Magnetresonanztomographische Vermessung der Substantia nigra

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Aus dem
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin
des St. Josef-Hospital Bochum
-Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Odo Köster
Magnetresonanztomographische Vermessung der Substantia nigra
mit Inversion-Recovery-Sequenzen in der klinischen Routine
bei idiopathischen Parkinson-Syndromen
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Alexej Titschert
aus Lünen
2009
Dekan:
Prof. Dr. med. Gert Muhr
1.Referent: Prof. Dr. med. Odo Köster
2.Referent:
PD Dr. Gunawan Notohamiprodjo
Tag der mündlichen Prüfung: 21.01.2010
Inhaltsverzeichnis
1.
Einleitung
9
1.1.
Morbus Parkinson
9
1.2.
Architektur und Funktion der Basalganglien
12
1.3.
Symptomatik
16
1.4.
Klassifikation und Symptomatik der
atypischen Parkinson-Syndrome
20
1.5.
Diagnostik
22
1.6.
Weitere diagnostische Möglichkeiten
25
2.
Zielsetzung
26
3.
Material und Methoden
28
3.1.
Patientengut
28
3.2.
Methoden
29
4.
Ergebnisse
35
5.
Diskussion
44
5.1.
Methodenwahl
44
5.2.
Forschungsansätze
45
5.3.
T2- und T2*-gewichtete Bildgebung
49
5.4.
Sequenzen in Protonendichte-Wichtung
50
5.5.
Diffusion Tensor Imaging und diffusionsgewichtete Bildgebung
51
5.6.
T1-gewichtete Bildgebung und Inversion Recovery-Sequenzen
51
5.7.
Ergebnisdiskussion
54
5.8.
Methodendiskussion
59
6.
Zusammenfassung
65
6.1.
Zielsetzung
65
3
6.2.
Methodik
66
6.3.
Ergebnisse
66
6.4.
Schlussfolgerungen
67
7.
Literaturverzeichnis
70
8.
Danksagung
9.
Lebenslauf
4
Abkürzungen:
18F-6-Flourodopa
6-[18F]Fluoro-L-3,4-Dihydroxyphenylalanin
18F-DOPAC
[18F]3,4-Dihydroxyphenylessigsäure
18F-FDG
[18F]-Flourodeoxyglukose
18F-HVA
[18F]-Homovanillinsäure
Abb.
Abbildung
ADC
Diffusionskoeffizient (apparent diffusion coefficient)
APS
Atypische Parkinson-Syndrome
Äq
Äquivalenztyp
Bd
Breite dorsal der Substantia nigra
Bv
Breite ventral der Substantia nigra
bzw.
beziehungsweise
ca.
zirka
CBD
Kortikobasale Degeneration (corticobasal degeneration)
CIT
2-Beta-Carbomethoxy-3-Beta-(4-Iodophenyl)tropan
CT
Computertomographie
d. h.
das heißt
D1
Dopamin-D1-Rezeptor
D2
Dopamin-D2-Rezeptor
DA
Dopamin-Agonisten
DAT
Dopamintransporter
DICOM
Digital Imaging and Communications in Medicine
DLB
Lewy-Körper-Demenz (dementia with Lewy bodies)
DP
Dopamin
DTI
Diffusion Tensor Imaging
DWI
Diffusionsgewichtete Bildgebung
(diffusion weighted imaging)
EMG
Elektro-Myographie
et al.
et alteri
5
Fe+
Eisen-Ionen
FOV
Field of view
FP
Ioflupane
FR
Formatio reticularis
g
Gramm
GABA
!-Aminobutyrat
Glu
Glutamat
GPl
Globus pallidus pars lateralis
GPm
Globus pallidus pars medialis
HWS
Halswirbelsäule
I-123
Iod123
IBZM
Iodobenzamid
IPS
Idiopathische Parkinson-Syndrome
IR
Inversion Recovery
L-DOPA
Levodopa = L-3,4-dihydroxyphenylalanin
mg
Milligramm
MLS
Motorische Leistungsserie nach Schoppe
MRT
Magnetresonanztomographie
ms
Millisekunden
MSA
Multisystematrophie
MSA-A
Multisystematrophie, autonomer Typ
MSA-C
Multisystematrophie, cerebellärer Typ
MSA-P
Multisystematrophie, Parkinson-Typ
n
Anzahl der Personen
NPH
Normaldruckhydrozephalus (Norm pressure
hydrocephalus)
o. g.
oben genannte
OPCA
Olivopontocerebelläre Atrophie
PET
Positronenemissionstomographie
PSP
Progressive supranukleäre Paralyse
6
Q1
Quotient Fläche nicht betroffene/Fläche betroffene Seite
Q2
Quotient (Bv + Bd) nicht betroffene/(Bv + Bd) betroffene
Seite
ROI
Region of interest
ROId
dorsal gemessene ROI in der Substantia nigra
ROIv
ventral gemessene ROI in der Substantia nigra
ROIv/d
Quotient aus ROIv und ROId
rSI
Relative Signalintensität
s. c.
subcutan
SAE
Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie
SD
Standardabweichung (standard deviance)
SDd
Standardabweichung der dorsal gemessenen ROI in der
Substantia nigra
SDv
Standardabweichung der ventral gemessenen ROI in der
Substantia nigra
SE
Spinecho
SI
Signalintensität
SN
Substantia nigra
SN1
Sequenz Substantia Nigra 1
SN2
Sequenz Substantia Nigra 2
SNc
Substantia nigra pars compacta
SNdiv
Sequenz Substantia Nigra dividiert
SNr
Substantia nigra pars reticulata
SNsub
Sequenz Substantia Nigra subtrahiert
SPECT
Single-Photon-Emissionscomputertomographie
STIR
Short-TI-Inversion-Recovery
STN
Nucleus subthalamicus (subthalamic nucleus)
T
Tesla
Tab.
Tabelle
TE
Time to echo, Echozeit
7
TI
Time of inversion, Inversionszeit
TOF
Time of flight
TR
Time of repetition, Repetitionszeit
TSE
Turbo-Spinecho
z. B.
zum Beispiel
z. T.
zum Teil
8
1. Einleitung
1.1. Morbus Parkinson
Die Parkinson-Krankheit wurde erstmals 1817 von dem englischen Arzt James
Parkinson (1755 – 1824) beschrieben und ist neben dem M. Alzheimer heute
die häufigste degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems bis dato
ungeklärter Ätiologie in der Mehrzahl der Fälle [87].
Zwei der drei sogenannten klassischen „Kardinalsymptome“, nämlich Akinese
und Tremor, wurden von Parkinson bereits in seiner berühmten und viel zitierten
Originalarbeit „An Essay on the Shaking Palsy“ erwähnt, die Beschreibung des
Rigors fällt hingegen auf Charcot zurück [50].
Die Erkrankung manifestiert sich überwiegend in der zweiten Lebenshälfte;
die Prävalenz liegt für die Altersgruppe der 60- bis 70-jährigen bei ca.
200/100000 Einwohner mit einem deutlichen Anstieg in zunehmendem Alter
[133, 134].
Männer sind etwas häufiger von der Erkrankung betroffen [74].
In 5-10 % der Fälle liegt eine familiäre Prädisposition vor mit autosomaldominantem Erbgang [48, 106].
Über 90 % der Fälle sind idiopathisch mit unklarer Ätiopathogenese [107].
Nach neuerer Nomenklatur werden derzeit statt der klassischen Begriffe
„Morbus Parkinson“ und „Parkinson-Krankheit“ die Bezeichnungen
„idiopathisches Parkinson-Syndrom“ oder „primäres Parkinson-Syndrom“
verwendet, um der Tatsache Gewichtung zu verleihen, dass die Genese
größtenteils unbekannt ist.
Die Parkinson-Syndrome, deren Ätiologie bekannt ist, werden als „sekundäre
Parkinson-Syndrome“ oder „symptomatische Parkinson-Syndrome“ bezeichnet
[41].
9
Die genetisch bedingten Parkinson-Syndrome oder familiären ParkinsonSyndrome werden überwiegend noch den idiopathischen Parkinson-Syndromen
zugerechnet, wahrscheinlich wird sich dieser Umstand aber in absehbarer Zeit
aber aufgrund des enormen Wissenszuwachses auf diesem Gebiet und der
dann zu vermutenden besseren Klassifizierbarkeit ändern [50].
Nach den Kriterien der United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank
[31] werden als Kriterien für das Vorliegen eines idiopathischen ParkinsonSyndromes das Symptom Bradykinese sowie das zusätzliche Vorhandensein
eines der weiteren Symptome wie Rigor, Tremor oder posturale Instabilität
verlangt.
Von der Parkinson-Krankheit im eigentlichen Sinne (Parkinson’s disease) kann
gesprochen werden, wenn zusätzlich zu den o. g. Symptomen noch mindestens
drei weitere Symptome wie einseitiger Beginn, progredienter Verlauf, gutes
Ansprechen auf L-Dopa-Medikation, langjähriger Verlauf und Dopa-induzierbare
Hyperkinesen vorliegen.
Parkinsonkranke können auch unter klinischen Gesichtspunkten eingeteilt
werden. Patienten mit Parkinson-Syndromen vom Äquivalenztyp weisen alle
gängigen Symptome auf; weitere klinische Subtypen sind in diesem
Zusammenhang die Parkinson-Syndrome vom Rigor-Akinese-Typ sowie der
Tremordominanztyp [50], wobei die Begriffe selbsterklärend sind.
Allgemein anerkannt ist auch die Einteilung der Patienten mit idiopathischen
Parkinson-Syndromen nach Hoehn und Yahr. Stadium I bedeutet einen
einseitigen Befall; Stadium II ist durch einen beidseitigen Befall gekennzeichnet,
während Stadium III sich durch eine zusätzliche posturale Instabilität
auszeichnet. Erkrankte im Stadium IV benötigen demgegenüber eine
Hilfestellung bei Verrichtungen des täglichen Lebens. Patienten im Stadium V
10
sind pflegebedürftig und überwiegend auf die Benutzung eines Rollstuhls
angewiesen [50].
Zur Klassifikation anderer neurodegenerativer Erkrankungen, die mit einer
Parkinsonsymptomatik einhergehen, der sogenannten atypischen ParkinsonSyndrome, wird unter 1.4. Stellung genommen.
Bei den idiopathischen Parkinson-Syndromen kommt es zu einem progredienten
Zellverlust neuromelaninhaltiger Zellen in der Pars compacta der Substantia
nigra. Dies führt zu einer schon makroskopisch erkennbaren Depigmentierung
dieses Areals. Am deutlichsten erkennbar sind diese Veränderungen in der
Substantia nigra bzw. der Substantia nigra pars compacta selbst, aber auch in
anderen Arealen wie Nucleus ruber, Nucleus dentatus, Globus pallidus,
Putamen und im Caput nuclei caudati finden sich degenerative Veränderungen
[50, 97].
Hierdurch kommt es zu einer Abnahme der Speicherkapazität für Dopamin mit
resultierendem Dopaminmangelsyndrom, die Dopamin-Konzentration ist im
Striatum stark vermindert und korreliert mit den morphologisch nachgewiesenen
Nervenzellverlusten.
Klinisch manifest wird ein Parkinson-Syndrom, wenn ca. 50 % der
dopaminergen Neurone degeneriert sind bzw. eine Verminderung des striatalen
Dopamin-Gehaltes von ca. 80 % eingetreten ist [11]. Von der
Neurodegeneration sind die präsynaptischen Neuronenanteile betroffen, die
postsynaptischen Rezeptoren sind nicht betroffen, was für die
nuklearmedizinische Bildgebung bei Parkinson-Syndromen eine wichtige Rolle
spielt.
Ein weiteres neuropathologisches Korrelat zeigt sich in den sogenannten LewyKörperchen [74]. Bei Vorliegen einer Degeneration der Substantia nigra lassen
sich in 80 % der Fälle diese Einschlusskörperchen finden. Darüber hinaus
11
lassen sie sich aber auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie
z. B. dem Morbus Alzheimer, der kortikobasalen Degeneration, der Ataxia
teleangiectasia und der Hallervorden-Spatz-Erkrankung nachweisen [111]. Es
handelt sich dabei um eosinophile konzentrische, zytoplasmatische Einschlüsse
in noch vitalen Nervenzellen der Substantia nigra [46, 114]. Lewy-Körperchen
finden sich bei Parkinson-Syndromen aber auch außerhalb der Substantia nigra,
so z. B. in bestimmten Regionen des limbischen Systems, im Locus coeruleus,
in der Raphe nuclei, im Nucleus basalis Meynert, im Thalamus, im
Hypothalamus, im zerebralen Neokortex sowie in Regulationszentren
autonomer Funktionen [15, 74]. Bei neuropathologischen Untersuchungen von
Patienten ohne Parkinson-Syndrome nahm das Auftreten von Lewy-Körperchen
von 3,8 % auf 12,8 % zwischen dem 60. und 90. Lebensjahr zu. Begleitende
pathologische Veränderungen deuten daraufhin, dass diese Lewy-Körperchen
Zeichen eines präsymptomatischen Stadiums des Parkinson-Syndromes sind
[16, 74].
1.2. Architektur und Funktion der Basalganglien
Parkinson-Syndrome stellen eine Erkrankung des extrapyramidal-motorischen
Systems dar.
Hierbei wird nach dem klassischen Modell davon ausgegangen, dass zwei
verschiedene motorische Systeme koexistieren, zum einen das extrapyramidale
(unwillkürliche) System und zum anderen das pyramidale (willkürliche) System.
Nach dieser Vorstellung hat das extrapyramidal-motorische System keine
direkte Verbindung zum Rückenmark und es erhält auch keine Afferenzen von
dort. Die zentrale Einheit stellen die Basalganglien dar.
Dem gegenüber steht der Tractus corticospinalis als Kernsystem des
pyramidalen Systems.
12
Nach neueren Erkenntnissen kann eine derart strikte Trennung zwischen beiden
Systemen aber nicht vorgenommen werden, es existieren zahlreiche
funktionelle Verbindungen zwischen beiden Systemen, die mit dem oben
genannten ursprünglichen Modell nicht vereinbar sind [50, 75, 152].
Da über die genaue Verschaltung und Funktionsweise der Basalganglien noch
keine eindeutig gesicherten Erkenntnisse bestehen [15, 75], soll an dieser Stelle
noch auf das klassische, oben angeführte Modell zurückgegriffen werden.
Das extrapyramidale System ist ein indirektes System, in dem die Verschaltung
zwischen Gehirn und "-Motoneuronen über viele synaptische Verbindungen
zwischen Neuronen verschiedener Kerne des Großhirns läuft.
Dies sind speziell die Kerne der Basalganglien und die mit diesen assoziierten
Kerngebiete (Striatum; d. h. Nucleus caudatus und Putamen, Pallidum,
Substantia nigra, Nucleus subthalamicus) [50, 152].
Im Rahmen einer motorischen Aktion erhält das Striatum als Eingangskern über
den Tractus corticostriatalis corticofugale, afferente Impulse aus dem
präfrontalen Assoziationskortex, dem motorischem Kortex und dem posterioren,
parietalen Kortex. Transmitter sind exzitatorische Substanzen wie Glutamat und
Aspartat.
Efferente striatale Fasern ziehen zum Pallidum (Globus pallidus), welches in ein
laterales und ein mediales Segment aufgeteilt ist (Globus pallidus pars lateralis
und Globus pallidus pars medialis).
Beide Kompartimente erfahren durch die striatofugalen Fasern eine Hemmung
mit !-Aminobutyrat (GABA), kolokalisiert mit dem Neuropeptid Enkephalin
(Globus pallidus pars lateralis) sowie GABA, kolokalisiert mit den Peptiden
Substanz P und Dynorphin (Globus pallidus pars medialis) als inhibitorische
Transmitter.
13
Die efferenten Impulse des Striatums wirken GABAerg auch inhibitorisch auf die
Substantia nigra pars reticulata. Globus pallidus pars medialis und Substantia
nigra pars reticulata sind die Hauptausgangskerne der Basalganglien; sie
werden exzitatorisch über Glutamat durch den Nucleus subthalamicus
innerviert. Der Nucleus subthalamicus wiederum erhält aus dem Globus pallidus
pars lateralis GABAerge, inhibitorische Fasern.
Der Globus pallidus pars medialis und die Substantia nigra pars reticulata
wirken über GABA inhibitorisch auf den Thalamus.
Der Thalamus projiziert über exzitatorische Bahnen, mit Glutamat als
Transmitter, zurück zum Kortex.
Die Substantia nigra pars compacta ist über einen Schaltkreis an das Striatum
angebunden, Afferenzen aus dem Striatum wirken inhibitorisch über GABA,
nigrostriatale Fasern sind inhibitorisch mit Dopamin als Transmitter.
Eine entscheidende, noch größtenteils unbekannte Bedeutung haben die
nigralen, dopaminergen Projektionen. Über D1-Dopaminrezeptoren besteht die
Möglichkeit, direkt über Glutamat als exzitatorischem Transmitter auf die
Ausgangskerne Substantia nigra pars reticulata und Globus pallidus pars
medialis einzuwirken, sodass im Endeffekt deren hemmende Wirkung noch
verstärkt wird; hingegen führt die Aktivierung der Dopamin-D2-Rezeptoren über
GABA indirekt über den Globus pallidus pars lateralis und den Nucleus
subthalamicus zu einer Hemmung der inhibitorischen Wirkung und so zu einer
Abschwächung der inhibitorischen Wirkung der Ausgangskerne [72].
Ausgehend vom Kortex über das Striatum zu Pallidum und Substantia nigra
sowie über den Thalamus zurück zum Kortex in das supplementär-motorische
und das primär motorische Areal liegt insgesamt also eine schleifenartige
Verschaltung vor [136], eine kortiko-striato-nigro-thalamo-kortikale Verbindung
des extrapyramidal-motorischen Systems [152], oder die sogenannte
motorische Schleife [50].
14
Eine Übersicht zum Schaltkreis der Basalganglien nach dem klassischen Modell
zeigt Abbildung 1.
Die Anordnung der integrierten Schaltkreise zu einem System der Inhibition
inhibitorischer Fasern und Systeme („Hemmung der Hemmung“) wird auch als
Disinhibition bezeichnet [50, 55, 152].
Die Funktion der Basalganglien ist noch weitgehend unverstanden; sie sind
Bestandteil rückgekoppelter nervaler Schaltkreise, die Daten aus zahlreichen
Arealen des Kortex verarbeiten, um sie dann modifiziert gezielt kortikal wieder
zuzuführen.
Sie stellen im Grunde ein System dar, das die Inhibition willkürlicher kortikaler
Motorikprogramme unter dopaminerger Kontrolle aufhebt [92].
15
Abb. 1: Schema zur Verschaltung der Basalganglien. +, exzitatorische Fasern;
-, inhibitorische Fasern; Glu, Glutamat; GABA, !-Aminobutyrat; DP, Dopamin; D1,
Dopamin-D1-Rezeptor; D2, Dopamin-D2-Rezeptor; FR, Formatio reticularis; Roter Pfeil,
hemmender Gesamteffekt des indirekten Systems; Grüner Pfeil, aktivierender
Gesamteffekt des direkten Systems; Blauer Pfeil, Pyramidenbahn. Erstellt nach
Golenhofen, van de Graaff und Gerlach [50, 55, 137].
1.3. Symptomatik
Der unter 1.1. beschriebene Dopaminmangel führt bei idiopathischen ParkinsonSyndromen dazu, dass es zu einem Ungleichgewicht zwischen dem direkten
System, bestehend aus den striatofugalen Bahnen zu den Ausgangskernen der
Basalganglien, d. h. Substantia nigra pars reticulata und Globus pallidus pars
medialis, und dem indirekten System mit der Umleitung der striatofugalen
16
Fasern über den Globus pallidus pars lateralis und den Nucleus subthalamicus,
kommt.
Entsprechend stellt sich bei idiopathischen Parkinson-Syndromen eine
Änderung der Aktivität der Ausgangskerne ein; durch die Degeneration der
dopaminergen nigrostriatalen Neurone ergibt sich ein Übergewicht des
indirekten Systems.
Es kommt zu einer Reduktion der inhibitorischen Wirkung des Striatums auf das
indirekte System, was eine verstärkte Wirkung GABAerger putaminaler Neurone
auf den Globus pallidus pars lateralis mit sich bringt. Dies wiederum reduziert
die pallidale Hemmung auf den Nucleus subthalamicus, dessen glutamaterge
Fasern zu einer Verstärkung der inhibitorischen Wirkung der Ausgangskerne
herbeiführen [30, 72].
Letztlich ergibt sich so eine Inhibition des Motorkortex, es resultieren motorische
Störungen im Sinne der klassischen Parkinson-Trias mit den
Kardinalsymptomen Rigor, Tremor und Akinese [122], wobei andere Autoren
betonen, dass nach diesem klassischen Modell lediglich hypokinetische bzw.
akinetische Störungen erklärbar seien [75].
Neben den oben genannten drei klassischen Kardinalsymptomen kommt als
viertes Kardinalsymptom die posturale Instabilität vor, welche allerdings erst in
späteren Krankheitsstadien auftreten sollte.
Frühe Manifestation dieses Symptoms deutet eher auf das Vorliegen eines
atypischen Parkinson-Syndromes hin und geht mit einer schlechten Prognose
einher [69].
Eine bei nahezu allen idiopathischen Parkinson-Syndromen auftretende
Riechstörung wird als fünftes Kardinalsymptom bezeichnet [93, 94].
Ein Parkinsonpatient fällt typischerweise durch eine vornübergebeugte Haltung
und ein kleinschrittiges Gangbild mit Propulsionsneigung auf. Des Weiteren sind
17
eine Flexions- und Supinationsstellung der Unterarme und Hände und eine
Flexion in den Kniegelenken zu beobachten.
Das Schriftbild ist durch eine Verkleinerung und Verlangsamung der Schrift zum
Satzende hin gekennzeichnet, dies stellt die klassische Mikrographie dar.
Weiterhin werden Betroffene durch einen emotions- und ausdruckslosen
Gesichtsausdruck, die Hypomimie, auffällig. Die Artikulation ist monoton und
leise (Hypophonie). Häufig kommt es zu Dysphagien durch Beteiligung der
Schlundmuskulatur mit Auslaufen von Speichel, eine vermehrte
Speichelproduktion im Sinne einer Hypersalivation liegt dagegen nicht vor [50].
Darüber hinaus kommt es in ca. 75 % der Fälle zu einer Tremorsymptomatik,
die sich vorwiegend in einem einseitigem mittelfrequentem Ruhetremor mit einer
Frequenz von ca. 4 – 6 Hz manifestiert [18]. In einigen Fällen kommt zudem ein
Haltetremor vor, in seltenen Fällen ein Intentionstremor. Dies führt dann zu
differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten zur Abgrenzung eines essenziellen
Tremors.
Pathophysiologisch handelt es sich beim Parkinsontremor um einen zentralen
Tremor, der in den Basalganglien entsteht [32], das klassische Modell der
Basalganglienarchitektur (siehe Kapitel 1.2.) liefert aber keine eindeutige
Erklärungsmöglichkeit [75].
Mit fortgeschrittener Krankheitsdauer kann es jedoch auch zu Störungen, die
nicht-motorischen Systeme betreffend, kommen. In erster Linie sind dies
vegetative Begleiterscheinungen.
Blasenstörungen im Sinne von hyperaktiven Detrusorfunktionsstörungen,
gastrointestinale Dysfunktionen mit Gastroparese und Neigung zu Obstipation
sind zu nennen.
Darüber hinaus werden autonome Funktionsstörungen wie
Thermoregulationsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen und Schlafstörungen
18
beobachtet. Letztgenannte sind häufiger bei längerer Krankheitsdauer in
fortgeschrittenen Stadien anzutreffen [50].
Demenzen und Depressionen kommen bei idiopathischen ParkinsonSyndromen als kognitive und neuropsychiatrische Störungen gehäuft vor.
Bis zu 40 % der Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen erleiden
depressive Störungen [37], was auf die nicht ausschließliche Manifestation der
Erkrankung im Bereich der Basalganglien schließen lässt, vielmehr sind weitere
Systeme, wie z. B. das limbische System betroffen [15].
Schließlich kommt es bei Parkinsonpatienten in ca. 20-40 % der Fälle zur
Entwicklung einer Demenz im Vergleich zu Normalkollektiven [43, 86].
Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung muss mit einem Anstieg der
Neuerkrankungen gerechnet werden [134]. Ausgehend von der momentanen
Entwicklung ist damit zu rechnen, dass neurodegenerative Erkrankungen im
Jahr 2040 die kanzerösen Erkrankungen als zweithäufigste Todesursache bei
älteren Menschen abgelöst haben werden [78].
Die Erkrankung führt in einer Vielzahl von Fällen zu den unterschiedlichsten
Fehldiagnosen, allen voran HWS-Syndrom, Schulter-Arm-Syndrom,
Rheumatismus und Lumboischialgien sowie Lumbago. Hierdurch wird eine
adäquate Therapie häufig lange versäumt.
In den letzten Jahren konnten jedoch große Erfolge in den symptomatischen
Behandlungsmöglichkeiten verzeichnet werden, so stehen mittlerweile eine
ganze Reihe von Antiparkinson-Medikamenten zur Verfügung, die in
Abhängigkeit der Erkrankungsschwere, des Alters und der Symptomatik
differenziert eingesetzt werden können [95].
Aus diesem Grunde wird eine korrekte und frühzeitige Diagnosestellung immer
wichtiger.
19
1.4. Klassifikation und Symptomatik der atypischen Parkinson-Syndrome:
Differenzialdiagnostisch sind von den idiopathischen Parkinson-Syndromen
andere neurodegenerative Erkrankungen mit Beteiligung der Basalganglien
abzugrenzen.
Hierzu zählen die früher sogenannten Parkinson-Plus-Syndrome, das Spektrum
umfasste die Multisystematrophien (MSA) mit den Varianten der progressiven
supranukleären Blickparese (PSP, Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom), der
Shy-Drager-Symptomatik und der olivopontocerebellaren Atrophie (OPCA).
Darüber hinaus wurden hierzu die kortikobasale Degeneration (corticobasal
degeneration, CBD) und die Lewy-Körperchen-Demenz (Dementia with Lewy
bodies, DLB) gezählt. Die ebenfalls hinzugehörige striatonigrale Degeneration
ist klinisch nur schwer von Parkinson-Syndromen abzugrenzen.
Nach den neueren Klassifikationen [36], die sich in den Leitlinien für Diagnostik
und Therapie in der Neurologie widerspiegeln [41], werden die ParkinsonSyndrome derzeit in vier Klassen eingeteilt.
Neben den bereits erwähnten idiopathischen Parkinson-Syndromen und den
familiären Parkinson-Syndromen (PARK-Genorte 1-11) [47, 50] umfassen die
atypischen Parkinson-Syndrome bzw. die Parkinson-Syndrome im Rahmen
anderer neurodegenerativer Erkrankungen hiernach die striatonigrale
Degeneration mit Parkinsonsymptomatik (Multisystematrophie vom ParkinsonTyp, MSA-P), die OPCA mit cerebellären Symptomen (Multisystematrophie vom
cerebellären Typ, MSA-C) sowie das Shy-Drager-Syndrom mit autonomen
Dysfunktionen (MSA-A).
Zugehörig sind ebenfalls die PSP, die CBD sowie die DLB [79], wobei das
Konzept einer eigenständigen Entität der DLB in letzter Zeit kontrovers
debattiert wurde [12, 41, 105, 126]; dennoch gelten in dieser Hinsicht nach wie
vor die Konsensuskriterien von 1996 nach McKeith et al. [88].
20
Schließlich sind die sekundären Parkinson-Syndrome abzugrenzen.
Hier handelt es sich um Läsionen der Basalganglien, die eine parkinsonähnliche
Symptomatik bieten, jedoch nicht neurodegenerativer Genese sind. Hierzu
werden u.a. der Morbus Fahr, der durch beidseitige Verkalkungen im Bereich
der Basalganglien charakterisiert ist, und der Morbus Wilson gerechnet, bei dem
es zu parkinsonähnlichen Symptomen durch Störungen im Kupferstoffwechsel
kommt.
Weitere Erkrankungen, die parkinsonähnliche Symptome hervorrufen, jedoch
nicht mit spezifischen Läsionen der Basalganglien einhergehen, stellen der
Normaldruckhydrocephalus (Norm pressure hydrocephalus, NPH), die
subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) sowie die toxischen
Parkinson-Syndrome dar, die ätiologisch entweder metabolischer oder
pharmakogener Genese sind, z. B. hepatische Enzephalopathie bzw.
Antiemetika- oder Neuroleptikatherapie [18].
Vom klinischen Bild her ist die MSA durch autonome bzw. urogenitale
Dysfunktion und Parkinsonismus (MSA-P, ca. 80 % der Fälle) oder cerebelläre
Ataxie (MSA-C, ca. 20 % der Fälle) gekennzeichnet, während die MSA-A durch
schwere orthostatische Dysregulationen auffällt.
Eine PSP charakterisiert sich durch Gangataxie und vertikale Blickparesen
sowie posturale Instabilität, während bei der CBD Demenz und ein
asymmetrisch hypokinetisch-rigides Syndrom mit Kombinationen aus Rigidität,
Dystonie, Akinesien und Apraxien bei kortikal sensorischem Defizit, resultierend
in einem “alien limb”, vorherrschen [79, 147, 148].
21
1.5. Diagnostik
Dieser heterogenen Gruppe extrapyramidal-motorischer Bewegungsstörungen
steht eine begrenzte Anzahl an klinischen Tests und apparativer Diagnostik
gegenüber, sodass es selbst für einen erfahrenen Untersucher mitunter zu
diagnostischen Schwierigkeiten kommt.
Besonders im Anfangsstadium der Erkrankung ist die differenzialdiagnostische
Einordnung schwierig, da die frühen Symptome sich teilweise nur unvollständig
in die bereits bekannten Kriterien wie Brady- bzw. Akinese, verminderte
Armmitbewegung, Hypophonie, Hypomimie, Tremor, Obstipation,
Schlafstörungen und Depression einordnen lassen.
Die Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndromes ist somit in vielen
Fällen nur als Verdachtsdiagnose zu stellen [107].
Die klassischen motorischen Symptome wie Rigor, Tremor und Akinese lassen
häufig eine zuverlässige differenzialdiagnostische Einordnung zu. Die übrigen,
den nicht-motorischen Systemen zuzuordnenden Symptome, weisen eine
wesentlich geringere Spezifität auf und führen, wie bereits eingangs erwähnt, zu
einer erheblichen Rate an Fehldiagnosen mit einer Fehlzuweisung der Patienten
besonders in Orthopädische und Psychiatrische Fachabteilungen aufgrund von
Muskelverspannungen oder depressiven Verstimmungen. Darüber hinaus wird
ein Großteil der Patienten mit vegetativen Dysfunktionen im Bereich der
gastrointestinalen Beschwerdesymptomatik sowie Schlafstörungen in Bereiche
der Allgemein- und Inneren Medizin fehlgeleitet.
Die Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndromes ist also vorwiegend
von klinischen Parametern bestimmt, da die Computertomographie (CT) und die
standardisierte Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels in der Regel,
insbesondere in früheren Krankheitsstadien, keine wegweisenden
pathologischen Befunde zeigen; von den seltenen sekundären ParkinsonSyndromen abgesehen [74].
22
Demgegenüber steht an apparativer Diagnostik eine Reihe
nuklearmedizinischer Untersuchungstechniken zur Verfügung, deren Einsatz
aber in der Regel aufgrund hoher Kosten und eingeschränkter Verfügbarkeit
limitiert ist, so ist z. B. die Diagnostik mittels Positronenemissions-tomographie
(PET) wenigen Zentren vorbehalten und steht in der Routinediagnostik nicht zur
Verfügung.
Hilfreiche Untersuchungsverfahren wie Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) stehen zwar in größeren Kliniken als
differenzialdiagnostisches Werkzeug bereit, der Einsatz wird jedoch durch den
Kostenfaktor beschränkt [50].
Mithilfe der FP-CIT-SPECT (Ioflupane-2-Beta-Carbomethoxy-3-Beta-(4Iodophenyl)tropan-SPECT) bzw. DATScan® lassen sich Parkinson-Syndrome
von anderen parkinsonoiden Erkrankungen, die nicht mit strukturellen
Veränderungen der Basalganglien einhergehen, differenzieren [25, 102-104].
Die idiopathischen Parkinson-Syndrome und die atypischen ParkinsonSyndrome gehen im Gegensatz zu den unter 1.4 genannten Erkrankungen wie
z. B. Morbus Wilson und essenzieller Tremor mit dem Verlust der dopaminergen
Nervenendigungen einher.
I-123 FP-CIT ist ein Marker des dopaminergen Systems im Gehirn, mit dieser
Substanz gelingt eine Darstellung der präsynaptischen Dopamintransporter im
Striatum, wodurch sich der Verlust dopaminerger Zellen durch den Nachweis
einer verminderten Dichte an Dopamintransportern bei Parkinson-Syndromen
darstellen lässt. Parkinsonoide weisen somit keine verminderte Dichte auf und
lassen sich daher differenzieren [20].
Eine weitere nützliche nuklearmedizinische Untersuchungsmethode stellt die
I-123 IBZM-SPECT (Iodobenzamid-SPECT) dar.
Idiopathische Parkinson-Syndrome bewirken eine isolierte Degeneration der
präsynaptischen Anteile der dopaminergen Synapsen im Gehirn, die
postsynaptische Dopaminsynapsendichte ist hingegen normal oder sogar
23
erhöht.
Die atypischen Parkinson-Syndrome gehen im Gegensatz hierzu mit einer
Degeneration der prä- und postsynaptischen Anteile des Striatum einher [25,
102-104].
I-123 IBZM ist ein D2-Rezeptorligand des dopaminergen Systems, in welchem
die striatalen dopaminergen D2-Rezeptoren größtenteils postsynaptisch
gefunden werden. Die Differenzierung zwischen idiopathischen ParkinsonSyndromen und atypischen Parkinson-Syndromen gelingt also durch den
Nachweis einer verminderten Bindung des Tracers im Striatum bei
letztgenannter Gruppe, bei idiopathischen Parkinson-Syndromen zeigt sich im
Regelfall eine normale bis reaktiv erhöhte Bindung [3, 20, 138].
Die PET ist ein zusätzliches sensitives Mittel, um den eingeschränkten
Dopaminstoffwechsel im Striatum darzustellen und den Verlauf zu
dokumentieren [20]. Die 18F-6-Flourodopa-PET (6-[18F]Fluoro-L-3,4Dihydroxyphenylalanin-PET) stellte die erste Möglichkeit dar, die dopaminergen
Nervenendigungen funktionell darzustellen. Nach der i.v.-Applikation wird 18F-6Flourodopa von den nigro-striatalen Nervenendigungen aufgenommen und zu
18F-Dopamin und den Metaboliten 18F-DOPAC ([18F]3,4Dihydroxyphenylessigsäure) und 18F-HVA ([18F]Homovanillinsäure)
decarboxiliert [45, 54]. Bei Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen
ist der Nuklid-Uptake im Bereich des Putamens bilateral vermindert, in den
meisten Fällen stärker kontralateral zu der betroffenen Körperseite [21, 77].
Dieses charakteristische Verteilungsmuster hinsichtlich des Verlustes der
striatalen dopaminergen Funktion erlaubt es, mittels PET zu 100 % Patienten
mit idiopathischen Parkinson-Syndromen von gesunden Probanden unter
Berücksichtigung klinischer Kriterien zu differenzieren [120].
Die 18F-Flourodeoxyglukose-PET (18F-FDG-PET) stellt zudem eine Möglichkeit
dar, MSA-P und MSA-C von idiopathischen Parkinson-Syndromen abzugrenzen
[73].
24
1.6. Ergänzende diagnostische Möglichkeiten
Abgesehen von der cerebralen Bildgebung steht zur Diagnostik der
extrapyramidal-motorischen Erkrankungen eine weitere Anzahl an apparativer
Diagnostik zur Verfügung.
Hierbei handelt es sich vorwiegend um klinische Tests, wie z. B. die motorische
Leistungsserie nach Schoppe (MLS) und die Diadochometrie. Darüber hinaus
kann eine apparative Tremoranalyse weitere Rückschlüsse auf die
differenzialdiagnostische Zuordnung zu einem essenziellen Tremor oder einem
Parkinsontremor zulassen.
Die motorische Leistungsserie nach Schoppe besteht aus einer Folge von
Einzeltests, wie z. B. dem Liniennachfahren und dem Tapping. Erfasst wird die
feinmotorische Leistungsfähigkeit zur Therapie- und Verlaufskontrolle bzw.
Früh- oder Differenzialdiagnostik (z. B. Ansprechen auf L-DOPA bei
idiopathischen Parkinson-Syndromen). Die Diadochometrie beinhaltet das
Erfassen und Auswerten schneller Drehbewegungen der Hände
(Diadochokinese) mit maschineller Auswertung [107].
Kipptischuntersuchungen, Sphinkter-EMG und Riechtests stellen weitere
Möglichkeiten zur differenzialdiagnostischen Einordnung der Symptomatik dar
[41]. Hilfreich kann auch der sogenannte Apomorphin-Test sein. Hierbei wird
nach entsprechender Vorbereitung des Patienten mit einem Antiemetikum, z. B.
Domperidon, Apomorphin s. c. bzw. lösliches L-DOPA (z. B. Madopar® LT) oral
verabreicht, um ein rasches Ansprechen mit Reduktion der drei klassischen
Kardinalsymptome nachzuweisen [41, 50].
In letzter Zeit mehren sich die Hinweise, dass mithilfe kranieller UltraschallUntersuchungen zur Differenzialdiagnose eines idiopathischen ParkinsonSyndromes beigetragen werden kann, das Verfahren ist jedoch, wie UltraschallUntersuchungen im Allgemeinen, stark untersucherabhängig [9, 10].
Letztlich sollte in unklaren Fällen der Ausschluss einer
Kupferstoffwechselstörung (Morbus Wilson) erfolgen [41, 50].
25
2. Zielsetzung
Die
Entdeckung
des
striatalen
Dopaminmangels
bei
verstorbenen
Parkinsonkranken im Jahre 1960 führte als Therapiegrundlage zunächst zur
Anwendung von Levodopa [13]. Im Verlaufe wurden auch andere Wirkstoffe,
z. B. Amantadin, Monoamin-Oxidase-B- und Catechol-O-Methyl-TransferaseInhibitoren eingesetzt. In den letzten Jahren wurden weitere bedeutende
Fortschritte in der Pharmakotherapie der idiopathischen Parkinson-Syndrome
erzielt, vor allem im Hinblick auf die medikamentöse Therapie mit DopaminAgonisten.
Ihre besondere Bedeutung liegt in dem kontrovers diskutierten neuroprotektiven
Potenzial dieser Substanzgruppe [15, 50, 51, 75].
Diese Präparate sind nicht wie L-DOPA auf präsynaptische Dopamin-Synthese
angewiesen [99], sie reduzieren den mit dem Dopaminstoffwechsel assoziierten
oxidativen Stress, darüber hinaus können Dopamin-Agonisten direkt prä- und
postsynaptische Rezeptoren stimulieren.
Die frühzeitige und korrekte Diagnose wird in diesem Kontext immer wichtiger,
möglicherweise könnten mittels einer adäquaten Bildgebung sogar
präsymptomatische Parkinson-Syndrome detektiert werden [66].
Aufgrund der postulierten neuroprotektiven Wirkung der Dopamin-Agonisten
könnten bei frühzeitiger Diagnosestellung schwerwiegende Krankeitsverläufe
gemildert und die Progression verzögert werden [51, 135].
Wie bereits erwähnt, liefern CT und Standard-MRT des Kopfes aber keine
zuverlässigen bzw. spezifischen Befunde, zusätzlich ist selbst für erfahrene
Neurologen die klinische Diagnose und Differenzialdiagnose mitunter schwierig
und häufig nur als Verdachtsdiagnose zu stellen [107].
Vor diesem Hintergrund soll nun überprüft werden, ob die technischen
Fortschritte in der MRT mit der Entwicklung von aufwendigen Spezialsequenzen
in modifizierter Form in ein MR-Routineprotokoll implementiert werden können,
26
um so zu einer frühzeitigen Diagnose eines Parkinson-Syndromes beitragen zu
können.
Dies ist Intention der vorliegenden Dissertation, die auf Studien von Hutchinson,
Raff et al. basiert [66-68].
Hutchinson et al. verwendeten in ihren Untersuchungen zur MRtomographischen Vermessung der Substantia nigra Inversion-RecoverySequenzen. In diesem Ansatz wurde ein kleines Kollektiv von sechs Patienten
mit idiopathischen Parkinson-Syndromen im Vergleich zu sechs
alterskorrelierten Probanden unter definierten, im klinischen Betrieb nicht zu
realisierenden Bedingungen untersucht, so wurden die Patienten im
Tomographen mit Hilfe von Gurten fixiert und immobilisiert, um
Bewegungsartefakte aufgrund der langen Scanzeiten zu vermeiden. Weiterhin
wurden spezielle Einstelltechniken und aufwendige Auswertungsalgorhythmen
angewandt.
27
3. Material und Methoden
3.1. Patientengut
Zur Durchführung der o. g. Zielsetzung wurden insgesamt 50 Personen
untersucht. Bei 15 dieser Personen handelte es sich um freiwillige, gesunde
Probanden ohne relevante Vorerkrankungen. Die Probanden wurden vor der
Untersuchung aufgeklärt, und das Einverständnis zur Untersuchung wurde
eingeholt. 27 Personen waren Patienten, die an Parkinson-Syndromen erkrankt
waren mit jeweils unterschiedlicher Erkrankungsdauer von acht bis 120 Monaten
und verschiedenen Hoehn und Yahr-Stadien I - III. Bei 13 Patienten herrschte
der Äquivalenztyp vor, zehn Patienten litten an Parkinson-Syndromen vom
Rigor-Akinese-Typ und vier Patienten waren an einem Parkinson-Syndrom vom
Tremordominanztyp erkrankt.
Weiterhin wurden 8 Patienten nach demselben Protokoll untersucht, die an
parkinsonoiden Erkrankungen litten, u.a. an essenziellem Tremor und
Multisystematrophien vom Typ MSA-P.
Bei den Probanden handelte es sich um ein alterskorreliertes Normalkollektiv im
Vergleich zum Patientenkollektiv.
In den Patientengruppen wurden 13 Frauen und 14 Männer untersucht, in der
Probandengruppe wurden die Daten von 11 Männern und vier Frauen akquiriert.
Der mittlere Altersdurchschnitt in der Probandengruppe betrug 56,8 Jahre, in der
Patientengruppe wurde ein Altersdurchschnitt von 57,8 Jahren ermittelt. Alle
Daten sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
28
Tabelle 1: Deskription des Alters der einzelnen Gruppen, n = Anzahl der Personen.
Gruppe
Idiopathische
ParkinsonSyndrome
Probanden
andere
Äquivalenztyp
Rigor-Akinese-Typ
Tremordominanztyp
n
27
15
8
13
10
4
Mittelwert
Standardabweichung
Minimum
Median
Maximum
61,2
54,0
60,1
63,1
59,8
58,8
13,7
17,6
12,5
10,9
17,3
15,1
30,0
29,0
39,0
44,0
30,0
38,0
64,0
60,5
62,5
64,5
67,5
69,5
80,0
80,0
76,0
79,0
80,0
73,0
3.2. Methoden
Die Datenakquisition wurde an einem 1,5 Tesla-Gerät vorgenommen (Siemens
Magnetom Symphony®). Die Patienten und Probanden wurden jeweils mit zwei
verschiedenen Inversion-Recovery-Sequenzen untersucht, die Einstellungen
wurden so gewählt, dass die weiße und graue Hirnsubstanz jeweils konträr zur
Darstellung kam.
Sequenz 1 wurde als Substantia nigra 1 (SN1) bezeichnet, die Repetitonszeit
(TR) betrug 1450 ms, als Inversionszeit (TI) wurden 250 ms gewählt, als EchoZeit (TE) wurden 20 ms festgelegt.
Die zweite Inversion-Recovery-Sequenz wurde als Substantia nigra 2 (SN2)
bezeichnet, hier betrugen die Parameter TR 2000 ms, TE 20 ms und TI 420 ms.
Bei beiden Sequenzen wurde eine Voxelgröße von 1,0 x 1,0 x 3,0 mm
festgelegt, das Field of view (FOV) war 230 mm.
Zusätzlich wurde sowohl bei den Patienten als auch bei den Probanden eine
Doppelechosequenz in Protonendichte- und T2-Wichtung akquiriert, die
Parameter betrugen TR 3430 ms und TE 14 ms. Hier lag die Voxelgröße bei
0,9 x 0,9 x 3,0 mm, das FOV war ebenfalls 230 mm.
Abbildung 2 zeigt die verwendeten Inversion-Recovery-Sequenzen am Beispiel
einer 69-jährigen Probandin ohne relevante Vorerkrankungen.
29
Abb. 2: (A), Sequenz SN1. Repetitonszeit TR 1450 ms, Inversionszeit TI 250 ms,
Echo-Zeit TE 20 ms. (B), Sequenz SN2. TR 2000 ms, TE 20 ms und TI 420 ms.
Voxelgröße jeweils 1 x 1 x 3 mm und Field of view (FOV) 230 mm.
Nach Hutchinson sind die so definierten Inversion-Recovery-Sequenzen sensitiv
auf Veränderungen des Zellvolumens, um so den Zellverlust bzw. –tod
darzustellen, auf der Annahme beruhend, dass die T1-Bildgebung auf der
Darstellung des Intrazellularraumes basiert [67].
Konträr zu den Spinecho- bzw. Turbo-Spinecho-Standardsequenzen, wobei
primär ein 90°-Impuls ausgestrahlt wird, der die longitudinale Magnetisierung in
die transversale Ebene klappt, um dann durch einen nachgeschalteten 180°Impuls rephasiert zu werden, wird bei Inversion-Recovery-Sequenzen primär ein
180°-Impuls ausgesandt. Hierdurch kommt es zu einer Umkehr der
Magnetisierung in Längsrichtung, d. h. zu einer Invertierung, woraus sich das
Sequenzakronym ableitet.
Anschließend erfolgt die transversale T1-Spin-Gitter-Relaxation der invertierten
Magnetisierung; bevor die Ausgangsrichtung der Magnetisierung erreicht ist,
30
wird ein 90°-Impuls eingestrahlt, sodass eine Magnetisierungsauslenkung in
transversaler Richtung mit Dephasierung und Relaxation erfolgt und so ein
Signal ausgelesen werden kann.
Somit entstehen Bilder mit starker T1-Wichtung. Die Inversionszeit TI ist als Zeit
zwischen der Einsendung des 180°-Impulses und des 90°-Impulses definiert.
Über die Inversionszeit kann der T1-Kontrast eingestellt werden; falls die TI so
definiert wird, dass der 90°-Impuls zu dem Zeitpunkt eingestrahlt wird, wenn ein
Gewebe mit kurzer T1-Zeit hinsichtlich der longitudinalen Magnetisierung
relaxiert ist, d.h. in die Ursprungsrichtung zurückgeklappt ist, hat ein Gewebe mit
einer langen T1-Zeit noch eine starke transversale Magnetisierung, sodass es
insgesamt zu Signalunterschieden der beiden untersuchten Gewebe kommen
wird.
Bestimmte Signale lassen sich also eliminieren, in der Routinediagnostik wird
dies z. B. in Short-TI-Inversion-Recovery-Sequenzen (STIR) zur Unterdrückung
des Fettsignals ausgenutzt, andererseits lassen sich so kontrastreiche T1Aufnahmen erzeugen [116, 146]. Abbildung 3 verdeutlicht die Unterschiede der
Sequenztypen.
31
Abb. 3: Zeitlicher Verlauf von Inversion-Recovery- und konventionellen SE-Sequenzen
im Vergleich. TR, Repetitionszeit; TE, Echozeit; TI, Inversionszeit; SE, Spinecho.
Erstellt nach Rummeny und Weishaupt [116, 146].
Die entstandenen Aufnahmen des Schädels wurden an der Bedienkonsole mit
einer Syngo® MR2004a-Benutzeroberfläche verblindet bearbeitet und
ausgewertet. Hierzu wurden die entsprechenden Hirnabschnitte des
Mesenzephalon herausvergrößert und die Fensterung so gewählt, dass die
Substantia nigra in ausreichender Größe und Kontrastierung erkennbar war.
In jeweils zwei Schichten wurden seitengetrennt Breite der Substantia nigra
ventral und dorsal, Fläche, Signalintensität der Gesamtfläche sowie die
Signalintensität in zwei definierten kreisförmigen Regions of interests (ROI)
ventral und dorsal vermessen. Daraus wurden jeweils für das Kriterium
Signalintensität Mittelwert, Minimal- und Maximalwert sowie die
Standardabweichung berechnet. Bei der Doppelechosequenz in Protonendichteund T2-Wichtung wurde nur die Protonendichte-Sequenz in die Analyse
einbezogen.
Die eingangs erwähnten Messparameter wurden anschließend mittels der Copy
and Paste-Funktion auf die übrigen auszuwertenden Sequenzen übertragen,
zusätzlich wurden diese Sequenzen manuell korrigiert nach den o. g. Kriterien
32
ausgewertet.
Da die Aufnahmen als MR-Daten im Digital Imaging and Communications in
Medicine-Format (DICOM®) in digitaler Form vorliegen, sind mathematische
Operationen zur Bildnachbearbeitung möglich. Die SN1 und SN2 wurden jeweils
voneinander subtrahiert (SNsub) bzw. dividiert (SNdiv). Im Fall der neu
entstandenen dividierten Sequenz SNdiv wurde zur Verbesserung der optischen
Auswertung der jeweilige Datensatz noch mit einem subjektiv bestimmten
Bildverstärkungsfaktor f=500 multipliziert. Abbildung 4 zeigt die manipulierten
Aufnahmen.
Abb. 4: (A), Sequenz SNdiv, Division der beiden Inversion-Recovery-Sequenzen SN1
und SN2 sowie Multiplikation mit einem Bildverstärkungsfaktor f=500. (B), Sequenz
SNsub, Subtraktion der SN1 und SN2 voneinander.
In die schließliche statistische Analyse gingen die Daten der ProtonendichteSequenz, der SN1, der SNsub und der SNdiv ein.
33
Bei den Probanden und den Patienten mit beidseitiger Symptomatik wurde für
die statistische Analyse eine Seite zufällig ausgewählt. Die Werte der Patienten
mit beidseitiger Symptomatik wurden bei der Analyse der Quotienten der
Flächen nicht berücksichtigt.
Pro Sequenz lagen pro Patient und Proband die Daten zweier Schichten vor. In
die Analyse gingen die Mittelwerte pro Patient, Proband und Sequenz ein.
Mit statistischen Tests wurden nur die Gruppen verglichen, die eine
ausreichende Größe (n = 10) besaßen. Die Aufnahmen der Gruppe der
heterogenen parkinsonoiden Erkrankungen wurden im Vergleich zu den
idiopathischen Parkinson-Syndromen und den Probanden verblindet einer
visuellen Inspektion durch den Autor der Studie unterzogen.
Die Werte der Probanden und Patienten wurden mithilfe des Mann-Whitney-UTests (zweiseitig zum Niveau " = 0,05) miteinander verglichen.
Die Auswertung erfolgte an einem Standard-PC aktueller Bauart mit
implementiertem Windows®-Betriebssystem von
Microsoft® unter Verwendung der Software Excel® für Windows und SPSS® für
Windows.
34
4. Ergebnisse
Der Mann-Whitney-U-Test oder äquivalent Rangsummentest nach Wilcoxon
kann als Test zum Vergleich zweier allgemeiner empirischer Verteilungen
verwendet werden und dient zur Signifikanzprüfung der Übereinstimmung.
Ein Unterschied zwischen beiden Gruppen ist dann signifikant, wenn der p-Wert
des Testes <= 0,05 ist.
Folgende Signifikanzniveaus wurden festgelegt:
Nicht signifikant
p # 0,05;
signifikant
p < 0,05;
sehr signifikant
p < 0,01;
hoch signifikant
p < 0,001.
Tabelle 2 zeigt die p-Werte des Mann-Whitney-U-Tests zum Vergleich der
Gruppen Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen und Probanden.
Statistisch signifikant waren die dorsal gemessene Breite der Substantia nigra
(Bd) in SNdiv (p = 0,028), die Standardabweichung der Signalintensität der
Protonendichte-Sequenz (p = 0,039), die dorsal gemessenen ROI der
Substantia nigra (ROId) der SNdiv und der SN1 (p = 0,010 respektive p =
0,020), die Standardabweichung der dorsalen ROI (SDd) der SNsub (p = 0,012)
sowie der Quotient der Fläche der betroffenen und der Fläche der gesunden
Seite (Q1) mit p = 0,014.
Die Werte der dorsalen Breite Bd in SNdiv erstreckten sich von 0,2 cm bis 0,4
cm bei idiopathischen Parkinson-Syndromen mit einem Mittelwert von 0,28 cm
und einer Standardabweichung von 0,056 bei einem Median von 0,25 cm.
Probanden erreichten minimal 0,2 cm; maximal 0,45 cm bei einem Mittelwert
von 0,323 cm und einer Standardabweichung von 0,065. Der Median betrug 0,3
cm.
35
Tabelle 2: P-Werte des Mann-Whitney-U-Tests idiopathische Parkinson-Syndrome
versus Probanden. Die Tests wurden zweiseitig durchgeführt.
Fett markiert sind die p-Werte unter 0,05.
Variable
Breite ventral (Bv)
Breite dorsal (Bd)
Fläche
Intensität
Standardabweichung
Intensität
Region of interest
ventral (ROIv)
Standardabweichung
ROIv (SDv)
Region of interest dorsal
(ROId)
Standardabweichung
der ROId (SDd)
Region of interest
ventral (ROIv) korrigiert
Standardabweichung
der ROIv (SDv) korrigiert
Region of interest dorsal
(ROId) korrigiert
Standardabweichung
der ROId (SDd)
korrigiert
Quotient Breite ventral
und dorsal (Bv/d)
Quotient Region of
interest ventral und
dorsal (ROIv/d)
Quotient Region of
interest ventral und
dorsal (ROIv/d) korrigiert
Quotient Fläche
betroffene und gesunde
Seite (Q1)
Quotient (Bv + Bd)
gesunde und (Bv + Bd)
betroffene Seite (Q2)
ProtonendichteSequenz
0,628
0,392
0,353
0,001
SN1
dividiert
(SNdiv)
0,695
0,028
0,052
0,645
0,067
0,002
0,788
0,535
SN1
subtrahiert
(SNsub)
0,077
0,004
0,792
0,322
0,039
0,666
0,886
0,872
0,001
0,216
0,956
0,329
0,808
0,326
0,665
0,537
0,001
0,010
0,020
0,008
0,183
0,085
0,925
0,012
-
0,365
0,892
0,653
-
0,176
0,749
0,536
-
0,319
0,962
0,427
-
0,720
0,615
0,060
0,170
0,057
0,257
0,270
0,252
0,002
0,007
0,007
-
0,839
0,958
0,551
0,383
0,014
0,544
0,523
0,801
0,664
0,459
0,711
36
SN1
Bei der dorsal gemessenen ROI (ROId) in SNdiv waren bei idiopathischen
Parkinson-Syndromen Werte relativer Signalintensität von 400 bis 2606 zu
verzeichnen bei einem Mittelwert von 1253, einer Standardabweichung von 470
und einem Median von 1206.
Probanden wurden mit Werten relativer Signalintensität von 50 bis 1460 mit
einem Mittelwert von 814 gemessen, die Standardabweichung betrug 435 und
der Median lag bei 950.
Die Quotienten aus der Fläche der betroffenen und gesunden Seite (Q1) wurden
für SNdiv bei den idiopathischen Parkinson-Syndromen mit 0,83 bis 1,26
berechnet, der Mittelwert bei einer Standardabweichung von 0,12 war 1,06;
Median 1,02. Für die Probanden ergaben sich Quotienten von 0,78 bis 1,16 mit
einem Mittelwert von 0,97 bei einer Standardabweichung von 0,10. Der Median
war 0,97.
Die Werte der relativen Signalintensität für die dorsal gemessene ROI (ROId)
der SN1 lagen bei minimal 52, maximal 147, der Mittelwert betrug 88 mit einer
Standardabweichung von 22 und einem Median von 87 für idiopathische
Parkinson-Syndrome; Probanden wurden mit einem Minimalwert von 32 und
einem Maximalwert von 104 gemessen, daraus ergaben sich ein Mittelwert von
70 bei einer Standardabweichung von 21 und ein Median von 68.
Für die Standardabweichung der dorsalen ROI (SDd) der SNsub bei den
idiopathischen Parkinson-Syndromen ergaben sich Werte von minimal 6 und
maximal 45, der Mittelwert war 25 mit einer Standardabweichung von 9 und
einem Median von 24. Die Probanden lagen bei minimal 0, maximal 44, einem
Mittelwert von 17, einer Standardabweichung von 11 und einem Median von 16.
Schließlich war bei der Standardabweichung der Signalintensität der
Protonendichte-Sequenz der Minimalwert bei 29, der Maximalwert bei 43, der
Mittelwert betrug 35 mit einer Standardabweichung von 4 und einem Median
von 35 für idiopathische Parkinson-Syndrome, die Werte für die Probanden
errechneten sich mit minimal 21, maximal 44 und einem Mittelwert von 32. Die
Standardabweichung betrug 6 bei einem Median von 31. Die Werte sind in
Abbildung 5 graphisch dargestellt.
37
Abb. 5: Verteilung der Standardabweichungen der Signalintensitäten der Gruppe der
Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen (IPS) sowie der Kontrollgruppe aus
gesunden Probanden.
Sehr signifikante p-Werte erreichten die dorsal gemessene Breite (Bd) der SN1
und SNsub mit p = 0,002 bzw. p = 0,004; die ventral gemessene ROI (ROIv) der
Protonendichte-Sequenz (p = 0,001), die dorsale ROI (ROId) der
Protonendichte-Sequenz und der SNsub mit p = 0,001 und p = 0,008, sowie der
Quotient aus ventral und dorsal gemessener Breite der Substantia nigra
(ROIv/d) der SNdiv, der SN1 und der SNsub (p = 0,002 bzw. p = 0,007 und p =
0,007).
Hier lag der Bereich der gemessenen relativen Signalintensitäten für die
Protonendichte-Sequenz in der ventralen ROI (ROIv) der idiopathischen
Parkinson-Syndrome von 704 bis 846 bei einem Mittelwert von 781 und einer
Standardabweichung von 39, der Median lag bei 787. Bei den Probanden lagen
die relativen Signalintensitäten in einem Bereich von 398 bis 811 mit einem
Mittelwert von 638. Die Standardabweichung betrug 157, der Median 701.
38
Die relativen Signalintensitäten der dorsalen ROI (ROId) der idiopathischen
Parkinson-Syndrome in der Protonendichte-Sequenz waren minimal 707,
maximal 858, der Mittelwert war 776. Die Standardabweichung wurde mit 39
und der Median mit 779 errechnet. Die Probanden hingegen erreichten hier
relative Signalintensitäten von 400 bis 837; daraus ergaben sich ein Mittelwert
von 640 bei einer Standardabweichung von 153 und einem Median von 695.
Für idiopathische Parkinson-Syndrome lagen die berechneten Quotienten aus
ventraler und dorsaler Region of interest (ROIv/d) in der SNdiv von minimal 0,23
bis 2,26 maximal, es ergab sich ein Mittelwert von 0,99 mit einer
Standardabweichung von 0,50 bei einem Median von 0,85. Die Probanden
lagen bei 0,86 minimal und bei 11,45 maximal, woraus sich ein Mittelwert von
2,62 mit einer Standardabweichung von 3,17 und ein Median von 1,47
errechnete.
Die dorsale Breite Bd in der SN1 der idiopathischen Parkinson-Syndrome wurde
mit einem Minimalwert von 0,15 cm und einem Maximalwert von 0,4 cm
gemessen, woraus ein Mittelwert von 0,269 cm, eine Standardabweichung von
0,064 und ein Median von 0,25 cm berechnet wurde; in den Probandenserien
wurden Breiten von 0,25 cm bis 0,45 cm abgelesen. So ergab sich für die
Probanden ein Mittelwert von 0,337 cm mit einer Standardabweichung von
0,064 und ein Median von 0,3 cm. Die Verteilung ist aus Abbildung 6 ersichtlich.
39
Abb. 6: Verteilung der Werte der dorsal gemessenen Breiten (Bd) der Substantia nigra
in der Inversion-Recovery-Sequenz SN1 für die Gruppe der Patienten mit
idiopathischen Parkinson-Syndromen (IPS) und der Probanden-Kontrollgruppe.
Werte von 0,54 bis 2,58 mit einem Mittelwert von 1,03 und einer
Standardabweichung von 0,38 ergaben sich für die Quotienten aus der
ventralen und dorsalen Region of interest (ROIv/d) der idiopathischen
Parkinson-Syndrome in der SN1, der Median war 0,96.
Diesbezüglich waren Quotienten von 0,69 bis 2,75 mit einem Mittelwert von 1,37
und einer Standardabweichung von 0,56 für die Probanden zu verzeichnen, der
Median betrug 1,14.
In der SNsub konnten für die idiopathischen Parkinson-Syndrome dorsale
Breiten (Bd) von 0,1 cm bis 0,35 cm gemessen werden, dies ergab einen
Mittelwert von 0,27 cm mit einer Standardabweichung von 0,061 und einem
Median von 0,3 cm. Hingegen ergaben die Messungen der Probanden dorsale
Breiten (Bd) von 0,25 cm bis 0,45 cm, einen Mittelwert von 0,33 cm, eine
Standardabweichung von 0,059 und einen Median von 0,3 cm.
40
Die relativen Signalintensitäten der dorsalen ROI (ROId) der Gruppe der
idiopathischen Parkinson-Syndrome ergab für die SNsub Minimalwerte von 6 bis
zu Maximalwerten von 89, der Mittelwert lag bei 43, Standardabweichung und
Median waren 19 bzw. 44. Die Probanden wurden mit minimalen relativen
Signalintensitäten von 0, maximalen relativen Signalintensitäten von 63 und
einem Mittelwert von 25 bei einer Standardabweichung von 18 mit einem
Median von 27 vermessen.
Die Quotienten aus der ventralen und dorsalen ROI (ROIv/d) der SNsub wurden
letztendlich mit minimal 0,14, maximal 4,54 und einem Mittelwert von 1,10 für
die Gruppe der idiopathischen Parkinson-Syndrome bestimmt; woraus sich eine
Standardabweichung und ein Median von 0,88 bzw. 0,95 ergaben. Die
Probanden erreichten Quotienten von 0,24 bis 29,68 mit einem Mittelwert von
4,0, einer Standardabweichung von 7,77 und einem Median von 2,04.
Hohe statistische Signifikanzen ergaben sich für die relativen Signalintensitäten
der Substantia nigra in der Protonendichte-Sequenz mit p = 0,001.
Für die Gruppe der idiopathischen Parkinson-Syndrome lagen die
Minimalintensitäten bei 695, die Maximalintensitäten bei 814, der Mittelwert bei
760, die Standardabweichung bei 37; der Median war 768.
Das Kontrollkollektiv wurde mit minimalen relativen Signalintensitäten von 384
und maximalen relativen Signalintensitäten von 806 sowie einem Mittelwert von
624 vermessen. Hieraus ergaben sich eine Standardabweichung von 150 und
ein Median von 675.
Die relativen Signalintensitäten sind in Abbildung 7 graphisch dargestellt.
41
Abb. 7: Verteilung der relativen Signalintensitäten in der Protonendichte-Sequenz für
die Gruppe der Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen (IPS) und das
Kontrollkollektiv aus Probanden.
Keine statistische Signifikanz ergab sich hingegen für die dorsale Breite (Bd) der
Protonendichte-Sequenz mit p = 0,392. Hier lagen entsprechend Abbildung 8
die gemessenen Werte dicht beieinander, so ergaben sich für die Gruppe der
Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen Minimalwerte von 0,15 cm
bis zu Maximalwerten von 0,4 cm. Weiterhin ergaben sich ein Mittelwert von
0,285, eine Standardabweichung von 0,062 sowie ein Median von 0,3 cm. Die
Probanden wurden mit einem Wertebereich der Breiten dorsal (Bd) von 0,2 cm
bis 0,4 cm vermessen. Der Mittelwert lag bei 0,307, die Standardabweichung
ebenfalls bei 0,062 und der Median bei 0,3 cm.
42
Abb. 8: Verteilung der gemessenen Breiten dorsal (Bd) der Substantia nigra in der
Protonendichte-Sequenz für die Gruppe der Patienten mit idiopathischen ParkinsonSyndromen (IPS) und das Probanden-Normalkollektiv.
Als Quotient Q2 wurde der Quotient aus ventraler Breite (Bv) plus dorsale Breite
(Bd) der Substantia nigra pars compacta der nicht betroffenen Seite und
ventraler Breite (Bv) plus dorsale Breite (Bd) der betroffenen Seite bezeichnet;
auch hier ergaben sich, ähnlich wie in einer Arbeit zur linearen Vermessung des
Mittelhirnes zur Differenzialdiagnose der MSA [108], keine statistischen
Signifikanzen.
43
5. Diskussion
5.1. Methodenwahl
Bis vor einem Zeitraum von ca. 10 Jahren ist man davon ausgegangen, dass mit
bildgebenden Verfahren wie CT oder MRT keine hinreichenden pathologischen
Veränderungen bei Patienten mit Parkinson-Syndromen nachzuweisen sind, die
zur Differenzialdiagnose beitragen können, abgesehen von symptomatischen
bzw. sekundären Parkinson-Syndromen, die z. B. durch einen
Normaldruckhydrozephalus oder eine SAE hervorgerufen werden [19].
Lediglich mit kostenintensiver, den Patienten durch eine relativ hohe
Strahlenexposition belastende und in der Regel schlecht verfügbare
nuklearmedizinische Diagnostik wie PET und SPECT gelingt ein Ausschluss
bzw. der Nachweis mit hoher Sensitivität und Spezifität [8, 112].
Diese Art der bildgebenden Diagnostik ist, insbesondere im Hinblick auf die
PET, im Regelfall nur wenigen Zentren vorbehalten [112].
Erschwerend kommt noch hinzu, dass für die vorgenannte Diagnostik eine
eventuell bereits eingeleitete medikamentöse Antiparkinson-Therapie
unterbrochen werden muss, da die entsprechenden Präparate vorher abgesetzt
werden müssen [76, 138].
Nach wie vor wird die Diagnose eines Parkinson-Syndromes zunächst klinisch
gestellt [41].
Dass die Komplexität der Symptomatik aber hinsichtlich der klinischen Diagnose
schwierig bleibt, wurde autoptisch bestätigt. So konnte lediglich in 76 % der
Fälle die Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndromes bestätigt werden
[63, 64].
44
Es wurde also ein kostengünstiges, weitverbreitetes und -verfügbares,
bildgebendes Verfahren gesucht, das möglichst schonend, also ohne
Verwendung ionisierender Strahlung, hinreichend genau morphologische
Veränderungen am Gehirn darstellt, um Patienten mit idiopathischen ParkinsonSyndromen von anderen zu differenzieren.
Vor den oben genannten Hintergründen empfiehlt sich dennoch eine
bildgebende Diagnostik mittels MRT, da sich diese in der Zwischenzeit aufgrund
des weiterführenden technischen Fortschrittes vom teuren Spezialverfahren
zum mittlerweile klinisch etablierten, relativ preiswerten Routineverfahren
entwickelt hat und ohne ionisierende Strahlung auskommt [146].
Deshalb hat sich in der Zwischenzeit eine Vielzahl von Studien und
Arbeitsgruppen mit der kernspintomographischen Schnittbildgebung bei
Patienten mit Parkinson-Syndromen beschäftigt; die Arbeiten, die sich mit den
morphologischen Veränderungen der Substantia nigra auseinandersetzten,
waren dabei in der Unterzahl [1].
Bis zum jetzigen Zeitpunkt konnte jedoch noch kein optimales MR-Protokoll
entwickelt werden [1], um Veränderungen bei Patienten mit ParkinsonSyndromen bzw. Alterationen der Substantia nigra darzustellen und auswertbar
zu machen, da Routinesequenzen, etwa in T2-Wichtung, die Substantia nigra
nicht hinreichend genau darstellen [38, 42, 113].
5.2. Forschungsansätze:
In den letzten Jahren wurde also an einer Vielzahl neuer MR-Techniken
gearbeitet, die sich im Wesentlichen in vier Gruppen aufteilen lassen [91]:
45
Verschiedene Arbeitsgruppen beschäftigten sich mit der Messung von T2- und
T2*-Relaxationszeiten, die sich mit der Akkumulation von Eisen in den
Basalganglien bei Parkinson-Syndromen verändern [56, 57, 100].
Andere Forschungsprojekte untersuchten die Substantia nigra mit Messungen
an T2- und Protonendichte-gewichteten Sequenzen [1, 98].
Die nächste Gruppierung umfasst die Diffusion-Tensor-Imaging (DTI)Bildgebung, bei der die Darstellung und Auswertung der Verschaltung der
Basalganglien im Vordergrund stand [123, 124, 127, 150].
Schließlich in die letzte Gruppe einzuordnen sind Ansätze, strukturelle
Veränderungen der Basalganglien und der Substantia nigra bei ParkinsonPatienten mittels T1- und Inversion-Recovery-Bildgebung zu untersuchen [6668, 110].
Die Studienlage ist unübersichtlich, da viele Autoren bzw. Arbeitsgruppen zu
verschiedenen, teils widersprüchlichen Ergebnissen kamen, sodass die
Datenlage insgesamt sehr heterogen ist.
Die Signalveränderungen in der MRT bei Patienten mit idiopathischen
Parkinson-Syndromen wurden mit der Änderung des Eisengehaltes der
Basalganglien in Zusammenhang gebracht. Ein eindeutiger Konsensus über
Eisengehalt und Auswirkungen auf die Bildgebung konnte bisher nicht erreicht
werden [1].
Nach Antonini et al. [4] und Gorell et al. [56] kommt es bei Parkinsonerkrankten
zu einer Signalabsenkung im Putamen, Globus pallidus und der Substantia
nigra, hervorgerufen durch vermehrte Eisenablagerung.
Diese Erkenntnisse konnten durch verschiedene Arbeitsgruppen um Drayer et
al. [39], Stern et al. [132], Sofic et al. [130], Dexter et al. [35], Hirsch et al. [58]
und Youdim et al. [151] bestätigt werden; die Studien bestätigten zudem eine
Akkumulation von Eisen-III in der Zona compacta der Substantia nigra.
46
Die Forschergruppen schlugen vor, dass der erhöhte Gesamteisengehalt eine
exzessive Ansammlung toxischer Radikale darstellt, die zum Zelltod führt.
Dexter et al. postulieren jedoch in einer anderen Studie [33], dass verminderte
Spiegel an mehrfach ungesättigten Fettsäuren zu einer vermehrten
Fettperoxidation und so sekundär zusätzlich zum Zelltod dopaminerger Zellen in
der Substantia nigra beitragen.
Andere Autoren berichteten hingegen von einer Signalverminderung eines
primär hyperintensen Gewebsstranges zwischen dem Nucleus ruber und der
weiter ventral gelegenen pars reticulata der Substantia nigra [17, 40, 62].
Rutledge et al. [117] beschrieben eine Signalanhebung im Sinne einer
sogenannten Signalwiederherstellung (d. h. eigentliche Signalabsenkung mit
sekundärer Signalsteigerung) in den dorsolateralen Anteilen der Substantia
nigra, die einerseits durch eine Eisenentleerung (und den dadurch erhöhten
Zellstoffwechsel), andererseits durch lokalen Zelltod und ein erhöhtes
extrazelluläres Volumen zustande kommen könnte.
Braffmann et al. [17] fanden im Gegensatz keine signifikanten Differenzen in der
putaminalen Signalintensität im Vergleich von Probanden mit ParkinsonPatienten unter Verwendung von T2- gewichteten Spinecho- und T2*gewichteten Gradientenecho-Sequenzen.
Auf die Theorie der Eisenakkumulation und dieses Modells der
Eisenstoffwechselstörung in Zusammenhang mit Parkinson-Syndromen sowie
des dadurch vermuteten oxidativen Stresses, der dann zum Zelltod
dopaminerger Zellen führt, z. B. durch u. a. Calne et al. [26] in Frage gestellt,
legt sich trotz der Kontroverse [1, 91] eine größere Anzahl von Forschern und
Forschungsgruppen fest.
Hier sind Arbeitsgruppen wie Ordidge et al. [100], Gorell et al. [56], Graham et
al. [57], Brooks et al. [22], Drayer et al. [38, 39], Stern et al. [132], Sofic et al.
47
[130], Dexter et al. [34, 35], Hirsch et al. [58], Youdim et al. [151], Vymazal et al.
[140], Fahn et al. [44], Semchuk et al. [125], Ben-Schachar et al. [7], sowie Sian
et al. [129] zu nennen.
Deshalb sollen die Veränderungen im Eisenstoffwechsel und die
Eisenakkumulation theoretische Grundlage der vorliegenden Untersuchung
sein.
Nach Vymazal et al. [139-145] führen Unterschiede im Eisengehalt in der
grauen Substanz zu Veränderungen der T2- und T1-Zeiten und somit
naturgemäß auch zur Änderung der Signalintensität; darüber hinaus ist die
Eisenmenge verschiedener Strukturen unterschiedlich und altersabhängig [142].
Die höchsten Eisenkonzentrationen finden sich im gesunden Gehirn im Globus
pallidus mit einer Konzentration von ca. 21 mg pro 100 g Gewebe [143].
Etwa ein Drittel des Eisengehaltes des Gehirns ist in Form von Ferritin
gespeichert, in den eisenhaltigen Kernen der Basalganglien wie dem Globus
pallidus jedoch liegt der Anteil wesentlich höher und beträgt bis zu 80 % [139].
Über den Eisengehalt hinausgehend, spielt die vorliegende Form bzw.
Speicherform des Eisens eine entscheidende Rolle [143].
Die Signalveränderungen betreffend, wird dem Ferritin der wesentliche Anteil
des T2-Effektes zugerechnet, der auf den superparamagnetischen
Kerneigenschaften des Ferritins beruhen soll, eine lineare Abhängigkeit von der
Feldstärke aufweist und im Vergleich zum T1-Effekt stärker ist [5, 6, 14, 23, 121,
140, 149].
Der T1-Effekt wiederum, d. h. die T1-Zeitverkürzung, wird wahrscheinlich von
den paramagnetischen Eigenschaften der Eisenatome der Kernoberfläche des
Ferritins verursacht [23, 24, 139, 141, 142, 145].
Eisenkonzentration und Bindungsform sollen gemeinsam die entscheidende
Rolle in der Pathogenese der idiopathischen Parkinson-Syndromen spielen, vor
48
allem im Hinblick auf den postulierten Zelltod der dopaminergen Neurone der
Basalganglien durch oxidativen Stress [140]. Freies, zweiwertiges Eisen soll
zytotoxisch wirken, während an Hämosiderin oder Ferritin gebundenes,
dreiwertiges Eisen eine “sichere” Speicherform darstellen soll [7, 44, 125, 129].
Hutchinson, Raff et al. postulierten [66, 67], dass die T1- und InversionRecovery-Bildakquisition, also die Spin-Gitter-Relaxation, im wesentlichen die
intrazellulären Räume und Makromoleküle repräsentiert; also den protein- und
lipidreichen Raum, in dem der Großteil der anzunehmenden pathologischen
Prozesse im Rahmen der Neurodegeneration abläuft und so T1-Veränderungen
plausibel werden, im Gegensatz zu dem vermutlich zum größten Teil aus
Wasser bestehenden Extrazellularraum [68].
Die so mit der Neurodegeneration assoziierten Veränderungen der Spin-GitterRelaxation, der T1-Zeit, wirken sich in den stark T1-gewichteten InversionRecovery-Sequenzen als T1-Zeitverkürzung und damit Signalerhöhung in der
implementierten Inversion-Recovery-Technik aus; pathologische Veränderungen
werden also hyperintens dargestellt [68, 109].
5.3. T2- und T2*-gewichtete Bildgebung der Basalganglien:
Die T2- und T2*-Bildgebung betreffend, kamen Ordidge et al. [100], Gorell et al.
[56] und Graham et al. [57] zu ähnlichen Ergebnissen, nach denen signifikante
Signalveränderungen durch einen erhöhten nigralen Eisengehalt bei
Parkinsonpatienten nachgewiesen werden konnten.
Wiederum Rutledge et al. [118], in einer anderen Studie als [117], betonen, dass
es im Laufe des Lebens zu wechselnden und schwankenden Eisenspiegeln
kommt, während Brooks et al. [22] vorschlagen, dass eine direkte Bindung von
H2O an Fe+-Ionen zum Mechanismus der Signalveränderungen beiträgt.
49
Chen et al. [29] hingegen vermuten, dass Zustand, Form, und mikroskopische
Distribution gleichermaßen zur Veränderung der T2-Zeiten beitragen und dass
die verschiedenen Speicherformen mehr als die Gesamtkonzentration
entscheidend sind.
Koenig et al. [70], erweitert durch Bizzi et al. [14] führten die Signalabsenkungen
wiederum auf den T2*-Effekt des Ferritins zurück und zeigten, dass die T2Zeitverkürzung nicht quadratisch mit der Feldstärke einhergeht, sondern der
Signalverlust durch die antiferromagnetischen und superparamagnetischen
Eigenschaften des Kerns des Ferritins bedingt ist.
Den Eisenstoffwechsel betreffende T2-Signalveränderungen in der Substantia
nigra konnten aktuell auch bei Restless legs syndrome-Patienten gefunden
werden [53].
Darüber hinaus wurden kürzlich durch McNeill et al. [89] Eisenakkumulationen in
den Basalganglien auch bei anderen, genetisch bedingten neurodegenerativen
Systemerkrankungen wie der Pantothenatkinase assoziierten
Neurodegeneration (früher Hallervorden-Spatz-Erkrankung), der infantile
neuroaxonalen Dystrophie und der Azeruloplasminämie zuverlässig anhand T2gewichteter Turbo-Spinecho-Bildgebung erkannt.
5.4. Sequenzen in Protonendichte-Wichtung:
Mit der Bildgebung in Protonendichte-Wichtung beschäftigten sich vor allem
Oikawa et al. [98].
Einhergehend mit der Meinung von Drayer et al. [38, 39] und Rutledge et al.
[117, 118] gehen sie von einer Signalabsenkung der Substantia nigra infolge
Eisenakkumulation aus.
Den Untersuchungsergebnissen der Gruppe um Oikawa zufolge, kann die
Substantia nigra in herkömmlicher T2-Spinecho-Bildgebung nicht hinreichend
genau abgebildet werden, in Protonendichte-Wichtung bzw. in Aufnahmen in
50
Short-TI-Inversion-Recovery (STIR)-Technik sei eine bessere Detektion
gewährleistet.
Bei Parkinsonerkrankten konnte in der vorgenannten Studie kein
Volumenverlust der Substantia nigra nachgewiesen werden, was den Autoren
zufolge vereinbar mit neueren neuropathologischen Untersuchungen wäre [52,
81].
5.5. Diffusion Tensor Imaging (DTI) und diffusionsgewichtete Bildgebung:
Die Forschungsergebnisse um Arbeitsgruppen wie Schocke und Seppi et al.
[123, 124, 127] und Yoshikawa et al. [150] sollen hier nur kurz abgehandelt
werden, da sich ihre Ansätze im Rahmen des DTI auf die Struktur und
Verschaltungen der Basalganglien und der Substantia nigra beziehen; die
Erkenntnisse spiegeln hierbei naturgemäß nicht den Grad der Degeneration der
Substantia nigra bzw. die Veränderungen in der Bildgebung und der
Signalintensitäten wider. Entsprechend den Veröffentlichungen soll es sich bei
DTI um eine vielversprechende Möglichkeit handeln, Probanden von Erkrankten
mit Parkinson-Syndromen bzw. PSP zu differenzieren [28, 71].
Diffusionsgewichtete Bildgebung (Diffusion weighted imaging, DWI) mit der
Kalkulation von Diffusionskoeffizienten (Apparent diffusion coefficient, ADC)
verschiedener Hirnregionen kann zur Abgrenzung von idiopathischen
Parkinson-Syndromen gegenüber MSA herangezogen werden [101].
5.6. T1-gewichtete Bildgebung und Inversion Recovery-Sequenzen:
Die oben angeführten Studien und Arbeitsgruppen beschäftigten sich
vorwiegend mit den morphologischen und strukturellen Veränderungen der
Substantia nigra in T2-gewichteter Bildgebung.
51
Einen gänzlich unterschiedlichen Ansatz verwenden Hutchinson et al. [66-68]
und Raff et al. [110], indem sie T1-gewichtete Bildgebung in InversionRecovery-Technik verwenden.
Die Untersuchungen basieren auf der Annahme der Arbeitsgruppe um
Hutchinson, dass es im Rahmen der Degeneration der Substantia nigra und der
Eisenakkumulation bei idiopathischen Parkinson-Syndromen zu degenerativen
Veränderungen des intrazellulären Kompartiments und so zu Änderungen der
Spin-Gitter-Relaxationszeit, also der T1-Zeit, kommt [68].
In den vorliegenden Untersuchungen der Gruppen um Hutchinson und Raff [6668, 110] konnten Kontrollpersonen von Patienten mit idiopathischen ParkinsonSyndromen gut abgegrenzt werden, was im Folgenden durch Minati et al. [91]
reproduziert wurde.
Initial konnte von Hutchinson und Raff et al. mit Inversion-Recovery-Sequenzen,
die an sechs Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen angewandt
wurden, eine deutliche Abgrenzung zu sechs alterskorrelierten Probanden
vorgenommen werden. In den o. g. Studien war bereits bei der visuellen
Inspektion eine Degeneration der Substantia nigra bei Parkinsonerkrankten von
lateral nach medial und von rostral nach caudal erkannbar.
Darüber hinaus war beim Patientenkollektiv bereits ohne rechnergestützte
Auswertung eine Ausdünnung der Substantia nigra in den lateralen Anteilen
sowie ein gewisser “Mottenfraß”-Aspekt zu beobachten.
Bei der Auswertung der Signalintensitäten in ROI-Technik und anschließender
Quotientenbildung konnte das Normalkollektiv mit p < 0,001 hochsignifikant von
Parkinsonpatienten abgegrenzt werden [66].
Zusätzliche Datennachverarbeitung und –manipulation mittels Umwandlung der
monochromen Bilddaten in eine Pseudofarbskala in Rendering-Technik und
wiederum die Bestimmung von Indices durch Quotientenbildung konnten die
grundlegenden Erkenntnisse bestätigen und zeigten erneut eine
hochsignifikante Differenzierung von gesunden Probanden gegenüber einem
Patientenkollektiv (n = jeweils 6; p = 0,0005) [67].
52
Unter Verbesserung der Auswertungstechnik und der Erkennbarkeit der
Substantia nigra konnten in einer weiteren Studie mit jeweils n = 12 unter
Verwendung eines Algorithmus zur automatischen Erkennung und
Segmentation der Substantia nigra der Mechanismus der Degeneration von
lateral nach medial sowie die Ausdünnung der Substantia nigra im Sinne einer
Rückbildung von hyperintensen Arealen bei Parkinsonerkrankten im Vergleich
zum Normalkollektiv bestätigt werden.
Im Gegensatz zu den vorherigen Erkenntnissen stellte sich die Substantia nigra
beim Patientenkollektiv nun in den ventralen Abschnitten ausgedehnt dar [68].
Im Folgenden wurde versucht, die Abgrenzung der Substantia nigra weiter zu
verbessern, um eine genauere Evaluation der neurodegenerativen
Veränderungen der Substantia nigra im Rahmen des Parkinson-Syndromes zu
gewährleisten, u. a. durch Anwendung von automatisierten Segmentations- und
Bildfusionstechniken [110, 115] sowie der weiteren sekundären
Bilddatenverarbeitung, um Bewegungsartefakte zu minimieren bzw. aus den
Daten herauszurekonstruieren, ähnlich der bekannten Technik eines Pixelshift
bei digitalen Subtraktionsangiographien.
Die vorgenannten Ziele konnten jedoch nur partiell erreicht werden; es scheint
vielmehr so, dass die zurzeit standardmäßigen Feldstärken von 1,5 T keine
dünnere Schichtakquisition bei akzeptablem Bildrauschen (Signal-RauschVerhältnis) zulassen, um die Veränderungen an der Substantia nigra bzw. die
Substantia nigra selbst, in höherer Auflösung darzustellen [109].
Die Fallzahlen der vorgenannten Arbeiten waren jedoch relativ gering,
außerdem handelte es sich bei den Untersuchungsbedingungen um nahezu
ideale “Laborbedingungen” ohne zeitliche Einschränkung hinsichtlich der
Patienten- und Probandenlagerung, der Positionierung sowie der Einstellungen.
Zusätzlich wurden die Patienten und Kontrollpersonen mit Haltegurten fixiert, um
Bewegungsartefakte zu vermeiden.
53
Im klinischen und praktischen Alltag sind solche Bedingungen jedoch nicht
vorzufinden, sodass die grundlegenden Erkenntnisse der T1- und InversionRecovery-Bildgebung bei idiopathischen Parkinson-Syndromen in der
vorliegenden Arbeit anhand eines größeren Kollektivs und unter
Routinebedingungen überprüft wurden.
Sasaki et al. und Shibata et al. beschreiben in zwei aktuellen Publikationen die
direkte Darstellbarkeit von Neuromelanin bzw. der strukturellen Veränderungen
des Locus coeruleus und der Substantia nigra pars compacta durch den
Pigmentverlust bei idiopathischen Parkinson-Syndromen durch T1-gewichtete,
spezielle Turbo-Spinecho-Sequenzen [119, 128].
5.7. Ergebnisdiskussion:
Die eigenen Ergebnisse entsprechen nur zum Teil den Erkenntnissen, über die
im Vorfeld berichtet wurde.
So wurde von den Hutchinson, Raff, et al. angegeben, dass bereits bei rein
visueller Auswertung bildmorphologische Veränderungen der Substantia nigra
bei Parkinson-Patienten erkennbar waren [68], in diesem Kontext erschienen die
lateralen Anteile der Substantia nigra bei an idiopathischen ParkinsonSyndromen Erkrankten ausgedünnt, in den ventralen Anteilen war sogar eine
gewisse hyperintense Aufweitung zu erkennen.
Insgesamt lag bei dem Patientenkollektiv der Eindruck einer “mottenfraßartigen”
Veränderung der Substantia nigra vor.
Bei atypischen Parkinson-Syndromen waren optisch bereits medial
Verschmächtigungen der Substantia nigra abgrenzbar; jeweils im Vergleich zum
gesunden Kontrollkollektiv.
Am eigenen Bildmaterial konnte durch den Autor der Studie ohne
rechnergestützte Analyse keine visuelle Einschätzung vorgenommen werden,
54
ob es sich um einen gesunden Probanden, einen Patienten mit idiopathischem
Parkinson-Syndrom oder um ein atypisches Parkinson-Syndrom handelte.
Abbildung 9 zeigt die SNdiv eines langjährigen Parkinsonpatienten im Vergleich
zu einer Person aus dem Kontrollkollektiv.
Darüber hinaus konnten die Autoren an ihrem Kollektiv die bekannte
Degeneration der Substantia nigra von lateral nach medial und ventral nach
dorsal nachvollziehen; dies jeweils hochsignifikant mit p < 0,001 [66-68], sodass
Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen von Gesunden spezifiziert
werden konnten.
Am eigenen Datenmaterial spiegelt sich zwar die Neurodegeneration mit einem
Gradienten von lateral nach medial wider, im Gegensatz zu den vorangestellten
Erkenntnissen ergab sich jedoch eine Verschmächtigung der Substantia nigra in
den dorsalen Anteilen, da die Messwerte der dorsalen Breite Bd der ParkinsonPatienten sowohl in den primären Schichten der Inversion-Recovery-Sequenzen
(SN1), als auch am manipulierten Datenmaterial (SNsub und SNdiv) signifikant
bzw. hochsignifikant geringer waren als die des Vergleichskollektivs.
55
Abb. 9: Sequenz SN1 in Detailvergrößerung. Vergleich 67-jähriger Parkinsonpatient mit
linksseitigem idiopathischem Parkinson-Syndrom vom Äquivalenztyp, 96-monatige
Krankheitsdauer, Hoehn und Yahr-Stadium I (A), mit einer gesunder, 69-jähriger
Kontrollperson (B). Keine ohne rechnergestützte Analyse erkennbaren Unterschiede.
Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass die Messungen an den
Primärdaten hochsignifikante (p = 0,002) Unterschiede ergaben im Vergleich zu
den manipulierten Sekundärdaten mit p = 0,004 und dem nur signifikanten
Unterschied in der SNdiv mit p = 0,028, die ja eigentlich zur besseren
Erkennbarkeit und Abgrenzbarkeit der Substantia nigra generiert wurde.
Dies scheint im oben angegebenen Kontext nicht der Fall zu sein.
Nach [68] waren die gemessenen Signalintensitäten in den Inversion-RecoverySequenzen in der Substantia nigra pars compacta bei Parkinsonkranken
signifikant höher als bei gesunden Vergleichspersonen, der Mechanismus
wurde bereits unter 5.2. erörtert.
Die eigenen Ergebnisse weisen für die Inversion-Recovery-Bildgebung für die
unmanipulierten Primärdaten als auch für die Sekundärrekonstruktionen
signifikante Unterschiede hinsichtlich der absoluten Signalintensitäten zwischen
dem Parkinsonkollektiv und den gesunden Personen auf.
Bei Parkinsonkranken lagen die absoluten Signalintensitäten signifikant (SNdiv,
SN1) bzw. hochsignifikant über denen des gesunden Kollektivs.
56
Dies war allein bei den ROId der Fall, die ROIv hingegen zeigten in keiner der
Inversion-Recovery-Sequenzen signifikante Unterschiede.
Die absoluten Signalintensitäten in der MRT zeigen keine (annähernd) lineare
und reproduzierbare Abhängigkeit vom untersuchten Material bzw. Gewebe wie
z. B. die Hounsfield-Einheiten in der CT.
Zur besseren Vergleichbarkeit wurden deshalb Signalintensitäts-Quotienten
gebildet, so aus den dorsal (ROId) und ventral (ROIv) gemessenen Einzel-ROI,
die neue Variable wurde als ROIv/d bezeichnet.
Für alle ROIv/d der Inversion-Recovery-Reihe ergaben sich hochsignifikante
Differenzen hinsichtlich der Quotienten, was einerseits die
Untersuchungsergebnisse von Hutchinson, Raff et al. bestätigt. Der postulierte
Zusammenhang der intrazellulär ablaufenden Neurodegeneration und die
Darstellbarkeit in T1-Bildgebung bzw. Inversion-Recovery-Technik konnte also
nachvollzogen werden, die Ergebnisse stehen jedoch im Widerspruch zu den
bekannten neurodegenerativen Gradienten von ventrodorsal und lateromedial.
Die hier vorliegenden Resultate stehen im Einklang mit der gemessenen
Verschmächtigung der Substantia nigra in den dorsalen Anteilen, suggerieren
jedoch ein neurodegeneratives Muster von lateral nach medial und dorsal nach
ventral.
Für eine tatsächliche Verschmächtigung der Substantia nigra im Rahmen der
Neurodegeneration spricht auch der intraindividuell signifikant differente
Quotient Q1 der Fläche der betroffenen Hemisphäre bei einseitiger Ausprägung
des Krankheitsbildes zur “gesunden” bzw. nicht betroffenen Seite. In der SNdiv
war Q1 signifikant kleiner als bei gesunden Vergleichspersonen.
Die Analysen der Protonendichte-Wichtungen widersprechen hingegen den
Resultaten der Inversion-Recovery-Auswertungen.
Weder für Bv und Bd sowie die Flächenvermessung ergaben sich signifikante
Unterschiede zwischen den Gruppen. Signifikante und höchst signifikante
57
Differenzen hinsichtlich der Signalintensitäten ergaben sich dagegen in den
Einzel-ROI (ROIv und ROId) sowie in der Flächen-ROI.
Die gemessenen Signalintensitäten waren bei Erkrankten deutlich höher im
Vergleich zu gesunden Personen, sowohl in den ventralen Abschnitten als auch
dorsal.
Eine neurodegenerative Größenänderung bzw. Verschmächtigung der
Substantia nigra im Rahmen eines idiopathischen Parkinson-Syndromes ist
hieraus also nicht abzulesen bzw. erkennbar. Hinsichtlich der Signalintensitäten
können Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen signifikant von
Probanden abgegrenzt werden, aber das bereits beschriebene
neurodegenerative Muster der Parkinson-Syndrome in der Substantia nigra ist
nicht darstellbar, da sich keine signifikanten Differenzen der Signalintensitäten
zwischen ROIv und ROId nachweisen ließen.
Diese Ergebnisse bestätigen wiederum Autoren wie Oikawa et al. [98], nach
denen bei Untersuchungen der Substantia nigra in Protonendichte-Wichtung
entsprechend früherer Veröffentlichungen von Hirsch et al. [59] und Solsberg et
al. [131] eine bessere Identifikation der Substantia nigra gegeben ist, es jedoch
bei Parkinsonkranken zu keinem Volumenverlust der Substantia nigra kommt.
Ma et al. [80, 81] und German et al. [52] konnten dies in neuropathologischen
Studien bestätigen, trotz des beträchtlichen Zellverlustes war kein
Volumenverlust der Substantia nigra pars compacta bei idiopathischen
Parkinson-Syndromen zu verzeichnen.
Es konnten bei Erkrankten lediglich Lewy-Körperchen sowie eine Abblassung
der pigmentierten Neurone der Substantia nigra gefunden werden.
Die Resultate dieser Dissertation sind in Bezug auf die o. g. Studien nur
vordergründig widersprüchlich. Die wesentlichen Differenzen sind methodischtechnisch bedingt und werden im folgenden Kapitel erörtert.
58
Insgesamt scheinen aber die Zusammenhänge der Neurodegeneration und der
damit einhergehenden Veränderungen des Eisenstoffwechsel und der
intrazellulären Kompartimente bezüglich der Auswirkungen auf die Spin-GitterVerhältnisse, also die T1-Relaxationszeit, aufgrund der kontradiktiven
wissenschaftlichen Publikationen noch nicht hinreichend aufgeklärt [91].
5.8. Methodendiskussion:
In den zahlreichen Versuchen und Ansätzen, die Substantia nigra zu
vermessen, konnte nie eindeutig belegt werden, dass die Substantia nigra selbst
bzw. ihre Kompartimente pars reticulata und pars compacta
magnetresonanztomographisch exakt identifiziert, abgegrenzt und vermessen
wurden [56, 98].
Vielmehr scheint es so, dass bei der Vermessung der Substantia nigra jeweils,
einhergehend mit Minati et al. [91], statt der Substantia nigra bzw. ihrer Anteile
pars reticulata und pars compacta ein Bezirk zwischen Nucleus ruber und den
Pedunculus cerebri vermessen wurde. Die heterogene Datenlage ist in diesem
Zusammenhang durch Messfehler bzw. Verfälschung der Messwerte infolge
Teilvolumeneffekten mit Einbeziehung von Signalcharakteristiken des
Hirnschenkels und des Nucleus ruber erklärbar.
Oikawa et al. [98] liefern einen guten Ansatz zur Differenzierung der Strukturen
des Mittelhirnes, in dem die MR-tomografischen Vermessungen des mit
formalin-fixierten anatomischen Präparaten verglichen wurden.
Die Studie leidet jedoch unter der geringen Fallzahl von n = 4.
Auf die vorliegende Arbeit bezogen, wurde in Kenntnis der Schwierigkeiten,
insbesondere die Substantia nigra pars compacta, also den Anteil abzugrenzen,
in der es bei idiopathischen Parkinson-Syndromen vorwiegend zum Verlust der
59
dopaminergen Neurone kommt, bewusst auf den Versuch einer selektiven
Darstellung der Substantia nigra pars compacta verzichtet.
Zudem wurden die Inversion-Recovery-Sequenzen in ein Routineprotokoll
integriert, d. h. auf eine selektive Angulierung der Zielsequenzen wie bei Raff
und Hutchinson et al. in [66-68, 109, 110] senkrecht zur Hirnstamm- bzw.
Meynertschen Achse wurde ebenfalls verzichtet.
Die Sequenzen wurden, wie in der MR-Routinediagnostik üblich, an der
Bikommissurallinie nach Talairach orientiert. Die Unterschiede sind in Abbildung
13 ersichtlich.
Da die Substantia nigra anteroinferiolateral des Nucleus ruber liegt, kommt es
bei der Vermessung der Substantia nigra in bikommissural orientierten
Schichten zu Teilvolumeneffekten, sodass wiederum Anteile der Fasern des
Hirnschenkels in die Messungen eingehen [98].
Von einer komplexen Bildnachbearbeitung im Sinne eines Farb-Rendering,
diffizilen Segmentationstechniken sowie von aufwendigen Korrekturen von Bildund Bewegungsartefakten wurde ebenfalls abgesehen.
60
Abb. 10: Unterschiede der Studienprotokolle hinsichtlich der Angulation bei Einstellung
senkrecht zur Meynertschen Achse (rote Linie) bzw. parallel zur Talairach-Linie (blaue
Linie). Meynertsche Achse grau. Erstellt nach Oikawa et al. [98]
Die teilweise differenten Ergebnisse im Vergleich zu den Referenzstudien sind
am ehesten in den o. g. Zusammenhängen und technischen Unterschieden zu
sehen [60, 65].
Sie spiegeln insgesamt die heterogene Datenlage und die derzeitige
Schwierigkeit wider, komplexe funktionelle Systeme bildgebend hinreichend
genau in ihren Einzelkomponenten darzustellen und erkennbar werden zu
lassen, um sie objektiven Mess- und Auswertungsverfahren zugänglich zu
machen [2].
Ähnlichen Limitierungen unterliegen aber auch konkurrierende, funktionelle
Verfahren wie die bis dato als Goldstandard angesehene Diagnostik mittels PET
und SPECT.
61
18F-6-Flourodopa-PET kann zwar verlässlich Gesunde von Patienten mit milden
idiopathischen Parkinson-Syndromen trennen [61], sodass diese Modalität
diesbezüglich durchaus als Frühdiagnostikum in Frage käme, da sie relativ früh
nigrostriatale Transmissionsstörungen aufzeigt; aber auch bei der PET kann
bisweilen im Borderline-Bereich zwischen noch-normal und früh-pathologisch
eine diagnostische Unschärfe bestehen [50].
Erschwerend können weiterhin auch Erkrankte mit idiopathischen ParkinsonSyndromen einen normalen SPECT-Befund aufweisen [83, 84]
Die darüber hinaus bestehenden Einschränkungen sowie der immense
Kostenfaktor wurden bereits eingangs diskutiert.
Zusammenfassend konnte hier gezeigt werden, dass es bei den
neurodegenerativen Veränderungen der idiopathischen Parkinson-Syndrome zu
Alterationen
der Substantia nigra kommt, die magnetresonanztomographisch zwar erfasst,
im Routinebetrieb aber ohne rechnergestützte Analyse nicht visualisiert werden
können.
Mit den untersuchten Sequenzen in Protonendichte-Wichtung und in InversionRecovery-Technik können gesunde Versuchspersonen aus einem
Probandenkollektiv von Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom
signifikant abgegrenzt werden.
Limitierungen dieser Studie ergeben sich hinsichtlich der Untersuchungszahlen
von insgesamt n = 50, zudem wurden überwiegend Patienten der Stadien
Hoehn und Yahr I – II eingeschlossen.
Um die Inversion-Recovery-Technik im Rahmen klinischer und praktischer
Routine zu etablieren, bedarf es weiterer Studien mit größeren Fallzahlen, vor
allem im Hinblick auf Gruppenanalysen nach Krankheitsdauer.
62
Zudem müssten zukünftige Studien im Besonderen darauf ausgelegt sein,
Veränderungen der Basalganglien möglichst frühzeitig zeigen zu können, da
zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose eines idiopathischen ParkinsonSyndromes bereits 60 % der dopaminergen Neurone der Substantia nigra und
bis zu 80 % striataler Neurone abgestorben sind [61].
Es müssten also geeignete Früherkennungsmethoden gefunden werden, um
den Zellverlust verhindern und neuroprotektive Maßnahmen [51, 135] einleiten
zu können, weil die Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndromes
klinisch ohne das Auftreten von Symptomen bisher nicht gestellt werden kann.
Reihenuntersuchungen bzw. Screenings mit SPECT oder PET sind nicht
praktikabel und finanzierbar [50].
In aktuellen Publikationen scheint eine in der letzten Dekade zunehmend
weniger angewandte Technik, die Magnetresonanz-Spektroskopie, eine gewisse
Renaissance zu erfahren; möglicherweise kann die Spektroskopie in Zukunft zur
Differenzialdiagnostik der idiopathischen Parkinson-Syndrome beitragen [27].
Weiterhin ergaben sich in den letzten Jahren Hinweise, dass funktionelle MRT
nicht nur zum Therapiemonitoring eingesetzt werden kann, sondern auch in der
Grundlagenforschung hinsichtlich der Ätiopathogenese wertvolle Erkenntnisse
liefert [96].
Letztendlich zeichnet sich ab, dass im Rahmen der weiteren technischen
Entwicklung zu höheren Feldstärken der MR-Scanner aufgrund der
verbesserten Auflösung und der verringerten Schichtdicke bei akzeptablem
Signal-Rausch-Verhältnis eine bessere Differenzierbarkeit intrakranieller
anatomischer Strukturen gewährleistet ist; so konnten Geng et al. [49] bei 3
Tesla MR-volumetrisch signifikante Unterschiede zwischen gesunden
Probanden, an milden idiopathischen Parkinson-Syndromen Leidenden und
schwerer erkrankten Personen mit Parkinson-Syndromen herausarbeiten.
63
Martin et al. [85] fanden mit einer Gradientenechosequenz bei 3 Tesla ebenfalls
signifikante Differenzen zwischen Probanden und milden idiopathischen
Parkinson-Syndromen.
Michaeli et al. arbeiteten bei einer noch höheren Feldstärke von 4 Tesla und
Schichtdicken im Submillimeterbereich signifikante Unterschiede zwischen
Probanden und Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen in T1-und
T2-gewichteten Spezialsequenzen heraus [90].
Inwieweit der Trend zur Hochfeld-MRT anhält, wird sich in näherer Zukunft
zeigen, in der aktuellen Literatur finden sich erste Berichte über Anwendungen
von 7 Tesla-Systemen am Menschen, so veröffentlichten Maderwald et al. [82]
eine Arbeit über Time of flight (TOF)-Angiographien bei 7 T.
Publikationen hinsichtlich der magnetresonanztomographischen
Differenzialdiagnostik der idiopathischen Parkinson-Syndrome bei solchen
Feldstärken existieren derzeit nicht.
64
6. Zusammenfassung
6.1. Zielsetzung
Die Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndromes ist bis zum heutigen
Zeitpunkt überwiegend von klinischen Parametern bestimmt.
Im Regelfall, also außerhalb der größeren Zentren, steht an apparativer
Diagnostik eine spezifische Bildgebung des Neurokraniums in Form von
nuklearmedizinischen Untersuchungen wie 18F-6-Flourodopa-PET und FP-CITSPECT bzw. DAT-Scan® nicht zur Verfügung; diese Untersuchungsmodalitäten
sind zudem kostenintensiv und mit Strahlenexposition verbunden.
Kostengünstige kraniale CT zeigen wie strahlenexpositionsfreie Standard-MRT
des Kopfes keine wegweisenden Veränderungen.
In den letzten Jahren wurden deshalb in unterschiedlichen Ansätzen MRTSpezialsequenzen entwickelt, die zur Differenzierung von Probanden, Patienten
mit idiopathischen Parkinson-Syndromen und Patienten mit atypischen
Parkinson-Syndromen dienen sollen.
Die Bildinformationen kamen jedoch überwiegend unter Laborbedingungen
zustande, d. h. unter anderem wiesen die Sequenzen lange Scanzeiten auf, die
Probanden bzw. Patienten wurden im Scanner immobilisiert und es wurden z. T.
aufwendige Einstelltechniken angewandt, abgesehen von einer komplexen
Nachbearbeitung der akquirierten Bilddaten.
Unter Routinebedingungen im klinischen und praktischen Alltag sind Messungen
unter solchen Bedingungen nicht zu realisieren, weshalb diese technischen
Fortschritte in der Praxis noch nicht umgesetzt wurden.
Die vorliegende Untersuchung ist der Frage nachgegangen, ob modifizierte und
unter klinischen Routinebedingungen angewandte Spezialsequenzen in
Inversion-Recovery-Technik geeignet sind, gesunde Probanden von Patienten
mit idiopathischen Parkinson-Syndromen zu differenzieren.
65
6.2. Methodik
Insgesamt wurden 50 Personen untersucht, hierbei handelte es sich um 15
Probanden, die keinerlei relevante Vorerkrankungen aufwiesen, sowie um 35
Patienten. In dieser Gruppe waren 27 Patienten an einem idiopathischen
Parkinson-Syndrom erkrankt, acht Patienten hatten parkinsonoide
Erkrankungen wie essenziellen Tremor oder atypische Parkinson-Syndrome.
Bei allen Personen wurden Protonendichte-Sequenzen und T2-gewichtete
axiale Sequenzen in Doppelecho-Technik sowie zwei verschiedene InversionRecovery-Sequenzen angewandt.
Die digitalen Bilddaten der Inversion-Recovery-Sequenzen wurden noch
einfachen mathematischen Operationen wie Subtraktion, Division und
Multiplikation mit einem Bildverstärkungsfaktor unterzogen. Anschließend
erfolgte die lineare Vermessung der Substantia nigra sowie die Messung der
verschiedenen Signalintensitäten in ROI-Technik.
Die Messdaten der Probanden und Patienten wurden mit dem Mann-Whitney-UTest miteinander verglichen. Pro Patient bzw. Proband lagen für die Analyse die
Daten von jeweils zwei axialen Schichten der Substantia nigra vor, die dann
gemittelt in die Berechnung eingingen.
Das Signifikanzniveau wurde bei p < 0,05 festgesetzt.
6.3. Ergebnisse
Die Ergebnisse weisen für die Inversion-Recovery-Sequenzen für die
unmanipulierten Daten als auch für die Sekundärdaten signifikante Unterschiede
der absoluten Signalintensitäten zwischen den idiopathischen ParkinsonSyndromen und dem Normalkollektiv aus, bei den Patienten lagen die absoluten
Signalintensitäten signifikant bzw. hoch signifikant über denen des gesunden
Kollektivs.
Die linearen Vermessungen der Breite der Substantia nigra waren bei
Parkinson-Patienten sowohl in den primären Schichten der Inversion-Recovery-
66
Sequenzen (SN1), als auch am manipulierten Datenmaterial (SNsub und SNdiv)
signifikant bzw. hoch signifikant geringer als die des Vergleichskollektivs.
Zur besseren Vergleichbarkeit der Signalintensitäten wurden SignalintensitätsQuotienten gebildet, aus den als ROId und ROIv gemessenen Einzel-ROI wurde
ROIv/d berechnet.
Für alle ROIv/d der Inversion-Recovery-Reihe ergaben sich hochsignifikante
Differenzen hinsichtlich der Quotienten, sie waren bei an idiopathischen
Parkinson-Syndromen Erkrankten geringer als bei Gesunden. Signifikant
different war ebenfalls der Quotient Q1 der Fläche der betroffenen Hemisphäre
bei einseitiger Ausprägung des Krankheitsbildes zur nicht betroffenen Seite; Q1
war bei Patienten signifikant kleiner als bei gesunden Vergleichspersonen.
Die Analysen der Protonendichte-gewichteten Sequenz unterscheiden sich von
den Resultaten der Inversion-Recovery-Auswertungen.
Für Bv und Bd sowie die Flächenvermessung ergaben sich keine signifikanten
Unterschiede zwischen den Gruppen.
Signifikante und höchst signifikante Differenzen hinsichtlich der
Signalintensitäten ergaben sich in Protonendichte-Wichtung in den Einzel-ROI
ROIv und ROId sowie in der Flächen-ROI,die gemessenen Signalintensitäten
lagen bei Erkrankten deutlich höher im Vergleich zum Normalkollektiv.
6.4. Schlussfolgerung
Die Studie konnte zeigen, dass sich mit Hilfe von Inversion-RecoverySequenzen Gesunde von Patienten mit idiopathischen Parkinson-Syndromen
differenzieren lassen, auch wenn die Daten nicht in einem dedizierten MRTSpezialprogramm akquiriert wurden, sondern im Rahmen klinischer Routine
ohne Mehraufwand, etwa hinsichtlich der Patientenlagerung im Scanner oder
speziellen Einstelltechniken, generiert wurden.
67
Der in früheren Studien postulierte Zusammenhang der neurodegenerativen
intrazellulären Prozesse und die Darstellbarkeit in T1-Wichtung bzw. InversionRecovery-Technik durch Signalsteigerungen im erkrankten Gewebe konnte
nachvollzogen werden. Hinsichtlich der linearen Vermessungen der Substantia
nigra und der Verschmächtigung des Areals stehen die Ergebnisse jedoch im
Widerspruch zu den diskutierten neurodegenerativen Gradienten ventrodorsal
und lateromedial, was in der vorliegenden Untersuchung zumindest teilweise
durch die abweichende bikommissurale Schichtführung und hieraus
resultierende Teilvolumeneffekte zu erklären ist. Insgesamt wird die
wissenschaftliche Debatte, neurodegenerative Volumenreduktionen bestimmter
Kerngebiete bei idiopathischen Parkinson-Syndromen betreffend, hoch
kontrovers geführt und in der Literatur finden sich widersprüchliche
Studienergebnisse.
Die Resultate in Protonendichte-Wichtung differieren von den Erkenntnissen der
Inversion-Recovery-Auswertungen, eine neurodegenerative Verschmächtigung
der Substantia nigra bei idiopathischen Parkinson-Syndromen ist hieraus also
nicht erkennbar; zwar können idiopathische Parkinson-Syndrome signifikant von
Probanden abgegrenzt werden, aber das viel diskutierte neurodegenerative
Befundmuster der Substantia nigra ist diesbezüglich nicht darstellbar.
Insgesamt lassen sich idiopathische Parkinson-Syndrome durch die in dieser
Studie angewandten MRT-Techniken von Normalpersonen aus einem
Vergleichskollektiv selektieren, aufgrund der teilweise diametralen Ergebnisse
dieser Untersuchung im Vergleich der Inversion-Recovery-Technik mit
Protonendichte-Sequenzen scheint aber hervorzugehen, dass die betroffenen
Gewebe derzeit mit 1,5-Tesla-Geräten noch nicht hinreichend genau aufgelöst
werden können, um eine sichere Abgrenzbarkeit zur Minimierung von
Fehlmessungen und Teilvolumeneffekten zu gewährleisten. Zudem handelt es
sich bei idiopathischen Parkinson-Syndromen nach dem derzeitigen
Wissensstand nicht um eine isolierte Beteiligung der Substantia nigra bzw. von
68
Strukturen des Mesenzephalon. Es ist vielmehr davon auszugehen, dass
weitere Kerngebiete und funktionelle Systeme betroffen sind, deren Funktionen,
Konnektion und Interaktionen noch weitgehend ungeklärt sind.
69
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8. Danksagung
Mein großer Dank gilt Herrn Professor Dr. med. Odo Köster.
Von der Entstehung dieser Dissertation bis zur endgültigen Fassung stand Herr
Professor Köster mir in freundlicher Weise mit kritischen und wohlwollenden
Anregungen stets zur Seite.
Herrn Christoph Ilk gebührt mein besonderer Dank für die technische
Unterstützung bei der Bedienung des MR-Scanners und des elektronischen
Archivs.
9. Lebenslauf
Persönliche Daten:
Vor- und Zuname:
Alexej Titschert
Geburtstag:
21.07.1971
Geburtsort:
Lünen
Staatsangehörigkeit:
deutsch
Familienstand:
verheiratet
Schulbildung:
1978 – 1982 Grundschule in Lünen
1982 - 1991 Freiherr-vom-Stein-Gymnasium in
Lünen, Abschluss: Abitur
Studium:
1993 - 2001 Studium der Humanmedizin an der
Ruhr-Universität in Bochum,
Abschluss: Staatsexamen
Berufstätigkeit:
06/2001 – 12/2002 Arzt im Praktikum am
St. Josef-Hospital in Bochum im Institut für
Diagnostische und Interventionelle Radiologie
12/2002 – 06/2006 Assistenzarzt am St. JosefHospital in Bochum im Institut für Diagnostische und
Interventionelle Radiologie
10/2003 – 09/2004 Assistenzarzt am St. JosefHospital in Bochum in der Neurologischen Klinik
„Klinisches Jahr“
07/2006 – 03/2007 Facharzt für diagnostische
Radiologie am St. Josef-Hospital in Bochum
im Institut für Diagnostische und Interventionelle
Radiologie
04/2007 – 06/2008 Facharzt in der Radiologischen
Gemeinschaftspraxis am St. Josef-Hospital in
Gelsenkirchen
Seit 07/2008 Oberarzt am Evangelischen
Krankenhaus in Mülheim im Institut für Diagnostische
und Interventionelle Radiologie
Weiterbildung:
2001 - 2006 Facharzt für diagnostische Radiologie;
Facharztprüfung am 01.07.2006 in Münster
Zivildienst:
1992 - 1993 Deutsches Rotes Kreuz in Lünen
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