Adjuvante und palliative Therapie des Mammakarzinoms
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1 Adjuvante und palliative Therapie des Mammakarzinoms eine Übersicht Dr. Sybill Heßler Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! - Quellen Onkopedia Leitlinien, Stand Januar 2013 AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V. Guidelines Breast Version 2014.1 D Diagnostik und Therapie von Patientinnen mit primärem und metastasierten Brustkrebs Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms AWMFRegisterNummer: 032 – 045OL 3.0 Juli 2012 St. Gallen Breast Cancer Conferences 2013 Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 2 3 Grundlagen Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Brustkrebs – Epidemiologie Brustkrebs ist die häufigste Form von Krebs bei Frauen Brustkrebs 31 % aller Krebserkrankungen bei Frauen Referenzen Nur zum internen Gebrauch! 4 Epidemiologische Daten: Mammakarzinom Aktuell weltweit 1.600.000 neue Fälle pro Jahr (1 von 10 aller diagnostizierten Krebsdiagnosen) Weltweit >550.000 Todesfälle Inzidenz (DE): Mittleres Erkrankungsalter: 65 J. Kumulatives Risiko bei Frauen: 110 Fälle/100.000 Frauen/Jahr Mortalitätsrate 30 Fälle/100.000 Frauen/Jahr Entwicklung von Brustkrebs = 12% Tod wegen Brustkrebs = 4% 70-80% der Fälle bei Patientinnen ohne Risikofaktor Bei Vorerkrankung mit Mammakarzinom: Risiko eines 2. Primärtumors = 1%/Jahr Nur zum internen Gebrauch! 5 6 Struktur der menschlichen Brust 1. Querschnitt durch die menschliche Brust: 2. Detail der Milchgänge und Drüsen: 3. Querschnitt durch einen Milchgang (Ductus): Lumen Lappen (Lobus) Epithelzellen Milchgang (Ductus) Nur zum internen Gebrauch! 7 Maligne Brusterkrankungen (= Brustkrebs) Mammakarzinom = bösartiger (maligner) Tumor der Brustdrüse Klassifizierung erfolgt basierend auf: Referenzen Ursprung: Karzinom → Epithelzellen duktal = Epithelzellen des Ductus (Milchgang) lobular = Epithelzellen des Lobus (Lappen) Lokalisierung des Tumors: in situ = lokalisiert am Ursprungsort invasiv = eingedrungen in das umliegende Gewebe Lappen (Lobus) Milchgang (Ductus) normal Nur zum internen Gebrauch! in situ invasiv Therapieentscheid Grundlagen 8 Bei keinem anderen Tumor ist PROGNOSE und THERAPIE in so hohem Maße abhängig von: Stadieneinteilung (TNM) UND Risiko/Prognose-Faktoren (HR, HER2, Alter, LK, Grading, Ki-67, u.a.) Legende: TNM: Tumor-Nodus-Metastase; HR: Hormonrezeptor HER2/neu: Humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (erb B2, c-erb B2 [NEUroblastom der Ratte]) LK: Lymphknoten Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Grundlagen 9 Stadieneinteilung c-klinisch p-pathologisch r-Rezidiv y-nach CTX Stadium 1: T1,N0,M0 T1a: T < 0,5 cm T1b: T 0,5-1,0 cm T1c: T 1-2 cm Stadium 2: Stadium 2A: Stadium 2B: beginnender LK-Befall oder Tumor > 2cm-5cm T0,1, N1,M0; T2,N0,M0 T2, N1, M0; T3, N0, M0 Stadium Stadium Stadium Stadium ausgedehnter LK-Befall oder sehr großer Primärtumor > 5cm T3, N1, M0; T0-2, N2, M0 T4, N0-2, M0 jedes T, N3, M0 3: 3A: 3B: 3C: Stadium 4: Dr. Sybill Heßler Fernmetastasen Nur zum internen Gebrauch! Einteilung der Mammakarzinome I Grundlagen 10 Brustkrebs entsteht entweder in den Milchgängen oder den Milchdrüsen 1. 2. Nicht invasive Mammakarzinome: Carcinoma in situ (1520%) Duktales Karzinom (Milchgänge): 95% Lobuläres Karzinom (Milchdrüse): 5% Invasive Mammakarzinome (80-85%) Intraduktales Adenokarzinom (> 70% ) inflammatorisches Mammakarzinom ( > 10% ) Sonderformen Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Einteilung der Mammkarzinome II ADJUVANT mit Risikofaktoren Lokoregional begrenzte Primärerkrankung (frühes Mammakarzinom) ohne Risikofaktoren PALLIATIV lokal fortgeschritten und / oder metastasiert operabel Rezidivierte Erkrankung Nicht operabel Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Grundlagen 11 Risiko/Prognose-Faktoren Anzahl Grundlagen 12 der befallenen LK (Nodalstatus) Tumorgröße (>/<2 cm) Grading Alter (>/< 35 J) Histologie HR, HER2/neu Status Weitere Proliferationsmarker (Ki-67 u.a.) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 13 Rezeptoren (1) Zellen besitzen verschiedene Rezeptoren zum Empfang unterschiedlicher Signale (z. B. Hormone, Wachstumsfaktoren) Krebszellen können bestimmte Rezeptorgene überexprimieren Beispiele für Rezeptorgene die in Brustkrebs überexprimiert werden können sind u.a. Östrogenrezeptoren und HER2-Rezeptoren HER2/neu = Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 Gen wird bei bis zu 20-25% d. Brustkrebspatientinnen überexprimiert → Expressionsanstieg d. Proteins HER-2 HER2/neu-Rezeptor Physiolog isch normale Zelle Überexprimierung des HER2/neu-Rezeptor-Gens Nur zum internen Gebrauch! Krebszell e 14 Rezeptor-Status Rezeptortyp + (Rezeptorstatus: „positiv“) (Rezeptorstatus: „negativ“) HER2/neu Die Zelle hat HER2/neuRezeptoren Die Zelle hat keine HER2/neuRezeptoren ER Die Zelle hat ERRezeptoren Die Zelle hat keine ERRezeptoren PR Die Zelle hat PRRezeptoren Die Zelle hat keine PRRezeptoren Nur zum internen Gebrauch! 8 Brustkrebs-Subtypen basierend auf Rezeptor-Status (1) HER2/neu-positiv (HER2/neu+) 1. HER2/neu+, ER+, PR+ 2. HER2/neu+, ER+, PR- 3. HER2/neu+, ER-, PR+ 4. HER2/neu+, ER-, PR- Nur zum internen Gebrauch! 15 8 Brustkrebs-Subtypen basierend auf Rezeptor-Status (2) Hormonrezeptor-positiv 1. HER2/neu-, ER+, PR+ 2. HER2/neu-, ER+, PR- 3. HER2/neu-, ER-, PR+ Triple-negativ 4. HER2/neu-, ER-, PR- Nur zum internen Gebrauch! 16 Therapeutische kurative Ansätze Grundlagen 17 Lokale Kontrolle OP/Radiatio Endokrine Therapie Antiöstrogene/AI/GnRH-Analoga Chemotherapie Zielgerichtete Therapie Trastuzumab, Lapatinib, Bevacizumab, Everolimus, Pertuzumab Dr. Sybill Heßler Legende: AI: Aromataseinhibitor; GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone Nur zum internen Gebrauch! Adjuvante Therapie? Risikokategorien nach St. Gallen Grundlagen 18 Luminal A Luminal B HER2- Luminal B HER2+ HER2+ non-luiminal Triplebasal/nonluminal/duct al HR+ HER2Ki-67 niedrig ER+ HER2Ki-67 hoch oder PgR+ ER+ HER2+ Ki-67+/PgR+/- ER-, PgRHER2+ ER-, PgRHER2- Geringes Rezidivrisiko Endokrine Therapie Hohes Rezidivrisiko Endokrine Therapie, ggf. CTx CTx + Trastuzumab + Endokrine Therapie CTx + Trastuzumab Legende: PgR: Progesteronrezeptor; CTx: Chemotherapie (x=jedwede) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! CTx Frühes Mamma Ca 19 Algorithmus Adjuvante Therapie - Rezeptor Status - HER 2 Status - LK Status - Risikofaktoren HR+ (LK- /RF-) HR+ (LK+ und/oder RF) HR(LK+ und/oder RF) endokrine Therapie CT CT endokrine Therapie HER2+ (LK+ und/oder RF) Legende: RF: Risikofaktor A: Anthrazyklin; T: Taxan; H: Trastuzumab Dr. Sybill Heßler Zusätzlich Trastuzumab in Kombination mit Taxan (z.B. AT+H sequentiell) oder 3 Monate nach CTx Nur zum internen Gebrauch! 20 Therapie Frühes Mammakarzinom Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma-Ca Frühes Mamma Ca 21 - lokale Kontrolle wichtigstes Therapieziel - adjuvante Therapie in Abhängigkeit von PROGNOSE/RISIKO-FAKTOREN! Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Algorithmus Primärtherapie Lokal begrenzt Stadium Sonderform nein operabel ja Primärtherapie Lokal fortgeschritten Frühes Mamma Ca 22 metastasiert Inflammatorisch nein OP NeoADJUVANZ ggf. ADJUVANZ RADIATIO Dr. Sybill Heßler ggf. Hormontherapie Nur zum internen Gebrauch! PALLIATIV Cave: Solitärmetastase Adjuvante Chemotherapie Frühes Mamma Ca 23 Indikation ER/PgR negativ ER/PgR positiv + RF Tumor > 2cm LK+ Alter < 35 Jahre Eine dosisdichte Therapie erhalten Patientinnen mit ungünstiger Prognose, z.B. hoher LK-Befall, inflammatorisches Karzinom Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Ted-Umfrage zur Indikation zur adjuvanten 24 Therapie Adjuvante CTx ja nein bei: T1N0M0 HR +, GI Antwort: NEIN T1N0MO triple neg, GIII, Ki-67 55% ANTWORT: JA Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! CTX: Aktive Substanzen Doxorubicin (A) Epirubicin (E) Docetaxel (D) Paclitaxel (P) 1. Anthrazykline 2. Taxane 3. Cyclophosphamid 4. 5-FU (F) 5. MTX (M) 6. Vinorelbin 7. Gemcitabin 8. Platinderivate Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma Ca 25 Frühes Mamma Ca 26 Adjuvante CTX – Schemata I AC (Doxorubicin/Cyclophosphamid) AC – P/D (Doxorubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Pacli/Docetaxel) EC (Epirubicin/Cyclophosphamid) EC – P/D (Epirubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Pacli/Docetaxel) FAC FEC (5-FU/Doxorubicin/Cyclophosphamid) (5-FU/Epirubicin/Cyclophosphamid) CMF (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-FU) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Kombinationen 1 Frühes Mamma Ca 27 CMF "p.o." Cyclophosphamid 100 mg/m² p.o. Tag 1-14 alle 4 Wochen 6 Zyklen Methotrexat 5-Fluorouracil 40 mg/m² i.v. Tag 1+8 600 mg/m² i.v. Tag 1+8 CMF "i.v." Cyclophosphamid 600 mg/m² i.v. Tag 1 alle 3 Wochen Methotrexat 5-Fluorouracil 40 mg/m² i.v. Tag 1 600 mg/m² i.v. Tag 1 AC / EC (T) Doxorubicin / Epirubicin 60/90 mg/m² i.v. Tag 1 alle 3 Wochen 4 Zyklen (+12 x weekly) Cyclophosphamid Dr. Sybill Heßler 600 mg/m² i.v. Tag 1 Paclitaxel Nur zum internen Gebrauch! 80 mg/m2 i.v. Tag 1 Kombinationen 2 TAC (DAC) Frühes Mamma Ca 28 Docetaxel Doxorubicin Cyclophosphamid 75 mg/m2 i.v. Tag 1 50 mg/m2 i.v. Tag 1 500 mg/m² i.v. Tag 1 FE100C 5-Fluorouracil Epirubicin Cyclophosphamid 500 mg/m² i.v. Tag 1 100 mg/m2 i.v. Tag 1 500 mg/m² i.v. Tag 1 ETC / ATC Doxo- / Epirubicin 150 mg/m2 i.v. Tag 1 Paclitaxel 225 mg/m2 i.v. Tag 1 Cyclophosphamid 2.000 mg/m2 i.v. Tag 1 (mit G-CSF-Primärprophylaxe) (Gain Studie gegen Capecitabin) alle 3 Wochen 6 Zyklen alle 3 Wochen 6 Zyklen (sequentiell) je 3 Zyklen Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma Ca 29 Adjuvante CTX – Substanzwahl (in Anlehnung AGO LL, 2014) Anthrazykline anstatt CMF Taxane Dosisdichte Therapie bei N+ CMF statt keiner Therapie EC-T anstatt FEC-T Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma Ca 30 Adjuvante CTX – Taxan-Kombinationen (in Anlehnung AGO LL, 2014) EC DAC AC Pw A60C q3w x 4 P80 qw1 x 12 AC D A60C q3w x 4 D100 q3w x 4 EC D E90C q3w x 4 D100 q3w x 4 Pw E90C q3w x 4 P80 qw1 x 12 D75A50C q3w x 6 (Nur ++ Regime) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Adjuvante CTX – dosisdicht Frühes Mamma Ca 31 (in Anlehnung AGO LL, 2014) Dosisdicht (N+) AC / ddP q1w x 12 (anstatt P q3w) EC / ddP q1w x 12 (anstatt P q3w) N > 4+: dd E- P- C q2w (anstatt EC-P q3w) (Möbus) (Nur ++ Regime) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma Ca 32 Anthrazykline oder keine Anthrazykline? EBCTCG, 05: Anthrazyklinhaltige (CE120F, FE100C, FA60C) Schemata sind CMF überlegen Epirubicin mind. 90 (?) mg/m² = Doxorubicin 60 mg/m² Vorteile: Reduktion 15–Jahres Rezidiv- und Mortalitätsrisiko: 11% 14% Geringeres kardiales Risiko durch Epirubicin Nachteile: Langzeitrisiko Kardiotoxizität bei empfohlenen Dosisstärken für Doxorubicin und Epirubicin nachgewiesen (Alternative DC?) Cave: Nodalnegative Pat.! Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Herzinsuffizienz vs. kumulative Anthrazyklindosis (bolus) . Ewer, 2007; Swain et al, 2003. Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 33 Anthrazykline – Kardiotoxizität (AGO, 03/2014) Dr. H. Lehfer Nur zum internen Gebrauch! 34 Anthrazykline adjuvant: ja oder nein? Diskussion geht weiter Erkrankungsfreies Überleben und Hazard Ratios der Anthrazyklin-basierten vs. nonAnthrazyklin-basierten Regime (schwarze Rauten) und HER2negativen (graue Rauten) Patienten. Um einen Gesamteffekt (weiße Raute und gepunktete Linie) zu erhalten, wurden von jeder Studie die Hazard Ratios zusammengefasst (Gennari, 2008). Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma Ca 35 Frühes Mamma Ca 36 Neoadjuvante Therapie primär inoperables Mammakarzinom, um die Chance auf eine Operabilität zu erhöhen inflammatorisches Mammakarzinom bei Patientinnen, die aufgrund ihrer Tumorgröße eine Mastektomie erhalten müssten, aber eine BET wünschen nach Abschluss der PST erhalten die Patienten - nach Ansprechen - eine OP bei Nichtansprechen wird sofort operiert die Exzision kann in den neuen Tumorgrenzen erfolgen Legende: PST: primäre Systemtherapie; BET: Brusterhaltende Therapie Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Frühes Mamma Ca 37 Zeitlicher Ablauf NEO - ADJUVANZ CTx OP nach Nadir Radiatio nach 2-3 Wo Endokrine/Trastuzumabtherapie ADJUVANZ OP adjuvante CTx (+/-Trastuzumab) Radiatio Trastuzumab (Her2+, T>0,5 - 1cm): Simultan zu Taxanen Sequenziell 3 Mo nach Anthrazyklinen Simultan zu Hormontherapie u/o Radiatio Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! endokrine T. (+/-Trastuzumab) Frühes Mamma Ca 38 Zusammenfassung I Adjuvante Therapie: Endokrin bei HR+ CTx bei RF (LK, Alter, Tumorgröße, Grading) Substanzen: CMF, statt keiner CTx Anthrazykline Taxane bei LK+ Trastuzumab Dr. Sybill Heßler statt CMF bei HER2+ und T > 0,5-1cm Nur zum internen Gebrauch! KASUISTIK Fallvorstellung metastasiertes Mammakarzinom pT1; pN0 M0 G3, HR neg., HER2 neg., KI 67 55%, ED 7/2010 Bei ED 44j Patientin: keine relevanten Begleiterkrankungen, Schmerzen untere LWS Diagnosestellung: 07/10 ED inv. Duktales triple neg. Mamma-Ca, cT1, cN0, M0, G3 triple neg. Ki 67 55% Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 39 Ted-Umfrage zur Kasuistik Adjuvante Therapie: ja/nein: richtig ist: ja Wenn ja, welche Adjuvanz: Zur Auswahl stehen: CMF, Epirubicin + Cyclophosphamid gefolgt von Paclitaxel, oder Taxan + Trastuzumab. Richtig ist: EC gefolgt von T Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 40 41 Therapie des Fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Mammakarzinoms Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 42 Prognose Überlebensrate Stadium 1: Stadium 2: Stadium 3: Stadium 4: 5 Jahre > 90% 70% < 40% 20% 10-Jahres Überleben hängt stark vom Nodalstatus ab: Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 10 Jahre > 80% 60% < 30% < 5% N- = 65% N+ = 25% Fernmetastasen – Lokalisationen (Qualitätssicherung-AGO-2014) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. Mamma Ca 43 Fortgeschr. Mamma Ca 44 Entscheidungsgrundlagen Risikofaktoren ER/PR Status Krankheitsfreies Intervall Verfügbarkeit/Zugang zur Behandlung Befürchtete Nebenwirkungen Therapiewahl Vorbehandlung Patientenwunsch HER2 Status Symptome Krankheitsstadium Dr. Sybill Heßler Viszerale vs nicht-viszerale Metastasen Prognosekriterien Nur zum internen Gebrauch! Nach Beslija, et al. Ann Oncol 2007 Therapeutische Ziele Fortgeschr. Mamma Ca 45 Linderung tumorbedingter Beschwerden Stabilisierung der Erkrankung Verlängerung des progressionsfreien Intervalls Erhalt der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit Nach dem Auftreten von Metastasen ist eine kurative Behandlung nicht mehr möglich (Ausnahme: operble Solitärmetastasen) Es kann eine Verlängerung des Lebens erreicht werden Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. Mamma Ca 46 Therapieführung Die endokrine Therapie ist Therapie der ersten Wahl bei ER/PgR + Patientinnen auch bei adjuvanter endokriner Vortherapie. Trastuzumab bei positivem Her-2 Status (keine Daten, wenn bereits in der Adjuvanz gegeben) Eine zytostatische Monotherapie ist indiziert bei geringen Beschwerden und langsamem Tumorwachstum Eine zytostatische Polychemotherapie wird gegeben bei - rascher Progression u/o viszeraler Metastasierung (vitaler Bedrohung) - starken Beschwerden - Risikofaktoren ? Ausreizung endokrine Therapie? Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. Mamma Ca 47 Therapiekriterien Hat die Patientin in der adjuvanten Therapie noch kein Anthrazyklin erhalten oder ist das Intervall > 12 Monate, so sollten diese – eventuell in Kombination mit Taxanen, primär eingesetzt werden, da hier die höchsten Ansprechraten zu erwarten sind. Der Nutzen der Chemotherapie sinkt mit der Anzahl der Vortherapien. Eine Kombination aus Hormon- und Chemotherapie erhöht nicht signifikant das Gesamtüberleben gegenüber der alleinigen CT, ist aber toxischer. Daher immer in Sequenz geben. Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Chemotherapie – Strategie Zytostatische Therapieführung Fortgeschr. Mamma Ca 48 langsame Progression, geringe Beschwerden Monochemotherapie reduzierter AZ schnelle Progression, starke Beschwerden Dr. Sybill Heßler schnelle Progression, starke Beschwerden Polychemotherapie Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. CTx beim mBC allgemeine Überlegungen: Substanzauswahl Mamma Ca 49 Guidelines Breast Version 2014.1 D Die Wahl des Zytostatikums ist abhängig von: ER/PR, HER2; Kombination mit Biologicals Frühere Behandlungen und ihre Toxizitäten Aggressivität der Erkrankung und Lokalisation der Metastasen Biologisches Alter Begleiterkrankungen Erwartung und Präferenzen der Patienten Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Zytostatische Therapie 1st line Therapie (nach Leitlinien AGO, 03/2014) Monotherapie: Dox (A), Epi, Mitox, Peg-liposomales A Docetaxel q3w, Paclitaxel weekly (T) Vinorelbin Capecitabine Nab-Paclitaxel (=Nanoparticle-bound) Ixabepilone Polychemotherapie: A+T Paclitaxel + Capecitabin Docetaxel + Capecitabin nach adj. Anthrazyklin Taxan + Gemcitabin nach adj. Anthrazyklin (F) + A + C oder Alip + C CMF(1+8) bei reduzierter Therapierbarkeit BMF (Bendamustin) Ixabepilone + Capecitabin 50 ++ ++ + + + ++ + + ++ ++ +/+/+/- Berücksichtigung der Vorbehandlung Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Palliative Monotherapie in Abhängigkeit von der Vortherapie (adaptiert nach AGO LL 2014) Vortherapie Erstlinie Zweitlinie KEINE Anthrazykline Taxane Peg. lip. Doxo Capecitabine Vinorelbin Gemcitabin Anthrazykline Taxane Nab-Paclitaxel Capecitabin Peg. Lip. Doxo Capecitabin Vinorelbin Gemcitabin Peg. lip. Doxo Vinorelbin Capecitabin Gemcitabin Eribulin Peg. Lip. Doxo Peg. lip. Doxo albumingeb. Taxan (wenn RFI>12 Mo evtl. erneut Anthrazykline) Anthrazykline + Taxane (wenn RFI>12 Mo evtl. erneut Anthrazykline)/Taxan) Dr. Sybill Heßler ACHTUNG: Nur zum internen Gebrauch! Bei HER2+ evtl. andere Optionen (1st line: Lapatinib + AI, Trastuzumab + AI; 2nd line: Trastuzumab + CTx 51 Palliative Kombinationstherapie in Abhängigkeit von der Vortherapie (adaptiert nach AGO LL 2014) Vortherapie KEINE Anthrazykline (wenn RFI>12 Mo evtl. erneut Anthrazykline) Anthrazykline + Taxane (wenn RFI>12 Mo evtl. erneut Anthrazykline/Taxan) Dr. Sybill Heßler 52 1. Wahl 2. Wahl Anthrazykline + Taxane; Anthracyklin (+/-lipos.) + Cyclophosphamid Paclitaxel + Bevacizumab Gemcitabin + Taxan; Capecitabin + Vinorelbin Paclitaxel + Bevacizumab Anthracyklin (+/-lipos.) + Cyclophosphamid Capecitabin + Taxan; Gemcitabin + Taxan; Capecitabin + Vinorelbin Anthracyklin (+/-lipos.) + Cyclophosphamid Capecitabin + Vinorelbin; Gemcitabin + Vinorelbin Capecitabin + Bevacizumab ACHTUNG: Bei HER2+ evtl. andere Optionen (1st line: Taxan + Trastuzumab, 2nd line: Capecitabin + Lapatinib Nur zum internen Gebrauch! Details siehe „systemische Therapie des met Mammakarzinoms, Folie 38 Zytostatische Therapie 53 1st line Therapie bei HER2+ (nach Leitlinien AGO, 03/2014) Doce + Trastuzumab + Pertuzumab Pacli + Trastuzumab + Pertuzumab T-DM (Rezidiv<6Mo nach Taxan/Trastuzumab) 1st line CTx* + Trastuzumab Trastuzumab mono Taxan + Lapatinib Trastuzumab + AI (ER+) Lapatinib + AI (ER+) +/- ++ + + + +/+/+/- *Taxane; Vinorelbin; Paclitaxel/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms Günstige Prognose Ungünstige Prognose (RFI > 2J, HR+, geringer Organbefall, keine ausgeprägten tumorbedingten Beschwerden Hormontherapie (RFI < 2J und/oder HR-, ausgedehnter viszeraler Organbefall, starke Beschwerden HER2+ • Mono nach CTx • +Taxan.1st line • +AI 1st line Progress Chemotherapie wenn HR+ Hormontherapie Legende: RFI: Rezidiv-freies Intervall Dr. Sybill Heßler 54 Nur zum internen Gebrauch! Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms (SIII LL, 2012) 55 langsame Progression, geringe Beschwerden mit Anthrazyklinen vorbehandelt? nein ja HER-2 /neu positiv? nein I II Anthrazykline; Cape /Beva Taxane +/Bevacizumab III IV Dr. Sybill Heßler HER-2 / neu positiv? ja nein Taxan/ Trastuzumab Capecitabin/ Lapatinib Taxane +/-Beva; Cape +/-Beva; Nab-Pacli CMF Vinorelbin, Gemcitabin, peg lip. Doxorubicin oder experimentelle Therapie Legende: Nur zum internen Gebrauch! Cape: Capecitabin; Beva: Bevacizumab; Nab-Pacli: albumingebundenes Paclitaxel ja Taxan/ Trastuzumab Capecitabin/ Lapatinib 56 Systemische Therapie des metastasierten Mammakarzinoms z.T. keine ausreichenden Daten bei Trastuzumab-Vortherapie, Details nächste Folie (SIII LL, 2012) ACHTUNG: veraltet? AGO 2014 bewertet Alip + C mit 2++!!!! rasche Progression mit Beschwerden mit Anthrazyklinen vorbehandelt? nein ja HER-2 /neu positiv? nein I Taxan/Anthraz.; Taxan/Cape; Taxan/Beva II Vinorelbin / Gemcitabin III IV Dr. Sybill Heßler HER-2 / neu positiv? ja Taxan/ Trastuzumab Capecitabin/ Lapatinib nein Taxan/Capecitabin; Taxan/Gemcitabin; Taxan/Beva CMF oder Monotherapie mit bisher nicht eingesetzten Substanzen oder experimentelle Therapie Nur zum internen Gebrauch! ja Taxan/ Trastuzumab Capecitabin/ Lapatinib Fortgeschr. Mamma Ca 57 Her-2-positive Patientinnen (Algorithmus aus S3-Leitlinie, 2012) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Aktuelle zytostatische Therapie (Qualitätssicherung mBC der AGO, 2014) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. Mamma Ca 58 Aktuelle zytostatische Therapie Fortgeschr. Mamma Ca 59 1st line Therapie (Qualitätssicherung mBC der AGO, 2014) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Aktuelle zytostatische Therapie Fortgeschr. Mamma Ca 60 2nd line Therapie (Qualitätssicherung mBC der AGO, 2014) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. Mamma Ca 61 Neuere und/oder zielgerichtete Substanzen INN/ Handelsname Allgemein Zulassung Liposomales Doxorubicin/ Myocet® Keine kumulative Höchstdosis Auch bei kardialer Komorbidität und Anthracyklinvortherapie Fortgeschritten/metastasiert 1st line: + Cyclophosphamid Pegliposomales Doxorubicin/ Caelyx® Keine kumulative Höchstdosis Auch nach Erreichen der kumulativen Anthracyklindosis Auch bei kardialer Komorbidität Fortgeschritten/metastasiert Monotherapie bei erhöhtem kardialem Risiko (1st line bei Anthracyklinen in Adjuvanz; 2nd line nach Anthrazyklinen und Taxanen) Bevazicumab/ Avastin® VEGF-Antikörper (Antiangiogenese) Therapiedauer: bis Progress Fortgeschritten/metastasiert +Pacli: 1st line; + Capecitabin: 1st line, wenn CTx nicht indiziert und frühestens 12 Mo nach adjuvanter Tax/AnthraTherapie Everolimus/ Afinitor® HR+, HER2-, keine viscerale Metastasierung mTor-Inhibitor (Signaltransduktion) Soll Wirkresistenz gegen AI aufheben und damit Zeitpunkt einer CTx verschieben Oral bis Progress Fortgeschritten/metastasiert: + Exemestan: bei Progress unter AI Nab-Paclitaxel/ Abraxane® Albumingebundenes Paclitaxel Fortgeschritten/metastasiert 2nd line, wenn Anthracycline nicht angezeigt Eribulin/ Havalen® Nicht-taxan basierter Mikrotubulusinhibitor Fortgeschritten/metastasiert 2nd line, Taxane/Anthracykline sollten gegeben worden sein Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! Fortgeschr. Mamma Ca 62 Zielgerichtete Substanzen bei HER2 + Tumoren INN/ Handelsname Allgemein Zulassung Trastuzumab (Herceptin®) Rezeptorantagonist Therapiedauer: 1-5J. (oder bis Rezidiv) Simultan mit AI, NICHT mit Tamoxifen Sequentiell nach OP/Radiatio Simultan (Taxan) oder sequentiell nach CTx (A) Adjuvant Sequentiell nach OP, CT, Radiatio; Sequentiell nach CT (Doxo/Cyclo); Simultan + Paclitaxel oder Docetaxel; Simultan + Docetaxel und Carboplatin; nach neoadjuvanter CT bei lokal fortgeschrittenem Ca oder T>2 cm. Fortgeschritten/metastasiert: Monotherapie nach CTx; + Paclitaxel oder Docetaxel: 1st line; + AI: 1st line; Keine Daten bei adjuvanter Vortherapie mit Trastuzumab. Lapatinib/ Tyverb® TK-Inhibitor oral Fortgeschritten/metastasiert: 1st line, 2nd line + Capecitabin: bei Progress unter Anthrac., Taxan, Trastuzumab; +Trastuzumab, wenn HR- und Progress unter Trastuzumab+CTx +AI, wenn HR+ und keine Indikat zur CTx vorliegt Pertuzumab/ Perjeta® keine palliative TrastuzumabVortherapie Hemmt extrazellulären HER2 Anteil Fortgeschritten/metastasiert: + Trastuzumab + Doce: 1st line TrastuzumabEmtansin/ Kadcyla® Mikrotubuli Hemmstoff + Trastuzumab Therapiedauer: bis Progress MONOTHERAPIE Fortgeschritten/metastasiert: Rezidiv < 6 Mo nach Adjuvanz; 2nd line nach Trastuzumab+Taxan Nur zum internen Gebrauch! KASUISTIK Fallvorstellung metastasiertes Mammakarzinom ypT1(1,8) ypN0 M0 G3 ER 0 PgR 0 HER2 0 KI 67 45%, ED 7/2010 Verlauf: 02/2012: CT-WS: Disseminierte Knochenmetastasen CT-Thorax: Keine Lungenmetastasen CT-Leber: >5 Leberherde bis 3cm (Biopsie triple negativ) Labor: ALT und AST Grad 1, Anämie Grad 1, CA 15-3 54 U/ml 02/12 Beginn Zoledronsäure Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 63 Ted-Umfrage zur Kasuistik Wie würden Sie entscheiden? 1. Vinorelbin 2. Capecitabin 3. Paclitaxel weekly 4. Capecitabin + Bevacizumab 5. Liposomales Doxorubicin +/- Cyclophosphamid 6. Caboplatin + Gemcitabin Auflösung: Entscheidung im Tumorboard: Lip. Doxo + Cyclophosphamid Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 64 KASUISTIK Fallvorstellung metastasiertes Mammakarzinom ypT1(1,8) ypN0 M0 G3 ER 0 PgR 0 HER2 0 KI 67 45%, ED 7/2010 VERLAUF: Pat. erhält Myocet und Cyclophosphamid (60/600mg/m2) 2/12-12/12 mit zunächst gutem Ansprechen und anschließend deutlichem Progress: neue pulm. Filiae und hepatischen Filiae 12/12-3/13 Umstellung auf: Carboplatin mono und Versuch der Kombination mit Gemcitabine Patientin verstarb unter guter palliativ- medizinischer Versorgung 4/2013 Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch! 65 Zusammenfassung II Fortgeschr. Mamma Ca 66 Palliative Therapie: Lebensqualität primäres Zielkriterium Klinische Entscheidung ob Mono- Kombinationsund/oder zielgerichtete Therapie Substanzwahl in Abhängigkeit von Vortherapie und Toxizität (liposomales Anthrazyklin auch bei Anthrazyklinvortherapie) Dr. Sybill Heßler Nur zum internen Gebrauch!