Facharztwissen Hämatologie Onkologie - Beck-Shop

Facharztwissen Hämatologie Onkologie
Bearbeitet von
Prof. Dr. med. Kurt Possinger, Dr. Anne Constanze Regierer
3. Auflage 2015. Buch. XVIII, 1086 S. MIt Zugang zum Elsevier-Portal. Gebunden
ISBN 978 3 437 21213 0
Format (B x L): 13,8 x 21,6 cm
Gewicht: 1066 g
Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Onkologie,
Psychoonkologie
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Kurt Possinger Anne Constanze Regierer
FACHARZT WISSEN
Hämatologie
Onkologie
3. Auflage
V
Inhaltsverzeichnis
1
Internistische Tumortherapie 1
1.1Begriffsdefinitionen 3
1.2 Zytostatische Therapie 4
1.3 Profile klinisch eingesetzter Zytostatika 12
1.4Immuntherapie 102
1.5 Substanzprofile klinisch eingesetzter Antikörper 105
1.6 Endokrin modulierende Therapie 118
1.7 Substanzprofile ausgewählter endokrin modulierender Substanzen 119
1.8 Zytokine: Substanzklassen und Wirkmechanismen 129
1.9 Profile klinisch eingesetzter Zytokine 130
1.10 Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 135
1.11Bisphosphonate 142
1.12RANKL-Antikörper 147
2
Supportive Therapie 149
2.1Antiemese 150
2.2Schmerztherapie 155
2.3Substitutionstherapie 164
2.4 Maligne Ergüsse 171
2.5 Psychoonkologie und psychiatrische Störungen bei Krebskranken 178
2.6 Fertilitätserhaltende Maßnahmen 193
3
Stammzelltransplantation 197
3.1 Autologe Stammzelltransplantation 198
3.2 Allogene Stammzelltransplantation 200
3.3Ausblick 216
4
Infektionen bei Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkrankungen 217
4.1Prädisposition 218
4.2Risikoeinteilung 218
4.3 Spezielle Risikofaktoren 220
4.4Definitionen 221
4.5Epidemiologie 222
4.6 Häufige klinische Syndrome 222
4.7Erregerspektrum 224
4.8Klinik 228
4.9Diagnostik 231
4.10Therapie 232
4.11 Hygienemaßnahmen bei granulozytopenischen Patienten
(< 1.000 Leukozyten/μl) 241
5
5.1
5.2
Tumor- und therapieassoziierte Notfälle 247
Tumorassoziierte Notfälle 248
Therapieassoziierte Notfälle 262
VI
Inhaltsverzeichnis
6
Anämien 269
6.1 Allgemeine Grundlagen 271
6.2Eisenmangelanämie 277
6.3 Anämie bei chronischer Erkrankung 282
6.4Thalassämien 285
6.5 Isolierte Aplasie der Erythropoese (Pure Red Cell Aplasia) 287
6.6 Sideroachrestische Anämien 288
6.7 Megaloblastäre Anämien 290
6.8Vitamin-B12-Mangelanämie 292
6.9Folsäuremangelanämie 298
6.10 Hämolytische Anämien – Allgemeines 301
6.11 Hereditäre Sphärozytose 305
6.12Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-(G-6-PDH-)Defizienz
und Pyruvatkinase-(PK-)Mangel 306
6.13Sichelzellanämie 308
6.14 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) 310
6.15 Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und
­hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) 313
6.16 Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) 316
6.17 Medikamenteninduzierte Immunhämolysen 321
7
7.1
7.2
Aplastische Anämien 323
Aplastische Anämie 324
Isolierte aplastische Anämie (PRCA) 334
8
8.1
8.2
8.3
Akute Leukämien 337
Akute lymphatische Leukämie (ALL) 338
Akute myeloische Leukämie (AML) 348
Akute Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit 362
9
Myelodysplastische Syndrome (MDS) 365
9.1Epidemiologie 366
9.2 Ätiologie und Einteilung 366
9.3Klassifikation 367
9.4Symptomatik 371
9.5Diagnostik 371
9.6Therapie 373
9.7Prognose 377
10
Chronische myeloproliferative Neoplasien (CMPN) 379
10.1Definition 380
10.2 Chronische myeloische Leukämie (CML) 381
10.3 Polycythaemia vera (PV) 391
10.4 Primäre Myelofibrose (PMF) 394
10.5 Essenzielle Thrombozythämie (ET) 397
10.6 Chronische eosinophile Leukämie (CEL), hypereosinophiles
Syndrom (HES) 400
10.7 Systemische Mastozytose 403
Inhaltsverzeichnis
11
Hodgkin-Lymphom 405
11.1Epidemiologie 406
11.2Pathogenese 406
11.3Pathologie 406
11.4Klinik 406
11.5Diagnostik 407
11.6 Stadieneinteilung und Risikofaktoren 408
11.7Therapie 409
12
Indolente (niedrig maligne) Non-Hodgkin-Lymphome 415
12.1 Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) 417
12.2 Follikuläres Lymphom (FL) 419
12.3Mantelzelllymphom 429
12.4 Chronische lymphatische Leukämie (CLL) 433
12.5 Lymphoplasmozytisches Lymphom und Waldenströms
­Makroglobulinämie 447
12.6 Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL) 451
12.7Haarzellleukämie 455
12.8 Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom 458
13
Aggressive (hoch maligne) Non-Hodgkin-Lymphome 461
13.1Grundlagen 462
13.2 Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) 468
13.3Burkitt-Lymphom 479
13.4 Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) und natürliche KillerzellLymphome/T-Zell-Lymphome (NKTCL) 481
13.5 Lymphoblastisches Lymphom 484
14
Plasmazellneoplasien 487
14.1 Monoklonale Gammopathie 488
14.2 Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz
(MGUS) 488
14.3 Multiples Myelom (MM) 490
14.4 Seltenere Plasmazellneoplasien 505
15
Malignome des Respirationstrakts 509
15.1 Kleinzellige Lungenkarzinome 510
15.2 Nicht kleinzellige Lungenkarzinome 519
15.3 Tumoren des Mediastinums 540
15.4Pleuramesotheliom 546
16
Malignome des Kopf- und Halsbereichs 553
16.1 Kopf-Hals-Tumoren allgemein 554
16.2 Tumoren der Lippe und der Mundhöhle 566
16.3Pharynxkarzinome 567
16.4Larynxkarzinom 571
16.5 Tumoren der Nasennebenhöhlen und der inneren
­Nase 574
16.6 Tumoren der Speicheldrüsen 575
VII
VIII
Inhaltsverzeichnis
17
Malignome des Gastrointestinaltrakts 579
17.1Ösophaguskarzinom 581
17.2Magenkarzinom 587
17.3Pankreaskarzinom 596
17.4 Cholangiozelluläres und Gallenblasenkarzinom 621
17.5 Hepatozelluläres Karzinom 636
17.6Dünndarmtumoren 656
17.7 Kolorektales Karzinom 662
17.8Analkarzinom 687
18
Malignome des Urogenitaltrakts 695
18.1Nierenzellkarzinom 696
18.2 Malignome der ableitenden Harnwege 705
18.3Prostatakarzinom 715
18.4Hodentumoren 729
18.5Peniskarzinom 751
19
Mammakarzinom und gynäkologische Malignome 759
19.1Mammakarzinom 761
19.2Ovarialtumoren 799
19.3Zervixkarzinom 814
19.4Endometriumkarzinom 828
20 Tumoren der Haut 841
20.1Melanome 842
20.2Basalzellkarzinom 852
20.3Merkelzellkarzinom 853
20.4 Dermatofibrosarcoma protuberans 855
21
Malignome der Weichteile und der Knochen 857
21.1Weichteilsarkome 858
21.2Knochentumoren 874
22 Malignome endokriner Organe 885
22.1Schilddrüsenkarzinom 886
22.2 Tumoren der Nebenniere 898
22.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroentero­
pankreatischen Systems 910
23 Malignome unbekannter Primärlokalisation 939
23.1Definition 940
23.2 Epidemiologie und Risikofaktoren 940
23.3Pathogenese 940
23.4 Lokalisation und Befallsmuster 941
23.5Histologie 941
23.6Stadieneinteilung 941
23.7Diagnostik 943
23.8Therapie 946
23.9Therapieschemata 953
23.10Prognose 954
23.11Nachsorge 955
Inhaltsverzeichnis
24
Malignome des zentralen Nervensystems (ZNS) 957
24.1 ZNS-Tumoren allgemein 958
24.2Gliome 972
24.3 Kindliche ZNS-Tumoren 973
24.4 Tumoren im Sellabereich 974
24.5Meningeome 976
24.6 Tumoren der Hirnnerven und peripheren Nerven 977
24.7 Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica 978
25
HIV-assoziierte Malignome 985
25.1 Epidemiologie und Pathophysiologie 986
25.2Einteilung 986
25.3 HIV-assoziiertes Kaposi-Sarkom 989
25.4 HIV-assoziierte hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome
(NHL) 994
25.5 HIV-assoziiertes Zervixkarzinom 1002
25.6 Stammzelltransplantation bei HIV-Infektion 1003
26 Hämorrhagische Diathesen 1005
26.1 Das Hämostasesystem 1006
26.2 Spezielle hämorrhagische Diathesen 1018
27
Thrombophilie, thrombembolische Erkrankungen und antithrombotische Therapie 1047
27.1 Thrombophilie (Hyperkoagulabilität) 1048
27.2 Venöse thrombembolische Erkrankungen 1055
27.3 Arterielle thrombembolische Erkrankungen 1060
27.4Antikoagulationstherapie 1062
27.5Fibrinolytika 1067
A
A1
A2
Anhang 1069
Ambulante onkologische Therapieführung 1070
Therapie im Rahmen von Studien 1070
Index 1075
E28 Literaturhinweise und Internetadressen
IX
197
3
Stammzelltransplantation
Andreas Rank und Hans-Jochem Kolb
3.1
Autologe Stammzell­
transplantation198
3.1.1Definition198
3.1.2Indikation198
3.1.3Durchführung198
3.1.4 Hochdosistherapie und
­Transplantation199
3.2
Allogene Stammzell­
transplantation200
3.2.1Durchführung200
3.2.2Spenderauswahl200
3.2.3 Indikation und Prognose201
3.2.4Stammzellsammlung
und -aufbereitung204
3.2.5Konditionierungstherapie
zur Transplantation und
­Immunsuppression205
3.2.6Komplikationen209
3.2.7 Rezidiv und Immuntherapie
mit Spender-Lymphozyten214
3.3Ausblick216
3
198
3 Stammzelltransplantation
Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wird durchgeführt, um die
Blutbildung nach einer myeloablativen, stammzelltoxischen Chemotherapie und
Strahlentherapie wieder aufzubauen. Stammzellen von einem immungenetisch unterschiedlichen Spender können einen Chimärismus produzieren, der eine Toleranz
gegen Zellen und Gewebe des Spenders mit sich bringt.
3
Transplantation
■Autolog: eigene Stammzellen.
■Syngen: Transplantation von einem eineiigen Zwillingsgeschwister.
■Allogen: anderer Spender.
3.1 Autologe Stammzelltransplantation
3.1.1 Definition
Bei der autologen Stammzelltransplantation werden nach einer myeloablativen Behandlung eigene hämatopoetische Stammzellen intravenös retransfundiert. Aus
diesen Stammzellen regenerieren sich alle drei Zellreihen der Hämatopoese. Stammzellen befinden sich im Knochenmark und im Blut, sie sind jedoch bis heute nicht
sicher identifiziert. Da sie unter den CD34-positiven Zellen zu finden sind, wird die
Anzahl der CD34-positiven Zellen als Anhalt für den Stammzellgehalt angesehen.
Die autologe Stammzelltransplantation unterscheidet sich grundsätzlich von der
allogenen Transplantation, da keine immunologischen Komplikationen wie Graftversus-Host-Reaktion und Abstoßung zu befürchten sind. Sie bietet gegenüber der
konventionellen Chemotherapie die Möglichkeit hoch dosierter Therapie und
stammzelltoxischer Therapie, die auch auf Tumorstammzellen wirken kann.
3.1.2 Indikation
Die autologe Stammzelltransplantation wird, in einigen Fällen sogar kurativ, eingesetzt bei:
■Hoch malignen Non-Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv.
■Niedrig malignen Lymphomen.
■Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv.
■Multiplem Myelom.
■Hodentumor.
■Akuter Leukämie in Remission
3.1.3 Durchführung
In der Regel werden CD34-positive Zellen mittels Zytapherese aus dem peripheren
Blut gesammelt. Zur Stammzellmobilisation aus dem Knochenmark und Ausschwemmung ins periphere Blut wird nach einer Polychemotherapie (z. B. CY oder
IEV, ▶ Tab. 3.1) ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, wie z. B. G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), 4–5 Tage subkutan injiziert. Statt täglicher Injektionen von G-CSF kann auch pegyliertes G-CSF einmalig gegeben werden. Die
Leukapherese erfolgt an 2 aufeinander folgenden Tagen, sobald nach dem Leukozytennadir 10/μl CD34-positive Zellen gemessen werden. Stammzelltoxische Be-
3.1 Autologe Stammzelltransplantation
199
handlungen wie Bestrahlung, Busulfan, Melphalan, BCNU, Thiotepa sollten vor
der Stammzellgewinnung vermieden werden.
Die Mindestzellzahl für eine autologe Transplantation ist 2 × 106 CD34-positive
Zellen/kg KG, optimal sind 5 × 106 und mehr CD34-positive Zellen/kg KG. Ist eine
Leukapherese nicht möglich, können die Stammzellen auch mit einer Aspiration
von 1.000–1.500 ml Knochenmark gewonnen werden. Eine andere Möglichkeit ist
die Anwendung von Plerixafor (Mozobil®) in Kombination mit G-CSF, das am Tag
vor der Sammlung zusätzlich gegeben werden kann.
Da das Leukapheresat bzw. das entnommene Knochenmark beim Tumor- und Leuk­
ämiepatienten durch maligne Zellen kontaminiert sein kann, wurde früher häufig versucht, das Transplantat von Tumorzellen zu reinigen (Purging). Weitverbreitet war die
immunmagnetische Methode, d. h. mit Antikörpern, die auf Eisenpartikel gebunden
sind und damit die Trennung in einem starken Magnetfeld ermöglichen, entweder Lymphozyten mit B- oder T-Zellantikörpern zu entfernen oder Stammzellen mittels eines
CD34-Antikörpers anzureichern. Der Stellenwert des Purgings für den klinischen Erfolg
ist bisher jedoch nicht endgültig geklärt.
Schließlich wird das Stammzellpräparat in einer DMSO-haltigen Lösung kryokonserviert, wobei das DMSO (Dimethylsulfoxid) als Gefrierschutzmittel die Ausbildung von Eiskristallen in den Zellen verhindert. Die Tiefgefrierung geht langsam
mit etwa 1 °C/Min. bis zum Hitzeaustrittspunkt (Point of Heat of Fusion) und dann
schneller bis zu –80 °C. Danach kann das Präparat in der Flüssigphase von Stickstoff langfristig ohne erkennbaren Schaden aufbewahrt werden.
Tab. 3.1 Chemotherapieschemata zur Stammzellmobilisation
Schema
Dosierung
Applikationszeitpunkt
2–4 g absolut
Tag 1
2.500 mg/m2
Tag 1–3
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid
IEV
Ifosfamid
2
Epirubicin
100 mg/m
Tag 1
Etoposid (VP-16)
150 mg/m2
Tag 1–3
3.1.4 Hochdosistherapie und Transplantation
Vor der autologen Stammzelltransplantation wird der Patient mit einer myeloablativen Therapie behandelt. Diese kann eine Ganzkörperbestrahlung (12 Gray) und/
oder eine Hochdosischemotherapie beinhalten, deren Zusammensetzung sich nach
der Grunderkrankung richtet. Beim multiplen Myelom hat sich die Hochdosistherapie mit Melphalan durchgesetzt, beim Non-Hodgkin-Lymphom kann z. B. nach
dem BEAM-Protokoll (BCNU, Etoposid, ARA-C und Melphalan) konditioniert
werden. Nach einer Therapiepause zum Abklingen der Chemotherapie werden
dann die kryokonservierten Stammzellen aufgetaut und über einen zentralen Venenzugang retransfundiert. Der Auftauvorgang hat rasch zu erfolgen, da DMSO im
aufgetauten Zustand toxisch auf die Stammzellen wirkt.
3
200
3
3 Stammzelltransplantation
Das im Stammzellpräparat enthaltene DMSO kann auf Pankreas und Nieren toxisch wirken, weswegen eine forcierte Diurese angestrebt wird. Die Therapie mit
G-CSF nach autologer Stammzelltransplantation kann zu einer schnelleren Erholung der Leukozytenwerte führen, der Einsatz sollte aber gegenüber möglichen
Nachteilen abgewogen werden. Ein Take mit mehr als 500 Granulozyten/μl kann
bei mobilisierten Stammzellen aus dem Blut nach etwa 8–10 Tagen, bei Knochenmark nach 12–14 Tagen erwartet werden.
Während der zytopenischen Phase kann es zu Infektionen kommen, gegen die Vorkehrungsmaßnahmen zu treffen sind. Zur antiviralen Prophylaxe empfiehlt sich die
Gabe von Aciclovir. Ein Antimykotikum sollte bei Pilzinfektionen in der Vorgeschichte während der zytopenischen Phase verabreicht werden.
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
3.2.1 Durchführung
Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen von einem HLA-identischen Familien- oder Fremdspender. Ist ein HLA-identischer Spender nicht zu finden, besteht die Möglichkeit, Stammzellen eines HLA-haploidentischen Familienspenders zu transplantieren, d. h. eines Familienmitglieds, das nur die Hälfte der
HLA-Antigene mit dem Patienten gemeinsam hat. Außer Geschwistern kommen
hierfür auch Eltern und Kinder als Spender infrage. Statt Knochenmark und mobilisierter Blutstammzellen erwachsener Spender werden in den letzten Jahren vermehrt auch Nabelschnurblut-Stammzellen verwendet. Allogene Stammzellpräparate sind wirkungsvoller in der Leukämie- und Tumorelimination als autologe Präparate, was auf einen Graft-versus-Leukämie- bzw. Graft-versus-Tumor-Effekt zurückgeführt wird.
3.2.2 Spenderauswahl
Ein HLA-identischer Familienspender wird meist einem HLA-kompatiblen
Fremdspender vorgezogen. HLA-identisch ist statistisch eines von vier Geschwistern, da die elterlichen HLA-Antigene kodominant vererbt werden. Die HLA-Antigene werden auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 kodiert, es empfiehlt sich, bei
Familienspendern einen Elternteil oder ein Kind zusätzlich zu typisieren, um die
Identität der HLA-Haplotypen nachzuweisen. Heute werden HLA-Antigene in aller Regel mittels PCR oder Gensequenzierung hochauflösend typisiert.
■Klasse-I-Antigene: HLA-A, HLA-B, HLA-C.
■Klasse-II-Epitope: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP.
Bei mehreren HLA-kompatiblen Spendern kann nach zusätzlichen Kriterien ausgewählt werden wie z. B.:
■CMV-Durchseuchung von Spender und Empfänger.
■Geschlecht des Spenders.
■Anzahl von Schwangerschaften und Transfusionen des Spenders.
■Blutgruppenkompatibilität von Spender und Empfänger.
Ist kein HLA-identischer Spender zu finden, kann bei dringlicher Indikation auch
eine HLA-haploidentische Transplantation von einem Familienmitglied (Geschwister, Elternteil, Kind, Onkel, Tante, Vetter oder Base) durchgeführt werden.
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
Eine weitere Alternative stellt die Transplantation von Blutstammzellen aus der
Nabelschnur dar. Begrenzend ist dabei die relativ geringe Zahl an kernhaltigen Zellen, die in den Transplantaten enthalten sind. Dies führt zu deutlich längeren Aplasiezeiten von bis zu 30 Tagen. Langfristig zählt der relativ hohe Gehalt an frühen
hämatopoetischen Stammzellen; die Unreife des Immunsystems zum Zeitpunkt der
Geburt und die geringe Zahl an T-Zellen reduziert die Alloreaktivität der Lymphozyten und erhöht die Toleranz gegenüber HLA-Mismatches zwischen Transplantat
und Empfänger, sodass bis zu 2 HLA-Mismatches akzeptiert werden können. Als
Mindestzellzahl für eine erfolgreiche Transplantation werden mehr als 2 × 107
kernhaltige Zellen/kg KG des Empfängers angesehen. Steht kein Transplantat mit
ausreichender Zellzahl zur Verfügung, besteht auch die Möglichkeit zwei Nabelschnurpräparate zu transplantieren. Die Erholung der Blutbildung war ist zwar
nicht schneller, aber die Wirkung auf die Leukämie und den Tumor besser. Langfristig setzt sich in der Regel das Transplantat nur eines Spenders durch. Einen vergleichenden Überblick der durchschnittlichen Zellzahlen für die verschiedenen
Stammzellquellen zeigt ▶ Tab. 3.2.
Tab. 3.2 Unterschiedliche Zusammensetzung der Stammzelltransplantate aus Knochen­
mark, peripherem Blut und Nabelschnurblut (nach Larghero et al. 2008)
Medianer Gehalt an
Kernhaltigen Zellen
x 108/kg KG
CD34+-Zellen
x 106/kg KG
T-Zellen
x 107/kg KG
Knochenmark
2
2,8
2,2
PBSZ (periphere
Blutstammzellen)
9
7
27
Nabelschnurblut
0,3
0,2
0,4
3.2.3 Indikation und Prognose
Bis vor einigen Jahren galt für die allogene Stammzelltransplantation eine Altersgrenze
von 60 Jahren. Bei gutem klinischem Zustand und der Behandlung mit einer dosisreduzierten Konditionierungstherapie ist eine Transplantation auch bei älteren Patienten
möglich.
Die Indikationsstellung hängt je nach Erkrankungsentität von der individuellen Risikokonstellation wie Erkrankungsstadium, Vorerkrankungen und Verfügbarkeit eines
Spenders ab.
Grundsätzlich ist eine allogene Transplantation bei folgenden malignen bzw. nichtmalignen Erkrankungen indiziert.
Maligne hämatologische Erkrankungen
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Patienten mit Standardrisiko sollten nur bei Auftreten eines Rezidivs nach einer
Reinduktionschemotherapie allogen transplantiert werden. Bei Hoch- bzw.
Höchstrisiko ist unabhängig vom Erreichen einer Remission primär eine allogene
Transplantation nach einer Induktions- und Konsolidierungsradiochemotherapie
anzustreben. Die Indikation ist vor allem auch bei Patienten mit minimaler Resterkrankung gegeben, die molekularbiologisch nachgewiesen ist.
201
3
202
3 Stammzelltransplantation
■Hochrisiko: initiale Leukozytenzahl > 30 G/l, Immunphänotyp pro-B-ALL,
3
chromosomale Aberration mit Translokation t(4;11), verzögertes Erreichen einer Remission.
■Höchstrisiko: Translokation t(9;22).
■Nachweis minimaler Resterkrankung.
Das Gesamtüberleben hängt dabei v. a. vom Erkrankungsstadium zum Zeitpunkt
der allogenen Transplantation ab. Sollte kein Spender gefunden werden, kann bei
Patienten mit t(9;22) eine autologe Transplantation in Verbindung mit einer Imatinib-Behandlung sinnvoll sein.
Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
Da bei Patienten mit AML mit einer konventionellen Chemotherapie nur bei einer
Minderheit ein Langzeitüberleben erreicht werden kann, ist selbst im Stadium der
ersten kompletten Remission die Indikation zur allogenen Transplantation gegeben, falls ein Familienspender verfügbar ist. Ausgenommen sind Patienten mit
günstiger Prognose wie M3-, t(15;17)- und NPM1-Positivität, bei denen die meisten
Zentren erst nach einem Rezidiv transplantieren.
Bei hohem Risiko, wie bei Vorliegen zytogenetischer Veränderungen wie einer Monosomie 7 oder einem komplex aberranten Karyotyp, ist in der ersten kompletten
Remission eine allogene Transplantation auch von einem Fremdspender indiziert.
Dies gilt auch für Patienten mit MDS oder mit einer sekundären Form von AML.
Bei Versagen der Chemotherapie ist frühzeitig die Transplantation anzustreben, da
weitere Chemotherapiezyklen die Prognose nach Transplantation verschlechtern.
Daher sollte bei Hochrisiko-AML frühzeitig die HLA-Typisierung durchgeführt
werden.
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Grundsätzlich ist die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation in allen
drei Stadien der Erkrankung (chronische Phase, akzelerierte Phase und Blastenschub) gegeben, da die Transplantation bisher die einzige Therapie mit kurativer
Chance darstellt. Allerdings wird die Indikation seit Einführung der TyrosinkinaseInhibitoren (TKI) Imatinib, Nilotinib und Dasatinib selten gestellt, da diese zytogenetische Remissionen ohne schwere Nebenwirkungen induzieren. Sollte aber nach
3-monatiger Behandlung keine „major cytogenetic response“, d. h. weniger als 30 %
Philadelphia-positive Zellen, erreicht sein, kommt eine Transplantation infrage.
Ein Vergleich von Transplantation und Zweitlinien-TKI hat bislang nicht stattgefunden, die elektive Transplantation früh im Krankheitsverlauf und die Transplantation bei Imatinib-Resistenz haben gute Überlebenschancen (Saussele 2010).
Patienten mit CML in akzelerierter Phase oder im Blastenschub haben eine deutlich
schlechtere Prognose.
Mittlerweile gibt es Langzeitergebnisse der TKI-Therapie, die ermutigend sind;
Mutationen mit Therapieresistenz treten nach mehr als 5 Jahren selten auf, vermutlich kann nach mehr als 2 Jahren molekularer Remission unter TKI die Behandlung
abgebrochen werden, ohne dass in allen Fällen Rezidive auftreten.
Osteomyelofibrose (OMF)
Bei Osteomyelofibrose ist die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation
ähnlich wie bei anderen chronisch verlaufenden, malignen Krankheiten. Frühe
Transplantation hat vermutlich die beste Prognose, kann aber bei Versagen das
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
203
­ eben verkürzen. Transplantation im späten Stadium hat schlechtere Ergebnisse.
L
Am besten kann die Indikation gestellt werden, sobald Anzeichen für eine rasche
Progredienz vorliegen.
Für eine Transplantation sprechen:
■Alter > 57 J.
■Fehlen einer JAK2-V617F-Mutation.
■B-Symptomatik, konstitutionelle Symptome.
■Leukozyten < 4 G/l oder > 30 G/l.
■Anämie < 10 g/dl.
■Nachweis von Blasten im peripheren Blut.
■Thrombozytopenie.
Am besten diskriminieren die ersten drei Faktoren die Patienten, die von einer
Transplantation profitieren: Die Lille-Faktoren betreffen Leukozytenwert und An­
ämie, die IPSS-Faktoren zusätzlich Alter, zirkulierende Blasten und konstitutionelle
Symptome.
Lymphome
Lymphome mit hohem und niedrigem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome
werden grundsätzlich mit autologer Transplantation behandelt. Lymphome mit
hohem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome bei Rezidiv nach Chemotherapie, niedrig maligne Lymphome ggf. auch im Rahmen einer Primärtherapie.
Die Indikation zur allogenen Transplantation ist bei hoch malignen Lymphomen
und Morbus Hodgkin umstritten, da ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufig
nicht nachweibar ist. Bei niedrig malignen Lymphomen ist hingegen ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufiger festzustellen, sodass hier die Indikation zur allogenen Transplantation gestellt werden kann. Im Mittelpunkt des Interesses steht auch
hier die Kombination mit einem CD20-Antikörper, falls die Lymphomzellen das
Antigen exprimieren. Neuerdings wurden gute Ergebnisse mit HLA-haploidentischer Transplantation mit hoch dosiertem Cyclophosphamid nach Transplantation
bei anderweitig refraktärem Morbus Hodgkin berichtet.
Multiples Myelom
Beim multiplen Myelom konnten die Hochdosischemotherapie und die autologe
Transplantation im Vergleich zur Chemotherapie die Anzahl der Remissionen erhöhen und das Überleben verlängern. Allerdings bleibt fraglich, ob die autologe
Transplantation dauerhafte Remissionen und Heilungen vermitteln kann. Neue
Chemotherapeutika zeigen bessere Ansprechraten, allerdings bislang ohne kurativen Erfolg. Die allogene Transplantation kann einen Graft-versus-Myelom-Effekt
aufweisen, der lange Remissionen induziert und kurativ sein kann. Im Rahmen nationaler Studien wird die sog. Tandem-Transplantation, d. h. autologe Transplantation gefolgt von einer allogenen Transplantation, untersucht und mit zwei aufeinanderfolgenden autologen Transplantationen verglichen. Internationale Studien
mit ausreichend langer Beobachtungszeit zeigen einen Vorteil der allogenen Transplantation.
Nichtmaligne hämatologische Erkrankungen
Schwere aplastische Anämie (SAA)
Schwere aplastische Anämie war die erste Indikation für den Erfolg allogener Knochenmarktransplantation. Heute überleben Patienten mit aplastischer Anämie auch
3
204
3
3 Stammzelltransplantation
ohne Transplantation besser, überwiegend als Folge der besseren Substitutionsmöglichkeiten mit Thrombozytenkonzentraten und der besseren antiinfektiösen
Therapie. Unter diesen Voraussetzungen kann selbst die immunsuppressive Therapie (z. B. mit Cyclosporin und Antithymozytenglobulin) Remissionen der SAA einleiten, Rückfälle sind allerdings nicht selten. In der Folge der immunsuppressiven
Therapie kann sich ein MDS mit Übergang in Leukämie entwickeln. Bei Patienten
im jüngeren Alter und mit passendem HLA-identischen Geschwister sollte daher
die Indikation zur Transplantation gestellt werden. Bei Versagen der immunsuppressiven Therapie kommt auch die Transplantation von einem HLA-kompatiblen
Fremdspender oder einem HLA-haploidentischen Familienspender in Betracht.
Die Ergebnisse der Transplantation haben sich in den letzten Jahren so deutlich
verbessert, dass auch Patienten mit Fremdspender eine gute Prognose haben.
Andere Stammzellerkrankungen mit relativer Indikation
Neben den bisher erwähnten hämatologischen Erkrankungen ist individuell bei
schnellem Progress oder bei komplikationsreichem Krankheitsverlauf bei folgenden
Erkrankungen die Indikation zu einer allogenen Stammzelltransplantation zu prüfen:
■Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.
■Sichelzellanämie.
■Thalassämie.
■Bernard-Soulier-Syndrom.
■Thrombasthenie Glanzmann.
■Aplastische Syndrome.
■Schwere Immundefekte.
3.2.4 Stammzellsammlung und -aufbereitung
Hohe Konzentrationen von hämatopoetischen Stammzellen finden sich im Knochenmark, im Blut der Nabelschnur und im Blut von Erwachsenen nach Mobilisation mit G-CSF. Bei der autologen Stammzelltransplantation kommen überwiegend
mobilisierte Stammzellen infrage, die ggf. wiederholt gewonnen werden können.
Durch die Behandlung mit G-CSF lassen sich CD34-positive Stammzellen in großer
Menge aus dem Knochenmark in das Blut mobilisieren. Insgesamt müssen bei der
Apherese mindestens 2 × 106 CD34-positive Zellen/kg KG gesammelt werden, optimal sind ≥ 5 × 106 CD34/kg KG.
Blutpräparate eignen sich besser zur weiteren Verarbeitung, wie z. B. zum Purging
(▶ 3.1.4). Knochenmark enthält hingegen auch Stroma- und mesenchymale Stammzellen. Bei Blutgruppenunverträglichkeit müssen beim Knochenmark die Erythrozyten abgetrennt werden, während das Leukozytenkonzentrat aus dem Blut keine
weitere Abtrennung benötigt.
In den meisten Transplantationszentren werden auch für die allogene Transplantation periphere Blutstammzellen bevorzugt. Sie sind technisch einfacher durch eine
Apherese zu gewinnen und führen früher als Knochenmark zu einem Take. Bei älteren Patienten und Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ergibt sich daraus ein
Überlebensvorteil. Nachteil peripherer Stammzellen ist eine etwas höhere Rate an
chronischer GvH-Reaktion infolge eines hohen Anteils an T-Zellen. Die Rate akuter GvHD ist nicht erhöht, vermutlich als Folge einer Verschiebung von T-Helferzellen von TH1- zu den weniger aggressiven TH2-Zellen.
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
Die traditionelle Methode ist die Entnahme von Knochenmark beim Spender in
Vollnarkose. Hierzu wird der Patient an etwa 150 Stellen des Beckens punktiert,
dann werden jeweils 2–5 ml Knochenmarkblut aspiriert und mit ACD-A und Heparin antikoaguliert. Insgesamt werden hierbei mind. 2 × 108 mononukleäre Zellen/
kg KG des Empfängers angestrebt; Knochenmark enthält alle Vorstufen der Hämatopoese und damit auch die nicht sicher bestimmbaren pluripotenten Stammzellen.
Die Anzahl CD34-positiver Zellen ist hierbei von untergeordneter Bedeutung. Vor
der Transfusion eines Knochenmarkpräparats müssen die Knochenbälkchen herausgefiltert und – je nach Blutgruppenkonstellation – Serum bzw. Erythrozyten separiert werden. Dabei muss aus dem Knochenmarkpräparat das Serum entfernt
werden, falls dieses Blutgruppen-AKs gegen die Erythrozyten des Empfängers enthält. Erythrozyten müssen aus dem Transplantat separiert werden, wenn sich gegen
sie gerichtete AKs im Serum des Empfängers nachweisen lassen.
3.2.5 Konditionierungstherapie zur Transplantation und
Immunsuppression
Wie bei der allogenen Stammzelltransplantation beinhaltet die Konditionierungstherapie eine Hochdosischemotherapie ggf. in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung und verfolgt drei Hauptziele:
■Schaffung eines „Raums“ für die Ansiedlung der Stammzellen des Spenders
(Myeloablation).
■Verhinderung der Abstoßung des Transplantats (Immunsuppression).
■Ausschaltung der Leukämie/des Tumors (Eradikation).
Entwicklung
Bis in die 1990er-Jahre versuchte man, die Leukämie oder den Tumor durch eine möglichst intensive Chemo- und Strahlentherapie auszuschalten und den Patienten vor
dem Versagen der Blutbildung durch Ersatz der Stammzellen zu retten. Die wichtigste
Komplikation war die GvHD; um sie zu verhindern, wurden T-Lymphozyten aus dem
Transplantat entfernt.
In den 1980er-Jahren war jedoch schon erkannt worden, dass T-Zellen ein wichtiger Teil
der guten Wirkung der allogenen Stammzelltransplantation auf die Leukämie sind. Mit
der erfolgreichen Einführung von Spender-Lymphozytentransfusionen zur Behandlung
und Prophylaxe von Leukämierezidiven konnte auf weniger intensive Konditionierungsschemata übergegangen werden, da die T-Zellen des Spenders besser als die
Strahlen- und Chemotherapie der Konditionierung die Leukämie kontrollierten. Mit der
weniger intensiven Konditionierung können heute auch ältere Patienten und Patienten
mit Zweiterkrankungen besser transplantiert werden.
Alle Therapieprotokolle enthalten noch Elemente der Myeloablation. Die klassischen
myeloablativen Schemata werden bis heute noch als Standard angesehen. Patienten
mit einer AML, ALL in erster Remission oder CML in chronischer Phase werden mit
12 Gray Ganzkörperbestrahlung, verteilt über 3 Tage, oder mit Busulphan myeloablativ
behandelt; im Anschluss daran folgt die Behandlung mit hoch dosiertem Cyclophosphamid mit oder ohne Antithymozytenglobulin zur Immunsuppression, bei ALL Etoposid (▶ Tab. 3.3). Auch Fludarabin wird zunehmend zur Immunsuppression vor allogener
Stammzelltransplantation eingesetzt. Einen Vergleich myeloablativer und immunsuppressiver Effekte der eingesetzten Agenzien zeigt ▶ Abb. 3.1.
205
3
206
3 Stammzelltransplantation
Tab. 3.3 Konditionierungsschema für Patienten mit ALL und passendem Familienspender
3
Zeitpunkt
Methode
Dosierung
Tag –6
Ganzkörperbestrahlung
4 Gray
Tag –5
Ganzkörperbestrahlung
4 Gray
Tag –4
Ganzkörperbestrahlung
4 Gray
Tag –3
Etoposid
60 mg/kg KG
Tag –2
Therapiepause
Tag –1
Start mit Cyclosporin A
Tag 0
Knochenmarktransplantation
Tag +1
Methotrexat
15 mg/kg KG
Tag +3
Methotrexat
10 mg/kg KG
Tag +6
Methotrexat
10 mg/kg KG
5 mg/kg KG
Konditionierungstherapie
Stammzelltoxizität
Immunsuppression
Busulfan
Dimethylmyleran
Melphalan
Bestrahlung
Cyclophosphamid
Fludarabin
ATG
Campath
Abb. 3.1 Konditionierungstherapie [L157]
Ältere Patienten und Patienten mit Begleiterkrankungen tolerieren die Standardkonditionierung nicht, nur eine Dosisreduktion der Konditionierungstherapie kann
die Organtoxizität reduzieren und diesen Patienten eine allogene Transplantation
ermöglichen. Dennoch enthalten auch dosisreduzierte Konditionierungsschemata
– wie z. B. FLAMSA-Protokoll (Fludarabin, Amsacrin, Cytarabin als antileukämische Behandlung mit der Konditionierungsbehandlung mit 4 Gray Ganzkörperbestrahlung, ATG und Cyclophosphamid) – mit Ganzkörperbestrahlung oder Busulphan myeloablative Komponenten (▶ Tab. 3.4). Bereits während der Konditionierungstherapie kommt es meist zu einer Panzytopenie, die Transfusionen von
Erythrozyten und Thrombozyten erfordert. Transfusionen werden grundsätzlich
mit 30 Gray bestrahlt, um eine Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden. Keinesfalls sollte der Patient zuvor Transfusionen vom Stammzellspender erhalten haben,
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
207
Tab. 3.4 Dosisreduziertes Konditionierungsschema für Patienten mit Hochrisiko-AML und
passendem Fremdspender (FLAMSA-Protokoll)
Zeitpunkt
Methode
Dosierung
Tag –12
Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –11
Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –10
Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –9
Fludarabin
Cytarabin
Amsacrin
30 mg/m2 KOF
2.000 mg/m2 KOF
100 mg/m2 KOF
Tag –8 bis –6
Therapiepause
Tag –5
Ganzkörperbestrahlung oder
2 Tage Busulphan
4 Gray
Je 8 mg/kg KG über 4 Dosen tägl. verteilt
Tag –4
Cyclophosphamid
Antithymozytenglobulin (ATG)
60 mg/kg KG
10–20 mg/kg KG
Tag –3
Cyclophosphamid
Antithymozytenglobulin (ATG)
60 mg/kg KG
10–20 mg/kg KG
Tag –2
Antithymozytenglobulin (ATG)
10–20 mg/kg KG
Tag –1
Start mit Cyclosporin A
5 mg/kg KG
Tag 0
Stammzelltransplantation
Tag +1
Start mit Mycophenolat-Mofetil
(MMF)
30 mg/kg KG
da diese zu einer Immunisierung gegen den künftigen Spender führen können und
damit das Risiko einer Transplantatabstoßung stark erhöhen.
Die Transplantation der hämatopoetischen Stammzellen erfolgt über einen ZVK
oder Hickman-Katheter. Die Stammzellen siedeln sich in den folgenden Tagen im
Knochenmark an. Das Anwachsen (Take) wird durch das Ansteigen der Granulozyten, Retikulozyten und Thrombozyten ersichtlich:
■Granulozyten > 500/μl.
■Retikulozyten > 2 ‰.
■Thrombozyten > 20.000/μl.
Bei peripheren Stammzellen ist der Take nach etwa 12–14 Tagen, bei Knochenmark
nach 14–18 Tagen zu erwarten. Die Länge der Aplasiedauer hängt aber auch von
der Grunderkrankung, von der Art und Anzahl an Vortherapien und dem Remissionsstadium der Grunderkrankung ab. So kann die Zytopenie bei Patienten mit
aplastischer Anämie bis zu 30 Tage dauern.
Bereits am Tag vor der Transplantation wird mit einer prophylaktischen immunsuppressiven Behandlung zur Prophylaxe der GvHD begonnen. Diese beinhaltet
Cyclosporin A oder Tacrolimus, das zum Transplantationszeitpunkt bereits thera-
3
208
3
3 Stammzelltransplantation
peutische Spiegel aufweisen soll, um eine Immunisierung von Spender-T-Zellen zu
vermeiden. Bei der herkömmlichen Knochenmarktransplantation wird Methotrexat an den Tagen 1, 3 und 6 nach Transplantation gegeben, am Tag 11 nur bei
Leukozytenwerten > 1.000/μl, bei der Blutstammzelltransplantation täglich Mycophenolat-Mofetil (MMF). Auch das während der Konditionierungsphase verabreichte Antithymozytenglobulin trägt zur Prophylaxe der GvHD bei. Der polyklonale Antikörper gegen T-Zellen persistiert auch über den Transplantationszeitpunkt für einige Wochen und inaktiviert T-Zellen. Cyclosporin A wird über 3 Monate täglich und dann ausschleichend bis zum 4.–6. Monat gegeben, MMF bis zu
30 Tagen nach Transplantation, wenn keine GvHD auftritt und eine Weiterbehandlung erforderlich ist. Die immunsuppressive Wirkung ist natürlich nicht nur
gegen die GvHD gerichtet, sondern hat auch eine Wirkung auf restliche Empfängerzellen und verhindert die Abstoßung.
Der Erfolg einer allogenen Transplantation zeigt sich am Chimärismus ohne weitere Immunsuppression. Die Stammzelltransplantation ist die einzige Transplantation, die ohne lebenslange Immunsuppression auskommt. Wichtig ist der Chimärismus der T-Zellen, aber auch der Stammzellen im Knochenmark. Dieser kann anhand von Geschlechtschromosomen in der FISH-Untersuchung, der Blutgruppenbestimmung und dem Nachweis von Mikrosatelliten (Short Tandem Repeats/STR)
nachgewiesen werden.
Die HLA-haploidentische Transplantation hat durch die Gabe von hoch dosiertem
Cyclophosphamid am Tag 3 und 4 nach Transplantation Erfolge erzielt, die sie
weltweit verbreitet haben (▶ Tab. 3.5).
Tab. 3.5 Konditionierungsschema für Patienten mit HLA-haploidentischem Familienspender
Zeitpunkt
Methode
Dosierung
Tag –6
Cyclophosphamid
Fludarabin
14,5 mg/kg KG
30 mg/m2 KOF
Tag –5
Cyclophosphamid
Fludarabin
14,5 mg/kg KG
30 mg/m2 KOF
Tag –4
Fludarabin
30 mg/m2 KOF
Tag –3
Fludarabin
30 mg/m2 KOF
Tag –2
Fludarabin
30 mg/m2 KOF
Tag –1
Ganzkörperbestrahlung
2 Gray
Tag 0
Knochenmarktransplantation
Tag +3
Cyclophosphamid
50 mg/kg KG
Tag +4
Cyclophosphamid
50 mg/kg KG
Tag +5
MMF
15 mg/kg KG 2 × tägl bis Tag 35
Tacrolimus
Nach Spiegel bis Tag 180
G-CSF
5 μg/kg/Tag bis Tag 11
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
209
3.2.6 Komplikationen
Zeitlicher Verlauf
Die Transplantation verläuft in Etappen, die nacheinander durchlaufen werden
und charakteristische Komplikationen aufweisen (▶ Tab. 3.6). Die Etappen beginnen mit der Vorbehandlung (Konditionierung), nach der Transplantation kommt
eine Phase der Aplasie bis zur Erholung der Blutbildung, danach die Phase der akuten GvHD gefolgt von einer Phase erhöhter Anfälligkeit für opportunistische Infektionen. Nach mehr als 100 Tagen kann sich eine Phase chronischer GvHD anschließen, die unterschiedlich lange anhält.
Tab. 3.6 Komplikationen bei Stammzelltransplantation
Tag –14 bis 0
Tag 0 bis +20
Tag +20 bis +40
Tag +40 bis +120
Tag > +120
•VOD*
•ELS**
•IPS***
•VOD*
•ELS**
•IPS***
Interstitielle
Pneumonie
PTLD****
Bakterien:
•grampositiv
•gramnegativ
Pilze:
•Candida
•Aspergillus
Viren: HSV
Bakterien:
gramnegativ
Pilze: Aspergillus
Pilze: Aspergillus
Viren:
•CMV
•Adenoviren
•EBV
•HHV6
Bakterien:
Pneumokokken u. Ä.
Pilze: Pneumocystis carinii
Viren:
•EBV
•HHV6
Akute GvHD
Opportunistische
Infektionen
Chronische
GvHD
Organtoxizität
Übelkeit,
­Erbrechen
Infektionen
–
Transplantatreaktion
–
•Neutropenie
•Aplasie
* VOD = Veno-Occlusive Disease
** ELS = Endothelial-Leakage-Syndrom
*** IPS = Idiopathisches Pneumonie-Syndrom
**** PTLD = Post-Transplant Lymphoproliferative-Disease
Organtoxizität
Bei der Konditionierung kann es durch die hoch dosierte Gabe von Chemotherapeutika, Bestrahlung und Immunsuppressiva zu Schädigungen von Leber, Niere,
Herz und Lunge kommen.
!
Vor allem bei Patienten mit ausgedehnten Vorbehandlungen und abgelaufenen
Infektionen besteht ein hohes Risiko schwerer Toxizität.
!
Nach allogener Transplantation ist die Toxizität meist stärker ausgeprägt als
nach autologer Transplantation.
Haarausfall, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Haut sind häufig nach
Ganzkörperbestrahlung, aber vorübergehend. Langfristig kommt es zu Sterilität,
ggf. Ausbildung eines Strahlenstars und erhöhtem Risiko für Zweitmalignome.
Nach Busulfan ist die Mukositis meist weniger ausgeprägt, der Haarausfall ist nicht
immer reversibel, das Risiko für VOD ist erhöht. Langfristig kommt es nicht immer
zu Sterilität, Lungenprobleme sind häufiger.
3
210
3 Stammzelltransplantation
Nierenversagen und zerebrale Symptome können als Folge einer Cyclosporin-Toxizität oder -Unverträglichkeit auftreten. Unter Cyclosporin-Behandlung kann auch
ein Endothelial-Leakage-Syndrom (ELS) auftreten, das durch Wassereinlagerung in
die Lunge und andere Gewebe bei niedrigem ZVD gekennzeichnet ist.
3
Eine ebenso schwere Komplikation ist der Verschluss der kleinen Lebervenen, die
sog. Veno-Occlusive Disease (VOD), die mit einer schmerzhaften Hepatomegalie,
Aszites und einer Gewichtszunahme > 5 % einhergeht. Allen gemeinsam ist ein ausgedehnter Endothelzellschaden, der mit der Freisetzung von proinflammatorischen
Zytokinen wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und anderen entsteht, aber auch
in Form der Apoptose direkt erfolgen kann. Dieser Epithelschaden geht mit einer
gesteigerten Freisetzung von Tissue Factor, Von-Willebrand-Faktor, Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) und Faktor XIII einher und führt hämostaseologisch zu
einem prokoagulatorischen Zustand mit Thrombosierungen in den Organendstrombahnen. Bei VOD ist laborchemisch der PAI-Spiegel i. S. meist > 100 ng/ml
erhöht, diagnostisch beweisend ist nur eine Leberbiopsie, die eine konzentrische
Lumeneinengung der kleinen intrahepatischen Venen mit Fibrose der Lebersinuso­
ide und im Endstadium Nekrosen von Hepatozyten zeigt. Als Prophylaxe und Therapie kann bei dieser transplantationsassoziierten Komplikation Defibrotide eingesetzt werden.
Eine andere Folge des prokoagulatorischen Zustands ist eine generalisierte Mikroangiopathie, die einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura oder auch einem hämolytisch-urämischen Syndrom ähnelt. Laborchemisch finden sich eine
Thrombozytopenie und als Zeichen einer intravasalen Hämolyse Fragmentozyten.
Da hierbei v. a. die renalen und zerebralen Endstrombahnen betroffen sind, führt
dieses Krankheitsbild klinisch zu einer Enzephalopathie, einem arteriellen Hypertonus und einem akuten Nierenversagen. Die therapeutischen Möglichkeiten begrenzen sich auf das Absetzen nephrotoxischer Medikamente und die Durchführung
täglicher Plasmapheresen. Für die Anwendung von Rituximab und Eculizumab gibt
es mittlerweile auch ermutigende Erfahrungen.
Infektionen
Bei 80–90 % der Patienten tritt während der Aplasiephase nach Transplantation
Fieber auf. Auch wenn Fieber im Rahmen des Anwachsens des Transplantats und
der GvHD auftreten kann, muss es als Symptom einer Infektion gewertet werden.
Während des Fieberanstiegs sollen mehrere Blutkulturen (mindestens 3–4) entnommen sowie Rachenspülwasser und Urin auf Mikroorganismen untersucht werden:
■Selektive Darmdekontamination mit Colistin, Neomycin und Amphotericin B:
selten gramnegative Bakterien in der Blutkultur, außer bei chronischen Herden
wie Fisteln etc. Heute wird von vielen Zentren die Prophylaxe mit Ciproflox­
azin u. Ä. vorgezogen.
■Bei ca. 40 % der Patienten mit Fieber sind die Blutkulturen positiv, überwiegend
mit grampositiven Erregern, bei unzureichender Mundhygiene mit vergrünenden Streptokokken, sonst meist koagulasepositive Staphylokokken.
■Bei Neutropenie muss in jedem Fall mit einer empirischen antibiotischen Therapie gegen ein breites Erregerspektrum (z. B. Aminopenicillin mit einem Betalactamase-Inhibitor oder einem Cephalosporin der 3. Generation) begonnen werden, das möglichst die potenziellen Erreger mit einschließt (z. B. bei Katheterinfektionen S. epidermidis, bei Nasentamponaden S. aureus u. Ä.).
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
–Unbedingt radiologische Untersuchung des Thorax, ggf. auch der Nasennebenhöhlen u. a., sonografische Untersuchung von Leber, Milz und Nieren.
–Bei Fieber > 72 h oder bei Pilzinfektionen in der Anamnese an eine invasive
Pilzinfektion mit Candida spp. oder Aspergillus spp. als Fieberursache denken und eine antimykotische Therapie (z. B. Amphotericin B, Voriconazol
oder Caspofungin) einleiten.
–Virusinfektionen sind in der Neutropeniephase seltener, seit regelmäßig Aci­
clovir als Prophylaxe gegeben wird. Eine systemische Pilzprophylaxe mit Fluconazol wird in vielen, aber nicht in allen Zentren durchgeführt.
In der Zeit nach der Entlassung und bei chronischer GvHD ist eine Infektionsprophylaxe angezeigt. Vor allem Co-trimoxazol sollte zur Pneumozystis-Prophylaxe
gegeben werden, bei chronischer GvHD ggf. auch Penicillin, v. a. bei Vorliegen eines Asplenie-Syndroms und/oder Mangel an Immunglobulinen bzw. deren Subklassen. Die Substitution von Immunglobulinen ist bei einem Antikörpermangelsyndrom mit verminderten Immunglobulinkonzentrationen und wiederholten Infekten
indiziert.
Transplantatabstoßung
Häufigkeit
Eine Transplantatabstoßung kommt bei etwa 2 % der HLA-identisch transplantierten Patienten und etwa 20–30 % der HLA-different transplantierten Patienten vor.
Dabei handelt es sich um eine immunologische Reaktion des Empfängers gegen das
Transplantat. Unzureichende Funktionen des Transplantats mit Leukopenie,
Thrombopenie und Retikulozytopenie sind oft schwer abzugrenzen. Sie können auf
Virusinfektionen und Medikamententoxizitäten zurückgehen. Vermittelt wird die
Abstoßung zellulär durch zytotoxische T-Lymphozyten, die gegen HLA-Strukturen
des Spenders gerichtet sind.
Risikofaktoren
■Multiple Transfusionen in der Anamnese, die bei HLA-Identität des Spenders
zur Sensibilisierung gegen Minor-Histokompatibilitäts-Antigene führen.
■Bei HLA-differenter Transplantation Nachweis von zytotoxischen HLA-AKs.
■T-Zell-depletierte Transplantate, v. a. bei HLA-haploidentischer Transplantation; diesen Transplantaten fehlen T-Zellen des Spenders, die zytotoxisch gegen
die die Konditionierungstherapie überlebenden Empfänger-Lymphozyten wirken könnten.
■Geringe Zellzahl des Transplantats, bei Blutstammzellen < 2 × 106/kg CD34,
bei Knochenmark < 2 × 108/kg mononukleäre Zellen.
Besteht der Verdacht auf eine Transplantatabstoßung, sollte möglichst rasch eine
Chimärismus-Untersuchung von Blut und Knochenmark erfolgen. Sind T-Zellen überwiegend vom Empfänger nachweisbar, umgehend eine intensive Immunsuppression
einleiten und evtl. auch eine Retransplantation durchführen. Die Transplantation von
einem anderen Spender erfordert eine komplette erneute Konditionierung. Sind autologe Stammzellen als Backup vorhanden, kann die Rückgabe der eigenen Zellen zum
Ende der Aplasie beitragen. Bei nicht myeloablativ konditionierten Patienten kann man
hoffen, dass sich die eigene Hämatopoese auch ohne Hilfe erholt.
211
3
212
3 Stammzelltransplantation
Graft-versus-Host-Disease (GvHD)
Die GvHD ist die zentrale Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation:
T-Zellen des Transplantats erkennen Histokompatibilitätsantigene des Patienten
als fremd und reagieren gegen die Zellen und Gewebe, die diese exprimieren.
3
Häufigkeit:
■Bei HLA-identischen Familienspendern bei ca. 60 %.
■Bei HLA-kompatiblem Fremdspender in etwa 80 %.
!
Allerdings ist sie nur in etwa 40–60 % so schwer ausgeprägt, dass eine zusätzliche Therapie eingeleitet werden muss.
Akute GvHD: innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplanation mit Hautausschlag, Durchfällen und Leberentzündung.
Chronische GvHD: meist nach dem 100. Tag nach Transplantation mit Sicca-Syndrom, lichenoiden und sklerodermatösen Hautveränderungen.
Auch bei eineiigen Zwillingsgeschwistern und nach autologer Transplantation
können Symptome von GvHD auftreten. Diese sind meist selbstlimitiert und Ausdruck einer Zytokinfreisetzung. Die Zytokinfreisetzung (Cytokine Storm) heizt die
GvH-Reaktion bei allogenem Spender an, während sich der Sturm bei immungenetischer Identität bald wieder legt.
Akute Graft-versus-Host-Disease (aGvHD)
Die akute GvHD wird nach Schweregraden eingeteilt (▶ Tab. 3.7 und ▶ Tab. 3.8),
die für die Einleitung und die Beurteilung der Therapie wichtig sind. Grundsätzlich
sollte versucht werden, von den befallenen Organen Biopsien zur histologischen
Untersuchung zu entnehmen.
Als Risikofaktoren einer akuten GvHD gelten:
■Weibliches Geschlecht des Spenders.
■Immunisierung des Spenders durch Transfusionen in der Vorgeschichte.
■Immunisierung des Spenders durch Schwangerschaften in der Vorgeschichte.
■Fehlende keimreduzierte Umgebung.
■Transplantation von einem Fremdspender.
Tab. 3.7 Einteilung der akuten GvHD nach Toxizität einzelner Organe
Organ
Kriterium für
Schweregradein­
teilung
Grad I
Grad II
Grad III
Grad IV
Haut
Exanthem [% KOF]
< 25
25–50
> 50
Blasenbildung
Leber
Bilirubin [mg/dl]
2–3
3,1–6,0
6,1–15
> 15
Darm
Diarrhö [ml/d]
500–1.000
1.000–1.500
> 1.500
Blutig/Ileus
Zur Prophylaxe wird meistens Cyclosporin A oder Tacrolimus ab dem Vortag der
Transplantation gegeben, das durch die Blockade von NFκB die Sekretion von Interleukin-2 und γ-Interferon aus aktivierten T-Helferzellen inhibiert. Diese Prophylaxe wird ergänzt durch die Gabe von Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil
(blockiert durch die Synthesehemmung von Inositol T-Zellen). Bereits während der
Konditionierungsphase kann zusätzlich Antithymozytenglobulin verabreicht werden, ein polyklonaler zytotoxischer Antikörper gegen T-Zellen. Alternativ steht der
Antikörper Campath (Alemtuzumab) zur Verfügung, der gegen CD52 auf B- und
T-Lymphozyten gerichtet ist.
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
213
Tab. 3.8 Einteilung der akuten GvHD nach Schweregrad
Schweregraduierung nach Organsystem
Organ
Symptom
Haut
Exanthem
[% KOF]
Leber
Darm
Gesamtgraduierung
Schweregrad
I
II
< 25
1+
XXXX
XXXX
III
IV
26–50
2+
XXXX
XXXX
XXXX
XXXX
> 50
3+
XXXX
XXXX
XXXX
Blasenbildung,
Desquamation
4+
Bilirubin
[mg%]
2–3
1+
3,1–6
2+
XXXX
XXXX
6,1–15
3+
XXXX
XXXX
> 15
4+
500–
1.000
1+
1.000–
1.500
2+
XXXX
XXXX
> 1.500
3+
XXXX
XXXX
Reduziert
1+
Diarrhö
[ml/d]
Blutig, Ileus
Allgemeinzustand
XXXX
XXXX
XXXX
XXXX
4+
2+
3+
XXXX
XXXX
XXXX
XXXX
Therapeutisch werden ausreichende Cyclosporin-Spiegel angestrebt und bei einer
akuten Haut-GvHD hoch dosiert Steroide eingesetzt (z. B. 2–4 mg/kg KG Prednisolon), die langsam über 3–4 Wochen ausgeschlichen werden. Bei fehlendem Ansprechen auf Steroide sollte frühzeitig eine ergänzende Immunsuppression mit extrakorporaler Photophorese (ECP) und/oder Rapamycin, Etanercept und monoklonale Antikörper wie Daclizumab eingesetzt werden, der gegen den membranständigen
Interleukin-2-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen gerichtet ist. Unterstützend hat
sich bei der Leber-GvHD, die sich primär gegen die kleinen intrahepatischen Gallengänge richtet und zu einer Cholestase führt, die Gabe von Ursodesoxycholsäure
zum besseren Abfluss der Galle bewährt.
Chronische Graft-versus-Host Disease (cGvHD)
Die chronische GvHD kann ohne vorausgegangene akute GvHD, also de novo oder
nach abgeklungener bzw. im direkten Anschluss an eine akute GvHD auftreten.
Chronische GvHD geht immer mit einer unvollständigen Erholung des Immunsystems und rezidivierenden Infektionen einher. Klassische Manifestationen der chronischen GvHD sind an folgenden Organen zu finden:
■Haut: makulopapulöses Exanthem, Lichen ruber planus, Dys-/Depigmentierung, Teleangiektasien, Sklerodermie, Morphea.
■Schleimhäute: Sicca-Syndrom, Atrophie, Erosionen, Kornealulzera, Gingivitis
(Zähne!).
■Gastrointestinaltrakt: Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Malabsorption, Gewichtsverlust und Aszites.
3
214
3 Stammzelltransplantation
■Leber: Ikterus, Cholestase, Transaminasenerhöhung.
■Atemwege: Husten, Dyspnoe, Sinusitis, späte interstitielle Pneumonitis, Bronchiolitis obliterans, Pleuraergüsse.
■Vagina: Atrophie, Dyspareunie.
■Muskuloskeletales System: Kontrakturen, Arthralgien, Muskelschwäche bzw.
-krämpfe, Fasziitis und Ödeme.
3
■Nervensystem: Polyneuropathie, White Matter Lesions, Vaskulitis.
Je nach Ausdehnung unterscheidet man eine Limited und Extensive GvHD
(▶ Tab. 3.9). Die beste Prophylaxe zur Vermeidung einer chronischen GvHD ist es,
die akute Form zu verhindern bzw. erfolgreich zu behandeln. Therapeutisch werden ECP sowie die gleichen Medikamente wie bei der akuten GvHD eingesetzt.
Tab. 3.9 Einteilung der chronischen GvHD
Limited cGvHD
Extensive cGvHD
•GvHD, Veränderungen der Schleimhäute
ohne andere Manifestationen
•Moderate Leberwerterhöhung:
–Bilirubin < 2,7 mg/dl
–AP < 2 × oberer Normwert
–GOT bzw. < 3 × oberer Normwert
•< 6 papulosquamöse Plaques oder < 20 %
Erythem ohne andere Manifestationen
•Augentrockenheit (Schirmer-Test < 5 mm)
•Manifestationen an 2 oder mehr Organen
•> 15 % Gewichtsverlust oder Karnofsky-Index < 60 %
•Kontrakturen, Fasziitis oder Serositis
•Bronchiolitis obliterans
•Darm-GvHD
•Leber-GvHD mit mäßiger bis hochgradiger
Leberwerterhöhung
Cave
Bei chronischer GvHD der Haut und Schleimhaut ist mit Basaliomen, Spinaliomen, Leukoplakien und Plattenepithelzell-Karzinomen an den GvH-befallenen Stellen zu rechnen!
3.2.7 Rezidiv und Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten
Rezidiv und Therapieoptionen
Das Risiko eines Rezidivs nach allogener Stammzelltransplantation ist bei malignen
Grunderkrankungen gegeben, es ist höher bei Transplantation im fortgeschrittenen
Stadium. Die Heilungschancen mit Chemotherapie nach einem Rezidiv sind gering.
Hingegen bietet die Immuntherapie mit Lymphozyten vom Stammzellspender die
Möglichkeit zu einer erneuten Remission, die unter Umständen lange anhalten
kann. Die besten Ergebnisse der Spender-Lymphozytentransfusion bestehen bei
CML. Mittlerweile gibt es aber auch positive Erfahrungen bei anderen Leukämien,
Myelomen und Lymphomen.
Transfusion von Spender-Lymphozyten bei CML
Voraussetzungen für die adaptive Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten
(DLT):
■Nachweis von Chimärismus im Knochenmark und/oder Blut.
■Keine aktive GvHD.
■Keine aktive Infektion.
■Keine Immunsuppression für mindestens 4 Wochen.
3.2 Allogene Stammzelltransplantation
Das Rezidiv kann als zytogenetisches oder molekulares Rezidiv ohne weitere
Krankheitszeichen, als hämatologisches Rezidiv mit dem Bild einer chronischen
Phase oder als transformiertes Rezidiv mit Blasten und Chloromen auftreten. Die
besten Ergebnisse werden bei zytogenetischem Rezidiv erzielt, gute Ergebnisse bei
hämatologischem Rezidiv und weniger gute bei transformierter Phase. Neben Panzytopenie kann eine schwere GvHD die Folge von Spender-Lymphozytentransfusionen sein.
GvHD kann am besten durch wiederholte Transfusionen im Abstand von jeweils
mind. 4–8 Wochen, beginnend mit 1 × 106 oder 1 × 107 T-Zellen/kg KG, verhindert
werden. Die Methode der Wahl bei zytogenetischem oder hämatologischem Rezidiv ist die gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α (ca. 1 Mio. IE/d). Bei Rezidiven
im fortgeschrittenen Stadium kann die gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α
und GM-CSF erfolgreich sein. In ganz resistenten Fällen hat sich eine Zytoreduktion mit Busulfan vor der Immuntherapie mit G-CSF-mobilisierten Spenderzellen
bewährt.
Die Behandlung mit Imatinib hat ebenfalls zu gutem Ansprechen geführt, wobei
allerdings dauerhafte Erfolge nach Ansetzen von Imatinib eine Ausnahme sind. Das
Ansprechen auf DLT nach einer Behandlung mit Imatinib wird nicht einheitlich
beurteilt.
Nebenwirkungen von DLT sind Panzytopenie bei 10–20 % der Patienten mit hämatologischem Rezidiv und GvHD.
Transfusion von Spender-Lymphozyten bei AML
Auch bei AML-Rezidiv nach Transplantation hat sich die Transfusion von Spender-Lymphozyten gegenüber einer Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen. Signifikant besser sind die Ergebnisse bei Patienten, die in Remission transplantiert wurden und bei denen das Rezidiv mehr als 6 Monate nach der Transplantation auftrat. Eine weitere Verbesserung konnte durch die Vorbehandlung mit Low-DoseCytosin-Arabinosid, der Transfusion von mobilisierten Stammzellen und der
Behandlung mit GM-CSF erreicht werden. Statt 25 % sprachen etwa 67 % der Pa­
tien­ten auf diese Therapie an und einzelne Patienten überleben bereits lange Zeit
nach der Behandlung in kontinuierlicher Remission.
Prophylaktische Transfusion von Spender-Lymphozyten bei AML
Die Wirksamkeit der DLT ist besser, wenn die Tumormasse kleiner ist. Daher wurde in einer Studie die prophylaktische Transfusion von Spender-Lymphozyten untersucht. Patienten mit Hochrisiko-AML wurden nach dem FLAMSA-Schema konditioniert und mit mobilisierten Blutstammzellen transplantiert. Die immunsuppressive Therapie sollte am Tag 90 abgesetzt und DLT in steigender Dosierung an
den Tagen 120, 150 und 180 transfundiert werden. Voraussetzung für die DLT war
die Abwesenheit von GvHD 30 Tage nach Absetzen von Immunsuppression, die
Abwesenheit von Infektionen und von Rezidiven. Das Überleben war deutlich besser als das einer historischen Kontrollgruppe. Somit kann durch rechtzeitige DLT
ein Rezidiv verhütet und das rezidivfreie Überleben verbessert werden.
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3
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3 Stammzelltransplantation
3.3 Ausblick
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Die Stammzelltransplantation hat sich von einer Behandlung als Ultima ratio bei
anderweitig aussichtslosen Fällen von Leukämie und Tumoren in eine gezielte Zellund Immuntherapie entwickelt, die ihren Stellenwert innerhalb der modernen Hämatologie und Onkologie hat. Der mit der Stammzelltransplantation herbeigeführte Chimärismus bietet eine Plattform für die adaptive Immuntherapie mit Spenderzellen. Gegen spezifische Antigene gerichtete Spenderzellen können native Spenderzellen ersetzen, wobei die Antigenpräsentation der Leukämiezellen durch gleichzeitige
Behandlung mit Intereferon-α und GM-CSF verbessert werden kann. Immunisierung gegen spezifische tumorassoziierte Antigene und Selektion reaktiver T-Zellen
werden die Ergebnisse ebenso verbessern wie die Redirektion von T-Zellen an die
Tumorzellen mittels bispezifischer AK. Die moderne Gentechnologie erlaubt nicht
nur die Markierung von übertragenen T-Zellen, sondern auch die Bewaffnung mit
gentherapeutisch hergestellten T-Zell-Rezeptoren. Schließlich sind die Ansätze vielversprechend, die T-Zellen mit sog. Suizidgenen auszustatten, die eine Ausschaltung der genetisch modifizierten Zellen ermöglichen, sobald diese eine GvHD auslösen oder die modifizierten Zellen maligne entarten. Die Therapie mit spezifischen
Zellen ist eine gezielte Therapie – Targeted Therapy – mit großer Zukunft, sobald
die spezifischen Antigene und die Mechanismen des „Immune Escapes“ der Tumoren bekannt sind.
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