Sonographische Darstellung zerebraler Mikrozirkulation unter

Aus der Klinik für Neurologie
der Universität zu Lübeck
Direktor: Prof. Dr. med. D. Kömpf
Sonographische Darstellung
zerebraler Mikrozirkulation
unter Anwendung eines oktafluorpropanhaltigen
Ultraschallkontrastmittels
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
- Aus der Medizinischen Fakultät -
vorgelegt von
Tobias Katzer
aus Hamburg
Lübeck 2004
1. Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Günter. Seidel
2. Berichterstatter:
Prof.. Dr. med. Uwe Klaus Wiegand
Tag der mündlichen Prüfung:
25.02.2005
Zum Druck genehmigt. Lübeck, den
25.02.2005
gez. Prof. Dr. med. Peter Dominiak
- Dekan der medizinischen Fakultät -
2
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung und Fragestellung............................................................. 8
2
Material und Methoden...................................................................... 16
2.1
Ultraschallverfahren
16
2.1.1
Ultraschall
16
2.1.2
Puls-Echo-Verfahren (A-Mode, B-Mode)
16
2.1.3
Dopplersonographie
19
2.1.4
Transkranielle Farbduplexsonographie (TCCS)
20
2.2
2.3
Ultraschallkontrastmittel
23
2.2.1
Physikalische und chemische Eigenschaften
23
2.2.2
Optison als Ultraschallkontrastmittel
25
2.2.3
Kontrastkinetik
27
2.2.4
Interaktion von Ultraschallkontrastmitteln und Ultraschall
30
2.2.4.1 Harmonic Imaging (HI)
31
2.2.4.2 Stimulierte akustische Emissionen (SAE)
31
2.2.4.3 Transient Response Imaging (TRI)
32
Tierexperimentelle Untersuchungen
34
2.3.1
Tiermodell
34
2.3.2
Versuchsablauf und Gerätetechnik
36
2.3.3
Auswertung der Bilddaten
38
3
2.3.3.1 Qualitative Auswertung des Kontrasteffektes in
38
Grauwertsonographie und Power-Doppler
2.3.3.2 Quantifizierung der grauwertsonographischen
39
Messungen (Akustische Densitometrie)
2.3.3.3 Quantifizierung der Power-Doppler-Messungen
2.4
40
Probandenstudie
42
2.4.1
Probanden
42
2.4.2
Versuchsablauf und Gerätetechnik
43
2.4.3
Qualitative Auswertung des Kontrasteffektes
43
2.4.4
Quantifizierung der grauwertsonographischen Messungen
44
(Akustische Densitometrie)
44
2.5
Statistische Verfahren
3
Ergebnisse............................................................................................ 46
3.1
Tierexperimentelle Untersuchungen
46
3.1.1
Grauwertsonographie
46
3.1.1.1 Qualitative Ergebnisse
46
3.1.1.2 Quantitative Ergebnisse (Akustische Densitometrie) 50
3.1.2
3.2
Power-Doppler
54
3.1.2.1 Qualitative Ergebnisse
54
3.1.2.2 Quantitative Ergebnisse
57
Probandenstudie
62
3.2.1
Grauwertsonographie
62
3.2.1.1 Qualitative Ergebnisse
62
4
3.2.1.2 Quantitative Ergebnisse (Akustische Densitometrie) 67
3.2.1.3 Nebenwirkungen
71
72
4
Diskussion............................................................................................
5
Zusammenfassung............................................................................... 81
6
Literaturverzeichnis............................................................................ 89
7
Studienprotokoll.................................................................................. 98
8
Danksagung.......................................................................................... 109
9
Lebenslauf............................................................................................ 110
5
Abkürzungen
A.
Arteria
A-Mode
Ampltiuden Modulation
AUC
area under curve, Fläche unter der Auswaschkurve
B-Mode
brightness modulation, Helligkeitsmodulation
CCT
Craniale Computertomographie
cw-Doppler
continuous wave, kontinuierliche Schallaussendung
IBS
Integrated Backscatter
M.
Musculus
MHz
Megahertz
MI
mechanical index MI = p /
f
(p = negativer Spitzendruck, f = Beschallungsfrequenz)
MOD
magneto-optical drive = magneto-optisches Laufwerk
MRT
Magnetresonanztomographie
MTT
mean transit time = mittlere Transitzeit
PI
peak increase = maximaler Signalanstieg
PET
Positronenemissonstomographie
PRF
Pulsrepetitionsfrequenz
pw- Doppler
pulsed wave, gepulste Schallaussendung
ROI
Region of Interest = Untersuchungsregion, Messfeld
SAE
Stimulated Acoustic Emission
HI
Harmonic Imaging
SPECT
Single-Photon-Emissionscomputertomographie
TCCS
Transcranial Color-Coded Sonography = transkranielle
Farbduplexsonographie
TCD
f-TCCS =
TCCS mit Frequency-Domain-Verfahren
p-TCCS =
TCCS mit Power-Doppler-Verfahren
(konventionelle) transkranielle Doppplersonographie
6
TIC
cranial thermal index = Thermoindex, beschreibt die Erhitzung des
Schädelknochens und der Weichteile während der transkraniellen
Sonographie
TRHI
Transient Response Harmonic Imaging = Triggertechnik zur
Ableitung von Grauwert- oder Farbduplex-Bildern
V.
Vena
7
1
Einleitung und Fragestellung
Der Schlaganfall ist die häufigste Erkrankung in den industrialisierten Ländern, die zu
einer bleibenden Behinderung führt. Die Inzidenz des Hirninfarktes ist stark alters- und
geschlechtsabhängig sowie geographisch variabel.(83) Man rechnet mit 100 bis 250
Neuereignissen pro 100.000 Einwohner und Jahr.(139) In Deutschland erkranken zur Zeit
jährlich ungefähr 150.000 Menschen neu an einem Schlaganfall, weitere ca. 800.000 leiden
an den Folgen.(86) Ätiologisch handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um Infarkte
(85,9%), seltener sind Subarachnoidalbutungen (6,6%) und intrazerebrale Hämatome
(5,1%).(139) Mit einem Anteil von 10 - 12% an der Gesamtzahl der Sterbefälle sind
zerebrovaskuläre Erkrankungen nach Krebsleiden und der koronaren Herzkrankheit die
dritthäufigste Todesursache in den industrialisierten Ländern.(18, 19, 122)
Der gewichtigen epidemiologischen Bedeutung des Hirninfarktes wurde in jüngster Zeit
mit der Akutversorgung von Schlaganfallpatienten auf Schlaganfall-Spezialstationen
(Stroke-Units)
und
der
Entwicklung
vielversprechender neuer Therapiekonzepte
(Thrombolyse-Therapie) vermehrt Rechnung getragen.(128) Entscheidend für die Prognose
eines Patienten mit Hirninfarkt sind neben dem ätiologischen Infarkttyp die Größe und
Lokalisation des infarzierten Areals, das Lebensalter und vor allem der frühzeitige Beginn
einer adäquaten Therapie.(96,
102,
127,
136)
Die Ergebnisse klinischer Studien zur
Thrombolyse-Therapie lassen jedoch noch keine eindeutigen Rückschlüsse zu, welche
Subgruppe der Patienten mit Hirninfarkt von einer thrombolytischen Therapie profitiert.(54,
55, 126)
Dies gilt vor allem für Patienten, die innerhalb eines Zeitfensters von 3 - 6 Stunden
nach Beginn der Symptomatik zur Behandlung kommen. Diagnostische Methoden, die
eine frühe prognostische Aussage über den Krankheitsverlauf erlauben, sind von
besonderem klinischen Interesse, wenn durch diese Patienten identifiziert werden können,
bei denen Nutzen und Risiko einer Thrombolyse in einem vernünftigen Verhältnis
zueinander
stehen.
Die
Darstellung
von
Hirnperfusion
bzw.
das
Erkennen
minderperfundierter Hirnareale ist prognostisch aussagekräftig, da Ausmaß und Dauer der
zerebralen Hypoperfusion entscheidende Determinanten der späteren Infarktgröße und
damit des zu erwartenden klinischen Defizits sind.(59) Die in der Differentialdiagnostik des
8
zerebralen Insults etablierten Verfahren CCT, MRT, Angiographie, Doppler- und
Farbduplexsonographie müssen deshalb ihr Potenzial zur Darstellung zerebraler
Mikrozirkulation beweisen.
Die transkranielle farbkodierte Duplexsonographie (TCCS = Transcranial Color-Coded
Sonography) wird seit Beginn der 90er Jahre im Rahmen der neurovaskulären
Ultraschalldiagnostik verwendet.(17, 103, 104, 129) Bei diesem zweidimensionalen Schnittbildverfahren werden durch ein modifiziertes Dopplerprinzip gewonnene Informationen über
Blutflussgeschwindigkeiten in den großen basalen Hirnarterien als Farbsignal in Echtzeit
auf ein akustisches Impedanzbild (B-Bild) projeziert. Das B-Bild stellt anatomische
Hirnstrukturen unterschiedlicher akustischer Dichte (Impedanz) in Grauwerten skaliert dar.
Die transkranielle Farbduplexsonographie ermöglicht die Darstellung pathologischer
Flussphänomene an Stenosen oder Verschlüssen der intrakraniellen Gefäße und eignet sich
sowohl für die Akutdiagnostik frischer Hirninfarkte als auch für Verlaufsbeobachtungen
und Kontrolluntersuchungen.(5, 8, 42, 43, 76, 116, 118) Andere Gefäßpathologien (Aneurysmen,
arteriovenöse Malformationen, Vasospasmen) und einige der großen intrakraniellen Venen
können ebenfalls mittels TCCS beurteilt werden.(9, 12, 71)
In der klinischen Anwendung bleibt die transkranielle Farbduplexsonographie in der
Gefäßdiagostik bisher auf Aussagen über die zerebralen Makrozirkulation beschränkt.
Die Darstellung von Hirnperfusion auf kapillärer Ebene gelingt mittlerweile mit
verschiedenen neuen Schnittbildverfahren wie der Magnetresonanztomographie (MRT),
der ultraschnellen Perfusionscomputertomographie (CT), der Single-Photonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) und der Positronenemissionstomographie (PET).(25, 49, 60, 98)
Während die Magnetresonanztomographie in der klinischen Routine zur diagnostischen
Abklärung zerebraler Ischämien an Bedeutung gewinnt und im Bereich perfusions- und
diffusionsgewichteter Bildgebung Gegenstand intensiver Forschung ist, treten die
Perfusions-Computertomographie
Untersuchungsschichten
je
aufgrund
ihrer
Untersuchungsgang
begrenzten
sowie
die
Anzahl
von
Single-Photonen-
Emissionscomputertomographie aufgrund der geringen räumlichen Auflösung zunehmend
in den Hintergrund.(2,
3, 28, 75, 99)
Die Positronenemissionstomographie bleibt mit ihrem
hohen apparativen und logistischen Aufwand nach wie vor rein wissenschaftlichen
Fragestellungen zur Analyse der Hirnperfusion und des Hirnmetabolismus vorbehalten.(61)
9
Die Verfügbarkeit von MRT, CT, SPECT und PET Scannern ist bisher limitiert und deren
Betrieb mit hohen laufenden Kosten verbunden, zudem sind diese Verfahren ortsgebunden
und die Anwendung bei kritisch kranken oder agitierten Patienten oft nicht
durchführbar.(70) Die TCCS weist hier methodische Vorteile gegenüber den erwähnten
Schnittbildverfahren auf, da sie als mobiles Verfahren am Patientenbett verfügbar, für den
Patienten weniger belastend und prinzipiell beliebig oft wiederholbar ist. Vor diesem
Hintergrund ist die Weiterentwicklung der TCCS als Verfahren zur zerebralen
Perfusionsdarstellung von Interesse.
Der Einsatz sonographischer Verfahren zur Detektion des kapillaren Blutflusses geht auf
die Echokardiographie zurück.(32,
66,
74)
Außer dem Myokard sind Nieren- und
Leberparenchym sowie die Vaskularisation einiger Tumoren mit dieser Zielsetzung
untersucht worden.(45,
47, 72)
Grundsätzlich sind dabei gleichartige Einschränkungen zu
überwinden. Die Erythrozyten als einzig relevante Streukörper des Blutes streuen
Ultraschall im Vergleich zum umgebenden Gewebe nur sehr schwach, zudem sind sie im
Parenchym nur in geringer Anzahl pro Volumeneinheit enthalten. Ein weiteres
messtechnisches Hindernis ergibt sich aus den niedrigen Flussgeschwindigkeiten (ca. 1
mm/s), mit denen sich Erythrozyten während der Kapillarpassage bewegen. Das in der
Farbduplexsonographie überwiegend verwendete frequenzabhängige Dopplerverfahren (fTCCS) ist für Detektion derart langsamer Flussgeschwindigkeiten nicht geeignet.
Aufgrund
eines
integrierten
Hochpassfilters
zur
Eliminierung
artifizieller
Gefäßwandbewegungen besitzt es eine nur ungenügende Trennschärfe zwischen den
schwachen Flusssignalen des Blutstroms und dem Hintergrundrauschen des umgebenden
Gewebes (geringer Signal-Rausch-Abstand).
Grundlage für die sonographische Darstellung der Gewebeperfusion ist der Einsatz von
Ultraschallkontrastmitteln. Diese Mikrobläschen fungieren als zusätzliche Streukörper im
Blut und verbessern den Signal-Rausch-Abstand dopplerabhängiger Verfahren.(16, 50, 85, 97)
Ultraschallkontrastmittel steigern darüber hinaus die Echogenität des Gewebes und können
deshalb auch in der Grauwertsonographie abgebildet werden.(31, 73) Unter der Vorstellung,
dass sich Kontrastmittelbläschen mit dem Blutstrom im intravaskulären Verteilungsraum
bewegen, wird seitdem versucht, aus der Kontrastmitteldarstellung im Gewebe Aussagen
über dessen Perfusionszustand zu treffen.
10
Ultraschallkontrastmittel bestehen von Ausnahmen abgesehen aus zwei Komponenten,
einer Gasfüllung und einer umgebenden Hülle. Entscheidend für die signalverstärkende
Wirkung eines Kontrastmittels ist dessen Stabilität, die wiederum überwiegend von den
Eigenschaften des verwendeten Gases bestimmt wird. Kontrastmittel mit hochmolekularer,
lipophiler Gasfüllung (fluorkarbon- oder sulfurhexafluoridhaltige Kontrastmittel) wirken
beträchtlich länger als lufthaltige Substanzen, da Luft als gering lipophiles Gas gut im Blut
diffusibel ist und rasch aus der Hülle entweicht. (112)
Lufthaltige Kontrastmittel wurden in ersten Studien an gesunden Probanden sowie in einer
Fallbeschreibung von zwei an Hirninfarkt erkrankten Patienten zur Darstellung der
Hirnperfusion verwendet.
(38, 92, 93, 94, 114)
Verschiedene Bereiche des Gehirns ließen sich
dabei kontrastverstärkt abbilden, das Ausmaß der Kontrastverstärkung war jedoch sehr
variabel und abhängig von der Untersuchungstiefe. Möglicherweise ist diese inhomogene
Kontrastverstärkung
zurückzuführen.
auf
In
oktafluorpropanhaltiges
die
der
geringe
Stabilität
vorliegenden
Arbeit
Ultraschallkontrastmittel
der
lufthaltigen
wird
deshalb
(Optison)
zur
Kontrastmittel
ein
stabileres,
Darstellung
der
Hirnperfusion untersucht. Optison ist ein kapillargängiges Kontrastmittel aus
Albuminmikrosphären, das bisher nicht für Perfusionsstudien am Hirn verwendet wurde,
jedoch aufgrund des biochemischen Aufbaus und bereits publizierter Daten aus dem
Bereich
der
Echokardiographie
auch
in
kontrastverstärkenden Effekt erwarten lässt.(27,
dieser
57, 121, 133)
Anwendung
einen
guten
Optison ist in Deutschland
bisher ausschließlich für die kardiologische Diagnostik zugelassen.
Einschätzungen zur Arzneimittelsicherheit bei der Verwendung von Ultraschallkontrastmitteln beruhen im Wesentlichen auf Erfahrungen mit dem seit 1996 in Deutschland zur
angiologischen Diagnostik zugelassenen Ultraschallkontrastmittel Levovist. Levovist
besteht aus Luftbläschen, die an Galaktosepartikeln adsorbiert und durch eine
Palmitinsäurehülle stabilisiert sind. Unerwünschte Wirkungen nach Injektion von
Levovist sind sehr selten und können durch die Galaktose (Kontraindikation bei
Galaktosämie) oder durch lokale, physikalische Reaktionen im Bereich der Injektionsstelle
verursacht werden. Es gibt bisher keinerlei experimentelle oder praktische Anhaltspunkte
für eine relevante Kapillarblockade durch Luftbläschen und diese ist theoretisch bei einer
mittleren Partikelgröße von 3 µm (Levovist) auch unwahrscheinlich.
11
Zur Beantwortung neurovaskulärer Fragestellungen ist an der Universität zu Lübeck ein
Tiermodell etabliert, das bereits mehrfach für Anwendungsbeobachtungen neuer
Ultraschallkontrastmittel genutzt wurde. Dieses Tiermodell ist im Rahmen eines durch die
Deutsche Forschungsgesellschaft geförderten Projekts entstanden und sieht transkraniell
sonographische Untersuchungen an bis zu sechs sedierten Hunden vor. Die Verwendung
von Hunden im Tierexperiment bietet gegenüber kleineren Versuchstieren den Vorteil
einer dem menschlichen Hirn ähnlichen Anatomie sowie eines vergleichbaren
Abbildungsmaßstabes des Hundehirns. Praktikabilität und Aussagekraft dieses Tiermodells
sind in Studien der Forschungsgruppe Prof. Dr. med. M. Kaps und PD Dr. med. G. Seidel
belegt. (107, 111, 112)
Für die transkranielle Sonographie bedeutet die Schwächung des Ultraschalls beim
Durchtritt durch die Schädelkalotte ein wesentliches Hindernis in der Signalgewinnung.(53,
56, 135)
Erste Ergebnisse sonographischer Untersuchungen zur Hirnperfusion stammen
deshalb aus Versuchsreihen mit trepanierten Tieren.(52,
64)
Die Aussagekraft dieser
tierexperimentellen Studien blieb jedoch gering. Zum einen war die Methodik
(Kraniektomie, 7 bzw. 7,5 Mhz Sonde) nicht in humanen Studien anwendbar, zum anderen
wurde die Schallabschwächung des Schädelknochens als limitierender Faktor in der
Detektion der schwachen Kontrastmittelechos nicht berücksichtigt. Erst mit der
Entdeckung sog. nicht-linearer Schalleigenschaften der Ultraschallkontrastmittel gelang es,
trotz der relativ hohen Empfangsfrequenzen (3-4 MHz) auch schwache Flusssignale durch
die intakte Schädelkalotte zu detektieren. Nicht-lineare Schalleigenschaften der
Kontrastmittelbläschen entstehen, wenn diese durch Ultraschallexposition in einem
Frequenzbereich
von
1–4
MHz
in resonante Schwingungen geraten. Unter
Resonanzbedingungen emittieren die Kontrastmittelbläschen Ultraschall als harmonische
Unter- und Oberschwingungen der Sendefrequenz. Aus dieser als „harmonischen Signatur“
bezeichneten
Schallantwort
Oberschwingung
selektiv
wird
im
analysiert
Harmonic
und
zum
Imaging-Verfahren
Bildaufbau
die
verwendet.
erste
Da
Ultraschallkontrastmittel im Vergleich zum Hirngewebe insbesondere unter niedrigen
Beschallungsenergien stark resonieren, gelingt mit dem Harmonic Imaging eine besonders
gute Darstellung der Mikrobläschen in der zerebralen Zirkulation.
12
Neben den resonanten Schwingungen kommt es bei gesteigerten Beschallungsenergien zu
einem Zerplatzen der Kontrastmittelbläschen. Die Zerstörung der Mikrobläschen führt zu
einer Emission von Schallwellen im Frequenzbereich diagnostischen Ultraschalls. Dieses
Phänomen kann als „stimulierte akustische Emission“ ebenfalls zur Schnittbildgebung
genutzt
werden.(87,
94)
Der
fortwährenden
Destruktion
des
Kontrastmittels
im
Ultraschallfeld wird durch eine getriggerte Ableittechnik, dem sog. Transient Response
Imaging, begegnet. Mit TRI-Ableittechnik werden mehrsekündliche Pausen zwischen der
Schallaussendung zur Bildaquisiton eingehalten, um ein Wiederauffüllen des Kapillarbetts
mit Kontrastmittel zu gewährleisten.(88, 89)
Zur Detektion eines Kontrastmittels im Gewebe werden zur Zeit zwei unterschiedliche
Bildgebungsverfahren favorisiert. Das Power-Doppler-Verfahren nutzt die Amplituden der
Dopplersignale zur farbkodierten Bildgebung und zeichnet sich durch eine gegenüber dem
frequenzabhängigen
Doppler-Verfahren
erhöhte
Sensitivität
für
niedrige
Strömungsgeschwindigkeiten aus. (69, 100, 101) Alternativ zum Power-Doppler kann die nach
dem
herkömmlichen
flussunabhängige
B-Mode-Verfahren arbeitende und deshalb doppler- bzw.
Grauwertsonographie
zur
Kontrastmitteldarstellung
verwendet
werden.(64) Mit dem Harmonic Imaging-Verfahren konnte der Signal-Rausch-Abstand
sowohl für den Power-Doppler als auch für die Grauwertsonographie vergrößert
werden.(24, 46, 105) Im Bereich der Kontrastechokardiographie wurde demonstriert, dass die
Abbildung myokardialer Perfusion sowohl mit dem Power-Doppler als auch mit der
Grauwertsonographie im Harmonic Imaging-Verfahren erreichbar ist.(11, 40, 125) Dabei ließ
sich über die getriggerte Schallaussendung (Transient Response Imaging) eine gesteigerte
signalverstärkende Wirkung des Ultraschallkontrastmittels erzeugen.(88,
89)
Seit 1997 sind mehrere Studien zur Darstellung der Hirnperfusion mit dem Harmonic
Imaging-Verfahren publiziert worden. (38, 93, 95, 107, 109, 114) Die meisten Autoren nutzten die
Grauwertsonographie
zur
Bildgebung
und
erstellten
Kontrastmittelein-
und
-auswaschkurven nach Applikation eines Kontrastmittelbolus. Die Analysen der
Kontrastmittelein- und -auswaschkurven wiesen auf eine hohe inter- und intraindividuelle
Variabilität des Kontrastmitteleffektes hin. Darüber hinaus zeigte sich eine deutliche
Tiefenabhängigkeit des Kontrasteffektes. Eine Quantifizierung der Hirnperfusion ist
aufgrund der Limitierungen der in diesen Studien verwandten Boluskinetik nicht möglich.
13
(Siehe Abschnitt 2.2.3) In ersten Untersuchungen an Patienten mit hemisphäralem
Hirninfarkt gelang es jedoch, qualitativ aussagekräftige Grauwertbilder der betroffenen
Hemisphäre im Harmonic Imaging-Verfahren zu generieren. (38, 93, 109)
Neben dem Harmonic Imaging-Verfahren in der Grauwertsonographie ist in einer
kasuistischen Studie
Imaging beschrieben.
eine technische Modifikation als sog. Pulse-Inversion Harmonic
(78)
Der Wert dieses Verfahrens bleibt noch unbestimmt.
Das Power-Doppler-Verfahren wurde zunächst mit herkömmlicher (fundamental) Technik
zur Darstellung von Hirnperfusion eingesetzt.(52,
124)
In Versuchsreihen mit trepanierten
Hunden und Kaninchen konnten aufgrund der guten Korrelation des Kontrasteffektes mit
dem zerebralen Blutfluss sogar quantitative Aussagen zur Hirnperfusion getroffen werden.
Der Harmonic Power-Dopplermodus ist zur Untersuchung der Hirnperfusion bisher
ausschließlich mit experimenteller Mehrpulssequenz als „Contrast Burst- bzw. TimeVariance-Imaging“ an neun Probanden verwendet worden.(94) Vergleichende Studien
zwischen Harmonic-Grauwertsonographie und Harmonic Power-Doppler sind bisher nicht
bekannt.
In der vorliegenden Arbeit wird die transkraniell sonographische Darstellung eines neuen
oktafluorpropanhaltigen Ultraschallkontrastmittels (Optison) im Hirngewebe untersucht.
Der erste tierexperimentelle Teil dieser Arbeit umfasst eine transkranielle Ableitung von
Ultraschallbildern an sechs sedierten Hunden im Rahmen des genannten Tiermodells. In
parallelen Versuchsreihen werden dazu Grauwertsonographie und Power-Doppler im
Harmonic Imaging-Verfahren zur Bildgebung genutzt. Die Bildakquisition erfolgt nach
dem Transient Response Imaging-Verfahren mit getriggerter Schallaussendung. Konkret
sollen im Tierexperiment folgende Fragen beantwortet werden:
-
Lässt sich mit Optison
ein sichtbarer Kontrasteffekt im Hirnparenchym
erzeugen?
-
Wie stellt sich die Pharmakokinetik des Kontrastmittels in Ein- und
Auswaschkurven dar? Gibt es eine Dosisabhängigkeit des Kontrasteffektes?
14
-
Welches der verglichenen Bildgebungsverfahren (Grauwertsonographie und
Power-Doppler) besitzt das größte Potential zur Darstellung des Kontrastmittels in
der Mikrozirkulation und ist damit am ehesten für Perfusionsstudien am
Erwachsenengehirn geeignet ?
Im zweiten Teil dieser Arbeit werden zwölf gesunde Probanden transkraniell
sonographisch untersucht. In kritischer Würdigung der Ergebnisse des ersten,
tierexperimentellen Teils kommt allein die Grauwertsonographie im Harmonic ImagingVerfahren zur Anwendung. Die Probandenstudie soll folgende Fragestellungen
beantworten:
-
Lässt sich mit Optison ein sichtbarer Kontrasteffekt im humanen Hirnparenchym
erzeugen ?
-
Lassen sich typische Artefakte in der Kontrastbildgebung erkennen ?
-
Wie stellt sich die Pharmakokinetik des Kontrastmittels in Ein- und
Auswaschkurven dar? Gibt es eine Dosisabhängigkeit des Kontrasteffektes?
- Besteht eine Abhängigkeit des Kontrasteffektes von der Untersuchungstiefe oder
-seite?
15
2
Material und Methoden
2.1
Ultraschallverfahren
2.1.1
Ultraschall
Ein Schwingquarz wird durch das Anlegen einer elektrischen Spannung mechanisch
verformt. Umgekehrt erzeugt die mechanische Verformung eines Quarzkristalls eine
elektrische Spannung. Dieser als Piezoeffekt bekannte physikalische Zusammenhang
wurde erstmalig 1880 von den Brüdern Pierre und Jacques Curie beschrieben. Die
Anwendung des Piezoeffekts ermöglicht eine technisch einfache Generierung und
Detektion hochfrequenter, gerichteter Schallwellen. Mit dieser Entwicklung wurde am
Anfang des 20. Jahrhunderts die Nutzung von Schallwellen in einem Frequenzbereich
erschlossen, der bislang einigen Meeressäugern und Fledermäusen zum „orientierenden
Hören“ vorbehalten war. Diese als Ultraschall bezeichneten Schallwellen liegen in einem
Frequenzspektrum oberhalb von 16.000 Hz und sind deshalb für das menschliche Gehör
nicht mehr wahrnehmbar. Der Einsatz von Ultraschallwellen in der medizinischen
Diagnostik geht auf den österreichischen Neurologen Karl T. Dussik zurück, dem es 1942
gelang, intrakranielle Strukturen im Puls-Echo-Verfahren darzustellen.(35)
2.1.2
Puls-Echo-Verfahren (A-Mode, B-Mode)
Das Puls-Echo-Verfahren beruht auf dem Echolotprinzip. Mit einem als Sender und Empfänger dienenden Schallwandler werden piezoelektrisch erzeugte Ultraschallwellen im
Frequenzbereich zwischen 1 und 10 Megahertz in den Körper eingebracht. Die Schallwellen breiten sich in verschiedenen Gewebearten mit unterschiedlicher Geschwindigkeit aus
(Tabelle 2.1). Mit Zunahme der durchlaufenen Strecke und abhängig von den verwendeten
Frequenzen und den Dämpfungseigenschaften des Gewebes wird der Schall im
Körperinneren in seiner Intensität abgeschwächt. Praktische Konsequenz der akustischen
Abschwächung ist eine Begrenzung der maximal erreichbaren Untersuchungstiefe sowie
16
eine bevorzugte Verwendung niederfrequenter Schallwellen (1 - 4 MHz) zur Beurteilung
tieferer Gewebeschichten. Die akustische Abschwächung ist bedingt durch die
physikalischen Gesetzmäßigkeiten der Schallabsorption, Reflexion und Streuung. Während
die Schallabsorption als unerwünschte Umwandlung von akustischer Energie in
Wärmeenergie ungenutzt bleibt, sind Reflexion und Streuung grundlegende Elemente der
Ultraschalldiagnostik.
Medium:
Luft (O°C, 1013 hPa)
Wasser (15°C, 1013hPa)
Haut (37°C, 1013 hPa)
Hirngewebe (37°C, 1013 hPa)
Knochen (37°C, 1013 hPa)
Schallgeschwindigkeit:*
331 m/s
1.464 m/s
3.360 m/s
1.530 m/s
3.380 m/s
Tabelle 2.1: Schallgeschwindigkeiten in unterschiedlichen Trägermedien (22)
* : abhängig von Temperatur und Druckbedingungen
°C: Temperatur in Grad Celsius
hPa: Druck in Hektopascal
Durchläuft der Schall benachbarte Gewebe, die sich in ihrem akustischen Widerstand
(Impedanz) unterscheiden, so wird er an deren Grenzfläche (teil)reflektiert. Das Ausmaß
der Reflexion und damit die Amplitude des rückgesteuerten Echosignals nimmt dabei mit
dem Impedanzunterschied zu. Bei sehr großen Impedanzdifferenzen (z.B. Luft / Knochen)
kann aufgrund einer annähernd totalen Reflexion eine Untersuchung tieferer Schichten
unmöglich werden.
Zur Schallstreuung kommt es an rauen Grenzflächen, wie sie in heterogenen Geweben,
aber
auch
in
Partikelsuspensionen
beispielsweise
Erythrozyten
oder
Ultra-
schallkontrastmittelbläschen im Blut vorkommen. Die Detailauflösung des Streumusters ist
dabei abhängig von der Wellenlänge der verwendeten Schallfrequenz. Man unterscheidet
die Auflösung in Längsrichtung der ausgesandten Schallwellen (axiale Auflösung) von
dem Diskriminationsvermögen zweier parallel zur Wellenfront gelegener Bildpunkte
(laterale Auflösung). Die maximale Auflösung zweier getrennter Punkte in Längsrichtung
entspricht etwa einer Wellenlänge der verwendeten Schallfrequenz. Bei beispielsweiser
17
Verwendung eines 3,5-MHz-Schallkopfes kann nach Formel 2.1 mit einer maximalen
axialen Auflösung von ca. 0,5 mm gerechnet werden. Die größte laterale Auflösung wird
Focus der Schallkeule erreicht und beträgt ca. 3-4 Wellenlängen, so dass mit einem
3,5-MHz-Schallkopf eine maximale laterale Auflösung von 1,5-2 mm erzielt werden kann.
Aus
den
beschriebenen
Auflösungsgrenzen
wird
deutlich,
dass
mit
höheren
Schallfrequenzen eine verbesserte räumliche Detaildarstellung möglich ist.
λ=c/ν
im o.g. Beispiel:
1530 ms-1 / 3,5 x 106 s-1 = 0,44 x 10-3 m = ~ 0,5 mm
Formel 2.1: Berechnung der Wellenlänge (λ) aus der Schallgeschwindigkeit im
Medium (c) und der Schallfrequenz (ν)
Das Puls-Echo-Verfahren arbeitet mit gepulster Schallemission. Ultraschall wird in Form
von kurzen Schallpaketen periodisch ins Gewebe ausgesandt. Die Laufzeit, mit der ein
Schallpaket als reflektiertes Signal den Empfänger wieder erreicht, ist dabei proportional
zur Entfernung zwischen Schallwandler und Grenzfläche. Streuende oder reflektierende
Grenzflächen können so bei bekannter Schallgeschwindigkeit laufzeitabhängig einer
Untersuchungstiefe zugeordnet werden.
Die im Puls-Echo-Verfahren gewonnenen Informationen über das Echomuster der
Gewebestrukturen im Untersuchungsgebiet werden in den nachfolgend dargestellten
Abbildungsverfahren (A- / B-Mode) weiterverarbeitet.
Im A-Mode-Verfahren (Amplitude Modulation) werden die empfangenen Echosignale
oszillographisch in einem Koordinatensystem dargestellt, wobei die Eindringtiefe entlang
der Abszisse und die Amplitude des Echosignals entlang der Ordinate aufgetragen werden.
In der A-Mode Echoenzephalographie ermöglicht dieses Abbildungsverfahren die
eindimensionale Darstellung eines sog. Mittellinienechos, das durch Schallreflektion an
Grenzflächen zwischen Hirngewebe und liquorgefülltem 3. Ventrikel entsteht. Klinische
Relevanz
besaß
dieses
Verfahren
in
den
50er
Jahren
zur Beurteilung von
Mittellinienverlagerungen durch zerebrale Raumforderungen und zur Bestimmung der
18
Ventrikelweite im Rahmen der Hydrocephalusdiagnostik.(39, 123, 131) Mit der Einführung der
Computertomographie durch Houndsfield (1973) wurde die Echoenzephalographie durch
ein leistungsfähiges Schnittbildverfahren zur zweidimensionalen Darstellung intrakranieller Strukturen vollständig verdrängt.(63)
Moderne Ultraschallgeräte, wie sie bei der vorliegenden Arbeit verwendet wurden,
arbeiten im sog. B-Mode-Verfahren (Brightness-Mode). Dabei werden die Amplituden
der Echosignale in Bildpunkte verschiedener Helligkeit umgesetzt. Starke Reflexionen
erzeugen entsprechend hellere Bildpunkte als schwache (Helligkeitsmodulation). Mit
parallel angeordneten Schallwandlern kann ein ganzer Gewebesektor in mehreren
nebeneinander
Gewebesektors
liegenden
Scanlinien
abgetastet
werden.
Das
Echomuster
eines
lässt sich als zweidimensionales Ultraschall-Schnittbild (B-Bild) auf
einem Bildschirm darstellen. Computergestützte Real-Time-Sonographiegeräte erreichen
dabei hohe Bildwiederholungsraten (~15 Hz), so dass der Untersucher den Eindruck in
Echtzeit bewegter Bilder erhält.
Mit der Entwicklung leistungsfähiger, niederfrequenter Schallwandler wurde zu Beginn
der 90er Jahre eine transkranielle, sonographische B-Bild-Darstellung des Erwachsenengehirns in Echtzeit erreicht. (14)
2.1.3
Dopplersonographie
Im Puls-Echo-Verfahren wird Ultraschall zur Abbildung stationärer Reflektoren bzw.
Streuer verwendet. Mit den sog. dopplerabhängigen Ultraschall-Verfahren können jedoch
auch Informationen über bewegte Strukturen aus dem Körperinneren erlangt werden.
Grundlegend dafür ist der von Christian Doppler im Jahr 1842 anhand von astronomischen
Beobachtungen beschriebene Dopplereffekt.(34) Damit wird eine Frequenzänderung
(Dopplerfrequenzverschiebung, Dopplershift) zwischen Sende- und Empfangssignal
bezeichnet, die auftritt, wenn sich Sender und Empfänger relativ zueinander bewegen.
19
In der Gefäßdiagnostik nutzt die Dopplersonographie Frequenzverschiebungen, die bei
Beschallung bewegter korpuskulärer Bestandteile des Blutes entstehen, zum Nachweis von
Blutfluss und dessen Strömungsrichtung in größeren Gefäßen.
Dopplersonographiegeräte arbeiten entweder mit kontinuierlicher (continuous-wave, CWDoppler) oder mit gepulster Schallemission (pulse-wave, PW-Doppler). Im CW-DopplerVerfahren werden die Echos aller bewegten korpuskulären Bestandteile, die sich in der
Schallachse unterhalb des Schallkopfes befinden, erfasst. Eine Differenzierung der Echos
aus Gefäßen unterschiedlicher Tiefe ist dabei aufgrund der Signalüberlagerungen nicht
möglich. Im PW-Doppler-Verfahren wird der Ultraschall in kurzen Schallpaketen mit einer
bestimmten Wiederholungsfrequenz (Pulsrepetitionsfrequenz = PRF) ausgesandt. Es
erlaubt die Berechnung von Flussgeschwindigkeiten in einem eng umgrenzten
Messvolumen (sample-volume) in wählbarer Untersuchungstiefe. Erreicht wird dies durch
eine elektronische Torschaltung, die dafür sorgt, dass der Empfänger nur in einem
definierten Zeitintervall nach Aussenden des Schallpulses Echosignale registriert. Über
zeitliche Lage und Länge der Empfangsbereitschaft lassen sich Untersuchungstiefe und
Größe des Messvolumens variieren.
Die Dopplersonographie wird seit Beginn der 70er Jahre zur Beurteilung extrakranieller
Gefäße angewandt.(41) Dopplersonographische Untersuchungen intrakranieller Gefäße
galten lange Zeit als nicht durchführbar, da die Schädelkalotte eine scheinbar nicht zu
überwindende Barriere darstellte. Mit gepulstem Ultraschall, hohen Schallenergien und
relativ niedrigen Frequenzen (1 - 2,5 MHz) gelang Aaslid und seinen Mitarbeitern 1982
erstmals die transtemporale Ableitung von Flusssignalen in den basalen Hirnarterien.(1) Die
transkranielle Dopplersonographie (TCD) konnte sich seitdem in der Diagnostik zerebraler
Durchblutungsstörungen etablieren.
2.1.4
Transkranielle Farbduplexsonographie (TCCS)
Die Duplexsonographie kombiniert morphologische (B-Bild) und funktionelle (Doppler-)
Ultraschallverfahren sowohl in einem gemeinsamen Untersuchungsgang als auch in einer
Geräteeinheit.
In
das
zweidimensionale
20
B-Bild
wird
dabei
ein
schwenkbarer
Dopplerschallstrahl eingeblendet, mit dem in einem frei positionierbaren Messvolumen
Flussgeschwindigkeiten gemessen werden können. Die Duplexsonographie erlaubt anhand
der Orientierung im Schnittbild eine schnellere und sicherere Identifizierung der cerebralen
Gefäße, als dies bisher mit der konventionellen transkraniellen Dopplersonographie (TCD)
möglich war. Ein weiterer Vorteil der Duplexsonographie besteht darin, Flussmessungen
unter
Kenntnis
des
Winkels
zwischen
Dopplerschallstrahl
und
Gefäßachse
(winkelkorrigiert) mit höherer Genauigkeit und Reproduzierbarkeit vornehmen zu
können.(36)
Die
umfassende
Beurteilung
der
Strömungsverhältnisse
im
Untersuchungsgebiet, die mit dieser Methode nur über ein zeitaufwendiges Abscannen des
gesamten Schnittbildsektors mit einem einzelnen Dopplermessvolumen möglich ist, wurde
mit der Entwicklung der farbkodierten Duplexsonographie wesentlich vereinfacht.
Die Farbduplexsonographie vereint die Strukturabbildung im B-Mode mit einer
farbkodierten Darstellung des fließenden Blutes auf einem Bildschirm. In der am
häufigsten
angewendeten
frequenzabhängigen
Farbduplexsonographie
(Frequency-
Domain-Verfahren) erfolgt die Farbkodierung aus Frequenz- und Phasenverschiebung des
rückgestreuten Ultraschalls. Mit einem modifizierten PW-Doppler-Verfahren wird die
intensitätsgewichtete mittlere Geschwindigkeit der Streuer flächendeckend in einer
Vielzahl eng umgrenzter Messvolumen erfasst und je nach Flussgeschwindigkeit und
Richtung als farbiger Bildpunkt bestimmter Helligkeit wiedergegeben. Üblicherweise
werden Flüsse in Richtung Sonde rot und sich entfernende Echosignale blau dargestellt.
Die Flussgeschwindigkeit ist über eine differenzierte Farbsättigung qualitativ abschätzbar.
Aus
den
Bildpunkten
wird
ein
hochauflösendes,
zweidimensionales
Farbbild
zusammengesetzt, das bei hohen Bildwiederholungsraten den optischen Eindruck einer
Strömung vermittelt. Dieses Strömungsbild wird dem schwarzweißen B-Bild direkt
überlagert, so dass hämodynamische und morphologische Informationen simultan auf dem
Bildschirm erscheinen. Der Vorteil der anschaulichen Strömungsdarstellung wird jedoch
nur zu Lasten einer ungenaueren Analyse der Dopplershiftmessungen erlangt. Die
einzelnen
Bildpunkte
werden
entsprechend
der
mittleren
intensitätsgewichteten
Flussgeschwindigkeit im Messvolumen farbkodiert (Autokorrelation mit Phasenanalyse).
Die im PW-Doppler-Verfahren verwendete präzisere Fouriersche Frequenzanalyse der
Dopplershiftsignale ist für eine Farbdarstellung in Echtzeit zu zeit- und rechenaufwendig.
Um
diesen
Informationsverlust
zu
vermeiden,
ist
in
modernen
sog.
Triplexsonographiegeräten zusätzlich zur Farbkodierung ein herkömmlicher PW-Doppler
21
integriert, der Dopplersignale aus einem Messvolumen als Frequenzspektrum wiedergeben
kann.
Alternativ zur Frequenz- und Phasenverschiebung können auch die Amplitudenquadrate
der reflektierten Dopplersignale farbkodiert werden. Für diese amplitudenabhängige
Strömungsdarstellung wird der Begriff Power-Doppler verwendet. Die Signalintensität ist
im Power-Doppler von der Anzahl und nicht von der Frequenz- oder Phasenverschiebung
der
bewegten
Streukörper
abhängig.
Im
Vergleich
zur
frequenzabhängigen
Farbduplexsonographie ist die Flussdarstellung im Power-Doppler weitgehend unabhängig
von möglicherweise ungünstigen Beschallungswinkeln und aufgrund eines höheren SignalRausch-Abstandes etwas sensitiver im Nachweis langsamer Blutflussgeschwindigkeiten.(10,
23, 67, 69)
Seit 1990 gelingt die transkranielle Anwendung der farbkodierten Duplexsonographie.(17,
103, 104, 129)
Über dem physiologisch dünnsten Anteil der Temporalschuppe, dem sog.
temporalen Knochenfenster, lassen sich alle Abschnitte des Circulus arteriosus Willisi, die
A. cerebri media einschließlich ihrer Äste, die A. cerebri anterior, der Carotissiphon und
die proximalen Abschnitte der A. cerebri posterior (P1/P2-Segmente) beschallen.
Transnuchal durch das Foramen occipitale magnum sind die intrakraniellen Anteile der A.
vertebralis (V4-Segment) und A. basilaris beurteilbar. Intrakranielle Strukturen hoher
Echogenität (Corpus pineale, Ventrikelwand, Plexus choroideus) erlauben eine schnelle
räumliche Orientierung im B-Bild und dienen als Landmarken zur Standardisierung der
prinzipiell frei Hand wählbaren Untersuchungsebenen. Die gegenüber der transkraniellen
Dopplersonographie erleichterte Identifikation der einzelnen Gefäßsegmente macht
gefährliche Kompressionstests der extrakraniellen Hirnarterien obsolet.
Als nicht-invasive, beliebig oft wiederholbare Untersuchungsmethode hat sich die TCCS
bei vielfältigen neurovaskulären Fragestellungen bewährt. Neben Stenosen oder
Verschlüssen der basalen Hirnarterien können mit dieser Methode Vasospasmen bei
Subarachnoidalblutungen,
kollaterale
Flussphänomene
bei
extrakraniellen
Gefäßverschlüssen sowie große Angiome oder Aneurysmen erkannt werden.(8, 9, 12, 71)
Zusätzlich zur farbkodierten Flussdarstellung, die sowohl frequenzabhängig (f- TCCS) als
auch amplitudenabhängig im Power-Doppler-Verfahren (p-TCCS) erfolgen kann, wird
22
auch die B-Bild-Darstellung (Grauwertsonographie) der intrakraniellen Anatomie
diagnostisch genutzt. Sonographische Verlaufsbeobachtungen der Ausdehnung oder
sekundären Verlagerung des 3. Ventrikels können bei zerebralen Raumforderungen sowie
in der Hydrocephalusdiagnostik prognostische Informationen liefern.(44,
113, 117)
Zudem
lassen sich größere intrazerebrale Tumoren mit der transkraniellen Grauwertsonographie
diagnostizieren.(120) Der sonographische Nachweis intrazerebraler Hämatome ist vor allem
bei Schlaganfall-Patienten von Bedeutung und prädestiniert die TCCS als Verfahren zum
Therapiemonitoring nach Lysetherapie.(13, 68, 118)
Die Schallabsorption an der Schädelkalotte stellt für die transkranielle (Farbduplex-)
Sonographie eine bedeutende Einschränkung der breiten Anwendbarkeit dar. Für eine
nutzbare Abbildungsqualität ist die transkranielle Sonographie auf ein ausreichendes
temporales Schallfenster angewiesen. Dieses lässt sich jedoch nur bei ca. 80 - 90 % aller
Mitteleuropäer auffinden, wobei insbesondere bei älteren Frauen mit fehlender
Schallpenetration zu rechnen ist.(53, 56)
Mit der Entwicklung lungengängiger, intravenöser Ultraschallkontrastmittel konnte diese
Einschränkung teilweise aufgehoben werden, da ihr Einsatz das Signal-Rausch-Verhältnis
dopplersonographischer Verfahren deutlich steigert (vgl. Abschnitt 2.2).
(16, 85, 97)
Die
Darstellung der basalen Hirnarterien gelingt nach Kontrastmittelgabe auch unter
schwierigen Schallbedingungen, so dass in ca. 95% aller Fälle diagnostische Aussagen
getroffen werden können.(43,
91)
Für die Detektion der vergleichsweise geringen
Flussgeschwindigkeiten in kleineren zerebralen Gefäßen (Arteriolen, Kapillaren, Venolen)
ist das Problem des fehlenden oder unzureichenden Knochenfensters bisher ungelöst.
2.2
Ultraschallkontrastmittel
2.2.1
Physikalische und chemische Eigenschaften
Gasbläschen können nach Injektion in die Blutbahn als zusätzliche Streukörper die
Echogenität des Blutes steigern.(51) Mit der Entwicklung von Ultraschallkontrastmitteln
23
versucht man diesen Effekt in der sonographisch-angiologischen Diagnostik zu nutzen.
Damit nach intravenöser Injektion eines Kontrastmittels eine Untersuchung des arteriellen
Gefäßsystems mit reproduzierbarer Effizienz möglich ist, müssen Stabilität und
Durchmesser (< 7 µm) der Gasbläschen so gewählt sein, dass sie die pulmonale
Kapillarpassage und die Druckbelastungen im linken Herzventikel überdauern. Daneben
soll das Kontrastmittel einfach zu applizieren, homogen im Blut mischbar, hämodynamisch
inert und gut verträglich sein. Als idealer Blutindikator soll es sich ausschließlich
intravaskulär verteilen und zudem ein geringes Volumen im Vergleich zum Blutvolumen
besitzen.
Diese Eigenschaften werden am besten von stabilisierten gashaltigen Mikrobläschen
erfüllt. Für die Echosignalverstärkung sind dabei vor allem die schallstreuenden
Eigenschaften der Gasbläschen entscheidend. Je stärker ein Kontrastmittel die
Ultraschallenergie
streut,
desto
effizienter
ist
seine
Wirkung.
Die
linearen
Streuungseigenschaften von Gasbläschen in flüssigen Medien können als deren
streuungsrelevanter Querschnitt physikalisch beschrieben werden (Formel 2.2).
Q
s
4

4
 2π
  K g − K
=  π R ²
R  
λ
9
K l

   


l



2
2
1  3 ( p g − p l ) 
+

 
3  2 p g − p l  

Formel 2.2: Rayleigh-Formel zur Berechnung des streuungsrelevanten Querschnittes
eines nichtoszillierenden Gasbläschens (30)
Qs:
R:
λ:
Kg :
Kl:
pg:
pl:
Rückstreuende Querschnittsfläche (m²)
Durchmesser des Gasbläschens (m)
Wellenlänge des Ultraschalls (m)
Kompressibilität des Gasbläschens (m²/N)
Kompressibilität des umgebenden Mediums ( m²/N)
Dichte des Gasbläschens (kg/m³)
Dichte des umgebenden Mediums (kg/m³)
Neben der linearen Streuung lassen sich auch nicht-lineare Eigenschaften der
Kontrastmittel nachweisen, die unter Abschnitt 2.2.4 beschrieben werden.
24
Um die Passage der Mikrozirkulation zu überstehen, sind die Gasbläschen von einer
stabilisierenden Hülle umgeben. Die Stabilität der Mikrobläschen wird jedoch nicht
ausschließlich von der Art der Hüllstruktur bestimmt, sondern ist ebenfalls abhängig von
der Diffusionsgeschwindigkeit und der Oberflächenspannung des enthaltenen Gases sowie
dessen Sättigung in der umgebenden Flüssigkeit. (30)
Für die farbduplexsonographische Untersuchung des Hirnkreislaufs sind verschiedene
Ultraschallkontrastmittel in klinischer Erprobung. Die Substanzen variieren in der
Zusammensetzung des Gases und der Art der stabilisierenden Hülle. Grundsätzlich werden
lufthaltige
von
sulfurhexafluorid-
und
perfluorkarbonhaltigen
Kontrastmitteln
unterschieden. In Deutschland ist seit 1996 das lufthaltige Ultraschallkontrastmittel
Levovist zur Anwendung am Menschen für neurosonographische Applikationen
eingeführt. Daneben ist das oktafluorpropangashaltige Ultraschallkontrastmittel Optison
für die kardiologische Anwendung zugelassen.
Kontrastmittel*
Gas
Hülle
Albunex
Levovist (SHU-508)1
SonoVue (BR1)
(BR 14)
Optison (FS 069) 2
Luft
Luft (an Galaktose adsorbiert)
Sulfurhexafluorid
Perfluorbutan
Oktafluorpropan
Albumin
Palmitinsäure
Phospholipide
Phospholipide
Albumin
Tabelle 2.2: Zusammensetzung verschiedener, für die transkranielle Farbduplexsonographie relevanter Ultraschallkontrastmittel
1)
für die angiologische Diagnostik in Deutschland zugelassen
² für die kardiologische Diagnostik in Deutschland zugelassen
*) gesetzlich geschützte Handelsnamen; in Klammern Entwicklungsnamen
)
2.2.2
Das
 als Ultraschallkontrastmittel
Optison
Ultraschallkontrastmittel
Optison
(Mallinckrodt
Medical)
besteht
aus
oktafluorpropanhaltigen Mikrobläschen, die durch eine Hülle aus hitzebehandeltem
Albumin stabilisiert werden. In der Darreichungsform als Suspension in 1%iger
25
Humanalbuminlösung beträgt die Konzentration der Mikrobläschen 5 - 8 x 106/ml und
deren mittlerer Durchmesser 2,0 - 4,5 µm (max. 32 µm; 93% < 10 µm). Ein Milliliter
Optison enthält 0,22 (± 0,11) mg Oktafluorpropan, 10 mg Humanalbumin, 0,2 mg NAcetyl-DL-tryptophan, Oktansäure, Natriumchlorid, Natriumhydrochlorid und Wasser zu
Injektionszwecken. Optison wird als injektionsfertige Lösung mit einem pH-Wert von
6,4 - 7,4 in Durchstichflaschen angeboten. Vor Applikation hat ein dreiminütiges Rollen
der Flasche zur Resuspendierung der Mikrobläschen zu erfolgen. Wenn die Suspension
nach Aufziehen in die Spritze nicht innerhalb von einer Minute appliziert wird, tritt eine
Phasentrennung ein, so dass eine erneute Resuspendierung zu erfolgen hat. Optison ist
für den Bereich der Echokardiographie seit 1998 in Deutschland zugelassen und
kommerziell erhältlich. Zur Linksherzkontrastierung sind Dosierungen von 0,5 - 3 ml
empfohlen. Die maximal zu applizierende Menge sollte beim Menschen 8,7 ml nicht
überschreiten.(37)
Optison wird normalerweise gut vertragen. Unerwünschte Reaktionen auf Optison sind
selten und in der Regel nicht schwerwiegend. Im Zusammenhang mit der Gabe von
Humanalbumin
ist
über
vorübergehende
Geschmacksveränderungen,
Übelkeit,
Gesichtsröte, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost und Fieber
berichtet worden. In seltenen Fällen wurde das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen
mit der Verabreichung von humanalbuminhaltigen Produkten in Verbindung gebracht. Die
unerwünschten Wirkungen, von denen nach der Anwendung von Optison in klinischen
Studien der Phase III am Menschen berichtet wurde, waren leicht bis mittelschwer mit
nachfolgender vollständiger Wiederherstellung des Patienten.(33,
37, 82)
Die häufigsten
unerwünschten Wirkungen, die mit der Anwendung von Optison in Zusammenhang
gebracht werden konnten, waren vorübergehende Geschmacksveränderungen (bei 2,5%
der Patienten), Kopfschmerzen (2%), Wärmeempfinden (2%), Dyspnoe (1%), Eosinophilie (0,5%) und Brustschmerz (0,5%). Die Erfahrungen bei der Anwendung von
Optison bei Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen, insbesondere schweren HerzLungen-,
Nieren-
und
Lebererkrankungen,
sind
begrenzt.
Bei
Patienten
mit
Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV),
Myokarditis und akutem Myokardinfarkt, terminaler Nieren- und Leberinsuffizienz, einem
bekannten hyperkoagulabilen System und/oder rezidivierenden Thromboembolien sollte
Optison nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden, wobei die Patienten
26
während der Anwendung zu überwachen sind. Optison darf weder bei bekannter oder
vermuteter Überempfindlichkeit gegenüber einem seiner Bestandteile noch bei Patienten
mit schwerem Lungenhochdruck (systolischer Druck der Lungenarterien über 90 mmHg)
angewendet werden. Im Rahmen dieser Studie ist jedoch die Untersuchung internistisch
instabiler
Patienten
nicht
vorgesehen
(siehe
Ein-
und
Ausschlusskriterien
im
Studienprotokoll). Neben dem Risiko akuter internistischer Komplikationen können bei der
Anwendung von Produkten, die unter Verwendung von menschlichem Blut oder Plasma
hergestellt werden, Übertragungen von infektiösem Material nicht völlig ausgeschlossen
werden. Dies gilt auch für Krankheitserreger von bisher ungeklärter Herkunft. Die
gegenwärtig angewendeten Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die aus
menschlichem Blut oder Plasma gewonnen werden, sind wirksam gegen Viren, die von
einer Hülle umgeben sind wie z.B. HIV, Hepatitis B und C Viren. Diese Verfahren sind
jedoch von begrenzter Wirksamkeit gegenüber Viren, die von keiner Hülle umgeben
werden wie z.B. das Hepatitis A Virus.
2.2.3
Kontrastkinetik
Die Pharmakokinetik eines Ultraschallkontrastmittels lässt sich in Zeit-Intensitäts-Kurven
als Auswaschkurven graphisch darstellen. Nach intravenöser Injektion findet man
typischerweise eine 2-Phasen-Kinetik, deren Verlauf sich aus der primären Transitkurve
und sekundären Effekten der Rezirkulation zusammensetzt.(108) Für die Auswaschkinetik
eines
Ultraschallkontrastmittels
entscheidend.
(29, 30, 112)
sind
die
Eigenschaften
der
verwendeten
Gase
Die Stabilität der Gasbläschen und damit die Wirkdauer der
Echokontrastmittel kann durch die Verwendung lipophiler, schwer im Blut löslicher Gase
gesteigert werden. Luft ist als wenig lipophiles Gas rasch im Blut diffusibel und entweicht
relativ schnell aus den Mikrobläschen, so dass diese schnell an Größe und damit
exponentiell an streuungsrelevantem Querschnitt verlieren. Perfluorkarbon- oder
sulfurhexaflouridhaltige Mikrobläschen sind vergleichsweise stabiler und länger wirksam,
da ihre Füllung aus hochmolekularen, schwer diffusiblen Gasen langsamer aus der Hülle
entweicht.
Die
Zeit-Intensitäts-Kurven
von
Kontrastmitteln
können
auf
der
Basis
der
Indikatorverdünnungstheorie analysiert werden.(58) Die Theorie zur Beschreibung der
27
Gewebeperfusion mit sonographisch erfassbaren Größen nach UltraschallkontrastmittelBolusinjektion (sog. Boluskinetik) wurde in Anlehnung an ultraschnelle computertomographische Untersuchungen entwickelt und für das Modell der Myokard- und
Nierenperfusion modifiziert.(4,
49, 79)
Diese Theorien sind entsprechend auch auf andere
Gewebe übertragbar und wurden in vitro und in vivo für die konventionelle
Grauwertsonographie nach Kontrastmittelinjektion geprüft.(58,
132)
In der Arbeit von
Heidenreich ist die Formel zur Berechnung des Blutflusses pro Volumeneinheit nach
Kontrastmittelinjektion beschrieben (Formel 2.3).
FV §AUCr/ 2AUCi(MTTr-MTTi)
Formel 2.3: Berechnung der Flussrate nach Kontrastmittelbolusinjektion
FV:
AUCr:
AUCi:
MTTr:
MTTi:
Blutfluss pro Volumeneinheit
Fläche unter der primären Transitkurve des Indikators im Gewebe
Fläche der primären Eingangskurve in das Gewebe (Inputgefäß)
Mittlere Transitzeit der primären Transitkurve des Indikators im Gewebe
Mittlere Transitzeit der primären Eingangskurve in das Gewebe
Für die absolute Quantifizierung des Blutflusses ist es hierbei notwendig, dass neben der
primären Transitkurve des Indikators in der abhängigen Geweberegion gleichzeitig die
primäre Eingangskurve des versorgenden Gefäßes (Input-Gefäß) erfasst wird. Aus den
Primärkurven können die Fläche unter der Kurve (AUC = area under curve) und die
mittlere Transitzeit (MTT = mean transit time) bestimmt werden (siehe Abbildung 2.1).
Dieser Ansatz zur Quantifizierung der Gewebeperfusion ist aufgrund praktischer
Einschränkungen nur unvollständig auf die Messung der Hirnperfusion übertragbar. Nicht
für jede Hirnregion kann das zugehörige Inputgefäß angegeben bzw. mit in die
Beschallungsebene gebracht werden. Daneben ist das Ultraschallfeld bei transtemporaler
Beschallung sehr viel inhomogener als bei transkutaner Beschallung. Entsprechend werden
für die quantitative Beschreibung der Auswaschkinetik eines Kontrastmittels einfache
Parameter wie die maximale Intensitätszunahme (PI = peak increase) und die Fläche unter
der kombinierten Ein- und Auswaschkurve verwendet. Diese Parameter beschreiben die
Hirnperfusion nur indirekt und sind durch messtechnische Limitierungen (inhomogenes
Schallfeld, nicht-lineare Schalleigenschaften der Kontrastmittel, tiefenabhängige Messung
des Kontrasteffektes) in ihrer Aussage zur Beschreibung der Hirnperfusion eingeschränkt.
28
1
2
Intensität
PI
AUCi
AUCr
MTTi
MTTr
Zeit
Abbildung 2.1: Boluskinetik
Schematische Darstellung des Kapillarbettes (1) mit dem zuführenden Gefäß (2). ZeitIntensitäts-Kurven nach Kontrastmittelbolusinjektion eines Inputgefäßes (weiß) und einer
hiervon abhängigen Parenchymregion (grau). Gemäß der Formel 2.3 lässt sich aus den
Flächen unter den Zeit-Intensitäts-Kurven (AUC) und der mittleren Transitzeit (MTT) der
Blutfluss pro Volumeneinheit berechnen.
AUCr : Fläche unter der primären Transitkurve des Indikators im Gewebe
AUCi : Fläche der primären Eingangskurve in das Gewebe (Inputgefäß)
MTTr : Mittlere Transitzeit der primären Transitkurve des Indikators im
Gewebe
MTTI : Mittlere Transitzeit der primären Eingangskurve in das Gewebe
PI : maximaler Signalanstieg (peak increase)
29
2.2.4
Interaktion von Ultraschallkontrastmitteln und Ultraschall
Ultraschallkontrastmittel wirken durch verstärkte Rückstreuung des Ultraschalls. Bei
geringen
Beschallungsleistungen
beruht
die
Schallantwort
auf
den
linearen
Streuungseigenschaften der Mikrobläschen. Darüber hinaus treten bei gesteigerter
Beschallungsleistung auch nicht-lineare Streuungsphänomene auf. Unter erhöhtem
Schalldruck geraten die Kontrastmittelbläschen abhängig von ihren elastischen
Eigenschaften (Hülle und Gas) und der eingesandten Grundfrequenz in Oszillationen bzw.
resonante Schwingungen. In Resonanz schwingende Kontrastmittelbläschen erzeugen eine
charakteristisch modifizierte, nicht-lineare Schallantwort, die die Grundlage des Harmonic
Imaging-Verfahrens darstellt. Wird die Schallleistung weiter gesteigert, kommt es zum
Zerplatzen der Mikrobläschen. Dieser Effekt ist zum einen bei der Bildgenerierung zu
berücksichtigen (Transient Response Imaging), zum anderen mit der Entstehung
stimulierter akustischer Emissionen (SAE = „Stimulated Acoustic Emissions“) verbunden,
die wiederum zur Bildgebung verwendet werden können.
Schalldruck
Platzen der Gasbläschen
(Stimulierte akustische Emissionen)
1 MPa
Resonanzphänomene
(nicht-lineare Streuung)
0,1 MPa
lineare Streuung
Abbildung 2.2: Verhalten der Kontrastmittelbläschen im Schallfeld
Je nach Schalldruck kommt es zu linearer Streuung, zur Resonanz mit harmonischen Oberund Unterschwingungen oder zum Zerplatzen der Gasbläschen.
(modifiziert aus v. Reutern GM, Kaps M, Büdingen HJ: Ultraschalldiagnostik der
hirnversorgenden Arterien (129))
30
2.2.4.1 Harmonic Imaging (HI)
Unter Resonanzbedingungen emittieren die Kontrastmittelbläschen Ultraschall mit
harmonischen Ober- und Unterschwingungen um die eingesandte Grundfrequenz. Diese
nicht-lineare Schallantwort des Kontrastmittels besteht also aus einem ganzen
Frequenzspektrum, das als „harmonische Signatur“ bezeichnet werden kann. Im Harmonic
Imaging-Verfahren wird die erste harmonische Oberschwingung (als Zweifaches der
Grundfrequenz) mit modifizierten Schallköpfen selektiv empfangen und zum doppler- oder
grauwertsonograhpischen Bildaufbau verwendet.(24,
Kontrastmittelbläschen
und
damit
die
im
105)
Die Resonanzfrequenzen der
Harmonic
Imaging
verwendeten
Schallfrequenzen liegen bei ca. 1 - 4 MHz. Dies ist in zweifacher Hinsicht von Bedeutung,
denn zum einen sind diese Frequenzen für die transkranielle Sonographie nutzbar, zum
anderen entwickeln die zerebralen Gewebestrukturen in diesem Frequenzbereich nur
geringe eigene Resonanzschwingungen. Die im Harmonic Imaging-Verfahren erfassten
Resonanzphänomene sind deshalb in hohem Maße spezifisch und sensitiv für das
Kontrastmittel, was zu einer deutlichen Verbesserung des Signal-Rausch-Abstands sowohl
für die dopplerabhängigen Verfahren (f-TCCS bzw. p-TCCS) als auch für die
Grauwertdarstellung im B-Bild führt.(11, 46, 106, 115)
2.2.4.2 Stimulierte akustische Emissionen (SAE)
Durch Beschallung mit hohen Schallleistungen kommt es zum Platzen der Mikrobläschen.
Die kollabierenden Gasbläschen setzen dabei Ultraschallsignale (akustische Emissionen)
frei, die keine Korrelation zum erzeugenden Ultraschallpuls erkennen lassen (loss of
correlation-Effekt).(6) Diese Ultraschallsignale ähneln Dopplerfrequenzverschiebungen und
lassen sich als Farbsignal in f- bzw. p-TCCS zur Darstellung bringen.(65,
87)
Da auch
unbewegte Kontrastmittelbläschen zerplatzen und akustische Emissionen erzeugen können,
ist diese Darstellung nicht mehr von einer Relativbewegung zwischen Schallsonde und
Kontrastmittel abhängig. Mit dieser dopplerunabhängigen Technik ist es theoretisch
möglich, auch sehr langsam fließende Kontrastmittelbläschen beispielsweise in der
Mikrozirkulation zu erfassen.
31
2.2.4.3 Transient Response Imaging (TRI)
In Untersuchungen zur Myokardperfusion im Harmonic Imaging-Verfahren wurde unter
intermittierender
Beschallung
Kontrastmitteln beobachtet.(88,
89)
eine
verstärkte
signalanhebende
Wirkung
von
Da mit jedem Ultraschallpuls Mikrobläschen in der
Schallebene zerstört werden, führt die bisher angewandte kontinuierliche Beschallung zu
einer
fortwährenden
Destruktion
Mikrobläschenkonzentration
im
und
konsekutiv
(84)
Untersuchungsvolumen.
zur
Abnahme
Vermutlich
wird
der
die
verbesserte Darstellung bei intermittierender Beschallung durch eine ausreichende
„Schallpause“ zwischen den Ultraschallpulsen erreicht, in der neue Kontrastmittelbläschen
in die Untersuchungsregion nachfließen können. Dementsprechend wird für die
Darstellung
von
Kontrastmitteln
in
der
Mikrozirkulation
eine
intermittierende
(„transiente“) Schallexposition bevorzugt (Transient Response Imaging, Abbildung 2.2).
Für die Ableitungsbedingungen
im
veröffentlichten
eine herzzyklusgetriggerte Schallaussendung mit
Untersuchungen
Tiermodell hat sich nach eigenen, nicht
Bildakquisition zu jedem vierten Herzschlag als günstig erwiesen.
32
Kontrastmittelkonzentration
im Gewebe
Zeit
123
123
EKG- getriggerte
Ultraschallpulse
1.Bild
1. Bild
3. Bild
Abbildung 2.3: Multiple Frame Trigger und Transient Response Imaging
Kontrastmittelbläschen werden durch Ultraschallpulse zerstört. Werden wie im Multiple
Frame Triggermodus drei Ultraschallbilder in Serie im Abstand weniger Millisekunden
abgeleitet,
so
wird
die
Abnahme
der
Mikrobläschenkonzentration
im
Untersuchungsvolumen besonders deutlich: Bild 1, das durch den ersten Schallpuls
erzeugt wird, zeigt einen deutlich stärkeren Kontrasteffekt als Bild 3, das mit dem 3. Puls
entsteht.
Im Transient Response Imaging-Verfahren erfolgt die Bildakquisition herzzyklusgetriggert
mit Schallpausen zwischen dem dritten Bild der letzten und dem ersten Bild der folgenden
Bildserie, so dass zwischenzeitlich Kontrastmittel in das Gewebe reperfundieren kann.
(hier: transkranielle Farbduplex-Sonographie am Hundehirn (Beagle); Harmonic PowerDoppler SONOS 5500, 1,8/3,6 MHz Sonde, unter BR 14 Infusion)
(modifiziert aus Seidel G., Med. Habil. Schr. Lübeck 1999) (107)
33
2.3
Tierexperimentelle Untersuchungen
2.3.1
Tiermodell
In der tierexperimentellen Versuchsreihe dieser Arbeit wurden als Teil eines DFGgeförderten Projektes sechs männliche Beagle transkraniell sonographisch untersucht.
Hierzu wurden die Hunde (mittleres Körpergewicht 20 kg) mit einer intramuskulären
Injektion einer Mischlösung aus 1 ml Rompun (2%) [Bayer AG] und 4 ml Ketanest
(50mg/ml) [Parke-Davis] sediert und in Seitenlage auf einem OP-Tisch gelagert. Nach
Anlage eines Venenverweilkatheters (Braunüle, 20G/32mm, [Fa. B. Braun, Melsungen])
in den Vorder- oder Hinterlauf wurde die Sedation durch intravenöse, fraktionierte
Bolusgabe einer verdünnten Ketanest-Lösung (10 ml Ketanest + 1 ml Rompun in 14 ml
0,9 %ige Natriumchlorid-Lösung) aufrecht erhalten. Die Atmung der Hunde erfolgte
spontan. Als Vitalparameter der Herz- und Atmungsfunktion wurden Herzfrequenz und
periphere 02-Sättigung mit einem am Schwanzende angebrachten Pulsoxymeter überwacht
und fortlaufend dokumentiert (Criticare Scolar II Überwachungsmonitor, Criticare
Systems, Wisconsin, USA). Zusätzlich erfolgte eine kontinuierliche EKG-Ableitung mit
Abbildung auf dem Monitor des Sonographiegerätes (HP SONOS 5500, Hewlett-Packard,
Andover, USA).
Am Kopf der Hunde wurde präaural ein ca. 5 x 5 cm² großes Areal geschoren und mit
Ultraschallkontaktgel bedeckt, um die akustische Ankopplung an den temporalen
Schädelknochen zu optimieren. Die Ultraschallsonde wurde manuell auf ein geeignetes
Knochenfenster in axialer Schnittebene ausgerichtet und anschließend in dieser Position in
einem Stativ fixiert. Nach Einstellung der Geräteparameter und Applikation des
Kontrastmittels wurden die gewonnenen Daten als Bildserien im Arbeitsspeicher des
Sonographiegerätes erfasst und digital auf einer magneto-optischen Platte gespeichert
(internes MOD-Laufwerk, Hewlett-Packard). Parallel wurden alle im Versuchsablauf
erstellten Bildserien auf handelsübliche Videobänder aufgenommen (S-VHS Videorecorder, Panasonic MD 830).
34
Die Untersuchungen an den Hunden wurden von den Herren PD Dr. med. Seidel
(Versuchsleiter), Dr. med. Algermissen (stellvertretender Versuchsleiter) und von mir in
den Räumen der gemeinsamen Tierhaltung der Universität zu Lübeck gemäß den
geltenden Tierschutzrichtlinien durchgeführt. Im Rahmen des DFG-Projektes KA 890/4-1
ist das beschriebene Tiermodell durch das Ministerium für Natur und Umwelt genehmigt
und bereits mehrfach für neurovaskuläre Fragestellungen angewandt worden. Der
beschriebene Versuchsablauf umfasst eine Untersuchungsdauer von ca. 2 Stunden pro Tier
und hat sich für die Hunde als schonend erwiesen.
Meine Aufgabe bestand neben der Applikation der Narkotika und des Kontrastmittels nach
Ansage des Versuchsleiters in der Auswertung der digitalen Bilddaten im Anschluss an die
Experimente.
35
2.4
2.5
Abbildung 2.4 und 2.5: Versuchsaufbau für tierexperimentelle Studie
Sedierter Beagle in Seitenlage mit venösem Verweilkatheter im linken Hinterlauf;
Schallableitung über temporalem Schädelknochen mit im Sondenstativ fixierten Schallkopf
36
2.3.2
Versuchsablauf und Gerätetechnik
An allen sechs Hunden wurden Grauwertsonographie und Power-Doppler als differente
Bildgebungsverfahren der transkraniellen Sonographie verwendet. Beide Verfahren nutzen
ein HP SONOS 5500 Ultraschallgerät (Hewlett Packard, Andover, USA) in Verbindung
mit einem 90° Sektorschallkopf (S4-Sonde, Hewlett Packard). Dieser Schallkopf arbeitet
entsprechend der Harmonic Imaging-Technik mit einer Sendefrequenz von 1,8 MHz und
einer Empfangsfrequenz von 3,6 MHz. Die Untersuchungstiefe wurde auf 8 cm, der Fokus
auf 6 cm Tiefe eingestellt. Bildverstärkung (gain compensation) und Leistung des
Schallkopfes (max. Schallintensität 720 mW/cm²) wurden vor Kontrastmittelgabe für jeden
Hund individuell angepasst, um ein möglichst gering vorverstärktes Ausgangsbild zu
erhalten. Im Versuchsverlauf wurden die Geräteparameter nicht verändert. Die
Bildaquisition erfolgte herzzyklusgetriggert zu jedem vierten Herzschlag (Transient
Response Imaging).
In den aufeinander folgenden Versuchsreihen wurden 0,15 ml, 0,3 ml und im PowerDoppler zusätzlich 0,6 ml Optison als intravenöser Bolus appliziert, was einer
maximalen Dosierung von 0,03 ml/kg Körpergewicht entspricht. Die Bolusgabe erfolgte
über einen Drei-Wege-Hahn, wobei dessen Totraum anschließend mit ca. 5 ml 0,9%iger
Natriumchlorid-Lösung
durchgespült
wurde.
Um
Summationseffekte
der
Kontrastmittelwirkung zu vermeiden, wurde zwischen den einzelnen Injektionen ein
Zeitabstand von ca. 15 Minuten eingehalten.
In der Grauwertsonographie wurden mit dem Start der Kontrastmittelinjektion 62 Bilder
im „integrated backscatter“ Mode (IBS-Mode; Studien Typ: T- INT; MImax. 1,1) als Serie
erfasst und auf einer magneto-optischen Platte (Fuji MOD 2,1 GB) digital gespeichert. Die
akustische Densitometrie der Grauwertbilder, also die Quantifizierung der Intensitäten
(Graustufen) in den einzelnen Untersuchungsregionen erfolgte im Anschluss an die
Versuche („off-line“) mit der in das Ultraschallgerät integrierten Auswertungssoftware
(HP AQ Acoustic Quantification, Hewlett Packard, Andover, USA).
Im Power-Doppler-Modus (PRF 700 Hz, TIC 1,9) wurden nach Applikation von 0,15 ml,
0,3 ml und 0,6 ml Optison Bildserien aus je 150 Einzelbildern aufgezeichnet und auf der
37
magneto-optischen Speicherplatte (Fuji MOD 2,1 GB) abgelegt. Nach Beendigung der
Versuche erfolgte die videodensitometrische Auswertung der Farbbilder an einer separaten
PC-Workstation (IBM-kompatibler Pentium2-PC). Dazu wurden die Bilddaten von der
MOD-Platte geladen und über den Videoausgang des HP SONOS 5500 und eine „FrameGrabber“-Schnittstelle
(3D-EchoTech,
München)
in
eine
speziell
entwickelte
Auswertungssoftware (QuantiCon, 3D-EchoTech, München) eingespielt.
2.3.3
Auswertung der Bilddaten
2.3.3.1
Qualitative Auswertung des Kontrasteffektes in Grauwertsonographie und Power-Doppler
Im Anschluss an die Experimente war bei Durchsicht der Bildserien zunächst eine
qualitative, subjektive Bewertung des Kontrasteffektes erfolgt. Dabei galt es vor allem die
Homogenität des Kontrasteffektes zu beurteilen. Dazu wurde ein semiquantitativer
Maßstab (Score) etabliert, der die Verteilung des Kontrasteffekts in drei Teilbereichen des
Sektorschnittbildes (siehe Abbildung 3.2) erfasst. Der Score sieht folgende drei
Graduierungen vor:
Score 0
Kontrasteffekt in ”GHV7HLOEHUHLFKHVHUNHQQEDU
Score 1
Kontrasteffekt in > 50 % des Teilbereichs erkennbar, jedoch nicht homogen
Score 2
homogener Kontrasteffekt
Tabelle 2.3: Scoresystem zur Bewertung der Verteilung des Kontrasteffektes
Die Bewertung nimmt Bezug auf einzelne Teilbereiche des Sektorschnittbildes, die in der
Abbildung 3.2 beschrieben werden
38
2.3.3.2
Quantifizierung der grauwertsonographischen Messungen
(Akustische Densitometrie)
Für die quanitative Auswertung der Grauwertbilder wurde die in das Ultraschallgerät
integrierte Software zur akustischen Densitometrie (HP AQ; Acoustic Quantification,
Hewlett Packard, Andover, USA) genutzt. Mit dieser Anwendung können sog. IBSSignale, aus denen im Folgenden das Schwarzweißbild errechnet wird, zu einem frühen
Zeitpunkt in der Bildverarbeitungskette abgegriffen und für einzelne Messfelder getrennt
quantifiziert werden.(26) Als Messfeld wurden
kreisförmige Areale (ROI = region of
interest, Größe: 21 x 21 Pixel) über dem ipsilateralen parietalen Marklager, der
kontralateralen Schädelkalotte und dem M. masseter festgelegt (siehe Abbildung 3.3).
Während das Messfeld über dem paritealen Marklager einen frei gewählten Bereich des
Hirnparenchyms repräsentiert, waren die ROIs über dem sondennahen M. masseter und der
sondenfern
gelegenen
kontralateralen
Kalotte
gewählt
worden,
um
mögliche
Abschottungsartefakte zu erkennen. So können bei hohen Mikrobläschenkonzentrationen
schallkopfnah sehr starke Echosignale entstehen, die zu einer Signalabschwächung
tieferliegender
Abschnitte
führen.
Dieser
als
Abschottung,
„Shadowing“
oder
„Attenuation“ bezeichnete Effekt ähnelt Auslöschungsphänomenen hinter stark echogenen
Strukturen und ist aus Versuchsreihen mit anderen Kontrastmitteln (BR14, Sonazid)
bereits bekannt.(20, 107, 111)
Die unter Kontrastmittelgabe auftretenden Änderungen des Echomusters werden als
relativer Anteil der rückgestreuten Ultraschallleistung zur gesamten eingebrachten
Schallleistung erfasst und als IBS-Signal berechnet. Das IBS-Signal ist eine
dimensionslose Größe, die jedoch aufgrund logarithmischer Kompression in Dezibel
skaliert ist.(77)
Der Kontrasteffekt der applizierten Dosierungen 0,15 ml und 0,3 ml Optison konnte als
Auswaschkurven in Zeit-Intensitäts-Diagrammen über den oben definierten Messarealen
aller sechs Hunde erfasst und graphisch aufgetragen werden. Als deskriptive Parameter des
Kontrasteffektes wurden die individuelle Fläche unter der Auswaschkurve (AUC = area
under curve) und der individuelle maximale Anstieg des Signals (PI = peak increase)
verwendet.
39
Wie unter Abschnitt 2.3.2 beschrieben, war die Bildverstärkung
nach subjektiver
Einschätzung auf ein gering vorverstärktes Ausgangsbild eingestellt worden. Um den
Kontrasteffekt unabhängig von der Ausgangsintensität bestimmen zu können, war aus den
ersten beiden Bildern vor Kontrastmittelinjektion ein Hintergrundsignal in den ROIs
gemessen worden, das von allen weiteren Messwerten dieser ROIs subtrahiert wurde.
2.3.3.3 Quantifizierung der Power-Doppler-Messungen
Die quantitative Auswertung der im Power-Doppler-Verfahren gewonnenen farbigen
Bilddaten erfolgte mit einer speziellen Anwendungssoftware zur Videodensitometrie
(QuantiCon, EchoTech, München). In einem Messvolumen, das sich in beliebiger Größe
frei definieren lässt, wird dazu die Summe der Farbpixel mit der Anzahl aller Pixel (Grauund Farbpixel) ins Verhältnis gesetzt. Die mittlere Farbpixelanzahl ist als Messergebnis
weitgehend unabhängig von der Größe des Messvolumens und somit für unterschiedliche
Untersuchungsvolumina vergleichbar.
y = Σ pfarb / Σ pgesamt
Formel 2.4: Berechnung der mittleren Farbpixelanzahl zur videodensitometrischen
Auswertung der im Power-Doppler-Verfahren erhobenen Bilddaten
Die mittlere Farbpixelzahl (y) in einem frei definierten Messvolumen errechnet sich aus
der Summe der darin enthaltenen Farbpixel (pfarb) dividiert durch die Gesamtsumme aller
Pixel (pgesamt = pfarb + pgrau) im Messvolumen.
In dieser Studie waren zwei Messareale, eines über dem ipsilateralem Hirnparenchym und
eines über einem zuführenden, arteriellen Gefäß festgelegt worden (siehe Abbildung 3.7).
Der Kontrasteffekt in diesen beiden ROIs wurde als Auswaschkurven in Zeit-IntensitätsDiagrammen dargestellt. Im Gegensatz zur Grauwertsonographie wird der Kontrasteffekt
in der videodensitometrischen Auswertung in einer linearen Skalierung wiedergegeben, so
dass die Auswaschkurven aller sechs Hunde in Mittelwertkurven zusammengefasst werden
konnten. Eine Subtraktion der Ausgangsbilder war dabei nicht sinnvoll, da Farbsignale vor
40
Anfluten des Kontrastmittels nicht zu beobachten waren. Die Fläche unter der ZeitIntensitäts-Kurve (AUC) und der maximale Anstieg der mittleren Farbpixelzahl (PI)
wurden für die Dosierungen 0,15 ml, 0,3 ml und 0,6 ml aus den Mittelwertkurven
errechnet.
Für die Auswertung der Power-Doppler-Daten konnte die interindividuell unterschiedliche
Schallabschwächung abhängig von der Knochen- und Weichteildicke im Schallfenster
berücksichtigt werden. Zu diesem Zweck wurde eine Anpassung (Normalisierung) der
Messdaten aus dem Hirnparenchym an das maximale über dem arteriellem Gefäß
gemessene Signal vorgenommen.(100)
41
2.4
Probandenstudie
2.4.1
Probanden
In der Probandenstudie dieser Arbeit konnte die Hirnperfusion an zwölf freiwilligen
Probanden (fünf Frauen und sieben Männer, Alter zwischen 21 und 44 Jahre, Median 27,5
Jahre) mittels transkranieller Grauwertsonographie im Harmonic Imaging-Verfahren
untersucht werden. Für die Teilnahme an der Studie waren ausschließlich körperlich und
geistig gesunde Probanden im Alter zwischen 18 und 50 Jahren mit einem ausreichenden
akustischen Schallfenster ausgewählt worden. Als weitere Ausschlusskriterien galten
Schwangerschaft,
Stillzeit,
Drogen-,
Alkohol-
oder
Medikamentenabhängigkeit,
Unverträglichkeit gegenüber Bestandteilen des Kontrastmittels sowie eine schwere Herzoder Lungenerkrankung.
Die beschriebene Probandenstudie ist von der Ethikkommission der Universität zu Lübeck
beraten und als ethisch unbedenklich eingestuft worden (Sitzung der Ethikkomission vom
2.12.1998, Aktenzeichen 98-151). Nach Aufklärung über Verlauf, Ziel und Risiken der
Studie erteilten alle Probanden ein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme. Am Vorund Folgetag der Studie konnten alle Teilnehmer von einem approbierten Arzt der
Neurologischen Klinik körperlich untersucht werden, zusätzlich wurden ein 12-Kanal EKG
abgeleitet und eine Blutprobe zur Bestimmung der Routineparameter (Natrium, Kalium,
Calcium, GOT, GPT, γGT, Creatinin, CRP, CK, CK-MB, Quick, PTT und
Differentialblutbild) entnommen. In einem Studienprotokoll wurden die Befunde der
ärztlichen Vor- und Nachuntersuchungen, der Versuchsverlauf sowie eventuell auftretende
Begleiterscheinungen
dokumentiert (siehe Anlage Studienprotokoll). Während der
gesamten Untersuchungszeit wurden Herzaktion (EKG), periphere Sauerstoffsättigung
(SpO2) und Blutdruck fortlaufend überwacht. Zugunsten der Teilnehmer bestand eine
Probandenversicherung (Eccelsia Versicherungsdienst, Detmold).
42
2.4.2
Versuchsablauf und Gerätetechnik
Für die Versuchsdauer von ca. einer Stunde wurden die Probanden in Rückenlage auf einer
Vakuummatratze gelagert. Dabei sollte auf eine gute Unterstützung im Kopf- und
Halsbereich geachtet werden, um eine entspannte und stabile Kopfhaltung zu ermöglichen.
Der Ultraschallkopf (HP S4-Sonde, 1,8 / 3,6 MHz) wurde in axialer Schnittrichtung
parallel zur sog. orbito-meatal-Linie über dem temporalen, akustischen Knochenfenster
senkrecht aufgesetzt.(14) Durch ein Verkippen des Schallkopfes um ca. 10° nach parietal
wurde eine diencephale Schnittebene aufgesucht, als anatomische Leitstrukturen dienten
dazu der dritte Ventrikel als echoreiche Doppel- oder Einfachkontur und das echoreiche
Corpus pineale dorsal des dritten Ventrikels. In dieser Ausrichtung wurde der Schallkopf
in einem Stativ fixiert, um eine möglichst konstante, bewegungsarme Ableitung zu
erreichen. Alle Probanden konnten von der rechten und der linken Kopfseite untersucht
werden.
In
Analogie
zur
tierexperimentellen
Versuchsreihe
erfolgte
die
Grauwertsonograpie im Harmonic Imaging-Verfahren mit dem Ultraschallgerät HP
SONOS 5500 im IBS- Mode (Studientyp T-INT, Mimax.1,1). Die Untersuchungstiefe
betrug 10 cm, der Fokus wurde auf 8 cm eingestellt. Um ein möglichst gering
vorverstärktes Ausgangsbild zu erhalten, wurden Bildverstärkung und Schallleistung den
interindividuell
unterschiedlichen
Schallbedingungen
angepasst.
Das
Ultraschall-
kontrastmittel Optison wurde in den Dosierungen 0,5 ml und 1,5 ml als Bolus über einen
intravenösen Verweilkatheter (Braunüle rosa, 20G, Fa. Braun) in die rechte V. mediana
cubiti injiziiert. Die im Studienprotokoll angegebene Dosierung von 1,0 ml Optison
wurde in den Versuchsreihen aus Mangel an verfügbarem Kontrastmittel nicht untersucht.
Nach Kontrastmittelapplikation konnten 62 Bilder je Dosierung und Körperseite in einer
Bildserie aufgezeichnet und digital gespeichert werden. Die Bildakquisition erfolgte
herzzyklusgetriggert zu jedem vierten Herzschlag (Transient Response Imaging).
2.4.3
Qualitative Auswertung des Kontrasteffektes
Bei Untersuchung beider Kopfseiten der zwölf Probanden mit 0,5 ml und 1,5 ml Optsion™
waren insgesamt 48 Bildschleifen erstellt worden. Die Bildserien waren zunächst auf dem
Monitor des Ultraschallgerätes durchgemustert worden. Neben der subjektiven Beurteilung
der kontrastverstärkenden Wirkung sollte dabei auf Störeinflüsse durch Artefakte geachtet
43
werden. Wie in der tierexperimentellen Studie wurde die Ausprägung des Kontrasteffektes
in verschiedenen Teilbereichen des Sektorschnittbildes nach einem semiquantitativen
Scoresystem bewertet (siehe Tabelle 2.3). Es waren dazu fünf Areale über anterioren,
temporoparietalen und occipitalen Hirnanteilen sowie dem ipsi- und kontralateralen
Thalamus definiert worden (siehe Abbildung 3.11).
2.4.4 Quantifizierung der grauwertsonographischen Messungen
(Akustische Densitometrie)
Zur Auswertung der Grauwertbilder wurde die akustische Densitometrieeinheit des
Ultraschallgerätes genutzt (siehe 2.3.3.2). Als Messvolumina wurden vier 21 x 21 Pixel
große Areale über der lateralen Fissur (ipsilateral), dem Thalamus (ipsi- und kontralateral)
und dem temporoparietalen Marklager (ipsilateral) festgelegt. Um den verschiedenen
Ausgangsintensitäten der Probanden Rechnung zu tragen, wurden die ersten beiden Bilder
einer Serie als Ausgangsbilder vor Kontrastverstärkung von den restlichen 60 Bildern
subtrahiert (Hintergrundsubtraktion). Für jeden Probanden konnten Auswaschkurven der
beiden Dosierungen jeweils für die linke und die rechte Untersuchungsseite getrennt
erstellt werden. Aus den Auswaschkurven konnten der individuelle maximale Anstieg des
IBS-Signals (PI) und die individuelle Fläche unter der Kurve (AUC) bestimmt und in
Bezug auf Dosis- oder Seitenabhängigkeit verglichen werden. Mit den Messfeldern über
dem ipsi- und kontralateralen Thalamus wurde der Kontrasteffekt in zwei Hirnregionen mit
vergleichbarer Perfusion in unterschiedlicher Untersuchungstiefe erfasst. Auf diese Weise
sollte eine tiefenabhängige Abschwächung der Kontrastverstärkung erkannt werden.
2.5
Statistische Verfahren
Für die statistische Auswertung der ermittelten Daten wurden die PC-Programme SPSS für
Windows (Student Version 7.5, 1996, SPSS Inc. 1989-1996), Exel (Version 97,
Microsoft Cooperation 1985-1997) und MicroCal Origin (Version 3.01,1993, MicroCal
Software
Inc.
1991-1993)
verwendet.
AUC
und
PI der Auswaschkurven
in
Grauwertsonographie und Power-Doppler-Verfahren wurden mit deskriptiver Statistik
(arithmetischer Mittelwert, Median, Standardabweichung, Spannweite) behandelt.
44
Eine mögliche Dosis- oder Seitenabhängigkeit des Kontrasteffektes wurde mit dem
Friedmann-(ANOVA) Test für nicht-parametrische, unverbundene Stichproben geprüft, da
eine Normalverteilung der vorliegenden Daten nicht vorausgesetzt werden kann. Der
Grenzwert für die Irrtumswahrscheinlichkeit (Signifikanzniveau) betrug p = 0,05.
Die benötigten statistischen Größen wurden wie folgt bestimmt:
Arithmetisches Mittel ( x ):
1 n
x = ∑ xi
n i=1
Standardabweichung (SD):
n
SD =
∑ (x
i
− x)2
i =1
( n − 1)
45
3
Ergebnisse
3.1
Tierexperimentelle Untersuchungen
3.1.1
Grauwertsonographie
3.1.1.1 Qualitative Ergebnisse
In der Grauwertsonographie im Harmonic Imaging-Verfahren ließ sich mit intravenöser
Applikation von Optison bei fünf der sechs Versuchstiere ein deutlicher Kontrasteffekt
im Hirnparenchyms erzeugen. Die kontrastverstärkende Wirkung stellte sich im Vergleich
zur Leeraufnahme vor Kontrastmittelgabe als sichtbare Zunahme der Bildhelligkeit dar, die
sich in großen Teilen homogen über den Bereich des Hirnparenchyms verteilt, ohne dass
größere Gefäße dabei deutlich abzugrenzen waren (siehe Abbildung 3.1).
A
B
1
2
3
4
1 cm
Abbildung 3.1: Kontrasteffekt in der Grauwertsonographie im Harmonic ImagingVerfahren, dargestellt an zwei axialen Schnittbildern durch ein Hundehirn:
Bild A zeigt ein Leerbild vor intravenöser Injektion von 0,3 ml Optison. Als anatomische
Orientierungspunkte dienen M. masseter (1), ipsilaterale Kalotte (2), Hirnparenchym (3)
und kontralaterale Kalotte (4)
Bild B zeigt den Zeitpunkt des maximalen Kontrasteffektes 24 Herzaktionen nach Beginn
der Kontrastmittelapplikation
46
Die Verteilung des Kontrasteffektes wurde in drei Teilbereichen des Sektorsschnittbildes
nach einem semiquantitativen Maßstab (Score) beurteilt (siehe Abbildung 3.2 und Tabelle
3.1). Bei fünf der sechs Versuchstiere (Ausnahme Hund 904) ließ sich ein Kontrasteffekt
in allen Teilbereichen erkennen. Auffällig war dabei, dass sich der Kontrasteffekt im
zentralen Teilbereich gleichmäßiger verteilte und stärker ausgeprägt war als in den
anterioren und posterioren Segmenten. So wurde ein als homogen klassifizierter
Kontrasteffekt (Score = 2) über dem zentralen Teilbereich bei insgesamt sechs
Versuchsreihen beobachtet, während ein vergleichbar homogener Kontrasteffekt über dem
anterioren Teilbereich gar nicht und über dem posterioren Teilbereich nur bei einem
Versuchstier auftrat. Die Inhomogenität des Kontrasteffektes in den anterioren und
posterioren Teilbereichen kann im Wesentlichen auf einen fehlenden oder allenfalls gering
ausgeprägten Signalanstieg im Randbereich des Sektorschnittbildes zurückgeführt werden.
Diese randständige Signalabschwächung fand sich sowohl in den Power-Doppler
Versuchsreihen als auch in der Probandenstudie und soll im Folgenden als Randartefakt
bezeichnet werden. Ursächlich kann die Entstehung des Randartefaktes auf eine vermehrte
Signalabschwächung durch die Schädelkalotte zurückgeführt werden, da diese bei der
Abbildung des Randbereichs schräg, nahezu tangential durchschallt werden muss.
Betrachtet man die Summe der Scorewerte eines Teilbereiches, so fällt nicht nur auf, dass
der zentrale Teilbereich einen höheren Summenscore erreicht, sondern dass dieser auch
abhängig von der Dosierung zu sein scheint (siehe Tabelle 3.1). Die höhere Dosierung von
0,3 ml Optison™ führt in allen drei Teilbereichen zu einer Zunahme des Summenscores
(anterior 3 vs. 5; zentral 6 vs. 9; posterior 3 vs.6). Übereinstimmend mit dem subjektiven
Eindruck bei Durchsicht der Bildschleifen lässt diese Beobachtung eine Dosisabhängigkeit
des Kontrasteffektes vermuten.
Neben den Randartefakten waren schmale Streifenschatten aufgefallen, die sich ähnlich
einem Schallschattenartefakt parallel zur Schallausbreitung als echoarme Streifen
darstellten. Diese können durch schlechte Schallankopplung oder Inhomogenitäten der
Schädelkalotte entstehen. Streifenartefakte ließen sich bei drei der sechs Versuchtiere und
der Mehrzahl der Probanden über verschiedenen Teilbereichen des Sektorschnittbildes
nachweisen (siehe Abbildung 3.10).
47
In dem bei Hunden ausgeprägten M. masseter konnte kein Kontrasteffekt beobachtet
werden. Zusammen mit einer konstanten Signalintensität der Kalotte weist dies auf eine
selektive Kontrastverstärkung des Hirnparenchyms mit allenfalls geringer Abschwächung
durch den im Ultraschallnahfeld gelegenen M. masseter hin. Die Abschwächung des
Ultraschalls durch einen stark kontrastierten M. masseter ist aus Studien mit anderen
Kontrastmitteln bekannt und wird als Abschottungseffekt bezeichnet.(111)
1 cm
Abbildung 3.2: Aufteilung des Sektorschnittbildes in drei Teilbereiche
Axiales Schnittbild des Hundehirns mit Kennzeichnung der Teilbereiche anterior, zentral
und posterior. Die qualitative Beurteilung des Kontrasteffektes erfolgt getrennt in den
einzelnen Teilbereichen.
48
Kontrastmitteldosis und
Teilbereich
Versuchstier (Labornummer) anterior
zentral
posterior
Optison  0,15 ml
Hund 1 (904)
0
0
0
Hund 2 (905)
0
1
0
Hund 3 (915)
0
1
1
Hund 4 (916)
1
1
1
Hund 5 (928)
1
1
0
Hund 6 (930)
1
2
1
Summe
3
6
3
Hund 1 (904)
0
0
0
Hund 2 (905)
1
2
1
Hund 3 (915)
1
1
1
Hund 4 (916)
1
2
1
Hund 5 (928)
1
2
2
Hund 6 (930)
1
2
1
Summe
5
9
6
Optison  0,3 ml
Tabelle 3.1: Verteilung des Kontrasteffektes in den Teilbereichen anterior, zentral und
posterior beurteilt an sechs Versuchstieren nach einem semiquantitativen
Maßstab (Score):
Score 0: Kontrasteffekt in ”GHV7HLOEHUHLFKHVHUNHQQEDU
Score 1: Kontrasteffekt in > 50 % des Teilbereichs erkennbar, jedoch nicht homogen
Score 2: homogener Kontrasteffekt
49
3.1.1.2 Quantitative Ergebnisse (Akustische Densitometrie)
Änderungen des Echomusters nach Kontrastmittelapplikation konnten mittels der im
Ultraschallgerät integrierten Software zur akustischen Densitometrie quantifiziert werden.
Als Messfelder wurden vorab drei kreisförmige 21x21 Pixel große Areale über dem M.
masseter, der kontralateralen Schädelkalotte und dem parietalen Marklager festgelegt.
3333333
1
1
3 cm
2
2
3
3
5
4
1 cm
4
Abbildung 3.3: Ultraschallanatomie des Hundehirns:
Anatomisches Präparat des Hundehirns (links) und entsprechendes Grauwert-Sonogramm
(rechts) mit transparietal axialer Einstellung.
Anatomische Landmarken sind der M.
Masseter (1), die ipsilaterale Kalotte (2), der Seitenventrikel (5) und die kontralaterale
Kalotte (4). Eingekreist sind die drei Messareale (ROIs) über dem M. masseter (1), dem
parietalen Marklager (3) und der kontralateralen Kalotte (4).
Bei allen sechs Versuchstieren konnte der Kontrasteffekt (Dosierungen 0,15 und 0,3 ml
Optison) als Auswaschkurve in Zeit-Intensitäts-Diagrammen graphisch erfasst werden
(siehe Abbildung 3.5). In dem Messfeld des parietalen Marklagers (Hirnparenchym) ließ
sich der stärkste Anstieg der Signalintensität messen (maximal 11,9 dB nach 0,3 ml
Optison), allerdings fielen hohe interindividuelle Unterschiede des maximalen
Signalanstieges auf. Über dem M. masseter und der kontralateralen Schädelkalotte konnten
nur geringfügige Schwankungen der Signalintensität beobachtet werden, ein relevanter
Kontrasteffekt blieb jedoch aus. Wie bereits in der qualitativen Auswertung vermutet
50
wurde,
zeigt
die
akustische
Densitometrie,
dass
mit
Optison
eine
gute
Kontrastverstärkung im Hirnparenchym zu erreichen ist, ohne dass dieser durch einen
Abschottungseffekt eines stark kontrastieren M. masseter wesentlich geschwächt wird.
Optison 0,15 ml
14
Hirn
M.masseter
Kalotte
Signalintensität in dB
12
10
8
6
4
2
0
0
50
100
150
Herzaktionen
Optison 0,3 ml
14
Hirn
M.masseter
Kalotte
Signalintensität in dB
12
10
8
6
4
2
0
0
50
100
150
Herzaktionen
Abbildung 3.4: Zeit-Intensitätsdiagramme mit Auswaschkurven nach Injektion von 0,15
bzw. 0,3 ml Optison gemessen über den drei ROIs Hirn, M. masseter
und Kalotte. (hier beispielhaft am Versuchstier 915)
51
Hirn, Optison 0,15 ml
Hund904
Hund905
Hund915
Hund916
Hund928
Hund930
Signalintensität in dB
12
10
8
Hirn, Optison 0,3 ml
14
6
4
2
0
10
8
6
4
2
0
0
50
100
150
0
50
M. masseter
0ptison 0,15 ml
4
100
150
Herzaktionen
Hund904
Hund905
Hund915
Hund916
Hund928
Hund930
Signalintensität in dB
Signalintensität in dB
Herzaktionen
2
0
M. masseter
0ptison 0,3 ml
4
Hund904
Hund905
Hund915
Hund916
Hund928
Hund930
2
0
0
50
100
150
0
50
Herzaktionen
kontralaterale Kalotte
0ptison 0,15 ml
Hund904
Hund905
Hund915
Hund916
Hund928
Hund930
0
50
100
kontralaterale Kalotte
0ptison 0,3 ml
4
2
0
100
150
Herzaktionen
Signalintensität in dB
4
Signalintensität in dB
Hund904
Hund905
Hund915
Hund916
Hund928
Hund930
12
Signalintensität in dB
14
150
2
0
0
Herzaktionen
Hund904
Hund905
Hund915
Hund916
Hund928
Hund930
50
100
150
Herzaktionen
Abbildung 3.5: Zeit-Intensitätsdiagramme mit Auswaschkurven nach Injektion von 0,15
bzw. 0,3 ml Optison, gemessen über den drei ROIs Hirn, M. masseter
und kontralaterale Kalotte.
52
Als deskriptive Parameter des Kontrasteffekts wurden der maximale Signalanstieg (PI =
peak increase) und die Fläche unter den Auswaschkurve (AUC = area under curve)
verwendet. Die auffallend große Spannweite der gemessenen PI- und AUC-Werte ist
Ausdruck einer hohen interindividuellen Variabilität des Kontrasteffekts (Tabelle 3.2). Im
Vergleich der beiden Dosierungen zeigte sich eine signifikante Dosisabhängigkeit des
Kontrasteffektes nur für den maximalen Signalanstieg (PI) (p = 0,03), nicht jedoch für die
Fläche unter der Auswaschkurve (AUC) (p = 0,65).
Parameter
Median
Minimum
Maximum
p-Wert
PI [dB]
0,15 ml
3,5
0,9
9,6
0,30 ml
6,8
3,4
11,9
0,15 ml
148,4
0,9
513,6
0,30 ml
235,2
66,4
493,6
0,03
AUC [dB x Herzaktionen]
0,65
Tabelle 3.2: Maximaler Signalanstieg (PI = peak increase) und Fläche unter der
Auswaschkurve (AUC) als deskriptive Parameter des Kontrasteffektes im
Hirnparenchym, gemessen in der Grauwertsonographie im Harmonic
Imaging-Verfahren nach Applikation von 0,15 bzw. 0,3 ml Optison™
Median und Spannweite (Min.-Max.) für den maximalen Signalanstieg (PI) über die
Ausgangsintensität und die Fläche unter der Auswaschkurve (AUC). p-Werte (n=6) für
den Vergleich der beiden Dosierungen (0,15 und 0,3 ml Optison) in Bezug auf eine
Dosisabhängigkeit der Parameter PI und AUC.
53
3.1.2
Power-Doppler
3.1.2.1 Qualitative Ergebnisse
Im Harmonic Power-Doppler führte die Bolusinjektion von Optison bei allen sechs
Hunden zu einer deutlich sichtbaren Signalverstärkung über dem Schnittbild des Gehirns.
Der Kontrasteffekt verteilte sich dabei jedoch durchweg inhomogen. Eine ausgeprägte
Signalverstärkung fand sich nur über dem rostralen Teil des Hirns (Abbildung 3.6). Im
posterioren Hirnanteil und im Randbereich des Schnittbildes kamen nur vereinzelt PowerDoppler-Signale zur Darstellung. Dieses Verteilungsmuster lässt sich durch einen starken
Kontrasteffekt der überwiegend im rostralen Hirnanteil lokalisierten großen intrakraniellen
Arterien erklären. Im Gegensatz zur Grauwertsonographie demarkierten sich größere
arterielle Gefäße im Power-Doppler deutlich, und zwar durch eine frühe und im Verlauf
kräftige Kontrastierung.
Aus den Spezifikationen des Ultraschallgerätes war bekannt, dass die Bandbreite der
farbkodierten Bildgebung geringer ist als die der Grauwertdarstellung. Folglich ist die
Abstufung des Farbsignals gröber als die Skalierung in der Grauwertsonographie. Unter
der Vorstellung, dass im posterioren Hirnanteil sehr geringe Power-Doppler-Signale
gemessen werden, die jedoch nicht zur Generierung eines Farbsignals ausreichen, war in
der Power-Doppler-Versuchsreihe zusätzlich eine höhere Kontrastmitteldosis verwendet
worden. Eine Änderung der Verteilung des Kontrasteffektes ließ sich jedoch auch nach
Applikation von 0,6 ml Optison™ nicht beobachten. Über dem M. masseter ließ sich
unabhängig von der Dosierung kein Kontrasteffekt erkennen.
In Analogie zur Grauwertsonographie war die Verteilung des Kontrasteffektes in drei
Teilbereichen des Sektorschnittbildes nach einem semiquantitativen Score beurteilt worden
(siehe Abbildung 3.2 und Tabelle 3.3). Auch das Scoresystem spiegelt das inhomogene
Verteilungsmuster des Kontrasteffekts mit vorwiegender Anfärbung der großen Blutleiter
in den rostralen Hirnanteilen wieder. So liegt der Summenscore im anterioren Teilbereich
bei allen Dosierungen deutlich über dem des posterioren Teilbereiches (5-6 vs. 2-3). Ein
homogener Kontrasteffekt (Score = 2) wird jedoch auch im anterioren Teilbereich nicht
54
erreicht, da der Kontrasteffekt in den äußersten Randbereichen des Schnittbildes schwach
bleibt oder vollständig fehlt. Die Ausprägung dieser Randartefakte war mit den
Beobachtungen in der Grauwertsonogaphie vergleichbar. Schallschattenartefakte traten bei
drei Hunden auf.
A
1
B
0,15 ml
C
D
0,30 ml
E
F
0,60 ml
2
1cm
3
4
5
Abbildung 3.6: Harmonic Power-Doppler, axiale Schnittbilder durch das Hirn eines
Hundes vor und nach Kontrastmittelapplikation
Anatomische Orientierung in Bild A dargestellt: M. masseter (1), ipsilaterale Kalotte (2),
parietales Marklager (Hirnparenchym) (3) Plexus des Seitenventrikels (4), kontralaterale
Kalotte (5).
Bilder A, C und E sind Leerbilder vor Kontrastmittelapplikation, Bilder B, D und F zeigen
den maximalen Kontrasteffekt 44 bis 52 Herzaktionen nach Injektion von 0,15 (B), 0,3(D)
und 0,6ml (F) Optison. Auffällig ist die ungleiche Verteilung der Signalverstärkung mit
Betonung im rostralen Teil des Hirns (im Bild links).
55
Kontrastmitteldosis und
Teilbereich
Versuchstier (Laborname)
anterior
zentral
Posterior
Hund 1 (904)
1
0
0
Hund 2 (905)
1
1
1
Hund 3 (915)
1
0
1
Hund 4 (916)
1
1
0
Hund 5 (928)
1
0
0
Hund 6 (930)
1
1
0
Summe
6
3
2
Hund 1 (904)
1
1
1
Hund 2 (905)
0
1
0
Hund 3 (915)
1
1
0
Hund 4 (916)
1
1
1
Hund 5 (928)
1
1
0
Hund 6 (930)
1
1
0
Summe
5
6
2
Hund 1 (904)
1
0
0
Hund 2 (905)
1
1
1
Hund 3 (915)
1
1
0
Hund 4 (916)
1
1
1
Hund 5 (928)
1
1
0
Hund 6 (930)
1
1
1
Summe
6
5
3
Optison  0,15 ml
Optison  0,3 ml
Optison  0,6 ml
Tabelle 3.3: Verteilung des Kontrasteffektes in den Teilbereichen anterior, zentral und
posterior beurteilt an sechs Versuchstieren nach einem semiquantitativen
Maßstab (Score):
Score 0: Kontrasteffekt in ”GHV7HLOEHUHLFKHVHUNHQQEDU
Score 1: Kontrasteffekt in > 50 % des Teilbereichs erkennbar, jedoch nicht homogen
Score 2: homogener Kontrasteffekt
56
3.1.2.2 Quantitative Ergebnisse
Um den Kontrasteffekt im Power-Doppler zu quantifizieren, wurde die mittlere
Farbpixelzahl in Messfeldern über dem ipsilateralen Hirnparenchym und einem
zuführenden arteriellen Gefäß bestimmt und in Zeit-Intensitäts-Diagrammen gegenüber der
Herzaktion aufgetragen.
1 cm
Abbildung 3.7: Axiales Schnittbild durch das Hundehirn mit Markierung der Messfelder
für die videodensitometrische Auswertung des Kontrasteffektes im
Harmonic Power-Doppler
blau: Messfeld des ipsilateralen Hirnparenchyms
rot: Messfeld des zuführenden arteriellen Gefäßes
Die entstandenen Auswaschkurven aller sechs Versuchstiere wurden als Mittelwertkurven
zusammengefasst (Abbildung 3.8). Im Vergleich der unterschiedlichen Dosierungen fällt
auf, dass mit einer Dosierung von 0,3 ml Optison ein deutlich stärkerer Kontrasteffekt
erzielt werden kann als mit 0,15 ml. Dagegen führt eine weitere Verdopplung der
Kontrastmittelmenge auf 0,6 ml nur noch zu einer geringen Zunahme der
Signalverstärkung. Diese Beobachtung gilt vor allem für den Messbereich über dem
zuführenden Gefäß. Vermutlich sind in diesem ROI bereits nahezu alle Pixel nach 0,30 ml
Optison™ farbig kodiert, so dass die höhere Dosierung nur noch zu einem geringen
57
Anstieg der mittleren Farbpixelzahl führt (siehe Formel 2.4). Dieser „Sättigungseffekt“ ist
ursächlich auf die limitierte Bandbreite der farbkodierten Bildgebung zurückzuführen.
A
B
Mittlere Farbpixelzahl
Mittlere Farbpixelzahl
200
200
150
150
0,15 ml
0,30 ml
0,60 ml
100
0,15 ml
0,30 ml
0,60 ml
100
50
50
0
0
50
100
0
150
Herzaktionen
0
50
100
150
Herzaktionen
Abbildung 3.8: Harmonic Power-Doppler
Zeit-Intensitäts-Diagramme mit Auswaschkurven, gemessen über dem Hirnparenchym (A)
und einem zuführenden Gefäß (B) nach Injektion von 0,15, 0,3 bzw. 0,6 ml Optison.
Auswaschkurven wurden gemittelt aus den Kurvenverläufen bei sechs Versuchstieren
Aus den Auswaschkurven der einzelnen Hunde wurden der maximale Signalanstieg (PI)
sowie die Flächen unter den Kurven (AUC) als deskriptive Parameter des Kontrasteffektes
errechnet. Wie bereits in der Grauwertsonographie beobachtet, fielen auch hier große
Spannweiten und Standardabweichungen der Messwerte auf, so dass auch im PowerDoppler von einem interindividuell hoch variablen Kontrasteffekt auszugehen war (siehe
Tabelle
3.4).
Eine
statistisch
signifikante
Dosisabhängigkeit
des
maximalen
Signalanstieges ließ sich in keinem Messfeld nachweisen. Allein die AUC über dem
zuführenden Gefäß (p = 0,04, n = 6) erwies sich als statistisch signifikant dosisabhängig,
wobei das Signifikanzniveau nur knapp erreicht wurde.
Die hohe Varianz des Kontrasteffektes kann ursächlich am ehesten auf interindividuell
unterschiedliche Beschallungseigenschaften, die vor allem von der Dicke der Weichteile
und des Schädelknochens abhängen, zurückgeführt werden. Da die Signale über dem
arteriellen Gefäß und dem Hirnparenchym durch besonders gute oder besonders schlechte
Beschallungsbedingungen gleichermaßen beeinflusst werden, wurden die Messwerte des
58
Hirnparenchyms als Anteil des maximalen arteriellen Signals berechnet. Aus diesen
normalisierten Messwerten wurden Auswaschkurven für die drei Dosierungen erstellt
(Abbildung 3.9). Für die Flächen unter den normalisierten Auswaschkurven (n-AUC) und
dem normalisierten maximalen Signalanstieg (n-PI) zeigte sich weiterhin eine deutliche
Schwankungsbreite der Messwerte, dennoch ließ sich eine statistisch signifikante
Dosisabhängigkeit des Kontrasteffektes nachweisen (Tabelle 3.5). Die durch die
Normalisierung angestrebte Nivellierung unterschiedlicher Beschallungseigenschaften hat
zu einer Verbesserung der Datenqualität geführt, gleichzeitig wird aber auch deutlich,
welchen großen Einfluss die Durchschallungsverhältnisse auf die Signalqualität haben.
59
Parameter
Arithm.
Mittel
Median
SD
Minimum Maximum p-Wert
(n = 6)
PI [mittlere Farbpixelzahl]
Zuf. Gefäß / 0,15 ml
Zuf. Gefäß / 0,30 ml
Zuf. Gefäß / 0,60 ml
167,9
193,0
192,5
188,5
202,4
191,2
38,3
33,2
34,5
127,4
138,6
124,0
236,3
242,1
219,5
0,14
Parenchym / 0,15 ml
Parenchym / 0,30 ml
Parenchym / 0,60 ml
52,4
61,3
49,7
37,4
78,3
44,7
44,9
48,2
14,9
14,4
27,0
28,6
127,0
146,0
63,8
0,17
5.455,3
9.361,2
9.944,2
4.953,8
7.633,8
4.803,5
2.405,6
3.943,2
5.257,6
13.491,2
24.837,2
17.384,8
0,04
2.192,2
4.313,4
1.877,9
1.459,0
3.401,3
731,2
272,8
843,2
1.277,2
4.067,2
8.878,4
3.162,0
0,17
AUC
[mittlere Farbpixelzahl
x Herzaktionen]
Zuf. Gefäß / 0,15 ml 7.988,1
Zuf. Gefäß / 0,30 ml 12.791,8
Zuf. Gefäß / 0,60 ml 12.710,0
Parenchym / 0,15 ml
Parenchym / 0,30 ml
Parenchym / 0,60 ml
1.542,6
2.859,4
2.078,2
Tabelle 3.4: Quantitative Auswertung des Kontrasteffektes im Hirnparenchym und
einem zuführenden Gefäß, gemessen im Harmonic Power-Doppler
Verfahren nach Applikation von 0,15, 0,3 bzw. 0,6 ml Optison™
Fläche unter der Kurve (AUC) und maximaler Signalanstieg (PI) errechnet aus den
Auswaschkurven über den Messfeldern „zuführendes Gefäß“ und „Hirnparenchym“
P-Wert in Bezug auf Dosisabhängigkeit des Mittelwertes des PI bzw. der AUC
60
normalisierte mittlere Farbpixelzahl
0,15ml
0,30ml
0,60ml
0,30
0,15
0,00
0
50
100
150
Herzaktionen
Abbildung 3.9: Harmonic Power-Doppler, Auswaschkurven über dem Hirnparenchym
nach Normalisierung an das maximale arterielle Signal
Auswaschkurven entsprechen Mittelwertkurven aus sechs Versuchstieren
Parameter
Arithm. Median SD
Mittel
n-PI
Parenchym / 0,15 ml
Parenchym / 0,30 ml
Parenchym / 0,60 ml
0,28
0,30
0,38
n-AUC
[norm.mittlereFarbpixelzahl x Herzaktionen]
Parenchym / 0,15 ml
Parenchym / 0,30 ml
Parenchym / 0,60 ml
9,9
14,7
19,8
0,32
0,39
0,47
12,2
16,5
18,3
Minimum Maximum p-Wert
(n = 6)
0,18
0,16
0,21
0,12
0,15
0,15
0,56
0,61
0,78
0,03
6,5
12,5
13,6
2,72
5,55
9,87
21,58
39,28
46,81
0,01
Tabelle 3.5: Harmonic Power-Doppler, Dosisabhängigkeit der normalisierten PI und
AUC
Fläche unter der Auswaschkurve (n-AUC) und maximaler Signalanstieg (n-PI) nach
Normalisierung der Messwerte des Hirnparenchyms an das maximale arterielle Signal;
P-Wert in Bezug auf eine Dosisabhängigkeit des Mittelwertes des n-PI bzw. der n-AUC
61
Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Optison ™ zu einer Kontrastverstärkung
sowohl in der Grauwertsonographie als auch im Power-Doppler führt. Die qualitative
Bewertung und der qualitative Score zeigen, dass sich der Kontrasteffekt in der
grauwertsonographischen Bildgebung wesentlich homogener über das Hirnparenchym
verteilt, so dass diese zur Darstellung der zerebralen Mikrozirkulation besser geeignet ist
als das Power-Doppler-Verfahren. Für die Probandenstudie kommt deshalb allein die
Grauwertsonographie zur Anwendung. In der quantitativen Auswertung wird unabhängig
vom verwendeten Bildgebungsverfahren eine hohe Varianz der Messdaten als Ausdruck
einer eingeschränkten Signalqualität deutlich. Ursächlich hierfür sind vor allem die
interindividuell unterschiedlichen Beschallungseigenschaften der einzelnen Hunde.
Aussagen über die Dosisabhängigkeit des Kontrasteffektes bleiben aufgrund der
eingeschränkten Signalqualität und der geringen Fallzahl unsicher.
62
3.2
Probandenstudie
3.2.1
Grauwertsonographie
3.2.1.1 Qualitative Ergebnisse
In der Probandenstudie konnten alle zwölf Probanden mittels Grauwertsonographie
untersucht werden. Als Beschallungsebene wurde eine axiale Schnittführung gewählt, auf
der sowohl die Thalamusregion als auch die laterale Fissur mit benachbartem Verlauf der
A. cerebri media abgebildet wurden (Abbildung 3.10 A). Mit Beschallung beider
Kopfseiten und Bolusinjektion von 0,5 bzw. 1,5 ml Optison entstanden 48 Bildschleifen,
in denen sich durchweg eine deutliche Zunahme der Bildhelligkeit über dem
Hirnparenchym beobachten ließ (Abbildung 3.10 B). Randartefakte im anterioren Bereich
des Schnittbildes konnten in 46 der untersuchten 48 Hemisphären erkannt werden. Im
posterioren Randbereich waren Randartefakte seltener (29 von 48 Bildschleifen).
Schallschattenartefakte in Form von schmalen, vom Ultraschallkopf ausgehenden
Streifenschatten fanden sich in 44 Bildschleifen, wobei sich in 12 Fällen sogar zwei
Schallschattenartefakte auf dem Schnittbild identifizieren ließen (Abbildung 3.10 B).
Wie in der tierexperimentellen Studie wurde die Verteilung des Kontrasteffektes in einem
semiquantitativen Scoresystem beurteilt. Über dem Sektorschnittbild waren dazu fünf
Teilbereiche (anterior, zentral, posterior, ipsi- und kontralateraler Thalamus) definiert
worden (siehe Abbildung 3.11). Aus Tabelle 3.6 wird ersichtlich, dass sich der
Kontrasteffekt über dem ipsilateralen Thalamus bei 47 der untersuchten 48 Hemisphären
homogen verteilt. Betrachtet man die hohen Summenscores des kontralateralen Thalamus
sowie des zentralen Teilbereiches, der weitgehend dem Versorgungsgebiet der A. cerebri
media entspricht, so wird zudem deutlich, dass sich auch in diesen Teilbereichen in nahezu
allen Bildschleifen ein homogener Kontrasteffekt unabhängig von der verwandten
Kontrastmitteldosis erzeugen ließ. Über dem posterioren und vor allem dem anterioren
Teilbereich ist der Kontrasteffekt häufiger ungleichmäßig verteilt, passend dazu sind die
errechneten Summenscores deutlich niedriger (posterior 28-29, anterior 20). Die
Inhomogenität des Kontrasteffektes in diesen Teilbereichen ist ursächlich auf die hier
auftretenden Randartefakte zurückzuführen.
63
A
A A
B
1 cm
3
2
1
1 cm
1 cm
C
Abbildung 3.10: Grauwertsonographie im
Harmonic Imaging-Verfahren; axiale
Schnittbilder des Gehirns eines Probanden
Bild A: Leerbild vor Kontrastmittelapplikation, als anatomische Landmarken können die
Epiphyse (1), der dritte Ventrikel (2) und die laterale Fissur (3) erkannt werden
Bild B: zum Zeitpunkt der maximalen Signalverstärkung 24 Herzaktionen nach Injektion
von 1,5 ml Optison. Man beachte die deutliche Zunahme der Bildhelligkeit über dem
Hirnparenchym. Am anterioren Rand des Schnittbildes fällt ein Bereich mit fehlender
Kontrastierung auf, der durch ein Randartefakt entstanden und hier durch zarte Pfeile
markiert ist. Die breiten Pfeile zeigen zwei Schallschattenartefakte, die als schmale
Streifen parallel zur Schallrichtung verlaufen.
Bild C: MRT-Bild des menschlichen Hirns in einer axialen Schnittebene, die mit der in
Bild A und B gewählten Beschallungsebene vergleichbar ist. Das eingezeichnete Areal
entspricht in etwa dem sonographischen Sektorschnittbild.
64
A
1
2
3
1 cm
4
5
1 cm
Abbildung 3.11: Aufteilung des Sektorschnittbildes in fünf Teilbereiche
Axiales Schnittbild des menschlichen Hirns mit Kennzeichnung der Teilbereiche anterior
(1), zentral (2), posterior (3), ipsi- (4) und kontralateraler Thalamus (5). Die qualitative
Beurteilung des Kontrasteffektes nach dem Scoresystem erfolgt getrennt in den einzelnen
Teilbereichen.
65
0,5 ml Optison ™
Score
Teilbereich
0
1
2
Summe
anterior
6
16
2
20
zentral
0
1
23
47
posterior
4
14
6
28
ipsilateraler Thalamus
0
1
23
47
kontralateraler Thalamus
0
1
22
45
1,5 ml Optison™
Score
Teilbereich
0
1
2
Summe
anterior
7
14
3
20
zentral
0
0
24
48
posterior
3
15
6
29
ipsilateraler Thalamus
0
0
24
48
kontralateraler Thalamus
0
1
23
47
Tabelle 3.6: Beurteilung der Kontrastverteilung in den Teilbereichen anterior, zentral,
posterior,
ipsi-
und
kontralateraler
Thalamus
nach
einem
semiquantitativen Maßstab (Score), untersucht an beiden Kopfseiten von
zwölf Probanden mit 0,5ml und 1,5ml Optison ™
Score 0: Kontrasteffekt in ”GHV7HLOEHUHLFKHVHUNHQQEDU
Score 1: Kontrasteffekt in > 50 % des Teilbereichs erkennbar, jedoch nicht homogen
Score 2: homogener Kontrasteffekt
66
3.2.1.2 Quantitative Ergebnisse (Akustische Densitometrie)
Der Kontrasteffekt nach Bolusinjektion von 0,5 bzw. 1,5 ml Optison wurde mittels
akustischer Densitometrie in Projektion auf die laterale Fissur, den ipsilateralen Thalamus
und die temporoparietale weiße Substanz quantitativ erfasst (Abbildung 3.12).
3
1
2
4
5
1 cm
Abbildung 3.12: Axiales Schnittbild des menschlichen Gehirns mit Kennzeichnung der
drei Messfelder der akustischen Densitometrie
ROI 1: laterale Fissur (1); ROI 2: ipsilateraler Thalamus (2); ROI 3: temporo-parietale
weiße Substanz (3); zusätzlich sind die Epiphyse (4) und der kontralaterale Thalamus (5)
markiert
Für jede untersuchte Kopfseite und Dosierung war ein Zeit-Intensitäts-Diagramm erstellt
und der Kontrasteffekt in den o.g. ROI´s als Auswaschkurve dargestellt worden (siehe
Abbildung 3.13). Aus den Auswaschkurven wurden die maximalen Signalanstiege (PI)
über die Ausgangsintensität und die Flächen unter den Kurven (AUC) errechnet und im
Hinblick auf eine Dosis- und Seitenabhängigkeit verglichen. Für die AUC konnte eine
signifikante Dosisabhängigkeit über allen drei Messfeldern, für den PI nur über der
temporo-parietalen weißen Substanz festgestellt werden (Tabelle 3.7). Eine statistisch
67
signifikante Seitenabhängigkeit ließ sich unabhängig vom gewählten Messfeld oder der
10
IBS-Signalintensität in
IBS-Signalintensität in
Dosierung für keine der beiden Parameter erkennen (p-Werte 0,13 bis 0,76; n=12).
5
5
1,5 ml Optison, links
25
25
LF
THAL
TPWS
20
1,5 ml Optison, rechts
20
15
15
0
10
0
50
100
150
200
0
250
0
50
0,5 ml Optison, links
25
25
20
200
250
200
250
0,5 ml Optison, rechts
20
15
15
10
10
5
5
0
150
Herzaktionen
IBS-Signalintensität in
IBS-Signalintensität in
Herzaktionen
100
0
50
100
150
200
0
250
Herzaktionen
0
50
100
150
Herzaktionen
Abbildung 3.13: Zeit-Intensitätsdiagramme mit Auswaschkurven nach Injektion von 0,5
bzw. 1,5 ml Optison
beispielhaft an beiden Kopfseiten des
Probanden 5 über den ROIs laterale Fissur (LF), ipsilateraler
Thalamus (THAL) und temporo-parietale weiße Substanz (TPWS)
gemessen.
68
Messfeld
Kopfseite Dosierung
PI [dB]
Median
rechts
0,5 ml
1,5 ml
links
0,5 ml
1,5 ml
rechts
0,5 ml
THAL, ipsi
1,5 ml
links
0,5 ml
1,5 ml
rechts
0,5 ml
TPWS
1,5 ml
links
0,5 ml
1,5 ml
Messfeld
Kopfseite Dosierung
LF
14,6
15,1
15,2
15,8
9,4
11,5
11,1
11,9
12,9
13,9
14,1
16,0
Minimum
LF
links
rechts
THAL, ipsi
links
rechts
TPWS
links
0,5 ml
1,5 ml
0,5 ml
1,5 ml
0,5 ml
1,5 ml
0,5 ml
1,5 ml
0,5 ml
1,5 ml
0,5 ml
1,5 ml
Maximum
11,2
19,3
12,1
18,7
12,0
18,5
12,7
19,1
8,5
15,1
8,8
15,8
9,7
16,3
9,5
15,2
10,7
17,3
11,2
19,3
9,4
17,7
11,8
20,2
AUC [dB x Herzaktionen]
Median
rechts
p1
1.283,2
1.921,8
1.410,3
2.101,1
663,3
1.205,2
858,7
1.186,3
711,3
1.241,1
857,5
1.521,4
Minimum
Maximum
879,4
1.134,2
957,3
1.412,4
453,5
832,4
512,6
795,6
436,3
816,4
423,9
813,7
1.923,7
2.812,4
2.134,2
2.934,6
894,5
1.534,7
1.459,2
1.898,5
1.312,5
1.784,7
1.412,2
2.378,4
0,08
0,13
0,15
0,13
0,04
0,0009
p2
0,005
0,030
0,007
0,030
0,0005
0,0009
Tabelle 3.7: Regionale Verteilung und Dosisabhängigkeit des Kontrasteffektes von
Optison
Für die Messfelder in der lateralen Fissur (LF), dem ipsilateralen Thalamus (THAL, ipsi)
und der temporo-parietalen weißen Substanz (TPWS) wurden der maximale Signalanstieg
(PI) und die Fläche unter der Auswaschkurve (AUC) berechnet. Der Kontrasteffekt von
Optison zeigt regionale Unterschiede, ist aber weitgehend unabhängig von der
beschallten Kopfseite. Eine statistisch signifikante Dosisabhängigkeit der AUC (p2-Wert)
ließ sich über allen Messfeldern feststellen. Für den PI konnte eine Dosis-WirkungsBeziehung nur über der temporo-parietalen weißen Substanz statistisch gesichert werden
(p1-Wert).
69
Bei einer maximalen Untersuchungstiefe von 10 cm konnte ein zusätzliches Messfeld über
dem kontralateralen Thalamus definiert und mittels akustischer Densitometrie ausgewertet
werden. Damit war es möglich, die Kontrastverstärkung über dem Thalamus in zwei
unterschiedlichen Untersuchungstiefen (ipsilateraler Thalamus in ca. 7 cm, kontralateraler
Thalamus in ca. 8,5 cm Tiefe) zu untersuchen (siehe Abbildung 3.12). Unter der Annahme,
dass die Durchblutung des Thalamus bei den gesunden Probanden auf beiden Seiten
vergleichbar ist, sollte auf diese Weise eine Tiefenabhängigkeit des Kontrasteffektes
erkannt werden. Für die beiden Thalamusregionen wurden Auswaschkurven nach
intravenöser Injektion von 0,5 bzw. 1,5 ml Optison erstellt. Dabei fiel auf, dass die
Auswaschkurven über dem ipsilateralen Thalamus ein deutlich höheres Niveau erreichen
als über dem kontralateralen Messfeld. Zur quantitativen Beschreibung des Kontrasteffekts
wurden PI und AUC errechnet und in Bezug auf eine Tiefenabhängigkeit verglichen
(Tabelle 3.8). Unabhängig von der Dosierung erreichte der PI über dem ipsilateralen
Thalamus statistisch signifikant höhere Werte als über dem tiefer gelegenen kontralateralen
Thalamus. Auch die AUC wies durchweg höhere Werte für den ipsilateralen Thalamus
auf, allein bei der Dosierung von 0,5 ml und Untersuchung von der rechten Kopfseite blieb
diese Differenz ohne statistische Signifikanz. Der Kontrasteffekt bzw. die Fähigkeit,
Kontrastmittel zu detektieren, nimmt folglich mit der Untersuchungstiefe ab. Eine
Differenz der Untersuchungstiefe von ca. 1,5 cm führte hier zu einer Abnahme des PI um
ca. 2-4 dB.
Messfeld
THAL
links
THAL
rechts
Dosis
Region
0,5 ml
ipsilateral
kontralateral
ipsilateral
kontralateral
ipsilateral
kontralateral
ipsilateral
kontralateral
1,5 ml
0,5 ml
1,5 ml
Median PI
[dB]
11,4
7,5
12,1
8,3
9,8
8,3
11,7
8,1
p1
0,001
0,001
0,020
0,009
Median AUC
[dB x Herzaktion]
811,7
515,5
1.246,8
885,3
635,7
576,4
1.214,3
845,9
p2
0,001
0,006
0,080
0,020
Tabelle 3.8: Tiefenabhängigkeit des Kontrasteffektes von Optison
Über linkem und rechtem Thalamus (THAL) erreichen der maximale Signalanstieg (PI)
und die Fläche unter der Auswaschkurve (AUC) als Maß der Signalverstärkung deutlich
höhere Werte bei ipsilateraler Beschallung. p1 und p2 zum statistischen Nachweis der
Tiefenabhängigkeit von PI und AUC (n = 12)
70
Zusammenfassend konnte in der Probandenstudie gezeigt werden, dass sich mit 0,5 ml und
1,5 ml Optison™ ein starker und bei allen Probanden reproduzierbarer Kontrasteffekt im
Hirnparenchym erzeugen lässt, wobei einschränkend bemerkt werden muss, dass das
Vorhandensein eines ausreichenden akustischen Knochenfensters als Einschlusskriterium
vorausgesetzt worden war. Schallschatten- und Randartefakte sind häufig und müssen bei
der Interpretation des Kontrasteffektes erkannt und berücksichtigt werden. Über den drei
Messfeldern laterale Fissur, ipsilateraler Thalamus und temporo-parietale weiße Substanz
konnte eine signifikante Dosisabhängigkeit des Kontrasteffektes festgestellt werden, wenn
zur Quantifizierung des Kontrasteffektes die Fläche unter der Auswaschkurve (AUC)
verwendet wird. Der maximale Signalanstieg (PI) erwies sich nur über der temporoparietalen weißen Substanz als signifikant dosisabhängig. Eine Seitendifferenz des
Kontrasteffektes war mit beiden Parametern in keinem Messfeld mit statistischer
Signifikanz nachweisbar. Darüber hinaus konnte Tiefenabhängigkeit des Kontrasteffektes
belegt werden; so war die kontrastverstärkende Wirkung von Optison™ in großer
Untersuchungstiefe durchweg geringer als in sondennahen Bereichen.
3.2.1.3
Nebenwirkungen
Alle Probanden erhielten eine Gesamtdosis von 4 ml Optison intravenös injiziert. Diese
Dosierung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Ein Proband klagte unmittelbar nach
Applikation des Kontrastmittels über einen brennenden Schmerz im Bereich der
Injektionsstelle in der rechten Ellenbeuge mit Ausstrahlung in den rechten Oberarm.
Dieser Schmerz führte jedoch nicht zum Abbruch des Versuchs und war nach einstündiger
postexperimenteller Beobachtungszeit vollständig reversibel. Ein weiterer Proband litt im
Anschluss an die Untersuchung unter leichtem Kopfschmerz. In den Nachuntersuchungen
am Folgetag des Versuchs ergaben sich bei keinem Probanden wesentliche Änderungen
zum klinischen, laborchemischen und elektrokardiographischen Vorbefund.
71
4
Diskussion
Der Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln in der Neurosonographie wird seit Beginn der
90er Jahre untersucht und ist in seiner klinischen Anwendung bis heute auf die
farbduplexsonographische
beschränkt.(7,
8,
16,
90,
Beurteilung
97)
großer
intra-
und
extrakranieller
Gefäße
Mit dem Harmonic Imaging (HI) wurde ein neues
Signalverarbeitungsverfahren in der Ultraschalldiagnostik entwickelt, das sich zur
Detektion schwacher Kontrastmittelechos im Gewebe anbietet. Das Harmonic Imaging
nutzt die nicht-linearen Schalleigenschaften der Kontrastmittel zur Bildgebung und erreicht
eine Steigerung des Signal-Rausch-Abstandes sowohl in der Grauwertsonographie als auch
in der Doppler-Darstellung.(11, 24, 105) Unter der Annahme, dass sich Kontrastmittelbläschen
und Erythrozyten im gleichen (intravaskulären) Verteilungsraum bewegen, wurde
versucht, aus der Kontrastmitteldarstellung im Gewebe Rückschlüsse auf die lokale
Durchblutungssituation zu ziehen. So konnte am Beispiel des Myokardinfarktes
demonstriert
werden,
dass
ein
im
HI-Verfahren
dargestelltes
Areal
fehlender
Kontrastverstärkung mit dem post mortem nachgewiesenen Infarktareal übereinstimmt.(40)
Andere Studien an hepatischem und renalem Gewebe belegen ebenfalls, dass eine
qualitative Darstellung von Perfusion mittels Harmonic Imaging möglich ist.(46,
57, 72, 132)
Unsicherheit herrscht jedoch bei der Frage, welche Blutflussgeschwindigkeit als Grenzwert
der Perfusionsdarstellung anzusehen ist. Quantitative Aussagen zur Gewebeperfusion sind
mit der in den meisten Studien verwandten Boluskinetik aufgrund der in Abschnitt 2.2.3
erläuterten Einschränkungen bisher nicht möglich.
Über den Wert des
Harmonic Imaging zur Kontrastmitteldetektion in der zerebralen
Mikrozirkulation ist bisher nur wenig bekannt. Zum Studium der Hirnperfusion setzten
erstmals Seidel und Postert das Harmonic Imaging mit getriggerter Schallaussendung
(Transient
Response
Imaging)
ein.
Beide
benutzten
ausschließlich
lufthaltige
Kontrastmittel (Levovist und BY963) in Kombination mit der Grauwertsonographie zur
Bildgebung und beobachteten einen interindividuell hoch variablen Kontrasteffekt mit
ausgeprägter tiefenabhängiger Abschwächung.(93,
Hirninfarkt
lassen
eine
computertomograpischer
gute
Bildgebung
95, 114)
Korrelation
erkennen,
72
Erste Studien an Patienten mit
zwischen
so
sonographischer
entsprach
der
und
sonographisch
dargestellte Perfusionsdefekt mit einer Sensitivität von 75 - 86% und einer Spezifität von
96 - 100% dem sich in der Computertomographie demarkierenden Infarktareal. (38, 109)
In dieser Arbeit wurden die kontrastverstärkenden Eigenschaften eines neuen,
oktafluorpropanhaltigen Kontrastmittels (Optison) untersucht. Die Ergebnisse aus
Perfusionsstudien an Myokard, Leber- und Nierenparenchym legten nahe, dass auch über
dem Hirnparenchym mit einem ausgeprägten Kontrasteffekt nach intravenöser Injektion
von Optison zu rechnen war.(27, 57, 72, 121) Im ersten tierexperimentellen Teil wurden das
Transient Response Harmonic Imaging in Grauwertsonographie und Power-Doppler als
differente Bildgebungsverfahren eingesetzt, da bisher nicht sicher war, welches Verfahren
sich besser zur Detektion von Kontrastmitteln in der Mikrozirkulation eignet.
In der Grauwertsonographie zeigte Optison eine gute Kontrastanhebung des
Hirnparenchyms mit einer mess- und sichtbaren Intensitätsänderung bei Quantifizierung
der Bilddaten. Bei allen Versuchstieren fanden sich faktisch keine Änderungen der
Signalintensitäten über dem ipsilateralen M. masseter und der kontralateralen
Schädelkalotte, die als Referenzstruktur zur Messung möglicher Absorptionseffekte durch
darüber liegende Strukturen betrachtet werden kann. Ein Abschottungsphänomen
(„shadowing“) durch verstärkte Streuung sondennaher Gewebsschichten, wie es für andere
Kontrastmittel (BR 14, Sonazid) bei hohen Kontrastmittelkonzentrationen beschrieben
ist, konnte demnach nicht beobachtet werden. (20, 107, 111)
Der maximale Signalanstieg (PI) über die Ausgangsintensität betrug, gemessen über dem
Hirnparenchym, im Median aller Versuchstiere 3,5 dB für die niedrige Dosierung (0,15
ml) bzw. 6.8 dB nach Injektion von 0,3 ml Optison und erwies sich als statistisch
signifikant dosisabhängig. Mit der Fläche unter der Auswaschkurve (AUC) konnte diese
Dosisabhängigkeit nicht nachvollzogen werden. Zur quantitativen Beschreibung des
Kontrasteffektes ist der maximale Signalanstieg (PI) unter diesen Bedingungen der
robustere Parameter. Beide Parameter (AUC und PI) geben jedoch die hohe
interindividuelle Variabilität der gewonnenen Messdaten wieder. Diese interindividuellen
Unterschiede können mit den ungleichen Beschallungsbedingungen der einzelnen Hunde
erklärt werden, sie sind jedoch auch aus humanen Studien bekannt.(93, 114) Zusätzlich kann
die verwendete Hintergrundsubtraktion Einfluss auf den Verlauf der Auswaschkurven
nehmen. So konnte Bos an einem in-vitro-Modell mit konstanten Ableitungsbedingungen
73
zeigen, dass die Auswaschkurven verschiedener Messfelder trotz Subtraktion der
Ausgangsintensitäten nur dann vergleichbar sind, wenn die Messfelder von vornherein eine
ähnliche Ausgangsintensität aufweisen.(21) Bei allen Hunden war das Ausgangsbild vor
Kontrastmittelgabe nach subjektiver Abschätzung auf eine vergleichbare Bildhelligkeit
eingestellt worden, so dass sich die Ausgangsintensitäten vor der Hintergrundsubtraktion
nur geringfügig um ca. 1-2 dB unterschieden.
In der tierexperimentellen Versuchsreihe mit grauwertsonographischer Darstellung
verteilte sich der Kontrasteffekt nach Optison-Injektion recht homogen über das
Hirngewebe, so dass dieses Verfahren durchaus zur qualitativen Beurteilung der
Hirnperfusion geeignet sein könnte.
Das Power-Doppler-Verfahren wurde zur Darstellung der Hirnperfusion bisher
ausschließlich mit herkömmlicher (fundamental) Technik eingesetzt. Dabei konnte in zwei
Studien an trepanierten Hunden und Schweinen eine gute Korrelation der Fläche unter den
Kontrastmittelauswaschkurven mit dem zerebralen Blutfluss beobachtet werden.(52, 124) In
dieser Arbeit wurden sechs Hunde transkraniell im TRHI Power-Doppler untersucht. Auch
mit dieser Technik gelang der Nachweis von Kontrastmitteln im Hirnparenchym, dabei fiel
ein inhomogenes Verteilungsmuster der Power-Doppler-Signale auf. Im rostralen Teil des
Hirns war die Kontrastierung wesentlich ausgeprägter als über dem posterioren Hirnanteil
und dem Randbereich des Schallfeldes. Diese Beobachtung lässt sich damit erklären, dass
die großen intrakraniellen Gefäße als signalstarke Strukturen überwiegend im rostralen
Teil des Hundehirns gelegen sind. In den quantitativen Parametern AUC und PI kam die
Inhomogenität des Kontrasteffektes ebenfalls zum Ausdruck. So fand sich nach Injektion
von 0,15, 0,3 und 0,6 ml Optison eine Dosisabhängigkeit für die AUC im Messfeld über
der basalen Hirnarterie, nicht aber über dem Hirnparenchym. Der maximale Signalanstieg
(PI) zeigte über beiden Messfeldern keine statistisch signifikante Dosisabhängigkeit.
Für die beiden höheren Dosierungen (0,3 und 0,6 ml) ergaben sich über dem Messfeld der
basalen Hirnarterie nur geringe Unterschiede im PI. Hierbei kann es sich um ein
Messartefakt handeln, das bei der Detektion hoher Kontrastmittelkonzentrationen auftritt
und durch die eingeschränkte dynamische Bandbreite des Ultraschallsystems bedingt ist.
Durch eine Normalisation auf das maximale arterielle Signal (PI der basalen Hirnarterie)
74
konnten mit dem PI und der Fläche unter der normalisierten Auswaschkurve des
Parenchyms geeignete, dosisabhängige Parameter zur Beschreibung des Kontrasteffektes
gefunden werden. Diese Art der Normalisation wurde erstmals von Rubin zum Ausgleich
einer tiefenabhängigen Abschwächung des Ultraschalls verwendet.(100)
Aufgrund der inhomogenen Kontrastdarstellung im Harmonic Power-Doppler ist dieses
Verfahren in Kombination mit dem oktafluorpropanhaltigen Kontrastmittel Optison nur
bedingt für eine qualitative und eher nicht für eine quantitative Beurteilung der
Hirnperfusion geeignet. Als ursächlich für diesen Unterschied zur Grauwertsonographie
kann die verfahrensabhängig differente Signalgenerierung und deren ungleiche
Empfindlichkeit auf die Schallabschwächung durch die Schädelkalotte angenommen
werden. Das Power-Doppler-Signal entsteht bei Bewegung oder Zerstörung von
Kontrastmittelbläschen.(87) Im rostralen Hirnanteil bzw. in den dort gelegenen großen
Blutgefäßen reicht die Bewegung der Bläschen zur Signalgenerierung aus. In der
Mikrozirkulation ist die Blut- bzw. Kontrastmittelflussgeschwindigkeit hingegen so
niedrig, dass Power-Doppler-Signale nur durch stimulierte akustische Emissionen bei
Zerschallung der Kontrastmittelbläschen entstehen können. Die dazu notwendige hohe
Energie kann bei transkranieller Beschallung auch mit maximaler eingebrachter
Beschallungsenergie (TICmax) nicht sicher erreicht werden, da der Ultraschall beim
Durchtritt durch die Schädelkalotte um mehr als 90% abgeschwächt wird.(53,
135)
Die
Grauwertsonographie im Harmonic Imaging-Verfahren ist nicht auf derart hohe
Beschallungsenergien angewiesen, da die Signalgenerierung auf der harmonischen
Schallantwort
der
Kontrastmittelbläschen
beruht,
für
die
eine Zerstörung der
Mikrobläschen nicht notwendig ist. In dem geschilderten Zusammenhang ist verständlich,
dass Kontrastmittel in der Mikrozirkulation anderer parenchymatöser Organe sowie am
Hirn trepanierter Tiere durchaus als homogener Kontrasteffekt im Power-DopplerVerfahren darstellbar ist. (52, 124)
Im zweiten Teil dieser Arbeit sind die kontrastverstärkenden Eigenschaften von Optison
an gesunden Probanden untersucht worden. Aufgrund der Ergebnisse aus den
tierexperimentellen Vorversuchen kam allein die Grauwertsonographie im Transient
Response Harmonic Imaging-Verfahren zur Anwendung. Mit intravenöser Injektion von
0,5 ml bzw. 1,5 ml Optison ließ sich eine sicht- und messbare homogene
Kontrastverstärkung über dem Hirnparenchym aller zwölf Probanden erzeugen. Der
75
Kontrasteffekt war, wie bereits im Tierexperiment beobachtet, interindividuell hoch
variabel. Bei den durchweg gesunden Probanden kann diese Variabilität am ehesten durch
Unterschiede im akustischen Knochenfenster erklärt werden. Bei Patienten mit Hirninfarkt
müssen darüber hinaus andere Vorerkrankungen wie eine schwere Herzinsuffizienz, ein
höhergradiges Vitium cordis oder Stenosen der hirnversorgenden Arterien berücksichtigt
werden, da diese die Anflutung des Kontrastmittels beeinträchtigen können. Eine
signifikante Seitendifferenz bei Untersuchung von linker und rechter Kopfseite fand sich
für keinen der quantitativen Parameter AUC und PI, unabhängig von der gewählten
Dosierung und dem untersuchten Messfeld.
Der maximale Signalanstieg (PI) über dem ipsilateralen Thalamus betrug im Median 11,7
dB nach Injektion von 1,5 ml Optison. Damit ist die maximale Signalverstärkung von
Optison etwas stärker als der von Postert für 6,5 ml Levovist (400mg/ml) beobachtete
mittlere Kontrasteffekt über dem Thalamus (9,8 dB).(70)
Im Gegensatz zu den densitometrischen Ergebnissen der tierexperimentellen Versuchsreihe
wies der PI in der Probandenstudie nur geringe dosisabhängige Unterschiede auf. Eine
statistisch signifikante Dosisabhängigkeit des PI fand sich nur über der temporo-parietalen
weißen Substanz, nicht aber über dem ipsilateralen Thalamus und der lateralen Fissur.
Diese Beobachtung kann auf den nicht-linearen Zusammenhang zwischen der
Kontrastmittelkonzentration im Messfeld und der Höhe der rückgestreuten IBS-Signale
zurückgeführt werden. Für niedrige Kontrastmittelkonzentrationen ist eine lineare
Zunahme der Signalintensität beschrieben. Bei höheren Konzentrationen (>30.000
Mikrobläschen/ml) können jedoch Sättigungseffekte auftreten, so dass ein weiterer linearer
Anstieg der Signalintensität trotz Zunahme der Kontrastmittelkonzentration ausbleibt.
137)
(15,
In Bereichen hoher Kapillardichte (Thalamus) oder in der Nähe der großen Blutleiter
(laterale Fissur im Verlauf der A. cerebri media) werden vermutlich so hohe
Kontrastmittelkonzentrationen im Messfeld erreicht, dass Sättigungseffekte eine lineare,
dosisabhängige Zunahme des PI verhindern. Unter diesen Umständen ist die AUC zur
Beschreibung des Kontrasteffektes besser geeignet als der PI, da sie die Dosisabhängigkeit
des Kontrasteffektes über allen Messfeldern mit statistischer Signifikanz wiedergibt.
76
Aus den Probandenstudien mit Grauwertsonographie im Harmonic Imaging-Verfahren war
bekannt, dass der Kontrasteffekt abhängig von der Untersuchungstiefe ist.(95, 114) Um diesen
Zusammenhang zu untersuchen, wurden Auswaschkurven über dem ipsi- und
kontralateralen Thalamus erstellt, so dass der Kontrasteffekt von Optison in
anatomischen
Regionen
Untersuchungstiefe
erfasst
mit
vergleichbarer
werden
konnte.
Perfusion
Dabei
zeigte
in
unterschiedlicher
sich
auch
für
das
oktafluorpropanhaltige Kontrastmittel eine sichtbare und in der Quantifizierung (PI)
statistisch signifikante Abnahme des Kontrasteffektes in größerer Untersuchungstiefe. Der
PI über dem ca. 1,5 cm tiefer gelegenen kontralateralen Thalamus lag ca. 2-4 dB unter dem
maximalen Signalanstieg des ipsilateralen Messfeldes. Damit ist die tiefenabhängige
Abschwächung des durch Optison erzielten Kontrasteffektes vergleichbar mit den
Erfahrungswerten der humanen Studien, in denen lufthaltige Kontrastmittel zur
Darstellung der Hirnperfusion verwendet wurden.(95, 114)
Die verabreichte Menge von 4 ml Optison je Proband wurde generell gut vertragen,
wesentliche Änderungen des klinischen, laborchemischen und elektrokardiographischen
Status konnten nicht beobachtet werden. Bei zwei der zwölf Probanden traten leichte
Nebenwirkungen auf, deren Vorkommen bereits aus echokardiographischen Studien mit
dem Ultraschallkontrastmittel Optison bekannt waren.(33, 37,
Der
nicht-lineare
Zusammenhang
zwischen
82)
Kontrastmittelkonzentration
und
rückgestreutem Ultraschallsignal sowie die Tiefenabhängigkeit des Kontrasteffektes stellen
wichtige
messtechnische
Hindernisse
dar,
die
die
Aussagekraft
quantitativer
grauwertsonographischer Daten einschränken. Der mess- und sichtbare Kontrasteffekt
wird darüber hinaus durch die Signalverarbeitung des Ultraschallsystems beeinflusst. So
wird das rückgestreute Signal im Ultraschallsystem in einer Reihe nicht-linearer
Algorithmen komprimiert, bevor es zur Bildschirmdarstellung gelangt. Eine derartige
Kompression ist notwendig, um die akustische Bandbreite des rückgestreuten Signals (ca.
120 dB) an die geringere Dynamik der Bildschirmdarstellung (ca. 30 dB) anzupassen.(137)
Ein Ausgleich dieser Nachbearbeitung ist zwar prinzipiell möglich, kann aber nur durch
aufwendige,
kaum
in
der
klinischen
(58, 132)
Ultraschallsystems erlangt werden.
Praxis
anwendbare
Kalibrierung
des
Die komplexe nicht-lineare Beziehung zwischen
der Kontrastmittelkonzentration und dem Kontrasteffekt macht verständlich, dass eine
77
quantitative Analyse der Hirnperfusion anhand der Kontrastmittelauswaschkurven und den
aus der Boluskinetik abgeleiteten Parametern (PI, AUC) bisher nicht gelingen konnte.
Möglicherweise kann dieses Ziel mit einem neu entwickelten mathematischen Modell, der
sog. Auffüllkinetik, erreicht werden. In diesem kontrastmittelspezifischen Ansatz werden
nach ultraschallinduzierter Zerschallung des Kontrastmittels verschiedene Stadien der
Kontrastmittelwiederauffüllung unter den konstanten Ableitungsbedingungen einer
Kontrastmittelinfusion dargestellt. Die Auffüllkinetik kann als Exponentialfunktion
ausgedrückt werden, deren Steigungskoeffizient proportional zum Blutfluss ist.(80, 133) Die
Eignung dieses Modells zur Quantifizierung zerebraler Perfusion konnte bisher in einer
Pilotstudie untersucht werden.(81)
Eine qualitative Beurteilung der Hirnperfusion kann mit der Grauwertsonographie im
TRHI-Verfahren durchaus erreichbar sein. Wie bereits im tierexperimentellen Versuch
beobachtet, ließ sich auch in der Probandenstudie ein homogen verteilter, reproduzierbarer
Kontrasteffekt über dem Hirnparenchym darstellen. In ersten Untersuchungen an Patienten
mit hemispheralem Hirninfarkt konnte bereits in der Frühphase des Infarktgeschehens (24
Stunden nach Symptombeginn) an 21 von 25 Patienten ein aussagekräftiges Harmonic
Imaging-Bild der betroffenen Hemisphäre generiert werden.(38)
Auch wenn allein der Anblick der kontrastverstärkten Bilder dem Untersucher eine erste
Einschätzung der Durchblutungssituation erlauben kann, sollte nicht zuletzt zu
Dokumentationszwecken eine Quantifizierung des Kontrasteffektes erfolgen. Die in dieser
Studie angewendete akustische Densitometrie mit off-line Analyse der Auswaschkurven
erwies sich jedoch als rechen- und zeitaufwendig und somit ungeeignet für eine
unkomplizierte
Anwendung
Parameterbilder
einzelner
erstellen.(94,
138)
am
Patientenbett.
Komponenten
der
Mittlerweile
ist
es
gelungen,
Kontrastmittel-Auswaschkurven
zu
Dazu werden maximale Intensitätszunahme (PI) oder die Zeit bis zum
Erreichen der maximalen Intensität (TPI = time to peak intensity) pixelweise oder in
kleinen Messfeldern (ROI) berechnet und farbkodiert in einem Parameterbild
wiedergegeben. Mit der Parameterbildtechnik konnte die Auswertung der Auswaschkurven
nicht nur wesentlich beschleunigt (Berechnungszeit des Parameterbildes ca. 90 Sekunden),
sondern auch deutlich übersichtlicher gestaltet werden. Da das Parameterbild nur aus
einem kleinen Teil der akquirierten Bildserie erstellt wird, ist dieses Auswertungsverfahren
zudem etwas unempfindlicher gegenüber Bewegungsartefakten, die im Verlauf der
78
Aufnahme der gesamten Bildserie auftreten können. Dies ist von besonderem Vorteil,
wenn die Auswaschkurven wie im Transient Response Imaging aus langen Bildserien mit
geringer zeitlicher Auflösung der Bildaquisition erstellt werden.
Eine bedeutende Limitierung des Harmonic Imaging-Verfahrens ist die eingeschränkte
Ultraschallpenetranz. Die Schallabschwächung an der Schädelkalotte führt nicht nur zu
einer hohen interindividuellen Variabilität des Kontrasteffektes, sondern lässt bei ca. 16 %
der Hirninfarktpatienten gar keine Untersuchung zu, obwohl in der konventionellen
Grauwertsonographie bei diesen Patienten ein adäquates akustisches Knochenfenster
aufgefunden werden konnte.(38) Inhomogenitäten des akustischen Knochenfensters können
zudem Streifenartefakte hervorrufen und damit die Qualität der Kontrastdarstellung
mindern.(138) Die besondere Empfindlichkeit des HI auf die Schallabschwächung liegt nicht
in der gewählten Sendefrequenz von 1,8 MHz, sondern vielmehr in der doppelt so hohen
Empfangsfrequenz begründet. Eine Empfangsfrequenz von 3,6 MHz ist vermutlich zu
hoch, um bei allen Patienten die Schädelkalotte ausreichend zu durchdringen. Die
Verwendung neuer Schallköpfe mit niedrigeren Sende- und Empfangsfrequenzen von
beispielsweise 1 MHz bzw. 2 MHz kann diese Einschränkung des HI-Verfahrens vielleicht
überwinden, sie führt jedoch auf jeden Fall zu Verlusten in der Bildauflösung.
Ein weiterer Nachteil des sonographischen Ansatzes zur Perfusionsmessung entsteht
daraus, dass für jede untersuchte Schnittebene eine erneute Applikation eines
Kontrastmittelbolus notwendig ist. Auch ist die Anzahl der verfügbaren Schnittebenen
begrenzt. Bei transtemporalem Beschallungszugang können aufgrund der dort schwierigen
Schallankopplung bisher ausschließlich Sektorschallköpfe verwendet werden. Eine
Darstellung
hochparietaler
von
Kontrastmitteln
Hirnbereiche
in
konnte
der
auf
Mikrozirkulation
den
mit
dieser
infratentorieller
Technik
und
wählbaren
Sektorschnittbildern bisher nicht erreicht werden. Die räumliche Auflösung der
sonographischen Schnittbilder ist zudem wesentlich niedriger als bei vergleichbaren
computer- oder magnetresonanztomographischen Schichtaufnahmen.
Vorteile im Vergleich zu anderen Schnittbildverfahren sind die technisch einfache
Anwendung am Krankenbett (Stroke Unit oder Intensivstation), die schnelle Auswertung
79
der Bilddaten als Parameterbilder und die kombinierte Darstellung zerebraler Makro- und
Mikrozirkulation mit entsprechend konfigurierten Farbduplexgeräten in kürzester Zeit.
In zukünftigen Studien sollte das Harmonic Imaging als Verfahren zur qualitativen
Darstellung der Hirnperfusion an größeren Patientenkollektiven untersucht werden, um den
prognostischen Wert dieses Verfahrens genauer bestimmen zu können. Ein Vergleich des
HI-Verfahrens
mit
bereits
validierten
Schnittbildverfahren
zu
Bestimmung der
Hirnperfusion (SPECT, PET, MRT) ist hierbei sinnvoll. Alternativ zum Harmonic Imaging
stehen inzwischen neue, experimentelle Signalverarbeitungsverfahren zur Verfügung, die
ebenfalls die harmonischen Eigenschaften der Kontrastmittel zur Bildgebung ausnutzen.
Die Signalgenerierung im Pulse Inversion Harmonic Imaging beruht auf der nicht exakten
Phasenverschiebung harmonisch schwingender Kontrastmittelbläschen und ist bisher in
einer kasuistischen Studie beschrieben.(62,
78)
Im Contrast Burst bzw. Time Variance
Imaging wird über Mehrpulssequenzen das Zerplatzen der Mikrobläschen forciert, so dass
vermehrt stimulierte Emissionen entstehen und im Power-Doppler-Modus zum Bildaufbau
beitragen. Dieses Verfahren ist bisher an neun Probanden untersucht worden und eignet
sich insbesondere für Gewebe, bei denen hohe Schallenergien appliziert werden können.(94)
Neben der Perfusionsanalyse bei zerebrovaskulären Erkrankungen stellt die Bestimmung
der zerebrovaskulären Reservekapazität durch funktionelle Tests mit vasoaktiven
Stubstanzen wie Acetazolamid oder CO2 ein neues Forschungsziel dar.
80
5
Zusammenfassung
Die Darstellung zerebraler Perfusionsdefizite in der Frühphase eines Hirninfarktes ist von
prognostischer Bedeutung, da sie für therapeutische Entscheidungen wie z.B. eine
Lysetherapie wegweisend sein kann. Geeignete Schnittbildverfahren zur Perfusionsanalyse
(CCT, SPECT, MRT, PET) sind bisher in ihrer Verfügbarkeit limitiert, ortsgebunden, zeitund kostenaufwendig und bei agitierten Patienten oft nicht durchführbar. Die transkranielle
Farbduplexsonographie bietet methodische Vorteile, da sie am Patientenbett verfügbar ist
und als nicht-invasives, wenig belastendes und vergleichsweise preiswertes Verfahren
beliebig oft wiederholt werden kann. In der Gefäßdiagnostik ist die transkranielle
Farbduplexsonographie bisher auf Aussagen über die Makrozirkulation beschränkt. Mit
dem Harmonic Imaging wurde ein neues, innovatives Signalverarbeitungsverfahren in der
Ultraschalldiagnostik entwickelt, das sich durch eine hohe Sensitivität zur Detektion
kapillargängiger, als Ultraschallkontrastmittel fungierender Gasbläschen auszeichnet. Im
Bereich der Echokardiographie wurde demonstriert, dass im Harmonic Imaging-Verfahren
Kontrastmittelbläschen in der Mikrozirkulation dargestellt und daraus Aussagen über die
myokardiale Durchblutung getroffen werden können. Die vorliegende Arbeit soll einen
Beitrag dazu leisten, diese Entwicklung auf das zerebrale Stromgebiet zu übertragen.
In einer tierexperimentellen Versuchsreihe mit sechs Hunden und einer Probandenstudie
(n = 12) wurde dazu die Darstellung eines neuen oktafluorpropanhaltigen Ultraschallkontrastmittels (Optison) in der zerebralen Mikrozirkulation über einen transtemporalen
Beschallungszugang untersucht. Zunächst galt es zu klären, welches Ultraschallverfahren
am besten zur Detektion des Kontrastmittels im Hirnparenchym geeignet ist. Im
Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass in der Grauwertsonographie im Harmonic
Imaging-Verfahren eine Kontrastierung des Parenchyms sensitiver und homogener zur
Darstellung kommt als im Harmonic Power-Doppler. Als geeignete, dosisabhängige
Parameter zur quantitativen Beschreibung des Kontrasteffektes erwiesen sich in der
Grauwertsonographie der maximale Signalanstieg (PI) sowie im Power-Doppler der
maximale Signalanstieg und die Fläche unter der Auswaschkurve nach Normalisation auf
das maximale arterielle Signal.
81
In der Probandenstudie ließ sich mit Optison ein starker, interindividuell variabler
Kontrasteffekt
über
dem
Hirnparenchym
im
Grauwertbild
darstellen,
dessen
Dosisabhängigkeit mit der Fläche unter der Auswaschkurve beschrieben werden konnte.
Darüber hinaus konnte für Optison eine statistisch signifikante tiefenabhängige
Abschwächung
des
Tiefenabhängigkeit
Kontrasteffektes
des
nachgewiesen
Kontrasteffektes,
der
werden.
interindividuell
Aufgrund
der
unterschiedlichen
Schallabsorption im Schädeldach und des nicht-linearen Zusammenhangs zwischen
Kontrastmittelkonzentration und rückgestreutem Ultraschallsignal ist eine Quantifizierung
der Hirnperfusion aus den grauwertsonographischen Daten nach Kontrastmittelbolusapplikation bisher nicht möglich. Dennoch konnte diese Arbeit belegen, dass sich mit
Optison eine reproduzierbare, homogen verteilte Kontrastierung des Hirnparenchyms
erzeugen und mit der Harmonic Imaging Grauwertsonographie transkraniell darstellen
lässt.
Damit
eignet
sich
dieses
Verfahren
zur
qualitativen
Darstellung
der
Hirndurchblutung beim Menschen. Weitere Studien sollten den diagnostischen Wert der
Methode bei Patienten mit akutem Hirninfarkt untersuchen.
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Studienprotokoll
(Prüfplan)
Humanstudie zur Dosisfindung und Untersuchung der
Hirnperfusion mit dem Ultraschallkontrastmittel Optison an
gesunden Probanden
Der/die in diesem Prüfbogen beschriebene Proband(in) mit den o.a. Initialen
wurde von mir eingehend über Sinn, Durchführung und Risiken der Studie
aufgeklärt und hat freiwillig sein/ihr Einverständnis zur Teilnahme an der klinischen
Studie erteilt. Ihm/ihr wurde die o.a. Probandennummer zugeteilt.
Die Einwilligung wurden durch die Unterschrift des Probanden und Prüfarztes
bestätigt.
______________________
Tag
Monat
Jahr
Unterschrift des Prüfarztes
98
Einschlußkriterien:
Körperlich und geistig gesunde(r) Proband(in)
im Alter von 18 – 50 Jahre
Ja
Nein
Ausreichendes akustisches Schallfenster
Ja
Nein
Ausschlußkriterien:
Ja
Alter <18 oder >50 Jahre
Bewußseinsstörung
Schwere Aphasie
Unverträglichkeit gegenüber Bestandteile von Optison
Schwere dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA IV)
Schwere Lungenerkrankung (Lungenhochdruck > 90 mmHg)
Zeitlicher Abstand zu einem Herzinfarkt < 14 Tage
Schwangerschaft und Stillzeit
Drogen-, Alkohol-, oder Medikamentenabhängig
Teilnahme an einer anderen klinischen Studie
in den letzten 60 Tagen
99
Nein
Demographische/allgemeinmedizinische Daten des Probanden
Geburtsdatum
Tag
Größe
Geschlecht
Monat
cm
männlich
Jahr
Gewicht:
kg
weiblich
(Schwangerschaftstest neg.
/ pos.
)
EKG-Befund (vor Applikation von Optison):
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
Laborbefunde (vor Applikation von Optison):
A) Routinelabor
B) (Diff.-) Blutbild und Gerinnung
Befundfeld
Befundfeld
(Diff-Blutbild und
Gerinnungsparameter)
(Natrium, Kalium,
Calcium, GOT, GPT,
GGT, Creatinin,
CRP, CK, CK-MB)
100
Bekannte Begleiterkrankungen [insbesondere (Med.-) Allergien]
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
Klinischer Untersuchungsbefund
Datum
Tag
Monat
Stunde
Minute
Jahr
Uhrzeit
Organsystem
regelrecht
aktueller Befund, bitte spezifizieren
Herz/Kreislauf
Atmung
Abdomen
Haut
Lymphknoten
zentrales
Nervensystem
peripheres
Nervensystem
Blutdruck:
/
mmHG
Körpertemperatur:
Herzfrequenz: Schläge/min
101
°C
Datum:
Ultraschalluntersuchung
Tag
Monat
Stunde
Minute
Jahr
Uhrzeit:
Verwendete Untersuchungstechnik
Transkranielle Sonographie (B-mode) /
(herzzyklusgetriggert)
harmonic imaging
ja
nein
acoustic densitometry
ja
nein
harmonic imaging
ja
nein
f-TCCS
ja
nein
p-TCCS
ja
nein
Farbduplexsonographie
(herzzyklusgetriggert)
Optison Injektionen
Transkranielle Sonographie (B-mode)
links
/
rechts (temporal)
links
/
rechts (temporal)
Injektion A (0.5 ml)
Injektion B (1.0 ml)
Injektion C (1.5 ml)
Farbduplexsonographie
Injektion A (0.5 ml)
Injektion B (1.0 ml)
Injektion C (1.5 ml)
102
Bewertung der transkraniellen Signalverstärkung
A) Farbduplexsonographie (maximale Signaländerung im
Hirnparenchym)
A.1) 0,5 ml Optison [Injektions-Nr.:
]
Homogene Farbdarstellung
ja
nein
Inhomogene Farbdarstellung
ja
nein
Einzelne Gefäße abgrenzbar
ja
nein
Keine Änderung im Vergleich zum Nativbild
ja
nein
Homogene Farbdarstellung
ja
nein
Inhomogene Farbdarstellung
ja
nein
Einzelne Gefäße abgrenzbar
ja
nein
Keine Änderung im Vergleich zum Nativbild
ja
nein
A.2) 1,0 ml Optison [Injektions-Nr.:
A.3) 1,5 ml Optison [Injektions-Nr.:
]
]
Homogene Farbdarstellung
ja
nein
Inhomogene Farbdarstellung
ja
nein
Einzelne Gefäße abgrenzbar
ja
nein
103
Keine Änderung im Vergleich zum Nativbild
ja
nein
Zunahme der akustischen Impedanz
ja
nein
Abnahme der akustischen Impedanz
ja
nein
Einzelne Gefäße abgrenzbar
ja
nein
Keine Änderung im Vergleich zum Nativbild
ja
nein
Zunahme der akustischen Impedanz
ja
nein
Abnahme der akustischen Impedanz
ja
nein
Einzelne Gefäße abgrenzbar
ja
nein
Keine Änderung im Vergleich zum Nativbild
ja
nein
Zunahme der akustischen Impedanz
ja
nein
Abnahme der akustischen Impedanz
ja
nein
Einzelne Gefäße abgrenzbar
ja
nein
Keine Änderung im Vergleich zum Nativbild
ja
nein
B) B-Mode (maximale Signaländerung im Hirnparenchym)
B.1) 0,5 ml Optison [Injektions-Nr.:
B.2) 1,0 ml Optison [Injektions-Nr.:
B.3) 1,0 ml Optison [Injektions-Nr.:
104
]
]
]
Nachuntersuchung
Laborbefunde (nach Applikation von Optison):
A) Routinelabor
B) (Diff.-) Blutbild und Gerinnung
Befundfeld
Befundfeld
(Diff-Blutbild und
Gerinnungsparameter)
(Natrium, Kalium,
Calcium, GOT, GPT,
GGT, Creatinin,
CRP, CK, CK-MB)
105
EKG-Befund (nach Applikation von Optison):
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
Klinischer Untersuchungsbefund
Datum
Tag
Monat
Stunde
Minute
Jahr
Uhrzeit
Organsystem
regelrecht
aktueller Befund, bitte spezifizieren
Herz/Kreislauf
Atmung
Abdomen
Haut
Lymphknoten
zentrales
Nervensystem
peripheres
Nervensystem
Blutdruck:
/
mmHG
Körpertemperatur:
Herzfrequenz: Schläge/min
106
°C
Datum
Unerwünschtes Ereignis
Tag
Monat
Jahr
Beschreibung der Reaktion
................................................................................................................
..
................................................................................................................
..
Intensität
leicht (wird kaum wahrgenommen, Allgemeinbefinden kaum beeinträchtigt)
mittel (deutlich ausgeprägt, aber ohne Linderung tolerabel)
schwer (beherrschend, dringender Wunsch nach Linderung)
Verlauf
Zeitpunkt des ersten Auftretens
Datum
Uhrzeit
Tag
Monat
:
:
h
Jahr
Dauer der Reaktion
________________________
Zeitpunkt des letzten Auftretens
Datum
Uhrzeit
Tag
Monat
:
:
h
Jahr
Kommentar zu Intensität und Verlauf
................................................................................................................
..
Zeigte der Proband diese Reaktion bereits früher?
Ja
Nein
107
Beurteilung des kausalen Zusammenhangs zwischen Kontrastmittelinfusion
und Reaktion
kein
Zusammenhang
möglicher
Zusammenhang
108
gesicherter
Zusammenhang
8
Danksagung
Für die Überlassung des Themas und die gute, kontinuierliche Betreuung möchte ich Herrn
Prof. Dr. med. Günter Seidel meinen ganz besonderen Dank aussprechen, seine
Anregungen und Ideen waren für die Durchführung dieser Dissertationsarbeit
unentbehrlich. Dem Direktor der Neurologischen Klinik Herrn Prof. Dr. med. D. Kömpf
danke ich für die Bereitstellung der Gerätetechnik und des Arbeitplatzes. Den Mitarbeitern
der neurovaskulären Arbeitsgruppe der Neurologischen Klinik und insbesondere Herrn Dr.
med. C. Algermissen danke ich für die gute Zusammenarbeit bei der Durchführung der
experimentellen Versuchsreihen. Für die gute Pflege der Versuchstiere bedanke ich mich
bei den Mitarbeitern der gemeinsamen Tierhaltung der Universität zu Lübeck. Darüber
hinaus danke ich der Deutschen Forschungsgesellschaft für die finanzielle Förderung des
Tiermodells.
Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern für die Unterstützung, die mir das Studium und diese
Arbeit ermöglicht hat.
109
9
Lebenslauf
Geburtsdatum
06. Mai 1974
Geburtsort
Hamburg
1980 - 1984
Besuch der Grundschule in Hamburg-Osdorf
1984 - 1993
Besuch des Gymnasiums „Christianeum“ in Hamburg-Othmaschen
Abschluss mit dem Abitur
1993 - 1994
Zivildienst als Krankenpflegehelfer im DRK- Krankenhaus
Hamburg-Rissen
1994
Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Universität zu
Lübeck
1996
Ärztliche Vorprüfung
1997
1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
1/99 - 6/99
Experimenteller Teil dieser Arbeit
2000
2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
2000 - 2001
Praktisches Jahr in den Fächern Neurologie, Chirurgie und Innere
Medizin
2001
3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Seit 9/2001
Beschäftigung als AIP bzw. Assistenzarzt im Zentrum für Innere
Medizin der Sana-Klinik Lübeck
25.2.2005
Mündliche Prüfung zum Dr. med.
110