Epidemiologie, Therapie und Follow

Aus der Universitäts-Frauenklinik
(Ärztlicher Direktor: Univ. Prof. Dr. med. Dr. h. c. Gerald Gitsch)
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
Epidemiologie, Therapie und Follow-up des
Vulvakarzinoms
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i. Br.
Vorgelegt 2014
von Alexander Freis
geboren in Saarbrücken
Dekan:
Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Hubert E. Blum
1. Gutachterin:
Prof. Dr. Annette Hasenburg
2. Gutachterin:
Prof. Dr. Monika Engelhardt
Jahr der Promotion:
2014
In Dankbarkeit, Liebe und tiefer Verbundenheit meinen Eltern gewidmet
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1
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1.1 Epidemiologie
1
1.2 Diagnostik
4
1.3 Prävention
5
1.4 Stadium-Einteilung
6
1.5 Operative Therapie
7
1.6 Sentinel-Node-Technik
18
1.7 Radiotherapie
20
1.8 Psychoonkologie
22
1.9 Nachsorge
23
1.10 Prognosefaktoren
23
1.11 Rezidiv und Metastasen
24
!
2. Material und Methoden
27
2.1 Studiendesign und Datenerhebung
27
2.2 Statistik
29
3. Ergebnisse
32
3.1 Alter
32
3.2 Histologie und Grading
34
3.3 Ausbreitung und Lokalisation bei Erstdiagnose
37
3.4 Größe und FIGO-Einteilung
38
3.5 Operative Therapie
41
3.6 Lymphonodektomie
45
3.7 Radiatio
50
3.8 Rezidivsituation
52
3.9 Gesamtkollektiv
54
3.10 Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman (!)
56
4. Diskussion
57
4.1 Alter
57
4.2 Lokalisation
58
4.3 Sicherheitsabstand
59
4.4 Lymphknoten
61
4.5 Radiatio
64
4.6 Rezidivsituation
65
4.7 Prognose
66
5. Zusammenfassung und abschließende Beurteilung
67
6. Literaturverzeichnis
69
7. Anhang
80
8. Danksagung
91
9. Lebenslauf
92
1. Einleitung
1.1
Epidemiologie
Das Vulvakarzinom ist nach dem Corpuskarzinom, dem Cervixkarzinom und dem
Ovarialkarzinom das vierthäufigste Genital-Karzinom (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF
2010,
Ghurani
2001)
der
Frau.
Die
Hochrechnungen
der
Gesellschaft
der
epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (GEKID) gehen von 2600 bis 4100
Neuerkrankungen in Deutschland aus (Katalinic, 2012; Thauer 2011), die Gesamtinzidenz
liegt bei 2,5/100000 Frauen/Jahr (Hampl, 2010; Thauer 2011), die Mortalität bei
1,3/100000 Frauen/Jahr (Thauer 2011). Damit ist das Vulvakarzinom ca. fünf Mal seltener
als das Cervixkarzinom (Hampl 2008). Jährlich sterben in Deutschland ca. 700 Frauen an
einem Vulvakarzinom (Hampl 2010). In den USA liegt die Inzidenz zwischen 1,35 und
1,5/100000 Frauen/Jahr (Dittmer, 2011. Die
niedrigste Inzidenz findet sich in Asien mit
weniger als 0,3/100000 Frauen/Jahr vorliegt (Dittmer 2011; Sankaranarayanan 2006).
Weltweit wird vermutet, dass jährlich 27000 Frauen die Erstdiagnose Vulvakarzinom
erhalten.
Das Durchschnittsalter liegt zwischen 69 und 72 Jahren (Dittmer, 2011; Ghebre 2011).
2001 waren 24 Prozent der Erkrankten bei Erstdiagnose jünger als 60 Jahre (Hampl
2010).
Die Altersverteilung bei Erstdiagnose weist zwei Gipfel auf: der erste Gipfel liegt bei der
Altersgruppe 40-49 Jahre, der zweite, größere, bei der Altersgruppe 70-79 Jahre (Fehr
2011).
In den letzten Jahren zeigte sich, vor allem bei jüngeren Frauen, eine Zunahme der
Inzidenz (Hampl 2010). In den USA wurde zwischen 1975 und 2003 ein Inzidenzanstieg
von jährlich 0,6 % verzeichnet (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010; Hampl 2010). Der
Anstieg der Inzidenz war allerdings nicht so ausgeprägt wie bei der Vulvären
intraepithelialen Neoplasie (VIN) (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Lanneau & al, 2009 beschrieben eine Studie von Messing und Gallup, 1995, in der das
Durchschnittsalter zwischen 1979 und 1993 von 69 auf 55 Jahre abnahm.
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In der Studie von Hampl et al, 2010 fiel das Durchschnittsalter der Patientinnen mit
Erstdiagnose Vulvakarzinom in den Zeiträumen zwischen 1980-1989 und 2000-2009 von
65 auf 57 Jahre. Während in der Periode von 1980 bis 1989 nur 11% der Patientinnen
jünger als 50 Jahre alt waren, handelte es sich, im Zeitraum von 2000 bis 2009, um 40%
der Patientinnen
Die genaue Entstehung des Vulvakarzinoms ist nicht endgültig geklärt, aktuell geht man
von zwei verschiedenen Tumorentitäten aus. Einerseits das Vulvakarzinom der jungen
Frau, stark HPV-assoziiert, histologisch meist undifferenziert und vom basaloiden oder
kondylomatösen Typ, und zu 20 Prozent kombiniert mit einem Karzinom der Cervix oder
des Anus. (Fox und Wells, 2003; Hampl 2010; Lanneau et al, 2009).
Das Vulvakarzinom der älteren Frau ist eher hochdifferenziert, keratinisierend, weniger
HPV-assoziiert und neigt eher zu Rezidiven. Ein Zusammenhang mit chronischen
Dermatosen, vor allem dem Lichen sclerosus et atrophicus wurde beschrieben (Fehr
2011; Fox und Wells, 2003; Hampl, 2010; Lanneau et al, 2009).
In einer Studie von Hampl, 2006 waren ca. 60 Prozent der Vulvakarzinome mit dem
Humanen Papillomavirus (HPV) assoziiert, 70 Prozent davon mit den high-risk-Typen 16
und 18 (Hampl, 2006). Das Lebenszeitrisiko einer Frau, sich mit HPV zu infizieren, betrug
in dieser Analyse70 Prozent, davon entwickelten 10 Prozent eine persistierende Infektion
(Hampl 2006). Patientinnen, die bei Erstdiagnose jünger als 56 Jahre alt waren, wiesen
häufiger einen positiven HPV-Status aus (77 versus 44 Prozent). Insgesamt hatten
Patientinnen, die HPV-positiv sind, eine bessere Prognose, da das HPV-negative
Vulvakarzinom früher metastasiert und rezidiviert (Hampl 2006).
Der Zusammenhang zwischen einem positiven HPV-Status und der Entwicklung eines
Vulvakarzinoms ist nicht so ausgeprägt wie beim Cervixkarzinom. (Lanneau et al, 2009).
Als Risikofaktoren für diese Tumorentität gelten viral bedingte oder medikamentöse
Immunsuppression (z.B. HIV-Infektion, Patientinnen mit rheumatischen Erkrankungen
oder Patientinnen nach Transplantationen), Promiskuität, Nikotinabusus und entzündliche
Erkrankungen des weiblichen Genitale (z.B. Infektion mit dem HSV-2-Virus, Granuloma
inguinale, Condylomata accuminate). Es tritt bevorzugt medial in der Region zwischen
Urethra und Klitoris auf. (Dittmer 2011; Fox und Wells 2003; Hampl, 2010; Lanneau et al
2009).
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Vergleichbar mit dem Vulvakarzinom werden seit 2005 auch bei den präkanzerösen
Läsionen, vulvar intraepithelial neoplasia (VIN), zwei verschiedene Subtypen beschrieben:
die sogenannte usual VIN (uVIN) und differenciated VIN (dVIN). Die uVIN betrifft häufig
junge Frauen, ist für ca. 30% der Vulvakarzinome verantwortlich und tritt häufig multifokal
auf. Eine p53-Überexpression liegt nicht vor, häufig finden sich begleitend eine cervikale
intraepitheliale Neoplasie (CIN), eine anale intraepitheliale Neoplasie (AIN) oder
Kondylome (Fehr, 2011; Fox und Wells, 2003). Die uVIN lässt sich histologisch in zwei
Untergruppen einteilen, die verruköse VIN, früher als M.Bowen bezeichnet, und die
basaloide
VIN,
früher
Erythroplasie
Queyrat.
(Fehr
2011).
Die
uVin
kann
dementsprechend in ein verruköses oder basaloides Vulvakarzinom übergehen.
Die dVIN tritt meist auf dem Boden einer chronischen Dermatose (z.B. Lichen sclerosus,
Lichen ruber planus) unifokal auf, ist mit einer p53-Überexpression, einer MIB-1Überexpression, oder einem zusätzlichem Chromosom 17, nicht aber mit HPV assoziiert.
Sie zeigt einen aggressiven Verlauf (Fehr 2009; Tyring, 2003; Yang und Hart, 2000). Die
dVIN unterscheidet sich histologisch von der uVIN durch ihre hochdifferenzierte
Eigenschaften: Yang und Hart, 2010, berichteten über Parakeratose, eine verdickte
Epidermis mit verlängerten und anastomosierenden Retenetzen, vergrößerte, abnormale
Keratinozyten, prominente Interzellularbrücken und dysplastische Basilarzellen.
Genetische und molekulare Untersuchungen wurden ebenfalls durchgeführt Jee et al,
2001, zeigten, dass Allelverluste vor allem die Chromosomen 4p, 3p und 5q,
chromosomaler Hinzugewinn vor allem die Loci 9p, 14, 17 und 20q betrafen. Allen et al
2002, beschrieben einen Unterschied zwischen HPV-positiven und HPV-negativen
Vulvakarzinomen. Erstere neigten zu einem Hinzugewinn von 3q, letztere zu einem
Hinzugewinn von 8q (Fox und Wells, 2003). Eine Veränderung des thymosin beta 10Gens (TMBs10) wurde ebenfalls beschrieben (Dittmer; 2012).
90 Prozent der Vulvakarzinome sind Plattenepithelkarzinome, die restlichen 10 Prozent
entfallen auf verschiedene Tumorentitäten, wie z.B. das maligne Melanom oder
Adenokarzinome der Bartholin-Drüse (de Hullu und van der Zee, 2006).
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1.2 Diagnostik
Oftmals liegen unspezifische oder keine Frühsymptome vor (Vulvakarzinom Leitlinie
AWMF 2010), sodass bei 50 Prozent der Patientinnen die Diagnose erst nach einem Jahr
gestellt wird (de Hullu und van der Zee, 2006). Tyring, 2003, berichteten, dass 50 Prozent
der Patientinnen mit frühen Läsionen asymptomatisch waren.
Am häufigsten berichten die Patientinnen in der Anamnese über einen Pruritus. Weitere
Symptome sind Brennen, Blutungen, tastbare oder sichtbare Veränderungen, Dysurie
oder Fluor (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010,; Dittmer, 2012; de Hullu und van der
Zee, 2006).
88 Prozent der Patientinnen hatten in einer Studie von Dittmer, 2012 die Symptome über
sechs Monate, 28 Prozent über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren.
Oftmals wird der durch die Patientin beschriebene Pruritus als Pilzinfektion, Allergie oder
Schleimhautatrophie identifiziert und dementsprechend behandelt, was eine zeitgerechte
Diagnosestellung weiter verzögert (Thauer, 2011).
Die häufigsten Lokalisationen sind die Labien (80 Prozent), die Klitoris (10 Prozent) und
die hintere Kommissur (10 Prozent) (Dittmer, 2012).
Bei der gynäkologischen Untersuchung muss immer, aufgrund eines möglichen
multizentralen Befalls, beim Auffinden eines verdächtigen Fokus auf weitere ipsi- und
kontralaterale Herde geachtet werden. Bei verdächtigen Herden ist zur histologischen
Sicherung des Befundes die Stanzbiopsie der einfachen Exzisionsbiopsie überlegen, da
hier auch das subepitheliale Stroma, sowie die Invasionstiefe beurteilt werden können. Die
Exzisionsbiopsie
kann
bei
melanomsuspekten
Läsionen
angewandt
werden
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010; Dittmer, 2012).
Insgesamt muss eine
komplette Vulvoskopie, eventuell unter Zuhilfenahme von 3,5-
prozentiger Essigsäure (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010), und Kolposkopie
durchgeführt werden. Aufgrund einer möglicherweise ursächlichen HPV-Infektion sollten
die Vagina, die Cervix, der Anus, das Rektum, die Beckenwand, die inguinalen
Lymphknoten und der obere Femur ebenfalls untersucht werden (Dittmer 2012). Allen
voran bei prämenopausalen Patientinnen ist mit einem multifokalen Auftreten zu rechnen
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Der Collinstest (Tolluidinblau-Probe) hat aufgrund der hohen Falschnegativrate keine
Bedeutung in der Diagnostik des Vulvakarzinoms (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
!
%!
Der
zytologische
Abstrich,
Standard
bei
der
Diagnostik
der
malignen
Cervixveränderungen, weist eine geringe Spezifität auf und wird dementsprechend nicht
angewandt (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Bei der Diagnostik des Vulvakarzinoms müssen verdächtige Läsionen gegen andere
mögliche
Ursachen
wie
z.B.
Verrucae,
Hydradenome,
eine
Obstruktion
des
Bartholiniganges, Candida-Infektionen oder Zysten abgegrenzt werden (Tyring, 2003). Bei
postmenopausalen
Patientinnen
ist
vor
allem
ein
Lichen
sclerosus
als
Differenzialdiagnose in Betracht zu ziehen. Der Lichen sclerosus kann zudem direkt neben
einer kanzerösen Läsion auftreten (Tyring, 2003).
1.3 Prävention
!
Zur Vermeidung einer HPV-Infektion mit den Typen 16 und 18 steht seit 2006 ein hoch
immunogener, aus leeren Virushüllen (sogenannte Virus like particles, VLP) bestehender
Impfstoff zur Verfügung. Dieser enthält keine infektiöse DNA und löst einen hohen Titer
aus, der den einer natürlichen Infektion weit übersteigt (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF
2010).
Wird der Impfstoff vor dem ersten Geschlechtsverkehr verabreicht, besteht nach 5 Jahren
ein nahezu 100-prozentiger Impfschutz vor der Entwicklung einer HPV16/18-bedingeten
cervikalen oder vulvären Präneoplasie (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010). Ein
effektiver Impfschutz konnte bisher nur für zum Impfzeitpunkt HPV-negative Patientinnen
gezeigt werden (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Nach Hampl, 2006 können durch eine Impfung gegen das HPV-Virus 76 Prozent der VIN
und 58 Prozent der Vulvakarzinome vermieden werden. Villa et al, 2005 zeigten in einer
doppelblind-randomisierten Phase II-Studie, dass die Inzidenz einer persistierenden
Infektion oder Erkrankung mit HPV 6, 11, 16 oder 18 bei geimpften Patientinnen im
Vergleich zur Placebogruppe um 90 Prozent fiel (p<0,0001).
Die Sekundärprävention besteht in der rechtzeitigen Diagnose und Behandlung der
vulvären intraepithelialen Neoplasien. Spezifische Screening-Programme existieren
derzeit nicht, umso wichtiger ist die regelmäßige gynäkologische Vorsorgekontrolle
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
!
&!
1.4 Stadium-Einteilung
Die Stadium-Einteilung erfolgt gemäß der TNM-Einteilung der UICC (Union internationale
contre le cancer) und der FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et
d'Obstétrique)-Klassifikation (siehe Tab 1.1). Diese chirurgisch-pathologische Einteilung
wurde 1988 etabliert, 1994 modifiziert und löste die bis dahin geltende klinische Einteilung
ab (van der Steen et al, 2010).
2009 wurde die FIGO-Einteilung in folgenden Punkten verändert:
-
Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen haben unabhängig von der Größe des
Tumors eine gute Prognose, sodass die Stadien IB (Durchmesser kleiner zwei
Zentimeter) und II (Durchmesser größer zwei Zentimeter) kombiniert wurden (van
der Steen et al, 2010).
-
Stadium III beinhaltete Patientinnen mit und ohne befallene Lymphknoten. Nodalnegative Patientinnen, die einen Befall der Vagina und beziehungsweise oder der
Urethra aufweisen, werden nun in Stadium II, nodal-positive Patientinnen werden
weiterhin in Stadium III eingeteilt (van der Stehen et al, 2010). Rouzier et al, 2008,
belegten in Ihrer Studie einen statistisch signifikanten (p<10-10) Unterschied im
Gesamtüberleben zwischen nodal-positiven Patientinnen (Fünf-Jahres-Überleben
39 Prozent, Zehn-Jahres-Überleben 27 Prozent) und nodal-negativen Patientinnen
(Fünf-Jahres-Überleben 62 Prozent, Zehn-Jahres-Überleben 47 Prozent), die in
Stadium III eingeteilt wurden.
-
Die modifizierte Fassung macht keinen Unterschied mehr, ob die Lymphknoten einoder beidseitig befallen sind, da dies kein unabhängiger Prognosefaktor ist (van der
Steen et al, 2010).
-
Größe, Anzahl und Morphologie der Lymphknoten gehen in die Klassifikation ein.
Patientinnen mit intranodalen Lymphknotenmetastasen haben eine bessere
Prognose als Patientinnen mit extranodalen Lymphknotenmetastasen. Eine höhere
Anzahl
und
größere
Lymphknotenmetastasen
ergeben
ein
schlechteres
Gesamtüberleben (van der Steen, 2010).
Sznurkowsi et al, 2012, erfassten in einer univariaten Analyse als statistisch signifikante
Prognosefaktoren das Alter, Lymphknotenmetastasen, das Grading und das FIGO1994Stadium. Als unabhängige Prognosefaktoren in der multivariaten Analyse ergaben sich
!
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das Alter, das Grading und das FIGO1994-Stadium, und nicht der Lymphknotenstatus. Die
modifizierte FIGO2009-Einteilung war als Prognosefaktor weder in der univariaten, noch in
der multivariaten Analyse statistisch signifikant. Sznurkowski et al, 2012, schlossen
daraus, dass die FIGO1994-Einteilung das Gesamtüberleben besser stratifiziert als die
modifizierte FIGO2009-Fassung.
Aufgrund
der
widersprüchlichen
Angaben
in
der
Literatur
bezieht
sich
diese
Promotionsarbeit auf die aktuellste Vorliegende Leitlinie zum Vulvakarzinom der AWMF
(Jahrgang 2010) und arbeitet mit dem in Tab 1.1. folgendem Staging.
1.5 Operative Therapie
Anfang des letzten Jahrhunderts stellten sich die Patientinnen meist mit einem weit
fortgeschrittenem Vulvakarzinom vor. Durch die limitierten chirurgischen Techniken lag
das Fünf-Jahres-Überleben bei 20 bis 25 % (de Hullu und van der Zee, 2006). Dieses
steigerte sich auf mehr als 60 % als in den 1940er Jahren Taussig und Way die 1912 von
Antoine Basset beschriebene „en-bloc-Resektion“ der Vulva zusammen mit den inguinalen
Lymphknoten einführten (Balega et al, 2008; de Hullu und van der Zee, 2006). Dieses
Verfahren hatte über den sogenannten „Schmetterlingsschnitt“ das Ziel, jedes eventuell
tumorinfiltrierte Gewebe zu entfernen: die gesamte Vulva, die inguinalen Lymphknoten
sowie die dazugehörigen Lymphbahnen (de Hullu und van der Zee, 2006, Fehr 2011).
Dieses Verfahren erwies sich mit einer Mortalitätsrate von zwei Prozent, Lymphödemen in
64 Prozent, Wunddehiszenzen in 71 Prozent, einem kompletten Verlust der sexuellen
Aktivität in 75 Prozent der Fälle und einer erheblichen Veränderung des Körperbildes als
sehr komplikationsreich (Fehr 2011;Tyring, 2003).
Die erste Modifizierung zur Senkung der Radikalität war das Einführen der sogenannten
Drei-Schnitt-Technik, bei der die Lymphonodektomie und die Vulvektomie über jeweils
eigene Hautschnitte durchgeführt werden (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Die Drei-Schnitt-Technik bedeutete immer noch den Verlust der gesamten Vulva, brachte
aber eine Verbesserung der perioperativen Mortalität (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF
2010). Sie verkürzt die Operationszeit, verringert den Blutverlust und dezimiert die
Hospitalisationsdauer (Helm et al, 1992).
!
(!
FIGO
UICC
Tumorausbreitung
0
Tis
Carcinoma in situ
Tumor beschränkt auf die Vulva oder Vulva
und den Damm, größter Durchmesser < 2cm;
I
T1
ohne Lymphknotenmetastasen (T1 N0)
IA
T1a
Stromainvasion ! 1,0 mm
IB
T1b
Invasionstiefe > 1,0 mm
Tumor beschränkt auf die Vulva oder Vulva
und den Damm; > 2 cm ohne
II
T2
Lymphknotenmetastasen (T2N0)
Tumor jeglicher Größe mit Ausdehnung auf
Urethra, Vagina, Anus oder mit unilateralen
III
T3 N0, T1-3 N1
Leistenlymphknotenmetastasen
mit Infiltration der proximalen Urethra, der
Blasen- oder Rektummucosa, des
IV
T4
Beckenknochens
okale Ausbreitung oder bilaterale
IV A
T4 N0-2 M0, T1-3 N2 M0
Lymphknotenmetastasen
Fernmetastasen, eingeschlossen pelvine
IV B
T1-4 N0-2 M1
Lymphknotenmetastasen
N0
Lymphknoten nicht befallen
N1
Lymphknoten einseitig befallen
N2
beidseitiger Befall der Lymphknoten
M1
Fernmetastasen
Tab 1.1: Staging gemäß der TNM- und FIGO-Klassifikation (Quelle: Vulvakarzinom Leitlinie AWMF, 2010)
!
)!
In den letzten zwei Jahrzehnten wurde versucht, die Therapie so wenig radikal und so
stadienadaptiert
und
individuell
wie
möglich
zu
gestalten,
sodass
heute
als
Standardverfahren die lokale radikale Exzision und die radikale Vulvektomie etabliert sind
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010; de Hullu und van der Zee, 2006; Höckel, 2010).
Bei der lokalen radikalen Exzision wird der Tumor makroskopisch im Gesunden entfernt.
Der Hautschnitt erfolgt meist in Steinschnittlage und sollte einen makroskopisch allseits
zwei Zentimeter großen Resektionsrand umfassen und bis auf die Fascia lata
weitergeführt werden (de Hullu und van der Zee, 2006; Höckel, 2010).
Der
mikroskopische Sicherheitsabstand sollte mindestens 10 Millimeter, beziehungsweise im
Paraffin-fixierten Gewebe 8 Millimeter betragen (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010;
Fehr, 2011). Dadurch werden das Corpus spongiosum und das Corpus cavernosum
mitreseziert (Fehr, 2011).
Bei der radikalen Vulvektomie werden, nach Anzeichnen einer inneren und äußeren
Umschneidungsfigur, makroskopisch im Gesunden die kleinen und großen Labien, die
Klitoris und die hintere Kommissur entfernt (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Ansink et al, 2011, berichteten in einer Cochrane-Analyse, dass die lokale, radikale
Exzision eine sichere Alternative zur radikalen Vulvektomie ist.
Der erforderliche Sicherheitsabstand von acht Millimeter wurde in einer Studie von Palaia
et al, 2011, zu 83 Prozent (112/135) erreicht, wenn der makroskopische Abstand ein
Zentimeter, zu 91 Prozent (58/64), wenn der makroskopische Abstand 1,5 Zentimeter und
zu 98 Prozent, wenn der makroskopische Abstand zwei Zentimeter betrug. Der
Unterschied
zwischen
makroskopischer
Wahrnehmung
und
mikroskopischem
Sicherheitsabstand wurde der Schrumpfung des Gewebes zugeschrieben (Palaia et al,
2011). In einer Studie von Balega et al, 2008, war der Sicherheitsabstand oft inadäquat,
wenn der Operateur versuchte, einen makroskopischen Sicherheitsabstand von einem
Zentimeter zu erreichen.
Woelber et al, 2011, analysierten den Sicherheitsabstand bei 102 konsekutiven
Patientinnen. Bei kontinuierlicher Betrachtung des Sicherheitsabstandes fand sich kein
signifikanter Einfluss auf das Disease-free survival (DFS). Bei Einteilung in Subgruppen,
abhängig vom jeweils erzielten Sicherheitsabstand, ergab sich kein Unterscheid im DFS.
Die Untergruppen unterschieden sich ebenfalls nicht signifikant bezüglich Tumorstadium
und adjuvanter Radiotherapie
!
*!
Der Lymphabfluss erfolgt über die oberflächlichen inguinalen Lymphknoten in die tiefen
inguinalen Lymphknoten, weiter über die femoralen Lymphknoten in die pelvinen
Lymphknoten (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010; van den Einden et al, 2012; van
Oostrum et al, 2011). Über einen direkten Lymphabfluss der Vulva, vor allem der Klitoris,
in die pelvinen Lymphknoten wird widersprüchlich diskutiert (Vulvakarzinom Leitlinie
AWMF 2010; Fehr 2011).
Die inguinofemorale Lymphonodektomie wird durchgeführt, indem der Schnitt zwischen
der Spina iliaca anterior und dem Tuberculum pubicum, durch das subcutenae
Fettgewebe bis auf die Fascia superficialis gelegt wird. Das subcutane Fettgewebe wird
erhalten und das Fettgewebe zwischen der Fascia superficialis und der Fascia lata sollte
ebenfalls entfernt werden. Um alle inguinalen Lymphknoten zu erreichen, ist die
Dissektion bis zwei Zentimeter über das Leistenbad zu führen. Die Fascia lata und die
Lamina cribrosa werden eröffnet und die Arteria und Vena femoralis müssen dargestellt
werden, um die tiefen femoralen Lymphknoten entfernen zu können. Diese liegen medial
der Femoralvene in der Fossa ovais. Ein Erhalt der Vena saphena ist nicht notwendig,
aber wünschenswert (de Hullu und van der Zee, 2006; Dittmer et al, 2011). Eine
Reduzierung der operativen Morbidität durch Erhalt der Vena saphena konnte bislang
nicht bewiesen werden (de Hullu und van der Zee, 2006). Ein Entfernen der Fascia lata
lateral der Femoralgefäße und ein Miteinbeziehen des Musculus sartorius ist nicht
notwendig. (de Hullu und van der Zee, 2006).
Der Unterschied zwischen einer oberflächlichen inguinalen Lymphonodektomie und einer
kompletten inguinalen Lymphonodektomie liegt darin, dass bei der ersten Methode die
Fascia cribriformis nicht eröffnet und die darunter liegenden Strukturen nicht entfernt
werden. Diese Methode rechtfertigt sich dadurch, dass bei negativen inguinalen
Lymphknoten die femoralen Lymphknoten ebenfalls negativ sein sollten. Allerdings ist
dieses Verfahren durch einige unerwartete Lymphknotenrezidive bei negativen inguinalen
Lymphknoten in Frage gestellt (de Hullu und van der Zee, 2006). Oberflächliche
Lymphknoten können auch im Inneren der Fascia cribriformis liegen und damit bei einer
oberflächlichen Lymphonodektomie in situ belassen werden (DeSimone et al, 2011).
Ansink et al, 2011, berichteten in einer Corchrane-Analyse, dass die vollständige
inguinofemorale
Lymphknotenentfernung
sicherer
war
als
die
oberflächliche
Lymphknotenentfernung, da bei Belassung der femoralen Lymphknoten häufiger
Lymphknotenrezidive auftraten.
!
"+!
Pelvine
Lymphknotenmetastasen
sind
in
Abwesenheit
von
inguinofemoralen
Lymphknotenmetastasen selten (de Hullu und van der Zee, 2006). 30 Prozent der
Patientinnen mit einem Vulvakarzinom haben bei Erstdiagnose inguinofemorale
Lymphknotenmetastasen, 20 Prozent dieser Patientinnen präsentieren zusätzlich positive
pelvine Lymphknoten (de Hullu und van der Zee, 2006). In einer randomisierten Studie
von
Homesley
et
al
wurde
die
pelvine
Radiotherapie
mit
einer
pelvinen
Lymphonodektomie verglichen. Die Bestrahlungsgruppe wie ein längeres Überleben und
mehr pelvine Rezidive auf (de Hullu und van der Zee, 2006). Fehr, 2009, berichtete, dass
das Fünf-Jahres-Überleben nach pelviner und inguinaler Bestrahlung bei 68 Prozent, und
nach pelviner Lymphonodektomie bei 54 Prozent liegt.
Die operative Therapie orientiert sich an dem FIGO-Stadium, dem Allgemeinzustand und
den Komorbiditäten der Patientin, sowie deren Wünsche bezüglich der Therapie.
Patientinnen mit Stadium T1a werden gemäß der aktuellen Leitlinien mit einer radikalen
lokalen Exzision mit einem minimalen Sicherheitsabstand von einem Zentimeter operiert
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010). Höhere Rezidivzahlen sind mit dieser Therapie im
Vergleich zur radikalen Vulvektomie nicht zu erwarten (de Hullu und van der Zee, 2006).
Eine operative Therapie der Lymphabflusswege muss nicht durchgeführt werden, da bei
einer Invasionstiefe von unter einem Millimeter eine Ausbreitung in die Lymphknoten nicht
anzunehmen ist (Tyring, 2003). Befindet sich der Tumor nah an der Klitoris, kann die
Klitoris unter optimaler histopathologischer Kontrolle auch erhalten werden, wenn der
Resektionsrand nicht sicher ein Zentimeter beträgt (Dittmer et al, 2012).
Bei Tumorlokalisationen nahe des Anus ist ein Kontinenzerhalt anzustreben. Hauptziel
bleibt aber die R0-Resektion. Eine R1-Resektion mit nachfolgender Strahlentherapie sollte
vermieden werden (Dittmer et al, 2012).
Ist das Vulvakarzinom nahe des Orificium urethrae lokalisiert, kann die Urethra bis zu zwei
Zentimeter entfernt werden, ohne die Kontinenz einzuschränken. Zur Deckung des
Defekts werden lokale Rotationslappen oder Transpositionslappen benutzt. (Dittmer et al,
2012).
Bei Patientinnen mit Stadium T1b wird eine lokale radikale Exzision mit einem
Sicherheitsabstand von einem Zentimeter durchgeführt. Hat der Tumor einen Abstand von
über
einem
Zentimeter
zur
Mediane
wird
eine
Lymphonodektomie durchgeführt (DeSimone et al, 2011).
!
""!
ipsilaterale
inguino-femorale
In einer Corchrane-Analyse von Ansink et al, 2011, ergab sich kein Unterschied in Anzahl
der Lymphknotenrezidive und dem disease-free-survival (DFS) nach ipsilateraler und
bilateraler Lymphknotenentfernung bei Patientinnen mit Stadium cT1 und lateralisiertem
Tumor.
In einer Datenanalyse von Van der Velden wurden aber bei 19 von 489 (3,9 Prozent)
Patientinnen mit unilateralem Vulvakarzinom und ipsilateral negativen inguinalen
Lymphknoten kontralaterale Lymphknotenmetastasen gefunden (de Hullu und van der
Zee, 2006).
Bei einem Abstand von weniger als einem Zentimeter, oder bei einem positiven
Nodalstatus nach ipsilateraler inguinaler Lymphonodektomie wird eine bilaterale inguinofemorale Lymphonodektomie durchgeführt (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
25 bis 30 Prozent der Patientinnen mit einem Vulvakarzinom im Frühstadium weisen
Lymphknotenmetastasen auf. (DeSimone et al, 2011)
Zum weiteren Vorgehen bei Stadium T1b, siehe Abb. 1.1.
Im Stadium T2 ist das gleiche Therapieschema indiziert wie im Stadium T1b, wenn der
Abstand zu Mediane weniger als ein Zentimeter beträgt. Eine radikale lokale Exzision wies
bei Tumoren im Stadium T2 keine schlechtere Rezidivrate auf, als bei einer radikalen
Vulvektomie (Dittmer et al, 2012).
Ist bei Patientinnen mit Stadium T2 oder T3 eine R0-Resektion und der Kontinenzerhalt
nicht möglich, sind die Folgen einer nicht kontinenzerhaltenden Operation gegen eine
primäre Radiochemotherapie abzuwägen. Das Belassen eines Residualtumors und eine
postoperative Bestrahlung sollte vermieden werden. (Dittmer et al, 2012).
Das direkte Adaptieren der Wundränder ist nicht immer möglich. Um Dehiszenzen
aufgrund der Spannung zu vermeiden, können myocutane Lappen verwenden werden,
z.B. des M.gracilis oder des M. tensor fasciae latae. Zum Erhalt der Kontinenz können
auch künstliche Anus-Sphinkter eingesetzt werden (Dittmer et al, 2012).
Nach derzeitigem Stand ist eine neoadjuvante Therapie bei Patientinnen, die mit einer
radikalen Vulvektomie und bilateraler inguinaler Lymphonodektomie behandelt werden
können, einer Operation unterlegen (Dittmer et al, 2012).
Bei Befall des Rektums, der Blase oder der oberen Urethra muss individuell zwischen
einer operative Therapie und einer primäre Radiochemotherapie gewählt werden. Ist die
distale Urethra befallen, ist ein operatives Vorgehen einzuschlagen. Liegt eine
!
"#!
Knocheninfiltration vor, ist eine primäre Radiochemotherapie angezeigt, eventuell gefolgt
von einer sekundären Operation (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
!
!
T1b mit Abstand > 1
cm zur Medianen
Radikale lokale
Exzision
T1b mit Abstand < 1
cm zur Medianen
Ipsilaterale inguinale
Lymphonodektomie
Bilaterale inguinale
Lymphonodektomie
T2
Lymphknoten
befallen
Min. 3 metastasierte
LK oder
Kapseldurchbruch
oder Metastase >
10 mm
Pelvine
Lymphonodektomie
Pelvine LK positiv
Pelvine LK negativ
Inguinale
Radiotherapie
"$!
Pelvine und
inguinale
Radiotherapie
Abb. 1.1:
Therapiealgorithmus
für Stadium T1 und
T2
Die Hauptnebenwirkungen der aktuellen chirurgischen Therapie sind Wunddehiszenzen,
Wundinfektion, Lymphozelen, Lymphoedeme und psychosexuelle Folgeerscheinungen.
Diese haben im Vergleich zur „en-bloc“-Technik abgenommen, stellen aber weiterhin eine
wichtige Rolle für die postoperative Strategien dar (de Hullu und van der Zee, 2006).
Psychosexuelle Probleme nach einer operativen Therapie des Vulvakarzinoms sind
vielfältig und können unter anderem Depressionen, Körperwahrnehmungsstörungen,
Ängste und weitere psychologische Aspekte umfassen. Bei einer zeitlichen Koinzidenz mit
physischen körperlichen Problemen nach der Therapie, z.B. Schwellung der Vulva,
Dyspareunie oder Oedemen an den Beinen, können sich die psychosexuellen Probleme
noch weiter verschlimmert (de Hullu und van der Zee, 2006).
Es existieren aktuell verschiedene Fragebögen, einer der meistbenutzen ist der Functional
Assessment of Cancer Therapy (FACT) (Janda et al, 2004). Dieser besteht aus
verschiedenen Modulen, mit einem allgemeinen Teil (FACT-G) für jegliche Form von
Krebserkrankungen in Phase I, II und III-Studien Verwendung findet. Dem allgemeinen
Teil wird eine organabhängiger Subskala hinzugefügt, der für die jeweilige Tumorentität
spezifisch ist. Janda et al, 2004, entwickeln eine vulvaspezifische Subskala, in der die
teilnehmenden Patientinnen vor allem über mangelnde Informationen, Lymphoedeme und
sexuelle Probleme klagen.
Green et al, 1999, werteten die Fragebögen von 41 Patientinnen, die eine Vulvektomie
bekommen haben, zur Körperwahrnehmung und sexuellen Dysfunktion aus. Die Autoren
beschrieben, jeweils statistisch signifikant, eine Änderung der Körperbildstörung
(p=0,004), eine Abnahme der sexuellen Aktivität (p=0,0001), eine Aversion gegen
Geschlechtsverkehr (p=0,01) und Schwierigkeiten bei der sexuellen Erregung (p=0,02).
Die Ausdehnung der chirurgischen Behandlung korrelierte dabei in keiner Kategorie mit
dem Ausmaß der sexuellen Dysfunktion. Patientinnen, die während dem Ausfüllen des
Fragebogens zeitgleich an einer Depression litten, hatten statistisch signifikant eher eine
Aversion gegen sexuelle Handlungen (p=0,05) und nicht statistisch signifikant eher
Körperbildstörungen (p=0,1) und globale sexuelle Dysfunktionen (p=0,06).
In der Studie von Likes et al, 2007, wurden die Lebensqualität und die sexuelle Funktion
von Patientinnen nach Exzision bei einer VIN-Läsion untersucht. Höheres Alter (p=0,001)
und ausgedehntere Exzision (p=0,009) waren mit einer statistisch signifikant schlechteren
sexuellen Funktion und einer schlechteren Lebensqualität assoziiert. Keine Korrelation
lag bei der Lokalisation der Exzision und der Zeit seit der Behandlung vor.
!
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In einer retrospektiven Analyse von Ryan et al, 2003, an 487 Patientinnen, die eine
Behandlung wegen einer gynäkologischen Tumorerkrankung bekommen hatten, war das
Risiko, ein Lymphödem der unteren Extremität zu entwickeln, für Patientinnen, die eine
Vulvektomie mit inguinaler Lymphonodektomie und postoperativer Radiotherapie unter
allen Tumorentitäten am größten. Insgesamt entwickelten 26 von 44 (59 Prozent)
Patientinnen nach einer Vulvektomie mit inguinaler Lymphknotenentfernung ein
Lymphoedem der unteren Extremität. Bei Betrachtung von allen 487 Patientinnen lag die
Prävalenz des Lymphoedems bei 18 Prozent (n=89). 53 Prozent entwickelten ein
Lymphodem in den ersten drei Monaten, 18 Prozent in den ersten sechs Monaten, 13
Prozent im ersten Jahr und 16 Prozent in den ersten fünf Jahren nach der Behandlung. In
der Studie von Cavanagh et al, 1990, wurden 9 Prozent von 415 VulvakarzinomPatientinnen mit Lymphödem der unteren Extremitäten beschrieben. In der Studie von
Janda et al, 2004 lag die Prävalenz des Lymphödems bei 40 Prozent (6 der insgesamt 15
Patientinnen)
Im Hinblick auf die verschiedenen postoperativen Nebenwirkungen erscheint die
Reduktion der operativen Radikalität notwendig. Um diese weiter zu dezimieren,
berichteten Höckel et al, 2010, über den Ansatz der „Vulvar field resection“ (VFR),
basierend auf der Idee einer Tumorausbreitung in bestimmten, durch die ontogenetische
Anatomie
definierten,
Kompartimenten.
Die
ontogenetische
Anatomie
versucht
morphologische Einheiten zu erkennen. Eine morphologische Einheit ist ein differenzierter
Gewebeblock von verschiedenen Vorläufergeweben, sogenannten Primordia, den frühestmöglich
wahrnehmbaren
Gewebekomplexen
im
Embryo
mit
einer
definitiven
morphologischen Bestimmung (Höckel et al, 2010).
Die Compartmenttheorie besagt, dass sich maligne Tumoren relativ lange in Ihrem, aus
der embryogenetischen Entwicklung resultierendem, Kompartiment bleiben. Die Grenzen
zwischen den einzelnen Kompartimenten wirken tumorsuppressiv und ein Wechsel
zwischen den Kompartimenten ist nur durch eine phänotypische Änderung der
Tumorzellen möglich, die erst spät in der Tumorgenese stattfindet. Lokalrezidive sind als
übrig gebliebene Tumorzellen im entsprechenden Kompartiment zu verstehen.
Diesem Ansatz folgt eine neue Entwicklung bezüglich der Resektionsgrenzen: nichtlymphatisches Gewebe aus den unmittelbar angrenzenden Kompartimenten kann erhalten
bleiben, nur noch der Resektionsrand im befallenen Kompartiment
werden (Höckel et al, 2010).
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muss eingehalten
Dunkelgrün = Inneres
Kompartiment der Vulva
Hellgrün = Äußeres
Kompartiment der Vulva
Rot = Gewebe anderer
Vorläufergewebe (z.B. Anus,
große Labien)
Abb. 1.2: Kompartimente der Vulva (Quelle: Höckel et al, 2010)
Bezüglich der Rezidive unterschieden die Autoren zwei verschiedene Subentitäten:
Lokalrezidive im Bereich der Primärlokalisation, die auch nach der Compartmenttheorie
Lokalrezidive vom Primärkarzinom darstellten, und lokale Rezidive außerhalb des
ursprünglich behandelten Kompartiments. Bei dieser Form handelte es sich um ein
Sekundärkarzinom,
das
unabhängig
vom
Primärkarzinom
entstand.
Das
Sekundärkarzinom trat später auf und hatte eine bessere Prognose als das Lokalrezidiv
im Kompartiment des Primärkarzinoms (Höckel et al, 2010).
In die Studie wurden Patientinnen mit einem primären Vulvakarzinom, cT1 bis cT3 von
Januar 2006 bis Januar 2010 eingeschlossen. Es wurde bei einer R0-Resektion keine
Bestrahlung durchgeführt. Es erfolgte eine Resektion mit acht Millimeter mikroskopischem
Sicherheitsabstand im entsprechenden Kompartiment und zum mediolateralem Perineum
hin, wo die Kompartimentgrenzen makroskopisch nicht eindeutig zu erkennen waren. Als
primäre Endpunkte wählten die Autoren postoperative Komplikationen, lokale Rezidive
und Störungen des Köperbildes. Sekundäre Endpunkte waren anderweitig lokalisierte
Rezidive, das Überleben und Sexualitätsstörungen in Folge der Behandlung. Die
Studienpopulation betrug 38 Patientinnen, die mit der VFR-Methode operiert wurden. Bei
33 Patientinnen wurden bilateral die inguinalen Lymphknoten entfernt, bei einer Patientin
ipsilateral, bei vier Patientinnen wurde keine Lymphonodektomie durchgeführt.
Der Median des Follow-up lag bei 19 Monaten (3-50 Monate), 3 Patientinnen starben.
Keine
der
Patientinnen
entwickelte
während
des
Beobachtungszeitraumes
ein
Lokalrezidiv. Für das gesamte Kollektiv lag das 95-Prozent-Konfidenzintervall bei 0-9
!
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Prozent und für die 15 Patientinnen, die einen Sicherheitsabstand von weniger als acht
Millimeter aufwiesen, bei 0-22 Prozent. 87 Prozent der Patientinnen nach VFR gaben
keine Störung des Körperbildes an.
Die ventralen 25 Prozent des Anus wurden bei 11 Patientinnen reseziert, eine entwickelte
postoperativ
eine
Obstipation.
Die
häufigste
postoperative
Komplikation
waren
Miktionsbeschwerden, zehn Patientinnen bemerkten eine Inkontinenz, eine Patientin
Pollakisurie und eine Patientin eine spray-artige Miktion. Alle fünf Patientinnen, bei denen
die distale Urethra reseziert werden musste, entwickelten eine Dranginkontinenz. 76
Prozent der Patientinnen gaben keinen Einfluss der Therapie auf das Sexualleben an.
Die Schwächen der Studie waren die niedrige Anzahl an Patientinnen, das kurze Followup, die fehlenden Multizentrizität und fehlende statistische Signifikanz.
Hinten et al, 2011 untersuchten postoperative Komplikationen und deren Risikofaktoren.
Kurzfristige
Komplikationen
nach
Lymphknotenentfernung
waren
Infektionen,
Lymphozelen und Wunddehsizenzen. Langfristige Komplikationen sind Lymphoedeme,
Zellulitis und Erysipele.
Ein erhöhtes Risiko für kurzfristige Komplikationen hatten Patientinnen mit einem höheren
Alter, Diabetes Mellitus, hohen Föderungsvolumina am letzten Tag der Drainage in situ
und
nach
einer
„en-bloc“-Resektion.
Blake-Drainagen
waren
aufgrund
höherer
Komplikationsraten den Jackson-Drainagen unterlegen.
Junges Alter und eine postoperative Lymphozele waren Risikofaktoren für langfristige
Komplikationen nach Lymphknotenentfernung. Eine höhere Anzahl an entnommenen
Lymphknoten schien gegen späte Komplikationen zu schützen (Hinten et al, 2011).
Bezüglich der Zellulitis lag der Cut-off-point zum Schutz bei zehn Lymphknoten (Carlson et
al, 2008; Hinten et al, 2011). Courtney-Brooks et al, 2010, berichteten, dass der Cut-offpoint von zehn entnommenen Lymphknoten nur für Patientinnen mit FIGO-Stadium III
einen statistisch signifikanten schützenden Effekt hatte, bei den FIGO-Stadien I und II
fehlte die statistische Signifikanz.
Andere
Behandlungsmethoden,
wie
z.B.
Photodynamische
Therapie
mit
5-
Acetylsalicilsäure sind derzeit nur eine Alternative für die Behandlung der VIN, und zeigen
dort, außer bei Multifokalität, gute Ergebnisse (Fehr et al, 2000; Hillemanns et al, 2000)
!
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1.6 Sentinel-Node-Technik
Es gibt zur Zeit kaum effektive, nicht-invasive Techniken zur Erkennung von
Lymphknotenmetastasen. Die Palpation ist nicht akkurat, und PET-Untersuchungen
zeigen häufig enttäuschende Ergebnisse (deHullu und van der Zee, 2006).
Die Bedeutung der Sonographie in der Detektion positiver Lymphknoten wurde alternativ
in der Studie von Abang et al, 1999, diskutiert. An 20 Patientinnen wurde mittels
Durchmesser und dem Verhältnis Länge/Breite des Lymphknotens via Ultraschall der
Nodalstatus ermittelt. Der Durchmesser erfasste nicht alle Metastasen. Das Verhältnis
Länge/Breite erfasste alle befallenen Lymphknoten, wies allerdings eine hohe falschnegative Rate auf, und konnte nur mit einer folgenden Feinnadelaspiration durchgeführt
werden (Abang Mohammed et al, 1999).
Die MRT-Lymphographie weist eine Spezifität von 90-100 Prozent und eine Sensitivität
von 40 bis 50 Prozent auf (deHullu und van der Zee, 2006). Weitere Untersuchungen sind
anschließend notwendig.
Der Sentinel lymph node (SLN) ist definiert als der erste Lymphknoten, der die
Lymphflüssigkeit aus dem Abflussgebiet filtert. Sein histopathologischer Status ist
repräsentativ für alle weiteren nicht-SNL. Ein negativer SNL bedeutet, dass die weiteren
Lymphstationen ebenfalls metastasenfrei sind (deHullu und van der Zee, 2006). Die erste
Tumorentität, bei der die SLN-Technik angewendet wurde, war das Maligne Melanom
(deHullu und van der Zee, 2006). In der Gynäkologie ist die SLN-Detektion beim
Mammakarzinom eine etablierte Methode.
Achimas-Cadariu
et
al,
2009,
berichteten
bezüglich
der
SNL-Technilk
beim
Vulvakarzinom, dass die Spezifität, die Sensitivität, der Positive prädiktive Wert und der
negativ prädiktive Wert bei 100 Prozent lagen. Die Durchführbarkeit wurde mit 94 Prozent
angegeben (Achimas-Cadariu et al, 2009). Barinoff et al, 2012 gaben einen falschnegativen Wert von 7,7 Prozent an.
Aktuell werden zwei Techniken standardmäßig eingesetzt, um den SLN zu finden: die
peritumorale Injektion von blauer Farbe und/oder die Benutzung von radioaktiven Tracern
mit oder ohne Lymphoszintigraphie. Blauer Farbstoff ist billig und setzt die Patientin und
das Personal keinem Strahlungsrisiko aus, allerdings dauert die Identifikation des SLN
meist länger, es muss eine größere Inzision gewählt werden und es sind allergische
Schockreaktionen beschrieben worden (deHullu und van der Zee, 2006).
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Die Identifikationsrate ist bei der Benutzung der radioaktiven Tracer höher (deHullu und
van der Zee, 2006; Huttemann et al, 2012).
Von Huttemann et al, 2012 wurden gute Ergebnisse wurden über die Verwendung von
500 "mol Indocyaningrün zur Verbesserung der SLN-Technik berichtet.
Im Vergleich zu einer kompletten inguinofemoralen Lymphonodektomie ist die
Lymphknotenrezidivrate bei SLN-Patientinnen nicht höher (van Ootrum et al, 2011).
Van der Zee et al, 2008, führten eine multizentrische Beobachtungstudie mit einem
Kollektiv von 403 Patientinnen mit Stadium T1/T2 (kleiner als vier Zentimeter) durch.
Insgesamt wurden 623 Lymphknoten mittels der SLN-Technik untersucht. Das Follow-up
lag durchschnittlich bei 35 Monaten). Sechs von 259 (2,3 Prozent, 95%-KI: [0,6%; 5%])
Patientinnen mit unifokalem Tumor und negativer SLN-Untersuchung entwickelten ein
Rezidiv, das Drei-Jahres-Überleben beträgt 97 Prozent (95%-KI: [91%; 99%]).
Patientinnen mit einer Metastase im positiven SLN größer als zwei Millimeter hatten laut
van Oostrum et al, 2011 eine schlechte Prognose.
Verglichen mit Patientinnen, die bei einem positiven SLN mit einer nachfolgenden
inguinofemoralen
Patientinnen
ohne
Lymphonodektomie
anschließende
behandelt
werden,
inguinofemorale
weisen
SLN-negative
Lymphonodektomie
statistisch
signifikant weniger Wunddehiszenzen, Zellulitis, rezidivierende Erysipel-Beschwerden und
Lymphoedeme (Van der Zee et al, 2008).
In einem Case Report von Fons et al, 2004, wurde über eine Patientin mit negativem SLN
berichtet, deren inguinaler Lymphknoten komplett durch Tumormasse ersetzt war. Die
radioaktiven Tracer erkannten keine Metastasen, was die Autoren auf eine Stase im
Lymphfluss zurückführen (Fons et al, 2004).
Bei Patientinnen mit medialem Befall der Vulva sollte eine bilaterale SLN-Untersuchung
durchgeführt werden. Ein unilateral gefundener, nicht befallener SLN schließt einen
kontralateralen Befall nicht aus (Louis-Sylvestre et al, 2005).
Barinoff et al, 2012 berichteten, dass die SLN-Methode für Mittellinientumore ungeeignet
und dass die Qualität der SLN-Technik wichtig für die Aussagekraft war. Deshalb sollte die
SLN-Technik nur in erfahrenen Zentren durchgeführt werden (Barinoff et al, 2012).
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1.7 Radiotherapie
Die Radiotherapie wird postoperativ bei Patientinnen mit R1-Resektion, ungenügendem
Sicherheitsabstand oder Lymphknotenmetastasen zur Reduzierung des Rezidivrisikos
eingesetzt (Jhingran 2006; Sharma, 2012). Bei großen Primärtumoren verkleinert die
neoadjuvante
Radiotherapie
die
Tumorgröße
und
verbessert
die
Operabilität
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Die IMRT (intense-modulatet radiotherapy) steigert die Dosis im Tumorbett, und verringert
die Strahlung des normalen Gewebes, z.B. die Femoralgefäße (Jhingran, 2006).
Die alleinige Strahlentherapie kann als palliative Anwendung bei nicht-operablen
Patientinnen, bei Rezidiven nach chirurgischer Ersttherapie und bei Patientinnen mit
einem Vulvakarzinom im Frühstadium mit medialem Befall angewendet werden. Die Dosis
im Bereich des Primärtumors beträgt 60 bis 70 Gy und im Bereich der inguinalen
Lymphknoten 45-50 Gy (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010; Sharma 2012).
Pohar et al, 1995, behandelten 34 Patientinnen (21 mit Primärtumor und 31 in
Rezidivsituation) mit alleiniger Iridium-192-Brachytherapie. Die mittlere Dosis betrug 60
Gy. Das Fünf-Jahres-Überleben lag bei 70 Prozent, das Fünf-Jahres-DFS 80 Prozent
(Pohar et al, 1995; Sharma, 2012). Ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der
Rezidiv-Gruppe und der Primärtumorgruppe bezüglich des Überleben und des DFS lag
nicht vor (Pohar et al, 1995).
Akl et al, 2000 führten an 12 Patientinnen mit Stadium T1 bis T3 und N0 eine primäre
Strahlentherapie durch, das mittlere Follow-up betrug 41 Monate. Alle 12 Patientinnen
zeigten unmittelbar nach der Therapie ein komplettes Ansprechen. Das Drei-Jares-DFS
lag bei 84 Prozent, das Fünf-Jahres-DFS 43 Prozent (Akl et al, 2000).
In einem Review von Sharma, 2012 zeigten einige Studien gute Ergebnisse für die
adjuvante Radiochemotherapie, begleitend zur chirurgischen Behandlung, allerdings war
das Patientenkollektiv oft sehr heterogen aus Patientinnen mit Rezidivsituation und
Patientinnen mit einem Primärtumor aufgebaut, sodass die Ergebnisse schwierig zu
interpretieren waren. Bei neoadjuvanter Intention lag die Dosis bei 20-50 Gy. Die
Therapiedauer wurde meist kurz gehalten, um die anschließende chirurgische Behandlung
nicht zu verzögern. Höhere Dosen, z.B. 60 Gy, wurden eher zur definitiven Therapie
verwendet (Sharma, 2012). Für eine Radiochemotherapie wurden vor allem 5-Fluorouracil
(5-FU) in Kombination mit Cisplatin oder Mytomycin C verwendet (Vulvakarzinom Leitlinie
AWMF 2010).
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Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen Tumoren bewirkt die neoadjuvante
Radiochemotherapie in 63 bis 92 Prozent der Fälle eine Reduktion der Tumorgröße.
Durch diese Reduktion wurde versucht, einen operablen Zustand herbeizuführen
(Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010, Moore et al, 1998). Komplette Remissionen sind bei
kombinierter Radiochemotherapie in 45 bis 80 Prozent zu erwarten. Auch hier sollte
anschließend eine Resektion des Tumorbetts erwogen werden (Vulvakarzinom Leitlinie
AWMF 2010). In einer prospektiven Studie der Gynecologic Oncology Group wurden 71
Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Vulvakarzinom mit einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie mit 5-FU, Cisplatin und einer Bestrahlungsdosis von 47,7 Gy
behandelt. Die Operation wurde vier bis acht Wochen nach Ende der Bestrahlung geplant.
48 Prozent erzielten ein komplettes klinisches Ansprechen. 70 Prozent dieser Patientinnen
hatten ein histopathologisch komplettes Ansprechen (Sharma, 2012). Die Studien von
Tans et al, 2011, Gerszten et al, 2005, Cunningham et al, 1997, und Mak et al, 2011,
unterstützen die Anwendung von 5-FU, Cisplatin und einer Radiatio zur neoadjuvanten
Therapie. Moore et al, 2012, berichteten über den Einsatz von wöchentlichen CisplatinGaben (40 mg/m2) und einer Bestrahlungsdosis von 57,6 Gy. Sie erzielten damit eine
komplette Remission bei 64 Prozent der 40 Patientinnen. 78 Prozent dieser Patientinnen
hatten auch histopathologisch eine komplette Remission.
Für das Regime 5-FU mit Mytomycin C wurde von Mulayim et al, 2004 von schweren
Nebenwirkungen und einer hohe Mortalität berichtet. Van Doorn et al, 2009 berichte, dass
nur 20 Prozent der Patientinnen, die mir Bleomycin behandelt wurden, nach der
Bestrahlung operabel waren.
Wagenaar et al, 2001, zeigten in einer Phase-II-Studie, dass ein therapeutisches Regime
aus Bleomycin, Methotrexat und CCNU eine Ansprechrate von 56 Prozent aufwies und
eine Alternative für die palliative Therapie darstellte (Wagenaar et al, 2011).
Insgesamt war in einer Cochrane-Analyse bei Patientinnen, die adäquat mit einer
Vulvektomie und einer bilateralen Lymphonodektomie operiert werden konnten, diese
Behandlung immer vorzuziehen. Bei großen Primärtumoren, die eine Kolostomie oder
eine Urostomie notwendig machten, waren die Nebenwirkungen einer neoadjuvanen
Chemoradiotherapie gegen die Komplikationen einer alleinigen Operation abzuwägen
(Van Doorn et al, 2009).
Bezüglich des Lymphknotenmanagements zeigt aktuell eine alleinige inguinofemorale
Bestrahlung weniger Nebenwirkungen als die inguinofemoralen Lymphonodektomie, ist
!
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aber im Gesamtüberleben unterlegen (Sharma 2012; Stehman et al, 1992). Bezüglich des
DFS finden sich derzeit in der Literatur unterschiedliche Ergebnisse, die Mehrheit der
Studien weist aber auf einen Nachteil der Radiatio im Vergleich zur operativen Therapie
hin (Hallak et al, 2007; Sharma 2012; Stehman et al, 1992).
Die Indikationen für eine adjuvante Bestrahlung der Inguinalregion sind mindestens drei
metastasierte Lymphknoten, extranodale Ausbreitung des Tumors und eine Metastase
von mehr als einem Zentimeter Durchmesser (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Einige Autoren berichteten bereits von einem Vorteil der inguinofemoralen Radiatio, wenn
mindestens zwei Lymphknoten befallen waren (Jhingran, 2006; Sharma, 2012).
Die Nebenwirkungen der Radiotherapie umfassen vor allem Schäden an Nachbarorganen,
die mitbestrahlt werden. Enteritis, Proktitis, Zystitis, Hautschäden und Vaginaltrockenheit
oder Vaginalstenose stehen im Vordergrund. (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010;
Barnes und Thomas, 2006). Tans et al, 2011 berichteten, dass 93 Prozent der
Patientinnen
eine
Desquamation
der
bestrahlten
Gebiete
erlitten.
Weitere
Nebenwirkungen waren Neutropenie, Narbenbildung, Ulzera, Teleangiektasien und
Lymphoedeme.
Zur Minderung der Nebenwirkung kann neben symptomatischen Therapieansätzen auch
hyperbarer Sauerstoff eingesetzt werden (Allen et al, 2012).
Durch die Anwendung der IMRT konnte die Morbidität der adjuvanten Radiotherapie
gesenkt und eine Ansprechrate von 70 Prozent erreicht werden (Beriwal et al, 2007).
1.8 Psychoonkologie
Psychoonkologische Maßnahmen sind ein integraler Bestandteil der ganzheitlichen
Therapie der Patientinnen mit einem Vulvakarzinom.
Um den Bedarf einer
psychoonkologischen Intervention zu erkennen, ist sowohl bei Diagnosestellung, während
der Primärtherapie und auch in der Nachsorge eine Evaluation der Lebensqualität
durchzuführen.
Dabei sollte die Patientin und auch auf Wunsch die Angehörigen auf alle gängigen
Hilfsangebote
hingewiesen
werden,
allen
voran
Paar-und
Sexualtherapie
und
Selbsthilfeorganisationen. Um dies zu gewährleisten, werden aktuell neue Strategien und
Ansätze in der psychoonkologischen Unterstützung gefordert (Senn et al, 2011)
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1.9. Nachsorge
Zentrale Ziele der Nachsorgen sind die Früherkennung von Rezidiven und das Erfassen
beziehungsweise Behandeln von therapiebedingten unerwünschten Nebenwirkungen, wie
z.B. Lymphödeme, Narben, Dyspareunie und Stenosierungen (Thauer, 2011).
In Anlehnung an die Rezidivwahrscheinlichkeit wird die Nachkontrolle in den ersten drei
Jahren alle drei Monate durchgeführt. Nach vier bis fünf Jahren wird eine halbjährliche, ab
sechs Jahren nach der Erstdiagnose eine jährliche Kontrolle empfohlen (Vulvakarzinom
Leitlinie AWMF 2010).
Bestandteil der Nachsorgeuntersuchung sind eine krankheits- und symptomspezifische
Anamnese,
die
auch
die
Beschwerden
Pruritus,
Blutungen,
Lymphödem,
Sexualitätsstörungen, Miktionsanomalien, psychische Schwankungen, Schmerzen und
Fluor umfasst (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Oonk et al, 2003, werteten die Nachsorge von 238 Patientinnen aus. Das durchschnittliche
Follow-up betrug 63 (6 -149) Monate. 65 Patientinnen (27 Prozent) entwickelten Rezidive,
davon 49 lokal und sechs inguinal. Bei 42 Patientinnen wurde das Rezidiv in einem
routinemäßigen Follow-up entdeckt, die Hälfte dieser Patientinnen war asymptomatisch.
Die Rezidivherde, die während des Follow-up entdeckt wurden, waren statistisch
signifikant kleiner als die Rezidive, die bei einer außerplanmäßigen Konsultation
diagnostiziert wurden.
1.10 Prognosefaktoren
Das Fünf-Jahres-Überleben betrug in einer Studie von Raspagliesi et al, 2006 66 Prozent,
das Zehn-Jahres-Überleben 62 Prozent.
Der wichtigste Prognosefaktor für das Überleben in dieser Studie war der Nodalstatus mit
einer Hazard Ratio (HR) von 2,06, gefolgt von der Lymphscheideninfiltration mit einer HR
von 3,47. Relativ zu den positiven Lymphknoten schienen das extrakapsuläre Wachstum
und der Prozentsatz an tumorbefallenem Lymphknoten die wichtigsten unabhängigen
Prognosefaktoren zu sein (Raspagliesi et al, 2006).
Andere Prognosefaktoren in weiteren Studien waren das Alter, das Staging und die
Gesamtanzahl der befallenen Lymphknoten (Bosquet et al, 2005; Courtney-Brooks et al,
2010).
!
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Das DFS ist statistisch signifikant mit dem Grading, dem Stadium, dem Nodalstatus und
der Lymphscheideninfiltration assoziiert (Bosquet et al, 2005; Maggino et al, 2000;
Nicoletto et al, 2010). Die Anzahl der befallenen Lymphknoten wirkt sich nicht auf das DFS
aus (Maggino et al, 2000).
Stankevica et al, 2012, führten den Befall der Mittellinienstrukturen (z.B. Klitoris) als
unabhängigen Prognosefaktor auf. Laut den Autoren hatten diese Patientinnen ein
längeres DFS, was auf eine aggressivere Therapie zurückzuführen ist (Stankevica et al,
2012).
1.11 Rezidiv und Metastasen
Beim Lokalrezidiv ist die Behandlung abhängig von der Primärtherapie und der
individuellen klinischen Situation der Patientin. Als gängigste Methoden sind operative
Eingriffe, wie z.B. eine Exzision, eine Vulvektomie oder exenterierende Eingriffe und die
Bestrahlung zu nennen (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010).
Die Inzidenz an Lokalrezidiven ist hoch und liegt bei 15 bis 37 Prozent (Balega et al, 2008;
Höckel et al, 2010). Lokalrezidive haben einen Anteil von mehr als 50 Prozent an allen
Rezidiven (Balega et al, 2008).
Der wichtigste Faktor um die Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs abzuschätzen, war in
einer Studie von Heaps et al, 1990 der Resektionsrand. Lag eine R1-resektion vor, betrug
das Risiko, ein Lokalrezidiv zu entwickeln, 50 Prozent (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF
2010, Heaps et al, 1990). Weitere Risikofaktoren sind Lymphscheideninvasion,
Tumorgröße und Invasionstiefe (Balega et al, 2008).
Bei inguinalen Rezidiven können operative Maßnahmen, eine Radiotherapie oder eine
Chemotherapie alleine oder kombiniert angewendet werden (Vulvakarzinom Leitlinie
AWMF 2010). Eine bildgebende Staginguntersuchung zur Abklärung einer hämatogenen
oder lymphogenen Ausbreitung sollte durchgeführt werden (Vulvakarzinom Leitlinie
AWMF 2010).
Lymphknotenrezidive treten früher auf als Lokalrezidive (durchschnittlich sieben Monate
versus drei Jahre rezidivfreie Zeit (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010) und haben im
Vergleich eine schlechtere Prognose (Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010; Bosquet et al,
2005).
!
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Die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Frührezidiven, die innerhalb der ersten 20 Monate
nach Primärtherapie auftreten, ist schlechter als die Fünf-Jahre-Überlebensrate bei
Spätrezidiven (27-28 Prozent versus 60-68 Prozent, Vulvakarzinom Leitlinie AWMF 2010;
Maggino et al, 2000). Die schlechteste Prognose haben Patientinnen, bei denen multiple
Rezidive
auftreten
(Fünf-Jahres-Überleben
14
Prozent)
und
Patientinnen,
mit
Fernrezidiven (Fünf-Jahres-Überleben 15 Prozent) (Maggino et al, 2000)
35 Prozent der Rezidive ereignen sich nach fünf Jahren oder mehr, was die Notwendigkeit
eines langfristigen Follow-ups notwendig macht (Bosquet et al, 2005).
In der Studie von Maggino et al, 2000, entwickelten 187 der 502 Patientinnen (37,3
Prozent) ein Rezidiv, 40 bis 60 Prozent in den ersten beiden Jahren.
In der aktuellen Klassifikation des Vulvakarzinomes wird nicht, wie beim Mammakarzinom,
zwischen nodalen Mikrometastasen und nodalen Makrometastasen unterschieden.
Mikrometastasen sind zwischen 0,2 Millimeter und 0,2 Zentimeter groß und sind durch die
Invasion
oder
die
Penetration
der
Lymphgefäßwände
in
Kontakt
mit
dem
Lymphknotenstroma (Horn et al, 2005).
Mikrometastasen wurden in einer Studie von Horn et al, 2005 erst ab einem Follow-up von
mindestens fünf Jahren prognoserelevant.
Liegen nur Mikrometastasen vor, kann nach einem Vorschlag optional der Zusatz (mi)
benutzt werden, z.B. pN1 (mi) (Horn et al, 2005).
Als isolierte Tumorzellen (ITC) werden kleine Gruppen Tumorzellen bezeichnet, die kleiner
als 0,2 Millimeter sind und nicht in Kontakt mit dem Lymphknotenstroma stehen. Ihre
prognostische Bedeutung ist derzeit unklar. Die derzeitige Empfehlung ist, sofern keine
weitere Metastase vorliegt, sie als pN0 zu klassifizieren und im Befund
mit der
entsprechenden Nachweismethode zu erwähnen (Horn et al, 2005).
Das
einzige
histologische
Merkmal
um
das
Risiko
gleichzeitig
existierender
Lymphknotenmetastasen abzuschätzen, ist die Invasionstiefe.
Betrug die Invasionstiefe laut Yoder et al, 2008 weniger als einen Millimeter, ist von
tumorfreien
inguinalen
Lymphknoten
auszugehen.
Patientinnen
mit
positiven
Lymphknoten wiesen eine statistisch signifikant höhere Invasionstiefe auf (Sznurkowski et
al, 2012).
Fernmetastasen können bei gutem Allgemeinzustand der Patientin eine Indikation zur
Chemotherapie sein. Die Ansprechrate liegt derzeit
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bei ca. 30 Prozent. Zum Einsatz
kommen Substanzen wie z.B. Cisplatin und Taxane. Die Nebenwirkungen müssen immer
mit den Erfolgsaussichten einer Chemotherapie abgewogen werden (Vulvakarzinom
Leitlinie AWMF 2010).
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2. Patienten und Methoden
2.1. Studiendesign und Datenerhebung
Die Studie wurde nach Antragstellung vom Ethikkomitee der Universität Freiburg gebilligt.
Die elektronische Datenbank der Universitäts-Frauenklinik Freiburg wurde nach dem ICDCode „C51“, beziehungsweise der Diagnose „bösartige Neubildung der Vulva“,
durchsucht. Nach Anwendung der in Tab 2.1. aufgeführten Ein- und Ausschlusskriterien
konnten insgesamt 118 Patientinnen in die Studie aufgenommen werden.
Einschlusskriterien
Alter > 18 Jahre
zwischen Januar 2000 und Dezember 2011 in der Universitätsfrauenklinik aufgrund
eines Plattenepithelkarzinoms der Vulva behandelt
Ausschlusskriterien
Patientinnen mit Zweitkarzinomen, welche die Prognose beeinflussen können
Karzinome der Vulva, die nicht dem histologischen Subtyp des
Plattenepithelkarzinoms (z.B. Melanom) entsprechen
Patientinnen, die ausschließlich an einer VIN (präkanzeröse Läsionen) erkrankt sind
Tab.2.1: Ein- und Ausschlusskriterien
Aus den elektronisch archivierten Krankenakten wurden
folgende Daten retrospektiv
ermittelt: Datum und Alter bei Erstdiagnose, initiales Stadium der FIGO- und TNMKlassifikation anhand der aktuellen AWMF-Leitlinie (Stand: 29. Juli 2012, siehe Tab. 1.1.),
Histologie,
Grading,
Resektionsstatus
Größe
und
und
Invasionstiefe,
Sicherheitsabstand,
Lokalisation,
Operationsmethode,
Lymphknotenstatus,
Rezidivstatus,
strahlenmedizinische Anamnese, das Sterbedatum (falls vorhanden) bzw. das Datum des
letzten Kontaktes, sowie das Overall-Survival (Gesamt-Überleben) und das Disease-FreeSurvival (Krankheitsfreies Überleben). Tabelle 2.2. zeigt eine Übersicht über die
erhobenen Parameter.
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Klinische Daten
Geburtsdatum
Alter bei Erstdiagnose
Klassifikation nach TNM
Einteilung nach FIGO
Metastasenstatus
Lokalisation
Overall-Survival (OS)
Anzahl der Rezidive
Lokalisation der Rezidive
Therapie der Rezidive
Disease-Free-Survival (DFS)
Histologische Daten
Histologischer Typ
Grading
Größe
Invasionstiefe
Nodalstatus
Anzahl der entfernten Lymphknoten
Anzahl der befallenen Lymphknoten
Seite und Lokalisation der Lymphonodektomie
Sentinel-Lymphknotenbiopsie
Chirurgische Daten
OP-Technik
Resektionsstatus
Sicherheitsabstand
Strahlenmedizinische Daten
Zeitpunkt der durchgeführten Radiatio - falls erfolgt - im
therapeutischen Vorgehen
Lokalisation der Radiatio
Dosis der Radiatio
Tab 2.2: Übersicht über die erhobenen Parameter
!
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2.2. Statistik
Bei der Analyse der Daten sowie der Erstellung der Diagramme, Kurven und Abbildungen
kam die Software SPSS, Version 20, der IBM corporation zum Einsatz.
Die angegebenen p-Werte sind genau berechnet und beziehen sich durchweg auf
zweizeitig durchgeführte Tests. Das gewählte Signifikanzniveau beträgt 0,05.
Da für die Korrelationsanalyse zwar von einem monotonem, nicht aber von einem linearen
Zusammenhang
ausgegangen
werden
kann,
sind
die
Bedingungen
für
den
Korrelationskoeffizienten nach Pearson nicht erfüllt. Die Korrelationsanalyse wurde
dementsprechend
anhand
des
Spearman’schen
Rangkorrelationskoeffizienten
durchgeführt. Bei der Rangkorrelation nach Spearman werden die Werte vor Berechnung
des Korrelationskoeffizienten in Rangzahlen umgewandelt, wobei der kleinste Wert den
Rang 1 und der größte Wert den Rang n erhält. Treten verbundene Ränge auf, so wird die
mittlere Rangzahl ermittelt, indem man Summe der entsprechenden Rangzahlen durch
deren Anzahl dividiert. Dadurch wird jeder Beobachtungseinheit eine Rangzahl für die
Ordinate und eine Rangzahl für die Abszisse zugeordnet. Die Differenz der beiden
Rangzahlen wird als Di definiert. Aus der Summe dieser Differenzen berechnet dich der
Spearman’sche Korrelationskoeffizient wie folgt:
!! ! ! ! !
!
!!! !
!!! !!
&'(!)*+!
!!!!! !!!
Aus der Formel wird ersichtlich, dass der Korrelationskoeffizient nach Spearman Werte
zwischen -1 und +1 annimmt. Ein negatives Vorzeichen ist gleichbedeutend mit einem
gegensinnigen, ein positives Vorzeichen mit einem gleichsinnigen Zusammenhang. Nimmt
rs den Wert 0 an, ist kein monotoner Zusammenhang nachweisbar.
Zur Untersuchung signifikanter Unterschiede zwischen zwei unabhängigen Stichproben
wurde der nichtparametrische Mann-Whitney-U-Test verwendet. Auf den analogen
parametrischen T-Test wurde bewusst verzichtet, da die Daten nicht sicher der
Normalverteilung folgen.
Mit dem U-Test von Mann und Whitney werden aus den Stichprobenumfängen n1 und n2,
die nicht identisch sein müssen, zwei Mediane (Md1 und Md2) miteinander verglichen. Um
!
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die Nullhypothese H0: Md1 = Md2 zu überprüfen, werden zuerst alle Werte einer Gruppe
aufsteigend sortiert und mit einer Rangzahl versehen. Die separaten Summen dieser
Rangzahlen werden als R1 und R2 bezeichnet. Daraus wird wie folgt berechnet:
!! ! ! !! ! !! !
!! ! !! !!
!
! ! !!
mit
!! ! ! !! ! !! ! !
!!! !! !!
!
! ! !!
! ! !"#!!"! !"!
Ist U kleiner als der zutreffende kritische Wert, der sich aus !! ! !! und dem jeweiligen
Signifikanzniveau ergibt, wird die Nullhypothese abgelehnt.
Zur Analyse signifikanter Unterschiede zwischen mehreren unabhängigen Stichproben
wurde, äquivalent zum Mann-Whitney-U-Test für 2 Stichproben, der Kruskal-Wallis-Test
eingesetzt. Der bewusste Verzicht auf die ANOVA (analysis of variance) erklärt sich
ebenfalls aus der nicht sicher vorhandenen Normalverteilung der Daten.
In den folgenden Analysen wurden als prognoserelavante Parameter das OAS, das DFS
sowie die absolute Anzahl der Rezidive gewählt.
Zur besseren Orientierung und aus Gründen der Vergleichbarkeit wurden zusätzlich die
Mittelwerte errechnet und aufgeführt. Diese gingen aber gemäß der entsprechenden
Definitionen des Mann-Whitney-U- und des Kruskal-Wallis-Tests nicht mit in die
Berechnung ein.
Die Darstellung der Überlebensdaten, sowie der krankheitsfreien Intervalle erfolgte mit
Hilfe der Kaplan-Meier-Methode. Die Diagramme stellen die jeweilige Überlebensfunktion
dar, die wie folgt geschätzt wird:
! !! ! !
!
!! !!!!
!!
*
!! !!!!
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!!
* ...*
!! !!!!
!!
!! ! !! ! ! !! stellen dabei die Zeiten dar, zu denen die entsprechenden Endereignisse
stattgefunden haben. Die Anzahl der Patientinnen, die zu diesen Zeitpunkten
ausscheiden, werden als !! , !! ,...!! bezeichnet. Als !! wird die Anzahl der Patientinnen
bezeichnet, die unmittelbar vor einem Zeitpunkt !! noch in der Studie involviert sind.
Bei den Box-and-whiskers-Plots entsprechen die untere Begrenzung der 25. und die obere
Begrenzung der 75. Perzentile. Innerhalb der Box ist der Median markiert. Das Ausmaß
der
whiskers
gibt
die
Werte
wieder,
welche
sich
innerhalb
des
1,5-fachen
Interquartilenabstandes (IQR) befinden. Werte, die über diesem 1,5-fachen IQR, aber
unter dem 3-fachen IQR liegen, sind als Punkte gekennzeichnet und werden als Ausreißer
bezeichnet. Liegen Werte über dem 3-fachen IQR, sind diese Extremwerte durch
Sternchen dargestellt.
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3. Ergebnisse
3.1 Alter
Das Durchschnittsalter der 118 Patientinnen mit einem invasiven Vulvakarzinom bei
Erstdiagnose lag bei 67,54 Jahren, Die jüngste Patientin war bei Erstdiagnose 30 Jahre alt
und die älteste 92. Die Altersverteilung, unabhängig vom Jahr der Erstdiagnose, ist in
Abb. 3.1 dargestellt.
Abb. 3.1: Altersverteilung bei Erstdiagnose
Bei Erstdiagnose waren 9 Patientinnen (7,6%) jünger als 40 Jahre bzw. 17 Patientinnen
(14,4%) jünger als 50 Jahre alt. Der Häufigkeitsgipfel lag in der 8. Lebensdekade (70-79
Jahre) mit insgesamt 52 Patientinnen (44,2%), siehe Abb. 3.2:
!
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Abb. 3.2: Altersdekaden bei Erstdiagnose
Zwischen 2000 und 2005 wurden 58 Patientinnen mit Erstdiagnose Vulvakarzinom an der
Universitätsfrauenklinik Freiburg behandelt: 51 waren älter und 7 jünger als 50 Jahre alt.
Zwischen 2006 und 2011 wurden 60 Patientinnen behandelt: 50 waren älter und 10 jünger
als 50 Jahre alt.! Der Mittelwert des Alters bei Erstdiagnose der Patientinnen mit
Erstdiagnose vor Januar 2006 lag bei 68,84 (±1,86) Jahren, bei den Patientinnen mit
Erstdiagnose nach Dezember 2005 betrug der Mittelwert 66,28 (±1,90) Jahre.
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Abb. 3.3: Altersverteilung nach Zeitpunkt der Erstdiagnose
Patientinnen, die bei Erstdiagnose jünger als 50 Jahre alt waren, erreichten kein
signifikant längeres DFS (Mittelwert 67,18 (±11,76) vs. 49,40 (±4,56) Monate), kein
signifikant längeres OAS (Mittelwert 62,59 ±10,91 vs. 44,60 (±4,05) Monate) und
benötigten eine niedrigere Bestrahlungsdosis (14,52 (±6,44) vs. 28,56 (±2,88) Gy).
Sie erlitten statistisch signifikant weniger Rezidive (p=0,01; Mittelwert 0,18 (±0,13) vs. 0,76
(±0,11)). Alle Ergebnisse der Mann-Whitney-U-Analyse, siehe Tab. 3.1
3.2 Histologie und Grading
Die histologische Untersuchung ergab in 112 Fällen (94,9%) ein Plattenepithelkarzinom. In
73 Fällen (64%) lag ein G2-Grading vor.
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Tab 3.1: Ergebnisse des Mann-Whitney-U-Tests
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34577-
3.3 Ausbreitung und Lokalisation bei Erstdiagnose
Fernmetastasen lagen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei keiner Patientin vor. 57 von
100 (57 %) Patientinnen, bei denen aus den vorliegenden Unterlagen über den
Metastasierungsstatus bei Erstdiagnose eine sichere Aussage gemacht werden konnte,
wiesen
keine
Metastasen
auf.
Bei
43
(43
%)
Patientinnen
wurden
Lymphknotenmetastasen festgestellt .
Bei insgesamt 112 Patientinnen konnte anhand der dokumentierten Angaben die
Lokalisation des Vulvakarzinoms ermittelt werden: in 37 Fällen (33,0%) waren mediale
Strukturen der Vulva (z.B. Klitoris, Ostium urethrae) betroffen, in 40 (35,7%) Fällen laterale
Strukturen, 24 (21,4%) Patientinnen hatten ein multizentrisches Vulvakarzinom. Bei 11
(9,8%) Patientinnen waren bei Erstdiagnose Strukturen des Damms oder der Vagina
mitbetroffen.
In der ersten Hälfte des Beobachtungszeitraumes wurde bei 21 (40,4%) Patientinnen ein
lateral lokalisiertes Vulvakarzinom festgestellt. 17 (32,7 %) Patientinnen wiesen eine
mediale Lokalisation auf. Ein multizentrisches Vulvakarzinom lag bei 8 Patientinnen
(15,4%) vor.
In der zweiten Hälfte des Beobachtungszeitraumes verdoppelte sich die Anzahl des
multizentrischen Vulvakarzinoms auf 16 (26,7%). Ein lateralisierter Tumor lag bei 19
(31,7%), eine mediale Lokalisation bei 20 (33,3%) Patientinnen vor.
Patientinnen mit einer lateralen Tumorlokalisation wurden mit einem signifikant (p=0,01)
größeren Sicherheitsabstand (Mittelwert 5,94 (±0,83) mm) operiert als Patientinnen mit
medialem Befall (Mittelwert 3,54 (±0,76) mm) und wiesen nicht signifikant mehr befallene
Lymphknoten auf (1,05 (±0,28) vs. 1,00 (±0,33))
!
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Abb. 3.4: Lokalisation in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Erstdiagnose
3.4 Größe und FIGO-Einteilung
Bei 102 Patientinnen wurde in der histologischen Untersuchung die Größe des Tumors
bestimmt. Die durchschnittliche Größe betrug 33,35 mm (±2,473 mm). Der kleinste
festgestellte Tumor war 2 mm, der größte 140 mm groß. Die 16 Patientinnen, bei denen
keine Größenbestimmung erfolgte, wurden entweder nicht primär operiert oder die
histologische Sicherung wurde auswärts durchgeführt, sodass diese Daten nicht vorlagen.
24 (24,24%) Patientinnen hatten bei Erstdiagnose ein Stadium I, 30 (30,30%) ein Stadium
II, 34 (34,34%) ein Stadium III und 11 (11,11%) das Stadium IV.
Mit zunehmendem FIGO-Stadium nahm der jeweilige mittlere Rang des OAS bzw. des
DFS ab, der mittlere Rang der Anzahl der Rezidive zu. Die Mittelwerte der jeweiligen
Parameter, getrennt nach FIGO-Stadien, sind Tab 3.3 zu entnehmen.
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Tab 3.2: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand der FIGO-Stadien
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31,45 (±11,05)
1,09 (± 0,32)
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Tab 3.3: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand der FIGO-Stadien
Beim Vergleich Kaplan-Meier-Funktion in Abhängigkeit des FIGO-Stadiums (Abb. 3.5 und
3.6) fiel auf, dass im Zeitraum zwischen 15 und 25 Monaten die Graphen des FIGOStadium II einen statistisch signifikant (OAS: p<0,001; DFS: p=0,04) höheren Wert des
kumulativen Überlebens beschrieb als die Kurve der Patientinnen mit FIGO-Stadium I.
Gegen Ende des Beobachtungszeitraumes glich sich die Funktion der Patientinnen mit
Stadium II eher der Kurve der Patientinnen mit Stadium III an.
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Abb 3.5: OAS anhand des FIGO-Stadiums
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Abb. 3.6: DFS anhand des FIGO-Stadiums
!
&'!
3.5 Operative Therapie
Bei 91 Patientinnen (77,1%) wurde operativ eine R0-Resektion erzielt, bei 12 Patientinnen
(10,2%) wurde dies nicht erreicht. 9 Patientinnen (7,6%) wurden primär bestrahlt und nicht
operiert. Bei 6 auswärts operierten Patientinnen war der Resektionsstatus mit den
vorliegenden Unterlagen nicht eruierbar.
Der Mittelwert des Sicherheitsabstandes lag bei 4,49 mm (± 0,46mm). Bei 88 Patientinnen
war der minimale Sicherheitsabstand genau dokumentiert. Eine R0-Resektion mit
mindestens 8 mm Sicherheitsabstand lag bei 19 Patientinnen (21,6%) vor.
Abb. 3.7: Verteilung des Sicherheitsabstands
Patientinnen mit einer R0-Resektion hatten kein signifikant längeres OAS (Mittelwert
49,84 (±4,45) vs. 30,25 (±9,03) Monate), kein signifikant längeres DFS (Mittelwert 55,58
(±5,01) vs. 38,20 (±11,03) Monate) und nicht signifikant eine geringere Anzahl an
Rezidiven (Mittelwert 0,89 (±0,09) vs 1,31 (±0,38)).
!
&,!
Tab.3.4 zeigt die Ergebnisse des Kruskal-Wallis-Tests bezüglich des
Sicherheitsabstandes. Bei erzielter R0-Resektion waren die mittleren Werte des DFS
statistisch signifikant (p=0,02) höher, je größer der Sicherheitsabstand gewählt wurde.
Patientinnen ohne R0-Resektion hatten ein durchschnittliches OAS von 41,36 (±10,77)
Monaten, ein durchschnittliches DFS von 44,71 (±12,61) Monaten und im Mittel 0,93
(±0,34) Rezidive.
Bei Patientinnen mit einem minimalen Sicherheitsabstand von 1-2 mm betrugen die
Mittelwerte des OAS 27,25 (±5,11) Monate, des DFS 25,63 (±5,02) und der Anzahl der
Rezidive 0,63 (±0,15).
Die Mittelwerte der Patientinnen, die mit einem Sicherheitsabstand von 3-5 mm operiert
wurden, betrugen 49,78 (±9,23) Monate (DFS), 66,00 (±10,92 Monate) (OAS) und 0,39
(±0,14) (Anzahl der Rezidive).
Bei einem Sicherheitsabstand von 6-10 mm betrug das DFS 49,00 (±9,20) Monate, das
OAS 63,56 (±10,65) Monate und die Anzahl der Rezidive 0,13 (±0,09).
Bei Patientinnen mit einem Sicherheitsabstand > 10mm lag das DFS bei 88,18 (±13,38),
das OAS bei 88,73 (±13,66) und die Anzahl der Rezidive bei 0,82 (±0,38).
-*''./0/0,1(+),$2&,
&*=8/08/*'>(?>'(+9,
3-4+('/5,
0 mm
40,96
1 - 2 mm
33,48
3 - 5 mm
45,09
6 - 10 mm
47,63
> 10 mm
67,27
p-Wert
-*''./0/0,1(+),6!&,
3-4+('/5,
37,36
29,73
49,87
52,47
63,00
-*''./0/0,1(+),
2+7(8.,9/0,
1/7*9*:/,
50,00
50,38
41,50
33,38
47,14
!!
0,02
!!
0,12
!!
0,08
;,
14
24
23
16
11
!!
!!
Tab. 3.4: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand des Sicherheitabstands
Tab. 3.5 zeigt das Ergebnis der Kruskal-Wallis-Analyse bezüglich des
Sicherheitsabstandes für Patientinnen mit FIGO-Stadium II. Statistische Signifikanz lag
bezüglich des DFS (p=0,04) und des OAS (p=0,04) vor.
!
&*!
&*=8/08/*'>(?>'(+9,
@AAB,
-*''./0/0,1(+),6!&,
10,00
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5,25
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11,17
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$2&,
6,00
6,00
11,85
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20,60
!!
0,04
-*''./0/0,1(+),
2+7(8.,9/0,1/7*9*:/,
9,00
14,75
13,95
12,83
9,00
!!
0,50
;,
1
2
10
6
5
!!
!!
!
Tab 3.5: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand des Sicherheitabstandes bei Stadium FIGO II
Die Mittelwerte sind Tab. 3.6 zu entnehmen. Für die FIGO-Stadien I, III, IV lag keine
statistische Signifikanz vor.
&*=8/08/*'>(?>'(+9,
0 mm
1 - 2 mm
3 - 5 mm
6 - 10 mm
> 10 mm
-*''/.</0',6!&,
20,00
15,50 (±11,50)
43,10 (±10,27)
33,50 (±8,42)
96,40 (±13,65)
-*''/.</0',$2&,
31,00
15,50 (±8,50)
44,00 (±13,38)
35,83 (±6,65)
106,40 (±13,91)
-*''/.</0',2+7(8.,9/0,
1/7*9*:/,
0,00
0,50 (±0,71)
0,50 (±0,71)
0,33 (±0,52)
0,00
Tab 3.6: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand des Sicherheitabstandes bei Stadium FIGO II
Bei Vergleich der drei oben erwähnten Prognosefaktoren anhand des jeweils bei allen
Patientinnen erzielten Sicherheitsabstandes in der Kaplan-Meier-Analyse, stellte sich mit
statistischer Signifikanz heraus, dass die Kurve der Patientinnen, die mit einem
Sicherheitsabstand von 1-2 mm operiert worden sind, sowohl für das DFS (p=0,02) wie
auch für das OAS (p=0,04), die niedrigsten Werte bezüglich des kumulativen Überlebens
beschrieb. Die Kurven der Patientinnen, die bei einer R0-Resektion mit einem größeren
Sicherheitsabstand operiert wurden, wiesen durchweg höhere Werte auf.
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Abb. 3.8: DFS anhand des Sicherheitsabstands
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Abb. 3.9: OAS anhand des Sicherheitabstands
!
&&!
Die Durchführung der Kaplan-Meier-Analyse bezüglich des Sicherheitsabstandes getrennt
nach FIGO-Stadien ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied.
3.6 Lymphonodektomie
Zur
Exploration der nodalen Verhältnisse wurde bei 81 (72,0%)
Patientinnen die
beidseitige inguinale Lymphonedektomie gewählt, ersichtlich aus Abb. 3.10 und 3.11. Bei
19 Patientinnen (16,1%)
wurde aufgrund der klinischen Situation (nicht operabel,
Ablehnung der Patientin, etc.) oder aus therapiestrategischen Gründen (z.B. bei primärer
Radiatio) keine Lymphknoten entnommen. Eine einseitige Lymphonodektomie wurde in 12
Fällen (10,1%) durchgeführt. Bei 2 (1,8 %) Patientinnen konnte aufgrund von fehlenden
Unterlagen keine Daten ermittelt werden.
Pelvine Lymphknoten wurden zusätzlich zu den inguinalen Lymphknoten bei 4
Patientinnen (4,1%) entnommen.
Seit August 2007 wurde regelmäßig die Sentinel-Node-Technik eingesetzt. 36
Patientinnen (32,1 % des Gesamtkollektivs) wurden seitdem mit dieser Technik operiert.
Bei 32 der 36 mit der Sentinel-Methode operierten Patientinnen (88,9%) wurden zusätzlich
noch weitere Lymphknoten, bei 4 (11,1%) Patientinnen ausschließlich der SentinelLymphknoten entfernt.
In 58 (51,8 %) des Gesamtkollektvs Fällen wurde eine Lymphonodektomie ohne SentinelProbe durchgeführt. Seit deren Einführung wurde bei 13 Patientinnen auf die SentinelNode-Technik verzichtet.
Patientinnen, bei denen zusätzlich weitere Lymphknoten entfernt wurden, hatten kein
signifikant längeres OAS (Mittelwert 36,19 (±6,26) Monate vs. 16,50 (±8,34) Monate) und
kein signifikant längeres DFS (41,30 (±7,3) Monate vs. 12,11 (±6,06) Monate) im Vergleich
zu den Patientinnen, bei denen nur der SNL entfernt wurde.
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Abb. 3.10: Seite der Lymphonodektomie
Durchschnittlich wurden 9,44 Lymphknoten (± 0,81) entnommen, dies entsprach 5,02
Lymphknoten pro Seite. Der Maximalwert lag bei 62 intraoperativ entfernten Lymphknoten.
Der Mittelwert der befallenen Lymphknoten lag bei 0,90 (± 0,16). Bei 71 Patientinnen
(60,2%) waren keine Lymphknoten befallen.
!
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Abb. 3.11: Lokalisation der Lymphonodektomie
Von den 46 nodal-positiven Patientinnen hatten 21 (48,8%) einen und 19 (44,2%)
mindestens zwei befallene Lymphknoten.
Aufgrund fehlender Dokumentation konnte bei 3 Patientinnen die Anzahl der befallenen
Lymphknoten nicht eruiert werden und bei 4 Patientinnen war eine allgemeine Aussage
über den Nodal-Status nicht möglich.
Bei Betrachtung der Anzahl der befallenen Lymphknoten fiel auf, dass die beste Prognose
dann vorlag, wenn eine Lymphonodektomie durchgeführt wurde und keine
tumorbefallenen Lymphknoten festgestellt wurden (Mittlere Ränge: OAS = 67,09, DFS =
66,64, Anzahl der Rezidive = 50,19).
Die Patientinnen, bei denen keine Lymphonodektomie durchgeführt worden ist, hatten
eine vergleichbare Prognose mit den Patientinnen, bei denen ein befallener Lymphknoten
festgestellt wurde.
Die statistische Signifikanz wurde in allen drei Prognosefaktoren erreicht.
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-*''./0/0,
-*''./0/0,
1(+),
1(+), -*''./0/0, 2+7(8.,
$2&, 1(+),6!&,
9/0,
3-4+('/5, 3-4+('/5, 1/7*9*:/, ;,
55,54
58,60
65,40 24
2+7(8.,9/0,?/C(../+/+,DEAF8G+4'/+,
keine Lymphknoten-Entfernung
kein befallener Lymphknoten
67,09
66,64
50,19
50
1 befallener Lymphknoten
63,40
60,33
65,17
26
mindestens 2 befallene Lymphknoten
38,06
39,67
69,31
18
!!
!
p-Wert
!!
0,02
!!
0,04
!!
0,04 !!
!
Tab 3.7: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand der Anzahl der befallenen Lymphknoten
2+7(8.,9/0,?/C(../+/+,
DEAF8G+4'/+,
keine LymphknotenEntfernung
-*''/.</0',$2&,
3-4+('/5,
45,08 (+-8,68)
-*''/.</0',6!&,
3-4+('/5,
49,21 (+-8,97)
-*''/.</0',2+7(8.,
1/7*9*:/,
0,88 (+- 0,24)
kein befallener
Lymphknoten
55,58 (+-5,98)
60,12 (+-6,67)
0,38 (+-0,11)
1 befallener Lymphknoten
50,00 (+-8,19)
52,12 (+-9,29)
0,96 (+- 0,25)
22,67 (7,02)
32,72 (+-10,16)
0,83 (+-0,20)
mindestens 2 befallene
Lymphknoten
Tab 3.8: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand der Anzahl der befallenen Lymphknoten
Die Kurven der Patientinnengruppe in der Kaplan-Meier-Analyse, bei der keine
Lymphonodektomie Anwendung gefunden hatte, wies in den ersten 60 Monaten statistisch
signifikant (p(DFS) < 0,01, p(OAS)=0,01) einen ähnlichen Werte auf wie der Graph der
Patientinnengruppe mit einem befallenen Lymphknoten.
Ab 100 Monaten Beobachtungsdauer kreuzte er, das OAS betreffend, die Kurve der
Patientinnen mit mindestens 2 befallenen Lymphknoten.
!
&$!
Die Funktionskurve der Patientinnen ohne befallene Lymphknoten zeigte die höchsten
Werte bezüglich des kumulativen Überlebens. Mit zunehmendem Beobachtungszeitraum
divergierte die Kurve zunehmend von den restlichen Graphen.
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Abb. 3.12: OAS anhand der Anzahl der entfernten Lymphknoten
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Abb. 3.13: DFS anhand der befallenen Lymphknoten
!
&%!
3.7 Radiatio
63 Patientinnen (53,3%) erhielten eine Bestrahlung, davon 9 (7,6%) neoadjuvant oder
primär, 25 (21,2%) postoperativ bei Erstdiagnose, 26 (22,0%) bei Rezidivsituation und 3
Patientinnen (2,5%) direkt postoperativ bei Erstdiagnose und bei Rezidivsituation. Eine
Patientin wurde auswärts bestrahlt, sodass hier keine zuverlässigen Daten vorlagen. Bei
54 Patientinnen (45,8%) wurde keine Bestrahlung durchgeführt (siehe Abb. 3.14)
Abb. 3.14: Verteilung der verschiedenen Radiatio-Schemata
Patientinnen, die im Laufe der Therapie keine Bestrahlung benötigten, wiesen kein
signifikant längeres OAS auf (51,09 (±5,96) vs. 43,91 (±4,96) Monate) hatten aber ein
signifikant längeres DFS (p=0,01; Mittelwert 63,69 (±6,42) vs. 43,59 (±5,45) Monate) und
signifikant weniger Rezidive (p=0,00; Mittelwert 0,15 (±0,05) vs. 1,13 (±0,15)).
Nodal-positive Patientinnen, die nicht bestrahlt wurden, wiesen signifikant weniger
Rezidive auf (p=0,02; Mittelwert 0,20 (±0,13) vs. 1,12 (±0,20))
!
0'!
In der Kruskal-Wallis-Analyse war der mittlere Rang des OAS war am niedrigsten (42,64,
p=0,09) bei den Patientinnen, die direkt nach der Operation eine Bestrahlung bekommen
hatten.
Bei Betrachtung des DFS fiel auf, dass der höchste mittlere Rang bei den Patientinnen mit
neoadjuvanter Bestrahlung (71,56) und der niedrigste mittlere Rang bei Patientinnen,
welche die Radiatio postoperativ sowie im weiteren Therapieverlauf (24,83, p<0,001)
bekommen haben, erreicht wurde. Das gleiche prognostische Bild ergab sich bei der
absoluten Anzahl der Rezidive (p<0,001) .
Bestrahlung
keine
neoadjuvant/primär
postoperativ nach
Erstdiagnose
im weiteren Verlauf
postoperativ nach
Erstdiagnose und im
Verlauf
!!
-*''./0/0,
1(+),$2&,
3-4+('/5,
62,16
61,67
42,64
-*''./0/0,
1(+),6!&,
3-4+('/5,
68,86
71,56
57,90
-*''./0/0,1(+),
2+7(8.,9/0,
1/7*9*:/,
42,83
54,06
52,82
;,
54
9
25
66,92
66,83
39,90
24,83
97,08
113,83
26
3
!!
p-Wert
!!
!!
0,09
0,00
!!
0,00 !!
Tab. 3.9: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand der jeweils erfolgten Radiatio
Bestrahlung
keine
neoadjuvant/primär
postoperativ nach
Erstdiagnose
im weiteren Verlauf
postoperativ nach
Erstdiagnose und im
Verlauf
-*''/.</0',$2&,
51,09 (+-5,96)
54,00 (+- 16,95)
27,32 (+- 6,05)
-*''/.</0',6!&,
63,69 (+- 6,42)
67,44 (+-17,25)
50,44 (+-9,61)
-*''/.</0',2+7(8.,9/0,
1/7*9*:/,
0,15 (+- 0,05)
0,44 (+- 0,24)
0,40 (+-0,13)
53,31 (+-7,86)
49,33 (+- 18,48)
25,27 (+-5,46)
16,33 (+-12,35)
1,85 (+-0,19)
3,33 (+-0,33)
Tab. 3.10: OAS, DFS und Anzahl der Rezidive anhand der Anzahl der befallenen Lymphknoten
!
0,!
Unterscheidet man die Subgruppe der Patientinnen, die direkt postoperativ nach
Erstdiagnose eine Bestrahlung erhielten, anhand des Resektionsstatus, ergab sich ein
längeres DFS für die Patientinnen mit einer R1-Resektion. Statistische Signifikanz lag
nicht vor.
()&!
()**!
Abb. 3.15: DFS bei postoperativ bestrahlten Patientinnen anhand des Resektionsstatus
!
3.8 Rezidivsituation
Nach Abschluss der Therapie blieben 70 Patientinnen (59,3%) rezidivfrei (siehe Abb.
3.16). 29 (24,6%) Patientinnen bekamen im Verlauf ein Rezidiv, 8 (6,8%) Patientinnen 2
Rezidive, 9 (7,6%) Patientinnen 3 Rezidive und 2 Patientinnen (1,7%) 4 Rezidive.
!
0*!
Abb. 3.16: Anzahl der Rezidive
28 (58,3%) der 48 Patientinnen mit einem Erstrezidiv hatten dies lokal, 9 (18,8%) inguinal,
3 (6,3%) lokal und inguinal. Insgesamt wurden bei 7 (14,6%) Patientinnen Fernmetastasen
festgestellt. Die Lokalisation der Zweitrezidive aus Abb. 3.18 zu entnehmen.
Abb. 3.17:
Lokalisation des
ersten Rezidivs
!
!
0"!
Abb. 3.18: Lokalisation des zweiten Rezidivs
3.9 Gesamtkollektiv
Bei Betrachtung des disease-free survival (DFS) ergab sich ein Mittelwert von 52,3 (±
4,39) Monaten. Die Standardabweichung betrug 46,394. Der Median lag bei 38 Monaten,
der Modalwert mit insgesamt 7 Patientinnen bei 6 Monaten.
Die durchschnittliche Überlebenszeit (overall-survival, OAS) lag bei 47,19 (± 3,83)
Monaten einer Standardabweichung von 41,590 Monaten, einem Median von 36 Monaten
und einem Modus von 7 Monaten (5 Fälle).
Abb. 3.19 und 3.20 zeigt die Kurven des Gesamtkollektivs anhand des OAS und des DFS
in der Kaplan-Meier-Analyse. Bei Vergleich der beiden Graphen fiel auf, dass im
Gegensatz zum gleichmäßigen Abfall der Überlebenskurve die Kurve des DFS anfangs
wesentlich stärker abfiel, um dann bei 40 Monaten gleichmäßig zwischen 0,50 und 0,55 zu
verlaufen. Das 5-Jahres-Überleben lag bei 60 %.
!
0&!
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Abb. 3.19: OAS des Gesamtkollektivs
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Abb. 3.20: DFS des Gesamtkollektivs
!
00!
3.10 Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman (!)
In Tab. 3.11 ist die Korrelationsanalyse der wichtigsten Outcome-Parameter nach
Spearman-Rho aufgeführt. Statistische Signifikanz wurde bei folgenden Korrelationen
erzielt: OAS korreliert mit dem DFS ( ! = 0,589;p<0,001), DFS korreliert mit der Anzahl der
Rezidive (! = 0,539, p<0,001). Der erzielte Sicherheitsabstand korreliert sowohl mit dem
OAS (! = 0,339, p<0,001) als mit dem DFS (! = 0,421, p<0,001). Eine schwache negative
Korrelation (! = -0,20) bestand zwischen der Rezidivanzahl und dem erzielten
Sicherheitsabstand, allerdings war diese Korrelation statistisch nicht signifikant (p = 0,07).
Alter bei ED Korrelationskoeffizient
p-Wert
Alter
DFS
Sicherheitsab
bei
OAS
berechnet Anzahl
stand min
ED (Monate) (Monate)
Rez
[mm]
1,00
-0,16
-0,05
0,04
0,11
Korrelationskoeffizient
/
118
-0,16
0,09
118
1,00
0,61
118
0,589
0,65
118
0,08
0,29
88
0,339
p-Wert
N
Korrelationskoeffizient
0,09
118
-0,05
/
118
0,589
< 0,01
118
1,00
0,42
118
-0,539
0,00
88
0,421
p-Wert
N
Korrelationskoeffizient
0,61
118
0,04
0,00
118
0,08
/
118
-0,539
0,00
118
1,00
0,00
88
-0,20
p-Wert
N
Sicherheits- Korrelationskoeffizient
abstand min
[mm]
p-Wert
N
0,65
118
0,11
0,42
118
0,339
0,00
118
0,421
/
118
-0,20
0,07
88
1,00
0,29
88
< 0,01
88
< 0,01
88
0,07
88
/
88
OAS
(Monate)
DFS
berechnet
(Monate)
Anzahl
Rezidive
Tab. 3.11: Ergebnisse der Rangkorrelationsanalyse nach Spearman
!
!
0+!
4. Diskussion
4.1 Alter
In unserer Studie lag das Durchschnittsalter der 118 Patientinnen bei 67,54 Jahren und
somit unter dem von Dittmer et al, 2011 und Ghebre et al, 2011 vorbeschriebenem
Durchschnittsalter von 69 bis 72 Jahren. Unsere Ergebnisse korrelierten mit der durch
Lanneau et al, 2009 festgestellten Abnahme des mittleren Erkrankungsalters:
in den
Jahren 2000 bis 2005 im Vergleich zu den Jahren 2006 bis 2012 war eine Abnahme von
68,84 Jahren auf 66,28 Jahre zu beobachten (s. Abb. 3.3, S. 34).
Die Studie von Hampl, 2010, zeigte, dass 24 Prozent der Patientinnen bei Erstdiagnose
jünger als 60 Jahre alt waren. An der Universitäts-Frauenklinik Freiburg lag der relative
Anteil der Patientinnen, die zu dem Zeitpunkt der Erstdiagnose jünger als 60 Jahre alt
waren, passend zu der Studie von Hampl, 2010, bei 23,7 Prozent.
Laut Hampl, 2010 nimmt der Anteil der Frauen, die bei Erstdiagnose jünger als 50 Jahre
alt sind, weiterhin zu. Wir konnten das gleiche Phänomen in unserer Studie feststellen: es
waren von 2000 bis 2005 7 von 51 (13,7 Prozent) Patientinnen jünger als 50 Jahre bei
Erstdiagnose des Vulvakarzinoms während im Zeitraum von 2006 bis 2012 es zehn von
61 Patientinnen (16,6 Prozent) waren.
Der Häufigkeitsgipfel lag in unserer Studie in der achten Lebensdekade (70 bis 79 Jahre)
Dieser Altersgipfel wurde ebenfalls von Fehr et al., 2009, beschrieben. Allerdings konnten
wir den von Fehr, 2009, gezeigten zweiten Altersgipfel in der Gruppe der 40 bis 49jährigen
Patientinnen nicht beobachten.
Patientinnen, die bei Erstdiagnose jünger als 50 Jahre alt waren, hatten sowohl ein
längeres DFS, als auch ein längeres OAS, was auf eine bessere Prognose dieser
Patientinnengruppe hindeutet. Allerdings sollte die klinische Relevanz des signifikanten
Unterschieds bzgl. des OAS aufgrund der höheren Lebenserwartung infrage gestellt
werden.
Jüngere Patientinnen hatten trotz eines längeres OAS statistisch signifikant (p=0,01)
weniger Rezidive, was auf eine gute Diagnostik und Therapie der jungen Patientinnen
schließen ließ.
!"#
#
Diese Ergebnisse bestätigten die gegenwärtigen epidemiologischen Ergebnisse in der
Literatur und rücken das Vulvakarzinom auch als Tumorentität der jungen Frau in den
Fokus. Eine adäquate Krebsfrüherkennungsuntersuchung unter Beachtung dieser
Entwicklung sollte durchgeführt werden.
Der von uns gewählte Cutpoint im Jahre 2005 wurde bewusst gewählt, da er den
Beobachtungszeitraum von 12 Jahren in zwei gleich große Zeitintervalle teilt. Aufgrund der
in der Literatur veröffentlichten Daten und der von uns beobachteten Tendenzen ist davon
auszugehen, dass bei einem längeren Beobachtungszeitraum mit einem späteren
Cutpoint die Abnahme des Erkrankungsalters deutlicher ausgeprägt und statistisch
signifikant wäre.
4.2 Lokalisation
Insgesamt lag bei 40 Patientinnen (35,7 Prozent) eine laterale Lokalisation vor. Bei 37
Patientinnen (33,0 Prozent) war das Vulvakarzinom medial, zwischen Klitoris und Urethra
lokalisiert. 24 Patientinnen (21,4 Prozent) hatten einen multizentrischen, noch auf die
Vulva begrenzten Befall. Betrachtete man das Kollektiv getrennt nach Datum der
Erstdiagnose, fiel auf, dass sich die Anzahl der Patientinnen mit multizentrischem Befall in
der zweiten Hälfte des Beobachtungszeitraumes um 100 Prozent steigerte. Die Zunahme
der medialen Lokalisation betrug 17,6 Prozent. Beide Lokalisationen werden mit dem
Subtyp des HPV-induzierten Vulvakarzinoms in Verbindung gebracht (Hampl, 2010),
sodass deren Anstieg und die Abnahme des mittleren Erkrankungsalters (siehe 4.1) den
Schluss nahe legen, dass die Inzidenzsteigerung vor allem auf einer Zunahme des HPVinduzierten Subtyps beruhen könnte.
Vulvakarzinome waren in der ersten Hälfte des Beobachtungszeitraumes am häufigsten
an lateralen Strukturen, wie z.B. den Labien, lokalisiert. Die lateralen Vulvakarzinome
nahmen in der zweiten Hälfte des Beobachtungszeitraumes um 10,5 Prozent ab und
waren in dieser Periode seltener als medial lokalisierte Vulvakarzinome. Damit konnten
wir den von Hampl, 2010, beobachteten Trend bestätigen.
Signifikanz
war
vor
allem
auf
die
zu
kleinen
Die fehlende statistische
Subgruppen
zurückzuführen,
dementsprechend mussten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
Der erzielte Sicherheitsabstand war bei medialer Lokalisation statistisch signifikant
(p=0,01) kleiner als bei lateraler Lokalisation. Der Hauptgrund für die geringere operative
!$#
#
Radikalität bei medialer Lokalisation war der Versuch, angrenzende Strukturen, wie z.B.
die Urethra, die Klitoris oder die Vagina, zur Vermeidung von Nebenwirkungen wie
Inkontinenz oder Dyspareunie und zum Erhalt der Sexualität zu schonen. Diese
Beobachtung stand im Gegensatz zu Stankevica et al, 2012, die bei Befall der medialen
Strukturen über ein aggressiveres Behandlungsmanagement und dementsprechend über
eine bessere Prognose berichteten.
4.3 Sicherheitsabstand
Woelber et al, 2011, betonten die Notwendigkeit einer R0-resektion, konnten aber in
dieser 102 Patientinnen umfassenden single-center-Studie keinen prognostischen Einfluss
des Sicherheitsabstandes erfassen.
In unserer Studie mit 118 Patientinnen war das DFS in der Kruskal-Wallis-Analyse
statistisch signifikant proportional zum Sicherheitsabstand (p=0,04). Je größer der
Sicherheitsabstand erreicht wurde, desto länger war das DFS.
Bezüglich des OAS ergab sich für Patientinnen mit einem Sicherheitsabstand von drei bis
fünf Millimeter eine bessere Prognose verglichen mit den Patientinnen, die mit einem
Sicherheitsabstand von sechs bis zehn Millimeter operiert wurden. Dies könnte darauf
zurückgeführt
werden,
dass
die
Patientinnen
mit
einem
großen
Tumor,
und
dementsprechend schlechter Prognose, auch eine radikalere Operation mit größerem
Sicherheitsabstand erhielten. Wir konnten zeigen, dass das OAS signifikant mit der Größe
des Sicherheitsabstand steigt (p=0,04).
Im Gegensatz dazu konnten wir bei der Anzahl der Rezidive keine statistische Signifikanz
beobachten.
In der Kaplan-Meier-Analyse wurden diese Ergebnisse bestätigt. Die Patientinnen mit
einem Sicherheitsabstand von einem bis zwei Millimeter hatten statistisch signifikant
schlechtere Werte bezüglich des DFS und des OAS (p(DFS) = 0,02, p(OAS) = 0,04). Dies
verdeutlichte
die
Sicherheitsabstand,
schlechtere
sodass
Prognose
ein
bei
ausreichend
Patientinnen
groß
mit
gewählter
einem
geringen
Sicherheitsabstand
zusammenfassend ein wichtiges prognostisches Merkmal darstellt.
Bei Betrachtung der Graphen getrennt nach FIGO-Stadien ergab sich aufgrund der
kleinen Subgruppen keine statistische Signifikanz.
!%#
#
Ein weiterer Indikator für die Bedeutung des Sicherheitsabstandes ergab sich in der in der
Rangkorrelationskoeffizientenanalyse nach Spearman. Der Sicherheitsabstand korrelierte
statistisch signifikant (p<0,001) positiv mit dem OAS und dem DFS.
Bei Vergleich der R0-Resektion mit der R1-Resektion konnte die Beobachtung von
Woelber et al, 2011, bestätigt werden: Patientinnen mit einer R0-Resektion hatten trotz
postoperativer Bestrahlungen bei R1-Resektion eine bessere Prognose. Bezüglich des
DFS scheiterte die Analyse nur knapp am Signifikanzniveau (p=0,08).
Betrachtete man die Patientinnen isoliert mit einer R1-Resektion mit den Patientinnen, bei
denen ein Sicherheitsabstand von ein bis zwei Millimeter gewählt worden ist, fiel auf, dass
die Prognose bezüglich des DFS und das OAS in diesem Falle besser war. Dies ist auf die
sofort ergriffenen postoperativen Maßnahmen (z.B. Radiatio) zurück zu führen. Eine R1Resektion mit nachfolgender Bestrahlung hatte also ein besseres Outcome als eine R0Resektion mit lediglich einem bis zwei Millimeter Sicherheitsabstand.
Der von Höckel et al, 2010, publizierte Vorschlag, mittels der VFR nur noch im befallenen
Kompartiment den Sicherheitsabstand von acht Millimeter einzuhalten, wurde durch diese
Ergebnisse nur teilweise entkräftet. Zwar war die Prognose der Patientinnen mit
steigendem Sicherheitsabstand besser, allerdings wurde nicht nach den ontogenetischen
Grenzen
operiert,
sodass
die
Ergebnisse
aufgrund
der
beiden
verschiedenen
Operationsmethoden nur sehr bedingt miteinander zu vergleichen waren.
Im Vergleich zu Höckel et al, 2010, war in dieser Studie das Kollektiv größer, das Followup länger und die statistische Signifikanz, auch in mehreren, verschiedenen statistischen
Analysen, vorhanden.
Um beide Operationsmethoden evidenzbasiert miteinander zu vergleichen, ist eine große,
prospektive, randomisierte Studie notwendig. Als wichtigste Outcome-Parameter sind das
OAS, das DFS, die Anzahl der Rezidive und die Nebenwirkungen zu wählen. Beide
Therapiearme sollte eine ausreichend große Anzahl an Patientinnen beinhalten, um
statistische Aussagekraft zu erzielen. Das Follow-up sollte mindestens fünf Jahre
betragen, um auch Spätrezidive zu erfassen.
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#
Ein weiterer Ansatz, das postoperative kosmetische Ergebnis unter Gewährleistung einer
adäquaten Radikalität zu verbessern, besteht in der plastischen Rekonstruktion nach der
chirurgischen Therapie.
Die plastische Rekonstruktion ist noch kein Bestandteil der
aktuellen Standardbehandlung (Höckel und Dornhöfer, 2008), führte aber in einer Studie
von Weikel et al, 2006 zu einer Verbesserung bezüglich Überleben, Operabilität und
Wundheilung. Die Zahl der Rezidive verringerte sich bei Patientinnen mit rekonstruktiver
Chirurgie von 36 auf 23 Prozent (Weikel et al, 2006).
Ziel der Rekonstruktion ist es, zwei adäquat passende, sagittal symmetrische, sensible
Hautfelder herzustellen, die Miktion und Defäkation nicht stören und eine passende und
elastische Öffnung zur Neovagina erlauben. Eine Herstellung der ursprünglichen
anatomischen Verhältnisse mit Preputium, Glans, und Labia minora ist meist nicht möglich
(Höckel und Dornhöfer, 2008). Zur Deckung kleiner Defekte eignen sich die
verschiedenen
Limberglappen,
bei
einem
großen
Weichteildefekt
die
medialen
Oberschenkellappen und die glutealen VY-Lappen.
Eine Übersicht über die aktuell eingesetzten chirurgischen Techniken liefert Tab. 4.1
4.4 Lymphknoten
In dieser Studie lag zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits bei 43 Prozent der
Patientinnen
eine
Lymphknotenmetastasierung
vor.
Dementsprechend
muss
bei
Erstdiagnose immer an die inguinale Ausbreitung gedacht und entsprechende
Maßnahmen in der Therapie eingeplant werden, zumal der Lymphknotenbefall der
wichtigste Prognosefaktor ist (Raspagliesi et al, 2006).
Bei 82,7 Prozent der Patientinnen wurde zur Exploration der nodalen Verhältnisse die
beidseitige, inguinale Lymphonodektomie durchgeführt, die damit als Standardprozedur
angesehen werden konnte. Die Entnahme pelviner Lymphknoten wurde lediglich bei vier
Patientinnen durchgeführt und blieb damit auf Einzelfälle beschränkt.
Ein Vergleich der verschiedenen Techniken zur Lymphknotenentfernung war aufgrund der
Verteilung der Subgruppen nicht aussagekräftig, da die Gruppe der Patientinnen mit
bilateraler, inguinaler Lymphonodektomie mit 82,7 Prozent der Patientinnen eine
verhältnismäßig zu große Subgruppe darstellte.
&(#
#
Technik
Vulva-Defekt
Blutzufuhr
Innervation
Limberg Lappen
Partial, anterior oder
posterior
Zufällig
S3, S4 Dermatome
Anteriorer Labiallappen
Partial, anterior
A. pudenda exerna
NA
Posteriorer Labiallappen
Partial, posterior
A. labialis posterior
NA
Medialer VY-Oberschenkellappen
Partial, lateral
Zufällig
L2, S3, S4 Dermatome
Glutealer VY-Oberschenkellappen
Partial, lateral
Zufällig
S2-S4 Dermatome
Pudendaler VY-Oberschenkellappen
Partial, lateral
A. pudenda interna
N. pudendus
Pubolabialer VY-Lappen
Total
Zufällig
L1, L2, S3, S4 Dermatome
Bilateraler, medialer VY-Oberschenkellappen
Total
siehe oben
siehe oben
Bilateraler, glutealer VY-Oberschenkellappen
Total
siehe oben
siehe oben
Bilateraler, pudendaler VY-Oberschenkellappen
Total
siehe oben
siehe oben
Tensor fasciae latae-Lappen
Erweitert
A. circumflexa femoris lateralis
Laterale femorale Hautnerven
Gracilis-Lappen
Erweitert
A. circumflexa femoris medialis
N.femoralis, N. pudendus
Rectus-abdominis Muskellappen
Erweitert
A. epigastrica inferior profunda
NA
Tab. 4.1: Techniken zur plastischen Defektdeckung an der Vulva (Höckel und Dornhöfer, 2008)
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#
Patientinnen, bei denen keine Lymphknoten entfernt wurden, hatten in der Kruskal-WallisAnalyse eine statistisch signifikant ähnliche Prognose, wie Patientinnen mit einem
befallenen Lymphknoten. In der Kaplan-Meier-Analyse verlief die Kurve zu Beginn des
Beobachtungszeitraumes statistisch signifikant (p(OAS) = 0,01; p(DFS) = 0.00) nahe am
Graphen der Patientinnen mit einem befallenen Lymphknoten und näherte sich zum Ende
des Beobachtungszeitraumes dem Graphen der Patientinnen mit mindestens zwei
befallenen Lymphknoten an.
Dieses Ergebnis verdeutlicht ebenfalls die Wichtigkeit einer Miteinbeziehung der
Lymphknoten in das diagnostische und therapeutische Regime, um eventuell befallene,
aber klinisch inapparente Lymphknoten mit zu erfassen. Allerdings müssen diese
Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da sich in der Gruppe der Patientinnen ohne
Lymphonodektomie auch die Patientinnen befinden, die aufgrund ihrer Multimorbidität
nicht operiert werden konnten. Diese Patientinnen hatten auch unabhängig vom
Lymphknotenmanagement eine schlechte Prognose und verzerren das Ergebnis.
Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die in mehreren Analysen steigende
Anzahl der befallenen Lymphknoten mit einer statistisch signifikant zunehmend
schlechteren Prognose assoziiert war. Die beste Prognose schien bei Patientinnen ohne
befallene Lymphknoten mit erfolgter chirurgischer Exploration der nodalen Verhältnisse
vorzuliegen.
Die Aussagekraft dieser Studie bezüglich der Sentinel-Node-Technik war stark limitiert.
Eine statistisch zuverlässige Aussage und entsprechender Vergleich mit der Fachliteratur
lies sich damit schwer treffen. Bei Anwendung der Sentinel-Node-Technik wurde bei 32
der 36 Patientinnen (88,9%) eine weitere Lymphknotenentfernung durchgeführt, lediglich
bei vier Patientinnen wurde ausschließlich der Sentinel-Lymphknoten entnommen. Durch
diese zu kleinen und sehr ungleichmäßig verteilten Subgruppen war jegliche statistische
Analyse nicht aussagekräftig und kann damit nicht verlässlich durchgeführt werden.
Nach den Ergebnissen von van Ootrum et al, 2011 und Van der Zee et al, 2008 hatte sich
die Sentinel-Node-Technik als nebenwirkungsarmes und zuverlässiges Verfahren
etabliert.
Durch
Einsatz
der
Sentinel-technik
konnten
immerhin
bei
4
Patientinnen
Nebenwirkungen einer potentiellen Lymphonodektomie vermieden werden.
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#
die
In diesem Zusammenhang sind die Ende 2014 erscheinenden Ergebnisse der GROINSSV-II (Groningen International Study on Sentinel Nodes in Vulvar cancer II) zu erwarten, die
klären soll, ob bei positivem Sentinel-Lymphknoten eine alleinige Radiatio angewendet
werden kann, um die Nebenwirkungen der Lymphonodektomie zu umgehen.
4.5 Radiatio
Die Indikation zur Bestrahlung in dieser Studie wurde vor allem bei Rezidiven (22 %) und
bei R1-Resektion oder zu knapp bemessenen Resektionsrändern (21,2 %) gestellt.
7,6 Prozent der Patientinnen erhielten eine neoadjuvante oder eine primäre Radiatio. Das
Fünf-Jahres-Gesamtüberleben dieser Subgruppe lag bei 50 Prozent, das Fünf-JahresDFS bei 65 Prozent. Dieser Wert lag über den von Akl et al, 2000, publizierten 43 Prozent.
Allerdings war die in dieser Studie ausgewertete Gruppe mit einem hohen Anteil an
neoadjuvant bestrahlten Patientinnen heterogener aufgebaut und erschwert damit einen
genauen Vergleich. Zudem schien die Aussagekraft von Akl et al, 2000 durch die geringe
Größe (N=12) begrenzt zu sein.
In der Mann-Whitney-Analyse hatten Patientinnen, die im Krankheitsverlauf eine
Bestrahlung erhielten, statistisch signifikant mehr Rezidive und ein kürzeres DFS. Die
meisten Patientinnen (22 Prozent) wurden aber bei Rezidivsituation bestrahlt und hatten
somit eine schlechtere Prognose als Patientinnen ohne Rezidiv. Aus dem Kruskal-WallisTest wurde ersichtlich, dass Patientinnen, die direkt postoperativ (R1-Resektion oder zu
knapper Sicherheitsabstand) und bei späterer Rezidivsituation eine Bestrahlung erhielten,
die schlechteste Prognose hatten.
Aufgrund der sehr heterogenen Gruppen war ein gezielter Vergleich bestimmter
Subgruppen sinnvoll. Patientinnen, die direkt nach Erstdiagnose eine Bestrahlung
erhielten (R1-Resektion, zu knapp bemessener Sicherheitsabstand), hatten, bezüglich
des DFS und der Anzahl an Rezidiven, eine statistisch signifikant bessere Prognose als
Patientinnen, die bei Rezidivsituation bestrahlt wurden. Diese Beobachtung relativiert sich
allerdings ebenfalls durch ihre Trivialität.
Der in der Literatur durch Tans et al, 2011, Gerszten et al, 2005, Cunningham et al, 1997,
und Mak et al, 2011 beobachtete positive Einfluss einer neoadjuvanten oder primären
Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren konnte in dieser Studie bestätigt
!$#
#
werden. Patientinnen, die eine primäre oder neoadjuvante Radiochemotherapie bekamen,
hatten eine statistisch signifikant bessere Prognose als z.B. Patientinnen, die postoperativ
wegen einem nicht eingehaltenen Sicherheitsabstand bestrahlt werden mussten. Lediglich
beim DFS erzielten diese beiden Subgruppen ähnliche Ergebnisse.
Analysiert man die Subgruppe der Patientinnen, die direkt postoperativ eine Bestrahlung
erhielten, ergab sich ein längeres DFS für die Patientinnen, die bei R1-Resektion bestrahlt
wurden. Dies könnte darauf hindeuten, dass der mit einer Bestrahlung behandelte R1Status eine bessere Prognose aufweist, als der mit Bestrahlung behandelte Nodal-positive
Status. Allerdings ist die Aussagekraft dieser Analyse aufgrund der sehr kleinen
Subgruppen (4 vs. 22 Patientinnen) sehr gering.
Zusammenfassend eignete sich diese Analyse der Radiatio vor allem zur retrospektiven
Betrachtung: wurde im Verlauf eine Bestrahlung angewendet, wiesen diese Patientinnen
schlechtere Überlebensdaten auf.
4.6 Rezidivsituation
Insgesamt erlitten 24,6 Prozent der Patientinnen mindestens ein Rezidiv. Damit lag das
Ergebnis dieser Studie genau in dem in der Literatur beschriebenen (Balega et al, 2008;
Höckel et al, 2010) Bereich zwischen 15 und 37 Prozent. Auch der mit 58,3 Prozent hohe
Anteil an Lokalrezidiven wurde in der Literatur vorbeschrieben (Balega et al, 2008) und
stellte somit einen allgemeinen gegenwärtigen Trend dar. Auch bei den Zweitrezidiven lag
der Anteil an Lokalrezidiven bei über 50 Prozent.
Der Modalwert (7) lag bei sechs Monaten. Zusammen mit der hohen Rezidivrate wurde
somit die Notwendigkeit eines kompletten und engmaschigen Follow-up, sowie einer
passenden adjuvanten Therapie deutlich.
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4.7. Prognose
In dieser Studie betrug das Drei-Jahres-Überleben 70 Prozent und das Drei-Jahres-DFS
60 Prozent. Das Fünf-Jahres-Überleben lag bei 60 Prozent und das Fünf-Jahre-DFS
betrug 55 Prozent. Über einen Zeitraum von zehn Jahren lag das OAS bei 30 Prozent,
und das DFS bei 50 Prozent. Die Entwicklung dieser Parameter erscheint schlüssig, da
trotz der kontinuierlichen Abnahme des mittleren Erkrankungsalters (Hampl, 2010) das
Durchschnittsalter bei 67,54 Jahren lag. Patientinnen in dieser Altersgruppe konnten
innerhalb des Beobachtungszeitraumes an diversen anderen Komorbiditäten versterben,
sodass die konstante Abnahme des OAS darin begründet sein könnte.
Die geringe Abnahme des DFS begründete sich darin, dass der 65 Prozent der Rezidive
vor einem Beobachtungszeitraum von fünf Jahren entdeckt werden (Bosquet et al, 2005).
In den Folgejahren fanden dementsprechend nur noch circa ein Drittel der Rezidive statt.
Da insgesamt etwa ein Viertel der Patientinnen ein Rezidiv entwickelten, ging also nach
fünf Jahren nur noch ein Zwölftel, in unserer Studie 10 Patientinnen, in die Analyse ein.
Im Vergleich zu Raspagliesi et al, 2006, war das Fünf-Jahres-Überleben vergleichbar (60
versus 66 Prozent), beim Zehn-Jahres-Überleben fiel das Kollektiv dieser Gruppe deutlich
ab (30 versus 62 Prozent).
Bei Betrachtung der Kaplan-Meier-Analyse anhand der FIGO-Stadien erschien eine
Beibehaltung der FIGO1994-Klassifikation wenig sinnvoll, da die FIGO-Stadien II und III
statistisch signifikant eine sehr ähnliche Prognose aufwiesen. Da der Nodalstatus der mit
Abstand wichtigste Prognosefaktor ist (Raspagliesi et al, 2006), konnte man davon
ausgehen, dass die Patientinnen mit Stadium FIGO III und N0 die Prognose verzerrten
und fortanals FIGO II klassifiziert werden. Dementsprechend scheint die FIGO2009Modifikation (van der Steen et al, 2010) eine sinnvolle Weiterentwicklung zu sein um das
Gesamtüberleben adäquat zu stratifizieren.
Weitere wichtige Prognosefaktoren für das OAS waren der Sicherheitsabstand und das
DFS, wie die Regressionsanalyse (p(DFS) <0,001; p(Sicherheitsabstand) = 0,03) und der
Rangkorrelationskoeffizent nach Spearman (p<0,001) demonstrierten.
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#
5. Zusammenfassung und abschließende Beurteilung
Das Vulvakarzinom ist mit einer Gesamtinzidenz von 2,5/100000 Frauen/Jahr (Hampl,
2010; Thauer 2011) das vierthäufigste Genital-Karzinom der Frau. In den letzten Jahren
zeigte sich eine Zunahme der Inzidenz, allen voran bei jüngeren Frauen (Hampl 2010),
sodass sich hier neue Entwicklungen in der Epidemiologie und nachfolgend auch neue
Risikogruppen ergeben, die eine besondere Achtsamkeit bei der Erkennung in der
Diagnostik fordern.
Dadurch werden auch neue Anforderungen an die Therapie und das Follow-up gestellt:
Die Radikalität chirurgischer Interventionen sollte zur Aufrechterhaltung der Sexualität und
zur Beibehaltung eines möglichst positiven body-images unter Gewährleistung einer
langfristigen Sicherheit so gering wie möglich gehalten werden.
Die vorliegenden Daten unserer 118 Patientinnen umfassenden Studie bestätigten
aktuelle
epidemiologische
Studien
bezüglich
Altersverteilung,
Lokalisation,
Rezidivsituation und Prognose vor allem in den Punkten Abnahme des mittleren
Erkrankungsalters, zunehmender Anteil der medialen Lokalisationen im Sinne des HPVinduzierten
Subtyps
des
Vulvakarzinoms,
Überwiegen
von
Lokalrezidiven
bei
Rezidivsituation und der prognostisch besonderen Gewichtung des Sicherheitsabstandes
und des Lymphknotenstatus.
Im Vergleich zu anderen Studien zeichnete sie sich durch ihr relativ großes Kollektiv und
ihre mit mehreren Analysen erlangte statistische Signifikanz aus. Eine Studie, die in derart
vielen Sachverhalten statistische Signifikanz erreichte, fordert damit deutlich eine
verbesserte Prävention, Diagnostik, Therapie, Lymphknotenmanagement und Nachsorge
des Vulvakarzinoms.
Diese
Studie
fordert
ebenfalls
die
Einhaltung
eines
möglichst
großen
Sicherheitsabstandes und steht damit in scheinbarem Widerspruch zur von Höckel et al,
2010 publizierten Idee der VFR. Die Größe des Kollektivs, das längere Follow-up und die
statistische Aussagekraft sprechen für diese Studie. Allerdings muss betont werden, dass
bei
dieser
Analyse
nicht nach
den
ontogenetischen Grenzen
operiert wurde.
Dementsprechend konnte ein adäquater Vergleich der beiden Operationsmethoden nur in
einer großen, kontrollierten, prospektiven, randomisierten Studie durchgeführt werden,
welche aufgrund der vergleichsweise geringen Inzidenz des Vulvakarzinoms und der
damit verbunden langen Laufzeit in nächster Zeit geplant werden sollte.
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8. Danksagung
Mein Dank gebührt Fr. Prof. Annette Hasenburg für die Überlassung des Themas,
die schnellen und hilfreichen Korrekturen des Skriptes und die Unterstützung beim
Konzipieren, Erfassen und Auswählen der Messparameter und -ergebnisse. Die
Fertigstellung des Projektes wäre ohne ihre Hilfe und Unterstützung nicht möglich
gewesen.
Bedanken möchte ich mich ebenfalls bei Fr. Dr. Séverine Iborra für die Hilfe beim
Zusammenstellen des Patientinnenkollektivs und die Bereitschaft, das Skript zu
korrigieren. Meinen Dank spreche ich ebenfalls Frau Heike Tröndle aus für Ihre
Hilfsbereitschaft.
Frau Prof. Engelhardt aus der Abteilung Hämatologie und Onkologie danke ich
herzlich für die Übernahme des Zweitgutachtens, sowie für das Entgegenkommen
bei der Terminfindung für das Kolloquium. In diesem Zusammenhang sei auch Frau
Sonja Hug explizit mein großer Dank ausgesprochen, ihre Unterstützung und
großartige Hilfsbereitschaft in den letzten Zügen meiner Promotion haben enorm
geholfen, das Projekt zeitnah fertig stellen zu können.
Meinem guten Freund, Dr. Moritz Binder, MD, spreche ich meinen Dank für die stetig
mit mir geteilte statistische Expertise und kontinuierliche Beratung während meiner
Promotion aus.
Meiner Freundin, Kristin Huang, danke ich für die ausdauernde, vielfältige,
kontinuierliche und hilfreiche Unterstützung während der gesamten
Promotionsdauer, vor allem in den schwierigeren, frustrierenden Momenten.
Der Größte Dank gebührt zweifelsohne meinen Eltern, die mir mit Ihrer
bedingungslosen Unterstützung, Liebe und Wertevermittlung nicht nur den Abschluss
dieser Dissertation, sondern auch meinen gesamten Werdegang erst ermöglicht
haben. Die Dankbarkeit hierfür möchte ich mit der entsprechenden Widmung dieser
Dissertation zum Ausdruck bringen.
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Die Seiten 92-93 (Lebenslauf) enthalten persönliche Daten. Sie sind deshalb nicht
Bestandteil der Online-Veröffentlichung.
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Die Seiten 92-93 (Lebenslauf) enthalten persönliche Daten. Sie sind deshalb nicht
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