Kardiovaskuläre Endpunktstudien in der Therapie des Typ

M E D I Z I N
Jochen Seufert
Kardiovaskuläre
Endpunktstudien in der Therapie
des Typ-2-Diabetes-mellitus
Zusammenfassung
Typ-2-Diabetiker sind zumeist kardiovaskuläre
Hochrisikopatienten. Im Gegensatz zur Gruppe
der Antihypertensiva und Statine sind für die
Therapie mit Antidiabetika nur wenige Daten
verfügbar, die in Bezug auf Mortalität und kardiovaskuläre Endpunkte zu neuen evidenzbasierten Erkenntnissen führen. Es liegen fünf
prospektive kontrollierte Studien vor, die auf
Endpunkte wie mikrovaskuläre Komplikationen, makrovaskuläre Erkrankungen und/oder
Sterblichkeit ausgerichtet sind: die University
Group Diabetes Program Study (UGDP), die Kumamoto-Studie, die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), die Steno-2-Studie und die PROactive-Studie. Aus diesen Untersuchungen lässt sich ableiten, dass eine intensive Blutzuckersenkung – unabhängig von
der Art der medikamentösen Therapie (UKPDS)
– beziehungsweise eine intensivierte Insulintherapie (Kumamoto) sowie vor allem eine
multifaktorielle intensive Behandlung aller Begleitfaktoren des metabolischen Syndroms
(Steno-2) das kardiovaskuläre Risiko von Typ-2Diabetikern in unterschiedlichem Ausmaß
I
n Deutschland sind nach konservativer Bewertung etwa fünf Millionen
Personen am Diabetes mellitus Typ 2
erkrankt, die Dunkelziffer ist vermutlich hoch. Mit einem deutlichen Anstieg
in den nächsten Jahren ist zu rechnen.
Die Versorgungsqualität für Typ-2-Diabetiker ist nach wie vor unzureichend.
In den letzten Jahren ist besonders
das hohe kardiovaskuläre Risiko in den
Mittelpunkt der Diskussion um geeignete Therapiestrategien gerückt. Die
Gruppe der Typ-2-Diabetiker ist im
Vergleich zur Allgemeinbevölkerung
mit einem zwei- bis vierfach erhöhten
Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) und einem drei- bis siebenfach erhöhten Risiko für ein tödliches kardiales Ereignis belastet (1, 2).
Schwerpunkt Stoffwechsel, Endokrinologie und Molekulare Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik II (Direktor: Prof. Dr. med. Hermann Einsele), Klinikum der Universität Würzburg
A 934
senken kann. Mit Ausnahme von Metformin
(UKPDS) und Pioglitazon (PROactive) sind positive Einzeleffekte der übrigen Antidiabetika
auf kardiovaskuläre Endpunkte jedoch durch
die Studienergebnisse bislang nicht valide belegt. In den nächsten Jahren werden für neuere
Antidiabetika weitere kardiovaskuläre Studienergebnisse erwartet.
Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Typ-2-Diabetes, evidenzbasierte Medizin, Antidiabetikum, kardiovaskuläres Risiko, Therapiestudie
Summary
Cardiovascular outcome studies
in type 2 diabetes therapy
Patients suffering from type 2 diabetes are at
increased risk of cardiovascular disease. Unlike
statins and antihypertensive drugs, few evidence based data exist on the effects of hypoglycaemic agents on mortality and cardiovascular endpoints. Five prospective controlled
studies to date have examined endpoints such
as microvascular complications, macrovascular
Circa 80 Prozent aller Todesfälle bei
Typ-2-Diabetikern sind kardiovaskulär
bedingt (3). Diese Zahlen wirken besonders bedrohlich vor dem Hintergrund, dass bereits zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung des Typ-2-Diabetes
bei nahezu der Hälfte aller Patienten
makrovaskuläre Komplikationen nachweisbar sind (4). Für die Hochrisikogruppe der Typ-2-Diabetiker spielt daher neben Prävention und Früherkennung insbesondere auch die Optimierung medikamentöser Therapiemaßnahmen eine wichtige Rolle.
Im Zeitalter der evidenzbasierten
Medizin wird die Therapieentscheidung
nicht mehr allein von der Veränderung
bestimmter Risikofaktoren, zum Beispiel vom Einfluss auf einzelne Surrogatparameter wie HbA1c oder Blutdruck, abhängig gemacht. Grundlage
sind vielmehr Erkenntnisse aus der klinischen Forschung, die den Nutzen und
die Sicherheit von Behandlungsmaß-
diseases and mortality in type 2 diabetic patients. These studies are the University Group
Diabetes Program (UGDP), the Kumamoto study, the United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS), the Steno-2 study, and recently
the PROactive study. These studies show that
rigorous lowering of blood glucose (independent from the type of medication – UKPDS), intensive (versus conventional) insulin therapy
(Kumamoto) and especially multifactorial intensive treatment of all features of the metabolic syndrome (hypertension, obesity, dyslipoproteinemia) (Steno-2) are to varying degrees
associated with a reduction of cardiovascular
risk in type 2 diabetic patients. With the exception of metformin (UKPDS) and pioglitazone
(PROactive), however, these studies do not
show positive individual effects of the other
hypoglycaemic agents on cardiovascular endpoints. This picture may change in the future,
as further results from studies with new hypoglycaemic agents are expected.
Key words: diabetes mellitus, type 2 diabetes, evidence based medicine, hypoglycaemic
agents, cardiovascular risk, therapeutic study
nahmen aus der Sicht des Patienten
darstellen und dabei die Auswirkungen
einer therapeutischen Maßnahme auf
Erkrankung, Sterblichkeit und Lebensqualität beschreiben (5). Für die Behandlung des Typ-2-Diabetikers steht
die Überlegung im Vordergrund, ob die
gewählte Intervention tatsächlich das
„Outcome“ des Patienten verbessert,
also ob klinische Endpunkte wie Herzinfarkt, Schlaganfall und Tod durch die
Behandlungsmaßnahme verhindert werden können.
Endpunktstudien zu Medikamenten,
die eine fundierte Datenlage zum kardiovaskulären Outcome bieten, liegen
bisher fast ausschließlich im Bereich
der Antihypertensiva und Statine vor.
In der Vergangenheit waren Diabetiker
in solchen Untersuchungen eher unterrepräsentiert, mittlerweile gibt es hierzu umfangreiche Studien. Ein Beispiel
ist die Heart Protection Study (HPS):
Hier befanden sich unter den Patienten
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fast 6 000 Diabetiker, die als eigene Subgruppe ausgewertet wurden. Etwas mehr
als die Hälfte der Patienten wies zu Studienbeginn bereits eine kardiovaskuläre
Vorerkrankung auf. Die tägliche Einnahme von 40 mg Simvastatin reduzierte
nach circa fünfjähriger Beobachtungsdauer das Risiko tödlicher und nichttödlicher Herzinfarkte, koronarer Todesfälle
sowie für Schlaganfälle und Revaskularisierungen signifikant („number needed
to treat, NNT = 21) (Kasten) (6). CARDS
ist eine kardiovaskuläre Primärpräventionsstudie bei Typ-2-Diabetikern. In
dieser Untersuchung war bei keinem
der 2 838 Teilnehmer zu Beginn der
Untersuchung eine kardiovaskuläre Erkrankung bekannt. Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von vier Jahren
wurde unter Atorvastatin 10 mg täglich
das Risiko für ein makroangiopathisch
bedingtes Ereignis deutlich reduziert
(NNT = 32) (7).
Studienauswahl
Für die Behandlung mit Antidiabetika
sind bisher nur sehr eingeschränkt Daten verfügbar, die zu Mortalität und
kardiovaskulärem Outcome Schlussfolgerungen zulassen. Der Autor hat eine Medline-Recherche für die Jahre
1980 bis 2005 durchgeführt: Erfasst
wurden englischsprachige Originalarbeiten zu kontrollierten randomisierten Interventionsstudien, in denen der
Einfluss einer antidiabetischen Medikation auf makro- und mikrovaskuläre
Endpunkte bei Typ-2-Diabetikern prospektiv untersucht wurden. Dabei wurden fünf Studien identifiziert, die den
genannten Kriterien entsprechen: die
University Group Diabetes Program
Study (UGDP), die Kumamoto-Studie,
die United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), die Steno-2Studie und die PROactive-Studie (Tabelle).
Je nach Studie wurde der Effekt einer
Intervention auf das kardiovaskuläre Risiko anhand unterschiedlicher klinisch
relevanter makrovaskulärer primärer
Endpunkte definiert. Beispielsweise waren dies kardiovaskuläre Mortalität,
Häufigkeit von Myokardinfarkten und/
oder Schlaganfällen, Notwendigkeit zur
Amputation oder koronaren Revasku-
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Kasten
„Number needed to treat“ in verschiedenen Studien*
> Steno-2: multifaktorielle Therapie (Follow-up 8 Jahre): NNT = 5 zur Verhinderung eines kardiovaskulären Ereignisses. Um 1 kardiovaskuläres Ereignis zu vermeiden, müssen 5 Patienten
8 Jahre lang behandelt werden.
> UKPDS: auf Diabetes bezogener Tod bei intensivierter Diabetestherapie (Follow-up 10 Jahre):
NNT = 91. Um einen Todesfall zu verhindern, müssen 91 Patienten 10 Jahre lang intensiviert
therapiert werden.
> UKPDS: auf Diabetes bezogener Tod bei intensivierter Blutdruckkontrolle (Follow-up 10 Jahre):
NNT = 15. Um einen Todesfall zu verhindern, müssen 15 Patienten 10 Jahre lang behandelt
werden.
> PROactive: Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt, Apoplex (Follow-up 3 Jahre):
NNT = 48. Um ein lebensbedrohliches kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern, müssen 48 Patienten drei Jahre lang behandelt werden.
*Die „number needed to treat“ (NNT) besagt, wie viele Patienten behandelt werden müssen, um ein Ereignis zu
verhindern, das während der Kontrollbehandlung eingetreten wäre. Die NNT bezieht sich immer auf einen bestimmten Zeitraum.
larisation beziehungsweise ein kombinierter Endpunkt aus den genannten Risikoparametern. Im Folgenden werden
die Studienergebnisse zusammengefasst
und diskutiert.
Kardiovaskuläre
Endpunktstudien
University Group Diabetes
Program Study
Diese Studie fand in den 1960er- und
1970er-Jahren in den USA mit mehr als
1 000 Patienten statt. Typ-2-Diabetiker
wurden prospektiv randomisiert behandelt, und zwar in Monotherapie mit einem Biguanid (Phenformin), einem Sulfonylharnstoff (Tolbutamid), einer fixen
Insulindosis, einer variablen Insulindosis
oder mit Placebo (nur Diät). Der Beobachtungszeitraum betrug im Mittel fast
13 Jahre. Ein kardiovaskulärer Nutzen
der verwendeten antihyperglykämischen
Medikamente hinsichtlich Mortalität,
Herzinfarktrate, Schlaganfall oder Amputation wurde unter keiner der genannten antidiabetischen Therapiemaßnahmen im Vergleich zur Kontrollgruppe
festgestellt (8–10). Im Gegenteil: die statistischen Berechnungen ergaben sogar
ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bei
einer Behandlung mit Tolbutamid und
Phenformin, weil in diesen Behandlungsgruppen im Vergleich zu rein diätetisch
behandelten Typ-2-Diabetikern bezie-
hungsweise denen mit Insulin behandelten Patienten eine um 10 bis 30 Prozent
erhöhte Mortalität durch Myokardinfarkte beobachtet wurde. Da der HbA1c
damals noch nicht gemessen wurde, liefert die Studie keine Aussagen über
die tatsächlich erreichte Kontrolle der
Hyperglykämie durch die getesteten Behandlungsmodalitäten. Somit war die
Studie ungeeignet, die Frage zu beantworten, ob eine intensive Senkung des
Blutglucosespiegels tatsächlich mikround makrovaskuläre Komplikationen
(Endpunkte) – wie in späteren Studien
belegt – verhindert. Dies wird als wesentliche Kritik an der UGDP-Studie herangezogen, womit die Aussagekraft dieser
Untersuchung bezüglich der kardiovaskulären Ergebnisse infrage gestellt wird.
United Kingdom Prospective
Diabetes Study
1977 wurde mit der UK Prospective Diabetes Study die bisher größte unabhängige Langzeitstudie gestartet, die verschiedene Therapieansätze bei Patienten mit
neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes
vergleicht: 5 102 Patienten wurden prospektiv randomisiert in eine Behandlungsgruppe mit intensiver Blutzuckersenkung (Ziel-Nüchternblutzucker < 6
mmol/L) durch multimodale Medikation
und eine zweite Behandlungsgruppe mit
konventioneller Therapie (Ziel-Nüchternblutzucker < 15 mmol/L) und über
durchschnittlich zehn Jahre unter nicht-
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medikamentöser Basistherapie (Diät),
Sulfonylharnstoff, Metformin, Insulin
oder einer Kombinationstherapie mit
Sulfonylharnstoff und Metformin beobachtet. Während in allen Therapiegruppen innerhalb des ersten Studienjahres
eine HbA1c-Senkung erreicht wurde,
zeichnete sich in den darauf folgenden
Jahren wiederum eine kontinuierliche
Verschlechterung der Glykämiekontrolle ab. Die Ergebnisse der UKPDS belegen allerdings klar, dass eine Verbesserung der Diabeteseinstellung das Risiko
für mikrovaskuläre Folgeschäden beim
Typ-2-Diabetiker deutlich reduziert. Dabei erwies sich für die mikrovaskuläre
Prognose nicht die Art der medikamentösen Therapie, sondern das Ausmaß
der Blutzuckersenkung als entscheidend.
Dies unterstreicht die Tatsache, dass die
Senkung der Hyperglykämie das primäre therapeutische Ziel bei der Behandlung des Typ-2-Diabetes darstellen muss
und erst sekundär die Art des medikamentösen oder nichtmedikamentösen
Therapieprinzips relevant ist. Hierdurch
lässt sich auch erklären, warum in der
UKPDS im Einzelfall eine diätetische
Blutzuckersenkung gleichwertig mit beispielsweise einer antihyperglykämischen
Therapie durch Insulin war. Im Vergleich
zur konventionell (Diät) behandelten
Gruppe ergab sich bei intensivierter
Blutzuckereinstellung (Metformin, Sulfonylharnstoff oder Insulin) ebenfalls
eine Tendenz zur Verringerung makrovaskulärer Komplikationen wie zum
Beispiel der Herzinfarkthäufigkeit. Allerdings erreichte der Einfluss auf kardiovaskuläre Endpunkte während des
zehnjährigen Beobachtungszeitraums
keine statistische Signifikanz (11). Dies
liegt wahrscheinlich unter anderem daran, dass in der Studienpopulation ausschließlich „neu diagnostizierte“ Typ-2Diabetiker einbezogen wurden und
deshalb im Verlauf der Studie die Beobachtungszeit für die Progression der makrovaskulären Komplikationen noch zu
kurz war, um statistisch signifikante Unterschiede zu erkennen.
In einer Teilstudie der UKPDS wurde
Metformin bei 342 übergewichtigen Typ2-Diabetikern eingesetzt. Hier konnte
neben einer Senkung der Gesamtzahl
diabetischer Komplikationen auch eine
signifikante Reduktion von Myokardinfarkten sowie eine Abnahme der diabe-
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tesbedingten und der Gesamtsterblichkeit erreicht werden (12). Diese Ergebnisse liefern trotz geringer Fallzahl Hinweise auf mögliche protektive Effekte
von Metformin, die über den Einfluss auf
diabetesbedingte Endpunkte hinausgehen. Um hierzu eine abschließende Aussage treffen zu können, müsste eine
große randomisierte kardiovaskuläre
Endpunktstudie für die Substanz initiiert
werden.
Kumamoto-Studie
Im Mittelpunkt der Anfang der 1990erJahre in Japan durchgeführten Kumamoto-Studie stand der prospektiv randomisierte Vergleich zwischen einer konventionellen Insulinbehandlung (täglich ein
bis zwei Injektionen eines Intermediärinsulins) und einer intensivierten Therapie
(täglich drei oder mehr Injektionen eines
kurzwirksamen Insulins) bei Typ-2-Diabetikern. Nach einer Beobachtungsdauer von im Mittel sechs Jahren zeigte sich
in der Gruppe mit intensivierter Insulintherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutliche Reduktion bei den
mikrovaskulären Endpunkten. Da der
Einfluss auf das kardiovaskuläre Outcome in dieser Studie nicht prospektiv
erfasst wurde, sondern nur retrospektiv
eine Analyse der makrovaskulären Komplikationen erfolgte, sind keine entsprechend validierten Aussagen zum Einfluss
der eingesetzten Therapiestrategien auf
kardiovaskuläre Endpunkte verfügbar
(13). Bei der Beurteilung der Ergebnisse
aus der Kumamoto-Studie ist außerdem
zu berücksichtigen, dass lediglich 110 Patienten teilgenommen hatten und es sich
um nicht übergewichtige – und damit für
den europäischen Typ-2-Diabetiker untypische – Patienten handelte (der mittlere BMI-Wert betrug 20,4 kg/m2).
Steno-2-Studie
160 Typ-2-Diabetiker mit konstanter Mikroalbuminurie wurden in der Steno-2Studie acht Jahre lang am Steno-Diabetes-Zentrum in Kopenhagen therapiert.
Die Patienten wurden in zwei Therapiegruppen prospektiv randomisiert. Die
Kontrollgruppe erhielt eine konventionelle Behandlung des Diabetes mellitus
Typ 2 und der Begleitfaktoren des metabolischen Syndroms (Dyslipoprotein-
ämie, arterielle Hypertonie, Übergewicht), angelehnt an dänische Leitlinien. Die Interventionsgruppe basierte
auf einem intensiven multifaktoriellen
Therapiekonzept aller kardiovaskulärer
Risikofaktoren. Die Wissenschaftler
gingen der Frage nach, ob sich die Therapiearme im Hinblick auf Tod durch
ein kardiovaskuläres Ereignis, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Revaskularisation und Amputation unterschieden
(kombinierter primärer Endpunkt).
Die intensive multifaktorielle Therapie beinhaltete folgende Interventionen:
> Ernährungsberatung und Anleitung
zu körperlicher Aktivität (30 min dreibis fünfmal wöchentlich) und Ernährungsumstellung (< 30 Prozent Fettzufuhr)
> Nikotinkarenz
> unabhängig von der Blutdruckhöhe
Gabe eines ACE-Hemmers beziehungsweise eines Sartans (Hemmer des AT1Rezeptors, beispielsweise Losartan)
> Gabe von Vitaminen und Spurenelementen (Vitamine C, E, Folsäure,
Chrom)
> Aspirin 150 mg täglich
> Intensive Behandlung der Hyperglykämie (Metformin, Gliclazid, Insulin
und Kombinationen
> Intensive Hypertoniebehandlung
(Thiazide, Ca2+-Antagonisten, Betablocker)
> Intensive Lipidtherapie (Statine, Fibrate)
Die Ergebnisse der Steno-2-Studie belegen den Erfolg eines multifaktoriellen
Therapieansatzes und der strengen Festlegung therapeutischer Zielwerte: In der
Gruppe mit multifaktorieller Intervention wurden das makro- und auch das mikrovaskuläre Risiko um jeweils etwa die
Hälfte reduziert (14). Der Einfluss einzelner Interventionen auf das Gesamtergebnis bleibt bei dieser Studie allerdings
unklar.
PROactive-Studie
Bei der PROactive (PROspective PioglitAzone Clinical Trial in MacroVascular
Events) Studie handelt es sich um eine
prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Parallelgruppenstudie, gesponsert von
Takeda Pharma und Eli Lilly, in der der
Effekt einer Behandlung mit Pioglitazon
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´
Tabelle
1
Endpunktstudien zum Einsatz von Antidiabetika
Studie
Follow-up
(Jahre)
Patienten
Therapie
Endpunkte
(Beispiele)
Ergebnisse
Limitationen
UGDP
13,0
1 027
Typ-2-Diabetiker
Sulfonylharnstoff
(Tolbutamid)
Biguanid
(Phenformin)
Insulin
Tod
Herzinfarkt
Schlaganfall
Erblindung
Amputation
Therapie vs. Placebo: kein
kardiovaskulärer Nutzen
durch Glykämiekontrolle,
Anstieg der Mortalität
unter Tolbutamid
keine HbA1c-Messungen,
internationale Kritik am
Studiendesign
10,0
5 102
neu diagnostizierte
Typ-2-Diabetiker
Konventionell:
Diät
Intensiviert:
Sulfonylharnstoff
(Chlorpropamid,
Glibenclamid)
Biguanid
(Metformin)
Insulin
Tod
Herzinfarkt
Schlaganfall
Erblindung
Nierenversagen/
Dialyse
Amputation
Retinopathie/
Photokoagulation
Intensivierte vs. konventionelle
Therapie: Risikoreduktion
mikrovaskulärer Endpunkte um
25 % (relatives Risiko),
(absolute Risikoreduktion 2,8 %,
NNT 35/10 Jahre)
Herzinfarkt-Häufigkeit tendenziell reduziert, Ergebnisse
erreichen aber keine
statistische Signifikanz
UKPDS
(Teilstudie Metformin)
342
übergewichtige
Typ-2-Diabetiker
Metformin
Tod
Herzinfarkt
Schlaganfall
Metformin vs. konventionelle
Therapie: Gesamtmortalität
um 36 % (relatives Risiko) reduziert (absolute Risikoreduktion 7,1 %, NNT 14/10 Jahre),
Herzinfarkt-Häufigkeit um 39 %
(relatives Risiko) reduziert,
(absolute Risikoreduktion 7 %,
NNT 14/10 Jahre), makrovaskuläre Erkrankungen insgesamt
(Myokardinfarkt, plötzlicher
Herztod,Apoplex, pAVK) um
30 % (relatives Risiko) reduziert,
(absolute Risikoreduktion
13,5 %, NNT 7/10 Jahre)
geringe Fallzahl,
Subgruppenanalyse:
Bestätigung der Ergebnisse in eigener kardiovaskulärer Endpunktstudie notwendig
Kumamoto
6,0
110
nicht
übergewichtige
Typ-2-Diabetiker
konventionelle
(CT) vs.
intensivierte (ICT)
Insulintherapie
Progression von
Retinopathie
Nephropathie
Neuropathie
Intensivierte vs. konventionelle
Insulintherapie: Mikrovaskuläre Endpunkte um 60 %
(relatives Risiko) reduziert,
(absolute Risikoreduktion
24,8 %, NNT 4/6 Jahre)
geringe Fallzahl,
keine prospektiv
erhobenen Angaben zu
makrovaskulären
Endpunkten
Steno-2
1990er-Jahre
(Dänemark)
8,0
160
Typ-2-Diabetiker
mit Mikroalbuminurie
konventionelle
Behandlung vs.
multifaktorielle
Therapie
kardiovaskulär
bedingter Tod
Myokardinfarkt
Apoplex
Revaskularisierung
Amputation
multifaktorielles vs. konventionelles Therapieregime:
makrovaskuläre Endpunkte um
50 % (relatives Risiko) reduziert (absolute Risikoreduktion
20 %, NNT 5/7,8 Jahre)
geringe Fallzahl,
Einfluss einzelner Interventionen auf das
Gesamtergebnis bleibt
unklar
PROactive
1999–2005
(Europa)
3,0
5 238
Typ-2-Diabetiker
mit hohem kardiovaskulären Risiko
(kardiovaskuläres
Ereignis in der
Vorgeschichte)
Pioglitazon vs.
Placebo zusätzlich
zur optimierten antidiabetischen und
kardiovaskulären
Therapie („on top“)
Primärer Endp.
Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt, Revaskularisation,
Amputation,
Apoplex
Sekundärer
Endpunkt*
Gesamtmortalität, nicht
tödlicher
Myokardinfarkt
(außer stummer
Myokardinfarkt),
Apoplex
Pioglitazon vs. Placebo:
Primärer Endpunkt
Makrovaskuläre Endpunkte
nicht signifikant (p = 0,0951)
nach drei Jahren absolute
Risikoreduktion 2,5 %,
NNT 40/3 Jahre
Primär definierter sekundärer
(kardiovaskulärer) Endpunkt
Makrovaskuläre Endpunkte
signifikant (p = 0,027) nach
drei Jahren absolute Risikoreduktion 2,1 %,
NNT 48/3 Jahre
Primärer Endpunkt nicht
signifikant,
Herzinsuffizienz in der
Pioglitazongruppe
erhöht
1960er/
1970er-Jahre
(USA)
UKPDS
1980er-Jahre
(Großbritannien)
Anfang
1990er-Jahre
(Japan)
NNT „number needed to treat“; *kardiovaskulär
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auf die kardiovaskuläre Morbidität und
Mortalität bei Patienten mit Diabetes
mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären Gefäßrisiko untersucht wurde. In
diese Studie wurden in 321 Studienzentren in 19 europäischen Ländern insgesamt 5 238 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulären
Risiko eingeschlossen (15). Patienten
konnten nur dann rekrutiert werden,
wenn eine kardiovaskuläre Erkrankung
dokumentiert vorbestand (Myokardinfarkt, Apoplex, objektiver KHK-Nachweis im Herzkatheter, Zustand nach
PTCA oder AVCB, akutes Koronarsyndrom, symptomatische pAVK). Die eingeschlossenen Patienten wurden erfolgreich randomisiert in eine Behandlungsgruppe mit Pioglitazon 45 mg und eine
Placebogruppe (n = 2 633). Pioglitazon
oder Placebo wurden in beiden Gruppen
zusätzlich zur maximalen antidiabetischen und kardiovaskulären Medikation,
welche entsprechend der derzeit gültigen
Leitlinien durchgeführt werden sollte,
zusätzlich verordnet (Sekundärprävention).Die mittlere Beobachtungszeit lag bei
36 Monaten. Der primäre Endpunkt war
definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt (einschließlich
stummer Myokardinfarkt), Apoplex,
Beinamputation oberhalb des Knöchels,
akutes Koronarsyndrom, kardiale Intervention einschließlich aortokoronarer
Bypassoperation oder PTCA, sowie Revaskularisation der Beinarterien. Darüber hinaus wurde ein kardiovaskulärer,
sekundärer Endpunkt prädefiniert, der
die klinisch relevanten kardiovaskulären
Ereignisse des primären Endpunktes
(Gesamtmortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt ausschließlich stummer Myokardinfarkt und Apoplex) beinhaltete.
Nach 36 Monaten war in der Placebogruppe bei 23,5 Prozent der Patienten ein
kardiovaskuläres Ereignis des primären
Endpunktes aufgetreten, während dies in
der Pioglitazongruppe bei 21 Prozent der
Patienten der Fall war – ein nichtsignifikanter Unterschied. Betrachtete man jedoch den prädefinierten kardiovaskulären sekundären Endpunkt so war dieser in der Placebogruppe bei 14,4 Prozent der Patienten versus 12,3 Prozent in
der Pioglitazongruppe eingetreten, was
einen signifikanten Unterschied in der
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multivariaten Auswertung (p = 0,027)
mit einer relativen Risikoreduktion von
16 Prozent darstellt. Die absolute Risikoreduktion betrug somit 2,1 Prozent,
woraus sich eine „number needed to
treat“ (NNT) von 48 über drei Jahre errechnet (16). Dies bedeutet, dass 48 Typ2 Diabetiker mit hohem kardiovaskulären Risiko über drei Jahre behandelt
werden müssen, um ein lebensbedrohliches kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. Diese NNT liegt ungefähr im
gleichen Bereich von kardiovaskulären
Endpunktstudien, in welchen Statine in
der Sekundärprävention untersucht wurden. Die Pioglitazon-Behandlung wurde
in der PROactive-Studie gut vertragen,
wenngleich die Zahl der Herzinsuffizienzmeldungen und die Gewichtszunahme in der Pioglitazongruppe erhöht war,
sodass der generelle klinische Nutzen einer Therapie mit Pioglitazon auch angesichts des nicht signifikanten primären
Endpunktes bei diesen Patienten kontrovers diskutiert wird (17).
Ausblick
Für die Therapie des Typ-2-Diabetesmellitus sind verschiedene Optionen verfügbar. Diese erstrecken sich von einer
Umstellung der Ernährung und stärkerer
regelmäßiger körperlicher Aktivität über
die Einnahme oraler Antidiabetika bis
zur Injektion von Insulin. Zahlreiche
Studien haben belegt, dass alle genannten therapeutischen Strategien wirksam
sind, indem sie die Konzentration des
Blutzuckers senken. Ebenso besteht
Konsens darüber, dass eine Optimierung
der Diabeteseinstellung mikrovaskuläre Endpunkte deutlich reduziert. Ausschlaggebend ist dabei offensichtlich
nicht wie, sondern dass der Blutzucker
gesenkt wird.
Die Prognose des Typ-2-Diabetikers
wird aber langfristig nicht nur durch das
Auftreten mikroangiopathischer Komplikationen, sondern vor allem durch
die kardiovaskuläre Morbidität und
Mortalität, also durch makrovaskulär bedingte Komplikationen bestimmt. Eine
entscheidende Frage ist daher, ob mit
den derzeit verfügbaren antidiabetischen
Therapieoptionen langfristig auch die
kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität des Typ-2-Diabetikers reduziert wer-
den kann.Die wissenschaftliche Datenlage zur Wirksamkeit einzelner Antidiabetika auf Endpunkte, wie zum Beispiel
tödlicher und nicht-tödlicher Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom
oder Apoplex, ist bisher jedoch wenig
überzeugend.
Neuere Ergebnisse deuten darauf hin,
dass Glitazone (Thiazolidindione) hinsichtlich einer kardiovaskulär orientierten evidenzbasierten Medizin erfolgversprechend sein könnten. Glitazone beeinflussen gezielt die Insulinresistenz.
Letztere ist nicht nur eine der wesentlichen pathophysiologischen Grundlagen
der Typ-2-Diabeteserkrankung, sondern
hat sich in den letzen beiden Jahrzehnten
auch als entscheidendes Bindeglied zwischen Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen herausgestellt
(18–22). Eine Reihe von tierexperimentellen und klinischen Studien lieferten
deutliche Hinweise für glucoseunabhängige Effekte der Glitazone auf das kardiovaskuläre System (23).
Erstmalig wurden für eine antidiabetische Substanzklasse direkt nach der
Markteinführung im Jahr 2000 prospektive kardiovaskuläre Endpunktstudien
bei mehr als 30 000 Patienten gestartet.
Damit hat diese Substanzklasse im Vergleich zu den übrigen Antidiabetika sicherlich eine Vorreiterrolle in der kardiovaskulär ausgerichteten Diabetestherapie übernommen, indem Endpunktstudien frühzeitig initiiert wurden. PROactive
liefert somit wichtige erste Endpunktergebnisse für Pioglitazon. Für eine abschließende Bewertung der Substanzgruppe der Glitazone hinsichtlich des kardiovaskulären Nutzens für die Hochrisikogruppe der Typ-2-Diabetiker müssen
jedoch Ergebnisse aus weiteren großen,
derzeit noch laufenden kardiovaskulären
Endpunktstudien abgewartet werden.
Die Senkung des kardiovaskulären
Risikos durch eine intensive Behandlung
des Typ-2-Diabetes mit den übrigen Antidiabetika (Metformin, Acarbose, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin) hatte
man sich auch bei deren Markteinführung erhofft. Jedoch fehlen zu einzelnen Substanzen entweder adäquate Endpunktstudien oder die Substanzen erfüllten nicht, mit Ausnahme von Metformin
in der UKPDS, die initial in sie gesetzten
Hoffnungen. Dies mag unter anderem
daran liegen, dass diese Medikamente
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zwar in der Lage sind, den Blutzucker
wirksam zu senken, aber wichtige pathophysiologische Grundlagen des metabolischen Syndroms, wie die Insulinresistenz, unbeeinflusst bleiben.
Trotz der Ergebnisse der UKPDS und
der UGPD ist derzeit die Datenlage für
Metformin, Sulfonylharnstoffe und Insulin hinsichtlich makrovaskulärer Endpunkte aus den genannten Gründen
nicht ausreichend für eine abschließende
Bewertung im Sinn der evidenzbasierten Medizin. Angesichts dieser bisher
begrenzten wissenschaftlichen Evidenz
wäre es deshalb wünschenswert, dass
auch für andere antidiabetische Substanzen, wie Metformin, Sulfonylharnstoffe,
Glinide und Insulin, eigene makrovaskuläre Outcome-Daten aus großen, prospektiven und kontrollierten Interventionsstudien vorliegen würden. Nur so
kann die Diabetestherapie künftig evidenzbasierte Anforderungen erfüllen.
Mittlerweile wurde für Insulin Glargin
eine große Endpunktstudie gestartet, in
der untersucht wird, ob und inwieweit
die therapeutische Intervention bei
Typ-2-Diabetikern die Zahl von HerzKreislauf-Erkrankungen verringert: In
die ORIGIN-Studie, die auf fünf Jahre
angelegt ist,sollen 10 000 Teilnehmer einbezogen werden. In der NAVIGATORStudie wird bei Patienten mit gestörter
Glucosetoleranz geprüft, ob die Blockade des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems durch Valsartan und die Senkung
der postprandialen Hyperglykämie durch
Nateglinid die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und die Diabetesprävalenz verringern kann. Erste Ergebnisse werden 2008 erwartet.
Fazit
Neben der therapeutischen Intervention
auf der Ebene des Glucosestoffwechsels
besteht eine wesentliche Herausforderung bei Typ-2-Diabetikern darin, effiziente Maßnahmen gegen die frühzeitige
und starke Progression der Atherosklerose zu ergreifen.
Kontrollierte klinische Studien mit
harten Endpunkten (wie Tod, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, Apoplex) sind das wichtigste Instrument zum
Wirksamkeitsnachweis einer Behandlungsmaßnahme und daher auch die we-
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sentliche Grundlage für Therapieentscheidungen.Es ist zu hoffen,dass die Ergebnisse von Endpunktstudien künftig
helfen werden, das hohe kardiovaskuläre
Risiko bei Patienten mit metabolischem
Syndrom und Typ-2-Diabetes bereits in
der Frühphase der Erkrankung zu definieren und durch medikamentöse Intervention drastisch zu vermindern. Bis entsprechende Ergebnisse vorliegen, bleibt
bei diesen Patienten die Annäherung an
die Normoglykämie das primäre Ziel der
antidiabetischen Behandlung.
Manuskript eingereicht: 9. 12. 2004, revidierte Fassung angenommen: 13. 2. 2006
Die Arbeit ist Herrn Prof. Dr. med. Klaus Wilms, em. Direktor
der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg gewidmet.
Priv.-Doz. Dr. Seufert hat Referentenhonorare von Bayer Vital GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Novo Nordisk A/S, Pfizer
Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH und Takeda Pharmaceutical Company erhalten.
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(14):A 934–42.
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Anschrift des Verfassers:
Priv. Doz. Dr. med. Jochen Seufert
Medizinische Klinik und Poliklinik II
Klinikum der Universität Würzburg
Schwerpunkt Stoffwechsel, Endokrinologie
und Molekulare Medizin
Klinikstraße 6–8, 97070 Würzburg
E-Mail: [email protected]
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⏐ Heft 14⏐
⏐ 7. April 2006
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