Rätsel gelöst - Wie Cortison bei der Behandlung von Rheumatoider

Information für die Presse
29.11.2011
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Prof. Dr. Peter Herrlich
Wissenschaftlicher Direktor
Rätsel gelöst - Wie Cortison bei der Behandlung von
Rheumatoider Arthritis wirkt
Trotz seiner Nebenwirkungen wird Cortison bereits seit
Dr. Daniele Barthel
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Dr. Kerstin Wagner
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1948 zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis (chronische Gelenkentzündung)
eingesetzt. Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena deckten
wichtige Details des Wirkmechanismus auf, die für die Trennung der gewünschten
Therapie von Nebenwirkungen nutzbar sind. Sie wiesen nach, in welchem Zelltyp
Cortison wirkt und wie in diesen Zellen der für den Therapieerfolg relevante
Mechanismus aussieht. Bei Mäusen mit Antigen-induzierter Arthritis ist die
Hemmung des Entzündungsbotenstoffes Interleukin-17 durch das GlucocorticoidRezeptor-Dimer in den T-Zellen des Immunsystems essentiell. (PNAS 2011, doi:
10.1073/pnas.1105857108)
Rheumatoide Arthritis ist eine äußerst schmerzhafte, chronisch verlaufende Entzündung
der Gelenke, die im Krankheitsverlauf zu Gelenkverformungen und zur Zerstörung des
Gelenkknorpels bzw. -knochens führt. Von dieser auch als "Rheuma" bezeichneten
Krankheit ist etwa 1 Prozent der Bevölkerung weltweit betroffen; in Deutschland allein
800.000. Erkrankte leiden unter Schmerzen; ihre Gelenke sind geschwollen, warm und
druckempfindlich. Ein fehlgesteuertes Immunsystem, bei der körpereigene Zellen angriffen
werden (Autoimmunerkrankung), scheint eine mögliche Hauptursache zu sein.
Mit der Entdeckung der Hormone der Nebennierenrinde (Glucocorticoide) und dem
erfolgreichen Einsatz bei Arthritis, für den es 1948 den Nobelpreis für Medizin gab, fand
man erstmals ein Mittel, das bis heute zur Therapie von Rheumatoider Arthritis und
anderer Entzündungserkrankungen verwendet wird; das Cortison. Leider zeigte sich sehr
bald, dass Cortison nicht nur seine guten Seiten hat, sondern bei Langzeitanwendung zu
beträchtlichen Nebenwirkungen führt: Wasser- und Fetteinlagerungen, Diabetes bis hin
zum schleichenden Knochenabbau (Osteoporose); "Fluch" und "Segen" des Cortisons.
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Obwohl Cortison bereits seit mehr als 60 Jahren erfolgreich zur Arthritis-Behandlung
eingesetzt wird, wusste man bisher nicht, welche Zellen im Körper für die therapeutische
Wirkung verantwortlich sind und welcher Wirkmechanismus diesem Prozess zugrunde
liegt. Alles jedoch wichtige Fragen, die vor dem Hintergrund der teils beträchtlichen
Nebenwirkungen von Cortison geklärt werden müssen, um nebenwirkungsarme
Medikamente entwickeln zu können.
Forschern des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) gelang in
Zusammenarbeit mit Immunologen und Pathologen der Friedrich-Schiller-Universität
(FSU) in Jena, sowie Göttingen und Lyon (Frankreich) nun erstmals, den Mechanismus,
dem die entzündungshemmende Wirkung von Cortison zugrunde liegt, aufzudecken und
nachzuweisen, welche Zelltypen des Immunsystems bei der Behandlung eines Typs der
Rheumatoiden Arthritis in Mäusen eine entscheidende Rolle spielen. Die Ergebnisse sind
in der aktuellen Online-Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift "PNAS" veröffentlicht
(Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2011, doi: 10.1073/pnas.1105857108).
Unser Immunsystem besitzt zum Schutz vor Infektionen verschiedene Abwehrzellen:
Makrophagen vernichten z.B. Erreger durch Aufnahme und Verdauung, andere wiederum,
wie die T- und B-Zellen, produzieren Botenstoffe oder Antigene, welche die Immunreaktion
des Organismus steuern und so Abwehrzellen zum Entzündungsherd locken. "Durch das
bei Rheumatoider Arthritis außer Kontrolle geratene Immunsystem wird körpereigenes
Gewebe durch unterschiedliche Abwehrzellen des Immunsystems bekämpft", berichtet Dr.
Jan Peter Tuckermann, Gruppenleiter am FLI. "Welche Zellen das sind und wie sie durch
Cortison gehemmt werden können, untersuchten wir mit Hilfe transgener Mäuse", so
Tuckermann weiter. "Zur Simulation der Rheumatoiden Arthritis des Menschen diente uns
eine Krankheit bei der Maus, die der des Menschen in einigen Aspekten ähnelt; die
Antigen-induzierte Arthritis".
"Während normale Arthritis-Mäuse durch Cortison therapierbar waren, waren die Mäuse,
die keinen Glucocorticoid-Rezeptor in T-Zellen besaßen, gegenüber der Medikation von
Glucocorticoiden resistent", informiert Dr. Ulrike Baschant, Postdoc in der Arbeitsgruppe
Tuckermann. "Unsere Versuche zeigten, dass von den verschiedenen Abwehrzellen des
Immunsystems nur die T-Zellen im Zentrum der Cortison-Therapie stehen", so Baschant
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weiter. Durch Freisetzung charakteristischer Botenstoffe (Cytokine), wie Interleukin-17
oder Interferon-Gamma, verstärken diese Zellen die arthritische Reaktion.
Glucocorticoid-Rezeptoren werden durch die Glucocorticoid-Bindung aktiviert und können
ihre entzündungshemmende Wirkung als Einzel- (Monomer) oder als Doppelmolekül
(Dimer) entfalten. Bisher nahmen die Biologen an, dass die Cytokine nur durch das
Monomer gehemmt werden, das Dimer dabei aber keine Rolle spielt. Tuckermann und
seine Kollegen machten nun im Mausmodell die überraschende Beobachtung, dass in den
T-Zellen das Glucocorticoid-Rezeptor-Dimer für die Hemmung verantwortlich ist. Dabei ist
vor allem die Hemmung von Interleukin-17 durch Cortison essentiell.
„Unsere Ergebnisse haben mit Sicherheit Konsequenzen auf Forschungskonzepte in der
Industrie, die zur Entwicklung nebenwirkungsarmer Cortison-Präparate gegenwärtig vor
allem die Einzelmolekül-Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors berücksichtigen", sind sich
die Biologen vom FLI sicher. "Mit unseren Ergebnissen haben wir aber gezeigt, dass
dieser Ansatz dazu allein nicht ausreicht, sondern mehrere Faktoren eine Rolle spielen
und zur Entwicklung neuer Medikamente herangezogen werden müssen, wie z.B. das
Bremsen
der
Aktivität
von
autoreaktiven
T-Zellen
und
der
Produktion
ihres
Signalbotenstoffes Interleukin-17".
Sind die gefundenen Mechanismen auch in anderen Arthritis-Modellen nachweisbar?
Welche Funktion hat der Glucocorticoid-Rezeptor in Nicht-Immunzellen? Weiterführende
Untersuchungen dazu haben am FLI bereits begonnen. Diese Arbeiten werden im
Rahmen des Schwerpunktprogramms "Osteoimmunology-Immunobone 1458" durch die
Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert.
Kontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656335, E-Mail: [email protected]
Originalpublikation:
Baschant U, Frappart L, Rauchhaus U, Bruns L, Reichardt HM, Kamradt T, Bräuer R, Tuckermann
JP: Glucocorticoid therapy of antigen-induced arthritis depends on the dimerized glucocorticoid
receptor in T cells. PNAS (2011), DOI: 10.1073/pnas.1105857108.
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Bild:
Cortison, ein Steroidhormon der Nebennierenrinde, wird seit Jahren zur Behandlung von
Rheumatoider Arthritis, einer chronischen Gelenkentzündung, eingesetzt. Im Vergleich zu
unbehandelter Arthritis (Abb. a) nehmen die entzündeten, lila eingefärbten Bereiche bei
Cortison-Therapie (Abb. b) deutlich ab. (Grafik: K. Wagner, FLI)
Hinweis:
Das zur Verfügung gestellte Bildmaterial darf nur im Zusammenhang mit dieser Pressemitteilung genutzt
werden. (Quelle u.a. panthermedia.net)
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Hintergrundinfo
Rheumatoide Arthritis ist die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung der Gelenke. Weltweit
ist etwa ein Prozent der Bevölkerung betroffen, in Deutschland allein 800.000. Frauen sind zweibis dreimal häufiger als Männer davon betroffen. Die Erkrankung kann bereits im Kindesalter
auftreten. Die eigentliche Ursache für diese Erkrankung ist bis heute noch nicht endgültig geklärt.
Ein fehlgesteuertes Immunsystem scheint ein Hauptgrund zu sein (Angriff auf körpereigene Zellen,
Autoimmunerkrankung).
Die Krankheit verläuft fortschreitend und schubweise. Patienten leiden unter Schmerzen; ihre
Gelenke sind geschwollen, druckempfindlich und warm. Die "Morgensteifigkeit" der Gelenke, die
sich mit zunehmender Aktivität über den Tag hin bessert, ist ein charakteristisches Frühsymptom.
Oft sind die Fingergelenke, aber auch die Knie betroffen. Beschwerden treten symmetrisch auf,
d.h. links und rechts sind die gleichen Gelenke betroffen. Gelenkverformungen und Fehlstellungen
treten mit zunehmender Zerstörung des Knorpels und Knochens auf.
Glucocorticoide zählen zu den Corticosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen aus der
Nebennierenrinde. Natürlich vorkommende Glucocorticoide (z.B. Cortison) sind Abkömmlinge des
Progesterons (Gelbkörperhormon). Sie haben vielfältige physiologische Wirkungen: beeinflussen
den Stoffwechsel, Wasser- und Elektrolythaushalt, das Nerven- und Herz-Kreislaufsystem.
Darüber hinaus wirken sie entzündungshemmend und immunsuppressiv.
Der Glucocorticoid-Rezeptor ist ein intrazellulärer Hormonrezeptor, der zur Klasse der Ligandenaktivierten Transkriptionsfaktoren gehört und Glucocorticoide, wie Cortison, bindet. Die Rezeptoren
befinden sich nahezu in allen Körperzellen und können über verschiedene Mechanismen, als
Dimer oder Monomer, agieren. Wenn zwei aktivierte Glucocorticoid-Rezeptoren dimerisieren,
bildet sich ein Homodimer, das an bestimmte Bereiche der DNA bindet und damit die Transkription
von Genen beeinflusst, d.h. das Abschreiben der Information in Boten-RNA, eine Vorraussetzung
für die Synthese bestimmter Eiweiße. Alternativ dazu kann der Rezeptor aber auch als Monomer
mit anderen Transkriptionsfaktoren, wie zum Beispiel AP-1 und NF-kappaB, die bei
Entzündungsreaktionen eine große Rolle spielen, interagieren und so deren Aktivität regulieren.
Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche
Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330
Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und
altersbedingten Krankheiten. Näheres unter www.fli-leibniz.de.
Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 87 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die
Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den
Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozial- und
Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch
und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und
Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter
www.leibniz-gemeinschaft.de.
Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU): Näheres unter www.uni-jena.de.
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