungsreihen bildet die Grundlage der weiteren Auswertung. Die folgenden Berechnungen erfolgen deshalb auf der Grundlage von 580 Messungen an 290 computertomographischen Bildserien von 62 Patienten. Niklas Sprenger 16 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 3.2.2 Visuelle Analogskala Die visuelle Betrachtung von computertomographischen Bildern zur Beurteilung des Knochenmetastasenwachstums ist zur Zeit das Verfahren der Wahl. Die Resultate der Software gestützten Messungen wurden deshalb mit der visuellen Auswertung von zwei CT-erfahrenen Radiologen verglichen. Diese haben, unabhängig voneinander, den Metastasenprogress in den Bildserien quantifiziert. Die Untersucher haben dazu dem Progress der osteoblastischen und osteolytischen Metastasen anhand einer Skala einen Wert zwischen null und fünf zuordnen müssen. Null bedeutet kein Fortschreiten der Metastase, fünf stellt den größtmöglichen Metastasenprogress dar. Die Zuordnung der Zwischenstufen erfolgte durch ganze Zahlen, die ansteigend den Progress der Metastase darstellen. Die Ergebnisse wurden mittels eines skalierten Fragebogens festgehalten, der jeweils die aufeinanderfolgenden CT-Untersuchungen eines Patienten einander gegenüberstellt (s. Anhang S. 96). Die Resultate der Auswertung mittels Software-Assistenten waren den Radiologen während der visuellen Auswertung nicht bekannt. Nach Abschluss der visuellen Betrachtung wurden diese Ergebnisse in einer Datenbank (s. Kapitel 3.3) mit den durch den Volume© (Siemens) Software-Assistenten gemessenen Resultaten zusammengefügt. Dabei wurden die visuell ermittelten Werte der beiden Betrachter als Einzelergebnisse und als Mittelwert aus beiden Einzelwerten eingetragen. Die osteoblastischen Werte sind als positive Zahlenwerte, osteolytische Werte als negative Zahlenwerte definiert worden. Da in die Datenbank die Mittelwerte der Betrachtung beider Radiologen eingetragen wurden, sind, anders als bei der Einzelbeurteilung, auch Dezimalwerte möglich. Niklas Sprenger 17 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 3.3 Datenverwaltung Sowohl die skalierten visuell ermittelten als auch die mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten gemessenen Werte wurden zur weiteren mathematischen Bearbeitung und statistischen Auswertung in eine Datenbank (Datenbankverwaltungsprogramm Access (Microsoft)) übertragen. Zudem wurden die Stammdaten der Patienten und alle verfügbaren Angaben bezüglich Primarius und erfolgter Therapie aufgenommen. Für die statistischen und graphischen Auswertungen erfolgte die Übertragung der Messwerte in Excel (Microsoft). Zusätzlich sind nach Beendigung der Messungen die Ergebnisse aus Access in das Datenverwaltungsprogramm Filemaker übertragen worden. So werden Berechnungen mit anderen schon mittels Filemaker analysierten Arbeiten ermöglicht. Niklas Sprenger 18 3. Material und Methode ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 3.4 Angaben zur Statistik Abweichungsanalysen zwischen den zwei gemessenen Werten einer CT-Bildserie sollen die Reproduzierbarkeit der Messtechnik prüfen. Um die Güte der Ergebnisse der Messungen mittels Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten ermitteln zu können, werden sie in 4-Felder-Tafeln der Referenzanalyse (Betrachtung durch die Radiologen) gegenübergestellt. Hieraus werden im Folgenden die Sensitivität, Spezifität sowie positiver und negativer prädiktiver Wert ermittelt. Darüberhinaus wird die Genauigkeit und das 95% Konfidenzintervall der Sensitivität und der Spezifität bestimmt. Die Ergebnisse werden zudem noch auf Unterschiede bei bestimmten Grundparametern wie Primarius, Geschlecht, Therapie, anatomischen Varianten der Wirbelsäule und Lage der Metastase sowie Schnittdicke und Änderung des Faltungskerns hin untersucht. Niklas Sprenger 19 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4. Ergebnisse 4.1 Abweichungsanalysen 4.1.1 Computermessungen Die Untersuchungen erfolgten, wie in Kapitel 3.2.1 beschrieben, mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten. Zur Kontrolle der Reproduzierbarkeit wurden alle Messungen in einem Abstand von mindestens sieben Tagen wiederholt. Im Bereich, der am Bildschirm mittels Freihandwerkzeug über den zu betrachtenden Wirbelsäulenabschnitt gelegt wurde und dessen Dichte im Bereich zwischen 60 und 2000 Hounsfieldeinheiten (HU) liegt, wird das Volumen ermittelt. Der relative Unterschied der Ergebnisse bezüglich des Volumens ist Ausdruck der Konstanz der Messungen. Die Methodik erweist sich hierbei als sehr stabil, 65,8% der Messungen divergieren nur um höchstens 2%, 94,5% um höchstens 4% (Mittelwert: 1,75%; Median: 1,48%). Die gute Verwertbarkeit der Daten zeigt sich auch durch eine annähernd normalverteilte Streuung der Abweichungsintervalle mit einem σ von 0,022 (s. Abb. 15). Abb. 15: Abweichungsanalyse zwischen erster und zweiter Messung „Volumina“ mit eingezeichneter Normalverteilung Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 20 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Die Streuung der Abweichungsintervalle der Messergebnisse, bezogen auf die mittlere Dichte in HU, sowie auf die Standardabweichung der mittleren Dichte in HU, ist ebenso wie die Abweichungsintervalle der Volumina annähernd normal verteilt. Die Ergebnisse der beiden unabhängigen Messungen divergieren bezogen auf die mittleren Dichten in HU in 96,5% nur um höchstens 1% (Mittelwert: 0,44%; Median: 0,36%). Die Normalverteilung für die mittlere Dichte in HU hat ein σ von 0,0048 (s. Abb. 16). Abb. 16: Abweichungsanalyse zwischen erster und zweiter Messung „Mittlere Dichte in HU“ mit eingezeichneter Normalverteilung Quelle: Eigene Berechnung Bezogen auf die gemessenen Standardabweichung der mittleren Dichte in HU haben 95,17% der Resultate eine relative Abweichung von höchstens 1% zur vorhergehenden Messung (Mittelwert: 0,50%; Median: 0,33%). Das σ der Normverteilung für die Standardabweichung der mittleren Dichte in HU beträgt 0,0054 (s. Abb. 17). Niklas Sprenger 21 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 17: Abweichungsanalyse zwischen erster und zweiter Messung „Standardabweichung der mittleren Dichte in HU“ mit eingezeichneter Normalverteilung Quelle: Eigene Berechnung Alle drei Diagramme (s. Abb. 15-17) zeigen eine gute Übereinstimmung zwischen der berechneten Normalverteilung und den jeweils gemessenen Werten, dargestellt in den Säulendiagrammen. Wie in Kapitel 3.2.1 beschrieben, wurde vor den Untersuchungen eine Verwerfungsgrenze als relative Abweichung von größer 10% definiert. Bei allen drei Messwerten bleibt die Abweichung, wie in den Diagrammen dargestellt, deutlich unter dieser Grenze. In der Untersuchung wurden (s. Kapitel 3.2.1) zwei bis vier Schnittebenen pro Wirbel mittels Freihandwerkzeug markiert. Bei der Zweitmessung erfolgte die Festlegung der Messebenen unabhängig zur ersten Messung, und war damit nicht notwendigerweise deckungsgleich. Trotzdem zeigen, wie oben dargestellt, die Messungen der Volumina nur eine sehr geringe Abweichung. Die mittlere Dichte in HU und die Standardabweichung der mittleren Dichte in HU streuen geringer, als es bei den Volumina der Fall ist — σ: 0,022 (Volumen); 0,0048 (Mittlere Dichte); 0,0054 (Standardabweichung der Dichte) —. Folglich beeinflusst die manuelle Markierung der Wirbelsäulenabschnitte die relevanten Messwerte der mittleren Dichte und der Standardabweichung der mittleren Dichte nur geringfügig. Das Programm kann sehr gut genutzt werden, da man die Wirbelkörper scharf trennen kann und sich auch bei wiederholter Messung und eventuell veränderten markierten Schnittebenen nur vernachlässigbare Abweichungen ergeben. Niklas Sprenger 22 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.1.2 Visuelle Analogskala Die visuelle Analyse des Metastasenwachstums in zwei aufeinander folgenden computertomographischen Bildserien ist unabhängig durch zwei Betrachter erfolgt. Da das Computerprogramm keine Trennung zwischen osteoblastischen und osteolytischen Metastasen treffen kann, sondern die mittlere Dichte misst, musste die Auswertung für die Radiologen — Progressbeurteilung an Hand einer Skala mit Werten von null bis fünf für sowohl osteoblastischen als auch osteolytischen Metastasenzuwachs (s. Anhang S. 96) — diesem Verfahren näherungsweise angepasst werden. Dazu wurde bei gemischt osteoblastisch-osteolytischem Metastasenprogress die Differenz der Messwerte gebildet (Addition des (negativen) osteolytischen mit dem osteoblastischen Messwert). Um die Benutzbarkeit der visuellen Daten zu überprüfen und dem Computerprogramm gegenüberzustellen, wird die Abweichung der beiden Betrachter untereinander untersucht. In 152 Fällen unterscheiden sich die beiden Betrachter in ihrer Beurteilung des Metastasenfortschritts nicht. In 60 Fällen weichen sie um eine Skaleneinheit voneinander ab. In 16 Bewertungen divergieren die Betrachter um zwei Skaleneinheiten. Es zeigt sich eine nur annähernd normalverteilte Streuung der Abweichungsintervalle mit einem σ von 0,62 (schlechte Übereinstimmung zwischen berechneter Normalverteilungskurve und gemessenen Säulendiagrammen) (s. Abb. 18). Abb. 18: Abweichungsanalyse zwischen erstem und zweitem Betrachter mit eingezeichneter Normalverteilung Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 23 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Die Standardabweichungen zwischen zwei Messungen durch den Volume© (Siemens) Software-Assistenten betragen: σ = 0,022 (Volumen); σ = 0,0048 (Mittlere Dichte); σ = 0,0054 (Standardabweichung der Dichte), bei der visuellen Analyse der Radiologen: σ = 0,6173. Die starke Abweichung der ermittelten Säulendiagramme der visuellen Auswertung von der visuellen Normverteilungskurve begründen sich zum Teil durch gegenläufige Einstufung der Metastasen (osteoblastisch / osteolytisch) durch die Radiologen. Bei verschiedenen Messungen des Computers sind solche unterschiedliche Berechnungen nicht möglich. Niklas Sprenger 24 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.2 Ergebnisse der Mittleren Dichte 4.2.1 Messergebnisse Da die Unterschiede zwischen der ersten und der zweiten Messreihe der Computermessungen sehr gering ausfallen (siehe Kapitel 4.1.1), und kein Wert eine Abweichung von 10% (definiertes Ausschlusskriterium) überschritten hat, können alle Ergebnisse in die weiteren Betrachtungen einbezogen werden. Die absoluten Werte der Messung der mittleren Dichte in Hounsfield-Einheiten liegen zwischen 211,75 HU und 449,9 HU. Die Empirische Verteilungsfunktion der absoluten Messwerte zeigt, das 90% der Werte zwischen 228HU und 363HU liegen. 77,6% liegen zwischen 250HU und 350HU (s. Abb. 19). Abb. 19: Empirische Verteilungsfunktion der Mittleren Dichte in absoluten Zahlen Quelle: Eigene Berechnung Um die Messwerte der Radiologen mit den Ergebnissen der mittleren Dichte aus der Berechnung des Software-Assistenten vergleichen zu können, werden die relativen Änderungen der mittleren Dichte benötigt. Die relative Änderung von Messwerten ist abhängig vom zugrundeliegenden absoluten Wert. Relative Änderungen können deshalb nur zur weiteren Betrachtung herangezogen werden, wenn die Absolutwerte sich in einem begrenzten Intervall befinden. Bei den Untersuchungen finden sich die Messwerte in einem engen Bereich des gesamten Niklas Sprenger 25 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Messspektrums (s. Abb. 20), und können deshalb für die weiteren Betrachtungen genutzt werden. Abb. 20: Empirische Verteilungsfunktion der Mittleren Dichte in absoluten Zahlen als Darstellung über den gesamten Messbereich (60-2000 HU) Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 26 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.2.2 4.2.2.1 Auswertung des kontinuierlichen Spektrums Osteoblastischer und Osteolytischer Progress getrennt Es werden die Ergebnisse, die mittels Volume© (Siemens) Software-Assistenten für die relative Änderung der mittleren Dichte in HU ermittelt wurden, den von beiden Radiologen visuell ermittelten Änderungswerten der Metastasen gegenübergestellt. Die Messdaten der Radiologen sind getrennt für den Progress von osteoblastischen oder osteolytischen Metastasen. Der Computer-Assistent ermittelt nur einen Messwert für die mittlere Dichte des ganzen Wirbelsäulenabschnittes. Deshalb wird dieser jeweils dem Änderungswert für osteoblastische – als auch dem für osteolytische Metastasen zugeordnet. Der von beiden Radiologen als osteoblastisches Wachstum klassifizierte Bereich zeigt bei den Ergebnissen der Computermessungen im Regelfall eine positive Veränderung der relativen Änderung der mittleren Dichte (s. Abb. 21). Der als osteolytisches Wachstum klassifizierte Bereich zeigt eine Abnahme der mittleren Dichte. Es findet sich hierbei eine breitere Streuung der relativen Änderung der Dichte als bei osteoblastischen Veränderungen (siehe Markierungsbereich in Abb. 21). Abb. 21: Verteilung der Messwerte (Osteoblastisch und Osteolytisch getrennt) Quelle: Eigene Berechnung Anhand der Ergebnisse für die mittlere Dichte in HU und somit auch ihrer relativen Änderung, die mittels Volume© (Siemens) Software-Assistenten gemessen worden sind, kann nicht zwischen osteoblastischem und osteolytischem Metastasenprogress bei Niklas Sprenger 27 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ gemischt osteoblastisch-osteolytischem Progress unterschieden werden. Die Ergebnisse können nur eine positive oder negative relative Änderung der mittleren Dichte angeben. Für die weitergehende Betrachtung müssen deshalb die Mittelwerte der von den Radiologen getrennt analysierten osteoblastischen und osteolytischen Werte benutzt werden. Niklas Sprenger 28 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.2.2.2 Osteoblastischer und Osteolytischer Progress zusammengefasst In der folgenden Betrachtung wird zunächst angenommen, dass die relative Änderung der mittleren Dichte in HU in linearer Beziehung zu den Messwerten der Betrachter steht. Falls diese Hypothese bestätigt wird, ließen sich aus den Werten der Betrachter Vorhersagen über die Messungen des Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten ableiten. Für die Regression wird die Differenz aus osteoblastischer und osteolytischer Metastasenänderung, die von den Betrachtern ermittelt wurde, der relativen Änderung der mittleren Dichte in HU zugeordnet. Für den ersten Betrachter ergibt sich eine Regressionsgerade (s. Abb. 22) mit: y(x) = 4,30 * x + 0,58 Abb. 22: Regressionsgerade Betrachter 1 Quelle: Eigene Berechnung Für den zweiten Radiologen ergibt sich eine Regressionsgerade (s. Abb. 23) mit: y(x) = 3,42 * x + 0,53 Niklas Sprenger 29 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 23: Regressionsgerade Betrachter 2 Quelle: Eigene Berechnung Die Abbildungen 22 und 23 der Regressionsanalyse zeigen, dass aufgrund der breiten Streuung der Messwerte eine Vorhersage der Computeranalyse aus den visuellen Werten nicht möglich ist. Eine Methode um extreme Randwerte, sogenannte Ausreißer, aus der Darstellung zu eliminieren, ist das Verfahren des „Box and whiskers plot“. In den folgenden Darstellungen repräsentieren die „whiskers“ jeweils das 10% Quantil und das 90% Quantil. Die Darstellung der „Box“ umfasst definitionsgemäß einen Bereich vom 25% Quantil bis zum 75% Quantil mit der Einzeichnung des Medians. Abb. 24: „Box and whiskers plot“ für Betrachter 1 Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 30 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 25: „Box and whiskers plot“ für Betrachter 2 Quelle: Eigene Berechnung Die beiden Abbildungen (s. Abb. 24, 25) lassen erkennen, dass das SoftwareProgramm bei osteoblastisch dominierendem Metastasenwachstum eine positive relative Änderung der mittleren Dichte in Hounsfield-Einheiten und eine negative relative Änderung der mittleren Dichte in HU bei osteolytisch dominierendem Metastasenwachstum misst. Der Bezug erfolgt zum visuellen Auswertungsbefund der Metastasen. Die Steigung der Regressionsgeraden und die Darstellung der „Box and whisker plots“ zeigen eine wesentlich bessere Übereinstimmung der Messwerte des Volume© (Siemens) Software-Assistenten mit dem ersten Betrachter. Durch die „Box and whiskers plots“ lässt sich zusätzlich darstellen, dass die Streuung und die Messquantile bei dem zweiten Betrachter deutlich stärker abweichen (siehe auch Regressionsanalyse). Dies weist auf eine starke Abhängigkeit von der Erfahrung des Radiologen hin. Der Erstbetrachter (s. Abb. 24) verfügt über eine größere Auswertungserfahrung. Eine Verkleinerung des Streuungsfehlers lässt sich durch die Darstellung der Mittelwerte beider Radiologen erreichen (s. Abb. 26). Dabei kommen durch die Mittelwertbildung zusätzlich Halbwerte zur Darstellung. Niklas Sprenger 31 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 26: „Box and whiskers plot“ für beide Betrachter Quelle: Eigene Berechnung Die in Kapitel 4.2.2.1 gezeigte schlechte Verwertbarkeit der Messungen bei getrennter Betrachtung des osteoblastischen und osteolytischen Metastasenwachstums, wird durch die Bildung der Differenz aus osteoblastischem und osteolytischem Metastasenwachstum erkennbar verbessert. Bei gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen wird durch die Differenzbildung die bevorzugt wachsende Metastasenart im Zahlenwert klarer dargestellt. Dadurch werden die Änderungswerte, die von den Radiologen ermittelt worden sind, mit den Ergebnissen die vom Volume© (Siemens) Software-Assistenten erbracht wurden, besser vergleichbar. Ungenauigkeiten des einzelnen Betrachters werden durch die Zusammenfassung beider Messwerte relativ geglättet, da die Mittelwertbildung auch Halbwerte in der visuellen Betrachtung darstellt. Niklas Sprenger 32 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.3 Kontrollgruppe Nullwachstum Die Regressionsgeraden (s. Abb. 22, 23) zeigen eine y-Abweichung beim Nulldurchgang von 0,58% bzw. 0,53% relative Änderung der mittleren Dichte. Als Grundlage weiterer Berechnungen muss der Fehler beim Nulldurchgang der Regressionsgeraden korrigiert werden. In einer Kontrollgruppe, für die die Betrachtung beider Radiologen visuell weder einen Zuwachs der osteoblastischen, noch der osteolytischen Metastasen ergeben hat, wird untersucht, ob auch in den Messwerten des Computerprogramms kein Zuwachs bzw. keine Abnahme in der mittleren Dichte in HU ermittelt wird. Bei den Messungen der Nullwachstums-Kontrollgruppe liegen die mittels Volume© (Siemens) Software-Assistenten ermittelten relativen Änderungen der Dichte in Hounsfield-Einheiten normalverteilt um 0% Änderung mit einem σ von 1,54 (s. Abb. 27). Bei den Messungen, bei denen die Betrachter weder osteoblastisches noch osteolytisches Wachstum ermittelt haben, liegt auch beim Computer nur ein enges Schwankungsband um die relative Änderung der mittleren Dichte von 0%, bei einer Verschiebung des Nullpunktes um 0,26% Punkte, vor (s. Abb. 27). Abb. 27: Verteilung der Nullwachstum-Kontrollgruppe bezogen auf die relative Änderung der Dichte Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 33 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Diese geringe relative Verschiebung der Messungen vom definierten Nullnormintervall um 0,26% Punkte wird bei den weiteren Berechnungen in Kapitel 4.7 miteinbezogen. Bei fünf von sechs Patienten aus der „Kontrollgruppe Nullwachstum“, bei denen es zwischen zwei computertomographischen Bildserien zu einer Änderung des Faltungskerns gekommen ist, lag die relative Änderung der mittleren Dichte über 5%. Diese Höhe der relativen Änderung kam sonst nur bei zwei von 109 Fällen vor. Wegen der hohen Wertigkeit der Änderung des Faltungskerns wurden diese Fälle in der weiteren Betrachtung der Nullwachstumskontrollgruppe nicht berücksichtigt. Niklas Sprenger 34 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.4 Übertragung in ein binäres System Um die Messwerte, die durch den Volume© (Siemens) Software-Assistenten ermittelt wurden, mit den Ergebnissen der beiden Betrachter zu vergleichen, müssen die Messwerte in einen anderen Zahlenraum überführt werden. Zunächst werden die Ergebnisse der Radiologen als binäres System verstanden, dass bei osteolytischen Metastasen einen Progress oder kein Metastasenwachstum misst oder bei osteoblastischen Läsionen einen Zuwachs der Metastasen oder keine Veränderung anzeigt. Für die folgende Betrachtung der Messwerte, wurden die Spezifität und Sensitivität linear gekoppelt optimiert. Hierbei wurde im Raum 60-95% Spezifität-Anteil (dementsprechend 40-5% Sensitivität-Anteil) eine stabile Lösung erzeugt. Es ergeben sich folgende Wachstumsbereiche: < -1,2% relative Änderung der mittleren Dichte → osteolytisches Wachstum -1,2% – 0, 68% relative Änderung der mittleren Dichte → kein Metastasenzuwachs > 0,68% relative Änderung der mittleren Dichte → osteoblastisches Wachstum In Kapitel 4.7 wird untersucht, ob sich die Messwerte des Software-Assistenten in ein gleiches Äquidistantschema, wie es den Radiologen anhand des Fragebogens (s. Anhang S. 96) vorgegeben wurde, überführen lassen. Niklas Sprenger 35 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.5 Auswertung der Messwerte Zur Berechnung der Spezifität, Sensitivität und der prädiktiven Werte werden nun die Ergebnisse nach Zuordnung der Messwerte in die oben definierten Intervalle gegen die gemittelten visuellen Ergebnisse in 4-Felder-Tafeln aufgetragen. Dabei werden alle Werte der Betrachter so zusammengefasst, dass sie nicht einen Einzelwert darstellen, sondern nur als Tendenz osteoblastischen oder osteolytischen Progress oder „keinen Zuwachs“ widerspiegeln. Zunächst zeigt sich an Hand der Tabelle 4 (durch Zusammenstellung von osteoblastischem und osteolytischem Progress ossärer Metastasen), dass in dieser Messreihe alle denkbar möglichen Kombinationen von Ergebnissen vertreten sind. 62,7% der Messwerte (143), die mittels des Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten ermittelt wurden, stimmen mit den visuell erzielten Ergebnissen überein. In 25% der Fälle (57) wurde mittels Software-Assistenten eine Änderung der mittleren Dichte gemessen, die außerhalb des Null-Intervalls liegt, obwohl die Radiologen kein Wachstum der Metastasen ermittelt haben. Umgekehrt finden sich in 7% der Fälle (16) Messergebnisse bei denen die relative Änderung innerhalb des Null-Intervalls liegt, obwohl durch die Betrachter ein Zuwachs osteoblastischer oder osteolytischer Metastasen gesehen wurde. In 5,5% der gesamten Messungen (12) stimmen die Messergebnisse mit der Erwartung, dass beim Progress osteoblastischer Metastasen die mittlere Dichte zunimmt, bzw. beim Fortschritt osteolytischer Metastasen abnimmt, nicht überein. Tabelle 4: 9-Felder-Tafel Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 49 31 9 89 Keine Änderung 10 65 6 81 Rel. Änderung negativ 3 26 29 58 62 122 44 228 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 36 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.5.1 Gegenläufige Messwerte Zunächst wird untersucht, ob mittels des Software-Assistenten, ein Zuwachs in einer der beiden Metastasenformen ermittelt wird, wenn dieser von den Radiologen gesehen worden ist (s. Tabelle 5). Dabei erfolgt noch keine Unterscheidung in der Art des Zuwachses. Tabelle 5: 4-Felder-Tafel der Untersuchungen mit Zuwachs Volume© Betrachter Zuwachs Kein Zuwachs Summe Rel. Änderung 90 57 147 Keine Änderung 16 65 81 106 122 228 Summe Quelle: Eigene Berechnung Mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten kann mit einer Sensitivität von 84,5% der Progress von Metastasenwachstum nachgewiesen werden. Die Spezifität liegt bei 53,3%. Der positive prädiktive Wert in dieser Untersuchung erreicht einen Wert von 61,2%, der negative Wert 80,2%. Es soll betrachtet werden, wie genau mittels Software-Assistenten eine Aussage über die Art des Metastasenzuwachses getroffen werden kann. Dazu werden nur die Messwerte miteinbezogen, die einen Zuwachs der Metastasen anzeigen (s. Tabelle 6). Tabelle 6: 4-Felder-Tafel der Untersuchungen ohne Nullwerte Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 49 9 58 Rel. Änderung negativ 3 29 32 52 38 90 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 37 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Die Ergebnisse des Software-Assistenten stimmen in 86,6% mit der Tendenz der Radiologen überein. Komplett divergieren die Resultate, wenn das Computerprogramm einen Zuwachs in der Dichte gemessen hat, die Radiologen aber den Fortschritt osteolytischer Knochenmetastasen erkannt haben. Dieses trifft in 10% der Fälle zu. Die andere Möglichkeit der Divergenz, dass die Betrachter zusammen einen Fortschritt osteoblastischer Metastasen fanden, die gemessene relative Änderung der mittlere Dichte jedoch abnimmt, liegt in 3,3% der Messungen vor (s. Tabelle 6). Zusammenfassend zeigt sich: 86,6% aller Messwerte, bei denen ein Zuwachs von Metastasen gesehen worden ist, bestätigen die Überlegung, dass bei dem Progress osteoblastischer Metastasen die mittlere Dichte des Knochengewebes zunimmt, bei osteolytischem Fortschreiten abnimmt. Niklas Sprenger 38 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.5.2 Betrachtung ohne gegenläufige Messwerte Die in Kapitel 4.5.1 gezeigten Ergebnisse werden für die weitergehende Auswertung tiefergehend betrachtet. Da das Computerprogramm entsprechend der Hypothese arbeitet, dass bei dem Progress osteoblastischer Metastasen die mittlere Dichte des Knochengewebes zunimmt, bei osteolytischem Fortschreiten abnimmt, können die Auswertungen getrennt untersucht werden. Für die weitere Betrachtung der Ergebnisse kann somit unter Vernachlässigung der gegenläufigen Messwerte die 9-Felder-Tafel (s. Tabelle 7) in jeweils eine 4-Felder-Tafel für den osteoblastischen und eine 4-FelderTafel für den osteolytischen Progress der Metastasen aufgeteilt werden (s. Tabellen 8, 9) und die Berechnung von Sensitivität, Spezifität, der prädiktiven Werte sowie der Genauigkeit separat erfolgen. Tabelle 7: 9-Felder-Tafel Volume© Betrachter Zuwachs osteoblastisch Kein Zuwachs Zuwachs osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 49 31 9 89 Keine Änderung 10 65 6 81 Rel. Änderung negativ 3 26 29 58 62 122 44 228 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle 8: 4-Felder-Tafel zur Untersuchung des osteoblastischen Progresses Volume© Betrachter Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch Summe Rel. Änderung positiv 49 31 80 Keine Änderung 10 65 75 59 96 155 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 39 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle 9: 4-Felder-Tafel zur Untersuchung des osteolytischen Progresses Volume© Betrachter Zuwachs Kein Zuwachs osteolytisch Summe Rel. Änderung negativ 29 26 55 Keine Änderung 6 65 71 35 91 126 Summe Quelle: Eigene Berechnung Für den Nachweis des osteoblastischen Progresses ergeben sich folgende Ergebnisse (s. Tabelle 10): Tabelle 10: Ergebnisse bei osteoblastischem Zuwachs Sensitivität: 83,1% Spezifität: 67,7% Positiver prädiktiver Wert: 61,3% Negativer prädiktiver Wert: 86,7% Genauigkeit: 73,6% Quelle: Eigene Berechnung Durch Berechnung des 95% Konfidenzintervalls für die Sensitivität und die Spezifität bei osteoblastischem Metastasenzuwachs ergibt sich: Die wahre Sensitivität liegt mit einer Sicherheit von 95% zwischen 73,5% und 92,7%. Die wahre Spezifität liegt mit einer Sicherheit von 95% zwischen 58,3% und 77,1%. Niklas Sprenger 40 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Für den Nachweis des osteolytischen Progresses ergeben sich folgende Ergebnisse (s. Tabelle 11): Tabelle 11: Ergebnisse bei osteolytischem Zuwachs Sensitivität: 82,9% Spezifität: 71,4% Positiver prädiktiver Wert: 52,7% Negativer prädiktiver Wert: 91,6% Genauigkeit: 74,6% Quelle: Eigene Berechnung Für die Sensitivität und die Spezifität bei osteolytischem Progress ossärer Metastasen ergibt sich durch Berechnung des 95% Konfidenzintervalls: Die wahre Sensitivität liegt mit einer Sicherheit von 95% zwischen 70,4% und 95,4%. Die wahre Spezifität liegt mit einer Sicherheit von 95% zwischen 62,1% und 80,7%. Niklas Sprenger 41 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.6 Betrachtung von Grundparametern Nach Klärung der allgemeinen Evidenz wird im Folgenden untersucht, ob die verschiedenen Grundparameter des Einzelfalles (Geschlecht, Primärtumor, Lage der Metastasen, Therapie, anatomische Varianten) einen Einfluss auf die Nachweisbarkeit des Metastasenprogresses mittels Volume© (Siemens) Software-Assistenten haben. Außerdem wird dargestellt, ob die Schnittdicke und die Änderung des Faltungskerns bei der automatischen Auswertung mit dem Software-Assistenten die Ergebnisse beeinflussen. In der Analyse der Sensitivität und Spezifität werden die Befunde, die als gegenläufige Werte in Kapitel 4.5.1 untersucht wurden, vernachlässigt. Einschränkend ist zu bemerken, dass durch die Aufteilung der Ergebnisse kleine Untergruppen mit zum Teil nicht repräsentativen Fallzahlen entstehen. Die Darstellung der Messergebnisse findet sich als Auflistung der 9-Felder-Tafeln im Anhang (s. Anhang S. 97-102). In den Untergruppen mit ausreichender Fallzahl, finden sich die Sensitivität und Spezifität im Bereich der 95% Konfidenzintervalle der Gesamtanalyse (s. Tabellen 12-16). Wesentlich andere Ergebnisse finden sich entweder bei Unterteilungen, die eine sehr kleine Fallzahl beinhalten oder zu dem geschaffenen Gegenkollektiv eine geringe Fallzahl aufweisen. Die Ergebnisse zeigen, dass die meisten Grundparameter (s.o.) im untersuchten Kollektiv keinen Einfluss auf die Auswertungen haben. Eine Ausnahme findet sich bei Osteolysen nach Mamma CA. Die Radiologen sahen bei 6 Patientinnen eine Zunahme der Osteolyse. Das Auswertungsprogramm zeigte demgegenüber eine Zunahme der mittleren Dichte. Die gegenläufige Tendenz findet sich nicht. Beim Bronchial CA sahen die Radiologen 2 Fälle osteoblastischen Metastasenwachstums, bei denen die gemessene mittlere Dichte abnimmt, jedoch keinen Fall bei dem die Betrachter osteolytischen Zuwachs diagnostiziert haben, die mittlere Dichte aber zunimmt. Bei der Zusammenfassung der anderen Primärtumore finden sich 3 Fälle osteolytischen Wachstums jedoch mit Zunahme der gemessenen mittleren Dichte. Außerdem besteht in einem Fall ein osteoblastischer Zuwachs aber eine Abnahme der mittleren Dichte. Dieses entspricht trotz der geringen Fallzahl der Grundwahrscheinlichkeit (9:3) (s. Anhang S. 97-98). Niklas Sprenger 42 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle 12: Ergebnisse Geschlecht Osteoblastischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Osteolytischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Männlich Weiblich 100% 60% 81,5% 69,7% 100% 75% 76,9% 70,6% Quelle: Eigene Berechnung Geschlechtsspezifisch zeigt sich eine bessere Nachweisbarkeit des Metastasenprogresses bei männlichen Patienten. Zwölf der untersuchten Patienten haben als Primärtumor weder ein Mamma CA noch ein Bronchial Karzinom. Diese zwölf Fälle verteilen sich auf verschiedene Primärtumore, so dass die Fallzahlen pro Primarius sehr klein sind. Im folgenden werden deshalb Patienten, die weder Mamma-, noch Bronchial CA als Primärtumor haben, als eine Fallgruppe zusammengefasst. Tabelle 13: Ergebnisse Primarius Osteoblastischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Osteolytischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Mamma CA Bronchial CA Andere Malignome 79,1% 67,4% 88,8% 67,6% 100% 70% 80% 73% 75% 69,4% 88,8% 70% Quelle: Eigene Berechnung Das Mamma CA und das Bronchialkarzinom ergeben eine geringere Nachweisbarkeit des Fortschrittes maligner Markrauminfiltrationen als die Gruppe der anderen Malignome. Tabelle 14: Ergebnisse Lage Osteoblastischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Osteolytischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Quelle: Eigene Berechnung Thorakal Lumbal 85,7% 67,1% 76,5% 70% 83,3% 69,9% 80% 77,7% Niklas Sprenger 43 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Der Fortschritt ossärer Metastasen wird in der Brustwirbelsäule mit einer höheren Sensitivität nachgewiesen. Für die Spezifität werden jedoch in der Lendenwirbelsäule bessere Ergebnisse erzielt. Tabelle 15: Ergebnisse Therapie Osteoblastischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Osteolytischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Ohne bekannte Therapie Chemotherapie Radiatio Kombination 64,7% 65% 83,3% 73,5% 100% 33,3% 94,7% 68,4% 87,5% 70,3% 84,6% 78,1% 100% 33,3% 72,7% 68,4% Quelle: Eigene Berechnung Unterschiedliche Therapien führen zu unterschiedlichen verlaufsdiagnostischen Genauigkeiten. Bei der Detektion von osteoblastischem Metastasenprogress werden bessere Ergebnisse für die Sensitivität und Spezifität erzielt, wenn der Patient therapiert wird. Für Patienten mit einer Kombinationstherapie Radiatio werden die besten Ergebnisse für die Sensitivität erzielt. Für die Nachweisbarkeit osteolytischen Progresses ergeben sich für Patienten ohne bekannte Therapie keine Unterschiede. Eine Kombinationstherapie führt zur Verschlechterung der Sensitivität. Tabelle 16: Ergebnisse Anatomische Variante Osteoblastischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Osteolytischer Progress: Sensitivität: Spezifität: Keine Kyphose Starke Kyphose 83,6% 67,1% 75% 75% 82,4% 72% 100% 66,7% Quelle: Eigene Berechnung Eine starke Kyphose der Brustwirbelsäule beeinflusst die Nachweisbarkeit des Progresses nur in geringem Maße. Niklas Sprenger 44 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.7 Übertragung der Messwerte in Intervalle Zunächst ist in Kapitel 4.4 die Übertragung der Messwerte in ein binäres System erfolgt. Um die durch den Volume© (Siemens) Software-Assistenten ermittelten Messwerte mit den Ergebnissen, die durch die beiden Betrachter erzielt wurden, auch auf ihre Wertigkeit hin zu vergleichen und somit die Aussagekraft zu erhöhen, müssen die Messwerte in das Äquidistantschema der Radiologen überführt werden. Dazu wurde die minimale quadratische Abweichung der Software-Messwerte mit den zugehörigen visuellen Werte berechnet. Mittels eines VBA-Programms wurden diejenigen Intervalle ermittelt, bei denen die quadratische Abweichung aller Messergebnisse minimal ist (Quadratische Abweichungsanalyse im 5-dimensionalen Raum). Im Programm wurde vorgegeben, dass es sich in dem Zahlenspektrum um aufeinanderfolgende Zahlenintervalle handelt. Zudem sollten die Räume symmetrisch um den neuberechneten Nullpunkt von 0,26% (definiertes Nullnormintervall s. Kapitel 4.3) liegen. Die Umrechnung stellt sich wie in Tabelle 17 dar. Tabelle 17: Intervallergebnisse < -27,56 % rel. Änderung HU → -2,5 -27,56 – (-14,76) % rel. Änderung HU → -2 -14,75 – (-14,36) % rel. Änderung HU → -1,5 -14,35 – (-10,86) % rel. Änderung HU → -1 -10,85 – (-2,76) % rel. Änderung HU → -0,5 -2,76 – 2,24 % rel. Änderung HU → 0 2,25 – 10,34 % rel. Änderung HU → 0,5 10,34 – 13,84 % rel. Änderung HU → 1 13,85 – 14,24 % rel. Änderung HU → 1,5 14,25 – 27,04 % rel. Änderung HU → 2 > 27,05 % rel. Änderung HU → 2,5 Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 45 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 28: Häufigkeitsblasen-Diagramm der Messwerte Quelle: Eigene Berechnung In Abbildung 28 zeigen die Größe der grünen Blasen die Häufigkeit an, dass die Messungen mittels Software-Assistenten mit den Angaben der Betrachter in der Art des Metastasenwachstums übereinstimmen. Die roten Blasen hingegen verdeutlichen die Fälle bei denen die Art des Metastasenwachstums nicht mit den Messungen des Computers gezeigt werden konnte. Die grauen Blasen stehen für diejenigen Resultate für die entweder von den Radiologen kein Zuwachs der Metastasen gesehen wurde, oder die Messwerte der relativen Änderung innerhalb des definierten Null-Intervalls lagen. Der transparente Kreis entspricht der Nullwachstumskontrollgruppe. Um die Übertragbarkeit und Genauigkeit der gemessenen Werte in den Intervallen auf den von den Betrachtern ermittelten Mittelwert des Metastasenprogresses zu untersuchen, muss der Anteil derjenigen Messwerte ermittelt werden, die auf der Winkelhalbierenden liegen. Betrachtet man alle Messwerte, einschließlich der Nullkontrollgruppe und der divergierenden Werte (grüne Blasen, sowie graue, transparente und rote Häufigkeitsblasen), so ergibt sich, dass in diesen Intervallen 58% der Messwerte mit der Skalierung der Radiologen übereinstimmen. Eine genaue Übertragbarkeit der Werte in die Skalierung, die durch den Fragebogen den Radiologen zur Verfügung stand, ist somit nicht möglich. Niklas Sprenger 46 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.8 Ergebnisse der Standardabweichung 4.8.1 Messergebnisse Bislang wurden nur die Messergebnisse der mittleren Dichte analysiert. Als zweiter Messwert ist die Standardabweichung der Dichte vom Software-Assistenten ermittelt worden. Die Standardabweichung der mittleren Dichte in Hounsfield-Einheiten liegt bei den Messungen zwischen 137,2 HU und 376,75 HU. Dabei zeigt die Empirische Verteilungsfunktion der absoluten Werte, dass 90% zwischen 155 HU und 291 HU liegen. 71,38% liegen zwischen 200 HU und 300 HU (s. Abb. 29). Da sich die absoluten Werte der Standardabweichung in einem engen Bereich finden, werden für die weiteren Betrachtungen die relativen Änderungen zur vorhergehenden CT-Bildserie herangezogen werden. Abb. 29: Empirische Verteilungsfunktion der Standardabweichung der mittleren Dichte in absoluten Zahlen Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 47 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.8.2 Direkter Nachweis gemischt osteoblastisch-osteolytischer Entwicklungen Theoretisch kommt es zu keiner Veränderung in der mittleren Dichte, wenn sowohl osteoblastische als auch osteolytische Metastasen gleichmäßig fortschreiten. Es müsste sich jedoch der Messwert der Standardabweichung der mittleren Dichte verändern (s. Kapitel 3.2.1). Entwicklungen, bei denen die Betrachter das Fortschreiten beider Metastasenarten (osteoblastisch und osteolytisch) in gleicher Größenordnung festgestellt haben, existieren in dieser Untersuchung nicht. Eine direkte Verifikation der These, dass man diese Entwicklung durch eine Änderung der Standardabweichung bei unveränderter mittlerer Dichte feststellen kann, ist somit nicht möglich. Auch kann der Ablauf der Untersuchung nicht derart abgeändert werden, dass eine direkte Überprüfung der These möglich ist. Zudem ist die Entwicklung der Standardabweichung durch das Ausgangsszenario gekennzeichnet und vom Vorzeichen nicht eindeutig definiert (s. Abb. 30). Ausgangsszenario 1 Endszenario 1 Ausgangsszenario 2 Endszenario 2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,75 0,5 0,5 0,25 1 0,5 0,5 0 0,75 0,5 0,5 0,25 Dichte STD Dichte STD Dichte STD Dichte STD 0,5 0 0,5 0,18 Dichte 0% STD 9% Dichte 0% 0,5 0,35 0,5 0,18 STD -9% Abb. 30: Beispiel für die Änderung der Standardabweichung bei gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen (Modellrechnung) Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 48 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.8.3 Indirekter Nachweis gemischt osteoblastisch-osteolytischer Entwicklungen Um über den Messwert der Standardabweichung eine Aussage über den gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasenprogress zu treffen, muss somit auf eine indirekte Methode zurückgegriffen werden. Hierfür eignet sich das Verhältnis von relativer Änderung der Standardabweichung zur relativen Änderung der mittleren Dichte. Dieses Verhältnis wird im Folgenden Relativ-Verhältnis genannt. In den Untersuchungen haben sich 23 Fälle mit gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen ergeben, bei denen mindestens einer der Betrachter einen osteoblastischen und mindestens einer einen osteolytischen Progress festgestellt hat (s. Tabelle 18). Tabelle 18: Alle Untersuchungen mit gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen Betrachter 1 Name CT Datum 1 CT Datum 2 osteoblastisch P1 02-Apr-02 24-Jun-02 2 P5 11-Mrz-05 27-Apr-05 0 P8 10-Aug-01 05-Okt-04 1 P10 09-Mai-05 21-Jul-05 0 P11 15-Nov-04 29-Dez-04 0 P20 22-Aug-03 16-Okt-03 0 P21 31-Mai-02 10-Sep-02 1 P22 21-Feb-05 18-Apr-05 1 P22 18-Apr-05 23-Mai-05 0 P23 09-Jun-04 08-Apr-05 2 P26 03-Dez-04 19-Mai-05 4 P29 07-Feb-02 05-Jun-02 2 P33 07-Mai-03 03-Nov-03 1 P35 29-Jul-03 19-Dez-03 1 P35 19-Dez-03 30-Mrz-04 2 P35 30-Mrz-04 02-Jun-05 2 P42 07-Okt-02 15-Mai-03 2 P42 15-Mai-03 11-Jul-03 1 P49 03-Nov-04 11-Mrz-05 2 P51 27-Jun-02 02-Dez-02 1 P51 03-Dez-03 10-Feb-04 2 P56 07-Feb-03 04-Nov-04 2 P61 24-Mrz-05 12-Jul-05 2 Quelle: Eigene Darstellung Betrachter 1 osteolytisch -1 -2 0 -1 -1 0 0 0 -1 -1 -2 -1 0 -1 -1 -1 -1 0 -1 -1 -1 -1 -1 Betrachter 2 osteoblastisch 2 1 0 1 1 1 1 0 1 2 4 2 0 0 2 2 2 2 1 1 2 2 2 Betrachter 2 osteolytisch 0 -2 -1 0 0 -1 -1 -1 0 -1 -2 0 -1 -1 -1 -1 0 -1 0 -2 0 -1 0 Niklas Sprenger 49 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 31: Darstellung des Relativ-Verhältnisses Quelle: Eigene Berechnung Abbildung 31 zeigt, dass bei den Analysen mit gemischt osteoblastisch-osteolytischem Metastasenprogress das Relativ-Verhältnis größer ist als bei den Analysen mit nur einer fortschreitenden Tumorart. Es zeigt sich optisch, dass bei gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen das Standardabweichungsband (s. Abb. 31) in mehr als der Hälfte der Fälle verlassen wird. Aufgrund der geringen Anzahl sind Signifikanztests nicht sinnvoll möglich. Somit kann diese Analyse der Standardabweichung nur als ein erster Hinweis für die Nachweisbarkeit einer gemischt osteoblastisch-osteolytischen Entwicklung gesehen werden. Niklas Sprenger 50 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.9 Beispielverlauf eines Patienten Bei der Untersuchung mittels Volume© (Siemens) Software-Assistenten sind zur Beurteilung eines Metastasenprogresses die mittlere Dichte in HU und die Standardabweichung der mittleren Dichte in HU ermittelt worden. Es zeigt sich, dass die Kurven der beiden Messwerte in absoluten Werten annähernd parallel zueinander verlaufen. Beispiel: (s. Abb. 32) Abb. 32: Verlaufsbeispiel mit absoluten Werten als Mittelwert der ersten und zweiten Messung sowie der Einzelwerte Quelle: Eigene Berechnung Abbildung 33 zeigt die Kurvenverläufe der relativen Änderung der mittleren Dichte und der Standardabweichung. Aufgetragen ist jeweils die prozentuale Änderung zum letztgemessenen Wert. Es zeigt sich auch hier ein annähernd paralleler Verlauf. Aus der Steigung der Kurve und dem zum Teil umgekehrten Vorzeichen wird jedoch ersichtlich, dass die zwei Messgrößen nicht dasselbe Phänomen wiederspiegeln (s. Abb. 33). Die Ergebnisse der Standardabweichung der mittleren Dichte in HU werden in Kapitel 4.8 dargestellt. Niklas Sprenger 51 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Abb. 33: Verlaufsbeispiel mit relativen Werten der Änderung zwischen zwei aufeinanderfolgen Untersuchungen in Dichte und Standardabweichung der Dichte Quelle: Eigene Berechnung Dieser Beispielverlauf zeigt deutlich die in Einzelwerten auftretende Diskrepanz zwischen den Werten, die von den beiden Radiologen unabhängig für das Metastasenwachstum vergeben wurden (s. Abb. 34). Betrachtet man hierbei das diskrete Spektrum aus der Zahlenmenge der ganzen Zahlen, die den Betrachter durch den Fragebogen zur Verfügung standen, mit den Werten aus der Zahlenmenge der reellen Zahlen, die der Änderung der mittleren Dichte in HU entsprechen, so ist ersichtlich, dass die Tendenz der Computermesswerte bei dieser Patientin mit den visuelle ermittelten Ergebnissen übereinstimmt (s. Abb. 34). Abb. 34: Verlaufsbeispiel mit relativen Werten der Änderung zwischen zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen in Dichte und Standardabweichung der Dichte und zusätzliche Werte der Betrachter 1 und 2 sowie der Mittelwert aus beiden Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 52 4. Ergebnisse ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 4.10 Ergebniszusammenfassung Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass mittels Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten reproduzierbare und quantifizierbare Messungen der mittleren Dichte und der Standardabweichung der mittleren Dichte über einen definierten Wirbelsäulenabschnitt möglich sind. Bei der visuellen Bewertung des Knochenmetastasenfortschritts, der einzigen zur Zeit zur Verfügung stehenden Referenzmethode, ergibt sich eine stärkere Abweichung. Zur Nachweisbarkeit des Progresses ossärer Metastasen ergeben sich für den Zuwachs osteoblastischer Filiae eine Sensitivität von 83,1% [73,5 ; 92,7%], eine Spezifität von 67,7% [58,3% ; 77,1%] und eine Genauigkeit von 73,6%. Für den Nachweis osteolytischen Zuwachses findet sich eine Sensitivität von 82,9% [70,4% ; 95,4%], eine Spezifität von 71,4% [62,1% ; 80,7%] und eine Genauigkeit von 74,6%. Eine Beeinflussung der Ergebnisse durch Grundparameter (Geschlecht, Primärtumor, Lage, Therapie, anatomische Varianten, Schnittdicke und Änderung des Faltungskerns) wurde in Untergruppen nicht gefunden. Eine Übertragung der Messwerte des Volume© (Siemens) Software-Assistenten in ein gleiches Äquidistantschema aller von den Radiologen denkbaren Messwerte ist aufgrund dieser Untersuchung nicht möglich. Durch die Standardabweichung der mittleren Dichte zeigt sich ein Progress bei gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen, die in der reinen Dichtebetrachtung nicht nachgewiesen werden können. Durch die geringe Anzahl geeigneter Daten in der Messung ist eine Signifikanzberechnung jedoch nicht sinnvoll. Mit den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchung ist somit eine gute diagnostische Möglichkeit für die Verlaufskontrolle maligner Markrauminfiltrationen mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten aufgezeigt. Niklas Sprenger 53 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5. Diskussion Eine kurative Therapie von ossären Metastasen ist bisher nicht bekannt. Dennoch kommt der frühzeitigen Diagnostik von Knochenmetastasen eine große Bedeutung zu, da die Folgezustände des Metastasenwachstums im Rahmen einer frühzeitigen palliativen Therapie für den Patienten erheblich abgemildert werden können. Bei Patienten mit nachgewiesenem Primärtumor ist somit die Suche nach Knochenmetastasen durch neue diagnostische Ansätze wichtig. In Autopsien konnte gezeigt werden, dass weit mehr Patienten mit Malignomen Skelettmetastasen aufwiesen als diejenigen, die auch symptomatisch waren [1]. Diese Patienten werden bei den derzeitigen diagnostischen Möglichkeiten keiner notwendigen Therapie zugeführt. Zusätzlich werden sich für die Patienten Vorteile ergeben, wenn durch gezielte Diagnostik der Progress von skelettären Metastasen schnell und eindeutig belegt werden kann. Damit wird sich frühzeitig die Möglichkeit eröffnen, drohende Komplikationen besser und schneller zu therapieren. So kann durch den frühen Einsatz von Bisphosphonaten eine deutliche Reduktion knochenrelevanter Ereignisse wie Hyperkalzämie, Schmerzen und pathologische Frakturen erreicht werden [14]. Dies bedeutet eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität für den Patienten. Derzeit wird über eine prophylaktische Gabe von Bisphosphonaten bei Tumorerkrankungen mit hohem Risiko von Knochenmetastasierung geforscht [68]. Die Detektion und Verlaufskontrolle von ossären Metastasen ist heute wichtiger als noch vor 20 Jahren, da sich die Lebenserwartung von Tumorpatienten erheblich verbessert hat. Dadurch erleben viel mehr Patienten ein mögliches Fortschreiten der Tumorkrankheit und damit auch die Entwicklung von Knochenmetastasen. C.S.B. GALASKO [23] begründet die Wichtigkeit der Detektion von Skelettmetastasen für drei klinisch verschiedene Umstände: Sie ist erstens wichtig für die Diagnostik einer schmerzvollen Läsion bei Patienten bei denen entweder ein Primarius bekannt ist, oder der Metastasenschmerz das erste Anzeichen für ein Malignom darstellt; zweitens um die Ausdehnung der Dissemination des streuenden Primarius zu bewerten; drittens um bei Patienten im Rahmen des Stagings frühe Stadien einer Knochenmetastasierung vor Therapiebeginn zu erfassen. Niklas Sprenger 54 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.1 Diskussion der Methode 5.1.1 Methodik Der Einsatz des hier verwandten Volume© (Siemens) Software-Assistenten in der täglichen Routine ist in den radiologischen Instituten zur Zeit noch nicht etabliert. Zu Forschungszwecken wird das Programm bereits genutzt. In der bisher veröffentlichen Literatur wird das Prinzip des Volume© (Siemens) Software-Assistenten bei der Detektion und Quantifizierung des Lungenemphysems als Vergleichsprogramm eingesetzt [2]. Zur Anwendbarkeit des Software-Assistenten für die Betrachtung der Wirbelsäule und hier im Speziellen der Betrachtung von ossären Metastasen liegen bisher keine vergleichbaren Ergebnisse und Nutzungserfahrungen vor. Eine Betrachtung der gesamten Wirbelsäule und der mittleren Dichte in Hounsfield-Einheiten über Interpolation von Regions of interest (ROI), wie es in dieser Arbeit angewendet wird, findet sich in der Literatur nicht. Der Grundgedanke, dass sich innerhalb einer einzelnen ROI, die in computertomographische Aufnahmen gelegt wird, das Spektrum der Hounsfield-Einheiten bei Metastasenwachstum verändert, ist für Einzelschnitte Standardmethode, um über die Dichtemessung einer Ebene Aussagen zur Metastasendiagnostik zu treffen [12]. Da die Wirbelsäulenabschnitte der Brust- und Lendenwirbelsäule innerhalb des Skelettsystems die häufigste Lokalisation von Metastasen [4] sind, wurden in der vorliegenden Arbeit diese beiden Teilbereiche des Skelettsystems untersucht. Dass nicht bei allen Patienten der jeweilige Abschnitt komplett untersucht worden ist, verändert die Aussagekraft dieser Untersuchungen nicht. In Folgeserien des entsprechenden Patienten ist immer der gleiche Wirbelsäulenbereich in die Berechnung eingegangen. Das Wachstum von Metastasen wurde sowohl von dem Software-Assistenten als auch von den Betrachtern nur über den identischen Wirbelsäulenabschnitt gemessen. Die Änderung im Faltungskern zwischen zwei aufeinanderfolgenden CT-Serien ist im Vorfeld nicht berücksichtigt worden. Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung sind somit von einer eventuellen Änderung des Faltungskerns unabhängig. Dies ist für die Übertragbarkeit der Methodik in die klinischen Routine von Bedeutung, da bei der Rekonstruktion von CT-Bildern der notwendigerweise berücksichtigt wird. Faltungskern vorheriger Bildserien nicht Niklas Sprenger 55 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Die Genauigkeit der Interpolation von Zwischenebenen stellt für den SoftwareAssistent ein nur begrenzt lösbares Problem dar. Wie beschrieben, wurden über einen Wirbelkörper in zwei bis vier Ebenen (Mittelwert: 3,07; Median: 2,83) Freihand-ROI gelegt. Die Schnitte, die nicht bearbeitet werden, interpoliert der Software-Assistent selbstständig. Die Ungenauigkeiten in den Zwischenebenen entstehen dadurch, dass die Interpolation der Flächen auf dem direkten Wege geschehen und keine weiteren Anhaltspunkte für die Lage des Wirbels gegeben sind (speziell Veränderungen in Lage und Größe der Processus transversi sowie der Processus spinosus werden bei der Interpolation verfälscht). In der Abweichungsanalyse hat sich aber gezeigt, dass das Programm sowohl im Volumen, als auch in der mittleren Dichte und der Standardabweichung der mittleren Dichte nur unwesentlich zwischen zwei Messungen der gleichen Wirbelkörperabschnitte differiert — Volumen (Mittelwert: 1,75%; Median: 1,48%); Mittlere Dichte (Mittelwert: 0,44%; Median: 0,36%); Standardabweichung der mittleren Dichte (Mittelwert: 0,50%; Median: 0,33%) — . Trotz der Ungenauigkeit in den nicht markierten Zwischenebenen, ist eine gute Reproduzierbarkeit gegeben. Die Beeinflussung dieser Ungenauigkeit auf das Ergebnis ist gering. Grund dafür ist, dass die Metastasen fast ausnahmslos vom Wirbelkörper ausgehen. ALGRA et al. [3] belegen dies in einer Studie mit 45 Patienten, die ossäre Metastasen der Wirbelsäule hatten. Eine Knochenmetastase im Bereich der Wirbelbögen ohne Befall im Wirbelkörper fand sich in der Arbeit von ALGRA et al. nicht. Für die in der vorliegenden Arbeit verwandte Methodik zeigt sich, dass die schwierig zu umfahrenden Wirbelbögen, die bei der Interpolation den größten methodischen Fehler aufweisen könnten, nicht den Ausschlag für eine Progressmessung geben. Entscheidend sind damit die Wirbelkörper, denn diese können durch ihre große und gut abgrenzbare Struktur sehr gut mit dem Freihandwerkzeug umfahren und über den Abschnitt mit dem Software-Assistenten interpoliert werden. Wie von GALASKO beschrieben, entwickeln sich skelettale Metastasen im Mark des Knochens, und involvieren den Kortex erst in einem späten Stadium [23]. Dies sichert die Analyse mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten. Umfährt man mit dem Freihandwerkzeug die Ränder der Wirbelkörper ungenau, verändert dies nur in geringem Maße die Messergebnisse, da die wichtigen frühen Entwicklungsstufen innerhalb des Wirbelkörpers in allen Fällen mitbetrachtet werden. Nach KOLLATH ist für die Diagnose einer Knochenmetastasierung mittels Computertomographie nur ein Verlust der Knochensubstanz von 15-20% erforderlich [38]. Einen entsprechenden Schwellenwert zur visuellen Diagnostik wird man danach für das Niklas Sprenger 56 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Wachstum einer Knochenmetastase unterstellen können. Im Gegensatz dazu ist der Messbereich des Software-Assistenten auf zwei Dezimalstellen genau, so dass nahezu stufenfrei gemessen wird. Veränderungen in der Knochensubstanz werden auch bei Osteoporose gesehen. Hierbei kommt es wie bei osteolytischen Metastasen zu einer Verminderung der Knochensubstanz und somit der mittleren Dichte. Für die in der vorliegenden Arbeit genutzte Methodik ist somit bei Patienten mit Osteoporose eine Verfälschung der Ergebnisse zu erwarten. Dies wird jedoch dadurch relativiert, dass es sich bei der Osteoporose um eine langsam fortschreitende, schleichend degenerative Erkrankung handelt, die im Gegensatz zu schnellwachsenden malignen Knochenprozessen bei einer Verlaufskontrolle der mittleren Knochendichte zu vernachlässigen ist. Die Untersuchungen durch die Radiologen mit der vorgefassten Einteilung in fünf Wachstumsschritte als Referenzmethode erlaubt nur eine stufenweise Zuordnung des Metastasenwachstums. Das erklärt die teilweise sehr unterschiedlichen Ergebnisse der Radiologen bei Auswertung derselben CT-Serie und die Häufung der Befunde mit Nullwachstum. Da der Software-Assistent stufenlos misst, gibt er auch kleinste Dichteänderungen als Messwert wieder. Ein Nullwachstum ist bei dieser Messung sehr selten. Die Ergebnisse der Radiologen zeigen zudem eine weitere Schwierigkeit: Die Betrachter waren sich in vielen Fällen über den Zuwachs der Metastasen uneins. Um diesen individuellen Fehler zu minimieren, müsste die visuelle Auswertung mit mehreren Betrachtern wiederholt werden. So würden die Fehler dieser Referenzmethode verringert. Die Ergebnisse wären mit der automatischen Messung besser vergleichbar. Der Fragebogen verlangt von den Radiologen die schwierige Festlegung auf eine Wachstumsziffer für die Knochenmetastasenentwicklung des gesamten Wirbelsäulenabschnitts. Dies ist notwendig, da auch der Software-Assistent über den gesamten Wirbelsäulenabschnitt die mittlere Dichte bestimmt und die relative Änderung der mittleren Dichte zur darauffolgenden Bildserie mit den Ergebnissen der Radiologen verglichen wird. Es verlangt jedoch von den Betrachtern, bei Patienten mit mehreren Knochenmetastasen, einen genauen Mittelwert für das Gesamtwachstum zu bestimmen. Für folgende Arbeiten wird es interessant sein, bei Patienten mit nur einer ossären Läsion in nur einem Wirbelkörper die visuellen Auswertungen der Radiologen mit den Messergebnissen der Dichteänderung des Volume© (Siemens) Software-Assistenten zu vergleichen. Zudem könnte diese Studie ein weiteres Mal mit einem anderen Gegenkollektiv untersucht werden. Wir haben als Gegenkollektiv die Patienten, bei denen es durch die Niklas Sprenger 57 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Betrachter einstimmig beurteilt, zu keinem Wachstum in den Metastasen kommt. Ein vorstellbar anderes Gegenkollektiv sind Patienten mit keinerlei malignem Befall der Wirbelsäule. Die Messwerte bei Patienten mit wachsenden Metastasen sollte den — wahrscheinlich gleichbleibenden — Werten der mittleren Dichte einer gesunden Gruppe gegenübergestellt werden. Niklas Sprenger 58 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.1.2 Strahlenbelastung Die Auswertungen erfolgten ausschließlich mittels Computertomographie. Einer der wesentlichen Nachteilte der Computertomographie besteht in der relativ hohen Strahlenbelastung. Die Entwicklung der Spiral CT hat zu einer besseren Auflösung und zur zeitlichen Optimierung der Untersuchung geführt. Im Vergleich zur konventionellen Computertomographie ist es bei gleichen Untersuchungsparametern jedoch zu keiner Verringerung der Strahlenexposition gekommen [46]. So wird die CT zum Screening von Patienten nicht eingesetzt werden können, da die Europäische Union die Anwendung von Röntgenstrahlen bei gesunden Menschen, mit Ausnahme der Mammographie, verbietet [62]. Für die vorliegende Untersuchung waren die CT-Bilder schon zur Klärung anderer Fragestellungen angefertigt. Obwohl die CT-Untersuchungen von anderen Organsystemen — Thorax oder Abdomen — angefertigt waren, konnten durch Verwendung des Knochenfensters auch die miterfassten Wirbelsäulenanteile auf Metastasen untersucht werden. Für das Staging des Bronchialkarzinoms werden routinemäßig computertomographische Bildserien des Thorax sowie nach der Sonographie in unklaren Fällen ein CT des Oberbauches angefertigt [70]. Auch beim häufig auftretenden Mammakarzinom empfiehlt sich der Gebrauch des Computertomographen zum Staging. Hierbei wird neben der Suche nach Lungenmetastasen die CT auch für die Darstellung des Oberbauchs nach der Sonographieuntersuchung empfohlen [30]. Eine zusätzliche Strahlenexposition besteht bei Auswertung der Bilder mit dem Volume© (Siemens) Software-Assistenten durch Verwendung bestehender CT-Bildserien nicht. Niklas Sprenger 59 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.1.3 Zeitfaktor Die früher für den Patienten stark belastenden langen Untersuchungszeiten, sind durch die Kombination von Spiral-CT-Technik und Mehrzeilen-Technik stark verkürzt worden [34, 50, 52, 59, 60]. So verringerten sich seit Entwicklung der Computertomographie die Abtastzeit, die Rekonstruktionszeit und die Zykluszeit [46]. Dies ermöglichte die Erfassung großer Datenmengen, wie sie bei der Nutzung dieses Software-Assistenten benötigt wird. Für die Nachbetrachtung der CT-Bilder mittels des Volume© (Siemens) SoftwareAssistenten wurden bei dieser Untersuchung zwischen acht und fünfzehn Minuten benötigt. Die Dauer ist stark abhängig von der Erfahrung, die der Untersuchende mit dem Umfahren der Wirbelkörper mittels Freihandwerkzeug hat. Dabei verlangsamen anatomische Besonderheiten, wie eine starke Brustkyphose, die bei drei Patienten des Patientenkollektivs dieser Arbeit bestand, den Untersuchungsschritt. So dauerte die Analyse mit dem Software-Assistenten bei diesen Patienten bis zu zehn Minuten länger, um auch alle Wirbel im Wirbelsäulenabschnitt definitionsgemäß zu umfahren. Niklas Sprenger 60 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.1.4 Kostenfaktor Die Computertomographie stellt unter den konkurrierenden Verfahren eine preiswerte Alternative dar. Wenn sich durch den Software-Assistenten bei der Detektion des Progresses von Knochenmetastasen eine signifikante Verbesserung der Diagnostik ergibt, werden die Kosten nur geringfügig steigen. Den Nutzen der Computerunterstützung in der Radiologie sehen PEITGEN et al. [53] in der Vermeidung von Falsch- und Überbehandlung, was zur zwangsläufigen Ökonomisierung der Gesamtbehandlung führe. Mit der Frage der Kosten beschäftigen sich auch STEINBORN et al. [64] in ihrer Arbeit. Sie zeigen dabei, dass die Kosten der heute zunehmend favorisierten Ganzkörper MRT zur Diagnostik von Skelettmetastasen auf das 1,5fache im Vergleich zur Skelettszintigraphie ansteigen. Zur Kostenreduktion wird dort eine Untersuchung des peripheren Skeletts nur bei denjenigen Patienten vorgeschlagen, bei denen die Detektion von Metastasen in der Peripherie das Patientenmanagement ändern würde. Grundsätzlich wäre es wünschenswert, wenn die Kaskade der verschiedenen Untersuchungstechniken, die derzeit bei der Diagnostik von ossären Metastasen angewandt werden muss, durch eine einheitliche, objektive Untersuchung des gesamten Skelettsystems abgelöst werden könnte. Dies würde die Kosten senken, ohne die hohe Sensitivität und Spezifität des Nachweises zu verlieren. Die Frage, ob bei diesen Bildserien die Anwendung eines semiautomatischen Tools zum Nachweis eines ossären Metastasenfortschritts möglich ist, muss bei Etablierung der Methode abgeklärt werden. Niklas Sprenger 61 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.2 Diskussion der Ergebnisse Direkte Vergleiche dieser Arbeit mit anderen Ergebnissen sind derzeit nicht möglich. Ergebnisse des Volume© (Siemens) Software-Assistenten zum Nachweis bei Knochenmetastasen waren bisher noch nicht Gegenstand von wissenschaftlichen Arbeiten. Auch zum Nachweis des Progresses von Knochenmetastasen finden sich in der Literatur keine vergleichenden Arbeiten zwischen verschiedenen bildgebenden Verfahren. RIEDEN et al. [56] haben anhand von 4765 klinisch und szintigraphisch suspekten Skelettabschnitten bei Verdacht auf Knochenmetastasen die Aussagekraft von Skelettszintigraphie, konventionellem Röntgen, CT, Sonographie und MRT analysiert, um eine effektive und kostenvertretbare Diagnostik definieren zu können. Die Skelettszintigraphie ist nach dieser Arbeit mit 93% Sensitivität allen anderen radiologischen Untersuchungsverfahren überlegen. Die Treffsicherheit der konventionellen Röntgendiagnostik im Hinblick auf eine Metastase lag bei 98%. 2% der benignen Läsionen wurden fälschlicherweise als Metastase klassifiziert. Mittels der Computertomographie war jedoch eine korrekte Diagnose möglich. RIEDEN et al. [56] kommen zu dem Schluss, dass bei Diagnostik ossärer Metastasen die verschiedenen radiologischen Untersuchungsmethoden nicht als konkurrierende, sondern als komplementäre Verfahren angesehen werden müssen, die gezielt einzusetzen sind. Der Nachteil der Computertomographie bei der Beurteilung größerer Skelettregionen liegt nach RIEDEN et al. [56] bei den zeit- und kostenintensiven Untersuchungsgängen. Sie ist deshalb bei „neurologischer Symptomatik zum Nachweis eines intraspinalen Tumorwachstums oder einer Fragmentdislokation in den Spinalkanal“ indiziert, um eventuell anstehende Operationen oder eine Radiotherapie planen zu können. Vergleicht man die Szintigraphie mit der Computertomographie, so liegen die Vorteile der Szintigraphie in der Möglichkeit schnell, kostengünstig und mit niedriger Strahlenexposition zu untersuchen. Zudem werden Veränderungen im Knochenstoffwechsel 6 bis 18 Monate eher diagnostiziert als beim konventionellen Röntgen [61]. Auch HÖR et al. [33] sehen die Vorteile der Skelettszintigraphie gegenüber dem konventionellen Röntgen und der Computertomographie in der unter Umständen um mehrere Monate früheren Detektierbarkeit ossärer Metastasen. Nachteilig wirkt sich bei der Skelettszintigraphie die eingeschränkte Sensitivität bei der Detektion osteolytischer Metastasen aus [19]. So ist bei kleinen osteolytischen Metastasen, denen die Osteoblastenaktivität fehlt, die Szintigraphie häufig falsch-negativ Niklas Sprenger 62 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ [29]. Bei den meisten osteolytischen Läsionen führt jedoch eine verstärkte osteoblastische Aktivität am Rand der Läsion zur richtigen Erfassung der Metastasen [9]. In einer anderen Arbeit haben RIEDEN et al. [55] bei 1.003 Patienten mit insgesamt 2.467 klinisch auffälligen Skelettabschnitten die Wertigkeit der Computertomographie bei der Diagnostik von Skelettmetastasen untersucht. Es fand sich eine Überlegenheit der CT gegenüber konventioneller Radiographie, die auf der exakten Darstellung intra- und extraossärer Prozessausdehnung beruht. Zudem bietet die CT die Möglichkeit, durch Dichtemessung in Zweifelsfällen zwischen Artefakten, benignen und malignen Läsionen zu unterscheiden. Im Vergleich von CT und Szintigraphie zeigt sich eine höhere Spezifität bei der Computertomographie. So werden benigne Prozesse, wie Traumata, Entzündungen und Degeneration durch die CT von malignen Prozessen abgrenzbar. In jüngerer Zeit haben verschiedene Arbeitsgruppen die Magnetresonanztomographie als Screeningverfahren mit der Skelettzintigraphie verglichen [4, 17, 24, 25, 41, 66]. Alle Untersuchungen zeigen eine gleichwertige oder höhere Detektierbarkeit von skelettalen Metastasen durch die MRT. GHANEM et al. [25] haben bei 129 Patienten mit Malignomen eine Ganzkörpermagnetresonanztomographie (GK-MRT) im Vergleich zur Skelettszintigraphie durchgeführt. Mittels MRT konnte in 45% der detektierten Skelettmetastasen ein ausgedehnterer Befund ermittelt werden als mit Hilfe der Szintigraphie. In 12% war die Szintigraphie der GK-MRT überlegen. In 19 % der Fälle konnte jeweils von einem der beiden bildgebenden Verfahren eine skelettale Metastasierung — die vom anderen Verfahren nachgewiesen wurde — nicht entdeckt werden. Für das Achsenskelett beschreiben GHANEM et al. [25] eine deutliche Überlegenheit der GK-MRT. So wurde in Brust- und Lendenwirbelsäule in 13 Fällen zusätzlich eine Metastasierung entdeckt. Bedeutsam für das Staging der Patienten können nach JELINEK et al. weitere Informationen mittels MRT gewonnen werden, die nur durch die Skelettszintigraphie nicht ermittelt werden [36]. Auch ALTEHOEFER et al. [4] kommen bei ihrer Untersuchung von Patientinnen mit Mammakarzinom zu dem Ergebnis, dass die MRT für das Staging von Bedeutung ist. So musste bei 4 Patienten nach MRT ein Upstaging vorgenommen werden. Auch GHANEM et al. haben in 60% der Fälle mittels GK-MRT zusätzliche tumorassoziierte Befunde erhoben [25]. Als für die Therapie entscheidende Ganzkörpermagnetresonanztomographie zudem Befunde, die diagnostiziert mit werden Hilfe der können, fanden GHANEM et al. [24] Spinalkanalstenosen, Wirbelkörperfrakturen, Miteinbeziehung Niklas Sprenger 63 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ der hinteren Wirbelkörperanteile, Metastasen im Markraum sowie Weichgewebstumore paravertebral und intraspinal. Hierzu vergleichbar kann auch die Computertomographie Informationen liefern, die durch die Skelettszintigraphie nicht ermittelt werden können, da es sich bei der Skelettszintigraphie um eine Darstellung des Metabolismus handelt und keine morphologische Detailwiedergabe möglich ist. Die Ergebnisse der Untersuchung von TAOKA et al. [66] deuten in einer retrospektiven Studie von 74 Patienten mit bekannten Metastasen an, dass die Lokalisation der Metastasen einen Unterschied in der Detektierbarkeit zwischen MRT und Szintigraphie bringt. So werden kleine Metastasen, die keinen Bezug zur Kortikalis haben, in der Szintigraphie nicht detektiert. In dieser Studie werden jedoch die Sensitivität und Spezifität der beiden bildgebenden Verfahren einander nicht gegenübergestellt. STEINBORN et al. [64] haben für die Detektion von Knochenmetastasen mittels Ganzkörper-Knochenmarks-MRT bei 18 Patienten mit bekannten Malignomen und Verdacht auf Knochenmetastasen, eine Sensitivität von 91,4% für die MRT gegenüber einer Sensitivität von 84,4% bei der Knochenszintigraphie gefunden. In den beiden auch in dieser Arbeit betrachteten Skelettabschnitten der thorakalen und lumbalen Wirbelsäule wurden mittels MRT alle Metastasen diagnostiziert, wohingegen die Szintigraphie 4 Läsionen in der Brustwirbelsäule und 4 in der Lendenwirbelsäule nicht detektiert hat. Für die komplette Untersuchung benötigten sie 45 Minuten. LAUENSTEIN et al. [40, 42] haben mittels eines Rolltisches, der auf das MRT-Gerät montiert wurde, den Nachweis von Knochenmetastasen im Ganzkörpermagnetresonanztomographen (GK-MRT) untersucht. Die gesamte Datenaquisition erfolgte mit sehr guter Bildqualität in durchschnittlich 40 Minuten [40]. In einer anderen Studie benötigen LAUENSTEIN et al. [42] nur 11±2 Minuten für die Datenaquisition. Die Ergebnisse waren denen von Szintigraphie und Computertomographie vergleichbar. ENGELHARD et al. [16] haben mittels eines Rolltisches den Nachweis von Knochenmetastasen bei Patientinnen mit Mammakarzinom im GK-MR im Vergleich zur Skelettszintigraphie untersucht. Von 22 Patientinnen mit Mamma CA wurden bei 12 Patientinnen ossäre Metastasen gefunden. Die Sensitivität der GK-MRT betrug 92% (Szintigraphie 83%), die Spezifität 90% (Szintigraphie 82%). In den follow-up Untersuchungen über einen Zeitraum von einem Jahr wurden die Läsionen bestätigt. In einer weiteren Studie haben LAUENSTEIN et al. [41] die Ergebnisse der GK-MRT zum Staging bei 51 Patienten mit bekanntem Malignom denen von CT und Szintigraphie gegenübergestellt. Dabei wurde für die Skelettbeteiligung als Referenzanalyse die Szintigraphie verwandt. Die Nachweisbarkeit der Knochenmetastasen mittels CT in den Niklas Sprenger 64 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Schnitten, die als Referenzanalyse für extraskelettale Metastasen angefertigt worden sind, wurde nicht untersucht. Mit der Positronen-Emmisions-Tomographie (PET) als Einzeluntersuchung kommt eine weitere bildgebende Methode zum Nachweis ossärer Metastasen zum Einsatz. DALDRUP-LINK et al. [13] konnten in einer Studie, in der 21 Patienten 51 Knochenmetastasen vorwiesen, eine höhere Sensitivität für die Fluorine-18-fluorodeoxyglucose (FDG) PET als für MRT und Skelettszintigraphie zeigen. Besonders bei Läsionen mit einem kleinen Durchmesser (<1cm) zeigt sich die FDG PET überlegen. Wie NAKAMOTO et al. [49] zeigen, liegt der Vorteil einer Kombination aus PET und CT in der präzisen Lokalisation der Läsion. Bezüglich all dieser Verfahren erscheint es aber fraglich, ob die hohen Kosten und der große Zeitaufwand einen routinemäßigen Einsatz besonders des GK-MRT und PET/CT erlauben. Die in dieser Arbeit benutzte Methode würde bei einer weitgehend automatisierten Auswertung (s. Kapitel 5.3.1) und der Auswertung bereits gefertigter CT-Bilder minimale zusätzliche Kosten und einen geringfügig erhöhten Zeitaufwand verursachen. Die Ergebnisse zur Detektion des Metastasenprogresses sind derzeit jedoch noch nicht in ihrer Wertigkeit zu erfassen, da es keine Vergleichsarbeiten zur Detektion des Metastasenfortschrittes gibt. Wie bereits in der Diskussion der Methodik (s. Kapitel 5.1) gezeigt, verfälscht die Referenzanalyse die Ergebnisse sehr stark. Eine Übereinstimmung unter den Betrachtern ist in vielen Fällen nicht gegeben (76 von 228), dadurch kommt es zu Ungenauigkeiten in der Darstellung des eigentlichen Metastasenprogresses. Die schwache diagnostische Evidenz der gezeigten Methodik kann sowohl durch die Schwierigkeiten der Referenzanalyse als auch durch die eigentliche Methode bedingt sein. Diese Fragestellung lässt sich aus Berechnungen der vorhandenen Untersuchungen nicht klären. Allerdings erscheinen die Abweichungsfehler teilweise durch die unterschiedliche Zuordnung der beiden Betrachter erklärbar zu sein. Da die Referenzmethode offenbar methodische Fehler aufweist, muss in weiteren Arbeiten nach Möglichkeiten gesucht werden, diese Fehler zu minimieren. Auch die für die Auswertung notwendige Zusammenfassung der Ergebnisse beider Betrachter ist schwierig, weil sie zum Teil gegensätzliche Aussagen treffen und damit Tendenzen zerstören. Da diese Werte jedoch Grundlage für die Sensitivität und die Spezifität bilden, werden die Ergebnisse ungenau. Ein Ansatz, diesen Fehler in der gewählten Referenz- Niklas Sprenger 65 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ methode zu verkleinern, wäre die Auswertung der Bilder durch eine größere Gruppe erfahrener Radiologen. Einzelne Fehlinterpretationen würden dadurch nicht so stark in die Berechnung eingehen. In der Literatur gibt es derzeit keine Arbeiten, die sich der Frage widmen, ab welcher Dichteänderung diese von Radiologen erkannt wird. Jedoch zeigt KOLLATH [38], wie schon in Kapitel 5.1.1 beschrieben, dass ein generelles Erkennen von Knochenmetastasen ab einer Veränderung der Knochenstruktur um 15-20% möglich ist. Somit fehlt der in dieser Arbeit benutzten Referenzanalyse die Genauigkeit, die für den Nachweis eines Progresses und für den Vergleich mit der Änderung der mittleren Dichte benötigt wird. Aus der Psychologie sind zudem der Fehler der zentralen Tendenz [28] und der logische Fehler [51] bekannt. Auch in der visuellen Bewertung des Metastasenprogresses mittels Fragebogen könnten sie die Objektivität der Bewertung herabgesetzt haben. So ist beim Fehler der zentralen Tendenz eine unbewusste Vermeidung extremer Skalenstufen zu finden. Dies könnte bei der Betrachtung durch die Radiologen übernormal häufig die Einstufung eines Nullwachstums begründen. Beim logischen Fehler werden Phänomene aufgrund von Hypothesen schneller beobachtet, als dies eigentlich der Fall ist. Da die Radiologen wussten, dass alle CT-Serien von Patienten mit Metastasen gefertigt wurden, konnte eine fragliche Veränderung eventuell schneller als Progress interpretiert werden. Für nachfolgende Arbeiten muss versucht werden, die Beurteilung durch die Betrachter weiter zu standardisieren, um die oben beschriebenen unbewussten Fehler möglichst zu vermeiden. Eine Möglichkeit, die Ergebnisse unabhängig von der subjektiven visuellen Auswertung zu validieren, muss in Zukunft durch weitere quantifizierbare Messmethoden erfolgen. Die Messungen durch den Volume© (Siemens) Software-Assistenten zeigen, dass durch die Anwendung semiautomatischer Dichtemessung eine objektive, quantifizierende und reproduzierbare Messmethodik geschaffen worden ist. Dies wird anhand der minimalen Abweichungsergebnisse zwischen zwei unabhängigen Auswertungen belegt (s. Kapitel 4.1.1). Die trotzdem unbefriedigenden Ergebnisse der Sensitivität und der Spezifität in dieser Arbeit können folgendermaßen erklärt werden: Man sieht anhand der „Box and whisker plots“ in Kapitel 4.2.2.2 die richtige Tendenz der Messung mittels des Software-Assistenten. Da es jedoch, wie in den „Box plots“ sichtbar, zu Überschneidungen in den Zuordnungen kommt, werden die Ergebnisse Niklas Sprenger 66 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ negativ verändert. Die Untersuchungen sollten aus diesem Grunde als Betrachtung von weiterauseinanderliegenden computertomographischen Bildserien wiederholt werden. Die Betrachter würden den stärkeren Metastasenprogress mit entsprechend größeren Zahlenveränderungen bewerten, die relativen Änderungen wären entsprechend eindeutiger zu erwarten. Die getrennte Betrachtung der Grundparameter (s. Kapitel 4.6) ergab wegen der kleinen Einzelkollektive keine statistisch verwertbaren Ergebnisse. So müssen weitere Studien mit größerer Fallzahl mögliche Unterschiede durch die Grundparameter aufdecken. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen aber bereits, dass die Detektion des Metastasenprogresses durch unterschiedliche Grundparameter nicht störend beeinträchtigt wird. Dies ist entscheidend für die routinemäßige Anwendbarkeit des Programms. Die Hypothese dieser Arbeit ist, dass die mittlere Dichte bei Zunahme von osteoblastischen Metastasen zunimmt und bei osteolytischen Metastasen abnimmt. In dieser Untersuchung wurde von dem Volume© (Siemens) Software-Assistenten allerdings auch mehrfach bei osteolytischen Metastasen ein Zuwachs der mittleren Dichte ermittelt. Eine mögliche Erklärung sind Areale mit Sklerosierung innerhalb der osteolytischen Läsion [22]. Eine sklerotische Veränderung wird vom Software-Assistenten als positive relative Änderung der mittleren Dichte gemessen. Trotz Fortschritts der osteolytischen Läsion kommt es zur Messung einer positiven relativen Änderung. Aufgrund dieser möglichen Fehlinterpretation ist eine vollautomatische Auswertung durch den Software-Assistenten weiterhin nicht möglich. Die visuelle Kontrolle durch erfahrene Radiologen ist noch zwingend notwendig. Theoretisch kann für osteoblastisch-osteolytische Metastasen mit Hilfe der Standardabweichung der mittleren Dichte ein Progress festgestellt werden, auch wenn sich die mittlere Dichte durch Kompensation von osteoblastischem und osteolytischem Wachstum nicht verändert. In dieser Untersuchung wird eine Aussage diesbezüglich jedoch durch die geringe Fallzahl begrenzt. Die Standardabweichung der mittleren Dichte wird über den gesamten Wirbelsäulenabschnitt gemessen. Große Veränderungen im Bereich einer definierten Lokalisation werden somit bisher nicht deutlich. Für eine aktive Nutzung des Messprogramms wird es daher notwendig sein, die globale durch eine lokale Standardabweichungen zu ersetzen. Dann könnte die relativen Änderungen der Standardabeichung der mittleren Dichte nur in der Nähe von ossären Metastasen gemessen werden. Dabei wäre eine wesentlich validere Aussage zu erwarten. Niklas Sprenger 67 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Das „Virtuelle Institut für Computerunterstützung in der klinischen Radiologie“ (VICORA) fordert für die Zukunft eine erhöhte Objektivierung, Reproduzierbarkeit und Quantifizierung in der Radiologie [53]. Zudem wird „die Entwicklung von basalen, integrativen und innovativen Softwareassistenten für die computerbasierte Diagnose- und Therapieunterstützung in der klinischen Radiologie und deren Überführung in die praktische Anwendung“ [53] gefordert. Bei der visuellen Betrachtung von Bildinformationen kommt es trotz großer Erfahrung immer zur subjektiven Bewertung. Mit dieser Arbeit ist eine erste Untersuchung der Diagnostik von Metastasenprogressen anhand von computertomographischen Bildserien mit Hilfe einer semiautomatischen Dichtemessung vorgelegt. Für weitere Arbeiten ist es wichtig, die Referenzanalyse zu verbessern, Aussagen aus den Ergebnissen bezüglich des Primarius abzuleiten und Therapieerfolge messtechnisch zu objektivieren. Niklas Sprenger 68 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.3 Ausblick 5.3.1 Technische Veränderungen Mit den derzeit verwendeten 4-64-Schicht-CT-Systemen konnte schon ein deutlicher Fortschritt in Schnelligkeit, Detailgenauigkeit und der Möglichkeit der 3D-Bildnachbearbeitung erreicht werden. So wurde die Computertomographie in ihrer Aussagekraft der MRT wieder angenähert [20]. In einer Übersichtsarbeit zum heutigen Stand und zukünftigen Entwicklungen in der Mehrschichtcomputertomographie weisen FLOHR et al. [20] darauf hin, dass bei der Weiterentwicklung der Zeilenzahlen eine gesteigerte Ortsauflösung zu erwarten ist. Bei Arbeiten mit dem Software-Assistenten ist ein möglichst hohes Ortsauflösungsvermögen der entscheidende Faktor für die Analysegenauigkeit. Der durch eine höhere Auflösung vergrößerte Rechenaufwand verlangt die Verbesserung der Rechenleistung. Nur so kann die Dauer der Gesamtuntersuchung bei erhöhter Genauigkeit zumindest konstant gehalten werden. Eine wichtige Verbesserung, als Vorraussetzung für einen möglichen routinemäßigen Einsatz des Volume© (Siemens) Software-Assistenten, ist eine Teil- oder Vollautomatisierung des Erfassungsaufwandes. So könnte die Umrandung mittels Freihandwerkzeug nicht mehr manuell geschehen, sondern der Computer müsste selbstständig Grenzflächen erkennen. Dieser Arbeitsschritt könnte eine komplette Vorumrundung des vorher zu definierenden Untersuchungsfeldes sein. In einem zweiten Arbeitsschritt würde dann vom Radiologen eine Nachkontrolle erfolgen, bei der eventuell von Hand einzelne, automatisch nicht richtig identifizierte Randpunkte, nachgebessert werden. Die Möglichkeiten einer Vollautomatisierung hängen davon ab, wie häufig eine Korrektur durch den Radiologen notwendig ist. Eine Vollautomatisierung eröffnet die Möglichkeit, alle Schnitte zu vermessen und in die Berechnung mit einzubeziehen, verlangt allerdings eine vorher fehlerfreie Erfassung. Eine Vermessung aller Schichten ist bei der manuellen Auswertung wegen des hohen Zeitaufwandes aus wirtschaftlichen Gründen nicht durchführbar. Ob durch Vermessung aller Ebenen im Gegensatz zu der in dieser Arbeit genutzten Interpolation über einen Teil der Schnittebenen eine höhere Diagnosesicherheit erzielt würde, können erst weitere Arbeiten mit vollautomatischen Software-Assistenten zeigen. Niklas Sprenger 69 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Eine andere Darstellung der gemessenen Werte könnte die Auswertung verbessern. Bei der jetzigen Version des Software-Assistenten werden nur die mittlere Dichte in HU und die Standardabweichung der mittleren Dichte in HU als Parameter für die Analyse gemessen. Bei der Verteilungskurve der Dichtehäufigkeit würde eine geringe Dichteänderung bereits zu einer Änderung des Kurvenverlaufs führen. Diese Häufigkeitsverteilungskurven könnten gespeichert und bei der nächsten Untersuchung mit der neu berechneten abgeglichen werden. Damit würden auch diskrete Dichteänderungen zwischen zwei Messungen erkennbar. Welche Kurvenveränderungen notwendig sind, um einen Verdacht auf Metastasenwachstum zu stellen, müssten weitere Untersuchungen zeigen. Ein weiterer Optimierungsansatz ist die Darstellung des untersuchten Bereiches als farbliche Markierung nur der Bildpunkte, die eine definierte relative Änderung zur vorhergehenden CT-Bildserie aufweisen. So könnte eine deutliche Visualisierung eines lokalen Metastasenprogresses erreicht werden. Es ist zu erwarten, dass solche Programmoptimierungen auf Dauer geringe Unterschiede in der Dichte darstellen und dabei wesentlich frühzeitiger den Verdacht auf einen Metastasenprogress erkennen lassen. Der erfahrene Radiologe könnte sich im günstigsten Fall darauf beschränken, nur noch solche Bildserien nachzubefunden, die bei der automatischen Vorauswertung auffällig waren. Niklas Sprenger 70 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 5.3.2 Erweiterung der Anwendbarkeit Wie DÜRR et al. [15] durch eine retrospektive Studie mit 206 Patienten zeigten, bestimmen bei extraossär aufgetretenen Metastasen diese die weitere Prognose, und die ossäre Tumormasse verliert an Bedeutung. Es ist also wichtig, dass auch das Fortschreiten extraossärer Metastasen objektiv und quantitativ gemessen werden kann. Man kann versuchen, den Volume© (Siemens) Software-Assistenten auch bei nicht ossären Metastasen als Auswertungshilfe einzusetzen. Die Vermessung von Leber und Lunge als häufige Lokalisationen von Metastasen ist eine mögliche diagnostische Erweiterung. Derzeit werden für die Messung von intrahepatischen malignen Prozessen schon Software-Assistenten verwandt. Diese basieren jedoch nicht auf der Berechnung der Dichte des Gesamtorgans, wie in dieser Arbeit benutzten Anwendung an der Wirbelsäule. Nachgewiesene Läsionen werden vielmehr über Volumenbestimmungen verlaufskontrolliert [47, 54]. Innerhalb des Skelettsystems ist die Wirbelsäule der bevorzugte Manifestationsort von Metastasen [5]; sie finden sich jedoch auch häufig im Femur, in den Beckenknochen sowie im Humerus [57] und können grundsätzlich in allen Knochen auftreten, selten auch in den kleinen Hand- und Fußknochen [21]. Der Nachweis eines Metastasenprogresses in diesen Knochenregionen könnte eine weitere Einsatzmöglichkeit des Volume© (Siemens) Software-Assistenten sein. Routine CT-Bilder wie von der Brust- und Lendenwirbelsäule im Rahmen der Staginguntersuchungen liegen jedoch nicht vor. Nach BARKE et al. [6] werden Schmerzen bei Skelettmetastasen häufig fehldiagnostiziert. Daraus resultiert eine übergroße Zahl an pathologischen Frakturen. Wenn durch routinemäßigen Einsatz der automatisierten Dichteauswertung die Metastasen früher als zur Zeit erkannt würden, könnte die Rate an pathologischen Frakturen gesenkt werden. Nach den Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie und des Berufsverbandes der Ärzte für Orthopädie [43], besteht bei Skelettmetastasen im Bereich der Wirbelsäule eine Indikation für operatives Vorgehen bei „Instabilität oder Wirbelkörperkollaps mit drohender Gefährdung des Myelons“ [43]. Mittels des Software-Assistenten könnten frühzeitig Veränderungen im Skelett ohne zusätzliche Strahlenbelastung erfasst werden. Dadurch ließe sich das Repertoire an konservativen Therapieoptionen besser ausschöpfen und eine für den Patienten belastende Operation könnte in Einzelfällen umgangen werden. Niklas Sprenger 71 5. Diskussion ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Die Einbindung der Untersuchung mittels Software-Assistenten in jede computertomographische Untersuchung könnte nach entsprechender Programmoptimierung auch kleine Veränderungen im Achsenskelett entdecken. Die Diagnose erfolgt möglicherweise schon zu einem Zeitpunkt, in dem klinisch noch kein Metastasenverdacht besteht. Andererseits ist es denkbar, Metastasen zu detektieren, ohne dass ein Primärtumor bekannt ist (Cancer of unknown primary (CUP-Syndrom)). Die Messung des Therapieerfolges ist sowohl nach einer Radiatio, als auch nach einer Chemotherapie ein wichtiges Kriterium für die Anwendung dieser Therapie. Ein Maß für den Erfolg ist eine Verlangsamung des Metastasenprogresses oder im günstigsten Fall eine Reduktion der Tumormasse. Diese Veränderungen könnten durch Auswertungen von CT-Serien durch Volume© (Siemens) Software-Assistenten untersucht werden. Dabei sollte die Verlangsamung des Metastasenwachstums bzw. eine Reduktion der Tumormasse zu einer Veränderung der relativen Änderung der Dichte führen. Ob sich diese Überlegungen quantitativ belegen lassen, muss in weitergehenden Studien untersucht werden. Nach den Leitlinien in der Radioonkologie [44], soll die Standard Tumornachsorge Röntgenaufnahmen der bestrahlten Region umfassen. Dieses Konzept kann eventuell durch den alternierenden Gebrauch von computertomographischen Bildern mit semiautomatischer Dichtemessung, die für die Nachsorge des Patienten für andere Fragestellungen angefertigt werden, verändert werden. Die Progredienz ist ein entscheidender Faktor für die Prognose und die weitere Lebensqualität des Patienten [15]. In weiteren Untersuchungen muss gezeigt werden, ob durch die Erfassung des Progresses der Metastasen durch den Software-Assistenten, eine indirekte Aussage über die Prognose getroffen werden kann. Die in dieser Arbeit untersuchte Methodik zeigt eine erste diagnostische Möglichkeit zur semiautomatischen Verlaufskontrolle von malignen Markrauminfiltrationen in der Computertomographie. Die Dichtemessung quantifiziert die Progredienz von ossären Metastasen und erreicht reproduzierbare Ergebnisse. Somit wird eine Objektivierbarkeit des Metastasenprogresses erzielt. Nach Absicherung der Ergebnisse und bei weiterem technischen Fortschritt — im Besonderen einer vollautomatischen Auswertung — wird die Methode zu einer Entlastung der Radiologen führen. Für die klinische Routine wird eine zeitliche und ökonomische Effizienzsteigerung der Diagnostik erreicht. Niklas Sprenger 72 6. Zusammenfassung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 6. Zusammenfassung Diese Arbeit stellt eine quantitative, semiautomatische Messung des Progresses von osteolytischen und osteoblastischen Knochenmetastasen anhand computertomographischer Bildserien mittels des Volume© (Siemens) Software-Assistenten dar. Der Zuwachs osteoblastischer Filiae lässt sich mit einer Sensitivität von 83,1% und eine Spezifität von 67,7% nachweisen. Für den Nachweis eines Progresses osteolytischer ossärer Metastasen findet sich eine Sensitivität von 82,9% und eine Spezifität von 71,4%. Die zusätzlich gemessene Standardabweichung der mittleren Dichte zeigt einen ersten Hinweis auf den Progress bei gemischt osteoblastisch-osteolytischen Metastasen an, wenn sich osteolytische und osteoblastische Entwicklungen in der mittleren Dichte teilweise kompensieren. Die Detektion des Progresses ossärer Filiae wurde bisher nicht systematisch erforscht. Die bisher veröffentlichten Studien zur Detektion von Knochenmetastasen untersuchen die Primärdiagnostik maligner Markrauminfiltrationen. Vergleichsanalysen und Studien, bei denen eine genauere Referenzanalytik verwandt wird, als die visuelle Betrachtung von computertomographischen Bildern durch zwei Radiologen, müssen die Ergebnisse dieser Studie verifizieren bzw. falsifizieren. Die Untersuchungen mittels semiautomatischer Dichtemessungen zeigen, dass der Gebrauch computerunterstützter Auswertung die Objektivität der radiologischen Diagnostik beim Progress von Knochenmetastasen erhöhen kann. Zur Etablierung in der Routinediagnostik müssen die Software-Assistenten optimiert und eine vollautomatische Auswertung entwickelt werden, um den anfallenden Zeitaufwand zu minimieren. Folgestudien mit automatischen Auswertungsmodellen sind zur Standardisierung notwendig. Niklas Sprenger 73 7. Erklärung ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 7. Erklärung Hiermit erkläre ich, dass diese Arbeit unabhängig von wirtschaftlichen Interessen und ohne Unterstützung der Firma Siemens Medizintechnik, Erlangen entstanden ist. Niklas Sprenger 74 8. 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Anhang 9.1 Messdaten Software-Assistent Tabelle A1: Messdaten Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 84 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 85 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 86 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 87 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 88 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 89 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 90 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 91 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A1: Messdaten (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 92 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 9.2 Messdaten Gesamtanalyse Tabelle A2: Gesamtanalyse Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 93 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A2: Gesamtanalyse (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 94 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A2: Gesamtanalyse (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Fortsetzung nächste Seite Niklas Sprenger 95 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A2: Gesamtanalyse (Fortsetzung) Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 96 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 9.3 Fragebogen Name Vorname Lage Primarius CT Datum 1 0 1 2 3 4 5 osteoblastisch 0 1 2 3 4 5 osteolytisch 0 1 2 3 4 5 osteoblastisch 0 1 2 3 4 5 osteolytisch 0 1 2 3 4 5 osteoblastisch 0 1 2 3 4 5 osteolytisch 0 1 2 3 4 5 osteoblastisch 0 1 2 3 4 5 osteolytisch 0 1 2 3 4 5 osteoblastisch 0 1 2 3 4 5 osteolytisch 0 1 2 3 4 5 osteoblastisch 0 1 2 3 4 5 osteolytisch CT Datum 2 CT Datum 2 CT Datum 3 CT Datum 3 CT Datum 4 CT Datum 4 CT Datum 5 CT Datum 5 CT Datum 6 CT Datum 6 CT Datum 7 Abb. A1: Beispiel Fragebogen Quelle: Eigene Zeichnung Niklas Sprenger 97 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 9.4 9-Felder-Tafeln der Grundparameter 9.4.1 Geschlecht Tabelle A3: 9-Felder-Tafel (männlich) Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 5 8 2 15 Keine Änderung 0 12 0 12 Rel. Änderung negativ 2 4 9 15 7 24 11 42 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle A4: 9-Felder-Tafel (weiblich) Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 44 23 7 74 Keine Änderung 10 53 6 69 Rel. Änderung negativ 1 22 20 43 55 98 33 186 Summe Quelle: Eigene Berechnung 9.4.2 Primärtumor Tabelle A5: 9-Felder-Tafel für Patienten mit Mamma CA Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 34 16 6 56 Keine Änderung 9 33 3 45 Rel. Änderung negativ 0 12 12 24 43 61 21 125 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 98 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A6: 9-Felder-Tafel für Patienten mit Bronchial CA Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 8 12 0 20 Keine Änderung 1 25 3 29 Rel. Änderung negativ 2 11 9 22 11 48 12 71 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle A7: 9-Felder-Tafel für Patienten mit einem anderen Malignom Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 7 3 3 13 Keine Änderung 0 7 0 7 Rel. Änderung negativ 1 3 8 12 8 13 11 32 Summe Quelle: Eigene Berechnung 9.4.3 Lage Tabelle A8: 9-Felder-Tafel in thorakaler Wirbelsäule Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 36 25 6 67 Keine Änderung 6 51 5 62 Rel. Änderung negativ 2 22 25 49 44 98 36 178 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 99 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A9: 9-Felder-Tafel in lumbaler Wirbelsäule Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 13 6 3 22 Keine Änderung 4 14 1 19 Rel. Änderung negativ 1 4 4 9 18 24 8 50 Summe Quelle: Eigene Berechnung 9.4.4 Therapie Tabelle A10: 9-Felder-Tafel für Patienten ohne bekannte Therapie Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 11 14 4 29 Keine Änderung 6 26 1 33 Rel. Änderung negativ 2 11 7 20 19 51 12 82 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle A11: 9-Felder-Tafel für Patienten mit Chemotherapie Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 15 9 2 26 Keine Änderung 3 25 2 30 Rel. Änderung negativ 1 7 11 19 19 41 15 75 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 100 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A12: 9-Felder-Tafel für Patienten mit Radiatio Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 5 2 1 8 Keine Änderung 0 1 0 1 Rel. Änderung negativ 0 2 3 5 5 5 4 14 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle A13: 9-Felder-Tafel für Patienten mit Kombinationstherapie Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 18 6 2 26 Keine Änderung 1 13 3 17 Rel. Änderung negativ 0 6 8 14 19 25 13 57 Summe Quelle: Eigene Berechnung 9.4.5 Anatomische Varianten Tabelle A14: 9-Felder-Tafel für Patienten ohne starke Brustkyphose Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 46 29 9 84 Keine Änderung 9 59 6 74 Rel. Änderung negativ 3 23 28 54 58 111 43 212 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 101 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A15: 9-Felder-Tafel für Patienten mit starker Brustkyphose Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 3 2 0 5 Keine Änderung 1 6 0 7 Rel. Änderung negativ 0 3 1 4 4 11 1 16 Summe Quelle: Eigene Berechnung 9.4.6 Schnittdicke Tabelle A16: 9-Felder-Tafel bei 1,25mm Schnittdicke Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 0 1 0 1 Keine Änderung 0 2 0 2 Rel. Änderung negativ 0 0 1 1 0 3 1 4 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle A17: 9-Felder-Tafel bei 3mm Schnittdicke Volume© Betrachter Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 34 26 7 67 Keine Änderung 9 61 6 76 Rel. Änderung negativ 3 23 25 51 46 110 38 194 Summe Quelle: Eigene Berechnung Niklas Sprenger 102 9. Anhang ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Tabelle A18: 9-Felder-Tafel bei 5mm Schnittdicke Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 15 4 2 21 Keine Änderung 1 2 0 3 Rel. Änderung negativ 0 3 3 6 16 9 5 30 Summe Quelle: Eigene Berechnung 9.4.7 Änderung des Faltungskerns Tabelle A19: 9-Felder-Tafel (ohne Änderung des Faltungskerns) Betrachter Volume© Zuwachs Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 30 26 8 64 Keine Änderung 9 65 6 80 Rel. Änderung negativ 2 24 21 47 41 115 35 191 Summe Quelle: Eigene Berechnung Tabelle A20: 9-Felder-Tafel (mit Änderung des Faltungskerns) Volume© Betrachter Zuwachs Kein Zuwachs osteoblastisch Zuwachs osteolytisch Summe Rel. Änderung positiv 19 5 1 25 Keine Änderung 1 0 0 1 Rel. Änderung negativ 1 2 8 11 21 7 9 37 Summe Quelle: Eigene Berechnung Danksagung Ich danke allen, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Mein besonderer Dank gebührt Herrn Jun.-Prof. Dr. Christoph Alexander Stückle für die Überlassung des Themas sowie seine uneingeschränkte Unterstützung bei der Erstellung dieser Arbeit. Das von Herrn Jun.-Prof. Stückle geschaffene gute Arbeitsklima und seine freundlichen Aufmunterungen haben mit zur schnellen Durchführung dieses Dissertationsvorhabens geführt. Herzlich danke ich allen Mitarbeitern der Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin des Marienhospitals Herne unter Leitung von Prof. Dr. Dieter Liermann. Bei der Überlassung des Arbeitsplatzes und der Beantwortung aller anstehenden Fragen wurde ich ausnahmslos von ihnen unterstützt. Besonders meinen Eltern Geertje und Dr. Klaus Sprenger danke ich für die liebevolle Begleitung und Unterstützung während meiner gesamten Ausbildungzeit. Bei dieser Arbeit haben sie mir immer vertauensvoll und ermutigend zur Seite gestanden. Meinen Geschwistern Dr. Hendrik Sprenger, Björn Sprenger und Dr. Birte Sprenger gilt mein Dank für die Hilfe bei allen Fragestellungen, der kritischen Durchsicht dieser Dissertation sowie den Ermunterungen im Verlauf der Arbeit. Lebenslauf: Name: Sprenger Vorname: Niklas Geburtsdatum: 29.08.1982 Geburtsort: Dortmund Staatsangehörigkeit: deutsch Schullaufbahn: 1988-1992 1992-2001 21.06.2001 Schubert-Grundschule in Dortmund Helene-Lange-Gymnasium in Dortmund Erwerb der Allgemeinen Hochschulreife Universität: WS 2001/2002 11.09.2003 WS 2003/2004 28.08.2006 Voraussichtlich Ende 2007 Immatrikulation an der Ruhr Universität Bochum Ablegung der Ärztlichen Vorprüfung Beginn des klinischen Studienabschnittes Beginn des Praktischen Jahres Ablegung der Ärztlichen Prüfung Praktika und Famulaturen: Juli-August 2001 Februar-April 2004 August 2004 Mai-Juni 2006 Krankenpflegepraktikum am St. JohannesHospital Dortmund (Chirurgie) Famulatur bei Dr. med. Klaus Sprenger (Allgemeinmedizin) Famulatur am Diakoniekrankenhaus Rotenburg/Wümme (Gastroenterologie) Famulatur am St. Johannes-Hospital Dortmund (Chirurgie)
