Einfluss der MitraClip® Therapie auf die 3D
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AusderKlinikfürKardiologie,PneumologieundAngiologie derHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorf Direktor:Univ.-Prof.Dr.MalteKelm EinflussderMitraClip®Therapieaufdie3D-Geometriedes MitralklappenanulusunddieLebensqualitätvonPatientenmitterminaler HerzinsuffizienzundfunktionellerMitralklappeninsuffizienz Dissertation zurErlangungdesGradeseinesDoktorsderMedizin derMedizinischenFakultätderHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorf vorgelegtvon TheresaHerbrand 2017 AlsInauguraldissertationgedrucktmitderGenehmigungder MedizinischenFakultätderHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorf gez.: Dekan/in:Univ.-Prof.Dr.med.NikolajKlöcker Erstgutachter/in:Priv.-Doz.Dr.med.JanBalzer Zweitgutachter/in:Univ.-Prof.Dr.med.TimmJ.Filler TeiledieserArbeitwurdenveröffentlicht: Herbrand, T., Eschenhagen, S., Zeus, T., Kehmeier, E., Hellhammer, K., Veulemans, V., Kelm, M.,Balzer,J.,AcuteReverseAnnularRemodelingDuringMitraClip®TherapyPredictsImproved ClinicalOutcomeinHeartFailurePatients:A3DEchocardiographyStudy,EuropeanJournalof MedicalResearch,Acceptedforpublication Zusammenfassung DieLebenserwartungvonPatientenmitterminalerHerzinsuffizienzistdurchihrelinksventrikuläreDysfunktionundeinerzusätzlichbestehendenschwerenfunktionellenMitralklappeninsuffizienzdeutlicheingeschränkt.DieKombinationbeiderErkrankungenführtzueinerausgeprägten Einschränkung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit. Aufgrund der hohen Letalität durch peri-operative Komplikationen waren die bisherigen Ergebnisse der MitralklappenchirurgiebeidiesenPatientenunbefriedigend.Durchdieminimal-invasiveTechnikstelltdieMitraClip®ProzedurfürdieseHochrisikopatienteneineetablierteundsichereTherapieoptiondar. DerEingriffgehtnichtnurmiteinersignifikantenReduktionderMitralklappeninsuffizienzund einerVerbesserungderSymptomatikeinher,sondernbewirktzudemaucheineakuteVeränderungderMitralklappengeometrie.InwieweitsichdieseVeränderungaufdieLebensqualität unddiekardiopulmonaleLeistungsfähigkeitbeiPatientenmitterminalerHerzinsuffizienzauswirktistnochunklar.ZieldieserArbeitwares,diedurchdieImplantationdesClipshervorgerufene Veränderung der Mitralklappengeometrie, sowie deren Zusammenhang mit der klinischenVerbesserungderPatienten,zuuntersuchen. IndieserklinischenStudiewurdeninsgesamt45PatientenmitterminalerHerzinsuffizienzund konsekutiv hochgradig-funktioneller Mitralklappeninsuffizienz, die am Universitätsklinikum DüsseldorfmiteinemMitraClip®therapiertwurden,untersucht.AlleEingriffewurdenmitHilfe von 3-dimensionaler transösophagealer Echokardiographie durchführt. Zur Beurteilung der Anulusgeometrie wurden unmittelbar vor und nach Implantation des Clips 3-dimensionale Rekonstruktionen des Mitralklappen-Apparates aufgezeichnet und anhand einer speziellen Software retrospektiv ausgewertet. Zusätzlich wurden jeweils vor sowie sechs Monate nach Intervention weitere echokardiographische und klinische Parameter zur Evaluierung der körperlichenLeistungsfähigkeiterfasst. WährenddieMitraClip®InterventionbeiallenPatientengleichermaßenzueinerReduktionder Mitralklappeninsuffizienz führte, konnten Unterschiede hinsichtlich der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeitbeobachtetwerden.EineklinischeVerbesserungsechsMonatenachInterventionwurdedefiniertalseineVerbesserungdesNYHAStadiumsum≥1,5.Bei20Patienten (High Responder) konnten signifikante Veränderungen in der Geometrie des Mitralklappenanulusnachgewiesenwerden:EskamhierbeizueinerdeutlichenReduktiondesanterioren zu posterioren Diameters (33±5mm vs. 29±4mm; p<0,01) und der 3D Circumference (137±14mm vs. 126±13mm; p<0,01). 25 Patienten (Low Responder), mit einer VerbesserungdesNYHAStadiums<1,5,zeigtenkeineVeränderungender3DGeometriedesAnulus. Die3-dimensionaletransösophagealeEchokardiographieermöglichteinegenaueAnalyseder MitralklappengeometrievorundnachInterventionundgewährtsomitEinblickeinakutestrukturelleVeränderungdesMitralklappen-Apparates.NurbeiPatienten,dieeinesignifikanteReduktionderGeometriedesMitralklappenanulusnachMitraClip®Interventionzeigten,kames zu einer deutlichen Verbesserung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität.DieErgebnissedeutendaraufhin,dassdieVerbesserungderSymptomatikbeiPatientenmitterminalerHerzinsuffizienzundfunktionellerMitralklappeninsuffizienznachImplantationeinesMitraClipsnichtnurvonderReduktionderMitralklappeninsuffizienzallein,sondern vielmehrvonderVeränderungderGeometriedesMitralklappenanulusabhängt. I Summary Thelifeexpectancyofpatientswithend-stageheartfailureiscompromisedsignificantlybyleft ventriculardysfunctionandadditionalseverefunctionalmitralregurgitation.Thecombination ofbothdiseasesleadstoapronouncedlimitationofthecardiopulmonaryperformance.Dueto theincreasedmortalitycausedbyperi-operativecomplications,theresultsofmitralvalvesurgeryinthesepatientshavebeenunsatisfactory.Duetotheminimallyinvasivetechnique,the MitraClip®procedureisanestablishedandsafetherapyoptionforthesehigh-riskpatients.The procedure is not only associated with a significant reduction in the mitral regurgitation and improvementinthesymptoms,butalsocausesanacutechangetothemitralvalvegeometry. Theextenttowhichthischangeaffectsthequalityoflifeandcardiopulmonaryperformancein patients with end-stage heart failure is unclear. The aim of this study was to investigate the changeinthemitralvalvegeometrycausedbytheimplantationoftheMitraClip®aswellasits correlationwiththeclinicaloutcomeofthepatients. Inthisclinicalstudy,atotalof45patientswithend-stageheartfailureandsubsequentsevere functionalmitralregurgitation,whoweretreatedwithaMitraClip®attheUniversityHospital Düsseldorf, were investigated. All interventions were performed using 3-dimensional transesophageal echocardiography. To assess the annulus geometry, 3-dimensional reconstructionsofthemitralvalveapparatuswererecordedimmediatelybeforeandaftertheimplantationoftheclipandretrospectivelyevaluatedusingaspecialsoftware.Inaddition,furtherechocardiographicandclinicalparameterswererecordedbeforeandsixmonthsafterthe intervention. WhileMitraClip®interventionresultedinreductionofmitralregurgitationinallpatientsequally, differences in cardiopulmonary performance were observed. Clinical improvement six monthsafterinterventionwasdefinedasimprovementofNYHAclassificationscoreby≥1.5. In20patientssignificantchangeswereobservedinthegeometryofthemitralvalveannulus, i.e.highresponders,inwhomtherewasaclearreductionoftheanteriortoposteriordiameter (33±5mm vs 29±4mm, p<0.01) and the 3D circumference (137±14mm vs 126±13mm, p<0.01). 25 patients with an improvement of the NYHA score by <1.5, i.e. low responders, showednochangeinthe3Dgeometryoftheannulus. The3-dimensionaltransesophagealechocardiographyallowsanaccurateanalysisofthemitral valvegeometrybeforeandafterMitraClip®interventionandthusprovidesinsightintoacute structuralchangesofthemitralvalveapparatus.OnlyinpatientswhoshowedsignificantreductioninthegeometryofthemitralvalveannulusafterMitraClip®intervention,therewasa clear improvement in cardiopulmonary performance and quality of life. The results suggest thattheimprovementofthesymptomsinpatientswithend-stageheartfailureandfunctional mitral regurgitation after implantation of a MitraClip® depends not only on the reduction of the mitral regurgitation alone, but rather on the change in the geometry of the mitral valve annulus. II Inhaltsverzeichnis Abbildungsverzeichnis...........................................................................V Tabellenverzeichnis...............................................................................VI Abkürzungsverzeichnis.........................................................................VII 1 Einleitung..........................................................................................1 1.1 DieMitralklappeninsuffizienz..........................................................................................1 1.1.1 DefinitionderMitralklappeninsuffizienz.................................................................1 1.1.2 Epidemiologie..........................................................................................................1 1.1.3 AnatomiederMitralklappe.....................................................................................1 1.1.4 Ätiologie,PathogeneseundKlassifikation...............................................................2 1.1.5 DegenerativeMitralRegurgitation(DMR)...............................................................4 1.1.6 FunktionelleMitralklappeninsuffizienz...................................................................4 1.2 Therapieoptionen............................................................................................................5 1.2.1 DegenerativeMitralklappeninsuffizienz..................................................................5 1.2.2 FunktionelleMitralklappeninsuffizienz...................................................................7 1.3 TherapieverfahrenzurBehandlungderFMR..................................................................9 1.4 InterventionellesMonitoringmitHilfeder3-dimensionalenEchokardiographie.........11 1.5 Hypothese.....................................................................................................................12 1.6 ZielederArbeit..............................................................................................................13 2 MaterialundMethoden..................................................................15 2.1 Studiendesign................................................................................................................15 2.2 KlinischeMesswerte......................................................................................................18 2.2.1 NYHA-Klassifikation...............................................................................................18 2.2.2 MinnesotaLivingWithHeartFailureQuestionnaire.............................................19 2.2.3 6-Minuten-Gehtest................................................................................................19 2.2.4 N-terminaleproB-typenatriuretischePeptid.......................................................19 2.3 EchokardiographischeMesswerte................................................................................20 2.3.1 2DEchokardiographie...........................................................................................20 2.3.2 3DEchokardiographie...........................................................................................23 2.4 MitraClip®......................................................................................................................24 2.4.1 DasMitraClip®System...........................................................................................24 III 2.4.2 ImplantationdesMitraClip®Systems....................................................................25 2.4.3 PeriprozeduraleMessungen..................................................................................27 2.5 MitralValveQuantification...........................................................................................27 2.6 StatistischeAnalyse.......................................................................................................28 3 Ergebnisse.......................................................................................29 3.1 AusgangswertedesPatientenkollektivs........................................................................29 3.1.1 Interventionsdaten................................................................................................31 3.2 KlinischeVeränderungen...............................................................................................31 3.3 EchokardiographischeVeränderungen.........................................................................33 3.3.1 Mitralklappeninsuffizienz......................................................................................33 3.3.2 WeitereParameter................................................................................................33 3.4 AkuteVeränderungender3DMitralklappengeometrie...............................................34 4 Diskussion.......................................................................................36 4.1 KernaussagenderArbeit...............................................................................................36 4.2 Patientenkollektiv..........................................................................................................37 4.3 3DEchokardiographie...................................................................................................39 4.4 MitralklappenanulusgeometrieundReverseRemodeling............................................40 4.5 Ausblick.........................................................................................................................45 4.6 Schlussfolgerungen........................................................................................................47 5 Literaturverzeichnis.........................................................................48 AnhangA..............................................................................................56 Danksagung..........................................................................................57 IV Abbildungsverzeichnis Abbildung1: EinteilungderMitralklappeninsuffizienznachCarpentier..................................4 Abbildung2: Flowchart..........................................................................................................15 Abbildung3: AblaufderUntersuchungen..............................................................................16 Abbildung4: DasMitraClip®-System......................................................................................25 Abbildung5: UnterschiedeHighRespondervs.LowResponder............................................29 Abbildung6: StatistischeAuswertungenklinischerParameterderHighResponder(links)und LowResponder(rechts)....................................................................................32 Abbildung7: Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz der High Responder (links) und Low Responder(rechts)............................................................................................33 Abbildung8: 3DModelle........................................................................................................43 V Tabellenverzeichnis Tabelle1: ÜbersichtüberdenStudienablauf.........................................................................17 Tabelle2: KlassifikationderNYHAStadien.............................................................................18 Tabelle3: EvaluierungdesSchweregradsderMR..................................................................21 Tabelle4: AusgangswertedesPatientenkollektivs................................................................30 Tabelle5: EchokardiographischeWertebeiBaselineundnachsechsMonaten...................34 Tabelle6: 3DQlabErgebnisse................................................................................................35 VI Abkürzungsverzeichnis 2D 2-dimensional 3D 3-dimensional 6MWD 6-MinutenGehtest ACE angiotensinconvertingenzyme BMI BodyMassIndex C2D 2DCircumference C3D 3DCircumference CABG Koronararterien-Bypass COPD chronicobstructivepulmonarydisease CRT kardialeResynchronisationstherapie DAlPm AnterolateralnachposteromedialerDiameter DAP AnteriorerzuposteriorerDiameter DMR DegenerativeMitralklappeninsuffizienz EROA Regurgitationsöffnungsfläche FMR FunktionelleMitralklappeninsuffizienz HR HighResponder ICD ImplantierbarerKardioverter-Defibrillator LAF FlächedeslinkenVorhofs LR LowResponder LV linksventrikulär LVEF linksventrikuläreEjektionsfraktion LVESD linksventrikulärerend-systolischerDiameter VII MCP MitraClip®Prozedur MKE Mitralklappenersatz MKR Mitralklappenrekonstruktion MLHFQ MinnesotaLivingwithHeartFailureQuestionnaire NYHA NewYorkHeartAssociation PISA proximaleFlusskonvergenzzone PCI perkutaneKoronarintervention pHTN pulmonareHypertonie RAF FlächedesrechtenVorhofs RT Real-time RV Regurgitationsvolumen SD Standardabweichung SR Sinusrhythmus TEE TransösophagealeEchokardiographie VIII 1 Einleitung 1.1 1.1.1 DieMitralklappeninsuffizienz DefinitionderMitralklappeninsuffizienz Die Mitralklappeninsuffizienz ist eine akut oder chronisch auftretende Schlussunfähigkeit der Mitralklappe,welcheentwederdurchstrukturelleVeränderungenderMitralklappeoderdurch funktionelleVeränderungendesMitralklappen-Halteapparatesund/oderdeslinkenVentrikels mitseinenanatomischenStrukturenauftretenkann.(1) 1.1.2 Epidemiologie DieMitralklappeninsuffizienzisteineErkrankung,welcheindenletztenJahrendurchdiesteigende Inzidenz immer mehr an Bedeutung gewonnen hat. Aktuell beträgt die Inzidenz der Mitralklappeninsuffizienz2%proJahr,undstelltnachderAortenklappenstenosedaszweithäufigsteKlappenvitiumbeiErwachsenendar.(2,3)Besorgniserregendisthierinsbesondere,dass eine Mitralklappeninsuffizienz mit einem dreifach erhöhten Risiko für eine Herzinsuffizienz assoziiert ist. Zudem ist eine mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz mit einem um 45%erhöhtenMortalitätsrisikoassoziiert.(4)JüngereMenschenleidenseltenaneinerPathologiederMitralklappe,unddanneheraneinerMitralklappenstenose,welcheinsbesonderein Ländernmitendemischvorkommendem,rheumatischemFiebervorkommt.(5)InIndustrienationen nimmt die Prävalenz der Mitralklappeninsuffizienz mit steigendem Alter zu – v.a. betroffensindMenschen,dieälterals75JahrealtsindundbeidenenesentwederdurchdegenerativeVeränderungenderMitralklappeoderdurchihrebestehendeHerzinsuffizienzzueiner Mitralklappeninsuffizienzkommt.(2,6)DieshatzurFolge,dasstherapeutischeKonzepte,unterBerücksichtigungdesAltersderPatientenundderKomorbiditäten,limitiertsind. 1.1.3 AnatomiederMitralklappe UmdiePathogenesederMitralklappeninsuffizienzunddiedavonabhängigentherapeutischen Ansätzezuverstehen,isteswichtig,sichzunächsteinenÜberblicküberdiegenauenanatomischenVerhältnissederMitralklappezuverschaffen. 1 Zu dem gesamten Konstrukt der Mitralklappe bzw. dem sogenannten Mitralklappen-Apparat gehören,nebendenbeidenSegeln,dielinkeWanddeslinkenVorhofs,derMitralklappenAnulus,dieChordaetendineae,diePapillarmuskelnunddieWanddeslinkenVentrikels.(7) DieMitralklappebestehtauseinemanteriorenundeinemposteriorenSegel.BeideSegelsind aneinemfibrösenAnulusbefestigtundstehenanderenEndenmitdensogenanntenChordae tendineae in Verbindung. (8) Die Kommissur dieser Segel verläuft von anterolateral nach posteromedial.(9)MankanndasposterioreSegelindreiSegmenteunterteilen:einanterolaterales(P1),einmediales(P2)undeinposteromedialesSegment(P3).DasanterioreSegelhat zwar keine eigene Unterteilung wie das posteriore Segel, doch werden die koaptierenden SegmentedesanteriorenSegelsanalogA1,A2undA3genannt.DieChordaetendineae,welcheaneinemEndemitdenSegelninVerbindungstehen,sindanihremanderenEndemitden Papillarmuskelnverbunden,welchewiederumandenWändendeslinkenVentrikelsansetzen. (10)DieFunktionderChordaetendineaeistes,währendderSystoleeinZurückschlagen,respektive einen Prolaps der Segel in den linken Vorhof, zu verhindern. Die Gesamtheit dieser StrukturenagiertsynergistischumdenBlutflusskonstantineineRichtung,nämlichvomVorhofinRichtungVentrikel,zuermöglichen.SobaldjedocheineodermehreredieserKomponenteneingeschränktodergarnichtmehrfunktionieren,kanndieszuverschiedenenPathologien führen.EineFolgeistderRückflussvonBlut(Regurgitation)vomVentrikelzurückindenVorhofwährendderSystole.WährendkleinereDefekte,z.B.einegeringgradigeMitralklappeninsuffizienz, oft keine Beschwerden verursachen und zunächst keinen Interventionsbedarf darstellen, so können hochgradige Insuffizienzen die kardiopulmonale Leistungsfähigkeit bis hin zurRuhedyspnoedeutlicheinschränken.ZwarkanndasHerzsichanverschiedeneUmstände anpassen, doch resultieren daraus wiederum z.T. irreversible Umbauprozesse. Es gilt, durch einefrühzeitigeDiagnoseundrechtzeitigesEingreifen,diesekardialenSchädenzuvermeiden. 1.1.4 Ätiologie,PathogeneseundKlassifikation DieEinteilungderMitralklappeninsuffizienzanhandihrerÄtiologieundPathogeneseistessentiellfürdieTherapie. Generell gibt es eine akute und eine chronische Verlaufsform der Mitralklappeninsuffizienz. DieakuteMitralklappeninsuffizienzistselteneralsdiechronischeundentstehtamhäufigsten als Folge einer Endokarditis oder eines Papillarmuskelabriss bei akutem Myokardinfarkt. (11) DiechronischeMitralklappeninsuffizienzhingegentrittdeutlichhäufigeraufundhateineum- 2 fangreichere Ätiologie. Man unterscheidet zudem bei der jeweiligen Pathologie zwischen ischämischenundnicht-ischämischenUrsachen. Ätiologisch kann man die (chronische) Mitralklappeninsuffizienz in eine primäre respektive degenerative(DMR=DegenerativeMitralRegurgitation)undeinesekundärerespektivefunktionelleMitralklappeninsuffizienz(FMR=FunctionalMitralRegurgitation)einteilen.(12) DieÄtiologiederMitralklappeninsuffizienzbeeinflusstmaßgeblichdietherapeutischenOptionen. Bei der DMR ist die Mitralklappe selbst betroffen, wohingegen bei der FMR die Mitralklappemorphologischintaktist. CarpentierhatdieMitralklappeninsuffizienzanhandderMechanismenihrerEntstehungunterteilt. Es wird je nach Beweglichkeit der Klappen zwischen drei Typen unterschieden (Abbildung1). • TypI:normaleBewegungderKlappe,z.B.beiKlappenperforationdurchEndokarditis • TypII:exzessiveBewegungen,z.B.beiRupturderChordaeoderPapillarmuskelabriss • TypIII:restriktiveBewegungen o IIIa–diastolischeRestriktionz.B.beirheumatischerErkrankungoderiatrogen nachBestrahlung o IIIb–systolischeRestriktion,z.B.beifunktionellerErkrankung(MyokarditisoderandereUrsachenderLV-Dysfunktion) Carpentier Typ I, II und III beschreiben degenerative Prozesse an der Mitralklappe oder den angrenzenden Strukturen und treten meist bei DMR auf. Die FMR hingegegen setzt sich aus Carpentier Typ I und IIIb zusammen: trotz normaler Klappenbewegung (da diese funktionell intakt) kommt es durch ischämische (z.B. durch eine funktionelle Ischämie) oder nichtischämischeUrsachen(z.B.einerKardiomypathie,MyokarditisoderanderenUrsachenderLV– Dysfunktion) zu einer FMR. Eine LV-Dysfunktion ohne Dilatation, welche durch eine VerlagerungdesPapillarmuskelszueinerSchlussunfähigkeitderMitralklappe,dassogenanntetethering, führt, bezeichnet man als Typ IIIb nach Carpentier. (13) In der Echokardiographie kann diesalssogenanntestentingbeobachtetwerden.(14) 3 Abbildung1: EinteilungderMitralklappeninsuffizienznachCarpentier Aus: Carpentier’s Reconstructive Valve Surgery, Carpentier Filsoufi, 2010 (mit freundlicher GenehmigungdesElsevierVerlags) 1.1.5 DegenerativeMitralRegurgitation(DMR) DieDMRistdiehäufigsteFormderMitralklappeninsuffizienz.BeiderDMRistprimärdieMitralklappe oder die angrenzenden Strukturen, wie z.B. die Chordae tendineae, betroffen. Ischämische Ursachen der DMR sind z.B. ein Mitralklappenprolaps nach Abriss von Chordae tendineae, oder ein Segel- bzw. Papillarmuskelabriss nach akutem Myokardinfarkt. NichtischämischeUrsachensindeineVerkalkungdesMitralklappenanulusoderrheumatischebzw. bakterielleEndokarditiden.InderRegelistbeiderDMRdieMitralklappeselbstbetroffen,wohingegenbeiderFMRdieMitralklappeintaktist.NachfolgendwirdnichtnäheraufdieDMR eingegangen, da das gesamte Kollektiv dieser Studie aus Patienten mit funktioneller Mitralklappeninsuffizienzbestand. 1.1.6 FunktionelleMitralklappeninsuffizienz Viele Patienten mit Herzversagen und erniedrigter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) entwickelndurchdieLV-DysfunktionkonsekutiveinesekundärefunktionelleMitralklappeninsuffizienz. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit Herzinsuffizienz die Morbidität undMortalitätdirektmitderSchwerederMitralklappeninsuffizienzinVerbindungstehen.(15) DieMitralklappeninsuffizienzzeigtesichalsunabhängigerPrädiktorfürMortalität,ungeachtet dessen, ob die MR ischämischen Ursprungs durch eine regionale LV-Dysfunktion im Rahmen einesMyokardinfarktes(CarpentierIIIb)odernicht-ischämischenUrsprungsimRahmeneiner AnulusdilatationimRahmeneinerKardiomyopathie(CarpentierI)war.(16) 4 BeiderfunktionellenMitralklappeninsuffizienz(FMR)sindimGegensatzzurDMRsowohldie MitralklappealsauchdieChordaetendineaestrukturellintakt.(17)DieMitralklappeninsuffizienzentstehtnichtprimäranderMitralklappe,sondernsekundärdurcheinesubvalvuläreVeränderung,z.B.durcheineDilatationdeslinkenVentrikels(LV)unddesAnulusbeiKardiomyopathie (nicht-ischämisch) oder durch Myokardischämie (ischämisch), z.B. bei koronarer Herzkrankheit.(11)Wichtigistzubetonen,dassbeiPatientenmitFMRdasgrundlegendeProblem meistderVentrikelselbst,undnichtdieMitralklappe,ist.DiesistvorallembeiPatientenmit schwererterminalerHerzinsuffizienzderFall.(18)DieFMRentstehtalsodurchtethering(VerlagerungderPapillarmuskeln,Anulusdilatation)sowieLV-Dysfunktion.(19)DiesystolischeLVDysfunktionführtzueinerübermäßigenDehnungdeslinkenVentrikelsunddadurchkonsekutivzueinerÜberdehnungdesAnulus,wasdannwiederumkeinensuffizientenKlappenschluss ermöglicht. Dadurch wird die Koaptationszone der Segel während der Systole nach apikal in den linken Vorhof hineinverlagert. Es entsteht das sogenannte tenting (Englisch: tent = Zelt) der Mitralklappensegel. (20) Hierdurch bleibt ein regelrechter Koaptationsschluss der Mitralklappeaus. Anatomischbedeutetdies,dassdurchdiesubvalvulärenProzessebeiFMRsekundärwährend der Systole ein Rückstrom an Blut vom Ventrikel zurück in den Vorhof entsteht. Die KonsequenzdiesesRückstromsistwiederumeineVolumenüberlastungdesVorhofssowieeinelinksventrikuläreend-diastolischeÜberlastung,WandstressundDysfunktion.(21) Zusätzlich gibt es häufig Mischformen, bei denen sowohl der Mitralklappen-Apparat als auch dieVentrikelfunktionbetroffensind.(22) 1.2 1.2.1 Therapieoptionen DegenerativeMitralklappeninsuffizienz AllgemeinsinddieTherapieoptionenderMitralklappeninsuffizienzstarkvonderÄtiologieder Pathologie abhängig. Die Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie empfehlen einchirurgisch-oderinterventionellesVorgehennurbeisymptomatischerMitralklappeninsuffizienz. (23) Bei asymptomatischen Patienten sollte ein konservativer Therapieansatz in Betrachtgezogenwerden.GrenzfällemitasymptomatischenPatientenundhochgradigerMitralklappeninsuffizienzwerdenaktuellkontroversdiskutiert,wobeizwischenOperationsrisikound –nutzen für den Patienten bzw. „early-surgery“ vs. „watchful-waiting“ abgewogen werden muss.(24) 5 Operativ In der Therapie der DMR steht die Klappe selbst bzw. die Chordafäden im Vordergrund, die durchdegenerativeProzesseprimärbetroffenistbzw.sind.InderchirurgischenTherapieder DMRkanndieMitralklappeentwederrekonstruiertoderersetztwerden.BeireinemChordafadenabriss(flailleaflet,CarpentierII)bestehtauchdieMöglichkeitdesEinsetzensartifizieller ChordafädeninKombinationmiteinertriangulärenoderquadrangulärenResektiondesdurch denChordafadenabrissbeschädigtenHerzmuskels.DieWahlderTherapiehängtvonderAnatomiederKlappe,derExpertisedesOperateursundderKonditiondesPatientenab.Obwohl eskeinerandomisiertenStudiengibt,wirdangenommen,dassdieRekonstruktionderMitralklappeimVergleichzumMitralklappenersatz(MKE),soferndurchführbar,diebesserechirurgischeTherapieoptionist.(25) DieMitralklappenrekonstruktion(MKR)hatimVergleichzumMitralklappenersatzeineniedrigere perioperative Mortalität, eine bessere Überlebenswahrscheinlichkeit, einen besseren ErhaltderpostoperativenLV-FunktionundeinerniedrigerenLangzeitmorbidität.(23) Die Indikationen für eine Operation bei DMR sind neben der Ausgeprägtheit der Symptome dasAlter,bestehendesVorhofflimmern,dielinksventrikuläreFunktion,pulmonaleHypertensionunddieWiederherstellungsmöglichkeitenderKlappe.DiebestenErgebnisseeinerOperationkönnenmiteinerpräoperativenEjektionsfraktion(26)von>60%erreichtwerden.Einlinksventrikulärer end-systolischer Druck (LVESD) ≥40mm konnte mit einer erhöhten Mortalität beireinmedikamentöserTherapieimVergleichzurchirurgischenTherapieassoziiertwerden. (27) Gemäß der aktuellen europäischen Leitlinien zur Behandlung von Herzklappenerkrankungen gilt,dasssymptomatischePatientenmitchronischerMR,diekeineKontraindikationenfüreine Operation aufweisen, operiert werden sollten. Außerdem sollten Patienten mit akuter und schwerer MR, z.B. bei Papillarmuskelabriss, sofort operiert werden. (23) Gefahr einer nicht rechtzeitigdurchgeführtenOperationisteineirreversibleVentrikeldysfunktion.(11) FürasymptomatischePatientengibteskeineindeutigfestgelegtesVorgehen,daeshierzukeinerandomisiertenStudiengibt.EinoperativesVorgehenkannbeiausgewähltenPatientenmit schwerer Mitralklappeninsuffizienz auch ohne Symptome sinnvoll sein – insbesondere wenn dieFunktionderMitralklappewiederhergestelltwerdenkann.(28,29)JüngereStudiendeuten zudemdaraufhin,dasssogarasymptomatischePatientenmithochgradigerMRvoneinerOperationderMitralklappeprofitieren.(30) 6 Enriquez-SaranoundSundtkonntenzeigen,dass10JahrenachDiagnoseeinerschwerenDMR 90%derPatientenentwederverstarbenoderoperiertwurden.Sieschlussfolgerten,dassnur eine kleine Minderheit der Patienten mit schwerer DMR ohne Therapie überhaupt überlebt. (31) Pharmakologisch Bei Patienten mit akuter Mitralklappeninsuffizienz können Nitrate oder Diuretika symptomatisch helfen. Patienten mit chronischer DMR und schwerer, symptomatischer MR, die zudem eineHerzinsuffizienzentwickelthaben,solltenmitACE-Inhibitorenbehandeltwerden,fallssie nicht für eine Operation in Frage kommen, oder aber nach einer Operation noch Symptome haben.Beta-BlockerundAldosteron-Antagonistenkönnenebenfallseingesetztwerden.(23) 1.2.2 FunktionelleMitralklappeninsuffizienz Operativ Definitionsgemäß liegt bei funktioneller Mitralklappeninsuffizienz eine LV-Dysfunktion bei morphologisch intaktem Mitralklappen-Apparat vor. Pathogenetisch bedingt ist bei diesen PatienteneineoperativeTherapiederKlappeschwierig.ImGegensatzzurDMRistdieoperativeMortalitätsratebeiPatientenmitFMRhöherunddieLangzeitprognoseschlechter.BesondersPatientenüber80JahrezeigtenbeioperativerTherapieeinerhöhtesperi-operativesRisiko,keineVeränderungdeslangfristigenÜberlebenssowiekeineVerbesserungderLebensqualität. (32-35) Eine Metaanalyse konnte zeigen, dass die 30-Tages-Mortalität nach Mitralklappenersatz bei FMR 13% beträgt und mit einer hohen peri-operativen Mortaliät assoziiert ist. (34) McGeeetal.zeigten,dassbeiPatientenmitischämischerFMRnachAnuloplastie,d.h.diechirurgischeRaffungderKlappenbasis,initialdieMitralklappeninsuffizienzzwarmeiststarkreduziertwerdenkonnte,dieseinnerhalbvon6MonatennachderOperationaberoftwiederkehrte.(36)WeitereStudienhabenzudemgezeigt,dassjeschwererderGradderMitralklappeninsuffizienz,destoschlechterdasklinischeErgebnisderPatientenist.(37,38)EineVerbesserung derMortalitätnachMK-ChirurgiebeiPatientenmitFMRsowieschwererLV-Dysfunktionkonntenichtgezeigtwerden.(32,39) WelcheoperativeTechnik,obMKEoderMKR,beiPatientenmitFMRdiebesserenpostoperativenErgebnisseliefert,istbisweilenunklar.(23)AlsHinweiskannmaneineMetaanalyseretrospektiverStudieninBetrachtziehen,diegezeigthat,dassdasKurz-undLangzeit-Überleben 7 nachMKRbesserwaralsnachMKE.(40)InderaktuelleneuropäischenLeitliniewirddieMKR mit Hilfe eines kleinen, starren Rings empfohlen. Diese Art der Anuloplastie geht mit einem niedrigenoperativenRisikoeinher,birgtaberaucheinhohesRisikoeinererneutenpostoperativenMR.(41,42) NachInterventionsindbesondersfolgendeAnzeichenzubeachten,diefüreinewiederkehrendeFMRtrotzAnuloplastiesprechenundzudemaufstarkestetheringhinweisenundmiteiner schlechterenPrognoseeinhergehen:LVEDD>65mm,posterioresMitralsegelimWinkel>45°, distales anteriores Mitralsegel im>25°, systolische tenting Fläche>2,5cm2, Koaptationsentfernung>10mm,endsystolischeinterpapillareMuskeldistanz>20mmundsystolischerSphärenindex>0,7.(41) Indikationen für ein operatives Verfahren bei chronischer FMR sind Patienten mit schwerer MR, die einen Koronararterien-Bypass (CABG, coronary artery bypass graft) bekommen und zudemeineLVEF>30%haben.AuchbeiPatientenmitnureinermittelgradigenMR,dieeinen CABG bekommen, sollte eine MK-Operation im Rahmen einer Bypass-Operation in Erwägung gezogen werden. Symptomatische Patienten mit schwerer MR, einer LVEF<30%, möglicher RevaskularisierungsowieNachweisderDurchführbarkeitderBehandlungsollten,wennmöglich,anderMitralklappeoperiertwerden.AuchwenndieLVEF>30%beträgt,sollteeinoperativesVerfahreninErwägunggezogenwerden,soferndiePatiententrotzoptimalerkonservativerTherapiesymptomatischsindundansonstennurwenigKomorbiditätenhaben.(23) Diese Indikationen der Leitlinien lassen erkennen, dass bei Indikationsstellung zur Operation, neben den Komorbiditäten und der Symptomatik, die LVEF ausschlaggebend ist. Der Grund hierfür ist, dass eine stark reduzierte LVEF ein erhöhtes peri- und postoperatives Risiko darstellt.PatientenmitschwererMitralklappeninsuffizienzsowieschwererLV-Dysfunktionhatten keine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit durch die Operation. (32) Zudem gibt es unter diesenPatienteneinehoheRateanTherapieversagernmitwiederkehrenderMR.(36,43) Chirurgisch ist es daher zwar durchaus sinnvoll, die Mitralklappeninsuffizienz zu behandeln, doch das individuelle Operationsrisiko von Patienten mit schwererHerzinsuffizienz sowie LVDysfunktionistunbedingtzubeachten.(44)DasProblem,dassichdarausergibtist,dassPatienten mit FMR und LV-Dysfunktion, die von einer operativen Therapie profitieren würden, wegenihreshohenoperativenRisikosnichtoperiertwerdenkönnen.(45,46)Begründetwird diesu.a.mitdemAlterderPatientenundderreduziertenLV-Funktion.(47)Ineinerweiteren Studiekonntegezeigtwerden,dassnebenanderenEinflüssendieVerstärkungderMitralklap- 8 peninsuffizienz bei Patienten mit FMR und LV-Dysfunktion einen negativen prognostischen Werthatte.(39) Pharmakologisch DabeiderFMRnichtprimärdieMitralklappebetroffenist,sondernderlinkeVentrikel,muss diesindermedikamentösenTherapiederHerzinsuffizienzberücksichtigtwerden.Gemäßder europäischen Leitlinien der Heart Failure Association ist es wichtig, Patienten mit einer FMR optimal medikamentös einzustellen. (48) Dies beinhaltet ACE-Inhibitoren, Beta-Blocker und Aldosteron-Antagonisten bei Herzversagen. Diuretika sind bei Flüssigkeitsüberlastung und NitratebeiakuterDyspnoeindiziert.(25) Resynchronisations-TherapiebeipräsystolischerMitralinsuffizienz BeiPatientenmitterminalerHerzinsuffizienzkannesdurchdenstrukturellenUmbaudesMyokardszueinemLinksschenkelblockmithierausresultierendemasynchronenBewegungsmuster des linken Ventrikels kommen. Dadurch entsteht häufig eine zusätzliche präsystolische FMRamEndederDiastole.DaherkannesbeidiesenPatientensinnvollseineinekardialeResynchronisationstherapie (CRT) einzuleiten, um durch die Resynchronisierung der Kontraktionsabläufenichtnurdiepräsystolische,sondernauchdiesystolischeMitralinsuffizienzzureduzieren. Eine kardiale Resynchronisationstherapie kann dann die ventrikuläre Funktion verbessernunddadurchauchdieMR.(25,49) Esgilt,PatientenmitFMRzusammenfassendwiefolgtzutherapieren: 1. Primärmedikamentös 2. BeizusätzlichvorliegendemLinksschenkelblocksollteeineCRTangestrebtwerden 3. SollteweiterhineineIndikationfüreinoperatives/interventionellesVerfahrengegeben sein, sollten alle Optionen in Anbetracht des individuellen Risiko- und Nutzenprofils abgewogenwerden 1.3 TherapieverfahrenzurBehandlungderFMR Insgesamt gibt es verschiedene katheterbasierte, interventionelle Therapieverfahren, die für dieTherapiederFMRentwickeltwurden.EswerdengrundsätzlichvierTherapieverfahrenunterschieden: 1. diedirekteoderindirekteAnuloplastie 2. ModulationderVentrikelgeometrie(Accucinch®) 9 3. derperkutaneKlappenersatz 4. Edge-to-edge-Technik(MitraClip®) Bei der indirekten Anuloplastie wird ein Device in den Koronarsinus implantiert, um so den Mitralklappenringzuverkleinern(z.B.Monarc®,Carillon®).BeiderdirektenAnuloplastie(z.B. Cardioband®)wirdderdilatierteMitralklappenringdirektüberAnkerfixiertundzusammengezogen. Zusätzlich gibt es noch die Möglichkeit nach einem ähnlichen Prinzip den dilatierten Ventrikelweiterzusammenzuziehen(z.B.Accucinch®).DiemeistendieserSystemesindnoch in der Entwicklung, bei anderen Systemen mit ähnlichem Ansatz ist es aufgrund von technischenProblemennichtzueinerMarkteinführunggekommen.ZudemMitraClip®Systemistdie DatenlageundklinischeErfahrungamweitestenfortgeschritten. Die perkutane MitraClip® Prozedur (MCP) ist derzeit das einzige interventionelle Verfahren, das bei Mitralklappeninsuffizienz als alternative zur MK-Chirurgie zugelassen ist (25, 50). Die Effektivität des Verfahrens wurde in der EVEREST Studie (Endovascular Valve Edge-to-Edge REpairSTudy)nachgewiesen.IndieserStudiekonntegezeigtwerden,dassdieMitraClip®TherapieschwereMitralklappeninsuffizienzeneffektivinca.80%derFällereduziertundkardiale Symptomeverbessert.(51)DieDaten(52)zeigtenniedrigeMortalitäts-undMorbiditätsraten und eine signifikante akute Reduktion der MR. In einer weiteren randomisiert kontrollierten Studie, in welcher die Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Mitralklappeninsuffizienz entwedermitdemperkutanenMitraClip®VerfahrenoderderoperativenMKRbzw.demMKE therapiert wurden, konnte gezeigt werden, dass auch die sogenannten Hochrisikopatienten vonderMCPprofitierten.(53)DieMCPreduziertedieMitralklappeninsuffizienzzwarnichtso effektiv wie vergleichbare operative Verfahren, war aber deutlich sicherer und der klinische Nutzen der Patientengruppen vergleichbar. (51) Die Daten der EVEREST Studie bezogen sich jedochv.a.aufPatientenmitDMR.(51),52)EswurdenkaumPatientenmitFMReingeschlossen.InderdarauffolgendenEVERESTIIStudiewurdenPatienteneingeschlossen,dieeinhohes operativesMortalitätsrisikohatten.NacheinemJahrwaren55%dereingeschlossenenPatientenderStudiewederverstorben,nochbrauchtensieeineMK-ChirurgieoderhatteneinerelevanteVerschlechterungderMR.DieaktuelleStudienlagezeigt,dassdieMCPsicherundwirksamist.ZudemistdieErfolgsratehochunddieintra-undperi-prozeduraleSterberateniedrig. AußerdemkonnteeinefrüheVerbesserungderSymptomederPatientengezeigtwerden.(5456) Auch längere Beobachtungen der EVEREST Kohorte zeigten, dass selbst nach vier Jahren die Mortalitätsraten und der Anteil der Patienten mit einer hochgradigen MR vergleichbar waren.(57) 10 In einer Studie, in der v.a. Patienten mit FMR und erhöhtem operativen Risiko mit der MCP behandeltwurden,konntegezeigtwerden,dassdieInterventionerfolgreichist.Zusätzlichhat dieBehandlungeingeringesRisikoundistimHinblickaufdieReduktionderMitralklappeninsuffizienz(Nachuntersuchungbis12MonatenachIntervention)sicher.Esistzudemmöglich, fallsdieMCPnichterfolgreichdurchgeführtwerdenkonnte,nachdeminterventionellenVersuchchirurgischzuintervenieren.(58) Somit stellen beide Ätiologien der Mitralklappeninsuffizienz eine Indikation für die MCP dar. (23,59,60) Patienten mit schwerer DMR ohne Kontraindikationen sollten laut aktuellen europäischen Leitlinien primär operativ behandelt werden. Patienten, die jedoch nicht operabel sind oder ein hohes Operationsrisiko sowie eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr haben, kommenfürdieMCPinFrage. PatientenmitschwererFMR,dietrotzpharmakologischerTherapieoderSynchronisationstherapiesymptomatischsindundzudemweitereKomorbiditätenaufweisen,könnenmittelsMCP behandeltwerden.WeitereVoraussetzungensind,dassdiesePatienteneinhohesoperatives Risiko aufweisen oder inoperabel sind und eine Lebenserwartung von mehr als einem Jahr haben.(23) 1.4 InterventionellesMonitoringmitHilfeder3-dimensionalenEchokardiographie ZurBasisdiagnostikdesSchweregradeseinerMitralklappeninsuffizienzgiltdas2DTTEalsMethodederWahl.MitHilfeeinesFarbdopplersder2DEchokardiographiekannnämlichnachder PISA-Methode das Ausmaß und die Schwere der Mitralklappeninsuffizienz durch die ErmittlungdereffektivenRegurgitationsoberfläche(effectiveregurgitantorificearea=EROA)erfasst werden.(61)ProblematischistdieErmittlungdesSchweregradsderRegurgitationjedochbesonders bei komplexen valvulären Pathologien, bei denen die Flussrate nicht hemisphärisch verläuft.(62)HierkannmittelsReal-time(RT)3DTEEdieanatomischeRegurgitationsöffnungsfläche (AROA) bestimmt werden, die nachweislich besonders bei anspruchsvollen anatomischen Gegebenheiten, z.B. einer exzentrischen Mitralklappeninsuffizienz mit multiplen Jets, valideundreproduzierbareWertermittelt.(63,64)DaheristdieRT3DTEEfürdieDiagnostik unddieDurchführungvonTherapien,dieeinehochkomplexeAnatomieundStrukturaufweisen, besonders wertvoll. (65, 66) Gerade für die Planung und Durchführung der komplexen MitraClip®Prozeduristdie3DEchokardiographieessentiell.(67)DaherwirdindenLeitlinien 11 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie die 3D Echokardiographie zur diagnostischen Beurteilung der Mitralklappe und zum peri-interventionellen Monitoring der Mitralklappenprozedurausdrücklichempfohlen.(68) Die 3-dimensionale (3D) Echokardiographie ermöglicht die komplexe, räumliche Darstellung des Mitralklappenanulus, dessen sattelförmige Struktur nur bedingt in der 2-dimensionalen (2D) Echokardiographie erfasst werden kann. (69) Außerdem kann man mit Hilfe dieser 3D Technik im Vergleich zur 2D Technik mit einem geringeren zeitlichen Aufwand komplexere Strukturendarstellen.(70)Die3DEchokardiographiekannvorInterventionhelfen,diegenauen anatomischen Gegebenheiten zu eruieren, sowie nach Intervention die morphologischen VeränderungendesAnulus3-dimensionaldarzustellen.(71) InStudienkonntenachgewiesenwerden,dassesmitderRT3DtransösophagealenEchokardiographie (RT 3D TEE) im Vergleich zur 2D transösophagealen Echokardiographie möglich ist, die Morphologie der Mitralklappe sowie die Insuffizienz verbessert darzustellen. Außerdem erlaubendiehiermitgewonnenenDatensätze,sowohlwährendderProzedur,alsauchretrospektiv,eineumfangreicheAnalysedesSchweregradsderMR.(26,72-74)Altioketal.konnten eine klare Superiorität der RT 3D TEE im Vergleich zur 2D transösophagealen Echokardiographie während der MitraClip® Prozedur zeigen. Durch das 3D Verfahren können eine präzise Position des Clips, eine genaue Orientierung der Greifarme des Clips sowie deren Sitz nach Positionierung gewährleistet und das Einsetzen von weiteren Clips sicher durchgeführt werden.(75) Mittlerweile wird die 3D TEE standardmäßig für die MCP eingesetzt und gilt als akkurates MessinstrumentdesMitralklappenanulus.(76,77) 1.5 Hypothese DieDMRentstehtdurcheinen(meistakuten)DefektanderMitralklappeselbst.DieFMRhingegen ist bedingt durch subvalvuläre Prozesse, wie z.B. einer LV-Dysfunktion, und entwickelt sichoftchronisch.WährenddieDMRprimäroperativtherapiertwird,hatdiesesVerfahrenbei derFMRkeinenvergleichbarenErfolg.Grundhierfürkönntesein,dassdurchdieOperationbei PatientenmitDMRdieUrsachedesDefektsbehandeltwerdenkann,wohingegenbeiPatientenmitFMRdieeigentlicheProblematik,nämlichdieAnulusdilatationunddieLV-Dysfunktion, durcheineOperationanderMitralklappeselbstnichtgeheiltwird.DieMitralklappeninsuffizienz bei der FMR ist eine Folge der eigentlichen Pathologie. Die ganze Problematik wird 12 dadurch erschwert, dass Patienten mit chronischer FMR durch ihre meist eingeschränkte LVFunktion und ihre Komorbiditäten oftmals Hochrisikopatienten für einen operativen Eingriff darstellen, wodurch sie häufig nicht für eine operative Therapie in Frage kommen. Die minimal-invasive MCP ist daher eine optimale Therapie für Patienten mit FMR, denn neben der ReduktionderMitralklappeninsuffizienzundeinersymptomatischenVerbesserungscheintdie MCPbeidiesenPatientenauchdieVentrikelgeometriepositivzubeeinflussen. Es ist aktuell noch unklar, welche Rolle die Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz und die Veränderung der Ventrikelgeometrie auf die Symptomatik der Patienten haben. Unter der Annahme, dass besonders Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz und konsekutiver FMR aufgrund der Ätiologie ihrer Erkrankung von der MCP profitieren, wird die retrospektive Datenanalyse auf dieses Risikokollektiv fokussiert. Hierfür werden die genauen anatomischen VerhältnissedesMitralklappenanulusunmittelbarvorundnachInterventionmitHilfeder3D TEE und entsprechender Software analysiert, und der klinische Verlauf der Patienten sechs MonatenachInterventionbewertet.DurchdieAuswertungderechokardiographischen,klinischen und geometrischen Daten dieses Kollektivs können Rückschlüsse auf den Einfluss der MitraClip® Therapie auf die MR, die Ventrikelgeometrie und den Verlauf der Symptomatik gezogenwerden. 1.6 ZielederArbeit IndervorliegendenArbeitsollendiemorphologischenVeränderungenanderMitralklappemit Hilfeder3DTEEnachMitraClip®InterventionbeiPatientenmitFMRundHerzinsuffizienzevaluiertwerden.Dieaufgenommenen3DDatensätzewerdenmitentsprechenderSoftwareausgewertetumeineAussagedarübertreffenzukönnen,inwieferndasEinsetzeneinesClipsdie GeometriedesMitralklappenanulusverändert. AnaloghierzusollendiesymptomatischenundechokardiographischenAuswirkungendesEingriffs nach sechs Monaten analysiert werden. Zur Beurteilung der symptomatischen Auswirkungen werden klinische Parameter, welche die Lebensqualität und körperliche Ausdauer messen, untersucht. Zur Beurteilung der echokardiographischen Auswirkungen werden die Daten der transthorakalen und transösophagealen Untersuchungen heran gezogen. Zudem werdendiedurchgeführtenlaborchemischenKontrollenderPatientenvorundnachInterventionbeurteilt. DiefolgendenFragestellungensindfürdieseArbeitvonbesonderemInteresse: 13 1. Istdietransösophageale3D-EchokardiographieeingeeignetesVerfahrenumdasakute RemodelingdesMitralklappenanulusdarzustellen? 2. HabendieseakutenVeränderungenderMitraClip®ProzedurEinflussaufdie3DGeometriedesMitralklappen-Apparats? 3. WovonhängteineVerbesserungderSymptomatiknachMitraClip®Implantationab? 14 2 MaterialundMethoden 2.1 Studiendesign DievorliegendeStudieisteineretrospektive,monozentrischeStudiedesUniversitätsklinikums Düsseldorf(UKD).VonOktober2011bisMai2013wurdenPatientenamHerzzentrumdesUKD mitfunktionellerMitralklappeninsuffizienzundterminalerHerzinsuffizienzmitdemMitraClip® behandelt.DesweiterengabesnachsechsMonateneineUntersuchung.EswurdeeineKohortevoninsgesamt45Patientenuntersucht,diemitdemMitraClip®therapiertwurde.DieDaten dieserPatienten,d.h.dieDatenderInterventionundderUntersuchungnachsechsMonaten, wurden für diese Arbeit von März 2014 bis Dezember 2014 retrospektiv ausgewertet (Abbildung2).(78) MitraClip® Intervention Oktober 2011 – Mai 2013 n=48 Erfolgreiche MitraClip® Intervention n=45 Nicht erfolgreiche MitraClip® Intervention n=3 MVQ Auswertung und klinische Ergebnisse n=45 Abbildung2: Flowchart In die Behandlung am UKD eingeschlossen wurden Patienten mit funktioneller Mitralklappeninsuffizienz und hochgradig eingeschränkter Ejektionsfraktion, welche nach Entscheidung eines Herzteams für eine operative Therapie ein zu hohes Risiko aufwiesen. Das Herzteam besteht aus Kardiochirurgen und Kardiologen, die nach Abwägen aller Faktoren darüber entscheiden,obdasMitraClip®VerfahrendiegeeigneteTherapiefürdasIndividuumdarstellt.Alle PatientenmusstenzudemdiefolgendenKriterienfürdieBehandlungmitdemMitraClip®erfüllen: • NewYorkHeartAssociation(NYHA)StadiumII-IV, • Ejektionsfraktion(EF)>25%und<35%, • zentralerInsuffizienzjet(A2-P2Segment)und • eineprinzipielleIndikationzurMitralklappenchirurgie. 15 Abbildung3: AblaufderUntersuchungen FürdieBehandlungamUKDnichtgeeignetwarenPatientenmitprimärerMitralklappeninsuffizienzundPatienten,derenanatomischeGegebenheitenkeineMitraClip®Interventionermöglichenwürde,wiez.B.starkeKalzifikationenderMitralsegelodereinThrombusimlinkenVorhof.WeitereGründewaren: • einakuterMyokardinfarkt(≤3Monate), • eineandereIndikationzurThorakotomie, • eineNiereninsuffizienz(Kreatinin>2,5mg/dl), • eineEndokarditis, • einerheumatischeKlappenerkrankungund • eineMitralklappenfläche<4cm2. Von insgesamt 48 Patienten konnten 45 Patienten erfolgreich mit dem MitraClip® therapiert werden. Bei insgesamt drei Patienten war die MitraClip® Implantation nicht erfolgreich. Bei zweidieserdreiPatientenwareinekorrektePositionierungdesDeviceamposteriorenSegel derMitralklappenichtmöglich.BeidemanderenPatientenwurdeperiprozeduraleinThrombusimlinkenHerzohrentdeckt,sodassdieInterventionabgebrochenwurde.Insgesamtwurden die Datensätze von 45 Patienten in die finale Datenanalyse aufgenommen. Das Schema desBehandlungsablaufsistinAbbildung3dargestellt. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der Heinrich-HeineUniversität Düsseldorf genehmigt (Studiennummer 4497R; Registrierungs-ID: 2013121585). AllePatientengabenihreschriftlicheEinverständniserklärungvorEinschlussindieStudie.Die Studie ist gemäß der U.S. National Institutes of Health unter der Identifikationsnummer NCT02033811registriert(https://clinicaltrials.gov/). Tabelle1bieteteineÜbersichtüberdasBehandlungsschema. 16 Tabelle1: ÜbersichtüberdenStudienablauf ErfassungvonAlter, Gewicht,Größe ErfassungderKrankengeschichte ErfassungderMedikation Prä- Evaluierungfür interventionel- dieInterventi- leDiagnostik on x x x x x x x x x x x x x x x Stationäre Aufnahme Untersuchung Intervention nach 6Monaten PrüfungderEin- undAusschlusskriterien HerzteamEntscheidung Blutentnahme(NTproBNP) MLHFQ,6MWDund NYHA-Klassifikation Nüchtern MitraClip®Intervention Erfassungderperiprozeduralen3D Daten Erfassung2DDaten (TTE) TEEzurQuantifizierungderAnatomie 17 2.2 2.2.1 KlinischeMesswerte NYHA-Klassifikation DieNewYorkHeartAssociation(NYHA)entwickeltediesogenannteNYHA-Klassifikation,um dieLeistungsfähigkeitherzinsuffizienterPatientenzubewerten.Seit2005wurdedieEinteilung indieLeitlinienderDeutschenGesellschaftfürKardiologieübernommen.DieNewYorkHeart Association legte die Kriterien in Abhängigkeit der körperlichen Aktivität sowie Symptomatik derPatientenfest(Tabelle2). Tabelle2: KlasseI KlassifikationderNYHAStadien KeineEinschränkungderkörperlichenAktivität. NormalekörperlicheAktivitätführtnichtzuLuftnot,MüdigkeitoderPalpitationen. KlasseII LeichteEinschränkungderkörperlichenAktivität.Beschwerdefreiheitunter Ruhebedingungen,aberbeinormalerkörperlicherAktivitätkommteszuLuftnot,MüdigkeitoderPalpitationen. KlasseIII DeutlicheEinschränkungderkörperlichenAktivität. BeschwerdefreiheitunterRuhebedingungen;aberbereitsbeigeringerphysischerkörperlicherAktivitätAuftretenvonLuftnot,MüdigkeitoderPalpitationen. KlasseIV UnfähigkeitkörperlicheAktivitätohneBeschwerdenauszuüben.Symptome unterRuhebedingungenkönnenvorhandensein.JeglichekörperlicheAktivität führtzurZunahmederBeschwerden. Aus:ESCGuidelinesfortheDiagnosisandTreatmentofAcuteandChronicHeartFailure2016 (48). Die NYHA-Klassifikation bildet eine wichtige Grundlage zur Diagnose der Herzinsuffizienz und stellt einen wichtigen Parameter zur Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit dar. Die ermittelteNYHAKlasseisteinesubjektiveBeurteilung,dieabhängigvondemPatientensowie 18 von der Einschätzung des Befragenden ist. Es können dabei keine Rückschlüsse auf Ätiologie derkardialenErkrankunggezogenwerden. 2.2.2 MinnesotaLivingWithHeartFailureQuestionnaire Der Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) (siehe Anhang A) ist ein im klinischen Alltag beliebter Fragebogen zur Evaluierung der Lebensqualität bei Patienten mit Herzinsuffizienz.DerFragebogenbeinhaltetFragenbezüglichderphysischenundpsychischen Aspekte, sowie der allgemeinen Auswirkung der Herzinsuffizienz auf die Lebensqualität. Er bestehtaus21Fragen,welchederPatientjeweilsmiteinemPunktewertvon0(trifftnichtzu) bis5(trifftzu)beantwortenkann.InsgesamtkannmaneineZahlzwischen0(guteLebensqualität)und105(schlechteLebensqualität)Punktenerreichen,indemdiePunktederAntworten allerFragensummiertwerden.EinScore<24beschreibteinegute,einScorezwischen24und 45einemäßigeundeinScore>45eineschlechteLebensqualität. 2.2.3 6-Minuten-Gehtest Der6-MinutenGehtest(6MWD)isteinstandardisiertesVerfahren,umdieMobilitätundkörperliche Belastbarkeit bestimmter Patientengruppen zu beurteilen. Die Patienten laufen auf einer abgemessenen Strecke, einem Laufband oder, wie an der UKD, mit einem Meterzähler (auchRolltachometergenannt),6MinutenlangineinemfürsieangemessenemSchritttempo, daseinergewohntenkörperlichenBeanspruchungentspricht.AnhanddergemessenenDistanz zu verschiedenen Zeitpunkten kann der Therapieerfolg gemessen werden. Für den Fall, dass diePatientenkörperlicheBeschwerdenwieDyspnoe,AnginaPectorisoderMüdigkeitempfindenwirddasGehtemporeduziert,einekurzePauseeingelegtoderderTestabgebrochen. 2.2.4 N-terminaleproB-typenatriuretischePeptid Das N-terminale pro B-type natriuretische Peptid (NT-pro BNP) ist ein Hormon, das u.a. von denZellendesMyokardsbeiübermäßigerDehnungsezerniertwirdundaufeineVolumenbelastunghindeutet.BeiHerzinsuffizienzkannnichtmehrgenugBlutvolumenausdenVentrikeln ausgeworfenwerden,sodassdurchdieseVolumenbelastungunddiedarausfolgendeDehnung des Myokards NT-pro BNP vermehrt gebildet wird. NT-pro BNP ist ein Marker für die links- 19 ventrikulärePumpfunktiondesHerzens.DerWertkorreliertmitderPrognoseunddemRisiko fürHerzinsuffizienz.DerBNP-WertwurdeindieserStudievomZentrallabordesUKDgemessen undliegtnormwertigbei<125pg/ml. 2.3 EchokardiographischeMesswerte 2.3.1 2DEchokardiographie Die transthorakale Echokardiographie ist eine der wichtigsten nichtinvasiven Untersuchungsmethoden der kardiologischen Diagnostik. Das Herz wird hierbei von außen durch Aufsetzen einesUltraschallkopfesaufdenThoraxoberhalbdesHerzensdurchdieRippenzwischenräume hindurchgeschallt.DieseUntersuchungwurdezurBeurteilungderMRsowiederEvaluierung weiterer anatomischer Strukturen und Messwerte jeweils zur Voruntersuchung und zu der UntersuchungnachsechsMonatendurchgeführt.AlleAufnahmenwurdenliegendundinRuhe in der Funktionsdiagnostik des UKD durchgeführt. Die TTE wurde entweder mit dem UltraschallgerätderFirmaGEVividE9(GEHealthcareCo.,Milwaukee,Wisconsin)mitdenSonden S5-1undX5-1oderdemPhilipsIE33(Philips,Andover,MA,USA)mitdenSondenM5Sund4V erfasst. DieMRwurdeanhandderGradeinteilungderamerikanischenGesellschaftfürEchokardiographie beurteilt(71). Der Grad der MR wird in leicht MR (I), mittel (MR II) und schwer (MR III) eingeteilt. Zur Quantifizierung der MR wurdeleitliniengerecht die farbkodierte DopplerSonografie(kurz:Farbdoppler)benutzt,welchedieRichtungdesBlutflussesunddasRegurgitationsvolumenfarblichdarstellt.EsgibtdreiMethoden,ummitHilfedesFarbdopplersdieMR zu messen: durch die Fläche des Insuffizienzjets, die Vena contracta (VC) und die proximale Flusskonvergenzzone (PISA; proximal isovelocity surface area). Die Referenzwerte sind in Tabelle3aufgeführt.PrinzipiellkannmandieMRrechnerischausdereffektivenRegurgitationsöffnungsfläche(EROA;effectiveregurgitantorificearea)unddemRegurgitationsvolumen(62) quantifizieren.DieamerikanischeGesellschaftderEchokardiographieempfiehlteinenintegrativenAnsatzallergenanntenundderfolgendenMesswerte,dieinihrerGesamtheitindieInterpretationundsomitindieFeststellungdesGradsderMReinfließen: • dieGrößedeslinkenAnulus, • deslinkenVentrikelssowiedessenFunktion, • dieKlappenmorphologieundweitereParameter. 20 DasichderHerstellerdesMitraClipsinseinenEmpfehlungenaufdieamerikanischenLeitlinien bezieht,wurdesichandemUniversitätsklinikumsDüsseldorfebenfallsdaraufberufen.(79) Tabelle3: EvaluierungdesSchweregradsderMR Parameter MRI MRII MRIII 2 variabel GroßerzentralerJet FlächedesRegurgita- <4cm oder tionsjets <20%d.LAF 2 >10cm oder>40% derLAF VC-Weite <0,3 0,3-0,69 ≥0,7 EROA(cm ) 2 <0,2 0,2-0,39 ≥0,4 RV(ml/Schlag) <0,3 0,3-0,69 ≥0,7 Normal Normaloderdilatiert Meistdilatiert LAF Aus:RecommendationsforEvaluationoftheSeverityofNativeValvularRegurgitation(71) Zusätzlich zu der echokardiographischen Quantifizierung der MR gibt es noch eine angiographischeMethode.SiebasiertaufderMessungderMRmitKontrastmittel.DieGradeinteilung gehtvon0+bis4+,wobei0+keinenmessbarenRefluxdarstellt.DerangiographischeGrad1+ entspricht einer MR I (Kontrastmittelreflux in den linken Vorhof, der nach jedem Herzschlag verschwindet),Grad2+entsprichteinerMIII(vermehrterKonstrastmittelrefluxindenlinken Vorhof, jedoch ist die Kontrastmitteldichte nie so hoch wie die im linken Ventrikel), Grad 3+ entspricht ebenfalls einer MR II (ein Ausgleich der Kontrastmitteldichte zwischen Vorhof und Ventrikel nach mehreren Schlägen) und der Grad 4+ entspricht einer MR III (ab dem ersten HerzschlaghatderlinkeVorhofdiegleicheDichtewiederlinkeVentrikelundmankannKontrastmittel in den Pulmonarvenen sehen). Da die angiographische Quantifizierung stark verbreitetistundindenmeistenVeröffentlichungenebensoangegebenwird,wirdfürdieDatenanalyseindieserStudiedieMRebenfallsvon0+bis4+eingeteilt. DieFlächedesRegurgitationsjetsgibteinenHinweisaufdasVorhandenseineinerMR. 21 DerFarbdopplerzeigt,jenachEinstellung,einenRückflussvonBlutvolumenindenlinkenVorhof während der Systole. Die Ausprägung des Jets ist von verschiedenen Faktoren, wie z.B. demBlutdruck,abhängig. DieWeitederVCistdefiniertalsderDurchmesserdesInsuffizienzjetsanderengstenStelleder Insuffizienz mit der höchsten Geschwindigkeit. (80) Nach der Strömungsverengung fließt die StrömungzuihremminimalenQuerschnittzusammen,welcherderVCentspricht.(68) Dieproximaliso-velocitysurfacearea(PISA,Deutsch:proximaleFlusskonvergenzzone)basiert darauf,dassBlut,bevoresdurchdieinsuffizienteÖffnungzurückströmt,inderKonvergenzregionbeschleunigtwirdundsichdortdieBlutkörperchenmitgleicherFließgeschwindigkeit(isovelocity)wieeinHalbkreismitderInsuffizienzöffnungalsMittelpunktanordnen.Dabeihatdie Größe der PISA nur einen Aussagewert im Zusammenhang mit der Flussgeschwindigkeit des Farbdopplers. Der Wert der PISA gibt Informationen über den Schweregrad der valvulären Regurgitation. DerlinksventrikuläreenddiastolischeDiameter(LVEDD)wirdinderTTEmithilfedesM-Modes (motion-mode)erfasst,inwelchemdiesichbewegendenGewebegrenzendurchdieverschiedenenImpulsedarstellen.DerLVEDDisterhöht,wenndasHerzmehrArbeitaufbringenmuss, um das Blutvolumen auszuwerfen, z.B. bei einer Druck- oder Volumenbelastung des linken Ventrikels.Normwertelauten<54mmfürFrauenund<60mmfürMänner.(81) DieFlächedeslinkenVorhofs(LAF)gibteinenHinweisaufdieAusprägungderMR.DieLAFist oftschonbeieinerMRII,meistensaberbeieinerMRIIIdilatiert.GrundhierfüristdieVolumenbelastung des linken Vorhofs durch die pathologische Regurgitation. Der Normwert beträgt≤20cm2.(68)DieGrößederFlächedesrechtenVorhofs(71)gibteinenAnhaltspunktauf das Ausmaß der MR bezüglich eines möglichenRückstaus an Blut in die Lunge und einer darauffolgendenerhöhtenBelastungimrechtenHerzenmitDilatationdesrechtenVorhofs.Ein RAFvon≤18cm2wurdealsnormwertigerachtet. DieEjektionsfraktion(EF)istdefiniertalsdasproHerzaktionausgeworfeneBlutvolumen(das sogenannteSchlagvolumen).DieEFistsomiteinMarkerfürdiesystolischePumpfunktiondes Herzens. 𝐸𝐹 = Schlagvolumen 𝑥100 enddiastolisches Volumen 22 DieReferenzwertefürdieBeurteilungderEFlauten(81): • ≥55%NormalePumpfunktion • 45%–54%LeichtgradigeingeschränktePumpfunktion • 30%–44%MittelgradigeingeschränktePumpfunktion • <30%HochgradigeingeschränktePumpfunktion Die tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE, Deutsch: systolische Exkursion des Trikuspidalklappenrings) ist ein valider Parameter für die globale Rechtsherzfunktion.(82) Die TAPSE wird durch Messung der Strecke der Exkursion der Trikuspidalklappenrings zwischen End-diastoleundEnd-systoleimM-modebestimmt.DerNormwertbeträgt<16mm. Derpulmonaryarterysystolicpressure(PAsys,Deutsch:systolischerpulmonalarteriellerDruck) isteinIndikatorfürdenFüllungsdruckimlinkenVentrikel.DerPAsyswirdmittelsDopplerTTE als Gradient zwischen dem systolischen rechtsventrikulären zum rechtsatrialen Druck. Der angenommene rechtsatriale Druck, welcher zu dem Druckgradienten addiert werden muss, wurde auf 5mmHg geschätzt. Der Normwert für den (invasiv gemessenen) PAsys beträgt 25mmHg. 2.3.2 3DEchokardiographie Vor MitraClip®-Implantation wird bei jedem Patienten eine transösophageale Echokardiographie(41)zurgenauenQuantifizierungderMRsowiezumprä-interventionellenThrombenausschlussundzurEvaluierungderDurchführbarkeitdesEingriffsdurchgeführt.FürdieTEEwurde dasPhilipsIE33Echokardiographiegerät(PhilipsHealthcare,Andover,MA,USA)miteinemX72tTEE-Schallkopfbenutzt. FürdieTEEwirdeineSondeunterSedierungüberdieMundhöhleindenÖsophagusdesPatienteneingeführtunderlaubteinesehrgenaueBeurteilungderStrukturenimHerzen.ZurSedierungwurdenPropofolundMidazolamintravenösverabreicht. ZurGenerierungder3DDatensätzewurdeindieserStudiedieRT3DTEEbenutzt.UmeinenRT 3D-Echokardiographischen Datensatz zu erzeugen gibt es heutzutage spezielle Matrixschall- 23 köpfe,dieausca.3000aktivenElementenvonUltraschallkristallenbestehen,umdieRohdatenmengenzuverarbeiten.DerSchallkopfselbstkannelektronischvomUntersucherüberein RädcheninzweiEbenen(horizontalundvertikal)gelenktwerden.InderdrittenEbenekanner elektronisch über die Veränderung des Winkels gesteuert werden und unterstützend durch Rotation des gesamten Systems. Insbesondere für die Quantifizierung der MR mit all ihren Facetten(prolabierendeSegelanteileoderanderepathologischeVeränderungen)istheutzutage auf eine 3D-Echokardiographie nicht mehr zu verzichten. Sie ermöglicht es, Pathologien räumlichzuzuordnenunderleichtertdieklinischeTherapieentscheidung.DiehiermitgeneriertenDatensätzekonntenpost-hocfürdieErstellungeines3DModellsdesMitralklappenanulus benutztwerden. 2.4 2.4.1 MitraClip® DasMitraClip®System DasMitraClip®System(AbbottVascular,SantaClara,CA,USA)(Abbildung4)bestehtausdem Handgriff für den Führungskatheter (Delivery Catheter Handle), dem zuführenden Clipsystem (ClipDeliverySystem)unddemHandgriffdesGuides(GuideHandle),welcheaufeinemStabilisationsgestell(Stabilizer)angebrachtwerden(sieheBild).HinzukommtdersteuerbareGuide (SteerableGuide),diesteuerbareHülle(SteerableSleeve)undderFührungskatether(Delivery Catheter), an dessen Ende der MitraClip® sitzt. Der Clip besteht aus einem Kobalt/ChromImplantatmitzweiArmenundzweiGreifarmen(grippers),welcheintraprozeduraljeweilsdas anterioreundposterioreSegelderMitralklappegreifen.DadurchwerdendieSegelfixiertund esentstehtaufbeidenSeitendesClipseineÖffnungsfläche(doubleorifice).DieSteuerungder GreifarmefindetüberdenHandgriffamEinführungskatheter(DeliveryCatheterHandle)statt. JederArmist4mmbreitund8mmlang.DurchdenHebeldeszuführendenClipsystems,welcher den Clip schließt und öffnet, sowie dem steuerbare Guide wird eine genaue PositionierungdesMitraClipsermöglicht.DerMitraClip®istvonPolyesterumhüllt,umdieMigrationdes Gewebeszuunterstützen.ÜberdieMigrationistbekannt,dassdiekompletteEinwachsungdes ClipsindasumliegendeGewebeimSchweinemodell12Wochendauert.(83) 24 Abbildung4: DasMitraClip®-System (mitfreundlicherGenehmigungderFirmaAbbottVascularDeutschlandGmbH) 2.4.2 ImplantationdesMitraClip®Systems AlleProzedurenwurdenimHerzkatheterlabordesUKDsunterAllgemeinanästhesiemitkontinuierlichem hämodynamischen Monitoring durchgeführt. Der Clip wurde unter echokardiographischemundfluoroskopischemMonitoringimplantiert.ZumMitraClip®-Teamgehörenein bis zwei interventionelle Kardiologen, ein Echokardiographeur, ein bis zwei Mitarbeiter der FirmaAbbottVascular,einAnästhesistsowieFachpflegekräfte. NachEinleitungderAnästhesiewurdezunächstdierechteVenafemoralispunktiertundeine 24-F Transseptalschleuse (St. Jude Medical) perkutan über einen J-Draht in das Gefäß eingeführtundunterflouroskopischerKontrollebiszumrechtenAtriumvorgeschoben.Nunwurde eineTransseptalnadelüberdieSchleuseeingeführtundvordeminteratrialenSeptumaufHöhedesForamenovalepositioniert.DanachwurdedieSchleusezurückgezogen.DurchvorsichtigesVorschiebenderPunktionsnadelkonntemannunmitHilfederTEEundunterradiologischem Monitoring eine Vorwölbung des Septums (Tenting) erkennen. In der 0°-Einstellung wurdederAbstanddesTentingsundderKoaptationsflächederMitralklappegemessen,wobei 25 hierbeieineLängezwischen35-40mmdieVoraussetzungfürdiePunktionwar.Nunwurdedie Punktionsnadel in den oberen, hinteren Bereich der Fossa ovalis geführtund daraufhin die SchleuseindenlinkenVorhofvorgeschoben.DaraufhinwurdediePunktionsnadelzurückgezogenundstattdesseneinFührungsdrahteingeführt.NunwurdedietransseptaleSchleusevollständigzurückgezogenundderFührungskathetermitHilfeeinesDilatatorsindieVenafemoralis eingeführt und in den linken Vorhof vorgeschoben. Der Dilatator und der Führungsdraht wurdenentfernt.NacherfolgreicherPunktionwurdedieactivatedclottingtime(ACT,Deutsch: AktivierteGerinnungszeit)gemessenundggf.5000IEHeparinintravenösverabreicht,umeine ACT>300szuerreichenundeinerGerinnungvorzubeugen.ÜberdenFührungskatheterwurde nun der Clip-Einführungskatheter eingeführt und in den linken Vorhof vorgebracht. Anschließend wurde der Clip unter RT3D-TEE Darstellung optimal oberhalb der Mitralklappenebenebzw.oberhalbdesgrößtenRegurgitationsjetspositioniert.SobaldderClipoptimalpositioniertwar,wurdendiezweiArmegeöffnetundderClipingeöffneterPositionindenlinken Ventrikelvorgeschoben.WährendderDiastolewurdederGuidezurückgezogenunddieGreifarmedesClipsgriffenjeweilseinenanteriorenundeinenposteriorenSegelanteil.ImRT3D-TEE wurdediePositiondesMitraClipsüberprüftundim2D-TEEdieMitralinsuffizienzquantifiziert. War der Insuffizienzjet weiterhin hochgradig, wurden die Greifarme gelöst, der Clip in geschlossenemZustandindenlinkenVorhofzurückgezogenunderneutpositioniert,biseinoptimales Ergebnis erreicht werden konnte. Außerdem wurde darauf geachtet, dass der Clip mittigpositioniertwar,unddassdieSegelnichtzutiefgegriffenwurden,damitdiesedadurch nicht zu sehr gespannt und belastet waren. Falls die MR auch nach korrekter Positionierung weiterhinhochgradigwarunddieMitralklappenmorphologieeszuließ,wurdegegebenenfalls ein zweiter Clip implantiert. Nach erfoglreicher Positionierung des Clips, wurde mittels CWDoppler überprüft, ob eine iatrogen verursachte Mitralstenose vorlag. Hierbei durfte der Druckgradientmax.3mmHgbetragen. NacherfolgreicherPositionierungdesClips,wurdederGuideentferntundeineabschließende RT-3D-Aufnahmegeneriert,welchefürdieAuswertungenderStudiebenutztwurde.DiePunktionsstelle wurde mit einer chirurgischen (Z-)Naht verschlossen und der Patient musste für weitere 24 Stunden einen Sandsack über der Naht tragen, um postprozedurale Blutungen, Fistelbildungen o. ä. zu vermeiden. Das unmittelbar postinterventionelle Monitoring erfolgte grundsätzlichaufderIntensivstation. 26 2.4.3 PeriprozeduraleMessungen Alle Daten wurden unter hämodynamisch stabilen Konditionen vor und nach Implantation aufgezeichnet.HierfürwurdedasPhilipsIE33benutztmiteinerx7-2tTEESonde(Philips,Andover, MA, USA). Die periprozedurale echokardiographische Kontrolle für die MitraClip®Implantation sowie die Aufnahmen der Bilder wurden stets von einem erfahren Kardiologen erfasst. Periprozedural wurde die Interventionsdauer, die Durchleuchtungsdauer, die Strahlendosis,dieDeviceZeit(definiertalstatsächlicheZeitderEinbringungdesClipsnachtransseptaler Punktion) und die Anzahl der implantierten Clips dokumentiert. Für den initialen Erfolg derImplantationwarendieQuantifizierungderMRunddieMessungderMitralstenosenach Clippingausschlaggebend. 2.5 MitralValveQuantification Zur Evaluierung der durch RT3D-TEE akquirierten Datensätze wurde QLAB 8.1 Software 2010 (Philips,Andover,MA,USA)zurMitralValveQuantification(Deutsch:MitralklappenQuantifizierung) benutzt. Mit Hilfe des Programms können Modelle des Mitralklappen-Apparats erstelltundgeometrischeWerteerfasstwerden. Hierfürwähltmanzunächstdengewünschten3DTEEDatensatzdesjeweiligenPatientenaus und startet das QLAB Programm. Für die Auswertung des Datensatzes wurde ein endsystolischesTEEBildbenutzt.DiesesBildwurdeanschließendzurbesserenQuantifizierunginseiner Größe,HelligkeitundBildverstärkungimQLABProgrammoptimiert.Außerdemwurdenfürdie Auswertungen nicht relevante anatomische Strukturen oder Artefakte weggeschnitten, um eine optimale Sicht auf die Mitralklappe und die umliegenden Strukturen zu gewährleisten. Durch das multiplanare Rekonstruktionsmodell wurde das 3D Bild nun in der transversalen, horizontalen und sagittalen Ebene dargestellt. In den jeweiligen Ebenen mussten nun Referenzpunkte festgelegt werden wie z.B. der Bulbus aortae oder der Nadir, d.h. der Punkt der Spitzen der Mitralklappensegel. Des Weiteren musst die Bezugspunkte „AL“ (anterolateral), „PM“(posteromedial),„A“(anterior)und„P“(posterior)ihremjeweiligenanatomischenPunkt aufdenMitralklappensegelnzugeordnetwerden.NachdemmandieBezugspunktefestgelegt hat,zeichnetdasProgrammautomatischdenAnulusnachundteiltdieMitralsegelindieSegmenteA1/P1,A2/P2undA3/P3ein.Nunkorrigiertmanmanuelldieautomatischeingezeichneten Punkte des Anulus und der Segel, indem die Schnittbilder der verschiedenen Ebenen 27 vergleicht und die korrekte 3D Lage eruiert. Das nun entstandene Modell der Mitralklappe enthältgenaueMessungenderMitralklappengeometriein3Ebenen. DiefolgendengeometrischenWertewurdenmitdemQLABProgrammgemessen:Anterolateral nach posteromedialer Diameter (DAlPm), Anterior-posterior Diameter (DAP), 3D Circumference(C3D),2DCircumference(C2D),areaofanulusinprojectionplane(A2D,Deutsch:Fläche des Anulus in Projektionsebene), area of minimal surface spanning anulus (A3D min, Deutsch:FlächederminimalenOberfläche,welchedenAnulusumfasst),exposedareaofanteriorleaflet(A3DEAnt,Deutsch:exponierteFlächedesanteriorenSegels),totalareaofanterior leaflet(A3DTAnt,Deutsch:GesamtflächedesanteriorenSegels),totalareaofposteriorleaflet (A3DTPost,Deutsch:GesamtflächedesposteriorenSegels),lengthofcopatationinprojection plane(L2DAlPm,Deutsch:KopatationslängeinProjektionsebene),aorticorificetomitralplane angle(θ,Deutsch:WinkelderAortenöffnungzurMitralebene). 2.6 StatistischeAnalyse DieDatenwurdenmitdemD’Agostino-PearsonOmnibusTestaufannäherndeNormalverteilung geprüft. Zur Überprüfung der Signifikanz wurde für annähernd normalverteilte Daten (PrüfungaufBasisderMittelwerteundderStandardabweichung)derzweiseitige,abhängigetTestangewandt.FürnichtnormalverteileDaten(PrüfungaufBasisderMedianeundInterquartialabstände) wurde der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test angewendet. Vergleiche, z.B. der MitralklappengeometrievorundnachMCP,wurden,jenachVerteilungderDaten,mitdemtTestoderdemWilcoxon-Vorzeichen-Rang-Testdurchgeführt.BeieinempWert≤0,05wurde die Nullhypothese zum Signifikanzniveau α = 0,05 abgelehnt. Die Tabellen, Grafiken und die statistischeAnalysewurdenmitExcelfürMac2011(Version14.1.0)undGraphPadPrismVersion5.0bfürMacOSX(GraphPadSoftware,SanDiego,CA,USA)erstellt. 28 3 Ergebnisse 3.1 AusgangswertedesPatientenkollektivs Tabelle4 zeigt die Ausgangsdaten aller Patienten, die in die Auswertung der Studie eingeschlossenwurden.Insgesamtwurden45Patienten(70±11Jahre),davon29Männer,mitfunktionellerMitralklappeninsuffizienzerfolgreichmitdemMCPtherapiert.Vondiesen45Patientenbekamen42PatientenjeweilseinenClipunddreiPatientenjeweilszweiClips.(78) ZuBeginnderAuswertungderDatensätzewurdederdokumentierteklinischeErfolgderProzedur als Verbesserung der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit gemessen an der VerbesserungdesNYHAStadiumssechsMonatenachInterventionum≥1,5definiert.Dasheisst,dass Patienten, die zu dem Zeitpunkt ihrer Untersuchung nach sechs Monaten eine Verbesserung ihrerkörperlichenBelastungbeschrieben,alsHighResponder(HR)definiertwurden.Patienten hingegen, die keine Verbesserung ihrer kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit erfuhren und sechs Monate nach Intervention somit nur eine geringgradige Veränderung des NYHA Stadi ums,d.h.<1,5,hatten,gehörtenzudenLowRespondern(40).Insgesamtkonnten20Patienten derHRund25PatientenderLRGruppezugeordnetwerden.DiehauptsächlichenUnterschei dungsmerkmaledieserbeidenGruppensindinAbbildung5dargestellt.(78) MVQ Auswertung und klinische Ergebnisse n=45 Low Responder NYHA Verbesserung <1.5 High Responder NYHA Verbesserung ≥1.5 Grad der MR↓ Annulusgeometrie↓ MLHFQ ↓ 6MWD ↑ Grad der MR ↓ Annulusgeometrie→ MLHFQ ↑ 6MWD ↓ Abbildung5: UnterschiedeHighRespondervs.LowResponder MRMitralklappeninsuffizienz;MVqMitralValveQuantification;NYHANewYorkHeartAssociation;BNP N-terminaleproB-typenatriuretischePeptid;6MWD6-MinutenGehtest;MLHFQMinnesotaLivingwith HeartFailureQuestionnaire 29 Tabelle4: AusgangswertedesPatientenkollektivs Alter(Mittelwert;Jahre±SD) Männlichn(%) 2 BMI(kg/m ±SD) Alle Patienten 70±11 High Responder 67±25 Low Responder 72±11 (HRvs.LR) 29(64) 15(75) 14(56) 0,19 27±5 27±5 27±5 0,69 GradderMRn(%) pWert 0,15 0,86 4+ 33(73) 14(70) 19(76) 3+ 5(11) 4(20) 1(4) 2+ 7(16) 2(10) 5(20) 0,06 IV 8(18) 4(20) 4(16) III-IV 11(24) 8(40) 3(12) III 15(33) 5(25) 10(40) II-III 8(18) 3(15) 5(20) II 3(7) 0 3(12) NYHAn(%) VorherigeInterventionenn(%) Koronararterien-BypassoderPCI 12(27) 5(25) 7(28) 0,82 4(9) 1(5) 3(12) 0,42 ICD 13(29) 8(40) 5(20) 0,15 CRT 9(20) 3(15) 6(24) 0,46 VorherigeHerzklappen-OP Komorbiditätenn(%) Vorhofflimmern 30(67) 9(45) 21(84) 0,005 Sinusrhythmus 21(47) 12(6) 9(36) 0,11 KoronareHerzkrankheit 29(64) 11(55) 18(72) 0,25 Myokardinfarkt 15(33) 525) 10(40) 0,30 COPD 8(18) 5(25) 3(12) 0,27 pHTN 29(64) 14(70) 15(60) 0,51 17±17(6-21) 16±17 13±17(6-19) 0,84 LogisticEuroSCORE(%±SD) Medikationn(%) ACEInhibitoren 29(64) 13(65) 16(64) 0,95 AT1-Antagonisten 6(13) 4(20) 2(8) 0,25 Betablocker 41(91) 18(90) 23(92) 0,82 Schleifendiuretika 36(80) 16(80) 20(80) 1 Aldosteronantagonisten 22(49) 12(60) 10(40) 0,19 ACEangiotensinconvertingenzyme;BMIBodyMassIndex;COPDchronicobstructivepulmonarydisease (Deutsch: chronisch obstruktive Lungenerkrankung), CRT kardiale Resynchronizationstherapie, ICD ImplantierbarerKardioverter-Defibrillator,MRMitralklappeninsuffizienz,NYHANewYorkHeartAssociation,PCIperkutaneKoronarintervention,pHTNpulmonareHypertonie,SDStandardabweichungSRSinusrhythmus 30 ZuBeginnderBehandlungamUKDhatten33Patienten(73%)eineMR4+,5Patienten(11%) eineMR3+und7Patienten(16%)eineMR2+.90%derHRhateineMR≥3+(vs.80%derLR). 34Patienten(76%)hatteneineNYHAKlasse≥III.DieHRGruppebestandzu85%ausPatienten mitNYHAKlasse≥III(vs.68%inderLRGruppe).EsgabzuBeginnderTherapieamUKDzwischen den Low und High Respondern keine signifikanten Unterschiede der beiden PatientengruppenbezüglichdesAlters,derGeschlechterverteilung,demBMI,vorherigerInterventionen undderBegleitmedikation.BeidenBegleiterkrankungenhattenmehrLowResponderalsHigh ResponderVorhofflimmern(p<0,005). 3.1.1 Interventionsdaten DiedurchschnittlicheInterventionsdauerbetrug117±48mininderHRGruppevs.130±39min inderLRGruppe(p<0,33),miteinerDurchleuchtungsdauervon27±11mininderHRGruppe vs.31±11mininderLRGruppe(p<0,19).DieStrahlendosiswarinderLRGruppehöheralsin derHRGruppe(8633±10634Gyvs.7015±5213Gy;p<0,54).DieDeviceZeitbetrug53±28min inderHRGruppeund56±minintheLRGruppe(p<0,8).HRPatientenwarenimDurchschnitt 2±1Tag(e)nachMCPaufderIntensivstation(vs.3±6Tage;p<0,49)undhatteneinegesamte Hospitalisationsdauer von 8±6Tagen (vs. 13±9Tage; p<0,09). Alle Patienten, die zwei Clips bekamen,wareninderHRGruppe.EsgabkeineperiprozeduralenKomplikationen. 3.2 KlinischeVeränderungen DasNYHAStadiumkonnteinbeidenGruppensignifikantreduziertwerden.InderGruppeder HighResponderwardieReduktionderNYHAstärkerausgeprägtalsbeidenLowRespondern (HR:3.5±0.5vs.1.6±0.5;p<0,001;LR:3±0.6vs.2.5±0.7;p<0,01).Hiermitübereinstimmend warderWertdesMLHFQinderGruppederHRnachInterventionniedriger(55±10Punktevs. 34±Punkte;p<0,01)unddasErgebnisdes6MWDbeidiesenPatientenhöher(290±104mvs. 362±110 m; p=0,07). In der Gruppe der LR verlängerte sich der durchschnittliche Wert des 6MWD nach Intervention (6MWD: 364±94m vs. 372±70m; p = 0,68). Der Wert des MLHFQ veränderte sich nicht signifikant (MLHFQ: 36±17Punkte vs. 32±21Punkte; p = 0,55). Der LaborwertdesNTpro-BNPwarbeiderUntersuchungnachsechsMonateninderGruppederHR starkreduziert(2837±1642pg/mlvs.1705±1080pg/ml;p<0,06).DiestatistischenErgebnisse dieser Veränderungen sind unter Gegenüberstellung beider Gruppen in Abbildung6 dargestellt.(78) 31 Abbildung6: StatistischeAuswertungenklinischerParameterderHighResponder(links)und LowResponder(rechts) NYHANewYorkHeartAssociation;BNPN-terminaleproB-typenatriuretischePeptid;6MWD6-Minuten Gehtest;MLHFQMinnesotaLivingwithHeartFailureQuestionnaire 32 3.3 EchokardiographischeVeränderungen 3.3.1 Mitralklappeninsuffizienz Alle Patienten hatten nach dem MCP eine signifikant reduzierte MR. Bei beiden Patientengruppen wurde die MR nach der Intervention im Durchschnitt um zwei Grade reduziert p < 0,01 4 3 2 1 tio io n n 0 h ac N Vo rI In nt te er rv ve en nt Grad der Mitralklappeninsuffizienz (p<0,01),sieheAbbildung7.(78) Abbildung7: ReduktionderMitralklappeninsuffizienzderHighResponder(links)undLow Responder(rechts) 3.3.2 WeitereParameter Tabelle5 zeigt die echokardiographischen Veränderungen der HR und LR vor MCP sowie bei UntersuchungnachsechsMonaten.(78) 33 Tabelle5: EchokardiographischeWertebeiBaselineundnachsechsMonaten PISA (mm/s±SD) VC(mm±SD) PAsys (mmHg±SD) TAPSE(mm±SD) Baseline Untersuchungnach6Monaten High Low High Low pWert pWert Responder Responder Responder Responder n=20 n=25 n=20 n=25 8±2 8±2 0,98 5±1 5±2 0,75 6±2 6±2 0,59 4±2 4±1 0,79 40±14 36±17 0,44 34±11 35±11 0,89 18±3 19±5 0,83 20±6 19±6 0,60 LAF(cm2±SD) 31±9 29±8 0,39 31±7 29±15 0,62 RAF(cm2±SD) LVEDD (mm±SD) EF(%±SD) 26±6 25±9 0,67 24±9 23±8 0,54 67±10 57±14 0,04 67±11 61±15 0,27 31±8 32±8 0,62 32±8 37±10 0,22 PE 0 0 0 0 GradderMR 0,86 0,92 4+ 14 19 0 0 3+ 4 1 0 2 2+ 2 5 6 6 1+ 0 0 14 16 EFEjektionsfraktion;LAFFlächedeslinkenVorhofs;MRMitralklappeninsuffizienz;PEPerikarderguss;PISAproximaleFlusskonvergenzzone;RAFFlächedeslinkenVorhofs;SDStandardabweichung;TAPSEtricuspidannularplanesystolicexcursion;VCVenaContracta NebenderMRgabeskeinesignifikantenVeränderungenbezüglichderechokardiographischen Werte. Kein Patient hatte nach dem Eingriff einen Perikarderguss. Der LVEDD war vor dem MCPbeidenLRsignifikantniedrigeralsbeidenHR.NachdemMCPwarderLVEDDleichthöherbeidenLRunddadurchnichtmehrsignifikantunterschiedlich. 3.4 AkuteVeränderungender3DMitralklappengeometrie DerprimäreFokusdieserStudielagaufderAnalyseder3DDatensätzederEchokardiographie und deren Auswertung. Die Ergebnisse der Auswertung der Daten, die unmittelbar vor und nach Implantation des Clips erfasst wurden, sind in Tabelle 6 dargestellt. (78) Die Werte zeigen,dasssichdirektnachImplantationdesClipsbeidenHRderDAP(ΔDAP-4±3.5;p<0.01), dieC3D(ΔC3D-11.5±8.7;p<0.01)unddieC2D(ΔC2D-11.8±10;p<0.01)signifikantreduziert haben.DieLRhabenkeinesignifikantenVeränderungenbzgl.derC3D(p=0.07)oderdesDAP 34 (p = 0.1) gezeigt. Der DAlPm veränderte sich in beiden Gruppen nicht statistisch signifikant (p=0.07beidenHR;p=0.09beidenLR). Tabelle6: 3DQlabErgebnisse QlabWerte(mm±SD) HighResponder LowResponder VorMCP NachMCP pWert VorMCP NachMCP pWert DAlPm 46±6 45±5 0,07 45±11 44±10 0,09 DAP 33±5 29±4 <0,01 32±8 32±8 0,1 C3D 137±14 126±13 <0,01 135±33 133±32 0,7 C2D 136±14 124±14 <0,01 121±20 115±16 <0,01 C2D 2D Circumference; C3D 3D Circumference; DAlPm Anterolateral nach posteromedialer Diameter; DAPAnteriorerzuposteriorerDiameter;MCPMitraClip®Prozedur;SDStandardabweichung 35 4 4.1 Diskussion KernaussagenderArbeit Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss der MitraClip® Implantation auf die MitralklappengeometrieunddieGeometriedeslinkenVentrikels.AllePatientendiesesKollektivs hatten eine terminale Herzinsuffizienz mit konsekutiv hochgradiger, funktioneller Mitralklappeninsuffizienz. Die unmittelbaren Veränderungen der Mitralklappengeometrie nach Implantation des MitraClips kann mit Hilfe der 3D TEE präzise beobachtet werden und haben zusätzlich zu der Reduktion der Mitralklappeninsuffizienz einen Einfluss auf die Symptomatik unddieLebensqualitätderPatientennachderProzedur.DieErgebnissezeigen,dassdasMitraClip® System neben dem Einsatz bei Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen insbesondereeinTherapieverfahrenfürPatientenmitterminalerHerzinsuffizienzundfunktionellen Mitralklappeninsuffizienzist.NebenderReduktionderRegurgitationkannderEingriffeinRemodellingdesMitralklappenanulusbewirken,waseinenwichtigenEinflussaufdieSymptomatikundLebensqualitätderPatientennachInterventiondarstellt.(78) DiewichtigstenErgebnissedieserStudielauten: 1. DieMitraClip®ProzeduristeinesichereundgeeigneteMethode,beiHochrisikopatientenmitsymptomatischerfunktionellerMitralklappeninsuffizienzundhochgradigreduzierterlinksventrikulärerEjektionsfraktion,dieMitralklappeninsuffizienzzureduzieren undzueinerklinischenVerbesserungderSymptomezuführen. 2. Dieausder3DTEEgewonnenenDatensätzeermöglicheneineAnalysedesMitralklappenanulusunddessengeometrischenVeränderungendurchdieMitraClip®Therapie. 3. Durch die MitraClip® ProzedurkannnebenderMitralklappeninsuffizienzdie3DGeometriedesMitralklappenanulussignifikantreduziertwerden. 4. BeiPatientenmitklinischerVerbesserung(HighRespondermiteinerVerbesserungdes NYHA Stadiums ≥1,5) waren neben einer signifikanten Veränderung der Geometrie desMitralklappenanulusauchdieWertederLVParameter(LVEDD,LVEF,NTpro-BNP) übersechsMonatekonstantoderbesseralsvorIntervention. 5. DasReverseRemodelingistmiteinerklinischenVerbesserungassoziiert. 36 4.2 Patientenkollektiv Viele Studien haben bereits die Sicherheit, Durchführbarkeit und die Verbesserung der LebensqualitätundSymptomevonPatientendurchdieMCPgezeigt.(54,84,85)ImGegensatz zudenmeisten,bisherdurchgeführtenForschungsansätzen,gabesindieserStudiehinsichtlich desPatientenkollektivseinigeUnterschiede. InderEVEREST-II-Studie,einerderbishergrößtenrandomisierten,prospektivenStudien,wurden 279 Patienten mit hochgradiger Mitralklappeninsuffizienz eingeschlossen und in zwei Gruppenrandomisiert.EineGruppewurdemitdemMitraClip®interventionell(n=186)unddie andereGruppeoperativbehandelt(n=93).DieErgebnissenacheinembzw.zweiJahrenzeigten, dass jeweils durch beide Therapieverfahren die Mitralklappeninsuffizienz deutlich reduziertwerdenkonnte. Nach einem Jahr hatten 55% der Patienten der Gruppe, die mit dem MitraClip® behandelt wurde,denprimärenEndpunkterfüllt.D.h.siehattenüberlebt,brauchtenkeinechirurgische TherapiederKlappeninsuffizienzundhattenweiterhineineMitralklappeninsuffizienz3+oder 4+. In der chirurgischen Gruppe waren es 73% der Patienten. Hinsichtlich der primären EndpunktederEVERESTStudielässtsichsagen,dasseseinehoheRateanPatientengab,diewährend der ersten 30 Tage nach MitraClip® Intervention an der Mitralklappe operiert wurden (20%). In der Kohorte der Studie an dem Universitätsklinikum Düsseldorf wurde kein Patient nacherfolgreicherMCPoperiert.DerAnteilderPatienten,derinderEVERESTStudieoperiert wurde erfüllte häufiger den primären Endpunkt, jedoch hatten diese Patienten eine höhere RatevonunerwünschtenEreignissennachdemEingriff. InteressanterweiseergabdieAnalyseinderEVERESTStudiehinsichtlichderBeständigkeitder reduzierten Mitralklappeninsuffizienz nach 12 Monaten, dass Patienten mit einer FMR nach MCPeinbesseresErgebnisalsdiePatientennachOperationerzielten.DieoperativeTherapie bei DMR zeigte dagegen bessere Werte nach 12 Monaten im Vergleich zur interventionellen TherapiemitderMCP.DiesesErgebnisunterstütztdieAnnahme,dassPatientenmiteinerFMR weitausmehrvondiesemVerfahrenprofitieren,alsPatientenmiteinerDMRunddieMCPbei PatientenmitFMRmöglicherweisezueinemReverseRemodelingführt,wovondiePatienten nichtnurkurzfristig,sondernauchlangfristigprofitierenkönnen. Im Vergleich zu dem Patientenkollektiv der EVEREST Studie hatten die Patienten an der Universitätsklinik Düsseldorf einen vergleichbaren Grad der Mitralklappeninsuffizienz vor Intervention.EinerderwichtigstenUnterschiedebeiderPatientenkollektivebestanddarin,dassin 37 derEVERESTStudiemehrPatientenmiteinerDMR(73%)mitdemMitraClip®behandeltwurden,währendindemerforschtenKollektivausschließlichPatientenmiteinerFMRuntersucht wurden.(52)IndenaktuellenLeitlinienwirddieMCPsowohlfürPatientenmiteinerFMRals auch einer DMR empfohlen, die trotz optimaler (medikamentöser) Therapie inoperabel sind odereinhohesoperativesRisikohaben.(23)PathogenetischbedingtwirddieDMRmeistoperativtherapiertmitdurchausgutenKurz-undLangzeitergebnissen.DieUrsachederfunktionellenMitralklappeninsuffizienzliegtinderLV-Dysfunktion,diedurcheineoperativeRevisionder Klappenichtbehobenwerdenkann.Dazukommt,dassderpathophysiologischeVerlaufmeist chronischistundstarkesymptomatischeBeschwerdenoftersteinsetzen,wenndiePatienten Komorbiditäten und ein erhöhtes operatives Risiko haben. Im klinischen Alltag werden vor allemPatientenmitFMRundhohemoperativenRisikoleitlinienorientiertmitdemMitraClip® behandelt,sodassdieseGruppeundderNutzennochgenaueruntersuchtwerdenmüssen.Das vorliegende Patientenkollektiv zeichnete sich vor Intervention neben der hochgradigen MR, welchevergleichbarwarmitderMitralklappeninsuffizienz derPatientendesEVERESTKollektivs,durcheinedeutlicheschlechtereNYHAKlasse(NYHAIundII49%vs.7%;NYHAIIIundIV 52%vs.93%)undniedrigereLVEFaus(60%vs.31%).DieseWerteentsprechendentatsächlichenPatientenimklinischenAlltagundwurdeninklinischenStudienbishernochnichtausreichendzufriedenstellenduntersucht. Hinsichtlich der LVEF hatten Franzen et al. ein mit der untersuchten Kohorte vergleichbares Kollektiv. (59) Die Gruppe untersuchte 50 Patienten in ihrer Studie, die eine LVEF ≤25% und eine Mitralklappeninsuffizienz 3+ hatten. Sechs Monate nach MCP hatten die Patienten im Durchschnitt eine Mitralklappeninsuffizienz ≤ 2+ sowie eine klinische Symptomverbesserung (gemessen an der NYHA-Klassifikation und am 6MWD). Die Arbeitsgruppe konnte dadurch zeigen,dassderMitraClip®beiPatientenmitschwererHerzinsuffizienzdieMitralklappeninsuffizienzreduziertundzueinerklinischenVerbesserungnachsechsMonatenführt.LeiderwurdenkeinegenauerenAnalysenderlinksventrikulärenGeometriedurchgeführt. Insgesamt zeigen zahlreiche Studien die Durchführbarkeit, Sicherheit und zudem den klinischen Nutzen dieses Verfahrens. Neben der initialen EVEREST Studie gibt es auch deutsche Studien,diediesbelegen.ZweigroßeRegistersinddaseuropäischeACCESS-EU-,unddasdeutsche TRAMI-Register. (54, 56) 70% der Patienten des multizentrischen ACCESS-EU-Registers hatten eine FMR und 53% sogar eine LVEF<40%. Die Ergebnisse sprechen für sich: die periinterventionelleLetalitätnach30Tagenlagbei3,4%,80%hattennachInterventioneineMitralklappeninsuffizienz≤2+.BeimTRAMI-RegisterlagdieLetalitätzumZeitpunktderstationärenEntlassungbei2,5%.EsbleibtjedochdieFrage,welcheFaktorenausschlaggebendfürdie 38 klinische Verbesserung dieses Hochrisikokollektivs sind. Um diese zu beantworten muss man sichnebenderMitralklappeninsuffizienzunddersymptomatischenVerbesserungdenMitralklappenanulusinseiner3-dimensionalenAusrichtunganschauen. 4.3 3DEchokardiographie Die3DEchokardiographiebietetgegenüberdemherkömmlichen2DVerfahrenzahlreicheVorteile. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die Anzahl der 3D TEE geführten Interventionen stets zunimmt. Studien konnten die zahlreichen Vorteile, wie z.B. eine verbesserte optische Darstellung,reduzierteEingriffszeitenundeinehierausresultierendeReduktionderStrahlenbelastungnachweisen.(72,86)AuchfürdieMCPistdie3DTEEunerlässlich.(87) DieaktuelleLeitliniezumGebrauchder3DEchokardiographieempfiehltdieRT3DTEE.(88)Sie ermöglichtdenBlickaufdieMitralklappewährendderperkutanenInterventionanalogzudem surgicalview,derBlickvonapikalaufdenMitralklappenanulus.AusdieserSichtkannderInterventionalistoptimaldieMitralklappeevaluieren,diegenaueLagederMitralklappeninsuffizienzlokalisieren,einenmöglichenProlapseinesSegelserkennenundauchdieGrößedesMitralklappenanulus genau abmessen, ohne dass hier eine Operation am offenen Herzen mit Herz-Lungen-Maschinenotwendigist.(76) Die Klassifikation der Mitralklappeninsuffizienz nach Carpentier beschreibt eine Einteilung in dreiKlassenanhandihrerEntstehung.(13)DieAnulusdilatationselbstentstehterstspätund korreliert mit dem Grad der Mitralklappeninsuffizienz und der LV-Dysfunktion. (89) Mit Hilfe der3DTEEwurdeherausgefunden,dassdieVeränderungenderMitralanulusgeometrieprimär septal-lateral,undhäuftasymmetrischmiteinerstärkerenBeteiligungdesposteriorenTeildes Anulus, verläuft. (90) Die Komplexität der Beziehung zwischen Anulus, dem sattelförmigen RingunddenSegelnkannnurmitHilfeder3DTEEadäquaterfasstwerden.(66) IndervorliegendenStudiekonntedurchdieAnalysederDAtengezeigtwerden,dassmitHilfe der3DTEEdieMitraClip®Interventionenerfolgreichdurchgeführtunddurchdiedadurchoptimalen anatomischen Sichtverhältnisse der Clip erfolgreich an der Stelle des Insuffizienzjets platziert werden. Kein Patient hatte nach der Intervention eine hochgradige, zwei Patienten einemittelschwereundalleanderenPatienteneineleichteoderkeineMitralklappeninsuffizienz.MitHilfederDatensätzeder3DTEEundeinerspeziellenSoftware(Qlab,Philips)wurden die Datensätze von der Autorin retrospektiv analysiert. Zudem wurden die High Responder, welche sich innerhalb von sechs Monaten nach Intervention in ihrem NYHA Stadium um 1,5 39 odermehrverbessertenunddieLowResponder,derenNYHAStadiumsichumwenigerals1,5 verbesserte,untersucht.DieAnalysedergeometrischenDatenzeigte,dassdieHighResponder signifikante Veränderungen ihrer Mitralklappenanulusgeometrie hatten. Der Vergleich der Werte vor und nach Intervention der 3D Circumference (137±14mm vs. 126±13mm; p<0,01)unddesanteriorzuposteriorenDiameters(33±5mmvs.29±4mm;p<0,01)zeigten nach Intervention eine signifikante Reduktion. Bei den Low Respondern hingegen verändertesichnurdie2DCircumferencesignifikant.Dieszeigt,dassesdurchdie3DTEEmöglichist, densattelförmigenMitralklappenanulusinseiner3-DimensionalitätzuerfassenunddassdieserWertsichnachdemEingriffbeidenHighRespondernimGegensatzzudenLowRespondern signifikant verändert. Echokardiographisch von besonderem Interesse ist, dass sich bei den HighRespondernderLVEDDauch6MonatenachInterventionkonstanthielt(67±10mmvs. 67 ± 11 mm), wohingegen er sich bei den Low Respondern verschlechterte (57±14mm vs. 61±15 mm). Obwohl dieses Ergebnis aus statistischer Sicht nicht signifikant ist, hat die TendenzdurchausRelevanzfürdenklinischenAlltag.DieAuswertungderDatensätze,diedie3D TEE intraprozedural erfassen, können auch zeitgleich ausgewertet werden und so dem Interventionalisten zusätzliche Informationen darüber geben, ob für die Reduktion der Größe des Mitralklappen-ApparatseinodermehrereClipsnotwendigsind. Hinsichtlich des Vergleichs von echokardiographischen Parameter vor und nach Intervention ist zu erwähnen, dass der MitraClip® die Bestimmung mancher 2-dimensionaler Parameter nachImplantation,wiez.B.dieBestimmungdesInsuffizienzjetsnachMCP,erschwert.Eskonntegezeigtwerden,dassz.B.die2DMessungderEROAnachderMCPdieReduktionderMitralklappeninsuffizienz im Gegensatz zu der Bestimmungsmethode mittels 3D TEE überschätzt. (91) Möglicherweise kann sich die Messung der anatomischen Regurgitationsöffnung in Zukunft durchsetzen. (73) Der Clip erzeugt außerdem Schallschatten in der Echokardiographie, sodassderVergleichdieMessungenvorundnachMCPerschwertwird.(92,93) EineVielzahlderParameter,diemittels3DTEEgemessenwerden,könnteninderZukunftals unabhängigeParameterfestgelegtwerden,diedenErfolgderProzedursowohlmarkierenals womöglichauchprognostizieren. 4.4 MitralklappenanulusgeometrieundReverseRemodeling Ähnlich wie die double-orifice (Englisch: double = zwei; orifice = Öffnung) oder auch Edge-toEdge-Repair-Technik (Englisch: Edge = Rand; Repair = Wiederherstellung) nach Alfieri, einer 40 offen-chirurgischen Therapie bei Mitralklappeninsuffizienz, wird auch die MCP durchgeführt. Bei der Technik nach Alfieri wird der Rand des anterioren und posterioren Mitralsegels per Naht adaptiert. Dadurch entsteht beidseits der Naht jeweils eine Öffnung. Das Ergebnis ist optischähnlichdemderMitraClip®Prozedur.BeiderEdge-to-Edge-Repair-Technikwirdzudem oftaucheineAnuloplastiedurchgeführt. Studien haben gezeigt, dass durch die double-orifice Technik allein, d.h. ohne Anuloplastie, hinsichtlich des postoperativen Verlaufs und des Befindens der Patienten zwar akzeptable Ergebnisseerzieltwerdenkonnten,diesemitAnuloplastieabernochbesserwaren.(94,95)In einerStudievonMaisanoetal.ausdemJahr2003wurdenbeiPatientenErgebnissederchirurgischen Edge-to-Edge-Repair Technik ohne Anuloplastie analog zu Ergebnissen mit Anuloplastieuntersucht.(95)Eswurdefestgestellt,dassdieserTherapieansatzindenmeistenFällen zukeinemzufriedenstellendenErgebnisführte:DieOperationhatteohneeineVerkleinerung desdilatiertenMitralklappenanuluswenigErfolg.Hierzuistanzumerken,dassvieledieserPatienten zum einen an einer DMR litten und zum anderen Patienten ohne Kalzifikation oder rheumatischerErkrankunginsgesamteinbesseresErgebnislieferten.(95)Esistanzunehmen, dassPatientenmitFMReingutespostinterventionellesErgebnistrotzfehlenderchirurgischer Anuloplastiezeigenkönnen.EsbleibtdaherdieFrage,obdasMCP,ähnlichderdouble-orifice Technik, lediglich die Mitralklappeninsuffizienz reduziert oder doch eine Art Anuloplastie bewirkt und dadurch vergleichbare Ergebnisse wie die double-orifice Technik mit Anuloplastie liefernkann. Durch die 3D Analyse der Mitralklappenanulus Geometrie konnte gezeigt werden, dass der MitraClip® bereits intraprozedural zu einer Veränderung der Anulusgeometrie, und damit im weiteren Sinne zu einer Anuloplastie, führt. Während der postprozeduralen Auswertung der 3DDatensätzestelltesichheraus,dasssichbesondersdiefolgendenParameternachInterventionveränderthatten:deranterolateralnachposteromedialeDiameter(DAlPm),derDAP,die 2D Circumference (C2D) und die C3D. Diese Ergebnisse wurden mit der körperlichen VerfassungderPatienten6MonatenachMCPverglichenundzeigten,dasseineSymptomverbesserungmiteinerstarkenReduktiondergeometrischenParameterassoziiertwar.DieHighResponderzeigtenstatistischsignifikanteWerteinBezugaufdenDAP(33±5mmvs.29±4mm; p<0,01), der C2D (136±14mm vs. 124±14mm; p<0,01) und der C3D (137±14mm vs. 126±13mm;p<0,01). EsgibtnichtvieleStudien,diedieakutenEffektederMitraClip®ProzeduraufdieAnatomiedes Mitralklappenanulusmit3DTEEuntersuchthaben.IneinerArbeitvonSchmidtetal.ausdem 41 Jahr2012konntegezeigtwerden,dasssichbeiPatientenmiteinerFMR,imGegensatzzuPatienten mit einer DMR, die Anulusfläche und der DAP signifikant verkleinert haben. Es konnte beidieserArbeitjedochkeinZusammenhangmitdemklinischenNutzenderPatientenhergestelltwerden.DasPatientenkollektivinderArbeitvonSchueleretal.bestandausHochrisikopatientenmitFMRsowiePatientenmitDMR(71Patientenvs.36Patienten).DieArbeitsgruppekonntezeigen,dassnurPatientenmiteinerFMReineakuteReduktiondesDAPserfuhren. Diese akuten Veränderungen der Mitralklappengeometrie (DAP, 2D und 3D Anulusfläche) standenzudemmitderklinischenVerbesserungderPatienteninVerbindung.(34)DieseDaten stimmenmitdenvorliegendenüberein.ErgänzendhierzuwurdenweitereParametereruiert, diesichebenfallssignifikantbeiderHighResponderGruppeveränderthaben.Schueleretal. konnten bei Patienten mit DMR keine signifikante Veränderung der Mitralklappenanulusgeometrie finden, was anhand der Pathogenese der degenerativen Mitralklappeninsuffizienz zu erklären ist. Das vorliegende Kollektiv ergänzt diese Ergebnisse, wobei diese Dissertation als EinzigeakuteVeränderungenbeiHighRespondernbeioriginalen3DAnuluswerten(C3D),die die Zirkumferenz betreffen, zeigen konnte. Abbildung8 stellt die Veränderungen des Mitralklappenanulusjeweilsechokardiographischundals3DModelljeweilsvorundnachInterventionimVergleichzwischenHRundLRdar.(78)DieoberenBilder(ersteZeile)stellendieMitralklappeninsuffizienzbeiLowRespondern(links)undHighRespondern(rechts)jeweilsvor(BildA undC)undnach(BildBundD)Interventiondar.DieunterenBilderzeigenein3DModellder MitralklappemitfarblichenModellenderexemplarischenVeränderungdesMitralklappenanulusvor(jeweilslinks)undnach(jeweilsrechts)Intervention.DieÜberlagerungbeiderModelle stelltdieReduktionderGeometriedesMitralklappenanulusdar. EineweitereStudiehatdieAnulusgeometriezwaruntersucht,konnteaberkeineVeränderungen der 3D Anuluswerte zeigen. (1) In dieser Arbeit wurden gezielt Daten von Patienten mit FMRuntersucht,dieallesamtkeinegutelinksventrikuläreEjektionsfraktionaufweisenkonnten (EFvorIntervention31±8%).DurchdieAnalysederDatensätzekonntegezeigtwerden,dass es innerhalb des Kollektivs Unterschiede hinsichtlich der Veränderung der Mitralklappenanulusgeometriegibt,welchemiteinembesserenklinischenNutzenassoziiertsind.DiePatienten nämlich,diezudenHighResponderngehören,hatteneinesignifikanteVeränderungdesanteriorzuposteriorenDiametersundder3DCircumference. 42 Abbildung8: 3DModelle AML Anteriores Mitralklappensegel; AV: aortale Klappe; C: Zirkumferenz, LA: linker Vorhof; LV: linker Ventrikel; MV Mitralklappe; MVA: Mitralklappenanulus; PML: posteriores Mitralklappensegel; àkennzeichnetdenJetderMitralklappeninsuffizienz,*zeigtdenClip; 43 Auricchioetal.zeigtenineinerKohortemit51PatientenmitFMR,dienichtaufkardialeResynchronisationstherapie ansprachen, dass die Mitralklappeninsuffizienz und die Symptome der Patienten durch die MCP verbessert wurden. (96) Sie konnten zudem zeigen, dass sich übereinenZeitraumvon6MonatennachderInterventiondieLVVoluminazunehmendverkleinertenunddassderVentrikelnachInterventioneinReverseRemodelingerfuhr. Grayburn et al.beobachteten ineinerStudiemit801Patienten,indersowohlPatienten mit einerFMRalsauchmiteinerDMReingeschlossenwurden,wiesichdieMitralklappeninsuffizienz,dieLVVoluminaunddaslinksatrialeVolumenvorInterventionundbiszueinemJahrnach Interventionveränderten.(97)Siezeigten,dasseineReduktiondesenddiastolischenLVVolumensinbeidenGruppenmiteinerresiduellenMitralklappeninsuffizienznacheinemJahrassoziiert war. Endsystolische LV Volumina waren nur bei Patienten mit einer FMR reduziert. In beidenGruppenverkleinertesichdasLAVolumen.DieReduktionderLAundLVVoluminabei Patienten mit FMR zeigt das Remodeling bei Patienten mit einer Reduktion der Mitralklappeninsuffizienzauf1+oder2+. IneinersiebenjährigenStudiewurdefestgestellt,dassbeiPatientendieDilatationdesMitralklappenanulus nach Mitralklappenrekonstruktion ohne simultane Anuloplastie weiter fortschritt.(98)DieseErgebnissezeigen,dassbeiPatientenmitLV-Dysfunktionund/oderAnulusdilatation eine ausschließliche Korrektur der Mitralklappeninsuffizienz nur bedingt erfolgreich ist.MindestensgenausowichtigerscheintderAspektderAnuloplastie. In der Kohorte dieser Arbeit veränderten sich die echokardiographischen Werte nicht signifikant.BeidenHighRespondernbliebderLVEDDjedochüberdengesamtenBeobachtungszeitrum konstant, wohingegen dieser Wert sich bei den Non-Respondern verschlechterte (57±4 mm vs. 61±15 mm). So konnte die normalerweise immer weiter fortschreitende Dilatation deslinkenVentrikelsdurchdieMCPaufgehaltenwerden.ÄhnlichderErgebnissevonGrayburn et al., konnte diese Arbeit ein Reverse Remodeling anhand der Reduktion der 3D Circumference des Mitralklappenanulus zeigen. Im weiteren Verlauf wäre es ggf. möglich gewesen eineVerbesserungdesLVEDDzubeobachten.GenerellistderNachweisdesReverseRemodelingbeiPatientenmithochgradigeingeschränkterPumpfunktionaufgrundderVorerkrankung schwierig,dahersinddieErgebnisseundderpositiveklinischeVerlaufdieserArbeitumsoerstaunlicher. Der Erfolg der MitraClip® Prozedur wurde bisher anhand der Reduktion der Mitralklappeninsuffizienzgemessen.DieErgebnissekonnten,inEinklangmitanderenForschungsgrupen,zei- 44 gen,dassnichtnurdieMitralklappeninsuffizienzfürdieklinischeVerbesserungderPatienten wichtig zu sein scheint, sondern auch die geometrischen Veränderungen des MitralklappenanuluseinenEinflusshaben. 4.5 Ausblick DieMitraClip®Therapiebieteteinesichere,risikoarmeundvielversprechendeTherapieoption fürPatientenmitfunktionellerMitralklappeninsuffizienz,einerniedrigenEjektionsfraktionund einemerhöhtenoperativenRisiko. WährenddieoperativeTherapiederprimärenMitralklappeninsuffizienzguteErgebnisseerzielen konnte und dieses Vorgehen in den Leitlinien weiterhin die Therapie der Wahl ist, sieht diesbeiPatientenmitsekundärerMitralklappeninsuffizienzandersaus.DieTherapiebeiPatienten mit FMR ist deutlich komplexer: Primär werden diese Patienten medikamentös oder gegebenenfallsmittelskardialerSynchronisationstherapiebehandelt.EinoperativesVorgehen istinitialmeistnichtindiziertundbeiweitererProgressionderBeschwerdesymptomatikoftzu riskant.DadurchhatsichdieMCPalsTherapiederWahlbeimultimorbidenHochrisikopatientenetabliert. Die3DTEEisteingroßerFortschrittimBereichderkardiologischenBildgebung.Zukünftigsind weitere Fortschritte in diesem Bereich zu erwarten. Erste Ergebnisse lieferte die Gruppe um Balzer et al., der mit dem EchoNavigator®-System zeigen konnte, dass das Zusammenführen von 2D und 3D TEE Bildern mit fluoroskopischen Bildern sicher und durchführbar ist und die DurchführungvoninterventionellenEingriffenstarkverbessernkönnte.(99) BezüglichderKlinikderPatientenwissenwir,dasssichdieSymptomederPatientennachder MCP verbessern. (91) Außerdem konnte gezeigt werden, dass die MCP im Vergleich mit der reinmedikamentösenTherapiedieerneuteKrankenhauseinweisungreduziertunddasÜberlebenderPatientenerhöht.(100)DieGruppevonRassafetal.stelltezudemfest,dasseineerfolgreich durchgeführte MCP mit einer Verringerung des Grads der Mitralklappeninsuffizienz miteinerverbessertenNierenfunktioneinherging.(101)DieseErkenntnisistdarumsehrwertvoll,weildasvorliegendePatientenkollektivmeistmultimorbideistundgroße,operativeEingriffeoftRisikenfürandereOrganfunktionendarstellen. InsgesamthängteineerfolgreicheInterventionvonvielenFaktorenab,wiez.B.demAlter,den Komorbiditäten, den anatomischen Strukturen des Herzens und der Durchführbarkeit der In- 45 tervention.Esistdaheressentiell,dassdiePatientenbereitsvorabmittels3DTEEuntersucht und selektiert werden, um einen sicheren und erfolgreichen Eingriff zu gewährleisten.Durch dieErgebnissedieserArbeitistersichtlich,dassesintraprozeduralnichtnuraufdieReduktion der Mitralklappeninsuffizienz, sondern auch auf die Veränderung der Geometrie des Mitralklappenanulus,ankommt.DieDatenhabengezeigt,dassbestimmteParameterdes3DAnulus miteinembesserenklinischenOutcomenach6Monatenassoziiertsind.WelchenEinflussdie gezielteReduktiondieserParameterhat,sollteinderZukunftweiteruntersuchtwerden. Das in dieser Studie demonstrierte Reverse Remodeling ist Gegenstand aktueller Studien. So untersucht die Gruppe um Maisano das Cardioband®, welches bei Hochrisikopatienten mit FMReinekathetergesteuerte,direkteAnuloplastieermöglicht.(102)DerZugangerfolgthierbeianalogwiebeidemMCP.AnschließendwirddasCardioband®mitHilfevonAnkerdrähten auf dem posterioren Mitralklappenanulus über einen sogenannten Cinchingmechanismus (to cinch:festerschnallen)fixiert.(103)EineweitereStudieuntersuchtdieindirekteAnuloplastie beiPatientenmitFMRundHerzversagenüberdasCarillon®System,welchesalseineArtZugspangeindenKoronarsinuseingesetztwird.DasRaffenderSpangeführtzumReverseRemodeling und zu einer Reduktion der Mitralklappenanulus und einer Verbesserung der Mitralklappeninsuffizienz.(104)DieseStudienunterstütztendieAnnahme,dassdasReverseRemodelingfürPatientenmitFMReinewichtigeRolleinderTherapiederMitralklappeninsuffizienz spielt.WeitereStudienwerdenzeigen,obsichdieedge-to-edgeTechnik,dieAnuloplastieoder eineKombinationdieserTechnikendurchinterventionelleHybridtechnikendurchsetzt.(105) 46 4.6 Schlussfolgerungen MitdervorliegendenArbeitkonntegezeigtwerden,dassdieMCPmitHilfeder3DTEEsicher durchführbar ist und die hieraus gewonnenen Datensätze eine Analyse der Geometrie der Mitralklappeermöglichen. NeuistderAspekt,dasshiermitdieakutenVeränderungender3DAnulusgeometriebeurteilbar sind. Bei Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz und konsekutiver funktioneller Mitralklappeninsuffizienzkonntegezeigtwerden,dassdiePatienten,dieeinegravierendeVerbesserungdesNYHAStadiums(um≥1,5)undweitererParameterderklinischenLeistungsfähigkeit (6MWDundMLHFQ)erfahrenhaben,ebenfallsdiewaren,dieeinestarkegeometrischeVeränderung 3-dimensionaler Parameter der Mitralklappe (DAP, C2D, C3D) nach MitraClip® Prozedurzeigten.Patientenhingegen,diekeineodernureinegeringeVerbesserungdieserParameter aufwiesen, hatten bis auf eine Reduktion der C2D keine signifikanten Veränderungen derGeometriederMitralklappe. Die Daten dieser Studie zeigen, dass die MitraClip® Implantation zu einem akuten Reverse Remodeling des Mitralklappenanulus und zusätzlich nach 6 Monaten zu einer Verbesserung derSymptomederPatientenführt. DieStudieträgtzumVerständnisder3-dimensionalenMitralanulusgeometrieundderenVeränderungenwährendderMCPbeiundliefertwichtigeAnhaltspunktedarüberwelcheParameterfürdasReverseRemodelingunddaspositiveOutcomeverantwortlichseinkönnten. PerspektivischdeutendieErgebnissedaraufhin,dassinderZukunftweitereTherapieverfahren, welche auf eine Anuloplastie ausgerichtet sind, einen besonders positiven Effekt auf die FMRunddieSymptomatikderPatientenhabenkönnen.DurchdieErfolgederinterventionellen Therapieverfahren werden sich die Strategien weiterhin in diese Richtung entwickeln. Denkbar wären kombinierte Ansätze bereits entwickelter Techniken, wie z.B. das Carillon® System, in Kombination mit dem MitraClip® Verfahren. Genaue Entwicklungen bleiben abzuwarten, scheinen aber sehr vielversprechend, insbesondere durch den bereits beobachteten therapeutischen Erfolg und den zahlreichen Erkenntnissen bezüglich wirksamer therapeutischerAnsätze. 47 5 Literaturverzeichnis 1. 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(0fürNein,1fürtriffteinwenigzu,bis5trifftganzzu) 1.HattenSieKnöchel-oderBeinschwellungen? 012345 2.MusstenSiesichwährenddesTageszum Ausruhenhinsetzen-oderlegen?.......... 012345 3.FälltIhnendasTreppensteigenschwer? 012345 4.BelastetSieHaus-oderGartenarbeit? 012345 5.HabenSieSchwierigkeiten,wennSie IhreWohnungverlassen?............. 012345 6.KönnenSieinderNachtnichtgutschlafen? 012345 7.MachtIhnendieFamilien-undFreundschafts- pflegeSchwierigkeiten? 012345 8.BereitetIhnenderErwerbdesLebens- unterhalteskörperlicheProbleme? 012345 9.MusstenSieinderFreizeitundbeiden Hobbiesverzichten?................ 012345 10.IstIhreSexualitäteingeschränkt? 012345 11.MusstenSieaufIhreLieblingsspeisenverzichten? 012345 12.SindSieoftkurzatmig? 012345 13.WarenSieoftmüde,trägeundantriebslos? 012345 14.WarenSiestationärinKrankenhausbehandlung? 012345 15.MusstenSieGeldfürmedizinischeHilfeausgeben? 012345 16.VerspürenSieunerwünschteNeben- wirkungenderBehandlung?............ 012345 17.EmpfindenSiesichalsBelastungfür IhreFamilieundFreunde?............ 012345 18.ErlebenSieeinenSelbstkontrollverlust? 012345 19.SorgenSiesich? 012345 20.HabenSieKonzentrations-undMerkdefizite? 012345 21.FühlenSiesichdepressiv? 012345 56 Danksagung Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Malte Kelm, Direktor der Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie des Universitätsklinikums Düsseldorf, ohne dessen Betreuung undjahrelangeUnterstützungdieseArbeitnichtmöglichgewesenwäre.IchbinProf.Dr.Kelm zutiefemDankfürseineGeduldundseinVerständnisverpflichtet,mitdenenermichmaßgeblichzurFertigstellungdieserDissertationsschriftermutigthat. GanzherzlichmöchteichmichbeiHerrnPDDr.JanBalzerbedanken,dermirvonBeginndieserArbeitanzurSeitegestandenhat,sichfürmicheinsetzteundsichunentwegtZeitfürmich nahm.PDDr.JanBalzerhatdurchseinehervorragendefachlicheExpertise,seinekonstruktivenIdeenundseinekritischeAuseinandersetzungwesentlichzumErfolgmeinerArbeitbeigetragen. Mein persönlicher Dank gilt Frau Dr. Silke Eschenhagen, die mich von Beginn der Arbeit an begleitetundmichindasgesamteThemengebietderechokardiographischenBildgebungeingearbeitethat.SiestandmirununterbrochenzurSeiteundhatmichdurchihrefreundlicheArt stetsunterstütztundmotiviert.OhneihrVerständnis,ihreRatschlägeundihrekritischeAuseinandersetzungmitdemThemawäredieseArbeitnichtmöglichgewesen. Abschließend möchte ich mich bei meinen lieben Eltern, meinem Bruder Martin, meiner SchwesterAnnetteundbeiHongManfürallesbedanken,wassiefürmichgetanhaben. 57
