Nächtliche Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit primärer

Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie
der Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Nächtliche Gedächtniskonsolidierung bei
Patienten mit primärer Insomnie und bei
Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Doktorgrades
der
Wirtschafts- und Verhaltenswissenschaftlichen Fakultät
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
vorgelegt von
Dipl.-Psych. Corinna Klöpfer
1
Dekan: Prof. Dr. Dieter K. Tscheulin
1. Gutachter: Prof. Dr. Dieter Riemann
2. Gutachter: Prof. Dr. Josef Unterrainer
Datum des Promotionsbeschlusses: 08.10.2009
2
Lutz Goebel 2005
For Janos.
Thanks for all love, care, support and patience.
3
Danksagung
Herrn Prof. Dr. D. Riemann, möchte ich für die Überlassung des Themas und dafür
mir die Durchführung dieses Projektes anzuvertrauen, die Betreuung und Korrektur
meiner Arbeit danken.
Besonderer Dank gebührt Dr. B. Feige, der mich jederzeit während der Phase der
Studiendurchführung, Auswertung und Publikation der Daten wissenschaftlich
fundiert, zuverlässig, gewissenhaft und uneigennützig unterstützt hat und Dr. C.
Nissen danke ich für seine guten Ideen. Prof. Dr. J. Unterrainer danke ich für seine
kontinuierliche Beratung bei den neuropsychologischen Testungen und seine
mutmachende Begleitung, und Prof. S. Sorichter, dass er es uns ermöglichte, die
Patienten mit OSA zu untersuchen. Prof. J. Born und Dr. E.A. Nofzinger möchte ich
danken für ihre konstruktiven Ideen und ihre Unterstützung bei der Veröffentlichung
der Studienergebnisse.
Ich danke Thorsten, Désirée und meiner Mum für ihre Unterstützung und Beistand in
all den Jahren der Doktorarbeit. Zudem danke ich meinen Freundinnen und
Freunden: Anita, Sabine, Lutz, Verena, Marta, Rigo, Karin und Christian – jeder hat
auf seine Art dazu beigetragen, dass diese Arbeit fertig gestellt werden konnte.
Des Weiteren danke ich allen medizinischen Doktoranden, bzw. Diplomanden für die
gute Zusammenarbeit bei der Datenerhebung.
Mein Dank gilt ebenso dem Team des Schlaflabors der Abteilung für Psychiatrie und
Psychotherapie
Freiburg
und
des
Schlaflabors
der
Pneumologie
Freiburg,
insbesondere Bernd Tritschler, unserem EDV-Koordinator. Des Weiteren danke ich
allen Studienteilnehmern, ohne welche die Durchführung der Studie nicht möglich
gewesen wäre.
4
Zusammenfassung
Jeder weiß, dass Schlaf eine wichtige Funktion hat, aber dennoch ist die Funktion
des Schlafs immer noch wie ein mythologischer Phoenix: „Che vi sia ciascun lo dice,
dove sia nessun lo sa“ („That there is one they all say, where it may be no one
knows.“ Wolfgang Amadeus Mozart and Lorenzo da Ponte, 1790, Cosi fan tutte).
Während die Funktion des Schlafs immer noch unbekannt ist, ist eine der
spannendsten und umstrittensten Hypothesen, dass Schlaf einen wichtigen Beitrag
zur Gedächtnisbildung leistet. Zahlreiche tierexperimentelle Studien und Untersuchungen an gesunden jungen Probanden fanden Belege für diese substanzielle
Funktion
des
Schlafes,
die
unter
dem
Begriff
der
schlafabhängigen
Gedächtniskonsolidierung bekannt wurde. Eine klinisch relevante Konsequenz dieser
Befunde ist, dass Einschränkungen der Schlafqualität auch Gedächtnisprozesse
beeinträchtigen müssten – bei chronischen Schlafstörungen über einen langen
Zeitraum hinweg.
Das primäre Ziel der vorliegenden Studie war es, die Hypothese zu testen, dass die
nächtliche prozedurale und deklarative Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit
primärer Insomnie und bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA)
beeinträchtigt ist. Nach unserem Kenntnisstand wird mit dieser Studie zum ersten
Mal systematisch untersucht, ob atmungsbezogene Schlafstörungen mit Beeinträchtigungen in der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung assoziiert sind.
Die vorliegende Auswertung umfasst eine Stichprobe von 18 Patienten mit primärer
Insomnie im Vergleich zu 34 gesunden Kontrollprobanden und eine Stichprobe mit
15 Patienten mit milder OSA im Vergleich zu 20 gesunden Kontrollprobanden. Alle
Studienteilnehmer waren im Alter zwischen 40 und 60 Jahren. Die Stichprobe der
Insomnie-Patienten beinhaltet 11 Frauen und 7 Männer, im Alter von 45.5±4.5
Jahren, und 34 nach Alter und IQ abgeglichene, gesunde Kontrollprobanden. Die
Stichprobe der OSA-Patienten beinhaltet 5 Frauen und 10 Männer im Alter von
46.4±5.9 Jahren, und 20 abgeglichene, gesunde Kontrollprobanden. Neben einer
umfassenden neuropsychologischen Untersuchung (Konzentration, Aufmerksamkeit,
5
psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit), wurden vor bzw. nach einer
Untersuchungsnacht im Schlaflabor (abends und morgens) Lernaufgaben zur
prozeduralen und deklarativen Gedächtniskonsolidierung durchgeführt (Mirror
Tracing Task und Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest).
Die
Ergebnisse
der
polysomnographischen
Untersuchungen
der
Insomnie-
Stichprobe zeigen eine signifikant gestörte Schlafkontinuität (Schlafzeit, Sleep Period
Time, Schlafeffizienz), eine gestörte Schlafarchitektur (Wachzeit, Stadium 2, REMSchlafanteil) und Beeinträchtigungen in der subjektiven Schlafqualität bei den
Insomnie-Patienten
im
Vergleich
zu
gesunden
Kontrollprobanden.
In
den
prozeduralen und deklarativen Lernaufgaben zeigten sich am Abend vor der Nacht
im Schlaflabor keine Gruppenunterschiede. Die Insomnie-Patienten zeigten jedoch
eine
signifikant
geringere
Verbesserung
in
der
prozeduralen
Gedächtnis-
konsolidierung über Nacht. Zudem zeigten die Insomnie-Patienten, mit mittlerer
Effektstärke, eine verminderte deklarative Gedächtniskonsolidierung im Vergleich zu
den gesunden Kontrollprobanden, ohne dass das Signifikanzniveau erreicht wurde.
Die polysomnographischen Daten der OSA-Stichprobe zeigten eine Beeinträchtigung
in den REM-Schlaf-Variablen (signifikant verminderte REM-Dichte), signifikante
Unterschiede in den Atemparametern, erhöhtes Auftreten von Arousals und eine
beeinträchtigte selbst eingeschätzte Schlafqualität bei den OSA-Patienten, im
Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. In den Lernaufgaben zeigten sich am
Abend vor der Nacht im Schlaflabor keine Gruppenunterschiede. Bezüglich der
Gedächtniskonsolidierung
zeigten
die
OSA-Patienten
eine
signifikante
Be-
einträchtigung in der nächtlichen prozeduralen und verbal deklarativen Gedächtniskonsolidierung im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
Zudem fanden sich in den beiden Stichproben der gesunden Kontrollprobanden
signifikante positive Korrelationen zwischen der REM-Dichte und der Verbesserung
im prozeduralen Lernen.
Die Ergebnisse dieser Studie bestätigten die Hypothese, dass Patienten mit primärer
Insomnie eine signifikant schlechtere Konsolidierung prozeduraler Leistungen und
Beeinträchtigungen im deklarativen Lernen zeigen. Zudem stützen sie die
6
Hypothese, dass Patienten mit OSA eine signifikant schlechtere schlafassoziierte
Gedächtniskonsolidierung für prozedurale und verbal deklarative Leistungen zeigen.
Weitere Untersuchungen dieser Zusammenhänge sollen zu einem besseren
Verständnis der kognitiven Aspekte dieser häufig auftretenden Schlafstörungen
beitragen.
Außerdem
sollen
sie
dazu
dienen
herauszufinden,
welche
Behandlungsmöglichkeiten (z. B. kognitive Verhaltenstherapie bei Insomnie und
Continuous Positive Airway Pressure = CPAP bei OSA) die kognitiven Defizite
mildern oder normalisieren können.
7
INHALTSVERZEICHNIS
Danksagung
4
Zusammenfassung
5
Inhaltsverzeichnis
8
1
THEORETISCHER HINTERGRUND
13
1.1
Physiologie des Schlafes
14
1.1.1
Grundlagen der Schlafforschung
14
1.1.2
Schlafstadien und die Biologie des Schlafes
14
1.2
Schlafstörungen
19
1.2.1
Definition von Schlafstörungen
19
1.3
Primäre Insomnie
20
1.3.1
Prävalenz und Epidemiologie
20
1.3.2
Diagnosekriterien
20
1.3.2.1
Diagnostik
22
1.3.3
Symptome
23
1.3.4
Erklärungsmodelle
26
1.3.5
Folgeerkrankungen
29
1.4
Obstruktive Schlafapnoe
30
1.4.1
Prävalenz und Epidemiologie
31
1.4.2
Diagnosekriterien
31
1.4.3
Symptome
32
1.4.4
Erklärungsmodelle
34
1.4.5
Folgeerkrankungen
35
1.4.6
Risikofaktoren
36
1.5
Gedächtnis und Lernen
37
1.5.1
Gedächtniskategorien
37
1.5.2
Gedächtnisstufen
38
1.6
Untersuchungen zu Schlaf und Gedächtnis
39
1.6.1
Humanstudien zum deklarativen Gedächtnis und Schlaf
40
1.6.2
Humanstudien zum prozeduralen Gedächtnis und Schlaf
41
1.6.2.1
Motorisches Lernen
42
1.6.2.2
Visuelles Lernen
42
8
1.6.2.3
Auditives Lernen
43
1.6.3
Tierexperimentelle Studien
43
1.7
Schlafabhängige synaptische Plastizität
44
1.7.1
Bildgebende Untersuchungen
44
1.7.2
Elektrophysiologische Untersuchungen
45
1.7.3
Untersuchungen auf molekularer Ebene
46
2
METHODIK
48
2.1
Ziele der Untersuchungen
49
2.2
Fragestellungen und Hypothesen
50
2.3
Methodik und Forschungsdesign
50
2.3.1
Studienpopulation
51
2.3.1.1
Einschlussprozedere
51
2.3.1.2
Ein- und Ausschlusskriterien
51
2.3.2
Versuchsplan
52
2.3.3
Untersuchungsdesign
53
2.3.4
Untersuchungsablauf
54
2.3.4.1
Vorphase der Untersuchungen
54
2.3.4.2
Experimentelle Hauptuntersuchungen
55
2.3.5
Hintergrund der Untersuchungsinstrumente
56
2.3.5.1
Schlafparameter
56
2.3.5.2
Gedächtniskonsolidierungsparameter
57
2.4
Datenerhebung
57
2.4.1
Allgemeine körperliche Untersuchungen
57
2.4.2
Untersuchungen zum psychischen Allgemeinzustand
58
2.4.3
Erfassung des subjektiven Schlaferlebens
58
2.4.3.1
Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI)
58
2.4.3.2
Epworth Sleepiness Scale (ESS)
59
2.4.3.3
Schlaffragebogen (SF-A)
59
2.4.3.4
Schlaftagebuch
59
2.4.4
Zusätzliche neuropsychologische Untersuchungen
60
2.4.4.1
Intelligenz
60
2.4.4.2
Aufmerksamkeit und Konzentration
61
9
2.4.4.3
Kognitive Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit
61
2.4.5
Untersuchungen zum Gedächtnis
62
2.4.5.1
Prozedurales Gedächtnis
62
2.4.5.2
Deklaratives Gedächtnis
63
2.4.6
Objektive Schlafuntersuchungen (Polysomnographie)
65
2.5
Statistische Auswertungen
66
2.5.1
Analyse der Gruppenunterschiede
67
2.5.2
Analyse der Zusammenhänge Schlaf und Gedächtnis
67
3
ERGEBNISSE
68
3.1
Stichprobenbeschreibung
69
3.2
Ergebnisse zu Schlaf und Gedächtnis bei primärer Insomnie 69
3.2.1
Stichprobe Insomnie
69
3.2.2
Subjektive Einschätzung des Schlafs
70
3.2.3
Polysomnographische Parameter
70
3.2.4
Gedächtnisparameter
73
3.2.5
Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern
77
3.2.6
Zusätzliche Neuropsychologie
78
3.3
Ergebnisse zu Schlaf und Gedächtnis bei obstruktiver
Schlafapnoe
80
3.3.1
Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
80
3.3.2
Subjektive Einschätzung des Schlafs
81
3.3.3
Polysomnographische Parameter
81
3.3.4
Gedächtnisparameter
85
3.3.5
Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern
89
3.3.6
Zusätzliche Neuropsychologie
90
4
DISKUSSION
92
4.1
Demographische und klinische Parameter
93
4.1.1
Stichprobe Insomnie
93
4.1.2
Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
94
10
4.2
Polysomnographische Parameter
95
4.2.1
Stichprobe Insomnie
95
4.2.2
Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
95
4.3
Gedächtniskonsolidierung
96
4.3.1
Stichprobe Insomnie
96
4.3.2
Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
99
4.3.3
Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern
103
4.4
Fazit und Ausblick
105
LITERATURVERZEICHNIS
106
ANHANG
118
11
Abbildung 1.
Hypnos und Thanatos betten
Sarpedon (griechische Lekythos, ca. 440 v. Chr.)
12
1. THEORETISCHER HINTERGRUND
13
Theoretischer Hintergrund
1.1
Physiologie des Schlafes
1.1.1 Grundlagen der Schlafforschung
In der griechischen Mythologie gilt Hypnos (griechisch: Ὕπνος, lateinisch „Somnus“)
als der Gott des Schlafes, der Bruder des Todes Thanatos und Vater der Träume; er
ist ein Sohn der Nyx und des Erebos. Im Mythos muss er Hera beim Einschläfern von
Zeus helfen. Hypnos wird mit seinem Zwillingsbruder Thanatos häufig als die
sogenannte Ildefonso-Gruppe mit Schlaf und Tod dargestellt. In seinen Metamorphosen beschreibt Ovid die Höhle, in der Hypnos lebt, als einen Ort der Ruhe
und des Schweigens. Er wird auf allen Bildern mit Schmetterlingsflügeln auf der
Schläfe dargestellt. Bis ins letzte Jahrhundert galt Schlaf als inaktiver Zustand, der
vom Gehirn passiv erlebt wird und nicht aktiv erzeugt wird (Borbély, 1984). Mit der
Entdeckung des Elektroenzephalogramms (EEGs) zur Messung der elektrischen
Hirnströme
(Berger,
1929)
wurde
eine
systematische
Betrachtung
der
Schlafphysiologie überhaupt erst möglich. Loomis et al. (1937) fanden EEGVeränderungen während des Schlafes, Aserinsky und Kleitmann (1953) konnten
zwei
deutlich
unterschiedliche
Schlafphasen
erkennen.
1968
erstellten
Rechtschaffen und Kales Standardkriterien für die Bestimmung von Schlafstadien
aus der polysomnographischen Ableitung, die neben dem EEG zusätzlich noch
mindestens die Ableitung der Muskelaktivität (EMG) sowie der Augenbewegungen
(EOG) enthält. Fast 40 Jahre war dieses Manual zur Schlafstadienklassifikation
maßgeblich. 2007 modifizierte die American Academy of Sleep Medicine (AASM)
diese Standard-Schlafklassifikation und entwickelte neue Richtlinien für die
Terminologie, Ableitungsmethoden und Klassifikationsregeln für schlafbezogene
Phänomene (AASM Manual for Scoring sleep, 2007).
1.1.2 Schlafstadien und die Biologie des Schlafes
Die eigentliche Funktion des Schlafes ist bis zum heutigen Zeitpunkt nicht vollständig
verstanden und Gegenstand intensiver Forschung. In der ersten Lebensphase des
Menschen konnte ein fördernder Einfluss des Schlafes auf die strukturelle
Entwicklung des Gehirns nachgewiesen werden (Hobson, 1990). Beim Erwachsenen
scheint dem Schlaf darüber hinaus eine Schlüsselrolle bei der Speicherung und
14
Theoretischer Hintergrund
Verarbeitung von neuen Informationen durch das Gehirn zuzukommen (Pace-Schott
& Hobson, 2002). Viele Gehirnareale haben spezifische Funktionen während des
Schlafes und jedes Areal hat spezifische organisatorische Aufgaben.
Abbildung 2. Gehirnregionen und Regulationssysteme, die in den Schlaf involviert
sind (Pace-Schott & Hobson, 2002).
Dargestellt sind Gehirnregionen, die für die Neurobiologie des Schlafes interessant
sind. In der unteren Reihe sind subkortikale Regionen dargestellt, welche den SchlafWach-Rhythmus kontrollieren und für den Übergang und Wechsel von Schlaf und
REM-NREM-Schlaf verantwortlich sind. Die obere Reihe zeigt Gehirnareale, die für
die Generierung des Schlaf-EEG-Rhythmus, das subjektive Erleben von Schlaf oder
Träumen und den Einfluss von Schlaf auf die Kognition zuständig sind.
Der Schlaf von Säugetieren kann grob in zwei unterschiedliche Typen eingeteilt
werden: Non-rapid eye movement Schlaf (NREM) und rapid eye movement (REM)
Schlaf. Der NREM-Schlaf wird bei Primaten und Katzen weiter unterteilt in vier
Subkategorien (1-4) entsprechend der Reihenfolge der Zunahme des Tiefschlafes
(Rechtschaffen& Kales, 1968). Beim Menschen alterniert NREM und REM-Schlaf in
ultradianen Zyklen von ca. 90 min Länge. Obwohl die Länge des NREM-REM Zyklus
größtenteils stabil über die Nacht bleibt, ändert sich der Anteil von NREM und REM
über die 90-min-Zyklen hinweg. In der ersten Nachthälfte überwiegt NREM-Schlaf
(Stadien 3 und 4) während REM-Schlaf bevorzugt in der zweiten Nachthälfte auftritt.
Die tiefsten Schlafstadien 3 und 4 werden auch als Tiefschlaf bzw. wegen des
Überwiegens langsamer EEG-Wellen im Deltaband (0.5- 3.5 Hz) als slow wave sleep
15
Theoretischer Hintergrund
(SWS) bezeichnet. Über die Schlafstadien hinweg treten große Veränderungen in
elektrophysiologischen, neurochemischen und funktionellen Prozessen auf, machen
sie biologisch unterschiedlich vom Zustand der wachen Gehirnaktivität und dadurch
voneinander unterscheidbar. Z. B. ist SWS gekennzeichnet durch eine Abnahme
cholinerger Aktivität, REM-Schlaf durch Unterdrückung der Abgabe von Noradrenalin
durch den Locus coeruleus und der Abgabe von Serotonin durch die Raphe-Kerne.
Abbildung 3. Schlafstadien (Stickgold & Walker 2007).
Die EEG-Ableitungsmuster unterscheiden sich ebenso erheblich zwischen den
Schlafstadien. NREM-Schlafprozesse sind dadurch erkennbar, dass die elektroenzephalographische (EEG) Aktivität mit langsamer Frequenz beginnt. Während des
Stadiums 2 NREM zeigen sich phasisch elektrische Ereignisse mit K Komplexen
(große elektrische Ausschläge der Wellen im EEG) und Schlafspindeln (kurze
synchronisierte 12- 14 Hz EEG Schwingungen) (Steriade & Amzica, 1998). Die
tiefsten NREM-Stadien, Stadium 3 und 4, werden oft zusammengefasst unter dem
Begriff „slow wave sleep“ (SWS). Dies spiegelt das Auftreten langsamer Wellen (13.5 Hz und <1 Hz) wieder, welche abwechselnd der kortikalen Synchronizität
unterliegen (Amzica & Steriade, 1995).
Während des REM-Schlafes zeigen die EEG-Oszillationen asynchrone Ausschläge
und synchrone hochfrequente Aktivität im Bereich von 30-80 Hz, in der
Schwankungsbreite ähnlich zum Wachzustand (Llinas & Ribary, 1993; Steriade et al.,
1996). Periodisch auftretende, schnelle Augenbewegungen (REM) sind zudem ein
Charakteristikum des REM-Schlafs. Außerdem ist während dieses Zustandes der
Muskeltonus im Vergleich zu NREM-Schlaf und Wachzustand deutlich herabgesenkt
(Chase & Morales, 1990). Es gibt Untersuchungen, die nachweisen, dass rapid eye
16
Theoretischer Hintergrund
movements mit dem Auftreten von phasischen endogenen Wellen assoziiert sind,
welche im Pons (P) hervorgerufen werden, im Corpus geniculatum laterale des
Thalamus (G) und im occipitalen Cortex (O) verfolgbar sind, und somit unter dem
Begriff „PGO-Waves“ (Callaway et al., 1987), zusammengefasst werden.
Während das Gehirn diese Schlafstadien durchläuft, spielen sich außerdem
drastische neurochemische Veränderungen ab. Im NREM-Schlaf werden subcortical
cholinerge Systeme im Hirnstamm und Vorderhirn inhibiert (Hobson et al., 1975;
Lydic & Baghdoyan, 1988), die serotonergen Aktionspotentiale der Raphe-Kern
Neuronen und die noradrenerge Aktivität der Locus coeruleus Neuronen sind im
Vergleich zu ihrem Level im Wachzustand reduziert (Aston-Jones & Bloom, 1981;
Shima et al., 1986). Im REM-Schlaf werden die aminergen Neuronengruppen aktiv
gehemmt
und
die
cholinergen
Neuronenpopulationen
sind
aktiver
als
im
Wachzustand (Kametani & Kawamura, 1990; Marrosu et al., 1995). Das Resultat ist
ein Gehirnzustand, der weitgehend ohne aminerge Modulation abläuft und von
cholinerger Neurotransmission dominiert wird.
Derzeitiger Wissensstand ist, dass das Aufsteigende Reticuläre Aktivierungssystem
(ARAS), welches im Gehirnstamm seinen Ursprung hat, eine zentrale Rolle in der
Regulierung des Schlaf-Wach Zustandes spielt. Saper und Kollegen (Saper, 2005;
Lu et al., 2006) haben das aktuelle Wissen über die Neurobiologie und Neurochemie
der Schlaf-Wach-Regulierung zusammengefasst. Nach diesem „Flip-Flop-Modell“
wird der Zustand des Wachseins von einem Netzwerk von Zellgruppen im
Hypothalamus (einschließlich Orexin), welche den Thalamus und die Großhirnrinde
aktivieren, verursacht. Zusätzlich zum orexinergen System kommen noradrenerge,
histaminerge, cholinerge und serotonerge Systeme hinzu, welche Arousal fördern
und aufrechterhalten. Ein „Flip-Flop-Schalter“ im Hypothalamus hat während dem
Schlafzustand die Fähigkeit, das Arousalsystem auszuschalten. Andere Neuronen im
Hypothalamus dienen dazu diese Zustandsübergänge zu gewährleisten und zuwenig
Orexin, und damit eine unerwünschte Umschaltung von Zuständen, wie z.B. bei
Narkolepsie, zu unterbinden. Es wird auch diskutiert ob ein dysfunktionaler „FlipFlop-Schalter“ eine pathogene Ursache von primärer Insomnie sein könnte. Dies
könnte sich in einem Ungleichgewicht zwischen schlafunterstützenden Arealen im
Gehirn [z.B. im Ventrolateralen Präoptischen Bereich des Hypothalamus (VLOP),
17
Theoretischer Hintergrund
Neurotransmitter GABA] und Neuronen die Arousal hervorrufen (andere orexinerge
Neurone im lateralen Hypothalamus) und dadurch mit einer Überaktivität im Orexin
System oder einer Unterfunktion im VLPO zeigen. Diese Vermutung wurde durch die
Entwicklung eines Orexin½ Rezeptor Antagonisten bestätigt, welcher zur Behandlung
von Insomnie eingesetzt wurde und bei der Verabreichung an Tieren und gesunden
Schläfern Erfolg versprechende Ergebnisse zeigte.
Abbildung 4. Flip-Flop Switch Modell der Schlaf-Wach Regulation (modifiziert nach
Saper et al. 2005).
a.) Wachzustand
Orexin
TMN
LC
Raphe
„on“
wach
VLPO
VLPOe
b.) Schlafzustand
Orexin
schlaf
VLPO
VLPOe
TMN
LC
Raphe
„off“
Die Neuronen des VLPO sind im Schlaf aktiv, zu wenig VLPO Neuronen verursachen
Schlaffragmentierung und Insomnie. Im VLPO gibt es VLPO und VLPOe Neuronen:
VLPO sind am häufigsten im Nukleus tuberomamillaris (TMN) zu finden, während
VLPOe häufiger im Locus coeruleus (LC) und im dorsalen und medianen RapheKern vorkommen.
Bei der Interaktion zwischen VLPOe und Komponenten des Arousal Systems
hemmen sich diese gegenseitig. Diese Wegbahnung funktioniert beispielsweise
analog zu einem „Flip-Flop Schalter“. Die Orexin Neuronen im lateralen
Hypothalamus (LH) spielen wahrscheinlich eine stabilisierende Rolle bei der
Umschaltung.
18
Theoretischer Hintergrund
Obwohl dies nur ein Skizze der Beschreibung der neuronalen Prozesse ist, die bei
den nächtlichen Abläufen im Gehirn eine Rolle spielen, zeigt es doch, dass Schlaf
nicht als ein homogener Zustand angesehen werden kann, der das Gedächtnis
beeinflusst,
sondern
dass
es
sich
um
einen
vielschichtigen,
komplexen
neurobiologischen Prozess handelt.
1.2
Schlafstörungen
1.2.1 Definition von Schlafstörungen
Schlafstörungen
werden
als
Abweichungen
vom
gesunden
Schlafverhalten
beschrieben. Im Jahre 2005 erfolgte eine Neuauflage der 1990 publizierten
Internationalen Klassifikation von Schlafstörungen durch die American Academy of
Sleep Medicine (International Classification of Sleep Disorders, ICSD-2, 2005).
Tabelle 1. Hauptkategorien von Schlafstörungen anhand ICSD-2 (2005).
Hauptkategorien
Insomnien
Zugeordnete Störungen/ Erkrankungen
ƒ
ƒ
ƒ
Schlafbezogene Atmungsstörungen
Hypersomnien ohne Bezug zu
schlafbezogenen Atmungsstörungen
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Störungen des zirkadianen Rhythmus
ƒ
Parasomnien
ƒ
Schlafbezogene Bewegungsstörungen
ƒ
ƒ
Andere Schlafstörungen
ƒ
ƒ
Sog. Primäre Insomnien (Psychophysiologische Insomnie,
Fehlbeurteilung des Schlafzustandes, Idiopathische Insomnie
Insomnien infolge äußerer Einflüsse (Vibration, Gebrauch von
Genussmittel und Pharmaka, sowie andere verhaltensabhängige
Faktoren
Sog. Sekundäre oder symptomatische Insomnien (bei
vorbestehenden körperlichen oder psychiatrischen Erkrankungen)
Obstruktives Schlafapnoesyndrom (OSAS)
Zentrale Schlafapnoesyndrome (ZSAS)
Zentral-alveoläre Hyperventilationssyndrome
Primäre Hypersomnien mit genetischer Disposition (z.B. Narkolepsie,
Idiopathische Hypersomnie)
Verhaltensbedingte Hypersomnien (z.B. durch mangelnde
Schlafhygiene, Gebrauch von Medikamenten, Gebrauch von
psychoaktiven Substanzen)
Sog. Sekundäre oder symptomatische Hypersomnien (bei
vorbestehenden körperlichen oder psychiatrischen Erkrankungen;
Voraussetzung für ihre rationale Therapie ist grundsätzlich die
Erkennung des Zusammenhangs mit der Grunderkrankung und
deren Behandlung)
Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus (z.B. durch
Zeitzonenwechsel, Jet-Lag, Schichtarbeit, Hospitalisierung)
Z.B Schlafwandeln (und andere Störungen die jeweils an
charakteristischen Stellen des Schlafablaufs auftreten, ohne in der
Regel die Erholungsfunktion des Schlafs zu beeinträchtigen)
Restless Legs Syndrom (RLS)
Periodische Bewegungen der Gliedmaßen im Schlaf (PLMS),
Periodic Limb Movement Disorder (PLMD)
Und andere
Nicht näher bezeichnete Schlafstörungen
19
Theoretischer Hintergrund
Schlafstörungen gehören zu den häufigsten gesundheitlichen Beschwerden in der
Bevölkerung. Umfragen zufolge leiden 15- 35% der erwachsenen Bevölkerung in
westlichen Industrieländern, zumindest zeitweilig an leicht bis schwer ausgeprägten
Schlafstörungen (Hohagen et al., 1993; 1994; Meier 2004; Schramm et al., 1995;
Weyerer & Dilling, 1991). Bei ca. 10% der Erwachsenen liegt eine schwere, und
damit vermutlich behandlungsbedürftige, Schlafbeeinträchtigung vor (Ohayon et al.,
2001; Simen et al., 1995).
1.3
Primäre Insomnie
1.3.1 Prävalenz und Epidemiologie
Die primäre Insomnie ist mit einer Prävalenzrate bei Erwachsenen zwischen 3 bis 5%
die bekannteste Schlafstörung, und die am häufigsten auftretende Erkrankung im
Zusammenhang mit psychiatrischen Erkrankungen (Ohayon, 2002). Verschiedene
Studien belegen erhebliche Folgen der primären Insomnie für die psychische und
körperliche Gesundheit (Costa e Silva et al., 1996; Fischer et al., 2002; Ohayon,
2002). Übereinstimmend zeigen alle epidemiologischen Studien, dass das Problem
mit zunehmendem Alter gravierender wird und dass Frauen häufiger betroffen sind
als Männer (Riemann & Backhaus, 1996). Die Zunahme von Schlafproblemen im
Alter könnte verursacht werden durch Abnahme körperlicher, geistiger und sozialer
Aktivitäten und die Zunahme von physischen und psychiatrischen Erkrankungen
(Ohayon et al., 2001). Häufig bestehen die Schlafprobleme über mehrere Monate
oder Jahre hinweg (Hajak, 2001; Simen et al., 1995). Ein Großteil der Befragten
berichtet, dass sie durch die Schlafstörung auch unter Beeinträchtigungen des
Befindens und der Leistungsfähigkeit am Tage leiden (Wittchen et al., 2001).
Insgesamt nimmt die Gesellschaft den Umfang der Gesundheitsrisiken, die mit
Schlafstörungen verbunden sind, nicht genügend wahr (Penzel et al., 2005).
1.3.2
Diagnosekriterien
Der Begriff primäre Insomnie wurde als nosologische Entität im DSM-III-R (APA,
1987) eingeführt und im DSM-IV (APA, 1994) beibehalten. Die Störung wird dort
definiert als Beschwerde über Ein- und oder Durchschlafstörungen, nicht-erholsamen
20
Theoretischer Hintergrund
Schlaf, und daraus resultierende Konsequenzen für das Befinden während des
Tages,
wie
etwa
Konzentrations-
und
Leistungsstörungen,
Dysphorie
und
Gereiztheit, die mindestens über den Zeitraum eines Monats andauern müssen, um
als krankheitswertig eingestuft zu werden. Eine somatische bzw. psychiatrische
Ursache muss zur Vergabe der Diagnose primäre Insomnie ausgeschlossen werden.
Im ICD-10 (WHO, 1993) findet für diese Störung der Begriff nicht-organische
Insomnie (F51.0) Verwendung. Im engl. Sprachraum wird parallel zum Begriff der
primären Insomnie der Terminus „psychophysiological insomnia“ verwendet, der
inhaltlich weitestgehend deckungsgleich ist.
In der aktuellen Internationalen Klassifikation der Schlafstörungen ICSD-2 (AASM,
2005), bilden die Insomnien eine eigenständige Hauptkategorie. Innerhalb dieser
Gruppe lassen sich sog. primäre Insomnien, sekundäre bzw. symptomatische
Insomnien und Insomnien infolge äußerer Einflüsse unterscheiden. Die primären
Insomnien lassen sich von den beiden anderen Formen der Insomnie dadurch
abgrenzen, dass mögliche organische oder psychiatrische Erkrankungen sowie
äußere Einflüsse (z. B. Lärm) und verhaltensabhängige Faktoren (z. B. inadäquate
Schlafhygiene) als Ursache ausgeschlossen werden müssen (AASM, 2005; APA,
1994; WHO, 1993).
Im klinischen Alltag wird zur Diagnosestellung meist auf die gängigen psychiatrischen
Klassifikationsschemata
DSM-IV
(APA,
1994)
und
ICD-10
(WHO,
1993)
zurückgegriffen.
Tabelle 2. Diagnosekriterien der primären Insomnie (DSM-IV; APA, 1994).
Kriterien der primären Insomnie nach DSM-IV
A
Die vorherrschende Beschwerde besteht in Einschlaf- oder Durchschlafschwierigkeiten oder nicht erholsamem
Schlaf für mindestens einen Monat.
B
Die Schlafstörung (oder damit assoziierte Tagesmüdigkeit) führt zu klinisch signifikantem Leiden oder
Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen.
C
Die Schlafstörungen sind nicht ausschließlich zurückzuführen auf eine Narkolepsie, atmungsgebundene
Schlafstörung, Schlafstörung mit Störung des zirkadianen Rhythmus oder eine Parasomnie.
D
Die Schlafstörung ist nicht primär zurückzuführen auf eine psychiatrische Erkrankung (z. B. Major Depression,
generalisierte Angststörung, Delirium etc.).
E
Die Schlafstörung ist nicht direkt auf die Wirkung einer Substanz (Droge, Medikament) oder eine medizinische
Erkrankung zurückzuführen.
21
Theoretischer Hintergrund
In allen modernen Diagnose Systemen zur Klassifizierung von Schlafstörungen ist
das Kriterium des „nicht-erholsamen Schlafs“ von wesentlicher Bedeutung (AASM,
2005; APA, 1994; WHO, 1993). Durch die Einführung dieses Begriffs liegt der Fokus
nicht nur auf Beeinträchtigungen und Phänomene während des Nachtschlafes,
sondern auch auf daraus resultierenden negativen Konsequenzen für die Wach- und
Leistungsfähigkeit am Tag.
1.3.2.1 Diagnostik
Im Rahmen der Diagnostik der primären Insomnie stehen die anamnestische
Erfassung
der
verschiedenen
Symptome
und
deren
Dokumentation
durch
Schlaffragebögen und Schlaftagebücher an erster Stelle (Chesson et al., 2000;
Sateia et al., 2000). Unter Berücksichtigung des Ausmaßes der Beeinträchtigungen
am Tage werden Charakter (z. B. Ein- oder Durchschlafstörung), Dauer und
Schweregrad der insomnischen Beschwerden bestimmt (Penzel et al., 2005). Neben
diagnostischer Funktion führt die Protokollierung des Schlaf-Wach-Rhythmus dazu,
dass der Patient lernt, generalisierte negative Urteile zu relativieren, und dass zudem
ein Zusammenhang zwischen Tagesereignissen und Schlafqualität sichtbar wird.
Um organische und psychiatrische Ursachen auszuschließen, sind entsprechende
medizinische Untersuchungen vorzunehmen. Zudem sollten Routinelaborparameter
(inkl. Schilddrüsendiagnostik) und ein EKG zur organischen Ausschlussdiagnostik
erhoben werden.
Zur präziseren und zuverlässigeren Einschätzung der primären Insomnie sowie zur
Diagnosestellung werden strukturierte Interviews (z. B. SIS-D, Schramm et al., 1991)
eingesetzt. Sie grenzen die Insomnie von anderen Schlafstörungen ab und bieten
Checklisten, anhand derer psychiatrische und körperliche Erkrankungen als mögliche
Ursachen der Insomnie abgefragt werden. Besonders bei Patienten mit chronisch
therapierefraktären
Insomnien,
die
sowohl
auf
verschiedene
adäquate
pharmakologische als auch verhaltenstherapeutische Therapieversuche nicht
angesprochen
haben,
Objektivierung
der
dient
die
Beschwerden
polysomnographische
und
zum
Ausschluss
Untersuchung
okkulter
zur
Ursachen,
insbesondere aus dem weiteren Feld schlafmedizinischer Krankheitsbilder (Riemann
et al., 2003a).
22
Theoretischer Hintergrund
Grundsätzlich wird zur effektiven Behandlung von Schlafstörungen ein abgestuftes
diagnostisches und therapeutisches Vorgehen empfohlen. Im Schlaflabor ergeben
sich häufig Belege für zuvor nicht erkannte zugrunde liegende organische Faktoren
(Fischer et al., 2002; Riemann et al., 2003b). Zudem findet sich teilweise eine
Diskrepanz zwischen subjektiven und objektiven Daten bei schlafgestörten Patienten
(Riemann & Backhaus, 1996). Zusammenfassend sind Aspekte der Anamnese und
Differentialdiagnose in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Anamnestische und differentialdiagnostische Aspekte von Insomnien
(Riemann & Backhaus, 1996).
Körperliche Anamnese
Psychiatrische/ psychologische Anamnese
Schlafanamnese
Polysomnographie
-frühere und jetzige Erkrankungen
-Medikamente/Alkohol/Drogen/Nikotin
-jetzige bzw. frühere neurotische/ Psychotische
Erkrankungen
-Persönlichkeitsfaktoren
-jetzige und frühere Konflikte
-SIS (Strukturiertes Interview nach DSM-II-R)
-Schlaftagebuch (14 Tage)
-Tagesbefindlichkeit
-besondere Ereignisse/ äußere Faktoren
-Fremdanamnese (Bettpartner): Myoklonien/
Atempausen/ Schnarchen
-Vorgeschichte der Schlafstörung
-Kindheit/ Familienanamnese
-Aktometrie
-Verdacht auf Atemregulationsstörung
-Verdacht auf Restless-Legs
-chronische therapierefraktäre Insomnie
1.3.3 Symptome
Polysomnographische Untersuchungen im Schlaflabor ermöglichen eine objektive
Diagnose der primären Insomnie (Rosa & Bonnet, 2000). Charakteristika sind: z.B.
verlängerte Einschlafzeit am Abend, Verkürzung der Gesamtschlafzeit sowie
Reduktion des Tiefschlafs. Der Schlaf ist stark fragmentiert und durch viele
Wachphasen und häufige Stadienwechsel gekennzeichnet.
23
Theoretischer Hintergrund
Abbildung 5. Schlafprofil eines Insomnie-Patienten mit typischer Fragmentierung
des Nachtschlafs.
Die Patienten erleben den Nachtschlaf als zu kurz, unruhig und oberflächlich.
Nächtliches Wachliegen wird oft von ausgeprägtem Grübeln und Gedankenkreisen
begleitet, welches meist aktuelle Probleme betrifft, oder fokussiert sich auf das NichtSchlafen-Können (kognitive Überaktivität). Emotionale Reaktionen zeigen sich
überwiegend
in
Ärger
und
Verzweiflung
über
den
gestörten
Schlaf,
in
Niedergeschlagenheit und Angst vor möglichen negativen Auswirkungen des
schlechten Schlafes am nächsten Tage (psychische Überaktivität). Körperliche
Beschwerden können auch im Rahmen einer vegetativen Überaktivität (z. B.
Anspannung, Herzklopfen, Schwitzen) auftreten (Hajak & Rüther, 1995).
24
Theoretischer Hintergrund
Am Tage äußern sich der Schlafmangel und die unzureichende Schlafqualität oft in
Beeinträchtigungen
der
Befindlichkeit
sowie
der
sozialen
und
beruflichen
Leistungsfähigkeit. Häufig berichtete Beschwerden sind:
Müdigkeit,
Erschöpfung
Muskelschmerzen,
und
Kraftlosigkeit,
Schmerzsymptome,
innere
Erregung
allgemeines
und
Unwohlsein,
Unruhe,
depressive
Verstimmungen, Reizbarkeit und Angst, überwiegendes Beschäftigtsein mit der
Störung,
Angst
vor
der
Nacht,
Konzentrations-,
Aufmerksamkeits-
und
Gedächtnisprobleme (Morin, 1993).
Obwohl Insomnie-Patienten häufig über starke Tagesmüdigkeit klagen, wurden
verlängerte Einschlaflatenzen am Tage im multiplen Schlaflatenz-Test (MSLT)
gefunden (Lichstein et al., 1997). Zudem leiden Insomnie-Patienten häufig unter
einem allgemein erhöhten Erregungsniveau. Kognitive Beeinträchtigungen und
Leistungsdefizite
wurden
in
folgenden
Bereichen
festgestellt:
Semantisches
Gedächtnis (Mendelson et al., 1984), Kurzzeitgedächtnis, Arbeitsgedächtnis (Hauri,
1997), Reaktionsgeschwindigkeit (Hautzinger et al., 1994), Konzentration, selektive
Aufmerksamkeit (Schneider et al., 2004), Daueraufmerksamkeit und Vigilanz (Hajak
& Rüther, 1995). Einige Studien fanden keine Beeinträchtigungen in der objektiv
gemessenen, kognitiven Performance bei Insomnie Patienten mit einer Diskrepanz
zwischen subjektiv erfassten Beschwerden und objektiven neuropsychologischen
Testungen. Bisher gibt es zwei Übersichtsarbeiten zu diesem Thema (Riedel &
Lichtstein, 2000; Fulda & Schulz, 2001), welche zusammenfassend zu dem Ergebnis
kommen, dass es nur in 20-25% aller bisher publizierten Studien leichte
Beeinträchtigungen bei Insomnie-Patienten im Vergleich zu den Kontrollprobanden
gibt.
Insgesamt sind die Ergebnisse zu kognitiven Beschwerden recht widersprüchlich;
viele Studien unterstützen die subjektiv vorgetragenen Beschwerden der Patienten
nicht (Riemann & Voderholzer, 2002). Eine Beeinträchtigung der nächtlichen
Gedächtnisbildung bei Patienten mit primärer Insomnie konnte bisher in zwei Studien
nachgewiesen werden. Nissen et al. (2006) fanden eine beeinträchtigte prozedurale
nächtliche Gedächtniskonsolidierung, die in Zusammenhang mit Beeinträchtigungen
des REM-Schlafs gesehen werden. Backhaus und Kollegen (2006) hingegen fanden
eine beeinträchtigte nächtliche Konsolidierung des deklarativen Gedächtnisses.
Während in der Stichprobe der Gesunden das deklarative Gedächtnis positiv mit
25
Theoretischer Hintergrund
Tiefschlaf korrelierte, wurde dies bei den Insomnie-Patienten nicht festgestellt.
Allerdings fanden Backhaus et al. eine signifikante Korrelation zwischen deklarativem
Gedächtnis und REM-Schlaf bei diesen Patienten.
1.3.4 Erklärungsmodelle
In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Erklärungsansätze zur Entstehung
und Aufrechterhaltung der primären Insomnie entwickelt. Einige Modelle postulieren,
dass sich die primäre Insomnie als Folge bzw. Wechselwirkung eines erhöhten
Erregungszustandes (Hyperarousal) mit einem gelernten Fehlverhalten während der
Erfahrung eines gestörten Schlafs entwickelt (Übersicht bei Bonnet & Arand, 1997).
Einige pathophysiologische Modelle der primären/ psychophysiologischen Insomnie
postulieren als Ursache ein Hyperarousal (d. h. Zustände von übermäßiger Unruhe
und Angespanntheit) auf vegetativer, motorischer, emotionaler und kognitver Ebene
(Morin, 1993), das von den Patienten subjektiv als dauerhafte Anspannung und
erhöhte Grübelneigung erlebt wird. Physiologisch lässt sich Hyperarousal u. a. durch
folgende Parameter nachweisen: Erhöhte Katecholaminwerte (Vgontzas & Chrousos,
2002), erhöhte Stoffwechselaktivität (Bonnet & Arand, 2003) und erhöhte
Körpertemperatur (Lushington, 2000).
Die „Hyperarousal“ Perspektive der Insomnie (Perlis et al., 1997; Riemann et al.,
2009) erreichte als ein integratives Modell zur Pathophysiologie von Insomnie weit
verbreitete Aufmerksamkeit. Es wird vermutet, dass verschiedene psychologische
und physiologische Faktoren in der Entstehung und Aufrechterhaltung von
chronischer Insomnie zusammenwirken. Dementsprechend sind akute Episoden von
Insomnie durch akute Stressoren verursacht (z.B. psychosozial, medizinisch,
Medikamente oder Drogen). Perlis postuliert in seinem Hyperarousal Konzept, dass
besonders Menschen, die sich kognitiv auf Insomnie fokussieren und beginnen, über
ihre
Schlafbeschwerden
„schlafverhindernder
nachzudenken,
Gedanken“.
anfällig
sind
Fehlanpassende
für
die
Entwicklung
Verhaltensweisen
(z.B.
Verlängerung der Bettzeiten, Tagesschlaf, erhöhter Alkoholkonsum, etc.) verstärken
zusätzlich die Entstehung einer Insomnie. Das Hyperarousal-Konzept beinhaltet auch
26
Theoretischer Hintergrund
physiologische Phänomene. Z.B. konnten erhöhte autonomische Aktivitäten bei
Insomnie Patienten nachgewiesen werden (erhöhte Beta Aktivität, Perlis et al., 1997).
Abbildung 6. Neurokognitives Modell der Insomnie (modifiziert nach Perlis et al.,
1997; 2006).
Kognitiv-behaviorale Ebene
-Psychosozialer Stress
-Inadequate Problemlösestrategien
-Sorgen machen/
grübeln
-Probleme mit SL&
WASO
-reduzierte TST
akut
-besorgt über Schlaf
-selektives Aufmerksamkeitslenken auf schlafbezogene Stimuli
-attentional bias zu
Tageskonsequenzen
durch gestörten Schlaf
-Behaviouralel
Anpassung
-ausgedehnte
Schlaf gelegenheiten
-wach im Bett liegen
bleiben
-veränderte Lichtposition während der
Schlafphase
-Depression
-Abhängigkeitserkrankungen
-Angststörungen
-konditionierende
Auswirkungen
subchronisch
chronisch
Insomnie
adaptiv
maladaptiv
Neurobiologische Ebene
-Monoamine
-Cortisol
-Orexin
-Adenosine
-5-HT
-akute Veränderungen
In Bezug auf
ARAS und/ oder
VPLO
-homöostatische&
zirkadiane
Dysregulation
-akutes kortikales
Hyperarousal
-chronische Veränderungen innerhalb
ARAS und/ oder
VPLO
-chronisches kortikales
Hyperarousal
-reduzierte hippokampale Volumen
-beeinträchtige
Gedächtniskonsolidierung
-Depression
-Abhängigkeitserkrankungen
-Angststörungen
5-HT: Serotonin; SL:sleep latency; TST: total sleep time; VLPO: Ventrolaterale Präoptische Region im Hypothalamus;WASO: wake after sleep onset
Morin (1993) entwickelte ein Modell, das die Entstehung und Aufrechterhaltung der
primären Insomnie ausgehend von Arousalstörungen beschreibt. Er geht von vier
Problembereichen im Leben des Insomniepatienten aus, die sich im Laufe der Zeit zu
einem regelrechten Teufelskreis entwickeln.
Im Fokus steht die erhöhte Aktivierung und Unruhe. Diese Unruhe kann ihren
Ursprung in einem anstrengenden oder kritischen Lebensereignis haben, welches
der Patient aber mit der Zeit nicht mehr mit den Schlafstörungen in Verbindung
bringt. Im Zustand von Angespanntheit ist es dem Patienten nicht möglich
einzuschlafen. Diese Erregtheit kann sich auf kognitiver Ebene (vermehrtes Grübeln),
auf emotionaler Ebene (übertriebene Angst oder Ärger) oder auf physiologischer
Ebene (erhöhte EMG-Aktivität, erhöhte Körperkerntemperatur oder gesteigerte
Cortisolausschüttung)
manifestieren.
Oft
27
beziehen
sich
die
dysfunktionalen
Theoretischer Hintergrund
Gedanken und Gefühle wiederum auf die Angst vor dem Nichtschlafenkönnen, was
einen Rückkopplungseffekt zur Folge hat, d. h. die Anspannung steigt.
Abbildung 7. Modell zur Genese und Aufrechterhaltung primärer Insomnie (Morin,
1993).
Aus überhöhter Selbstbeobachtung und oftmals unrealistischen Ansichten entstehen
Fokussierung auf das Schlafgeschehen und Fehleinschätzungen des eigenen
Schlafverhaltens (Adam et al., 1986; Lack et al., 1996). Um Schlaf nachzuholen oder
das Schlafen vermeintlich zu fördern, entwickeln die Patienten im Laufe der Zeit
Schlaf behindernde Gewohnheiten, wie z. B. zu frühes Zubettgehen, Tagschlaf oder
unregelmäßige Schlaf-Wach-Rhythmen.
Erhöhte Müdigkeit tagsüber und Konzentrationsschwierigkeiten führen wiederum zu
erhöhtem Druck, unbedingt gut schlafen zu müssen, und haben Angespanntheit zur
Folge (Riemann & Backhaus, 1996).
Inzwischen konnten zerebrale Glucosemetabolismen dieses Hyperarousals mithilfe
der PET-Technik bestätigt werden (Nofzinger et al., 2004). Angenommen wird auch,
dass Schlaf verhindernde, gelernte Assoziationen („sleep-preventing learned
associations“) für die Chronifizierung der Störung eine wesentliche Rolle spielen.
Untersuchungen der letzten Jahre konnten zudem nachweisen, dass bei diesen
Patienten eine Überaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse vorliegt, und sich nachts im Schlaf-EEG eine verstärkte Aktivität im Bereich
der schnellen Frequenzen im Beta-Bereich zeigt (Perlis et al., 1997; 2005).
Espie und Kollegen (2006) entwickelten ein kognitives Modell zur Entwicklung und
Aufrechterhaltung von chronischer Insomnie, welches sie als „AIE-Pathway“
28
Theoretischer Hintergrund
(attention-intention-effort) bezeichneten. Der Schwerpunkt liegt dabei auf den
kognitiven Mechanismen, welche mit den vermuteten Hyperarousal bei InsomniePatienten einhergehen oder unterliegen. Wenn man von einem normalen Schlaf
ausgeht, ist es nahe liegend zu vermuten, dass die Aufmerksamkeitslenkung auf den
Schlaf, ebenso wie das explizite Bemühen in Schlaf zu fallen, ausschlaggebende
Faktoren
für
die
Entwicklung
und
Aufrechterhaltung
einer
Insomnie
sind
(Spiegelhalder et al., 2008). Der Grundgedanke ist, dass der normale Schlaf ein
weitgehend selbständiger und unwillkürlicher Prozess ist, welcher jedoch durch
selektive Aufmerksamkeitslenkung gestört werden kann. Des Weiteren kann dieser
Automatismus durch die willentliche Anstrengung zu schlafen gestört werden, welche
in einer Entwicklung fehlangepasster und schlafverhindernder Verhaltensweisen
münden kann.
1.3.5 Folgeerkrankungen
Besonders bei Patienten mit chronifizierter Insomnie zeigt sich ein komplexes und
hoch relevantes Störungsbild, das Beeinträchtigungen in verschiedenen Bereichen
nach sich zieht. Die genannten Symptome auf körperlicher, psychisch-emotionaler
und kognitiver Ebene können eine verminderte Lebensqualität, psychosoziale und
berufliche Probleme hervorrufen (Mahowald & Schenck, 2005; Penzel et al., 2005).
Die Relevanz dieses Störungsbildes wird unterstrichen durch Befunde, aus denen
hervorgeht, dass insomnische Beschwerden z. B. mit einem erhöhten Risiko
einhergehen, psychiatrisch zu erkranken. Als wichtigste psychiatrische Komorbidität
gilt bei Insomnie-Patienten die Depression (Ford & Kamerow, 1989; Riemann &
Voderholzer,
2003c).
Subjektiv
berichten
die
Patienten
verschiedene
Funktionsbeeinträchtigungen im Zusammenhang mit Schlafstörungen: Müdigkeit,
verminderte
Motivation,
schwierigkeiten,
Störungen
kognitive
Funktionsstörungen
Gedächtnisprobleme),
(Depressionen,
(z. B.
psychologische
Angststörungen,
Reizbarkeit)
bzw.
und
Konzentrationspsychiatrische
unspezifische
körperliche Beschwerden (Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen) (Zammit,
1988).
Ebenso wurde eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen
(Schwartz et al., 1999; Suka et al., 2003), Störungen der Glukoseregulation (Spiegel
29
Theoretischer Hintergrund
et al., 2005) und erhöhte Mortalität (Pollak et al., 1990; Janson et al., 2001; Kripke et
al., 2002) bei Insomnien beschrieben.
Hajak und Rüther (1995) beschreiben die Risiken von Insomnie folgendermaßen:
erhöhte Mortalität und Morbidität, erhöhte Unfallrate, geringere Arbeitsproduktivität,
verminderter beruflicher Erfolg, Koinzidenz mit psychiatrischen Syndromen (Angst
und Depression), Probleme in der mitmenschlichen Interaktion und Prädisposition für
Alkohol- und Drogenmissbrauch.
Insomnie ist eine gesellschaftspolitisch und ökonomisch gesehen höchst relevante
Erkrankung. Die Befunde verdeutlichen, dass es sich bei diesem häufigen
Störungsbild um eine Erkrankung handelt, die ernsthafte psychische und körperliche
Konsequenzen nach sich zieht.
1.4
Obstruktive Schlafapnoe
Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) stellt eine Untergruppe der schlafbezogenen
Atmungsstörungen dar. Erste klinische Beobachtungen zu schlafbezogenen
Atmungsstörungen führten Cheyne (1818) und Stokes (1854) durch. Durch die
Beschreibung eines typischen Atmungsmusters wurde der Begriff „Cheyne-StokesAtmung“ geprägt, welche Teil der zentralen Schlafapnoe mit Cheyne-Stokes-Atmung
ist, und ein typisches „Crescendo-Decrescendo-Muster“ der Atmung mit verlängerten
Hyperpnoe Phasen aufweist (Cheyne, 1818; Stokes, 1854).
Gerardy und Kollegen (1960), sowie Drachman und Gumnit (1962) entdeckten in den
frühen sechziger Jahren periodische Atemstillstände bei Patienten mit „PickwickSyndrom“, das durch eine Kombination aus Übergewicht, Schnarchen und
„Schlafsucht“ gekennzeichnet ist. Gastaut und Kollegen (1965) wiesen nach, dass
schlafbezogene Atemstillstände auf eine Obstruktion der oberen Atemwege
zurückzuführen sind.
1965 entdeckten Jung und Kuhlo in Freiburg Zusammenhänge zwischen der
Schlafapnoe und der Entstehung des Pickwick-Syndroms (Jung & Kuhlo, 1965).
1969 setzten Kuhlo und Kollegen zum ersten Mal die Tracheotomie zur Behandlung
der Apnoe ein (Kuhlo et al., 1969). Im Jahre 1981 beschrieb Sullivan die nasale
30
Theoretischer Hintergrund
CPAP-Beatmung (Continuous Positive Airway Pressure) als Therapieoption (Sullivan
et al., 1981).
1.4.1 Prävalenz und Epidemiologie
Die
obstruktive
Schlafapnoe
zählt
mit
zu
den
häufigsten
nächtlichen
Atemregulationsstörungen (Überblick bei Guilleminault & Bassiri, 2005). OSA kann in
allen Altersgruppen auftreten, bevorzugt jedoch bei Männern im Alter ab etwa 40
Jahren. Die Prävalenzrate wird bei 30-60 Jährigen mit ca. 2% bei Frauen und ca. 4%
bei Männern angegeben, mit steigender Tendenz in zunehmendem Alter (Young et
al., 2002). Allerdings variieren die Prävalenzraten, je nachdem auf welchen
Diagnosekriterien sie basieren. Der „Apnoe-Hypopnoe-Index“ (AHI), der sich aus der
Anzahl der Apnoen und Hypopnoen von jeweils mehr als 10 Sekunden Dauer pro
Stunde errechnet, spielt eine zentrale Rolle in der Diagnostik. Der AHI allein sagt
jedoch wenig über den tatsächlichen Krankheitswert aus, welcher sich viel mehr
durch die klinische Symptomatik (Tagesmüdigkeit und – schläfrigkeit, körperliche
Morbidität) begründet.
1.4.2 Diagnosekriterien
Zusätzlich zur gründlichen Anamnese sollte eine allgemein-körperliche, internistische
und
neurologische
Untersuchung
durchgeführt
werden.
Bei
Verdacht
auf
Schlafapnoe ist auch eine HNO-ärztliche Untersuchung notwendig, um eventuelle
morphologisch- anatomische Ursachen (etwa stark vergrößerte Tonsillen) einer
Obstruktion der Atemwege abzuklären.
Niedergelassene Pneumologen bieten ambulante Monitoring-Systeme an, mit denen
unter den gewohnten Bedingungen zu Hause kontinuierlich die Sauerstoffsättigung,
Herzaktionen und Schnarchgeräusche während des Nachtschlafs aufgezeichnet
werden. Daran kann sich bei Verdacht auf Schlafapnoe eine polysomnographische
Untersuchung in einem Schlaflabor anschließen. Durch die Auswertung des
Schlafprofils und der zugehörigen Atmungsparameter kann festgestellt werden, ob es
sich um obstruktive, zentrale oder gemischte Apnoe-Phasen handelt, und ob, im
31
Theoretischer Hintergrund
Falle der Diagnose eines Schlafapnoe-Syndroms, eine Therapie eingeleitet werden
soll.
Tabelle 4. Diagnosekriterien der obstruktiven Schlafapnoe, nach ICSD-2 (2005).
Kriterien nach ICSD. Gefordert sind: A+B+D oder C+D
Anamnese (mindestens eines der folgenden Kriterien):
1. ungewollte Einschlafperioden während Wachheit, Tagesmüdigkeit, nicht-erholsamer
Schlaf oder Insomnie
A
2. nächtliches Erwachen mit Atemstillstand, Erstickungsanfällen, nach Luft schnappen
3. durch Bettpartner beobachtetes lautes Schnarchen oder Atemstillstände im Schlaf
Polysomnographie: ≥ 5 respiratorische Ereignisse (Apnoen, Hypopnoen, RERAs
(Respiratory Effort Related Arousal)) /h mit Atemanstrengung bei jedem respiratorischen
Ereignis
B
oder
C
Polysomnographie: ≥ 15 respiratorische Ereignisse (Apnoen, Hypopnoen, RERAs
(Respiratory Effort Related Arousal)) /h mit Atemanstrengung bei jedem respiratorischen
Ereignis
D
Erkrankung nicht besser beschrieben durch andere Schlafstörung, eine internistische oder
neurologische Erkrankung, Medikamenten-/Drogengebrauch
Die Diagnostik sollte nicht allein auf den Apnoe-Index beruhen, da dieser für sich
gesehen keine Therapiebedürftigkeit begründet. Eine Therapieindikation kann
ebenso aufgrund ausgeprägter Tagesmüdigkeit, Fatigue oder mit der Apnoe
assoziierten, schweren internistischen Erkrankungen bestehen, selbst wenn der
geforderte Grenzwert des Apnoe-Index von > 10 Phasen/h nicht erreicht wird.
1.4.3 Symptome
OSA ist gekennzeichnet durch repetetive partielle und komplette Obstruktionen der
Atemwege im Schlaf, die eine erhebliche Fragmentierung der Nachtruhe zur Folge
haben.
Definitionsgemäß ist Schlafapnoe durch wiederholte Apnoe/ Hypopnoe-Episoden von
mindestens 10 s Dauer während des Schlafes charakterisiert. Diese Atemstillstände
können bis zu einer Minute und länger andauern und repetitiv auftreten.
Üblicherweise führen diese Apnoe-Phasen zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung
im
Blut.
Durch
Apnoephasen
kurze
schließlich
Weckreaktionen,
beendet.
Die
32
sogenannte
Arousals,
Betroffenen
selbst
werden
erleben
die
diese
Theoretischer Hintergrund
Apnoephasen nicht bewusst; meist sind es die Bettpartner der Erkrankten, die diese
Atemaussetzer beobachten.
Abbildung 8. Schlafprofil eines OSA-Patienten mit typisch
Sauerstoffsättigungskurve (SaO2), Apnoen/ Hypopnoen-Episoden.
Zu
den
Leitsymptomen
von
OSA
zählt,
neben
den
zu
erniedrigter
beobachtenden
Atemaussetzern, auch nächtliches, lautes und unregelmäßiges Schnarchen. Die
schlafinduzierte Erschlaffung der Muskulatur in den oberen Atemwegen führt meist
dazu, dass es beim Einatmen zum Kollaps der Schlundmuskulatur und zur
33
Theoretischer Hintergrund
mechanischen Verlegung der oberen Atemwege in diesem Bereich kommt. Dies führt
zu zentralnervösen Arousalprozessen („Alarmreaktionen“) und Weckreaktionen, die
einerseits
das
Ersticken
verhindern,
andererseits
aber
eine
erhebliche
Fragmentierung des Nachtschlafs bewirken. Die kurzen Weckreaktionen sind neben
EEG-Frequenzbeschleunigungen von Anstiegen der Atmungs- und Pulsfrequenz
begleitet. Die Betroffenen leiden zudem häufig an erhöhter Tagesmüdigkeit, die eine
reduzierte Lebensqualität zur Folge hat, völlig unabhängig von der tatsächlichen
Schlafdauer.
1.4.4 Erklärungsmodelle
Die Ursache der pharyngealen Obstruktion wird in einer Einengung der oberen
Atemwege gesehen, allerdings wird von einer multifaktoriellen Pathophysiologie
ausgegangen. Das komplexe, zentralnervös gesteuerte Zusammenspiel der
verschiedenen Muskeln beim Atmungsvorgang ist gestört, mit der Folge, dass
besonders in Rückenlage der Rachenschlauch teilweise (Hypopnoen) oder
vollständig (Apnoen) kollabiert. Indem die Patienten zur Offenhaltung der Atemwege
die dilatatorisch wirksame Muskulatur des Pharynx, speziell den M. genioglossus,
aktivieren (Mezzanotte et al., 1992), treten die Symptome fast ausschließlich nachts
auf und die Atemfunktion tagsüber bleibt fast unbeeinträchtigt. Die Erschlaffung der
Pharynxwände ist einerseits in einer allgemeinen Tonusabnahme der quer
gestreiften Muskulatur zu sehen und andererseits in einer pharyngealen Verlegung
durch hyperplastische Teile des weichen Gaumens und der Tonsillen.
Der Neurotransmitter Serotonin (5-HT) spielt eine wichtige Rolle in der Kontrolle der
Motoneurone der Muskulatur der oberen Atemwege. Während einer Schlafperiode
kommt es zur verringerten Ausschüttung des exzitatorisch wirkenden Serotonins.
Dieser Effekt wird hauptsächlich über den Serotonin Subtyp 2A Rezeptor vermittelt.
Eine pharmakologische Aktivierung dieses Rezeptors ist keine therapeutische
Option, da Agonisten an diesem Rezeptor unerwünschte Wirkungen an anderen
neuronalen Bahnen verursachen (Kubin et al., 1998).
34
Theoretischer Hintergrund
1.4.5 Folgeerkrankungen
Betroffene mit einem erhöhten AHI (Apnoe-Hypopnoe-Index) bemerken in der Regel
subjektiv am störendsten eine erhöhte Tagesmüdigkeit und -schläfrigkeit bis hin zum
Sekundenschlaf,
und
erhebliche
Leistungs-
und
Konzentrationsstörungen,
insbesondere bei monotonen Tätigkeiten, wie zum Beispiel beim Autofahren (TeranSantos et al., 1999).
Auch auf neurokognitiver Ebene sind Beeinträchtigungen zu verzeichnen. Beebe und
Kollegen
fanden
Tagesschläfrigkeit,
bei
OSA-Patienten,
Aufmerksamkeits-
im
und
Vergleich
zu
Gesunden,
erhöhte
Konzentrationsschwierigkeiten
und
Defizite in den exekutiven Funktionen, wie zum Beispiel der Entscheidungsfindung
(Beebe & Gozal, 2002).
Bedeutsame Veränderungen kann man auch in Gedächtnisprozessen finden, in
denen Fähigkeiten wie neue Informationen zu erfassen, zu speichern und wieder
abzurufen, wichtig sind. Bei OSA-Patienten wurden sowohl im deklarativen als auch
im prozeduralen Gedächtnis Verschlechterungen nachgewiesen. Bedard und
Kollegen zeigten dies für das deklarative, Hippocampus-vermittelte Gedächtnis
(Bedard et al., 1991) und Rouleau und Kollegen für das prozedurale, nicht
Hippocampus-gesteuerte Gedächtnis (Rouleau et al., 2002). Jedoch zeigten diese
Veränderungen in beiden Studien nur die Subgruppen mit schwerer OSA.
Darüber hinaus treten eine Menge unspezifischer Symptome auf, wie beispielsweise
Abgeschlagenheit oder ein Leistungsknick. Ebenso werden psychische Symptome
wie eine Wesensänderung, Stimmungsstörungen oder intellektueller Leistungsverfall
berichtet.
Aufgrund von OSA-Folgeerkrankungen und Spätkomplikationen, erweckt die
Erkrankung zunehmendes medizinisches Interesse.
Epidemiologische Daten weisen auf Zusammenhänge des Störungsbildes mit der
Häufung koronarer Herzerkrankungen, Schlaganfällen und erhöhter Mortalität hin,
wobei nicht nur von korrelativen Zusammenhängen, sondern auch von einer
kausalen
Verursachung
dieser
Erkrankungen
durch
Schlafapnoe-Syndrome
ausgegangen wird (Peppard et al., 2000; Young et al., 1993). Weiterhin ist bekannt,
dass zwischen dem Auftreten eines Schlafapnoe-Syndroms und Übergewicht,
arterieller Hypertonie und Linksherzhypertrophie signifikante Korrelationen bestehen
(Grote et al., 1999; Marti et al., 2002).
35
Theoretischer Hintergrund
Die Auswirkungen auf metabolischer und endokriner Ebene sind ebenfalls
beträchtlich, am wichtigsten hervorzuheben ist dabei der Einfluss auf die InsulinResistenz. Auch hier stellt OSA einen unabgängigen Risikofaktor dar (Punjabi et al.,
2004).
Als Konsequenz aus den erheblichen Folgekrankheiten der OSA erklärt sich die
erhöhte Mortalität bei Patienten, die an OSA leiden. Lavie et al. zeigten, dass OSA
indirekt das Mortalitätsrisiko steigert, da es ebenfalls als ein Risikofaktor für die
Hypertonie gilt (Lavie et al., 1995). Marin und Kollegen bestätigten dies in einer
prospektiven Kohortenstudie (Marin et al., 2005).
1.4.6 Risikofaktoren
Verschiedene Risikofaktoren sind bei OSA bekannt. Dazu zählen alle Faktoren, die
eine Veränderung der knöchernen kraniofazialen anatomischen Verhältnisse, der
Zunge oder der lateralen Pharynxwände bedingen. Ein erhöhter Body-Mass-Index
mit Fetteinlagerungen, wie er im Rahmen einer Adipositas vorkommt, gehört zu den
häufigsten Risikofaktoren. Weiterhin ist bekannt, dass zwischen dem Auftreten von
OSA und Übergewicht, arterieller Hypertonie und Linksherzhypertrophie, signifikante
Korrelationen bestehen (Grote et al., 1999; Marti et al., 2002).
Auch Adenoide oder vergrößerte Tonsillen können durch Volumenzunahme zur
Einengung
des
Rachenschlauches
führen.
Des
Weiteren
kann
auch
das
Vorhandensein einer Makroglossie oder Mikrognathie, wie sie beispielsweise beim
Down-Syndrom auftreten, dazu führen. Akromegalie und das Vorliegen einer
Hypothyreose mit konsekutiver Strumabildung wirken sich ebenfalls auf die
anatomischen Gegebenheiten im Rachenbereich aus.
Inhalativer Nikotingebrauch kann durch die Begünstigung der Entstehung einer
chronischen Pharyngitis negative Auswirkungen auf die nächtliche Atemfunktion
haben.
Auch der Konsum von Alkohol, oder die Einnahme von Beruhigungsmitteln und
anderen atemdepressorischen Substanzen wirken sich in negativer Weise auf die
Kontrolle der Atemfunktion im Schlaf aus.
36
Theoretischer Hintergrund
Bei der obstruktiven Schlafapnoe handelt es sich um eine Schlafstörung primär
organischer Genese, die zudem mit erheblichen Konsequenzen für die Gesundheit
verbunden ist.
1.5
Gedächtnis und Lernen
1.5.1 Gedächtniskategorien
Obwohl „Gedächtnis“ oftmals wie Schlaf als einheitlicher Begriff verwendet wird, ist
es nicht eine einzelne Einheit. Das menschliche Gedächtnis wird in verschiedene
Klassifikationsschemen zusammengefasst. Das bekannteste Klassifikationsschema
beruht auf die Unterscheidung zwischen deklarativem und nicht-deklarativem
Gedächtnis (Squire & Zola, 1996; Tulving, 1985).
Abbildung 9. Gedächtnissysteme, modifiziert nach Squire (2004). Das menschliche
Gedächtnis wird meist unterteilt in deklarativ, mit den Subkategorien episodisch und
semantisch und nicht-deklarativ, mit den verschiedenen Subkategorien, inklusiv den
prozeduralen Gedächtnisfertigkeiten.
Gedächtnis
deklarativ
(exlizit)
episodisch
(Ereignisse)
nicht-deklarativ
(implizit)
semantisch
(Fakten)
prozedural
Klassische
Konditionierung
nichtassoziatives
Lernen
Priming
(Bahnung,
Erwartung)
Das deklarative Gedächtnis kann betrachtet werden als das bewusste Gedächtnis,
das auf Fakten-Wissen beruht (i.S. Wissen „was“). Es bestehen verschiedene
Subkategorien des deklarativen Gedächtnisses, die das Episodische Gedächtnis
(Gedächtnis
für
vergangene
Ereignisse)
37
und
das
semantische
Gedächtnis
Theoretischer Hintergrund
(Gedächtnis für generelles Wissen, nicht auf ein bestimmtes Ereignis bezogen)
beinhalten. Aktuelle neuronale Modelle des deklarativen Gedächtnisses betonen den
entscheidenden Einfluss von Gedächtnisstrukturen im medialen Temporallappen,
inklusive des Hippocampus (Eichenbaum, 2000), einer Struktur, welcher die Funktion
von zeitlicher Wiederholung neokortikal gespeicherter Information zugesprochen
wird. Im Gegensatz dazu kann das nicht-deklarative Gedächtnis als unbewusstes
Gedächtnis bezeichnet werden. Die nicht-deklarative Kategorie beinhaltet u.a. das
prozedurale Gedächtnis (i.S. Wissen „wie“), wie das Lernen von Handlungen,
Gewohnheiten und Fertigkeiten, ebenso wie das implizite Lernen, und es erscheint
weniger von den medialen Temporallappen-Strukturen abhängig zu sein.
Diese Einteilung in Kategorien erscheint praktisch, im täglichen Leben treten sie
jedoch selten einzeln oder getrennt auf (Stickgold & Walker, 2007). Z. B. erfordert
das Erlernen einer Sprache die Kombination von Gedächtnissystemen, die vom
nicht-deklarativen Gedächtnis für prozedurale motorische Fertigkeiten um die
Sprache zu Artikulieren, über das Gedächtnis für grammatische Regeln und
Strukturen, bis hin zu Aspekten des deklarativen Gedächtnisses für die Auswahl der
richtigen Wörter reichen. Dies muss berücksichtigt werden, wenn man den Einfluss
von Schlaf auf Lernen und Gedächtnis betrachtet.
1.5.2 Gedächtnisstufen
Weil das Gedächtnis nicht monolithisch betrachtet werden kann, gibt es nicht ein
einziges Ereignis, das das Gedächtnis entwickelt oder hervorruft. Das Gedächtnis
entsteht vielmehr durch verschiedene Stadien über die Zeit. Z. B. kann Gedächtnis
entstehen, wenn man sich mit etwas beschäftigt oder wenn man eine Handlung
plant, in Abhängigkeit zur Repräsentation des Objektes oder der Handlung im
Gedächtnis. Entsprechend der Erfahrungen, kann die Gedächtnisrepräsentation
verschiedene
Stadien
der
Entwicklung
durchlaufen.
Das
bekannteste
Gedächtnisstadium ist die „Konsolidierung.“ Klassisch bezieht sich der Terminus
„Gedächtniskonsolidierung“ auf einen Prozess, in dem das Gedächtnis resistent
gegen Störungen von konkurrierenden Informationen oder störenden Faktoren in
Abwesenheit von weiteren übenden Möglichkeiten über die Zeit ist (McGaugh, 2000).
Das bedeutet, das Gedächtnis wird stabiler und sicherer.
38
Theoretischer Hintergrund
Neuere Untersuchungen bestätigten dies. Z. B. kann Konsolidierung nicht nur
betrachtet werden als Gedächtnisstabilisierung, sondern auch als Zunahme und
Wissenserweiterung, zwei Prozesse die sich, mechanisch betrachtet, unterscheiden
(Walker, 2004). Die Stabilisierungsphase scheint überwiegend im Wachzustand
stattzufinden (Walker et al., 2003a). Die Wissenserweiterung erscheint überwiegend,
aber nicht alleinig, während des Schlafes stattzufinden, entweder durch das
Wiederholen früher verlorener Gedächtnisinhalte, oder durch das zusätzliche
Erzeugen von neuen Gedächtnisspuren (Gais et al., 2000; Karni et al., 1994;
Stickgold et al., 2000a; Walker et al., 2003b). Aus dieser Perspektive wird die Phase
der Wissenszunahme der Gedächtniskonsolidierung weder durch die aktive
Wiederholung des Gedächtnisinhaltes verursacht (anstatt seines Zerfalls), noch
entsteht die Erweiterung des Gedächtnis durch eine einfache Aufrechterhaltung der
Leistung.
Somit kann Konsolidierung als eine Phase der Gedächtnisprozesse betrachtet
werden, die sowohl in spezifischen Gehirnzuständen, wie auch in Wach- oder
Schlafzuständen bzw. sogar in verschiedenen Schlafstadien auftritt (Karni et al.,
1994; Stickgold et al., 2000a; Walker et al., 2003a).
1.6
Untersuchungen zu Schlaf und Gedächtnis
Neue Forschungen zeigen, dass Schlaf einen entscheidenden Einfluss auf die
aktivitätsabhängige Reorganisierung von neuronalen Netzwerken hat und deshalb für
die Gedächtniskonsolidierung bedeutsam ist (Maquet, 2001; Stickgold, 2005).
In Untersuchungen wurde gezeigt, dass Schlaf sowohl prozedurales Lernen
(Erwerben von unbewussten Fertigkeiten; Plihal & Born, 1997; Walker & Stickgold,
2004) beeinflusst wie hippocampal abhängiges deklaratives Lernen (Erwerb von
Faktenwissen; Gais & Born, 2004). Untersuchungen an Tieren (Wilson &
McNaughton, 1994) und an Menschen (Maquet et al., 2000) bestätigen das Konzept,
dass neu erworbene Gedächtnisinhalte im Schlaf wiederholt und verstärkt werden
und
dass
dieser
Prozess
zu
Gedächtnisplastizität
beiträgt
und
einer
Langzeitpotenzierung der Gedächtnisformation unterliegt (Ribeiro & Nicolelis, 2004).
39
Theoretischer Hintergrund
Einem „Dual-process-model“ von Plihal und Born (1997) folgend, ist die
Konsolidierung prozeduralen Gedächtnisses, das nicht bewusst verfügbare und nicht
verbalisierbare Fähigkeiten wie z. B. motorisches Lernen umfasst, besonders an das
Auftreten von REM-Schlaf gebunden (Fischer et al., 2002). Die Verfestigung
deklarativen Gedächtnisses, das bewusst verfügbares und verbalisierbares Wissen
wie z. B. Wortpaar-Lernen beinhaltet wird dem Modell folgend hingegen besonders
durch Non-REM (NREM) Schlaf begünstigt (Fowler et al., 1973). Andere Arbeiten
sprechen weniger für eine Dichotomie nach Schlafstadien, sondern legen nahe, dass
die schlafgebundene Gedächtniskonsolidierung stufenweise erfolgt (Stickgold et al.,
2000a).
Trotz zunehmender Evidenz, dass Schlaf die Gedächtniskonsolidierung unterstützt
und dem Beginn den Einfluss klinisch relevanter Schlafstörungen auf die
Gedächtniskonsolidierung zu erforschen, steht dieser Forschungsbereich noch am
Anfang.
Vorläufige
Ergebnisse
zeigen,
dass
schlafabhängige
prozedurale
Gedächtniskonsolidierung (Nissen et al., 2006) und deklarative Gedächtniskonsolidierung (Backhaus et al., 2006) bei Patienten mit primärer Insomnie im
Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden beeinträchtigt sind. Nach unserem Wissen
ist die vorliegende Studie die erste systematische Untersuchung zu schlafabhängiger
Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) im
Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
1.6.1 Humanstudien zum deklarativen Gedächtnis und Schlaf
Viele der früheren Untersuchungen zu Schlaf und Gedächtnis legten ihren
Schwerpunkt auf deklarative Lernaufgaben und fanden unterschiedliche Ergebnisse.
Einige berichten über schlafabhängige Gedächtnisprozesse, andere nicht. De
Koninck et al. (1989) zeigten einen deutlichen Zuwachs von REM-Schlaf nach
intensivem Lernen einer Fremdsprache. Mit der Zunahme des erfolgreichen Lernens
korrelierte die prozentuale Erhöhung des REM-Schlafs. Diese Ergebnisse lassen
vermuten, dass REM-Schlaf eine aktive Rolle bei der Gedächtniskonsolidierung
spielt, und dass die Zunahme beim Posttraining (vor dem Schlafen) eine
homöostatische
Antwort
zu
einer
Erhöhung
der
REM-Schlaf
abhängigen
Konsolidierung darstellt. Meienberg (1977) fand allerdings keinen Nachweis, dass
40
Theoretischer Hintergrund
sich nach einem verbalen Gedächtnistest die Schlafarchitektur verändert. Weitere
inkonsistente Ergebnisse zeigten sich bezüglich der Abhängigkeit der Effekte von der
Intensität deklarativer Lernaufgaben und der Lernbeeinträchtigungen, die durch
nachfolgende
Schlafdeprivation
hervorgerufen
wurden
(z. B.
Chernik,
1972;
Meienberg, 1977; Plihal & Born, 1997). Born und Kollegen (Gais & Born, 2004)
zeigten in verschiedenen Studien Verbesserungen in einem Wortassoziationstest
nach frühem Schlaf (23 – 3h) mit hohem Tiefschlafanteil und Veränderungen der
Schlafcharakteristiken nach intensivem Lernen von Wortpaaren (Gais et. al., 2002).
Diese Ergebnisse unterscheiden sich von denen früherer Studien, die keinen Effekt
fanden. Jedoch könnte dieser Unterschied verursacht worden sein durch die Art der
verwendeten
Wortpaare.
Während
in
älteren
Untersuchungen
semantisch
unverbundene Wortpaare verwendet wurden, wie z. B. Hund-Blatt, verwendete Born
semantisch verbundene Wortpaare wie z. B. Hund-Knochen (Gais & Born, 2004). Die
Art der verwendeten Wortliste verändert folglich durch ihre Form und Eigenschaft
neue Assoziationen (Hund-Blatt), bzw. stärkt die bereits vorhandenen gut
ausgebildeten Assoziation (Hund-Knochen) zum Abrufzeitpunkt der Untersuchung.
Somit scheint der Einfluss von Schlaf auf die deklarative Gedächtniskonsolidierung
ziemlich davon abhängig zu sein, welche Gedächtniskonsolidierungsaufgaben
verwendet werden. Außerdem wird vermutet, dass es vom Schwierigkeitsgrad der
verwendeten Gedächtnisaufgabe (Empson & Clarke, 1970) und der emotionalen
Verfassung der untersuchten Probanden (Wagner et al., 2001) abhängt. Des
Weiteren
fehlen
noch
genauere
Untersuchungen
zu
anderen
deklarativen
Gedächtniskategorien, wie z. B. dem episodischen und semantischen Gedächtnis
(Cipolli & Salzarulo, 1980). Diese könnten eventuell die unterschiedlichen Einflüsse
von REM und SWS-Schlaf bei der deklarativen Gedächtniskonsolidierung erklären
(Smith, 2001).
1.6.2 Humanstudien zum prozeduralen Gedächtnis und Schlaf
Im Gegensatz zum deklarativen Lernen sind die Untersuchungsergebnisse zu
prozeduralem Lernen und Schlaf einheitlich und robust über die verschiedenen
Subkategorien hinweg, wie motorisches, visuelles und auditives Lernen.
41
Theoretischer Hintergrund
1.6.2.1 Motorisches Lernen
Smith and MacNeill (1994) stellten fest, dass selektive Schlafdeprivation das Lernen
einer motorischen Aufgabe („Rotary pursuit“) beeinträchtigen kann. Sie vermuten,
dass die Gedächtnisbeeinträchtigung durch den geringen Anteil an Stadium 2 Schlaf
hervorgerufen wird. Plihal und Born (1997) fanden, dass Fertigkeiten im
Spiegelzeichnen durch den Einfluss von REM-Schlaf verbessert werden.
Stickgold und Kollegen (2000b) zeigten, dass die Verbesserung in einem
Fingertapping Task besonders durch eine Schlafarchitektur mit hohem Anteil an
NREM-Schlafstadium 2 zu Beginn der Nacht, und einem ähnlich hohen Anteil an
REM-Schlaf gegen Ende der Nacht begünstigt war. Walker et al. (2002a) konnten
nachweisen,
dass
Nachtschlaf
bedeutsame
Verbesserungen
in
der
Durchführungsgeschwindigkeit und –genauigkeit in einem Finger-Tapping-Task
hervorbringt, während äquivalente Wachphasen keine merkliche Unterschiede
hervorbrachten.
1.6.2.2 Visuelles Lernen
Karni et al. (1994) erbrachten den Nachweis, dass das Lernen einer visuellen TexturDiskriminationsaufgabe, welche sich nicht durch eine 4-12 Std. Wachphase
verbessert (Stickgold, 2000b), sich erheblich durch nachfolgenden Nachtschlaf
verbessert. Des Weiteren zeigten sie, dass selektive Unterbrechung des REMSchlafes, aber nicht des NREM-Schlafes, einen Verlust der Lernleistung hervorbringt
(Karni et al., 1994). Gais et al. (2000) machten Untersuchungen zu selektivem
Schlafentzug, indem sie frühen Schlaf (SWS) oder späten Schlaf (REM und Stadium
2)
unterbrachen,
und
schlossen
daraus,
dass
die
Konsolidierung
durch
Tiefschlafprozesse beeinflusst wird. Stickgold et al. (2000b) belegten, dass diese
Gedächtnisverbesserungen schlaf- und nicht zeitabhängig sind, dass sie positiv mit
frühem SWS-Schlaf und spätem REM-Schlaf korreliert sind, und dass das Produkt
dieser beiden Schlafparameter 80% der Varianz zwischen den Gruppen erklären
kann.
42
Theoretischer Hintergrund
1.6.2.3 Auditives Lernen
Gaab et al. (2004) zeigten mit einer Computer Gedächtnisaufgabe (Pitch memory
task), dass, unabhängig ob die Probanden abends oder morgens die Aufgabe
durchführten, Leistungsverbesserungen nur nach einer Nacht mit Schlaf festgestellt
werden konnten, nicht aber nach ähnlichen Wachperioden, in denen Schlaf- oder
Wachepisoden zuerst
stattfanden.
Fenn
et
al.
(2003)
stellten
fest,
dass
Wachperioden, die dem Training mit einem Computer Spracherinnerungstest folgten,
eine Leistungsverschlechterung hervorbrachten, und dass ein nach dem Training
folgender Nachtschlaf die gleiche Leistung wie beim Posttraining hervorbringt. Sie
vermuten, dass ein schlafabhängiger Gedächtnisprozess eine Stabilisierung der
vorher gelernten komplexen Aufgabe hervorbringt.
Basierend auf diese Untersuchungen zu schlafabhängigem visuellem, auditivem und
motorischem Lernen, scheint es schwierig zu widerlegen, dass Schlaf keinen Einfluss
auf menschliches prozedurales Lernen hat. Durch Schlaf steigt vermutlich die
Fähigkeit, vorher Gelerntes in Gedächtnisspuren zu festigen ebenso, wie der
zusätzlichen Vertiefung von Gelerntem und die Verbesserung von Fertigkeiten ohne
die Notwendigkeit von weiterer manueller Übung.
1.6.3 Tierexperimentelle Studien
Untersuchungen an Tieren haben den Einfluss von Schlaf auf Hippocampusabhängige
Aufgaben
strafreizvermeidenden
belegt.
Aufgaben
Das
ruft
Trainieren
von
Veränderungen
in
räumlichen
und
charakteristischen
Schlafstadien hervor (Ambrosini et al., 1988; Smith et al., 1980). Beide Autoren
vermuten darin eine homöostatische Antwort auf erhöhte Anforderungen durch
schlafabhängige
Gedächtniskonsolidierungsmechanismen
gefunden
zu
haben
(ähnlich wie beim Menschen). Datta (2000) vermutet, dass für einige Formen des
Lernens die PGO-Wellen des REM-Schlafes (oder P-Wellen bei Ratten) den
physiologischen Mechanismen der Konsolidierung unterliegen. Sie berichten in einer
Studie, dass nach dem Training einer Vermeidungsaufgabe REM-Schlaf und die
Dichte der P-Wellen dramatisch erhöht waren, und dass die erhöhte P-Wellendichte
stark positiv korrelierte mit der Abrufleistung der Lernaufgabe nach dem Schlaf. Dies
bedeutet, eine Erhöhung im REM-Schlaf und spezifisch die Dichte der P-Wellen
43
Theoretischer Hintergrund
haben einen wichtigen Einfluss für den Abruf der Lernleistung nach Schlaf. Weiter
berichten Datta et al. (2004), dass die Induktion von PGO-Wellen durch intrapontine
Injektion von Carbachol die Postschlafabruf-Lernleistung unterstützen kann und dies
sogar bei REM-Schlaf-Deprivation, welche normalerweise den Abruf blockiert. Weil
diese experimentell induzierten PGO-Wellen im SWS-Schlaf vorkommen, kann es
den normalen REM-Schlaf ersetzen. Dies lässt vermuten, dass die cholinerge
Aktivität für die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung wichtiger ist als der REMSchlaf.
1.7
Schlafabhängige synaptische Plastizität
Gedächtnisbildung hängt von synaptischer Plastizität ab, und zwar durch strukturelle
und funktionelle Veränderungen der Neuronen als Antwort auf einen Stimulus. Wenn
Schlaf einen entscheidenden Einfluss auf die Gedächtnisbildung hat, dann
unterstützt die Hypothese von schlafabhängiger synaptischer Plastizität diese
Annahme.
1.7.1 Bildgebende Untersuchungen
Maquet et al. (2003) zeigten beim Menschen schlafabhängige Plastizität, indem sie
eine prozedurale visuomotorische Aufgabe („visuomotor pursuit“) in Kombination mit
funktioneller MRI (fMRI) untersucht haben. Die Probanden mit Schlaf zeigten zum
Abrufzeitpunkt eine bessere Leistung in der eingesetzten Lernaufgabe und höhere
Aktivierung im superioren temporalen Sulcus. Schwartz et al. (2002) fanden
Veränderungen in fMRI-Gehirnaktivität nach dem Training einer visuellen Text
Diskriminationsaufgabe. Zum Abrufzeitpunkt stellten sie eine größere Aktivierung im
retinotopischen Areal von V1 entsprechend dem trainierten visuellen Feld fest.
Durch Untersuchungen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) konnten für
die
Gedächtnisformation
relevante
spezifische
enkodierte
Aktivierungsmuster
festgestellt werden. Maquet und Kollegen (Maquet et al., 2000) zeigten durch
Einsetzen von PET Untersuchungen, dass nach dem Training einer seriellen
Reaktionszeit in einer motorischen Aufgabe („motor skill task“) vor dem Schlaf
44
Theoretischer Hintergrund
spezifische Gehirnaktivierungsmuster während REM-Schlaf Episoden erscheinen,
während bei Probanden ohne Training keine entsprechenden Aktivierungsmuster im
Schlaf zu erkennen waren. Des Weiteren zeigten die Probanden mit Schlaf am
nächsten Morgen eine signifikante Leistungsverbesserung. Diese schlafabhängige
neuronale Aktivierung wurde vermutlich durch synaptische Stärkung in spezifischen
Netzwerken und eine Festigung von synaptischen Verbindungen verursacht,
während
andere
Neurone
schwächer
ausgeprägt
waren.
Solche
Reaktivierungsmuster könnten zusammen mit schlafspezifischen neurochemischen
Bedingungen,
wie
z. B.
charakteristische
Schwankungen
cholinerger
Neurotransmission (Hasselmo, 1999; Gais & Born, 2004) zu synaptischer Plastizität
(Frank et al., 2001) und Proteinänderungen im Kortex beitragen, die letztlich als
neuronales Korrelat von Gedächtnis angesehen werden (Graves et al., 2001).
Peigneux et al. (2003) zeigten zudem, dass das Ausmaß der Verbesserung während
der Trainingsphase einen direkten Zusammenhang mit der Höhe der nachfolgenden
neuronalen Aktivierung während REM-Schlaf hatte.
1.7.2 Elektrophysiologische Untersuchungen
REM- und NREM-Schlaf zeigen zahlreiche einzigartige elektrophysiologische Muster.
Viele
dieser
elektrischen
Phänomene
sind
durch
die
Potenzierung
oder
Unterdrückung synaptischer Verbindungen in den Prozess der Plastizität einbezogen
(Benington & Frank, 2003). Z. B. vermuten einige Autoren, dass Schlafspindeln, die
meist in Stadium 2 auftreten, zu synaptischer Langzeitpotenzierung beitragen
(Contreras et al., 1997; Steriade, 1999). Andere Autoren fanden, dass Theta-Wellen,
die im Hippocampus während des REM-Schlafes bei Menschen und Tieren
vorkommen,
einen
großen
Langzeitpotenzierung
haben,
Einfluss
und
somit
auf
ein
die
Hippocampus
physiologischer
abhängige
Mediator
der
Gedächtnisformation sind.
Des Weiteren fand man Assoziationen zu Lernen und phasischen Ereignissen
während des REM-Schlafes, insbesondere bezüglich der PGO-Wellen. Datta (2000)
und Sanford et al. (2001) zeigten, dass Angstkonditionierung bei Ratten die
Amplitude von P-Wellen während REM-Schlaf erhöhen kann, und vermuten, dass ein
homöostatischer Vorgang von Schlaf und Plastizität zugrunde liegt. Holscher et al.
45
Theoretischer Hintergrund
(1997) zeigten zudem, dass die experimentelle Stimulation von verschiedenen
hippocampalen Regionen Long-Term Potentiation (LTP) hervorrufen kann. Diese
Ergebnisse lassen vermuten, dass die Stimulation von PGO als endogener Mediator
von synaptischer Plastizität zur Stärkung oder Schwächung von synaptischen
Verbindungen und damit zu effizienter Netzwerk-Plastizität beitragen kann.
Wilson und McNaughton (1994) zeigten anhand elektrophysiologischer Ableitungen
an
hippokampalen
„place
cells“
bei
Ratten,
dass
Entladungsmuster,
die
charakteristisch für die Lernphase in einer räumlichen Orientierungsaufgabe waren,
in sich anschließenden SWS- und REM-Schlafphasen wiederholt wurden. Diese
Reaktivierung hippocampaler Neurone könnte zu Veränderungen neuronaler
Plastizität in hippokampal-kortikalen Netzwerken und letztlich zur Speicherung neuer
Lerninhalte im Cortex beitragen (Buzsaki, 1996). Weitere Untersuchungen zeigen,
dass
Enkodierung
vor
dem
Schlaf
zu
spezifisch
lokalisierten
kortikalen
Aktivierungsmustern im Schlaf führt (Huber et al., 2004).
Ribeiro
et
al.
wiederherstellt,
(2004)
vermuten,
während
dass
nachfolgender
SWS
die
Gedächtnisrepräsentation
REM-Schlaf
das
Gedächtnis
zum
nachfolgenden Abruf befähigt durch die Induktion von genetisch verursachter
synaptischer Plastizität. Diese Annahme wird von Mednick et al. (2003) und Stickgold
et al. (2000b) geteilt: Während SWS das Gelernte stabilisiert, trägt nachfolgender
REM-Schlaf zur Steigerung des Gelernten bei.
1.7.3 Untersuchungen auf molekularer Ebene
Smith et al. (1991) zeigten, dass die Injektion von Protein Synthese Inhibitoren bei
Ratten während des REM-Schlafes Verhaltensverbesserungen nach dem Schlaf
verhindert,
während
schlafabhängige
könnten
die
Ratten
mit
einer
Gedächtniskonsolidierung
Aktivierung
von
Injektion
zeigten.
genetischen
von
Salzlösung
Solche
Kaskaden
normale
Proteinsynthesen
verursachen,
die
Schlüsselmoleküle für synaptische Veränderungen und damit Plastizität erzeugen.
Tononi und Cirelli (Cirelli & Tononi, 1998; 2000a; 2000b) berichteten, dass
verschiedene
so
genannte
„immediate
early
genes“
(IEG)
während
des
Schlafzustands herunterreguliert sind. Cirelli et al. (2004) beschreibt, dass ca. 100
46
Theoretischer Hintergrund
Gene spezifisch während des Schlafes und fast genauso viele Gene im
Wachzustand herunterreguliert sind. Ribeiro und Kollegen (1999) fanden eine
Herunterregulierung von plastizitäts-assoziierten IEG im REM-Schlaf, nachdem
Ratten einer intensiven sensomotorischen Lernumgebung ausgesetzt waren.
Außerdem fanden sie eine Herunterregulierung im SWS und REM-Schlaf, wenn die
Ratten nicht das Lernexperiment durchliefen. So scheint eine erhöhte neuronale
Plastizität während REM-Schlaf und nachfolgenden Wachphasen zu entstehen.
Während einige Autoren auf zurzeit nicht vollständig untersuchte Faktoren wie
zirkadiane Einflüsse oder wachspezifische Interferenz hinweisen und die Rolle von
Schlaf für Gedächtniskonsolidierung kritisch hinterfragen (Siegel, 2001; Vertes &
Siegel, 2005), fassen neue Übersichtsarbeiten zusammen, dass zumindest einige
Schlafstadien zur Gedächtniskonsolidierung beitragen (Walker & Stickgold, 2004;
Stickgold, 2005).
47
2. METHODIK
48
Methodik
2.1
Ziele der Untersuchungen
Die hier vorgestellte Untersuchung verfolgte als primäres Ziel, den Zusammenhang
von
Schlafstörungen
(primäre
Insomnie
und
obstruktive
Schlafapnoe)
und
schlafassoziierter Gedächtnisbildung besser zu verstehen. Hierzu wurde in einem
ersten Schritt der Prozess der schlafassoziierten Gedächtniskonsolidierung bei
Patienten mit primärer Insomnie (n = 18) und obstruktiver Schlafapnoe (n =15) im
Vergleich zu gesunden Probanden (n = 34 zur Gruppe Insomnie und n=20 zur
Gruppe obstruktive Schlafapnoe, Altersbereich in allen Gruppen: 40 bis 60 Jahre)
untersucht. Die gesunden Kontrollprobanden entstammen einem gemeinsamen Pool
und wurden für die Stichprobe Insomnie und OSA rekrutiert. Ein direkter Vergleich
der Stichprobe Insomnie mit der Stichprobe OSA ist aufgrund der unterschiedlichen
Alters- und Geschlechtsstruktur der beiden Erkrankungen nicht möglich.
In einem zweiten, explorativen Teil des Projekts wurde geprüft, ob sich korrelative
Zusammenhänge gemäß dem „Dual-process-model“ nach Born (Plihal& Born, 1997)
zeigen. Dieses Modell geht davon aus, dass prozedurale Gedächtniskonsolidierung
positiv
mit
einer
erhöhten
Gedächtniskonsolidierung
mit
REM-Aktivität
einem
korreliert,
erhöhten
und
deklarative
NREM-Schlaf
(SWS)
zusammenhängt. Die bisher unzureichende Untersuchung des Zusammenhangs von
Schlaf und Kognition ist aufgrund der hohen Prävalenz und klinischen Relevanz der
primären Insomnie und der obstruktiven Schlafapnoe von erheblicher Bedeutung. Die
Untersuchung des Zusammenhangs von Schlaf und Gedächtnis ist zudem für ein
besseres Verständnis der Zusammenhänge und die Entwicklung besserer,
möglicherweise
daraus
ableitbarer
Behandlungsverfahren
ein
relevantes
gesundheitspolitisches Ziel. Primäre Insomnie und obstruktive Schlafapnoe spiegeln
zudem relevante Pole der klinischen Schlafmedizin wider. Während die primäre
Insomnie als durch psychologische Prozesse mit verursacht bzw. aufrechterhalten
angesehen wird (und auch durch kognitiv-verhaltenstherapeutische Strategien
behandelt werden kann), wird die Schlafapnoe als organische Schlafstörung
aufgefasst, die erfolgreich durch eine nächtliche Ventilationstherapie (CPAP)
behandelt werden kann. Beiden Störungen gemeinsam ist jedoch die Klage über die
mangelnde Erholsamkeit des Schlafs, und die erhebliche Beeinträchtigung der
Tagesbefindlichkeit
mit
Konzentrations49
und
Leistungsstörungen,
massiven
Methodik
psychosozialen Einschränkungen, u. a. am Arbeitsplatz, was die Frage aufwirft, ob
nicht beide Krankheitsbilder mit Störungen bzw. Dysfunktionen schlafassoziierter
Lern- und Gedächtnisvorgänge einhergehen.
2.2
Fragestellungen und Hypothesen
Fragestellung 1
Unterscheiden sich die Gruppen mit Schlafstörungen (Insomnie, OSA) von den
Gruppen der gesunden Kontrollprobanden bezüglich ihrer schlafassoziierten
Gedächtniskonsolidierung?
Hypothese 1
Beide Schlafstörungsgruppen zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden
eine
Beeinträchtigung
in
der
nächtlichen
prozeduralen
und
deklarativen
Gedächtniskonsolidierung.
Fragestellung 2
Gibt es einen Zusammenhang zwischen den Schlafkennwerten und den Parametern
der Gedächtniskonsolidierung?
Hypothese 2
Es besteht ein Zusammenhang zwischen Schlafkennwerten und Parametern der
Gedächtniskonsolidierung.
-Positive Korrelation von REM-Schlaf (REM-Dichte) und Verbesserung der
prozeduralen Gedächtniskonsolidierung (Mirror Tracing Test)
-Positive Korrelation von NREM-Schlaf (SWS)-Dauer und deklarativer Gedächtniskonsolidierung (Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest)
2.3
Methodik und Forschungsdesign
Die vorliegende Arbeit ist im Rahmen der Untersuchungen zu schlafassoziierter
Gedächtniskonsolidierung entstanden. An dieser Stelle soll zunächst ein Überblick
50
Methodik
über den Ablauf der Studie gegeben werden. Im Weiteren soll auf die eingesetzten
Messinstrumente und die Gesamtstichprobe eingegangen werden. Im Anschluss
erfolgt die Beschreibung der statistischen Methoden innerhalb der Arbeit.
2.3.1 Studienpopulation
2.3.1.1 Einschlussprozedere
Die vorliegenden Untersuchungen wurden im Schlaflabor der Abteilung für
Psychiatrie und Psychotherapie und im Schlaflabor der Abteilung Pneumologie der
Universitätsklinik
Studienbeginn
Freiburg
ausführlich
durchgeführt.
über
die
Alle
geplante
Studienteilnehmer
Untersuchung
wurden
vor
aufgeklärt.
Die
Teilnehmer entschieden sich freiwillig zur Teilnahme und unterzeichneten eine
Einverständniserklärung und eine Datenschutzerklärung. Die Studie entspricht den
Vorschriften der „Declaration of Helsinki“ und wurde durch die zuständige
Ethikkommission genehmigt.
2.3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien
Alle Patienten zwischen 40 und 60 Jahren, die zwischen Januar 2005 und Dezember
2006 stationär zur Behandlung ihrer Schlafstörung im Universitätsklinikum Freiburg,
Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie bzw. der Abteilung Pneumologie
kamen, wurden mit Hilfe von Schlaffragebögen, dem klinischen Eindruck eines
schlafmedizinischen
Facharztes
und
anhand
eines
strukturierten
klinischen
Interviews nach DSM-IV (DIA-X-Interview, Wittchen & Pfister, 1997) diagnostiziert.
Die Patienten der Schlafstörungsgruppen (primäre Insomnie und obstruktive
Schlafapnoe) wurden im Rahmen der von unabhängiger Seite ärztlich indizierten,
ohnehin stattfindenden Schlaflaboruntersuchung über eine mögliche Studienteilnahme informiert. Die Probanden der gesunden Kontrollgruppe wurden über
Aushänge oder durch mündliche Ansprache geworben. Für die Teilnahme an der
Studie wurde eine Aufwandsentschädigung von 50,- Euro bezahlt.
51
Methodik
Die Kriterien, die für eine Teilnahme an der Untersuchung ausschlaggebend waren,
sind in Tab. 5 dargestellt.
Tabelle 5. Ein- und Ausschlusskriterien.
Einschlusskriterien
ƒ
ƒ
ƒ
Erwachsene beiderlei Geschlechts im Alter zwischen 40 und 60 Jahren
Zuordnung zu einer der Untersuchungsgruppen
Primäre Insomnie
(gemäß DSM-IV 307.42 bzw. ICD-10 F51.0)
Obstruktive Schlafapnoe
(gemäß DSM-IV 780.59 bzw. ICD-10 G47.3)
Gesunde Probanden
(keine Diagnose gemäß DSM-IV / ICD-10 während der letzten 12 Monate)
Studienspezifische Kriterien
Primäre Insomnie: Schlafeffizienz in der 1. Schlaflabor-Nacht < 75%
Gesunde Probanden: Schlafeffizienz in der 1. Schlaflabor-Nacht ≥ 75%
- Obstruktive Schlafapnoe: mild AHI 5-15, mittlere AHI 15-25, schwere AHI>25
Ausschlusskriterien
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Aktuelle schwerere somatische Erkrankung (z. B. Tumorerkrankungen, nicht jedoch gut eingestellte Hypertonie
oder ähnliches)
Psychiatrische Erkrankung nach DSM-IV bzw. ICD-10 während der letzten 12 Monate
Regelmäßige Medikamenteneinnahme innerhalb der letzten 2 Wochen gemäß Hauptgruppeneinteilung der Roten
Liste: Antiepileptika, Hypnotika/ Sedativa, Psychopharmaka. Darüber hinaus Medikamente mit deutlicher Wirkung
auf folgende Rezeptortypen: Serotonin, Dopamin, Histamin, Beta-Rezeptoren, Acetylcholin
Schichtarbeit
Rauchen mit Konsum > 10 Zigaretten/ Tag
Drogen- oder Alkoholmissbrauch bzw. -abhängigkeit gemäß DSM-IV bzw. ICD-10
Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage
Intelligenzquotient < 90
Ungenügende Deutschkenntnisse
Bildung <Hauptschulabschluss
Die Patienten und gesunden Kontrollprobanden, welche die Einschlusskriterien
erfüllten und die Teilnahme an der Studie schriftlich zusagten, wurden mittels der
zufälligen
Zuordnung
einer
Probandennummer
randomisiert
einer
Test-
abfolgenbedingung zugewiesen.
2.3.2 Versuchsplan
Um Sequenzeffekte, die durch die Messwiederholung entstehen können, zu
kontrollieren, wurden die Testabfolgen der Gedächtnisuntersuchungen in der
Durchführung entsprechend variiert.
Es wurden alle bekannten Faktoren ausgeschlossen, die sich verändernd auf Schlaf
oder Gedächtnis auswirken könnten. Durch Eingrenzung anderer Faktoren (z. B.
Bildungsniveau: mindestens Hauptschulabschluss) wurde eine Homogenisierung der
Stichprobe und damit die Vergleichbarkeit der Leistungswerte gewährleistet.
Da in dieser Studie „natürliche“ Gruppen untersucht wurden, wurde ein quasiexperimentelles
Untersuchungsdesign
gewählt.
52
Zur
Untersuchung
der
Methodik
studienspezifischen Hypothesen wurde ein zweifaktorielles Forschungsdesign mit
den Faktoren „Zeit“ und „Gruppe“ gewählt (der Versuchsplan ist in Tabelle 6
dargestellt). Der Faktor „Zeit“ bezieht sich darauf, dass die Teilnehmer am
Untersuchungstermin
jeweils
abends
und
morgens
(vor
und
nach
der
Untersuchungsnacht) die Gedächtnisuntersuchungen absolvierten. Der Faktor
„Gruppe“ beinhaltet den Vergleich der Untersuchungsgruppen (Insomnie vs. Gesund
bzw. OSA vs. Gesund).
Tabelle 6. Zweifaktorieller Versuchsplan der Untersuchung mit den Faktoren „Zeit“
und „Gruppe“. Beide Faktoren sind jeweils zweifach gestuft.
Faktor: Gruppe
Faktor: Zeit
Abends 19.30 Uhr;
Morgens 7.00 Uhr
Abends 19.30 Uhr;
Morgens 7.00 Uhr
Kontrollgruppe:
Gesund
Experimentalgruppen:
Insomnie bzw. OSA
N=34
N=18
N=20
N=15
2.3.3 Untersuchungsdesign
Das experimentelle Untersuchungsdesign und die Messzeitpunkte wurden speziell
an das stationäre Setting des Schlaflabors angepasst. Wie anhand Abbildung 8
ersichtlich wird, wurden zwei Gedächtnisuntersuchungen und dazwischen eine Nacht
mit polysomnographischen Untersuchungen durchgeführt. Tabelle 7 zeigt die
verwendeten Messinstrumente und Messzeitpunkte im Überblick.
Abbildung 10. Untersuchungsablauf mit einer Screeninguntersuchung in der
Vorphase. Experimentelle Gedächtnisuntersuchungen abends und morgens,
dazwischen eine Untersuchungsnacht im Schlaflabor.
Vorphase
Tag 2
Tag 1
22.30 Uhr – 06.30 Uhr
•Screening
•Voruntersuchungen
19.30 Uhr
Lernen
Untersuchungsnacht
7.00 Uhr
Abruf
Gedächtniskonsolidierung
53
Methodik
Tabelle 7. Studienablauf, Messzeitpunkte und Messinstrumente.
Instrument
Vorphase
Demographischer Fragebogen
X
Pittsburgh Schlafqualitätsindex, PSQI
X
X
Epworth Sleepiness Scale, ESS
X
X
DIA-X/ CIDI Interview
X
Schlaftagebuch
X
Fragebogen zur Händigkeit
T1
T2
X
Standard Progressive Matrices Test
X
Klinische Untersuchung
X
Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung, TAP
X
X
Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest, VVM
X
X
Mirror Tracing Task
X
X
Trail Making
X
X
X
X
Subj. Gedächtniseinschätzung
X
Polysomnographie
X
Schlaffragebogen, SF-A
X
Labor
X
2.3.4 Untersuchungsablauf
2.3.4.1 Vorphase der Untersuchungen
Dieser Studienabschnitt diente zur Sammlung von Daten zur Überprüfung der Einund Ausschlusskriterien. In dieser Vorphase wurden die Teilnehmer über die
geplante Untersuchung informiert und gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung
zur Teilnahme. Zur Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien wurden folgende
Diagnostikinstrumente eingesetzt:
-Demografischer Fragebogen (Kloepfer, 2004a) zur Erhebung demografischer,
gesundheitlicher, psychologischer, medizinischer und schlafspezifischer Parameter
sowie subjektiver Einschätzungen zur eigenen Leistungsfähigkeit
-Schlaffragebögen (PSQI, Buysse et al., 1989; ESS, Johns, 1991) zur Erfassung
verschiedener Aspekte des Schlafverhaltens und der Schlafqualität
-DIA-X-Interview
(Wittchen
&
Pfister,
1997)
zum
Ausschluss
möglicher
psychiatrischer Erkrankungen während der letzten zwölf Monate
-Standard Progressive Matrices (SPM, Raven & Court, 1999) zur Schätzung des
allgemeinen Intelligenzniveaus.
Die Voruntersuchung fand für die gesunden Kontrollprobanden zu einem separaten
Termin, mindestens 14 Tage vor Studienbeginn statt. Nach Auswertung der
54
Methodik
Voruntersuchungen wurde der Untersuchungstermin im Schlaflabor vereinbart. Um
einen
regelmäßigen
Schlaf-Wachrhythmus
zu
gewährleisten,
wurde
das
Schlaftagebuch (Kloepfer, 2004b) von den gesunden Studienteilnehmern 14 Tage
vor dem Untersuchungstermin im Schlaflabor geführt.
Die Insomnie- und Apnoe Patienten wurden am Tage ihrer stationären Aufnahme im
Schlaflabor über die Studie informiert und bei Eignung und Bereitschaft zur
Teilnahme in die Studie eingeschlossen. Der erste Untersuchungstermin fand für die
Patienten am selben Abend statt. Aufgrund organisatorischer Gründe führten die
Patienten bereits zum Zeitpunkt ihres ambulanten Termins im Schlaflabor ein
Schlaftagebuch.
2.3.4.2 Experimentelle Hauptuntersuchungen
Am
Untersuchungstermin
eingehenden
wurden
alle
medizinisch-körperlichen
Studienteilnehmer
Untersuchung
durch
zunächst
den
einer
Stationsarzt
unterzogen. Das weitere Vorgehen gliederte sich in die folgenden drei Schritte:
Abenduntersuchung, Untersuchungsnacht im Schlaflabor, Morgenuntersuchung.
Tag 1: Abenduntersuchung (Lernphase)
Zu
Beginn
der
Abenduntersuchung
um
19.00
Uhr
bearbeiteten
alle
Studienteilnehmer zunächst verschiedene schlafrelevante Fragebögen (PSQI, ESS).
Zur Erfassung der Händigkeit wurde das Edinburgh Händigkeitsinventar (Oldfield,
1971) durchgeführt.
Anschließend durchliefen alle Studienteilnehmer eine Gedächtnisuntersuchung. Die
weiteren neuropsychologischen Aufgaben dienten der Prüfung der Aufmerksamkeit
und Konzentration (Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung, TAP, Zimmermann&
Fimm, 2000), sowie der kognitiven Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (TMTA, Reitan, 1958). Die Gedächtnisleistung wurde anhand von Aufgaben zum
prozeduralen Gedächtnis (Mirror Tracing Task, Milner, 1968) und zum deklarativen
Gedächtnis (Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest, VVM, Schellig & Schächtele,
2001) gemessen. Jeweils zu Beginn und zum Ende der Gedächtnisuntersuchung
schätzten die Teilnehmer durch Ankreuzen auf einer visuellen Analogskala (mit den
beiden Polen 0=schlecht, 100= sehr gut) ihre subjektive Gedächtnisleistung ein
(Kloepfer, 2004c).
55
Methodik
Anschließend wurden im Schlaflabor Puls und Blutdruck gemessen, die Elektroden
zur Erfassung der polysomnographischen Schlafparameter angelegt und um 22.30
Uhr das Licht gelöscht.
Untersuchungsnacht im Schlaflabor
Alle Studienteilnehmer verbrachten eine Nacht im Schlaflabor der Universitätsklinik
Freiburg mit umfassenden polysomnographischen Ableitungen der relevanten
Schlafparameter von 22.30 Uhr bis 6.30 Uhr.
Tag 2: Morgenuntersuchung (Gedächtnisabruf)
Nach dem Wecken um 6.30 Uhr bearbeiteten alle Studienteilnehmer zunächst
befindlichkeits- und schlafrelevante Fragebögen (SF-A, Görtelmeyer, 1981). Um 7.00
Uhr folgten die morgendlichen Untersuchungen zum Gedächtnisabruf. Anschließend
erfolgten
im
Schlaflabor
eine
Blutabnahme
sowie
eine
Urinuntersuchung
(Drogenscreening), bevor die Studienteilnehmer gegen 9.00 Uhr entlassen wurden.
2.3.5 Hintergrund der Untersuchungsinstrumente
Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit standen Untersuchungen zur nächtlichen
Gedächtniskonsolidierung, welche im Folgenden ausführlicher beschrieben werden
sollen.
2.3.5.1 Schlafparameter
Anhand der polysomnographischen Aufzeichnungen im Schlaflabor wurden in der
Untersuchungsnacht jeweils die folgenden Schlafparameter bestimmt und zur
statistischen Auswertung herangezogen:
-Parameter der Schlafkontinuität: Einschlaflatenz, Schlafperiode (Sleep Period Time,
SPT), Gesamtschlafzeit (Total sleep Time, TST), Schlafeffizienz (Sleep Efficiency
Index, SEI)
-Parameter der Schlafarchitektur: Dauer und Prozentanteil der Wachphasen sowie
der einzelnen NREM- und REM-Schlaf-Episoden an der Schlafperiode bzw. an den
einzelnen Schlafzyklen
-REM-Schlaf-Parameter: REM-Latenz, Anzahl schneller Augenbewegungen, REMDichte
56
Methodik
-Atemparameter:
Apnoe-Hypopnoe-Index
(AHI),
Anzahl
der
Apnoen,
Sauerstoffsättigung
-Arousals
-PLMS
2.3.5.2 Gedächtniskonsolidierungsparameter
Die Erfassung der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung erfolgte anhand des Mirror
Tracing Task (Milner, 1968) und des Visuellen und Verbalen Merkfähigkeitstests
(VVM, Schellig & Schächtele, 2001). Die Gedächtnisuntersuchungen wurden jeweils
abends (Lernen) und morgens (Abruf) durchgeführt.
Der
Mirror
Tracing
Gedächtniskonsolidierung.
morgendlichen
Verbesserung
Task
Durch
Leistungswerte
in
der
diente
zur
einen
Vergleich
werden
„Zeichenzeit“,
als
Erfassung
der
Messgrößen
„Fehleranzahl“,
der
prozeduralen
abendlichen
die
und
prozentuale
„Fehlerzeit“
und
ein
„Leistungsparameter (Capacity)“ bestimmt.
Der VVM diente zur Erfassung der deklarativen Gedächtniskonsolidierung. Er
beinhaltet die Abfrage von visuell-räumlichen und verbalen Materialien. Als
Messgröße wurde eine „Erinnerungsrate“ berechnet, welche angibt, wie viel Prozent
der kurzfristigen Behaltensleistung (am Abend) und zu einem verzögerten
Abfragezeitpunkt am nächsten Morgen richtig wiedergegeben werden (langfristiger
Erwerb von Wissen).
2.4
Datenerhebung
2.4.1 Allgemeine körperliche Untersuchungen
Zur Prüfung der Normalität erfolgte eine allgemeine venöse Blutentnahme, mit der
Bestimmung folgender Werte: Differentialblutbild, Gerinnungsparameter (Quick, INR,
PTT),
Elektrolyte
(Natrium,
Kalium),
Leberenzyme
(GOT,
GPT;
GGT),
Schilddrüsenparameter (FT3, FT4, TSH), Nierenfunktionsparameter (Kreatinin,
Harnstoff),
allgemeine
allgemeine
körperliche
Entzündungszeichen
Untersuchung
und
(CRP).
ein
Außerdem
Drogenscreening
(Benzodiazepine, Barbiturate, Amphetamine und Opiate) durchgeführt.
57
wurden
im
eine
Urin
Methodik
2.4.2 Untersuchungen zum psychischen Allgemeinzustand
Die Beurteilung des psychischen Zustandes der Studienteilnehmer erfolgte mittels
des DIA-X-Interviews (Wittchen & Pfister, 1997).
Das DIA-X-Interview ist ein umfassendes, standardisiertes Interview zur Beurteilung
der psychischen Befindlichkeit, welches eine Diagnosestellung entsprechend den
Kriterien nach ICD-10 (Weltgesundheitsorganisation, WHO, 1993) und DSM-IV
(American Psychiatric Association, APA, 1994) ermöglicht. Erfasst werden die
häufigsten Formen psychischer Störungen des Jugend- und Erwachsenenalters
(z. B. Depressionen, Angststörungen, Suchterkrankungen). Das Interview wurde
während der Vorphase der Studie zum Ausschluss möglicher psychiatrischer
Erkrankungen der Studienteilnehmer während der letzten zwölf Monate eingesetzt.
2.4.3 Erfassung des subjektiven Schlaferlebens
Im Studienverlauf wurden verschiedene Fragebögen zur Beurteilung des Schlafes
durchgeführt. In der Vorphase sowie zum Untersuchungstermin bearbeiteten die
Teilnehmer abends die Fragebögen PSQI und ESS. Der SF-A wurde am
Untersuchungstermin morgens bearbeitet. Mit jedem dieser Fragebögen werden
unterschiedliche Aspekte des Schlafverhaltens und der Schlafqualität erfasst.
2.4.3.1 Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI)
Der Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI, Buysse et al., 1989) ist ein Fragebogen
zur Beurteilung der subjektiven Schlafqualität während der letzten zwei Wochen
(deutsche Version von Riemann & Backhaus, 1996). Der Fragebogen enthält 19
Fragen zur Selbstbeurteilung und fünf Fragen zur Fremdbeurteilung durch einen
Partner. Zur Auswertung werden die Antworten der Selbstbeurteilungsfragen zu den
folgenden sieben Skalen zusammengefasst:
Häufigkeit schlafstörender Ereignisse, Einschätzung der Schlafqualität, gewöhnliche
Schlafzeiten, Tagesmüdigkeit, Einschlaflatenz, Schlafdauer und Einnahme von
Schlafmedikamenten.
Jede Skala kann einen Wert zwischen 0 und 3 annehmen. Die Werte der einzelnen
Komponenten werden zu einem Gesamtwert (0-21) addiert, wobei eine höhere
Ausprägung einer verringerten Schlafqualität entspricht. Die Klassifikation in gute und
schlechte Schläfer ergibt sich aus einem empirisch bestimmten „Cut-Off-Wert“ von ≥5
58
Methodik
Punkten. Der PSQI gehört international zu den meist eingesetzten Schlaffragebögen,
mit guten Testgütekriterien.
2.4.3.2 Epworth Sleepiness Scale (ESS)
Die Epworth Sleepiness Scale (ESS, Johns, 1991) ist ein Kurzfragebogen zur
quantitativen
Erfassung
Wahrscheinlichkeit
Alltagssituationen
für
in
der
das
Tagesschläfrigkeit.
Einnicken
letzter
Zeit.
bzw.
Der
Erfragt
Einschlafen
ESS
wird
bei
wird
die
subjektive
in
acht
typischen
Schlafstörungen
als
Screeninginstrument zur globalen Erfassung der subjektiv erlebten Tagesschläfrigkeit
oder auch zur Verlaufsmessung eingesetzt. Die Einschätzung erfolgt durch den
Patienten auf einer vierstufigen Skala von „würde niemals einnicken“ (0 Punkte) bis
„hohe Wahrscheinlichkeit einzunicken“ (3 Punkte). Zur Auswertung wird aus den acht
Items ein Summenwert gebildet (0-24 Punkte). Werte von >10 Punkten sind als
klinisch auffällig zu betrachten, Werte von >14 Punkten weisen auf eine klinisch
relevant erhöhte Tagesschläfrigkeit hin.
2.4.3.3 Schlaffragebogen (SF-A)
Der Schlaffragebogen A (SF-A, Görtelmeyer, 1981) diente zur Erfassung
schlafrelevanter Variablen der vergangenen Nacht. Der SF-A eignet sich zur
Diagnose von allgemeinen und aktuellen Schlafstörungen sowie ihrer Ursachen. Die
Fragen werden unmittelbar nach dem Aufwachen beantwortet. Die Beurteilung
bezieht sich auf den Vorabend, die letzte Nacht und den Zeitpunkt der Beantwortung.
Der
SF-A
umfasst
Schlafgewohnheiten,
22
Fragen
Schlafqualität,
u. a.
zu
Ereignissen
Schätzungen
des
nächtlicher
Vortages,
Wachzeiten,
Befindlichkeit vor dem Schlafengehen und am Morgen nach dem Aufwachen. Zur
Auswertung werden die Antworten jeweils einem der fünf Faktoren zugeordnet:
Schlafqualität,
Ausgeglichenheit
Gefühl
am
des
Erholtseins
Abend,
nach
Psychische
dem
Schlaf,
Erschöpftheit
Psychische
am
Abend,
Psychosomatische Symptome in der Schlafphase.
2.4.3.4 Schlaftagebuch
In dieser Studie wurden modifizierte Schlaftagebücher (Kloepfer, 2004b) der
Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung zur Erfassung von
subjektiv geschätzten Ein- und Durchschlafzeiten, nächtlichen Wachperioden, des
59
Methodik
Gefühls des Erholtseins am Morgen und der Befindlichkeit am Tage eingesetzt. In
vielen Fällen erlauben Schlaftagebücher eine Relativierung generalisiert negativ
vorgebrachter Beschwerden über den Schlaf wie etwa: „Ich habe seit Wochen kein
Auge mehr zugetan!“ (Riemann et al., 2003b). Auch Zusammenhänge zwischen
Tagesereignissen und gestörtem Schlaf lassen sich mithilfe des Schlaftagebuchs
aufdecken (Riemann et al., 2003b). Zusätzlich kann festgestellt werden, inwieweit die
Patienten einen adäquaten Umgang mit dem Schlaf pflegen, ob der Schlaf an den
zirkadianen
Rhythmus
angepasst
ist
oder
ob
ein
ausgeprägter
Konsum
schlafstörender Substanzen (z. B. Alkohol, Pharmaka) vorliegt (Penzel et al., 2005;
Riemann et al., 2003).
2.4.4 Zusätzliche neuropsychologische Untersuchungen
2.4.4.1 Intelligenz
Das Intelligenzniveau der Studienteilnehmer wurde in der Vorphase der Studie zur
Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien anhand der Standard Progessive
Matrices von Raven (1998) bestimmt.
Die Standard Progressive Matrices (SPM, Raven & Court, 1999) wurden in der
vorliegenden Studie in einer Kurzversion (Wiener Testbatterie Computerversion mit
32 Items) eingesetzt. Damit erfolgt eine sprachfreie Erfassung des allgemeinen
Intelligenzpotentials
unabhängig
von
Ausbildungsniveau,
Nationalität
oder
Gesundheitszustand. Neben induktivem Denken scheinen vor allem Faktoren der
räumlichen Wahrnehmungsdifferenzierung sowie des räumlichen Vorstellens und
Denkens an der SPM-Leistung beteiligt zu sein. Den Probanden werden
geometrische Muster am Bildschirm vorgegeben, die jeweils nach bestimmten
logischen Prinzipien aufgebaut sind. In jeder Aufgabe ist ein Teil des Musters
ausgelassen. Unter mehreren Antwortvorschlägen sollen die Probanden dasjenige
Teilstück herausfinden, welches das Muster richtig ergänzt. Die Durchführung erfolgt
ohne zeitliche Begrenzung. Die Auswertung erfolgt durch das PC-Programm unter
Berücksichtigung von Geschlecht, Alter und Bildungsniveau. Es werden IQ-Werte,
Prozentränge und Standardwerte ausgegeben.
60
Methodik
2.4.4.2 Aufmerksamkeit und Konzentration
Die Aufmerksamkeitsleistung wird in der vorliegenden Untersuchung mittels zweier
Verfahren aus der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) von Zimmermann
und Fimm (2000) erfasst.
Mit dem Untertest Alertness werden die tonische und phasische Alertness der
Probanden erhoben. Tonische Alertness bezieht sich auf das allgemeine
Aufmerksamkeitsniveau, welches durch die einfache Reaktionsgeschwindigkeit auf
einen Reiz hin messbar ist. Unter phasischer Alertness ist die Fähigkeit zu verstehen,
das Aufmerksamkeitsniveau in Erwartung eines Reizes hoher Priorität zu steigern
und aufrechtzuerhalten. Aufgabe ist es, so schnell wie möglich eine Taste zu
drücken, wenn in der Mitte des PC-Bildschirms ein Kreuz erscheint. Nach dem
Tastendruck verschwindet das Kreuz und der nächste Durchgang beginnt.
Unterschieden werden Durchgänge ohne Warnton (tonische Aktivierbarkeit) und
Durchgänge mit Warnton (phasische Aktivierbarkeit). In allen Durchgängen mit
Warnton soll der Proband schneller reagieren als in den Durchgängen ohne
Warnton. Durch einen Vergleich der Reaktionszeiten der Durchgänge ohne bzw. mit
Warnton lässt sich ein Kennwert der phasischen Alertness bestimmen, welcher ein
Maß für die Anhebung des Aufmerksamkeitsniveaus darstellt.
In einem weiteren Untertest der TAP wird die geteilte Aufmerksamkeit mittels
einer sog. „Doppelaufgabe“ geprüft, bei der die Probanden eine optische und eine
akustische Aufgabe gleichzeitig bearbeiten sollen. In jeder Aufgabe sollen die
Probanden, möglichst schnell durch Tastendruck auf einen bestimmten, kritischen
Reiz reagieren. Bei der optischen Aufgabe gilt es, auf ein durch benachbarte Kreuze
gebildetes Quadrat am Bildschirm zu reagieren, bei der akustischen Aufgabe zwei
aufeinander folgende gleiche, d. h. hohe oder tiefe Töne zu erkennen. Gemessen
werden die Reaktionszeit sowie die Anzahl richtiger Reaktionen und Fehler
(Auslasser und falsche Alarme).
Die Ergebnisse werden entsprechend den Geschlechts-, Alters- und Bildungsnormen
ausgegeben.
2.4.4.3 Kognitive Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit
Der Trail-Making-Test (TMT-A, Reitan, 1958) wurde in dieser Studie zu beiden
Untersuchungsterminen abends und morgens vorgegeben. Aufgabe beim TMT-A ist
es, Zahlen, die in randomisierter Anordnung auf ein Blatt gedruckt sind, möglichst
61
Methodik
schnell in aufsteigender Reihenfolge miteinander zu verbinden. Mit diesem
Testinstrument
wird
die
allgemeine
kognitive
Informationsverarbeitungs-
geschwindigkeit und psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit erfasst.
2.4.5 Untersuchungen zum Gedächtnis
2.4.5.1 Prozedurales Gedächtnis
Die prozedurale Gedächtnisleistung (motorisches, nicht explizit wissensgebundenes
Lernen) wurde anhand des Mirror Tracing Task (MT, Milner, 1968) ermittelt. Die
Durchführung der Mirror Tracing Task folgt der Vorgehensweise von Plihal & Born
(1997).
Die
Probanden
haben
die
Aufgabe,
mit
einem
elektronischen
lichtempfindlichen Sensorstift die Umrisse mehrerer vorgegebener, schwarz-weißer
Figuren so schnell und genau wie möglich nachzufahren. Die Vorlagen, sowie die
Bewegungen des Sensorstiftes, können dabei aufgrund eines Sichtschutzes nur über
einen Spiegel gesehen werden.
In der Abenduntersuchung (Lernen) wird zunächst die Übungsvorlage (Stern) so oft
durchgeführt, bis die Fehleranzahl <15 beträgt. Anschließend werden sechs
verschiedene Testbilder (Männchen) nacheinander umfahren. Am Morgen (Abruf)
wird die Übungsvorlage (Stern) nur einmal bearbeitet, direkt im Anschluss die sechs
Testfiguren in randomisierter Anordnung. Registriert werden bei allen Durchgängen
die benötigte Bearbeitungszeit, sowie die Anzahl und Dauer der Abweichungen von
der Linie (Fehleranzahl) und die „Fehlerzeit“ (Quotient der Bearbeitungszeit und
Fehler). Die nächtliche prozedurale Gedächtniskonsolidierungsleistung wird anhand
der Differenzwerte zwischen den registrierten Werten abends und morgens
berechnet. Des Weiteren werden Prozentwerte für die Leistungsverbesserung über
Nacht berechnet. Zusätzlich wurde basierend auf theoretischen Überlegungen und
aufgrund empirischer Beobachtungen, die Mirror Tracing „Leistung“ als Summe aus
„Zeichenzeit“ und dem Produkt „Fehleranzahl“ mal penalty-Faktor berechnet. Der
penalty-Faktor (Sekunden pro Fehler) wurde für beide Untersuchungsgruppen mittels
einer linearen Regression getrennt berechnet. Für die Gruppe OSA vs. Gesund
beträgt er 1.9 und für die Gruppe Insomnie vs. Gesund 1.7.
62
Methodik
Abbildung 11. Mirror Tracing Task.
2.4.5.2 Deklaratives Gedächtnis
Zur Untersuchung von Gedächtnisleistungen, die dem expliziten (deklarativen)
Gedächtnis zugeordnet werden, wurde der Visuelle und Verbale Merkfähigkeitstests
(VVM, Schellig & Schächtele, 2001) verwendet. Der VVM überprüft das kurzfristige
(unmittelbar nach Darbietung) und längerfristige (Abfrage nach 12 Stunden, ohne
erneute Reizdarbietung) Behalten von visuell-räumlichen und verbalen Materialien.
Das verbale Gedächtnis wird mit dem Untertest „Bau“ untersucht, wobei den
Probanden eine Baubeschreibung vorgelegt wird, die in syntaktisch einfachen
Sätzen formuliert ist. Es sind Namen, Zahlen und propositionale Inhalte zu merken.
Anhand gezielter Fragen werden diese Komponenten später schriftlich abgefragt.
Das visuell-räumliche Gedächtnis wird mit dem Untertest „Stadtplan“ untersucht,
wobei der Verlauf eines Weges eingeprägt und zu den Abfragezeitpunkten in einen
identischen Stadtplan eingezeichnet werden muss.
Sowohl die Einprägezeit wie auch die Reproduktionszeit sind zeitlich begrenzt.
Zur Auswertung werden zunächst für jeden der Untertests (Stadtplan, Bau), sowie für
die
verschiedenen
Messzeitpunkte
(abends,
morgens)
anhand
von
Aus-
werteschablonen die Rohpunktwerte bestimmt. Über einen Vergleich der kurzfristigen
und längerfristigen Gedächtnisleistung kann schließlich der dritte Kennwert, die
„Erinnerungsrate“, berechnet werden. Sie drückt aus, wie viel Prozent der
kurzfristigen
(morgens)
Behaltensleistung
noch
erhalten
(abends)
bleibt.
Für
63
bis
alle
zum
späteren
Rohwerte
Abfragezeitpunkt
können
anschließend
Methodik
Vergleichswerte (Prozentränge) aus den Normtabellen abgelesen werden. Diese
sind, wie auch Berichte zur testtheoretischen Güte des VVM, im Testmanual zu
finden (Schellig & Schächtele, 2001).
Abbildung 12. Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest (VVM, Schellig &
Schächtele, 2001).
Tabelle 8. Erhebungsinstrumente.
Symptomebene
Schlafstörungen
Fremdbeurteilung
Selbsteinschätzung
Instrumente
Abkürzung
Checkliste Stationsarzt, klinisches Urteil, klinische
Diagnose
Pittsburgh Schlafqualitätsindex
Epworth Schläfrigkeits-Skala
Schlaffragebogen
Schlaftagebuch
PSQI
ESS
SF-A
STAG
DIA-X. PC-Programm zur Durchführung des
Interviews, Längs- und Querschnittuntersuchungen.
Klinische Bewertung durch Stationsarzt
DIA-X
Intelligenz
Standard Progressive Matrices
SPM
Aufmerksamkeit
Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung
(1) Alertness, (5) geteilte Aufmerksamkeit
TAP
Händigkeit
Edinburgh Händigkeits-Inventar
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit
Trail Making Test A
TMT
Mirror Tracing Task
Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest
MT
VVM
Psychopathologie
Fremdbeurteilung
Gedächtnis
Prozedural
Deklarativ
64
Methodik
2.4.6 Objektive Schlafuntersuchungen (Polysomnographie)
Die Polysomnographie dient zur simultanen Aufzeichnung wichtiger schlafspezifischer Variablen im Schlaflabor. Sie ermöglicht eine Verlaufsbeobachtung des
Schlafes und eine Bestimmung der einzelnen Schlafstadien nach den Kriterien von
Rechtschaffen und Kales (1968).
Die polysomnographische Untersuchung während der Experimentalnacht dieser
Studie beinhaltet die Ableitung des Elektroenzephalogramms (EEG) mit den beiden
EEG-Kanälen C3-A2 und C4-A1 zur Messung der Hirnaktivität, des Elektrookulogramms
(EOG)
Augenbewegungen,
zur
des
Aufzeichnung
der
Elektromyogramms
vertikalen
(EMG)
zur
und
horizontalen
Aufzeichnung
des
submentalen Muskeltonus sowie eine kontinuierliche Ableitung des Elektrokardiogramms (EKG). Die Atemdiagnostik erfolgt mittels 3 Atemregistrierungsgeräten
(Dehnungsgurten über Brust und Bauch sowie eines Fühlers unter der Nase)
zusätzlich mit arterieller Sauerstoffsättigung (SaO2, mittels Finger Puls Oximetrie).
Videoaufnahmen mittels einer Infrarot Kamera und Mikrophone dienen der Erfassung
von atembezogenen Schlafproblemen, Körperlage und Beinbewegungen.
Atemereignisse werden klassifiziert als obstruktiv oder zentral basierend auf
thorakaler
und
abdominaler
Tätigkeit,
Atemfluss
und
Pulsübertragungszeit.
Obstruktive Schlafapnoe wurde definiert als >5 pharyngeale Obstruktionen mit
Hypopnoen, nachfolgenden Arousals oder Apnoen pro Stunde. Entsprechend den
Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin
wurden
Hypopnoen
definiert
als
eine
Reduktion
der
Atemamplitude
oder
Atemfrequenz mit nachfolgendem Abfall der Sauerstoffsättigung ≥3% oder
nachfolgendem Arousal. Apnoen wurden definiert als Atemereignisse ≥10s (Hein et
al., 2001). Die inspiratorische Atemaussetzer pro Stunde Schlaf (Apnoen,
Hypopnoen) wurden anhand des Apnoe-Hypopnoe Index (AHI) erfasst. Zusätzlich
wurden die Anzahl der Apnoen ohne und mit Arousal während der Schlafperiode
(SPT) gemessen. Leichte OSA wurde definiert als AHI 5-15, mittlere OSA als AHI 1525, und schwere OSA als AHI>25.
Die Analyse der polysomnographischen Daten wurde von 3 erfahrenen und
verblindeten Mitarbeitern des Schlaflabors vorgenommen. Alle Auswerter nahmen an
wöchentlichen Besprechungen zur Diskussion von Auswertungsproblemen teil,
65
Methodik
Interrater-Reliabilität
wurde
monatlich
überprüft.
Die
Übereinstimmung
der
Auswertungen zwischen 2 Auswertern wurde auf >85% festgelegt.
Tabelle 9. Beschreibung der
polysomnographischen Parameter.
im
Rahmen
dieser
Studie
relevanten
Variablen der Schlafkontinuität
Zeit zwischen „Licht aus“ und dem erstmaligen Auftreten von S2, S3, S4 oder REM-Schlaf
in Minuten
Sleep Period Time (SPT) in Minuten =
Bettzeit - Einschlafzeit - frühmorgendliches Erwachen
Total Sleep Time (TST) in Minuten =
SPT - alle Wachperioden
Einschlaflatenz
Schlafperiode
Gesamtschlafzeit
Schlafeffizienz
Anteil der geschlafenen Zeit an der Bettzeit in Prozent
Arousal Index/ h SPT
Arousalindex in der Schlafperiode (SPT) pro Stunde
Variablen der Schlafarchitektur
Anteil nächtlicher Wachperioden an der Schlafperiode bzw. an
Wachphasen
Schlafzyklen in Minuten/Prozent
Anteil von S1 an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen
Stadium 1
Minuten/Prozent
Anteil von S2 an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen
Stadium 2
Minuten/Prozent
Anteil von SWS an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen
Tiefschlaf (SWS)
Minuten/Prozent
Anteil von REM an der Schlafperiode bzw. an den einzelnen
REM-Schlaf
Minuten/Prozent
den einzelnen
Schlafzyklen in
Schlafzyklen in
Schlafzyklen in
Schlafzyklen in
REM-Schlaf-Variablen
Anzahl schneller
Augenbewegungen
Zeit zwischen dem Einschlafen und dem erstmaligen Auftreten von REM-Schlaf in
Minuten
Anzahl aller schnellen Augenbewegungen, insgesamt und innerhalb der einzelnen
Schlafzyklen
REM-Dichte
REM-Dichte in Prozent, insgesamt und innerhalb der einzelnen Schlafzyklen
REM-Latenz
Respiratorische Ereignisse
AHI/ h
Alle Apnoe/ Hypopnoe in der Schlafperiode (SPT) pro Stunde
Anzahl der Apnoen
Gesamtzahl aller Apnoen während der Schlafperiode (SPT)
Anzahl Apnoen mit Arousal
Gesamtzahl aller Apnoen während der Schlafperiode (SPT) mit Arousals
Mittlere SaO2 (SPT) %
Mittlere Sauerstoffsättigung (SPT) %
Periodische Bewegungen der Gliedmaßen im Schlaf
PLMS
2.5
PLMS-index (SPT)
Statistische Auswertungen
Als deskriptive Maße der Statistik wurden für die Beschreibung der Variablen die
Kennwerte Mittelwert, Median und Standardabweichung herangezogen. Bei allen
erhobenen
Variablen
wurde
von
Normalverteilung
und
Varianzhomogenität
ausgegangen, bzw. die Normalverteilung wurde durch Transformation der Daten in
66
Methodik
logarithmisierte Werte erreicht. Das Signifikanzniveau wurde auf p<0.05 festgesetzt.
Die Analysen wurden mittels SPSS for Windows, Version 15.0 durchgeführt.
2.5.1 Analyse der Gruppenunterschiede
Zur
Analyse
der
Unterschiedshypothesen
wurden
jeweils
zwei
getrennte
Gruppenvergleiche durchgeführt (Insomnie vs. Gesund I und OSA vs Gesund II).
Zur Analyse der demographischen und klinischen Parameter wurden t-Tests für
unabhängige Stichproben angewendet.
Um die Unterschiede in den Schlafparametern und um Unterschiede in der
prozeduralen und deklarativen Gedächtnisleistung (%) zu ermitteln, wurden
Varianzanalysen (MANCOVA) mit dem Faktor „Gruppe“ und der Kovariate „Alter“
berechnet.
Messwiederholungsanalysen MANCOVAs mit den Faktoren „Zeit“ (abends und
morgens), „Gruppe“ (Insomnie vs. Gesund bzw. OSA vs. Gesund), dem
Interaktionsfaktor „Zeit x Gruppe“ und Kovariate „Alter“ wurden zur Erfassung der
prozeduralen und deklarativen Gedächtnisleistung und der neuropsycholgischen
Leistung eingesetzt. Die Kovariate Alter wurde aufgrund eines nachgewiesenen
Einflusses von Alter auf die kognitiven Leistungen und den Schlaf verwendet.
2.5.2 Analyse der Zusammenhänge Schlaf und Gedächtnis
Exploratorisch wurden Korrelationskoeffizienten nach Pearson (r) berechnet, um
Zusammenhänge zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern zu erfassen.
Alle Univariaten Tests wurden Greenhouse-Geisser korrigiert. Für MANCOVAEffekte wurden zusätzlich die partiellen Effektstärken (partial ETA squared, pETAsq)
berechnet. Effektstärken: klein, 0.01; mittel, 0.06; groß, 0.12.
67
3. ERGEBNISSE
68
Ergebnisse
3.1
Stichprobenbeschreibung
Von ca. 118 vorgescreenten Patienten durchliefen 96 das vollständige Screening zur
Teilnahme an der Studie. Die Hauptgründe zum Ausschluss vom Sceeningverfahren
waren medikamentöser Natur oder eine vorbestehende Diagnose einer psychischen
und/ oder schweren körperlichen Erkrankung. 21 Patienten mit Insomnie und 22
Patienten
mit
OSA
und
53
gesunde
Probanden
schlossen
regulär
die
Untersuchungen ab. 3 Patienten mit Insomnie, 7 Patienten mit OSA und 17 gesunde
Probanden wurden aufgrund von Durchführungsproblemen bei den Untersuchungen
oder weil kein passender Partner zum Abgleich („matching“) gefunden wurde
nachträglich von der Analyse ausgeschlossen. Zwischen den Teilnehmern, welche
die Untersuchung abbrachen und jenen welche die Untersuchung erfolgreich
abschlossen, gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich
demographischer oder klinischer Variablen.
Aus
dem
Pool
der
gesunden
Kontrollprobanden
wurden
für
die
beiden
Schlafstörungsgruppen OSA und Insomnie unter Abgleich der Variablen „Alter“,
„Geschlecht“ und „IQ“, Probanden zugeordnet. Bei den Kontrollprobanden kann
aufgrund
von
Schlaftagebüchern
(2
Wochen
vor
Studienteilnahme)
und
Schlaffragebögen der Status „gesunde Schläfer“ als gesichert betrachtet werden. Alle
Studienteilnehmer
hatten
einen
geregelten
Schlaf-Wach-Rhythmus,
die
Schlaftagebücher zeigten vergleichbare Bettzeiten für beide Untersuchungsgruppen.
3.2
Ergebnisse zu Schlaf und Gedächtnis bei primärer Insomnie
3.2.1 Stichprobe Insomnie
Achtzehn Patienten mit primärer Insomnie und 34 gesunde Probanden wurden
untersucht. In Tabelle 10 finden sich im Überblick demographische und klinische
Merkmale der Stichprobe. Die Mittlere Erkrankungsdauer bis zum Studieneintritt
(basierend auf subjektiv berichtete Symptome) betrug 13.25 ± 6.7 Jahre. Alle
Patienten waren 2 Wochen vor und während der Experimentalnacht im Schlaflabor
unbehandelt.
Die subjektive Gedächtniseinschätzung innerhalb der letzten 4 Wochen vor
Studienteilnahme anhand einer standardisierten visuellen Analogskala von 0
69
Ergebnisse
(schlecht) bis 100 (sehr gut; Kloepfer, 2004c) war bei den Patienten signifikant
schlechter als bei den gesunden Kontrollprobanden.
Tabelle 10. Demographische und klinische Parameter für Patienten mit Insomnie und
gesunde Kontrollprobanden.
Insomnie-Patienten
(N = 18)
Gesunde Kontrollen
t
p
(N = 34)
Männer/ Frauen
7/11
14/20
Alter in Jahren
45.5 ± 4.5
46.2 ± 5.0
0.5
0.634
Schuljahre
11.0 ± 1.6
11.4 ± 1.6
0.9
0.386
IQ
102.6 ± 13.4
104.2 ± 11.8
0.4
0.659
Subj. Gedächtniseinschätzung
43.3 ± 12.7
55.8 ± 19.3
2.5
0.017
PSQI
11.1 ± 3.0
3.6 ± 1.6
-9.8
<0.001
ESS
11.0 ± 6.1
6.2 ± 3.4
12.0
0.001
SFA, SQ
2.1 ± 0.8
3.1 ± 0.6
22.5
<0.001
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Subjektive Gedächtniseinschätzung ist die subjektive
Gedächtnisleistung über die letzten 4 Wochen, erfasst mittels einer visuellen Analog Skala von 0
(schlecht) bis 100 (sehr gut). PSQI, Pittsburgh Schlafqualitätsindex. ESS, Epworth Schläfrigkeitsskala.
SF-A, SQ, Schlaffragebogen nach Görtelmeyer (Schlafqualität). T-Test für unabhängige Stichproben.
Signifikante Effekte sind fettgedruckt dargestellt.
3.2.2 Subjektive Einschätzung des Schlafs
Wie erwartet berichteten die gesunden Kontrollprobanden eine signifikant bessere
Schlafqualität innerhalb der letzten zwei Wochen vor Studienteilnahme (Pittsburgh
Schlafqualitätsindex, PSQI, 1989). Außerdem zeigte die Stichprobe der gesunden
Kontrollprobanden eine geringere Tagesmüdigkeit (Epworth Sleepiness Scale, ESS,
1991) und eine bessere Schlafqualität in der Untersuchungsnacht im Schlaflabor
(Schlaffragebogen, Görtelmeyer, SF-A, 1981).
3.2.3 Polysomnographische Parameter
Tabelle 11 zeigt die Ergebnisse der polysomnographischen Untersuchung. Patienten
mit Insomnie zeigten eine signifikant gestörte Schlafkontinuität: eine reduzierte
Schlafzeit, reduzierte Schlafperiode (SPT) und eine reduzierte Schlafeffizienz im
Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Des Weiteren fanden sich bei den
Patienten mit Insomnie eine gestörte Schlafarchitektur: ein erhöhter Anteil der
Wachzeit, reduzierter Anteil an Stadium 2 und reduzierter REM-Schlafanteil im
70
Ergebnisse
Vergleich
zu
gesunden
Kontrollprobanden.
Die
Hauptergebnisse
der
polysomnographischen Untersuchungen sind in den Abbildungen 13a-d dargestellt.
In allen anderen standardisierten Schlafparametern wurden in der vorliegenden
Stichprobe der Patienten mit Insomnie und gesunden Kontrollprobanden keine
signifikanten Unterschiede gefunden.
Tabelle 11. Polysomnographische Parameter für Patienten mit Insomnie und gesunde
Kontrollprobanden.
Insomnie-Patienten
Gesunde Kontrollen
F
p
pETAsq
( N = 18)
(N = 34)
Einschlafzeit, min
30.3 ± 30.0
23.9 ± 19.3
0.8
0.389
0.02
Schlafperiode (SPT), min
433.1 ± 46.0
451.2 ± 21.4
3.6
0.065
0.07
Schlafzeit (TST), min
338.0 ± 79.7
392.2 ± 48.5
9.1
0.004
0.16
Schlafeffizienz
70.3 ± 16.6
81.6 ± 10.0
9.0
0.004
0.16
Arousal Index/h SPT
17.0 ± 4.2
16.4 ± 6.8
0.2
0.662
<0.01
Arousal Index/h Stadium 2
16.0 ± 5.8
13.0 ± 6.9
2.4
0.125
0.05
REM Dichte, %
27.9 ± 12.2
26.0 ± 7.1
0.4
0.516
0.01
REM Latenz, min
119.2 ± 62.6
99.9 ± 43.6
1.6
0.211
0.03
3.8 ± 1.2
4.2 ± 1.1
1.6
0.218
0.03
o
N REM Zyklen
Schlafstadien, in Prozent der Schlafperiode (SPT)
Wach%
23.0 ± 12.6
13.2 ± 8.4
10.9
0.002
0.18
Stadium 1%
12.5 ± 4.8
11.2 ± 5.1
0.9
0.360
0.02
Stadium 2%
46.1 ± 9.3
53.6 ± 7.6
9.7
0.003
0.17
SWS%
4.3 ± 5.2
3.8 ± 3.9
0.3
0.611
0.01
REM%
14.0 ± 5.6
18.2 ± 4.9
7.8
0.008
0.14
Atem Parameter
AHI /h
2.1 ± 2.5
2.1 ± 2.8
<0.1
0.842
<0.01
o
2.7 ± 6.0
5.3 ± 11.1
0.7
0.420
0.01
o
1.5 ± 3.1
3.3 ± 6.8
0.9
0.356
0.02
PLMS (SPT)
4.0 ± 9.4
1.5 ± 3.1
2.3
0.133
0.045
PLMS (SPT) mit Arousal
0.9 ± 1.7
0.5 ± 1.4
0.7
0.400
0.014
N Apnoen
N Apnoen mit Arousal
PLMS
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. REM bezieht sich auf rapid eye movement Schlaf. SWS,
slow wave sleep (Tiefschlaf). AHI, Apnoe/ Hypopnoe Index. No Apnoen, Anzahl aller Apnoen in der
Schlafperiode (SPT). PLMS (Myoklonieindex). pETAsq, partial ETA squared. MANCOVA mit Faktor
“Gruppe” und Kovariate “Alter”. Signifikante Ergebnisse sind fettgedruckt dargestellt.
71
Ergebnisse
Abbildungen 13a-d. Polysomnographische Parameter für Patienten mit Insomnie und gesunde
Kontrollprobanden: Parameter der Schlafarchitektur in %
Abb.13a. Schlafeffizienz,%
Abb.13b. Wach (%,SPT)
Abb.13c. Stadium 2 (%,SPT)
Abb.13d. REM (%,SPT)
72
Ergebnisse
3.2.4 Gedächtnisparameter
Die Messwiederholungsanalyse (Tabelle 12) zeigt signifikante Haupteffekte für den
Faktor „Zeit“ in den Variablen „Mirror Tracing Leistung“ und „Mirror Tracing
Zeichenzeit“. Ebenso zeigte sich ein nahezu signifikanter Interaktionseffekt „Zeit x
Gruppe“ in den Variablen „Mirror Tracing Leistung“ und „Mirror Tracing Zeichenzeit“.
Für den Faktor „Gruppe“ wurden in der Gedächtnisleistung keine signifikanten
Haupteffekte gefunden.
In der Lernphase abends vor dem Schlafen wurden keine signifikanten Unterschiede
in der Gedächtnisleistung zwischen den Insomnie-Patienten und den gesunden
Kontrollprobanden festgestellt: MT Leistung: F5,46=2.1, p=0.150; MT Zeichenzeit:
F5,46=0.8, p=0.374; MT Fehleranzahl: F5,46=2.6, p=0.112; MT Fehlerzeit: F5,46=1.2,
p=0.279;
verbale
Gedächtnisleistung:
F5,46=0.7,
p=0.397,
visuelle
Gedächtnisleistung: F5,46=1.1, p=0.291). Ebenso unterschieden sich die „Mirror
Tracing Übungen“ (Stern) nicht signifikant zwischen den Insomnie-Patienten
(3.3±2.2) und den gesunden Kontrollprobanden (4.4±4.4, F=0.9, p=0.360).
Die
Hauptergebnisse
der
Untersuchung,
welche
die
nächtlichen
Gedächtniskonsolidierungsraten für prozedurales und deklaratives Gedächtnis
kennzeichnen sind in Tabelle 13, sowie in den Abbildungen 14a-d bzw. 15a-b
dargestellt. Als Hauptergebnis zeigten die Insomnie-Patienten eine signifikant
geringere nächtliche Verbesserung in der „MT Leistung“ (26.9%±15.3), im Vergleich
zu gesunden Kontrollprobanden (36.3%±12.9, Abb. 14a, große Effektstärke). Diese
geringere „MT Leistung“ wurde verursacht durch eine signifikant geringere
Verbesserung in der „Mirror Tracing Zeichenzeit“ bei den Insomnie-Patienten
(21.2%±17.2) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden (32.0%±15.2, Abb. 14b,
große Effektstärke). In den Variablen „MT Fehleranzahl“ und in der „MT Fehlerzeit“
wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede festgestellt.
Ohne das Signifikanzniveau zu erreichen, tendierten die Patienten mit Insomnie
ebenfalls zu einer Beeinträchtigung der nächtlichen deklarativen Gedächtnisleistung
(mittlere bzw. kleine Effektstärke für die „verbale und visuelle Erinnerungsraten“, Abb.
15a-b).
73
Ergebnisse
Tabelle 12. Gedächtnisleistung für Patienten mit Insomnie und gesunde Kontrollprobanden.
Insomnie-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N=18)
(N=34)
abends
morgens
abends
morgens
Zeit
F
Gruppe
Zeit * Gruppe
p
F
p
-
0.7
0.419
F
p
Prozedurales Gedächtnis
MT Übungen Stern
3.3 ± 2.2
1.0
4.4 ± 4.4
1.0
-
MT Leistung
109.7 ± 47.4
76.3 ± 28.3
129.1 ± 44.5
79.5 ± 24.0
5.4
0.025
1.3
0.262
3.9
0.055
MT Zeichenzeit
91.4 ± 47.7
68.5 ± 30.7
103.8 ± 47.2
67.4 ± 27.4
4.9
0.032
0.3
0.586
3.3
0.074
MT Fehleranzahl
13.9 ± 9.9
5.9 ± 4.8
19.3 ± 12.1
9.2 ± 8.2
1.0
0.332
2.6
0.112
0.9
0.348
MT Fehlerzeit
9.9 ± 7.6
5.0 ± 5.4
12.9 ± 10.1
8.3 ± 8.4
<0.1
0.936
1.6
0.215
0.1
0.786
Verbales Gedächtnis
13.7 ± 6.2
11.7 ± 6.6
15.0 ± 4.6
13.5 ± 4.7
1.0
0.321
1.2
0.282
0.6
0.437
Visuelles Gedächtnis
22.5 ± 6.2
18.8 ± 6.8
24.2 ± 4.7
21.5 ± 5.2
2.9
0.093
2.6
0.111
0.6
0.428
Deklaratives Gedächtnis
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Zeitangaben in Sekunden. MT, mirror tracing. Werte für verbale und visuelle Gedächtnisleistung dargestellt als
Anzahl der richtig beantworteten Items. Rm-MANCOVA mit Messwiederholung für Faktor „Zeit“, Faktor „Gruppe“ und Kovariate „Alter“. Signifikante Effekte sind
fettgedruckt dargestellt.
74
Ergebnisse
Tabelle 13. Nächtliche Gedächtniskonsolidierung für Patienten mit Insomnie und gesunde Kontrollprobanden.
Insomnie-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N=18)
(N=34)
F
p
pETAsq
Prozedurales Gedächtnis, Verbesserung %
MT Leistung
26.9 ± 15.3
36.3 ± 12.9
5.3
0.013
0.12
MT Zeichenzeit
21.2 ± 17.2
32.0 ± 15.2
5.0
0.014
0.12
MT Fehleranzahl
55.0 ± 21.9
53.1 ± 23.3
2.2
0.850
<0.01
MT Fehlerzeit
52.6 ± 32.7
36.4 ± 37.5
1.4
0.149
0.04
Deklaratives Gedächtnis, Erinnerungsrate %
Verbal
80.2 ± 24.0
88.5 ± 9.5
3.3
0.075
0.07
Visuell
83.2 ± 15.9
89.5 ± 17.7
1.3
0.241
0.03
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Zeitangaben in Sekunden. MT, mirror tracing. Werte für verbale und visuelle
Gedächtnisleistung dargestellt als Anzahl der richtig beantworteten Items. MANCOVA mit Faktor „Gruppe“ und Kovariate
„Alter“. pETAsq, partial ETA squared. Signifikante Effekte fettgedruckt dargestellt.
75
Ergebnisse
Abbildungen 14a- 14d. Nächtliche prozedurale Gedächtniskonsolidierung in % für Patienten
mit Insomnie und gesunde Kontrollprobanden. Mittelwerte mit 95% Konfidenzintervall.
Abb. 14b. Mirror Tracing Zeichenzeit,%
Abb. 14a. Mirror Tracing Leistung,%
F=5.3, p=0.013*
Abb. 14c. Mirror Tracing Fehleranzahl,%
F=2.2, p=0.850
76
F=5.0, p=0.014*
Abb. 14d. Mirror Tracing Fehlerzeit,%
F=1.4, p=0.149
Ergebnisse
Abbildungen 15a- 15b. Nächtliche deklarative Gedächtniskonsolidierung in % für Patienten
mit Insomnie und gesunde Kontrollprobanden. Mittelwerte mit 95% Konfidenzintervall.
Abb. 15b. Visuelle Gedächtnisleistung,%
Abb. 15a. Verbale Gedächtnisleistung,%
3.2.5 Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern
Die exploratorisch durchgeführten Korrelationsanalysen zeigten eine signifikante
Korrelation über die gesamte Stichprobe zwischen der REM-Dichte und der
prozentualen Verbesserung in der „Mirror Tracing Fehlerzeit“ (Pearson Korrelation
r=0.279, p=0.045), verursacht durch die hochsignifikante Korrelation in der
Stichprobe der gesunden Kontrollprobanden (r=0.449, p=0.008; Abb. 16b). In der
Stichprobe der Insomnie-Patienten wurde diese Korrelation nicht gefunden (r=0.062,
p=0.806; Abb. 16a).
Es
wurden
keine
weiteren
signifikanten
Korrelationen
Schlafparametern und der Gedächtnisleistung festgestellt.
77
zwischen
den
Ergebnisse
Abbildungen 16a-b. Korrelation der Insomnie-Gesund Stichprobe zwischen REM Dichte
und Verbesserung beim Mirror Tracing.
Abb. 16a. Korrelation Stichprobe Insomnie
Insomnie; N=18
r=0.062; p=0.806
Abb. 16b. Korrelation Stichprobe Gesund
Gesund; N=34
r=0.449; p=0.008*
3.2.6 Zusätzliche Neuropsychologie
Tabelle 14 fasst die Ergebnisse der neuropsychologischen Leistung zusammen. In
der vorliegenden Stichprobe unterscheiden sich die Insomnie-Patienten und die
gesunden Kontrollprobanden nicht signifikant in ihrer Leistung in irgendeinem der
durchgeführten neuropsychologischen Tests (Alertness, geteilte Aufmerksamkeit
oder psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit).
78
Ergebnisse
Tabelle 14. Neuropsychologische Leistung für Patienten mit Insomnie und gesunde Kontrollprobanden.
Insomnie-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N = 18)
(N = 34)
Zeit
Gruppe
Zeit * Gruppe
abends
morgens
abends
morgens
F
p
F
p
F
p
Alertness [ms]
244.7 ± 48.8
250.2 ± 68.7
245.2 ± 43.9
243.2 ± 44.9
0.4
0.537
0.1
0.746
0.8
0.392
Geteilte Aufmerksamkeit [ms]
680.6 ± 65.7
686.0 ± 92.9
702.8 ± 83.6
694.5 ± 70.5
2.4
0.128
0.4
0.541
1.1
0.297
Psychomotorische
31.1 ± 9.3
32.0 ± 15.7
31.2 ± 9.3
28.5 ± 8.8
2.4
0.130
0.8
0.385
1.7
0.198
Verarbeitungsgeschwindigkeit [s]
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Rm-MANCOVA mit Messwiederholung für Faktor „Zeit“, Faktor „Gruppe“ und Kovariate „Alter“. Signifikante Effekte
sind fettgedruckt dargestellt.
79
Ergebnisse
3.3
Ergebnisse zu Schlaf und Gedächtnis bei obstruktiver
Schlafapnoe
3.3.1 Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
Fünfzehn Patienten mit mittelschwerer OSA und 20 gesunde Kontrollprobanden
wurden untersucht. Demographische und klinische Charakteristika der Stichprobe
sind in Tabelle 15 aufgelistet. Die mittlere Erkrankungsdauer vom Beginn der
Erkrankung (basierend auf subjektiv berichtete Symptome) bis zum Studieneintritt
beträgt 5.1±4.4 Jahre. Die mittlere Sauerstoffsättigung (SaO2) während der
polysomnographischen Untersuchungsnacht beträgt 79.6%. Alle OSA-Patienten
waren vor und während der Untersuchungsnacht im Schlaflabor unbehandelt.
Die subjektive Gedächtniseinschätzung innerhalb der letzten 4 Wochen vor
Studienteilnahme anhand einer visuellen Analogskala (Kloepfer, 2004c) unterschied
sich nicht zwischen den beiden Gruppen.
Tabelle 15. Demographische und klinische Parameter für Patienten mit mittelschwerer OSA
und gesunde Kontrollprobanden.
OSA-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N = 15)
(N = 20)
Männer/ Frauen
10/ 5
12/ 8
Alter in Jahren
46.4 ± 5.9
Schuljahre
t
p
47.4 ± 5.6
0.5
0.631
10.6 ± 1.6
11.6 ± 1.6
1.7
0.096
IQ
99.0 ± 12.6
103.7 ± 13.3
1.1
0.303
Subj. Gedächtniseinschätzung
50.9 ± 23.3
53.4 ± 21.8
0.3
0.754
PSQI
6.0 ± 2.5
3.3 ± 1.8
-3.7
0.001
ESS
11.1 ± 6.1
5.8 ± 3.9
-3.0
0.007
SFA, SQ
2.6 ± 0.9
3.4 ± 0.8
3.0
0.005
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Subjektive Gedächtniseinschätzung ist die subjektive
Gedächtnisleistung über die letzten 4 Wochen, erfasst mittels einer visuellen Analog Skala von 0
(schlecht) bis 100 (sehr gut). PSQI, Pittsburgh Schlafqualitätsindex. ESS, Epworth Schläfrigkeitsskala.
SF-A, SQ, Schlaffragebogen nach Görtelmeyer (Schlafqualität). T-Test für unabhängige Stichproben.
Signifikante Effekte sind fettgedruckt dargestellt.
80
Ergebnisse
3.3.2 Subjektive Einschätzung des Schlafs
Wie zu erwarten berichteten die gesunden Kontrollprobanden eine signifikant
bessere Schlafqualität in den zwei Wochen vor der Studienteilnahme (Pittsburgh
Schlafqualitätsindex,
PSQI,
1989).
Ebenso
zeigten
sie
eine
geringere
Tagesmüdigkeit in der Epworth Sleepiness Scale, (ESS, 1991). Des Weiteren
zeigten sie eine bessere Schlafqualität in der Nacht im Schlaflabor (Schlaffragebogen
nach Görtelmeyer, SF-A, 1981).
3.3.3 Polysomnographische Parameter
Die Ergebnisse der polysomnographischen Untersuchungen sind zusammengefasst
in Tabelle 16 und die signifikanten Hauptergebnisse sind in den Abb. 17a-c und 18ad dargestellt. Verglichen mit der gesunden Stichprobe zeigen die OSA-Patienten eine
signifikant geringere REM-Dichte und einen erhöhten Arousal Index innerhalb der
SPT und dem Stadium 2, was für einen fragmentierteren Schlaf bei den OSAPatienten spricht.
Des Weiteren zeigen die OSA-Patienten einen signifikant höheren Apnoe-Hypopnoe
Index, eine höhere Anzahl der Apnoen mit und ohne Arousal und eine geringere
mittlere Sauerstoffsättigung im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden. In
allen anderen standardisierten Schlafparametern wurden in der vorliegenden
Stichprobe der Patienten mit mittelschwerer OSA und gesunden Kontrollprobanden
keine signifikanten Unterschiede gefunden.
81
Ergebnisse
Tabelle 16. Polysomnographische Parameter für Patienten mit mittelschwerer OSA und
gesunde Kontrollprobanden.
OSA-Patienten
Gesunde Kontrollen
F
p
pETAsq
(N = 15)
(N = 20)
Einschlafzeit, min
29.5 ± 18.3
26.3 ± 20.4
0.2
0.650
0.01
Schlafperiode (SPT), min
416.6 ± 28.8
428.6 ± 28.1
1.7
0.206
0.05
Schlafzeit (TST), min
358.9 ± 56.2
355.2 ± 28.9
<0.1
0.848
<0.01
Schlafeffizienz
78.4 ± 11.1
77.2 ± 8.9
0.1
0.762
<0.01
Arousal Index/h SPT
22.1 ± 7.6
16.3 ± 7.5
4.9
0.035
0.14
Arousal Index/h Stadium 2
19.1 ± 8.8
13.1 ± 6.9
5.3
0.029
0.14
REM Dichte, %
20.6 ± 10.9
27.5 ± 7.7
4.9
0.035
0.13
REM Latenz, min
91.3 ± 61.4
110.7 ± 49.6
0.9
0.363
0.03
3.7 ± 1.3
3.8 ± 1.0
0.2
0.678
0.01
o
N REM Zyklen
Schlafstadien, in Prozent der Schlafperiode (SPT)
Wach%
14.2 ± 10.1
16.8 ± 8.2
0.7
0.411
0.02
Stadium 1%
12.9 ± 5.7
11.6 ± 5.4
0.6
0.428
0.02
Stadium 2%
47.2 ± 11.4
53.2 ± 8.2
3.3
0.081
0.09
SWS%
5.0 ± 4.6
2.7 ± 4.2
2.2
0.151
0.06
REM%
14.9 ± 6.7
15.2 ± 4.3
<0.1
0.877
<0.01
Atem Parameter
AHI /h
19.7 ± 13.7
2.0 ± 2.5
31.0
<0.001
0.49
o
73.4 ± 88.4
5.0 ± 8.3
11.8
0.002
0.27
o
N Apnoen mit Arousal
59.2 ± 81.3
3.7 ± 7.5
9.2
0.005
0.22
Mittlere SaO2 (SPT),%
93.0 ± 2.6
95.1 ± 1.2
10.4
0.003
0.25
PLMS (SPT)
8.1 ± 10.5
1.4 ± 2.6
8.1
0.007
0.20
PLMS (SPT) mit Arousal
1.2 ± 1.7
0.4 ± 0.9
4.5
0.043
0.12
N Apnoen
PLMS
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. REM bezieht sich auf rapid eye movement Schlaf. SWS,
slow wave sleep (Tiefschlaf). AHI, Apnoe/ Hypopnoe Index. No Apnoen, Anzahl aller Apnoen in der
Schlafperiode (SPT). Mittlere SaO2 (SPT)%, mittlere Sauerstoffsättigung (SPT)%. PLMS
(Myoklonieindex). pETAsq, partial ETA squared. MANCOVA mit Faktor „Gruppe“ und Kovariate
„Alter“. Signifikante Ergebnisse sind fettgedruckt dargestellt.
82
Ergebnisse
Abbildungen 17a-c. Polysomnographische Parameter für Patienten mit mittelschwerer OSA
und gesunde Kontrollprobanden: Parameter der Schlafarchitektur
Abb.17a. Arousal Index/ h SPT
Abb.17b. Arousal Index/h Stadium 2
Abb.17c. REM Dichte, %
83
Ergebnisse
Abbildungen 18a-d. Polysomnographische Parameter für Patienten mit mittelschwerer OSA
und gesunde Kontrollprobanden: Atemparameter (AHI, SaO2, Apnoen)
Abb. 18a. AHI/h
Abb. 18b. Mittlere Sa O2 (SPT),%
Abb. 18c. No Apnoen
Abb. 18d. No Apnoen mit Arousal
84
Ergebnisse
3.3.4 Gedächtnisparameter
Die Messwiederholungsanalyse (Tabelle 17) zeigt signifikante Haupteffekte für den
Faktor „Zeit“ in den Variablen „Mirror Tracing Leistung“ und „Mirror Tracing
Zeichenzeit“, ebenso in der deklarativen Variable „visuelle Gedächtnisleistung“.
Ebenso zeigte sich ein signifikanter Interaktionseffekt „Zeit x Gruppe“ in den
Variablen „Mirror Tracing Leistung“ und „Mirror Tracing Zeichenzeit“. Für den Faktor
„Gruppe“ wurden in der Gedächtnisleistung keine signifikanten Haupteffekte
gefunden. In der Lernphase abends vor dem Schlafen wurden keine signifikanten
Unterschiede in der Gedächtnisleistung zwischen den OSA-Patienten und den
gesunden Kontrollprobanden festgestellt: MT Leistung: F4,30=1.9, p=0.178; MT
Zeichenzeit: F4,30=2.5, p=0.123; MT Fehleranzahl: F4,30=0.4, p=0.522; MT Fehlerzeit:
F4,30=2.6,
p=0.117;
verbale
Gedächtnisleistung:
F4,30=1.2,
p=0.285;
visuelle
Gedächtnisleistung: F4,30=0.8, p=0.373). Ebenso unterschieden sich die „Mirror
Tracing Übungen“ (Stern) nicht signifikant zwischen den OSA-Patienten (6.1±4.4)
und
den
gesunden
Hauptergebnisse
Kontrollprobanden
der
Untersuchung,
(4.9±4.7,
F=0.7,
welche
p=0.406).
die
Die
nächtlichen
Gedächtniskonsolidierungsraten für prozedurales und deklaratives Gedächtnis
kennzeichnen, sind in Tabelle 18, und den Abbildungen 19a-d bzw. 20a-b dargestellt.
Als ein Hauptergebnis zeigten die OSA-Patienten eine signifikant geringere
nächtliche Verbesserung in der „MT Leistung“ (30.1%±9.7) im Vergleich zu gesunden
Kontrollprobanden (39.5%±12.2, Abb. 19a, große Effektstärke). Diese geringere „MT
Leistung“
wurde
hauptsächlich
verursacht
durch
eine
signifikant
geringere
Verbesserung in der „Mirror Tracing Zeichenzeit“ bei den OSA-Patienten
(22.0%±13.4) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden (32.7%±13.8, Abb. 19b,
große Effektstärke) und eine signifikant geringere Verbesserung in der „MT
Fehleranzahl“ bei den OSA-Patienten (46.0±18.6) im Vergleich zu gesunden
Kontrollprobanden (59.5±22.0, Abb. 19c, große Effektstärke). In der „MT Fehlerzeit“
wurden
keine
signifikanten
Gruppenunterschiede
festgestellt.
Als
weiteres
Hauptergebnis zeigten die OSA-Patienten eine signifikant geringere Verbesserung in
der „verbalen Gedächtnisleistung“ (80.4%±13.6) im Vergleich zu gesunden
Kontrollprobanden (88.2%±10.4, Abb. 20a, große Effektstärke).
In der „visuellen Gedächtnisleistung“ zeigten die OSA-Patienten ebenso eine
geringere Leistung mit mittlerer Effektstärke, allerdings ohne das Signifikanzniveau
zu erreichen (Abb. 20b).
85
Ergebnisse
Tabelle 17. Gedächtnisleistung für Patienten mit mittelschwerer OSA und gesunde Kontrollprobanden.
OSA-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N=15)
(N=20)
abends
morgens
abends
morgens
Zeit
F
Gruppe
Zeit * Gruppe
p
F
p
-
1.4
0.254
F
p
Prozedurales Gedächtnis
MT Übungen Stern
6.1 ± 4.4
1.0
4.9 ± 4.7
1.0
-
MT Leistung
131.5 ± 41.3
90.9 ± 28.1
151.9 ± 44.9
89.8 ± 25.2
6.9
0.013
0.6
0.432
6.0
0.020
MT Zeichenzeit
88.3 ± 38.6
67.0 ± 28.0
113.2 ± 50.9
73.9 ± 29.0
6.2
0.018
1.8
0.194
5.6
0.024
MT Fehleranzahl
22.8 ± 10.9
12.7 ± 7.3
20.4 ± 10.7
8.4 ± 7.7
0.8
0.382
2.2
0.147
0.5
0.474
MT Fehlerzeit
16.5 ± 8.4
11.2 ± 9.1
11.6 ± 9.3
7.4 ± 8.3
0.4
0.529
3.2
0.084
0.4
0.515
Verbales Gedächtnis
12.6 ± 3.8
10.5 ± 4.4
14.3 ± 4.5
12.7 ± 4.5
0.3
0.619
1.9
0.175
1.8
0.195
Visuelles Gedächtnis
21.8 ± 3.8
18.1 ± 4.9
23.1 ± 4.3
20.6 ± 4.9
4.2
0.050
1.8
0.186
0.7
0.419
Deklaratives Gedächtnis
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Zeitangaben in Sekunden. MT, mirror tracing. Werte für verbale und visuelle Gedächtnisleistung dargestellt als
Anzahl der richtig beantworteten Items. Rm-MANCOVA mit Messwiederholung für Faktor „Zeit“, Faktor „Gruppe“ und Kovariate „Alter“. Signifikante Effekte sind
fettgedruckt dargestellt.
86
Ergebnisse
Tabelle 18. Nächtliche Gedächtniskonsolidierung für Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe und gesunde
Kontrollprobanden.
OSA-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N=15)
(N=20)
F
p
pETAsq
Prozedurales Gedächtnis, Verbesserung %
MT Leistung
30.1 ± 9.7
39.5 ± 12.2
8.5
0.007
0.21
MT Zeichenzeit
22.0 ± 13.4
32.7 ± 13.8
6.6
0.015
0.17
MT Fehleranzahl
46.0 ± 18.6
59.5 ± 22.0
4.7
0.037
0.13
MT Fehlerzeit
38.4 ± 24.8
40.0 ± 45.6
0.1
0.765
<0.01
Deklaratives Gedächtnis, Erinnerungsrate %
Verbal
80.4 ± 13.6
88.2 ± 10.4
4.3
0.046
0.12
Visuell
82.0 ± 16.3
90.1 ± 20.3
1.3
0.255
0.04
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Zeitangaben in Sekunden. MT, mirror tracing. Werte für verbale und visuelle
Gedächtnisleistung dargestellt als Anzahl der richtig beantworteten Items. MANCOVA mit Faktor „Gruppe“ und Kovariate
„Alter“. pETAsq, partial ETA squared. Signifikante Effekte fettgedruckt dargestellt.
87
Ergebnisse
Abbildungen 19a- 19d. Nächtliche prozedurale Gedächtniskonsolidierung in % für Patienten
mit mittelschwerer OSA und gesunde Kontrollprobanden. Mittelwerte mit 95% Konfidenzintervall.
Abb. 19b. Mirror Tracing Zeichenzeit,%
Abb. 19a. Mirror Tracing Leistung,%
F=8.5, p=0.007*
Abb. 19c. Mirror Tracing Fehleranzahl,%
F=4.7, p=0.037*
88
F=6.6, p=0.015*
Abb. 19d. Mirror Tracing Fehlerzeit,%
F=0.1, p=0.765
Ergebnisse
Abbildungen 20a- 20b. Nächtliche deklarative Gedächtniskonsolidierung in % für Patienten
mit mittelschwerer OSA und gesunde Kontrollprobanden. Mittelwerte mit 95%
Konfidenzintervall.
Abb.20b. Visuelle Gedächtnisleistung,%
Abb.20a. Verbale Gedächtnisleistung,%
3.3.5 Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern
Exploratorisch durchgeführte Korrelationsanalysen wurden getrennt nach Gruppen
für Patienten mit mittelschwerer OSA und gesunde Kontrollprobanden durchgeführt.
In der Stichprobe der Gesunden erreichte die Korrelation nach Pearson eine
hochsignifikante
positive
Korrelation
zwischen
der
REM-Dichte
und
der
Verbesserung in der „Mirror Tracing Fehlerzeit“ (r=0.570, p=0.009; Abb. 21b).
In der Stichprobe der OSA-Patienten wurde keine signifikante Korrelation gefunden
(r=0.357, p=0.210; Abb. 21a). Des Weiteren zeigte sich in der Stichprobe der
Gesunden eine nahezu signifikant positive Korrelation zwischen REM-Dichte und
„MT Leistung“ (r=0.42, p=0.062).
Zusätzlich exploratorisch durchgeführte Analysen zeigten positive Korrelationen bei
den OSA-Patienten (verbale Gedächtnisleistung in % und REM-Zyklen: r=0.52,
p=0.046).
Es fanden sich keine signifikanten Korrelationen zwischen den prozentualen
Verbesserungen in der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung und Atemparametern
(AHI, Anzahl der Apnoen mit und ohne Arousal, SaO2, p>0.1, Ergebnisse nicht
dargestellt).
89
Ergebnisse
Abbildungen 21a-b. Korrelation der Apnoe-Gesund Stichprobe zwischen REM Dichte
und Verbesserung beim Mirror Tracing
Abb. 21a. Korrelation Stichprobe OSA
OSA: N=15
r=0.357, p=0.210
Abb. 21b. Korrelation Stichprobe Gesund
Gesund: N=20
r=0.570, p=0.009*
3.3.6 Zusätzliche Neuropsychologie
Tabelle 19 fasst die Ergebnisse der neuropsychologischen Leistung zusammen. In
der vorliegenden Stichprobe unterscheiden sich die OSA-Patienten und die
gesunden Kontrollprobanden nicht signifikant in ihrer Leistung in irgendeinem der
durchgeführten neuropsychologischen Tests (Alertness, geteilte Aufmerksamkeit
oder psychomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit).
90
Ergebnisse
Tabelle 19. Neuropsychologische Leistung für Patienten mit mittelschwerer OSA und gesunde Kontrollprobanden.
OSA-Patienten
Gesunde Kontrollen
(N = 15)
(N = 20)
Zeit
Gruppe
Zeit * Gruppe
abends
morgens
abends
morgens
F
p
F
p
F
p
Alertness [ms]
235.4 ± 39.2
234.5 ± 40.0
242.3 ± 39.6
237.9 ± 39.3
<0.1
0.838
0.1
0.742
0.1
0.743
Geteilte Aufmerksamkeit [ms]
715.4 ± 72.5
713.4 ± 77.1
719.2 ± 91.2
706.2 ± 73.2
1.4
0.245
<0.1
0.952
0.9
0.357
Psychomotorische
34.7 ± 6.0
30.5 ± 5.5
30.1 ± 9.5
29.1 ± 8.3
<0.1
0.860
2.3
0.143
1.7
0.197
Verarbeitungsgeschwindigkeit [s]
Daten sind dargestellt als Mittelwerte ± SD. Rm-MANCOVA mit Messwiederholung für Faktor „Zeit“, Faktor „Gruppe“ und Kovariate „Alter“. Signifikante Effekte
sind fettgedruckt dargestellt.
91
4. DISKUSSION
92
Diskussion
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von primärer Insomnie und
obstruktiver
untersuchen.
Schlafapnoe
Der
direkte
auf
die
nächtliche
Zusammenhang
Gedächtniskonsolidierung
von
gestörtem
Schlaf
zu
und
schlafassoziierter Gedächtniskonsolidierung wurde bislang bei der primären
Insomnie nur in zwei Studien, und bei obstruktiver Schlafapnoe bisher gar nicht
untersucht und ist deshalb Gegenstand der vorliegenden Studie. Bereits nach
Auswertung der Pilotdaten konnte eine geminderte Gedächtniskonsolidierung bei
Insomnie-Patienten über Nacht gezeigt werden (Nissen et al., 2006). Die Ergebnisse
der vorliegenden Arbeit beruhen auf der Auswertung einer größeren InsomnieStichprobe (18 Patienten), replizieren die Pilotstudienergebnisse und unterstützen
nochmals unsere Ausgangshypothese, dass Patienten mit primärer Insomnie eine
signifikant schlechtere schlafassoziierte Gedächtniskonsolidierung prozeduraler
Leistungen zeigen als gesunde Probanden. Außerdem zeigten die InsomniePatienten Beeinträchtigungen im verbal-deklarativen Lernen, erfasst mit dem
Visuellen und Verbalen Merkfähigkeitstest (Schellig & Schächtele, 2001) mit mittlerer
Effektstärke.
Ebenso stützen die Ergebnisse der Apnoe-Stichprobe unsere initiale Hypothese,
dass Patienten mit mittlerer OSA eine signifikant schlechtere prozedurale und verbaldeklarative schlafassoziierte Gedächtniskonsolidierung aufweisen als gesunde
Kontrollprobanden. Eine Publikation mit den Ergebnissen der OSA-Stichprobe (15
Patienten mit OSA) wurde im Journal of Clinical Sleep Medicine zur Publikation
angenommen (Kloepfer et al., 2009).
4.1
Demographische und klinische Parameter
4.1.1 Stichprobe Insomnie
Das „natürliche“ Geschlechtsverhältnis bei Insomnie-Patienten (weiblich : männlich)
beträgt etwa 70/30 (Zhang & Wing, 2006). Somit kann die vorliegende
Studienpopulation mit einem erhöhten Anteil von Patientinnen als repräsentativ
betrachtet werden. Das Altersspektrum wurde auf 40-60 Jahre festgelegt, es beträgt
im Mittelwert 46 Jahre und gilt ebenfalls als repräsentativ für das Krankheitsbild.
Die Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich Schulbildung oder Intelligenz.
93
Diskussion
In den durch Fragebögen erhobenen subjektiven Schlafparametern schätzten die
Insomnie-Patienten der Literatur entsprechend ihren subjektiv erlebten Schlaf
signifikant
schlechter
ein
als
die
gesunden
Kontrollprobanden.
Die
Beeinträchtigungen der Patienten bezogen sich auf die Schlafqualität der letzten 14
Tage (PSQI, Buysse et al., 1989), die Schlafqualität der im Schlaflabor verbrachten
Experimentalnacht (SF-A, Görtelmeyer, 1981) und eine erhöhte Tagesmüdigkeit
(ESS, Johns, 1991).
4.1.2 Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
Mit einem erhöhten Anteil männlicher OSA-Patienten kann die vorliegende
Stichprobe als repräsentativ angesehen werden. Männer sind deutlich häufiger von
OSA betroffen als Frauen (Pack, 2006). Nach Orth et al. (2000) finden sich
insbesondere geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anatomie und Funktion der
oberen
Atemwege
der
Körperverfettung
sowie
der
respiratorischen
Kontrollmechanismen. Die OSA-Patienten sind im Mittelwert 46 Jahre alt und die
Kontrollprobanden 47 Jahre. Bezüglich IQ und Schulbildung gab es keine
signifikanten Gruppenunterschiede.
In den erhobenen subjektiven Schlafparametern, schätzten die OSA-Patienten ihren
subjektiven
erlebten
Schlaf
signifikant
schlechter
ein
als
die
gesunden
Kontrollprobanden. Die Beeinträchtigungen bezogen sich auf die Schlafqualität der
letzten 14 Tage (PSQI, Buysse et al., 1989), die Schlafqualität der im Schlaflabor
verbrachten Experimentalnacht (SF-A, Görtelmeyer, 1981) und eine erhöhte
Tagesmüdigkeit (ESS, Johns, 1991), welche bei Patienten mit OSA besonders durch
die Atemaussetzer und den daraus resultierenden stark fragmentierten Schlaf
hervorgerufen wird.
94
Diskussion
4.2
Polysomnographische Parameter
4.2.1 Stichprobe Insomnie
Die polysomnographischen Ableitungen der Nacht im Schlaflabor zeigen spezifische,
signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe der Insomnie-Patienten und den
gesunden Kontrollprobanden, hinsichtlich verschiedener polysomnographischer
Variablen, was die Hypothese des beeinträchtigten Schlafs bei Insomnie bestätigt.
Bei
den
Insomnie-Patienten
sind
signifikante
Beeinträchtigungen
in
der
Schlafkontinuität, ausgedrückt durch die Parameter Schlafeffizienz und Schlafzeit,
festzustellen. Zudem zeigten die Insomnie-Patienten eine gestörte Schlafarchitektur
durch einen signifikant erhöhten Wachanteil, weniger Stadium 2 und einen
geringeren Anteil an REM-Schlaf. Eine Verminderung des Tiefschlafanteils (SWS)
konnte bei den Insomnie-Patienten nicht festgestellt werden. Die vorliegenden Daten
basieren auf einer einzigen Experimentalnacht, ohne eine Adaptationsnacht zur
Eingewöhnung an die Bedingungen des Schlaflabors. Dieses Design könnte zu dem
relativ schlechten Schlaf der gesunden Kontrollprobanden beigetragen haben, da ein
teilweise gestörtes Schlafprofil in der ersten Nacht im Schlaflabor als ein „first-night
effect“ bei gesunden Kontrollprobanden beschrieben wurde (Agnew et al., 1966;
Browman & Cartwright, 1980). Die Unterschiede in den polysomnographischen
Parametern könnten eventuell weiter reduziert werden durch einen „reversed firstnight effect“, der gekennzeichnet ist durch einen besseren Schlaf in einer ersten im
Vergleich mit einer zweiten Nacht im Schlaflabor, welcher bei Patienten mit Insomnie
gezeigt wurde (Hauri, 1989). Wenn man dieser Argumentationslinie folgt, wären die
Unterschiede
zwischen
Kontrollprobanden
in
den
der
Insomnie-Patienten
vorliegenden
Studie
und
den
möglicherweise
gesunden
weit
stärker
ausgeprägt in einer zweiten oder nachfolgenden Nacht im Schlaflabor.
4.2.2 Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
Die
polysomnographischen
Ableitungen
der
OSA-Stichprobe
zeigten
erwartungsgemäß signifikante Beeinträchtigungen in den Atemparametern bei den
OSA-Patienten. Die OSA-Patienten zeigten einen erhöhten Apnoe-Hypopnoe Index,
eine erhöhte Anzahl der Apnoen mit und ohne Arousal und eine geringere
Sauerstoffsättigung.
Zudem
konnte
bei
95
OSA-Patienten
eine
signifikant
Diskussion
beeinträchtigte Schlafkontinuität festgestellt werden. Dies zeigte sich in einem
reduzierten Anteil an REM-Dichte und in den registrierten Arousals. Der Literatur
entsprechend zeigten die OSA-Patienten einen erhöhten Anteil an Arousal bezogen
auf die Schlafperiode (SPT) und Stadium 2, welche den stark fragmentierten Schlaf
von OSA-Patienten erklärt.
Auch in der OSA-Stichprobe zeigten die gesunden Kontrollprobanden den bereits
beschriebenen
„first-night-effect“
Argumentation,
ist
für
(Agnew,
Folgestudien
eine
1966).
Berücksichtigt
Adapationsnacht
im
man
diese
Schlaflabor
durchzuführen, damit sich die gesunden Probanden an die Bedingungen gewöhnen
können und in der Experimentalnacht ein normales Schlafprofil zeigen.
4.3
Gedächtniskonsolidierung
4.3.1 Stichprobe Insomnie
Die vorliegenden Ergebnisse unterstützen unsere initiale Hypothese, dass die
schlafassoziierte prozedurale Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit primärer
Insomnie signifikant schlechter ist als bei gesunden Kontrollprobanden. Entgegen
unserer initialen Hypothese zur deklarativen Gedächtniskonsolidierung, welche
anhand dem Visuellen und Verbalen Merkfähigkeitstest (VVM, Schellig & Schächtele,
2001) erfasst wurde, stellten wir im deklarativen Bereich keine signifikanten
Gruppenunterschiede fest. Allerdings fanden wir einen Trend (mit mittlerer
Effektstärke), welcher eine Beeinträchtigung der deklarativen Gedächtnisformation
während des Schlafes in der Insomnie-Gruppe vermuten lässt. Zahlreiche Arbeiten
belegen, dass Schlaf eine essentielle Rolle bei der Gedächtniskonsolidierung spielt
(Ficca & Salzarulo, 2004; Gais & Born, 2004; Maquet, 2001; Peigneux et al., 2001a;
Rauchs et al., 2005; Smith, 2001; Stickgold et al., 2001; Walker & Stickgold, 2004).
Weil Schlaf für die Gedächtniskonsolidierung wichtig ist, sollte als Konsequenz
gestörter Schlaf eine Beeinträchtigung in der Gedächtnisleistung zeigen. Primäre
Insomnie kann als ein Modell von gestörtem Schlaf angesehen werden, weil diese
Störung häufig durch reduzierte SWS und eine erhöhten Anteil an Stadium 1 und
nächtlichen Wachphasen auftritt (Benca et al., 1992). Die Untersuchungen zu
Gedächtnisleistungen bei Insomnie-Patienten zeigen unterschiedliche Ergebnisse
96
Diskussion
(Sateia et al., 2000). Die meisten Studien fanden keine Unterschiede oder nur leichte
Beeinträchtigungen zwischen Insomnie-Patienten und gesunden Kontrollprobanden.
Allerdings wurden in diesen Studien die Enkodierung und der Abruf am selben Tag
durchgeführt, und nicht die Effekte einer nächtlichen Gedächtniskonsolidierung
untersucht.
Bisher konnte nur in zwei Studien gezeigt werden, dass primäre Insomnie mit
Beeinträchtigungen in der deklarativen Gedächtniskonsolidierung (Backhaus et al.,
2006) und der prozeduralen Gedächtniskonsolidierung (Nissen et al., 2006)
assoziiert ist.
Vorherige Untersuchungen fanden keine oder nur leichte Unterschiede in den
Gedächtnisleistungen bei Patienten mit primärer Insomnie, wenn das Lernen und die
Abrufleistungen am selben Tag stattfanden (Sateia et al., 2000). Die vorliegenden
Daten sind übereinstimmend mit diesen Ergebnissen, weil die Patienten und
Kontrollprobanden vor dem Schlaf keine signifikanten Unterschiede in der
Gedächtnisleistung zeigten. Dieses Ergebnis ist wichtig, weil es ausschließt, dass die
gefundenen Unterschiede in der nächtlichen Gedächtnisleistung durch eine
schlechtere Enkodierung am Abend bei den Insomnie-Patienten hervorgerufen
wurden.
Hinzuzufügen
ist,
dass
wir
keine
signifikanten
deklarativen
Gruppenunterschiede eventuell aufgrund charakteristischer Testmerkmale gefunden
haben. In der vorliegenden Studie wurde der Visuelle und Verbale Merkfähigkeitstest
(VVM, Schellig & Schächtele, 2001) verwendet. Im Unterschied dazu wurden in
anderen Untersuchungen (Backhaus et al., 2006) Wortpaarassoziationsaufgaben
verwendet, für welche gezeigt wurde, dass Lernen von NREM-Schlaf (Plihal & Born,
1997) abhängig ist. Mit diesem Wortpaarassoziationslernen wird semantisch
abhängige Information gelernt. Außerdem wird gewährleistet, dass in der initialen
Abrufphase alle Studienteilnehmer bis zu einem festgelegten Kriterium lernen. Der
VVM ist ein standardisiertes Testverfahren zur Erfassung von deklarativem und
prozeduralem Lernen (Schellig & Schächtele, 2001). Der VVM ermöglicht die
Erfassung von praktischen und alltagsnahen Tätigkeiten, welche innerhalb von 2
Min. behalten werden können. Das Konzept des VVM ist dem Untertest „Logisches
Denken“ in der Wechsler Memory Scale (Wechsler, 2000) sehr ähnlich und eventuell
ist es eine komplexere Aufgabe als das Wortpaarassoziationslernen. Somit können
wir nicht ausschließen, dass deklaratives Lernen, wenn es mit einer Wortpaarliste
97
Diskussion
erfasst wird, bei Insomnie-Patienten beeinträchtigt ist, wie es von Backhaus et al.
(2006) festgestellt wurde. In zukünftigen Untersuchungen werden verschiedene Modi
der Enkodierung und auch Assoziationslevel berücksichtigt, um die schlafassoziierte
deklarative Gedächtnisformation bei Insomnie-Patienten noch besser erklären zu
können.
Die dargestellten Ergebnisse lassen vorläufig die Schlussfolgerung zu, dass die
schlafassoziierte Gedächtniskonsolidierung bei Insomnie-Patienten beeinträchtigt ist.
Allerdings gilt es einige Limitationen zu berücksichtigen:
Die Anzahl der Untersuchten ist relativ klein und die Ergebnisse sollten in einer
größeren Stichprobe repliziert werden. Das Studiendesign basierte auf der Evidenz
des Nachweises, dass Schlaf die Gedächtniskonsolidierung unterstützt (Stickgold,
2005; Plihal & Born, 1997; Ambrosini & Giuditta, 2001; Peigneux et al., 2001; Walker
&
Stickgold,
2004;
Untersuchungen
Stickgold
et
Wachkontrollstudien,
al.,
2000).
welche
Trotzdem
Abend-,
sollten
Morgen-
zukünftige
und
Nacht-
schlafdeprivationsperioden enthalten, berücksichtigen, um den direkten Nachweis zu
erbringen, dass die gefundenen Unterschiede in der prozeduralen Lernleistung
tatsächlich schlafabhängig sind.
Die gefundenen Ergebnisse sind vorläufiger Art. Ihre Replikation und Validierung
würde
eventuell
nachweisen,
dass
Insomnie-Patienten
Schwierigkeiten
bei
Tätigkeiten die prozedurales Lernen erfordern haben, wie z. B. bestimmte körperliche
oder feinmotorische Tätigkeiten. Der Mangel an schweren Defiziten lässt vermuten,
dass die Gedächtniskonsolidierung - vorausgesetzt, die Gedächtnishypothese trifft
zu- nur zum Teil schlafabhängig ist. Eine Anzahl von Fragen, inklusive warum
Insomnie-Patienten schlafabhängige Defizite zum Teil während des Tages
kompensieren können, oder welche andere Unterformen von Lernen zusätzlich
beeinträchtigt sind, können gestellt werden und benötigen weitere Untersuchungen.
Eine Trennung zwischen polysomnographischen, subjektiven und Daten auf
Verhaltensebene könnte eventuell durch Positron Emission Tomography (PET)Studien zeigen, dass ein signifikant beeinträchtigter Gehirnmetabolismus bei
Patienten mit primärer Insomnie vorliegt, sogar in polysomnographisch erfassten
ungestörten Schlafphasen (Nofzinger et al., 2004). Denn Bildgebungsstudien
98
Diskussion
(Nofzinger et al., 2004) lassen vermuten, dass neuronale Prozesse (z. B.
Hyperarousal Prozesse), die nicht durch EEG Ableitungen erfasst werden können,
dazu beitragen könnten, dass Verhaltensbeeinträchtigungen, inklusive subjektiv
erlebtem
nichterholsamen
Schlaf,
oder
beeinträchtigte
schlafabhängige
Gedächtnisprozesse vorliegen. Ebenso konnten Riemann et al. (2007) nachweisen,
dass bei Patienten mit primärer Insomnie reduzierte Gehirnvolumen in Arealen die
für
Plastizität
relevant
sind
(z. B.
Hippocampus)
vorliegen.
Zukünftige
Untersuchungen sollten bildgebende Verfahren im Studiendesign integrieren, um die
neuronalen Prozesse der Gedächtniskonsolidierung noch besser zu erfassen.
4.3.2 Stichprobe obstruktive Schlafapnoe
Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung liefern zusätzliche Evidenz für die
initiale Hypothese, dass bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe die prozeduralen
und deklarativen Gedächtnisprozesse im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden
beeinträchtigt sind. Tierexperimentelle Studien und Untersuchungen bei gesunden
Probanden
zeigen,
dass
die
Konsolidierung
prozeduraler
und
deklarativer
Gedächtnisinhalte durch Schlaf begünstigt wird (Wilson & McNaughton, 1994;
Maquet, 2001; Plihal & Born, 1997; Walker & Stickgold, 2004). Nach unserem
Kenntnisstand wird mit dieser Studie zum ersten Mal systematisch untersucht, ob
atmungsbezogene Schlafstörungen mit Beeinträchtigungen in der nächtlichen
Gedächtniskonsolidierung assoziiert sind. Die festgestellten Beeinträchtigen in der
nächtlichen prozeduralen Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit OSA im
Vergleich
zu
gesunden
Kontrollprobanden
sind
übereinstimmend
mit
vorhergehenden Studien, welche mittels der Mirror Tracing Task (Plihal & Born,
1997) oder mit anderen prozeduralen motorischen Untersuchungen (Walker et al.,
2003) eine schlafabhängige Verbesserung zeigen konnten.
Ebenso sind die festgestellten Beeinträchtigungen der nächtlichen deklarativen
Gedächtniskonsolidierung
bei
OSA-Patienten
übereinstimmend
mit
früheren
Studienergebnissen (Peigneux et al., 2001a; Ficca & Salzarula, 2004; Goder et al.,
2007). Wir stellten, unter Annahme ähnlicher Enkodierungsleistungen, eine
signifikante Beeinträchtigung in der nächtlichen verbalen Gedächtniskonsolidierung
99
Diskussion
bei Patienten mit OSA im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden fest. Die
festgestellten „verbalen Erinnerungsraten“ sind ähnlich zu den von Ellenbogen et al.
(2007) gefundenen Wortpaarerinnerungen nach 12 Std. Nachtschlaf im Vergleich
zum Abruf nach einer 12 Std. Wachphase am Tag. In der „visuell-deklarativen
Erinnerungsrate“ konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen
festgestellt werden. Während in den meisten vorhergehenden Studien der
Zusammenhang von Schlaf und deklarativem Gedächtnis mit Wortpaarlisten
(Ellenbogen et al., 2007) untersucht wurde, wurde in der vorliegenden Studie der
Visuelle und Verbale Merkfähigkeitstest (VVM) verwendet. Der verwendete VVM
erfasst eher praktische und alltäglich relevante Fähigkeiten, ähnlich dem Untertest
„logisches Denken“ der Wechsler Memory Scale (Wechsler, 2000).
Die gefundenen Ergebnisse bzgl. des deklarativen Gedächtnisses sind konsistent mit
dem Konzept von Beeinträchtigungen in der nächtlichen Gedächtniskonsolidierung
bei
OSA-Patienten.
Wachphasen
am
Dennoch
Tag
sind
zusätzliche
(sogenannte
Studien
zu
Wachkontrollstudien)
entsprechenden
notwendig
um
nachzuweisen, dass die gefundenen Unterschiede tatsächlich schlafabhängig, und
nicht
zeitabhängig
sind.
Zukünftige
Studien
sollten
sowohl
Wachkontrolluntersuchungen als auch Wortpaarassoziationslernen beinhalten, um
den Zusammenhang zwischen deklarativem Lernen und Schlaf besser zu erklären.
Zusammenfassend fanden wir Defizite in der prozeduralen und deklarativen
nächtlichen Enkodierungsleistung bei Patienten mit OSA im Vergleich zu gesunden
Kontrollprobanden. Diese Ergebnisse sind vereinbar mit der Annahme eines
reduzierten synaptischen „Downscaling“, welches nach der Hypothese von Tonini &
Cirelli (2006) die dauerhafte Einspeicherung von Gedächtnisspuren in neuronalen
Netzwerken unter Wiederherstellung der Fähigkeit, Neues zu lernen, bewirkt.
Gestörtes synaptisches Downscaling könnte eine Beeinträchtigung im Abspeichern
neu gelernter Gedächtnisinhalte im Schlaf hervorrufen und damit die gefundenen
Beeinträchtigungen prozeduraler und deklarativer Gedächtnisleistungen erklären.
Obwohl wir die Stichprobe der OSA-Patienten auf Patienten mit mittelschwerer OSA
einschränkten, könnten die Langzeitauswirkungen der nächtlichen Hypoxien im
Gehirn
der
Patienten
strukturelle
Veränderungen
hervorgerufen
haben.
Verschiedene Mechanismen könnten zu neuronalen Dysfunktionen oder strukturellen
100
Diskussion
Beeinträchtigungen bei OSA-Patienten beigetragen haben. Präklinische Studien
zeigen, dass hypoxische Episoden zu einer Erhöhung neurotoxischer Substanzen
(z. B. eine Art reaktiver Sauerstoff) führen, welche zu neuronaler Dysfunktion und
schlussendlich zu Gehirnschädigungen führen können (Xu et al., 2004; Kheirandisch
et al., 2005). Empfindliche Gehirnregionen, die für deklarative und prozedurale
Gedächtniskonsolidierung wichtig sind, z. B. mittlerer Temporallappen, Basalganglien
und Neocortex könnten ebenfalls dadurch beeinträchtigt sein (Cervos-Navarro &
Diemer, 1991; Dang-Vu et al., 2007). Eine Pilot-Studie zu Patienten mit primärer
Insomnie lässt vermuten, dass, zusätzlich zu den neurotoxischen Effekten von
Hypoxien, chronisch gestörter Schlaf zu Beeinträchtigungen der Gehirnplastizität und
zu reduziertem Gehirnvolumen führen kann, besonders in Arealen, die für Plastizität
relevant sind, wie z. B. dem Hippocampus (Riemann et al., 2007).
Interessanterweise hat eine höhere Anzahl respiratorischer Ereignisse einen
negativen Einfluss auf die Gedächtnisleistung in Bezug auf Apolipoprotein (APOE)
Allele ε4; dies lässt eine Interaktion von genetischer Anfälligkeit und OSA auf die
Gedächtnisleistung vermuten (O’Hara et al., 2005).
Macey und Kollegen verwendeten Diffusion Tensor Imaging (DTI) und fanden
verschiedene Gehirnregionen mit vergleichsweise geringer „fractional anisotropy“
(FA) in der weißen Substanz bei Patienten mit schwerer OSA. Sie vermuteten, dass
axonale Veränderungen bei OSA durch wiederholte intermittierende Hypoxien und
durch begleitende Apnoen hervorgerufen werden. Veränderungen in der weißen
Substanz beinhalten Axone, welche Verbindungen zu den Hauptstrukturen innerhalb
des Limbischen Systems, Pons, Frontal, Temporal und parietalen Hirnrinde und
Regionen
des
Cerebellums
herstellen.
Diese
Gehirnregionen
regulieren
Gedächtnisleistungen, Planen und Emotionen (Macey et al., 2008). Reduzierte
kortikale N-Acetylaspartat-Metaboliten des Gehirns, die auch nach CPAP-Therapie
unverändert blieben, lassen irreversible zerebrale Schädigungen bei schwerer OSA
vermuten und unterstützen die pathogenetische Rolle von zerebraler Hypoxie bei
diesen Patienten (Tonon et al., 2007). Da wir in dieser Studie keine bildgebenden
Untersuchungen durchgeführt haben, können wir in unserer OSA-Stichprobe leichte
Hirnläsionen nicht ausschließen. Studien mit bildgebenden Verfahren vor und nach
Therapie sind notwendig, um den spezifischen Einfluss von Sauerstoffsättigungen
101
Diskussion
und Schlafunterbrechungen auf die Gehirnstruktur und Funktion zu untersuchen und
den Grad der Reversibilität dieser Veränderungen unter Behandlung zu erfassen.
Der Schlussfolgerung vorausgehend, dass wir Schlaf- und Gedächtniseffekte
festgestellt haben, gilt es einige Punkte zu berücksichtigen. Engleman and Joffe
(1999) berichteten beeinträchtigte psychomotorische und exekutive Leistungen bei
Patienten mit schwerer OSA. In der vorliegenden Stichprobe von Patienten mit
mittelschwerer OSA fanden wir keine signifikanten Unterschiede in Alertness,
geteilter Aufmerksamkeit und psychomotorischer Verarbeitungsgeschwindigkeit. Das
Nichtauffinden von Beeinträchtigungen in der allgemeinen kognitiven Funktion bei
unseren Patienten mag aus der strikten Selektierung von mittelschwerer OSA
resultieren, zum Teil auch durch das Ausschließen von Patienten mit schweren
komorbiden
Erkrankungen,
welche
kognitive
Beeinträchtigungen
hervorrufen
könnten.
Zukünftige Studien sollten objektive Messverfahren zum Erfassen von Schläfrigkeit,
wie z. B. den Multiplen Schlaf-Latenz-Test (MSLT) anwenden und Wachkontrollphasen beinhalten, um spezifische schlafabhängige Effekte nachweisen zu können.
Zusätzlich gilt es zu berücksichtigen, dass in der vorliegenden Studie die gesunden
Probanden einen eindeutigen „first-night effect“ (Agnew, 1966) zeigten, welcher
charakteristisch einen unterbrochenen NREM-Schlaf, ein Schlafstadium das
eventuell kritisch für eine effektive Gedächtniskonsolidierung ist (Plihal & Born,
1997),
hervorrufen
kann.
Zudem
fanden
wir
bei
unseren
OSA-Patienten
kontinuierliche Schlafunterbrechungen, welche einen erhöhten Schlafdruck aufbauen
können (Guilleminault, 2001) und Verschiebungen von NREM-Schlaf verwandten
Indikatoren für Schlafqualität (mit Ausnahme des Arousal Index) in Richtung dem von
gesunden Kontrollprobanden, wie in anderen Studien berichtet (Taumann et al.,
2004; 2006). Demzufolge könnten sich größere Defizite in der Gedächtnisbildung bei
OSA-Patienten
zeigen,
wenn
man
das
Untersuchungsdesign
mit
einer
Adaptationsnacht in einer zweiten oder nachfolgenden Nacht im Schlaflabor wählen
würde.
102
Diskussion
Bemerkenswert
ist,
dass
in
der
vorliegenden
Studie
eine
beeinträchtigte
Gedächtniskonsolidierung bei Patienten mit mittlerer OSA festgestellt werden konnte.
Zusätzliche Studien sind notwendig um zu untersuchen, ob Patienten mit schwerer
Schlafapnoe noch deutlicher ausgeprägte Beeinträchtigungen in prozeduralem und
deklarativem Gedächtnis zeigen.
Außerdem sind zusätzliche Studien notwendig um festzustellen, ob Kurz- oder
Langzeitbehandlungen, wie z. B. CPAP Therapie, Gedächtnisdefizite bei Patienten
mit OSA mildern oder sogar normalisieren.
4.3.3 Zusammenhang zwischen Schlaf und Gedächtnisparametern
Entgegen unserer initialen Zusammenhangshypothese stellten wir bei den Gruppen
mit Schlafstörungen keine signifikanten Korrelationen zwischen Schlafkennwerten
und Parametern der Gedächtniskonsolidierung fest.
Exploratorisch durchgeführte Analysen zeigen jedoch eine signifikant positive
Korrelation
zwischen
Verbesserung
im
dem
Schlafparameter
prozeduralen
Lernen
in
REM-Dichte
der
und
Stichprobe
nächtlicher
der
gesunden
Kontrollprobanden (MT Fehlerzeit). Es wird vermutet, dass rapid eye movements den
Ponto-Geniculo-Occipitalen (PGO)-Wellen im REM-Schlaf in Tierexperimenten
entsprechen (Peigneux, 2001b). Tierstudien zeigen, dass neuronale Mechanismen,
die mit PGO-Wellen in Zusammenhang stehen, zu neuronaler Reorganisation
beitragen und Lernprozesse unterstützen (Datta et al., 2004). Des Weiteren konnte in
Tierstudien nachgewiesen werden, dass REMs mit Lernen korrelieren und dass nach
experimenteller Induktion Gelerntes besser behalten wird, vermutlich über die C3
Region
des
Hippocampus.
Wenn
man
annimmt,
dass
PGO-Wellen
Plastizitätsprozesse und Gedächtnisformation in Tierstudien hervorbringen (Datta et
al., 2004) und REM-Dichte als Mass von phasischen REM-Aktivitäten betrachtet,
könnte dies ebenfalls mit Gedächtniskonsolidierung in Zusammenhang stehen. Diese
Beobachtung steht ebenfalls in Einklang mit früheren Befunden, die zeigten, dass
prozedurales Lernen besonders durch REM-Schlaf gefördert wird (Plihal & Born,
1997). Während in der Stichprobe der gesunden Kontrollprobanden (in beiden
Stichproben) prozedurales Lernen positiv mit REM-Dichte korrelierte, zeigte sich
103
Diskussion
dieser Effekt nicht bei den Patientengruppen. Dies ist umso erstaunlicher, da in
unserer Untersuchung die OSA-Patienten eine signifikant niedrige REM-Dichte
zeigten. Eine Replikation dieses Ergebnisses könnte nachweisen, dass neuronale
Prozesse, die der Generierung von REMs unterliegen, zu einer Beeinträchtigung der
neuronalen Vernetzungen und zu Beeinträchtigungen in der Gedächtnisformation
während des Schlafs beitragen.
Anhand
der
berichteten
Korrelation
zwischen
nächtlicher
deklarativer
Gedächtniskonsolidierung und der Anzahl der REM-Zyklen könnte man zudem
vermuten, dass deklaratives Lernen speziell von der NREM- und REMSchlafzykluswiederholung profitiert, welche eine Umwandlung der Gedächtnisspuren
von
Kurzzeitinformation
im
Hippocampus
in
das
Langzeitinformation im Neocortex ermöglicht (Hasselmo, 1999).
104
Abspeichern
von
Diskussion
4.4
Fazit und Ausblick
Als Endergebnis dieser Studie gilt es festzustellen, dass die prozedurale
Gedächtniskonsolidierung bei Insomnie-Patienten beeinträchtigt zu sein scheint, und
dass Defizite im deklarativen Gedächtnis mit mittlerer Effektstärke vorliegen. Zudem
konnten wir nachweisen, dass bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe sowohl die
Hippocampusabhängige verbale deklarative Gedächtniskonsolidierung, als auch die
prozedurale
Gedächtniskonsolidierung
signifikant
beeinträchtigt
ist.
Beide
Patientengruppen klagen häufig über Gedächtnisprobleme, welche sie ihrem
gestörten nächtlichen Schlaf zuschreiben. Wenn man den Blick auf die Rolle des
Schlafes bei der Gedächtniskonsolidierung richtet, zeigt diese Studie, dass sowohl
primäre Insomnie als auch die obstruktive Schlafapnoe tatsächlich mit kognitiven
Beeinträchtigungen einhergehen könnten, die diese Patienten in ihrem alltäglichen
Leben beeinträchtigen könnten. Angesichts der hohen Prävalenz von primärer
Insomnie mit ca. 5% (Ohayon, 2002) und obstruktiver Schlafapnoe mit ca. 4%
(Young et al., 2002), sind unsere Ergebnisse von hoher klinischer Relevanz und
benötigen
weitere
Untersuchungen.
Zukünftige
Studien
sollten
bildgebende
Verfahren, die emotionale Verfassung der Untersuchten, eine Erfassung nächtlicher
Cortisolausschüttung, Wachkontrollbedingungen und deklarative Testmaterialen, bei
denen der Nachweis nächtlicher Gedächtniskonsolidierung erbracht wurde und
zudem
Untersuchungen
zu
anderen
deklarativen
(episodisches oder semantisches Gedächtnis) berücksichtigen.
105
Gedächtniskategorien
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117
ANHANG
118
Untersuchungsinstrumente
ƒ
Mirror Tracing Task
ƒ
Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest
ƒ
PSQI
ƒ
SF-A
ƒ
ESS
119
Abbildung 22. Mirror Tracing Task.
Abbildung 22a. Mirror Tracing Task Vorrichtung
Abbildung 22b. Mirror Tracing Task Vorlagen
120
Abbildung 23. Visueller und Verbaler Merkfähigkeitstest (VVM).
121
122
123
124
125
126
Abbildung 24. Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI).
Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI)
Die folgenden Fragen beziehen sich auf Ihre üblichen Schlafgewohnheiten und zwar nur
während der letzten zwei Wochen. Ihre Antworten sollten möglichst genau sein und sich auf
die Mehrzahl der Tage und Nächte während der letzten zwei Wochen beziehen. Beantworten
Sie bitte alle Fragen.
1.
2.
3.
4.
Wann sind Sie während der letzten zwei
Wochen gewöhnlich abends zu Bett
gegangen?
übliche Uhrzeit:
Wie lange hat es während der letzten zwei
Wochen gewöhnlich gedauert, bis Sie
nachts eingeschlafen sind?
in Minuten:
Wann sind Sie während der letzten zwei
Wochen
gewöhnlich
morgens
aufgestanden?
übliche Uhrzeit:
Wieviele Stunden haben Sie während der
letzten zwei Wochen pro Nacht tatsächlich
geschlafen?
Effektive Schlafzeit (Stunden) pro Nacht:
(Das muß nicht mit der Anzahl der Stunden, die Sie
im Bett verbracht haben, übereinstimmen.)
Kreuzen Sie bitte für jede der folgenden Fragen die für Sie zutreffende Antwort an.
Beantworten Sie bitte alle Fragen.
5.
Wie oft haben Sie während der letzten zwei Wochen schlecht geschlafen, ...
a)
... weil Sie nicht innerhalb von 30 Minuten
einschlafen konnten?
b)
... weil Sie mitten in der Nacht oder früh
morgens aufgewacht sind?
127




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche
c)
d)
e)
f)
h)
j)




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche
... weil Sie Beschwerden beim Atmen hatten?
... weil Sie husten
geschnarcht haben?
mußten
oder
laut
... weil Ihnen zu kalt war?
g)
i)
... weil Sie aufstehen mußten, um zur Toilette
zu gehen?
... weil Ihnen zu warm war?
... weil Sie schlecht geträumt hatten?
... weil Sie Schmerzen hatten?
... aus anderen Gründen?
Und wie oft während des letzten Monats konnten
Sie aus diesem Grund schlecht schlafen?
Bitte beschreiben:




128
Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche
6.
7.
8.
9.
Wie würden Sie insgesamt die Qualität
Ihres Schlafes während der letzten zwei
Wochen beurteilen?
Wie oft haben Sie während der letzten zwei
Wochen Schlafmittel eingenommen (vom
Arzt verschriebene oder frei verkäufliche)?
Wie oft hatten Sie während der letzten zwei
Wochen Schwierigkeiten wachzubleiben,
etwa beim Autofahren, beim Essen oder
bei gesellschaftlichen Anlässen?
Hatten Sie während der letzten zwei
Wochen Probleme, mit genügend Schwung
die üblichen Alltagsaufgaben zu erledigen?
10. Schlafen Sie allein
in Ihrem Zimmer?








Sehr gut
Ziemlich gut
Ziemlich schlecht
Sehr schlecht
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

Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Keine Probleme
Kaum Probleme
Etwas Probleme
Große Probleme
Ja
Ja, aber ein Partner/Mitbewohner schläft in einem anderen Zimmer
Nein, der Partner schläft im selben Zimmer, aber nicht im selben Bett
Nein, der Partner schläft im selben Bett
Falls Sie einen Mitbewohner / Partner haben, fragen Sie sie/ihn bitte, ob und wie oft er/sie bei Ihnen
folgendes bemerkt hat.
a)
b)
c)
Lautes Schnarchen
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


Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche




Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche
Lange Atempausen während des Schlafes
Zucken oder ruckartige Bewegungen der
Beine während des Schlafes
129
d)
e)
Nächtliche Phasen von Verwirrung
Desorientierung während des Schlafes
oder




Oder andere Formen von Unruhe während
des Schlafes
Während der letzten zwei Wochen gar nicht
Weniger als einmal pro Woche
Einmal oder zweimal pro Woche
Dreimal oder häufiger pro Woche
Bitte beschreiben:
Machen Sie bitte noch folgende Angaben zu Ihrer Person:
Alter:
Geschlecht:
____ Jahre
Körpergröße: ..............
Beruf:
€ weiblich
€ männlich
€ Schüler/Student(in)
€ Arbeiter(in)
Hausfrau(mann)
130
Gewicht:...................
€ Rentner(in)
€ selbständig
€ Angestellte(r)
€arbeitslos/
Abbildung 25. Schlaffragebogen (SF-A).
SF-A 1
1
Nach Görtelmeyer, R., 1981
Name: ………………………………………..
Datum: ……………………………………….
ausgefüllt um ……………………………Uhr
Geschlecht: ………………………………….
Beruf: ………………………………………..
Anleitung:
Die folgenden Fragen beziehen sich darauf, wie Sie in der letzten Nacht geschlafen haben.
Kreuzen Sie bitte die Antworten an, die für Sie am ehesten zutreffen! Gehen Sie bei der
Beantwortung der Fragen zügig voran und lassen Sie keine Frage aus!
Bitte sofort nach dem Aufwachen morgens ausfüllen!
1.
Wann haben Sie sich gestern Abend Beispiel:
schlafen gelegt (Licht gelöscht)?
2 2 1 5 Uhr
Stunde
2.
Wie lange hat es gestern Abend nach
dem Lichtlöschen gedauert, bis Sie
eingeschlafen waren?
3.
Woran hat es Ihrer Meinung nach
gelegen, wenn Sie nicht gleich
einschlafen konnten?
(Mehrfachnennungen möglich)
4.
In der Einschlafphase hat man hin und
wieder plötzlich deutliche Bildeindrücke.
War dies gestern Abend bei Ihnen so?
Hatten Sie in der Einschlafphase
Muskelzuckungen in den Armen oder
Beinen?
Hatten Sie gestern Nacht ein Stechen in
der Herzgegend oder ein Ziehen im linken
Arm verspürt?
Sind Sie gestern, nach dem Einschlafen,
nachts wieder aufgewacht?
5.
6.
7.
8.
Woran hat es Ihrer Meinung nach
gelegen, wenn Sie nachts wach wurden?
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
5
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
4
5
1
2
131
Minuten
Uhr
Stunde
Minuten
weniger als 5 Minuten
5 bis 10 Minuten
10 bis 20 Minuten
20 bis 30 Minuten
30 Minuten bis 1 Stunde
mehr als 1 Stunde
persönliche/berufliche Probleme
Geräusche im Zimmer oder von draußen
Beschäftigung mit Tagesereignissen
ungewohnte Schlafumgebung
sonstige: ______________________
nein
bin nicht sicher
ja, sehr deutlich
nein
leicht
stark
nein
leicht
stark
nein
ja, einmal
ja, zweimal
ja, dreimal
ja, mehr als dreimal
persönliche/berufliche Probleme
Geräusche im Zimmer oder von draußen
(Mehrfachnennungen möglich)
9.
10.
11.
12.
13.
3 ich musste zur Toilette
4 ich hatte geträumt
5 sonstige: ______________________
Falls Sie in der Nacht aufgewacht sind, 1. Aufwachen: Dauer
Minuten
wie lange waren Sie wach?
2. Aufwachen: Dauer
Minuten
(Falls Sie keine genauen Angaben
3. Aufwachen: Dauer
Minuten
machen können, schätzen Sie bitte)
4. Aufwachen: Dauer
Minuten
Können Sie sich erinnern, ob Sie heute 1
nein, ich kann mich nicht erinnern
Nacht geträumt haben?
geträumt zu haben
2
ja, ich habe geträumt, kann mich aber
nicht an den Trauminhalt erinnern
3
ja, ich habe geträumt und kann mich an
den Trauminhalt erinnern
Falls Sie sich an Ihre Träume
1 angenehme Gefühle
erinnern können: welche Gefühle hatten 2 neutrale Gefühle
Sie während des Träumens?
3 unangenehme Gefühle
(Mehrfachnennungen möglich)
Haben Sie in der letzten Nacht 1 nein
geschwitzt?
2 leicht
3 stark
Wann sind Sie heute Morgen
Beispiel:
aufgewacht?
0 6 1 5 Uhr
Uhr
Stunde
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Sind Sie heute Morgen geweckt worden
(Radio-Wecker, Radio, Personen, etc.)
oder wurden Sie von allein wach?
Haben Sie heute Morgen
Kopfschmerzen?
Haben Sie gestern Abend nach dem
Abendessen
Alkohol
(Bier,
Wein,
Schnaps) getrunken?
Haben Sie gestern Abend ein Schlafmittel
benutzt?
Wenn ja, welches Präparat/
welche Präparate?
War der gestrige Tag für Sie sehr
anstrengend?
Minuten
Stunde
Minuten
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
ich wurde von allein wach
ich wurde aus dem Halbschlaf geweckt
ich wurde aus dem Tiefschlaf geweckt
nein
leicht
stark
nein
ja, über den Abend verteilt
ja, unmittelbar vor dem Schlafengehen
nein
ja
1
2
3
nein
ein wenig
sehr
132
Anleitung:
Auf dieser Seite finden Sie einige Wörter, mit denen Sie beschreiben können, wie Sie sich
gestern Abend, vor dem Schlafengehen, fühlten, wie Sie heute Nacht geschlafen haben und
wie Sie sich heute Morgen fühlen.
Kreuzen Sie hinter jedem Wort an, in welchem Ausmaß es für Sie zutrifft! Bitte beantworten
Sie zügig und lassen Sie keine Zeile aus!
nicht
wenig
mittel
ziemlich
4
4
4
4
4
4
4
sehr
20.
Wie haben Sie in der
vergangenen Nacht
geschlafen?
gleichmäßig
tief
unruhig
entspannt
ungestört
gut
ausgiebig
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
21.
Wie fühlten Sie sich gestern
vor dem Schlafengehen?
sorglos
erschöpft
schlafbedürftig
überfordert
ausgeglichen
ruhig
müde
entspannt
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
4
5
5
5
5
5
5
5
5
22.
Wie fühlen Sie sich heute
Morgen?
ausgeglichen
dösig
tatkräftig
munter
frisch
ausgeschlafen
entspannt
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
5
5
5
5
5
5
5
Bitte prüfen Sie, ob Sie alle Feststellungen zutreffend beantwortet haben!
133
5
5
5
5
5
5
5
Abbildung 26. Epworth Sleepiness Scale (ESS).
Fragebogen zur Tagesschläfrigkeit
(Epworth Sleepiness Scale)
Datum: .........................
Die folgende Frage bezieht sich auf Ihr normales Alltagsleben in der letzten Zeit:
Für wie wahrscheinlich halten Sie es, daß Sie in einer der folgenden
Situationen einnicken oder einschlafen würden, - sich also nicht
nur müde fühlen?
Auch wenn Sie in der letzten Zeit einige dieser Situationen nicht erlebt haben,
versuchen Sie sich trotzdem vorzustellen, wie sich diese Situationen auf Sie
ausgewirkt hätten.
Benutzen Sie bitte die folgende Skala, um für jede Situation eine möglichst genaue
Einschätzung vorzunehmen und kreuzen Sie die entsprechende Zahl an:
0 = würde niemals einnicken
1 = geringe Wahrscheinlichkeit einzunicken
2 = mittlere Wahrscheinlichkeit einzunicken
3 = hohe Wahrscheinlichkeit einzunicken
Situation
Wahrscheinlichkeit
einzunicken
Im Sitzen lesend
bcde
bcde
bcde
bcde
bcde
bcde
bcde
bcde
Beim Fernsehen
Wenn Sie passiv (als Zuhörer) in der Öffentlichkeit sitzen
(z.B. im Theater oder bei einem Vortrag)
Als Beifahrer im Auto während einer einstündigen Fahrt
ohne Pause
Wenn Sie sich am Nachmittag hingelegt haben, um
auszuruhen
Wenn Sie sitzen und sich mit jemand unterhalten
Wenn Sie nach dem Mittagessen (ohne Alkohol) ruhig
dasitzen
Wenn Sie als Fahrer eines Autos verkehrsbedingt einige
Minuten halten müssen
Bitte nicht ausfüllen
Summe
134
135