Nucala, INN-mepolizumab

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml
Lösung 100 mg Mepolizumab.
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante
DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt wird.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
Lyophilisiertes weißes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Nucala ist angezeigt als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma bei
erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Nucala sollte von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem refraktärem
eosinophilem Asthma verschrieben werden.
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100 mg, subkutan verabreicht einmal alle 4 Wochen.
Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie
sollte mindestens einmal jährlich, auf Basis der ärztlichen Beurteilung des Schweregrades und des
Ausmaßes der Exazerbationskontrolle der Erkrankung des Patienten überprüft werden.
2
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter
18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Derzeit ist die Datenlage bei Kindern/Jugendlichen im Alter
von 12 bis 18 Jahren sehr begrenzt (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2), weshalb keine Empfehlungen
gegeben werden können.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe
Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Nucala ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt und darf nur von medizinischem Fachpersonal
verabreicht werden. Es kann in den Oberarm, den Oberschenkel oder die Bauchdecke injiziert werden.
Das Pulver muss vor der Anwendung rekonstituiert werden und die rekonstituierte Lösung sollte
sofort verwendet werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe
Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nucala darf nicht zur Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen eingesetzt werden.
Während der Behandlung kann es zu Asthma-bedingten Nebenwirkungen oder Exazerbationen
kommen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn das Asthma nach
Behandlungsbeginn unkontrolliert verbleibt oder sich verschlimmert.
Nach Beginn der Therapie mit Nucala wird ein abruptes Absetzen von Kortikosteroiden nicht
empfohlen. Falls erforderlich, sollte eine Reduktion der Kortikosteroiddosen unter ärztlicher Kontrolle
und stufenweise erfolgen.
Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen
Nach der Verabreichung von Nucala traten akute und verzögerte systemische Reaktionen,
einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag,
Bronchospasmus, Hypotonie), auf. Diese Reaktionen treten im Allgemeinen innerhalb von Stunden
nach der Verabreichung auf, sind in einigen Fällen jedoch auch verzögert (d. h. typischerweise
innerhalb von einigen Tagen). Diese Reaktionen können erstmalig auch nach langfristiger Anwendung
auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
3
Parasitäre Infektionen
Eosinophile können in die Immunantwort auf manche Helmintheninfektionen involviert sein.
Patienten mit bestehenden Helmintheninfektionen sollten vor Therapiebeginn behandelt werden.
Wenn Patienten während der Behandlung mit Nucala eine Infektion erleiden und nicht auf eine
antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Absetzen der Therapie in
Erwägung zu ziehen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Cytochrom-P450-Enzyme, Effluxpumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der
Clearance von Mepolizumab beteiligt. Erhöhte Spiegel pro-inflammatorischer Zytokine (z. B. IL-6)
zeigten durch Interaktion mit ihren entsprechenden Rezeptoren auf Hepatozyten eine Suppression der
Bildung von CYP450 Enzymen und Transportern für Arzneistoffe. Dabei ist eine Erhöhung
systemischer pro-inflammatorischer Marker bei schwerem Asthma jedoch minimal und es existiert
kein Hinweis darauf, dass der IL-5-Rezeptor-alpha auf Hepatozyten exprimiert wird. Die
Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen mit Mepolizumab wird daher als gering
eingeschätzt.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsverläufe) mit der
Anwendung von Mepolizumab bei Schwangeren vor.
Mepolizumab passiert bei Affen die Plazentaschranke. Tierexperimentelle Studien ergaben keine
Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das Gefährdungspotenzial für das
ungeborene Kind ist nicht bekannt.
Aus Sicherheitsgründen sollte eine Anwendung von Nucala während der Schwangerschaft vermieden
werden. Die Anwendung von Nucala bei Schwangeren darf nur in Erwägung gezogen werden, wenn
der zu erwartende Nutzen für die Mutter jedes mögliche Risiko für das ungeborene Kind überwiegt.
Stillzeit
Es gibt keine Daten, ob Mepolizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Untersuchungen
an Cynomolgusaffen ergaben jedoch einen Übergang von Mepolizumab in die Muttermilch. Die
Konzentrationen betrugen hierbei weniger als 0,5 % der Konzentrationen, die im Plasma
nachgewiesenen wurden.
Eine Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nucala zu beenden
ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die
Mutter zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine
unerwünschten Wirkungen einer anti-IL5-Behandlung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Nucala hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien bei Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma waren die
häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Reaktionen an der
Injektionsstelle und Rückenschmerzen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Insgesamt 915 Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma erhielten in klinischen
Studien mit einer Dauer von 24 bis 52 Wochen entweder eine subkutane oder intravenöse Dosis von
Mepolizumab. In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen der beiden
placebokontrollierten Studien bei Patienten aufgeführt, die Mepolizumab 100 mg subkutan erhielten
(n = 263).
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr
häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren
Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach
abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Systemorganklasse
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Nebenwirkungen
Infektion der unteren Atemwege
Harnwegsinfektion
Pharyngitis
Häufigkeit
Häufig
Erkrankungen des
Immunsystems
Erkrankungen des
Nervensystems
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Überempfindlichkeitsreaktionen (systemisch
allergisch)*
Kopfschmerzen
Häufig
Nasale Kongestion
Häufig
Schmerzen im Oberbauch
Häufig
Ekzem
Häufig
Rückenschmerzen
Häufig
Verabreichungsbedingte Reaktionen
(systemisch nicht allergisch)**
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
Fieber
Häufig
Sehr häufig
* Systemische Reaktionen einschließlich Überempfindlichkeit wurden mit einer vergleichbaren
Gesamthäufigkeit wie unter Placebo berichtet. Zu Beispielen für berichtete assoziierte Manifestationen
und einer Beschreibung der Zeit bis zum Auftreten siehe Abschnitt 4.4.
5
** Im Zusammenhang mit Berichten über systemische, nicht allergische, verabreichungsbedingte
Reaktionen waren die häufigsten Manifestationen Hautausschlag, Hitzegefühl und Myalgie. Diese
Manifestationen wurden unregelmäßig und von < 1 % der Patienten berichtet, die Mepolizumab
100 mg subkutan erhielten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
In zwei placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle
mit Mepolizumab 100 mg subkutan 8 % und mit Placebo 3 %. Diese Ereignisse waren alle nicht
schwerwiegend, von leichter bis mäßiger Intensität und die Mehrzahl klang innerhalb von wenigen
Tagen wieder ab. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle traten hauptsächlich zu Beginn der
Behandlung und im Zeitraum der ersten 3 Injektionen auf. Für nachfolgende Injektionen wurden
weniger Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten Manifestationen beinhalteten Schmerzen,
Erytheme, Schwellungen, Juckreiz und Brennen.
Kinder und Jugendliche
Die derzeit für Kinder und Jugendliche verfügbaren Daten aus klinischen Studien reichen nicht aus,
um das Sicherheitsprofil von Mepolizumab in dieser Population zu charakterisieren (siehe
Abschnitt 5.1). Es wird jedoch erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen
bei Kindern und Jugendlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit einer Überdosierung von Mepolizumab vor.
Eine klinische Studie, in der Patienten mit eosinophiler Erkrankung Einzeldosen von bis zu 1500 mg
intravenös verabreicht wurden, lieferte keine Hinweise auf eine dosisabhängige Toxizität.
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Mepolizumab. Im Falle einer
Überdosierung sollte der Patient supportiv behandelt und geeignet überwacht werden.
Die weitere Behandlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls entsprechend den
Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel bei
obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: noch nicht
zugewiesen.
6
Wirkmechanismus
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1, Kappa), der mit hoher Affinität
und Spezifität an humanes Interleukin 5 (IL-5) bindet. IL-5 ist das wichtigste Zytokin für Wachstum,
Differenzierung, Rekrutierung, Aktivierung und Überleben von Eosinophilen. Mepolizumab hemmt
die Bioaktivität von IL-5 mit einer Potenz im nanomolaren Bereich, indem es die Bindung von IL-5 an
die Alpha-Kette des IL-5-Rezeptorkomplexes auf der Zelloberfläche von Eosinophilen verhindert.
Dadurch wird die IL-5-Signaltransduktion gehemmt und die Produktion und das Überleben der
Eosinophilen vermindert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Nach subkutaner Verabreichung einer Dosis von 100 mg alle 4 Wochen für 32 Wochen war die
Anzahl der Eosinophilen im Blut ausgehend von einem geometrischen Mittelwert von 290 Zellen/µl
zu Studienbeginn auf 40 Zellen/µl in Woche 32 gesunken (n = 182). Dies entspricht einer Reduktion
um 84 % gegenüber Placebo. Die Abnahme in dieser Größenordnung wurde innerhalb von vier
Behandlungswochen beobachtet.
Immunogenität
Im Einklang mit den potenziell immunogenen Eigenschaften von Protein- und Peptidtherapeutika
können Patienten nach einer Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln. In den
placebokontrollierten Studien bildeten 15/260 (6 %) der Patienten, die mit Mepolizumab 100 mg
subkutan behandelt wurden, nach Erhalt von mindestens einer Dosis Antikörper gegen Mepolizumab.
Bei einem Patienten wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Die
anti-Mepolizumab-Antikörper hatten bei den meisten Patienten keinen erkennbaren Einfluss auf die
pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Mepolizumab und es gab keine
Hinweise auf eine Korrelation zwischen Antikörpertitern und Veränderung der Eosinophilenzahl im
Blut.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Mepolizumab bei der Behandlung einer Patientenzielgruppe mit schwerem
refraktärem eosinophilem Asthma wurde in drei randomisierten, doppelblinden, klinischen
Parallelgruppenstudien mit einer Dauer von 24 bis 52 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren untersucht.
Bei diesen Patienten konnte entweder das Asthma mit der aktuellen Standardtherapie, mindestens
bestehend aus hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (ICS) plus zusätzlicher
Erhaltungstherapie(n), nicht kontrolliert werden (mindestens zwei schwere Exazerbationen in den
vorangegangenen 12 Monaten), oder die Patienten waren auf systemische Kortikosteroide angewiesen.
Die zusätzlichen Erhaltungstherapien umfassten lang wirksame Beta2-Agonisten (LABA),
Leukotrien-Rezeptorantagonisten, lang wirksame Muskarin-Rezeptor-Antagonisten (LAMA),
Theophyllin und orale Kortikosteroide (OCS).
In die beiden Exazerbationsstudien MEA1122997 und MEA115588 wurden insgesamt 1192 Patienten
aufgenommen. 60 % der Patienten waren weiblich und das mittlere Alter betrug 49 Jahre (Bereich
12-82 Jahre). Der prozentuale Anteil der Patienten unter einer Erhaltungstherapie mit oralen
Kortikosteroiden betrug 31 % bzw. 24 %. Die Patienten mussten eine Vorgeschichte von zwei oder
mehr schweren Asthma-Exazerbationen, die eine Behandlung mit oralen oder systemischen
Kortikosteroiden erforderten, in den vorangegangenen 12 Monaten aufweisen, sowie eine reduzierte
Lungenfunktion zu Studienbeginn (FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators < 80 % bei
Erwachsenen und < 90 % bei Jugendlichen). Die mittlere Anzahl an Exazerbationen im
vorangegangenen Jahr betrug 3,6 und die mittlere prognostizierte FEV1 vor der Anwendung eines
Bronchodilatators betrug 60 %. Während der Studien erhielten die Patienten weiterhin ihre bestehende
Asthmamedikation.
7
In die Studie MEA115575 zur Reduktion oraler Kortikosteroide wurden insgesamt 135 Patienten
(55 % weiblich; mittleres Alter 50 Jahre) aufgenommen, die täglich mit oralen Kortikosteroiden
(5-35 mg pro Tag) sowie hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden plus zusätzlicher
Erhaltungstherapie behandelt wurden.
Studie MEA112997 (DREAM) zur Dosisfindung und Wirksamkeit
In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen 52 wöchigen
Parallelgruppenstudie MEA112997 mit 616 Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem
Asthma zeigte Mepolizumab bei intravenöser Anwendung in Dosen von 75 mg, 250 mg oder 750 mg
im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion klinisch signifikanter Asthma-Exazerbationen
(definiert als Verschlimmerung des Asthmas, die eine Anwendung von oralen/systemischen
Kortikosteroiden und/oder einen Krankenhausaufenthalt und/oder einen Besuch in der Notaufnahme
erforderlich macht) (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Häufigkeit klinisch signifikanter Exazerbationen in Woche 52 in der
Intent-to-treat-Population
Exazerbationsrate/Jahr
Prozentuale
Reduktion
Rate Ratio
(95 %-KI)
p-Wert
75 mg
n = 153
1,24
48 %
Mepolizumab intravenös
250 mg
n = 152
1,46
39 %
Placebo
750 mg
n = 156
1,15
52 %
0,52 (0,39; 0,69)
0,61 (0,46; 0,81)
0,48 (0,36; 0,64)
< 0,001
< 0,001
< 0,001
n = 155
2,40
-
Studie MEA115588 (MENSA) zur Reduktion von Exazerbationen
MEA115588 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische
Parallelgruppenstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Mepolizumab als Zusatztherapie bei
576 Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma, definiert durch eine Eosinophilenzahl
im peripheren Blut von mindestens 150 Zellen/µl zu Behandlungsbeginn oder von mindestens
300 Zellen/µl in den letzten 12 Monaten, untersucht wurde.
Die Patienten erhielten Mepolizumab 100 mg subkutan, Mepolizumab 75 mg intravenös oder Placebo
einmal alle 4 Wochen für 32 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Häufigkeit klinisch signifikanter
Asthma-Exazerbationen. In beiden Mepolizumab-Armen waren die Reduktionen im Vergleich zu
Placebo statistisch signifikant (p < 0,001). Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für den primären und die
sekundären Endpunkte für Patienten, die Mepolizumab oder Placebo subkutan erhalten hatten.
8
Tabelle 2: Ergebnisse für den primären und die sekundären Endpunkte in Woche 32 in der
Intent-to-treat-Population (MEA115588)
Mepolizumab
Placebo
100 mg
n = 191
(subkutan)
n = 194
Primärer Endpunkt
Häufigkeit klinisch signifikanter Exazerbationen
Exazerbationsrate pro Jahr
Prozentuale Reduktion
Rate Ratio (95 %-KI)
p-Wert
0,83
53 %
0,47 (0,35; 0,64)
< 0,001
1,74
-
Sekundäre Endpunkte
Häufigkeit von Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt oder den
Besuch einer Notaufnahme erforderten
Exazerbationsrate pro Jahr
Prozentuale Reduktion
Rate Ratio (95 %-KI)
p-Wert
0,08
61 %
0,39 (0,18; 0,83)
0,015
0,20
_
Häufigkeit von Exazerbationen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten
Exazerbationsrate pro Jahr
Prozentuale Reduktion
Rate Ratio (95 %-KI)
p-Wert
0,03
69 %
0,31 (0,11; 0,91)
0,034
0,10
_
FEV1 vor Anwendung eines Bronchodilatators (ml) in Woche 32
Ausgangswert (SD)
Mittlere Veränderung gegenüber dem
Ausgangswert (SE)
Differenz (Mepolizumab vs. Placebo)
95 %-KI
p-Wert
1730 (659)
183 (31)
1860 (631)
86 (31)
98
(11; 184)
0,028
St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 32
Ausgangswert (SD)
Mittlere Veränderung gegenüber dem
Ausgangswert (SE)
Differenz (Mepolizumab vs. Placebo)
95 %-KI
p-Wert
47,9 (19,5)
-16,0 (1,1)
46,9 (19,8)
-9,0 (1,2)
-7,0
(-10,2; -3,8)
< 0,001
Reduktion der Exazerbationsrate klassifiziert nach Eosinophilenzahl im Blut zu Studienbeginn
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse einer gemeinsamen Analyse der beiden Studien (MEA112997 und
MEA115588) in Bezug auf die Eosinophilenzahl im Blut zu Studienbeginn. Mit steigender
Eosinophilenzahl im Blut bei Studienbeginn nahm die Exazerbationsrate im Placebo-Arm zu. Die
Reduktionsrate mit Mepolizumab war größer bei Patienten mit höherer Eosinophilenzahl im Blut.
9
Tabelle 3: Gemeinsame Analyse der Rate klinisch signifikanter Exazerbationen nach
Eosinophilenzahl im Blut zu Studienbeginn bei Patienten mit schwerem refraktärem
eosinophilem Asthma
Mepolizumab
Placebo
75 mg i.v./100 mg s.c.
n=346
n=538
MEA112997+MEA115588
<150 Zellen/µl
n
123
66
Exazerbationsrate pro Jahr
1,16
1,73
Mepolizumab vs. Placebo
Rate ratio (95% KI)
0,67 (0,46; 0,98)
--150 bis <300 Zellen/µl
n
139
86
Exazerbationsrate pro Jahr
1,01
1,41
Mepolizumab vs. Placebo
Rate ratio (95% KI)
0,72 (0,47; 1,10)
--300 bis <500 Zellen/µl
n
109
76
Exazerbationsrate pro Jahr
1,02
1,64
Mepolizumab vs. Placebo
Rate ratio (95% KI)
0,62 (0,41; 0,93)
--≥500 Zellen/µl
n
162
116
Exazerbationsrate pro Jahr
0,67
2,49
Mepolizumab vs. Placebo
Rate ratio (95% KI)
0,27 (0,19; 0,37)
--Studie MEA115575 (SIRIUS) zur Reduktion oraler Kortikosteroide
In der Studie MEA115575 wurde die Wirkung von Mepolizumab 100 mg, das subkutan verabreicht
wurde, auf die Senkung des Bedarfs oraler Kortikosteroide (OCS) zur Dauertherapie unter
Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle bei Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem
Asthma untersucht. Die Patienten wiesen zu Studienbeginn eine Eosinophilenzahl von ≥150/µl Blut
oder in den 12 Monaten vor dem Screening eine Eosinophilenzahl von ≥300/µl Blut auf. Den
Patienten wurde während des Behandlungszeitraums alle 4 Wochen einmal Mepolizumab oder
Placebo verabreicht. Die Patienten erhielten während der Studie weiterhin ihre bestehende
Asthmamedikation, mit Ausnahme der Dosis ihres oralen Kortikosteroids, die in der OCSReduktionsphase (Wochen 4-20) alle 4 Wochen gesenkt wurde, sofern die Asthma-Kontrolle
aufrechterhalten wurde.
Insgesamt wurden 135 Patienten in die Studie eingeschlossen: das mittlere Alter betrug 50 Jahre, 55 %
der Patienten waren weiblich und 48 % hatten seit mindestens 5 Jahren eine orale Steroidtherapie
erhalten. Der Ausgangswert der mittleren Prednison-Äquivalenzdosis betrug ca. 13 mg pro Tag.
Primärer Endpunkt war die prozentuale Reduktion der Tagesdosis oraler Kortikosteroide in den
Wochen 20-24 unter Aufrechterhaltung der Asthma-Kontrolle gemäß definierter
Dosisreduktionskategorien (siehe Tabelle 4). Die vordefinierten Kategorien umfassten prozentuale
Reduktionen, die von einer Reduktion um 90-100 % bis zu keiner Abnahme der Prednisondosis nach
Ende der Optimierungsphase reichten. Der Vergleich zwischen Mepolizumab und Placebo war
statistisch signifikant (p = 0,008).
10
Tabelle 4: Ergebnisse des primären und der sekundären Endpunkte in der Studie MEA115575
Intent-to-treat-Population
Mepolizumab
Placebo
100 mg
n = 66
(subkutan)
n = 69
Primärer Endpunkt
Prozentuale Reduktion oraler Kortikosteroide gegenüber dem Ausgangswert
(Wochen 20-24)
90 % - 100 %
75 % - < 90 %
50 % - < 75 %
> 0 % - < 50 %
Keine Abnahme oraler
Kortikosteroide/keine
Asthma-Kontrolle/Therapieabbruch
Odds Ratio (95 %-KI)
p-Wert
16 (23 %)
12 (17 %)
9 (13 %)
7 (10 %)
25 (36 %)
7 (11 %)
5 (8 %)
10 (15 %)
7 (11 %)
37 (56 %)
2,39 (1,25; 4,56)
0,008
Sekundäre Endpunkte (Wochen 20-24)
Reduktion der Tasgesdosis
oraler Kortikosteroide auf
0 mg/Tag
Odds Ratio (95 %-KI)
p-Wert
Reduktion der Tagesdosis
oraler Kortikosteroide auf
≤ 5 mg/Tag
Odds Ratio (95 %-KI)
p-Wert
Mediane Reduktion (%) der
Tagesdosis oraler
Kortikosteroide gegenüber
dem Ausgangswert (95 %-KI)
Mediane Differenz (95 %-KI)
p-Wert
10 (14 %)
5 (8 %)
1,67 (0,49; 5,75)
0,414
37 (54 %)
21 (32 %)
2,45 (1,12; 5,37)
0,025
50,0 (20,0; 75,0)
0,0 (-20,0;
33,3)
-30,0 (-66,7; 0,0)
0,007
Kinder und Jugendliche
In die Studie MEA115588 wurden 25 Jugendliche aufgenommen: 13 Mädchen und 12 Jungen, 9 im
Alter von 12-14 Jahren und 16 im Alter von 15-17 Jahren. Von den insgesamt 25 Patienten erhielten 9
Placebo, 9 erhielten Mepolizumab 75 mg intravenös und 7 erhielten 100 mg subkutan. Unter den
Patienten, die Placebo oder Mepolizumab i.v. erhielten, berichteten gleiche Anteile (3/9) klinisch
signifikante Exazerbationen; keine Exazerbationen wurden unter den Patienten berichtet, die
Mepolizumab subkutan erhielten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach Verabreichung von subkutanen Dosen an Patienten mit Asthma zeigte Mepolizumab über einen
Dosisbereich von 12,5 mg bis 250 mg eine annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik.
11
Resorption
Nach subkutaner Anwendung bei gesunden Probanden oder Patienten mit Asthma wurde
Mepolizumab langsam resorbiert, wobei der mediane Zeitraum bis zur maximalen
Plasmakonzentration (Tmax) von 4 bis zu 8 Tagen reichte.
Nach subkutaner Einzelgabe in die Bauchdecke, den Oberschenkel oder den Arm von gesunden
Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab 64 %, 71 % bzw. 75 %. Bei
Asthmapatienten reichte die absolute Bioverfügbarkeit von Mepolizumab nach subkutaner Gabe in
den Arm von 74 bis 80 %. Nach wiederholter subkutaner Anwendung alle 4 Wochen wird im Steady
State eine annähernd zweifache Akkumulation beobachtet.
Verteilung
Nach intravenöser Einzelgabe an Asthmapatienten weist Mepolizumab ein mittleres
Verteilungsvolumen von 55 bis 85 ml/kg auf.
Biotransformation
Mepolizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper und wird durch proteolytische
Enzyme abgebaut, die im Körper weit verbreitet und nicht auf das Lebergewebe beschränkt sind.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis an Asthmapatienten reichte die mittlere
systemische Clearance (CL) von 1,9 bis 3,3 ml/Tag/kg und die terminale Halbwertszeit betrug
ungefähr 20 Tage. Nach subkutaner Anwendung von Mepolizumab reichte die mittlere terminale
Halbwertszeit (t1/2) von 16 bis 22 Tagen. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die
systemische Clearance von Mepolizumab auf 3,1 ml/Tag/kg geschätzt.
Kinder und Jugendliche
Für die pädiatrische Patientenpopulation liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor (59
Probanden mit eosinophiler Ösophagitis, 19 Probanden mit schwerem Asthma). Die Pharmakokinetik
von intravenösem Mepolizumab wurde durch eine populationspharmakokinetische Analyse in einer
pädiatrischen Studie bei Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis untersucht.
Die pharmakokinetischen Parameter von Kindern und Jugendlichen waren bei Kenntnis der Werte
Erwachsener nach Berücksichtigung des Körpergewichts größtenteils voraussagbar. Die
Pharmakokinetik von Mepolizumab bei jugendlichen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma in
den Phase-3-Studien stimmte mit der von Erwachsenen überein (siehe Abschnitt 4.2).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Über alle klinischen Studien hinweg liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten von älteren
Patienten (≥ 65 Jahre alt) vor (n = 90). Die populationspharmakokinetische Analyse ergab jedoch
keine Hinweise auf eine Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab in der
Altersgruppe von 12 bis 82 Jahren.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung
auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab durchgeführt. Auf der Grundlage von
populationspharmakokinetischen Analysen ist bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance zwischen
50 und 80 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen begrenzte Daten von Patienten mit
einer Creatinin-Clearance < 50 ml/min vor.
12
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung
auf die Pharmakokinetik von Mepolizumab durchgeführt. Da Mepolizumab durch im Körper weit
verbreitete, nicht auf das Lebergewebe beschränkte proteolytische Enzyme abgebaut wird, haben
Veränderungen der Leberfunktion wahrscheinlich keine Auswirkung auf die Elimination von
Mepolizumab.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Da es sich bei Mepolizumab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wurden keine Studien zur
Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potential durchgeführt.
Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder zur Toxizität bei
wiederholter Gabe an Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den
Menschen erkennen. Die intravenöse und subkutane Anwendung bei Affen war mit einer Reduktion
der Anzahl peripherer Eosinophilen und der Eosinophilenzahl in der Lunge verbunden. Dies ohne
toxikologische Befunde.
Es wird angenommen, dass Eosinophile an den Immunantworten auf einige parasitäre Infektionen
beteiligt sind. Studien an Mäusen, die mit Antikörpern gegen IL-5 behandelt wurden oder einen
genetisch bedingten IL-5- oder Eosinophilen-Mangel aufwiesen, haben keine verminderte Fähigkeit
zur Bekämpfung von parasitären Infektionen gezeigt. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen
ist nicht bekannt.
Fertilität
In einer Studie zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionstoxizität bei Mäusen, die mit einem
analogen Antikörper durchgeführt wurde, der IL-5 bei Mäusen hemmt, wurde keine Beeinträchtigung
der Fertilität beobachtet. Diese Studie schloss keine Nachkommen und keine funktionelle Beurteilung
der Filialgeneration ein.
Schwangerschaft
Bei Affen hatte Mepolizumab keinen Einfluss auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fetale und
die postnatale Entwicklung (einschließlich Immunfunktion) der Nachkommen. Untersuchungen auf
Missbildungen innerer Organe oder des Skeletts wurden nicht durchgeführt. Daten von
Cynomolgusaffen zeigen, dass Mepolizumab die Plazentaschranke passierte. Die Konzentrationen von
Mepolizumab waren bei den Jungtieren für mehrere Monate nach der Geburt 1,2 - 2,4-mal höher als
bei den Muttertieren und hatten keine Auswirkungen auf das Immunsystem der Jungtiere.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Saccharose
Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat
Polysorbat 80
6.2
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
13
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Nach Rekonstitution
Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels wurde bei
Aufbewahrung unter 30 °C für 8 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die
Rekonstitutionsmethode schließt eine mikrobielle Kontamination aus. Wenn das Arzneimittel nicht
sofort verwendet wird, liegen die Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution in
der Verantwortung des Anwenders.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unter 25 ºC lagern.
Nicht einfrieren.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Klare, farblose 10-ml-Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit Bromobutyl-Gummistopfen und grauer
Bördelkappe aus Aluminium mit Flip-Off-Kappe aus Kunststoff, die 100 mg Pulver zur Herstellung
einer Injektionslösung enthält.
Packungsgrößen:
1 Durchstechflasche
Bündelpackung aus 3 (3 Packungen zu je 1) Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Nucala enthält kein Konservierungsmittel, die Rekonstitution sollte daher unter aseptischen
Bedingungen erfolgen.
Anweisungen zur Rekonstitution
1. Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke
rekonstituiert, wobei vorzugsweise eine 2- bis 3-ml-Spritze und eine 21G-Kanüle verwendet
werden. Das sterile Wasser sollte senkrecht auf das Zentrum des lyophilisierten Kuchens gegeben
werden. Die Durchstechflasche wird während der Rekonstitution bei Raumtemperatur gehalten und
in 15-sekündigen Abständen 10 Sekunden lang vorsichtig in einer kreisförmigen Bewegung
geschwenkt, bis sich das Pulver gelöst hat.
14
Hinweis: Die rekonstituierte Lösung darf während der Rekonstitution nicht geschüttelt werden, da
dies zu Schaum- oder Präzipitatbildung führen kann. Die Rekonstitution ist normalerweise
innerhalb von 5 Minuten nach Zugabe des sterilen Wassers abgeschlossen, kann aber auch länger
dauern.
2. Wird zur Rekonstitution von Nucala ein mechanisches Gerät zum Vermischen verwendet, kann die
Rekonstitution bei einer Geschwindigkeit von 450 U/min für höchstens 10 Minuten durchgeführt
werden. Alternativ kann auch eine Geschwindigkeit von 1000 U/min für höchstens 5 Minuten
gewählt werden.
3. Nach der Rekonstitution muss Nucala vor Gebrauch einer Sichtprüfung auf Partikel und Klarheit
unterzogen werden. Die Lösung sollte klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder
blassbraun und frei von sichtbaren Partikeln sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und
zulässig. Falls sich Partikel in der Lösung befinden oder die Lösung trübe oder milchig erscheint,
muss die Lösung verworfen werden.
4. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie:
• vor Sonnenlicht geschützt werden
• unter 30 ºC gelagert und nicht eingefroren werden
• verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 8 Stunden nach der Rekonstitution
verwendet wird.
Anweisungen zur Verabreichung
1. Bei subkutaner Anwendung sollte vorzugsweise eine 1-ml-Polypropylenspritze mit einer
Einwegkanüle von 21G bis 27G x 13 mm verwendet werden.
2. Kurz vor der Verabreichung wird 1 ml der rekonstituierten Nucala-Lösung entnommen. Die
rekonstituierte Lösung während des Verfahrens nicht schütteln, da dies zu Schaum- oder
Präzipitatbildung führen kann.
3. Die 1-ml-Injektion (entsprechend 100 mg Mepolizumab) wird subkutan in den Oberarm, den
Oberschenkel oder die Bauchdecke verabreicht.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
Currabinny
Carrigaline
County Cork
Irland.
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/1043/001
EU/1/15/1043/002
15
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
16
ANHANG II
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN
URSPRUNGS UND HERSTELLER, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
17
A.
HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND
HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH
IST
Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs
GlaxoSmithKline LLC
893 River Road
Conshohocken,
PA 19428
USA
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A.
Strada Provinciale Asolana N. 90,
Torrile, 43056,
Italien
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR
DAS INVERKEHRBRINGEN
•
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Die Anforderungen an die Einreichung von regelmäßig aktualisierten Unbedenklichkeitsberichten für
dieses Arzneimittel sind in der nach Artikel 107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen
und im europäischen Internetportal für Arzneimittel veröffentlichten Liste der in der Union
festgelegten Stichtage (EURD-Liste) - und allen künftigen Aktualisierungen - festgelegt.
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten regelmäßig aktualisierten
Unbedenklichkeitsbericht für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten nach der Zulassung vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
•
Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten
RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten
und Maßnahmen sowie alle künftigen vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
18
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
19
A. ETIKETTIERUNG
20
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON (EINZELPACKUNGEN MIT BLUE BOX)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Mepolizumab
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab (100 mg/ml nach Rekonstitution)
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Sonstige Bestandteile: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat und Polysorbat 80
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
1 Durchstechflasche
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung nach Rekonstitution.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nur zur einmaligen Anwendung.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
21
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Unter 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
Currabinny
Co. Cork
Irland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/1043/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.
22
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON FÜR BÜNDELPACKUNG (3 PACKUNGEN ZU JE
1 DURCHSTECHFLASCHE – MIT BLUE BOX)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Mepolizumab
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab (100 mg/ml nach Rekonstitution)
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Sonstige Bestandteile: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat und Polysorbat 80
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bündelpackung: 3 (3 Packungen zu je 1) Durchstechflaschen
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung nach Rekonstitution.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
23
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Unter 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
Currabinny
Co. Cork
Irland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/1043/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.
24
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON (NUR BÜNDELPACKUNG OHNE BLUE BOX)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Mepolizumab
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab (100 mg/ml nach Rekonstitution)
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Sonstige Bestandteile: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat und Polysorbat 80
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Teil einer Bündelpackung, Einzelverkauf unzulässig.
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
1 Durchstechflasche
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Subkutane Anwendung nach Rekonstitution.
Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNZUGÄNGLICH
AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Nur zur einmaligen Anwendung.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
25
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Unter 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
GlaxoSmithKline Trading Services Ltd.
Currabinny
Co. Cork
Irland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/15/1043/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Der Begründung, keine Angaben in Blindenschrift aufzunehmen, wird zugestimmt.
26
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ETIKETT DER DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Mepolizumab
s.c.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
100 mg
6.
WEITERE ANGABEN
27
B. PACKUNGSBEILAGE
28
Gebrauchsinformation: Information für Anwender
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Mepolizumab
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist Nucala und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Anwendung von Nucala beachten?
Wie ist Nucala anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Nucala aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Anwendung
1.
Was ist Nucala und wofür wird es angewendet?
Nucala enthält den Wirkstoff Mepolizumab, einen monoklonalen Antikörper. Dabei handelt es sich
um eine Art von Protein, das entwickelt wurde, um eine bestimmte Substanz im Körper zu erkennen.
Es wird angewendet, um schweres Asthma bei Erwachsenen zu behandeln.
Manche Personen mit schwerem Asthma haben zu viele Eosinophile (eine Art der weißen
Blutkörperchen) im Blut und in der Lunge. Dieser Zustand wird als eosinophiles Asthma bezeichnet –
die Art von Asthma, die mit Nucala behandelt werden kann.
Nucala kann die Anzahl Ihrer Asthmaanfälle senken, wenn Sie bereits Medikamente wie z. B.
hochdosierte Arzneimittel zur Inhalation anwenden, Ihr Asthma durch diese Arzneimittel aber nicht
gut kontrolliert ist.
Wenn Sie mit sogenannten oralen Kortikosteroiden behandelt werden, kann Nucala auch dabei helfen,
die von Ihnen zur Asthma-Kontrolle benötigte tägliche Kortikosteroiddosis zu senken.
Mepolizumab, der Wirkstoff von Nucala, hemmt ein als Interleukin 5 bezeichnetes Protein. Durch die
Hemmung der Wirkung dieses Proteins wird die Produktion weiterer Eosinophiler im Knochenmark
eingeschränkt. Auf diese Weise wird die Anzahl der Eosiniophilen im Blut und in der Lunge
verringert.
29
2.
Was sollten Sie vor der Anwendung von Nucala beachten?
Nucala darf nicht angewendet werden,
wenn Sie allergisch gegen Mepolizumab oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
 Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie der Meinung sind, dass dies auf Sie zutrifft.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie dieses Arzneimittel anwenden.
Asthma-Exazerbationen
Bei einigen Personen treten während der Behandlung mit Nucala Asthma-bedingte Nebenwirkungen
auf oder ihr Asthma kann sich verschlimmern.
 Informieren Sie Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn Ihr Asthma
unkontrolliert verbleibt oder sich verschlimmert, nachdem Sie die Behandlung mit Nucala
begonnen haben.
Allergische Reaktionen und Reaktionen an der Einstichstelle
Arzneimittel dieser Art (monoklonale Antikörper) können schwere allergische Reaktionen
verursachen, wenn sie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4, „Welche Nebenwirkungen sind
möglich?“).
Wenn bei Ihnen möglicherweise früher schon eine ähnliche Reaktion auf eine Injektion oder ein
Arzneimittel aufgetreten ist,
 informieren Sie Ihren Arzt, bevor Ihnen Nucala verabreicht wird.
Parasitäre Infektionen
Nucala kann Ihre Abwehrkraft gegenüber Infektionen, die von Parasiten verursacht werden,
abschwächen. Wenn Sie bereits eine parasitäre Infektion haben, sollte diese vor dem Beginn Ihrer
Behandlung mit Nucala behandelt werden. Wenn Sie in einer Gegend leben, in der diese Infektionen
häufig vorkommen oder wenn Sie in eine solche Gegend reisen:
 Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie der Meinung sind, dass einer dieser Punkte auf Sie
zutrifft.
Kinder und Jugendliche
Dieses Arzneimittel ist nicht für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren
vorgesehen.
Anwendung von Nucala zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel
eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen.
Andere Asthmamedikamente
 Brechen Sie die Einnahme Ihrer vorbeugenden Asthmamedikamente nicht plötzlich ab,
nachdem Sie die Behandlung mit Nucala begonnen haben. Diese Arzneimittel (insbesondere die
sogenannten Kortikosteroide) müssen schrittweise unter direkter Aufsicht Ihres Arztes und in
Abhängigkeit von Ihrem Ansprechen auf Nucala abgesetzt werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger
zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.
Es ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Nucala in die Muttermilch übergehen können. Wenn Sie
stillen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie Nucala anwenden.
30
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist unwahrscheinlich, dass die möglichen Nebenwirkungen von Nucala Ihre Verkehrstüchtigkeit
und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
3.
Wie ist Nucala anzuwenden?
Nucala wird Ihnen von einem Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal als Injektion direkt unter die
Haut (subkutan) verabreicht.
Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt 100 mg. Sie werden alle vier Wochen eine
Injektion erhalten.
Wenn die Anwendung von Nucala vergessen wird
Wenden Sie sich so bald wie möglich an Ihren Arzt oder Ihr Krankenhaus, um einen neuen
Termin zu vereinbaren.
Abbruch der Behandlung mit Nucala
Hören Sie nicht mit den Nucala-Injektionen auf, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf. Die
Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Nucala kann dazu führen, dass Ihre
Asthmasymptome und Asthmaanfälle erneut auftreten.
Wenn sich Ihre Asthmasymptome während der Behandlung mit den Nucala-Injektionen
verschlimmern,
 wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren
Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal.
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen. Die von Nucala verursachten Nebenwirkungen sind für gewöhnlich von leichter bis
mäßiger Ausprägung, können gelegentlich aber auch schwerwiegend sein.
Allergische Reaktionen
Bei einigen Personen können allergische oder allergieähnliche Reaktionen auftreten. Diese Reaktionen
können häufig sein (sie können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen). Sie treten normalerweise
innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Injektion auf, manchmal setzen die Symptome aber erst
nach einigen Tagen ein.
Folgende Symptome können auftreten:
• Brustenge, Husten, Schwierigkeit beim Atmen
• Ohnmacht, Schwindel, Benommenheit (aufgrund eines Blutdruckabfalls)
• Schwellung von Augenlidern, Gesicht, Lippen, Zunge oder Mund
• Nesselsucht
• Hautausschlag
 Suchen Sie sofort einen Arzt auf, wenn Sie vermuten, dass bei Ihnen möglicherweise eine
Reaktion aufgetreten ist.
Wenn bei Ihnen möglicherweise früher schon eine ähnliche Reaktion auf eine Injektion oder ein
Arzneimittel aufgetreten ist,
 informieren Sie Ihren Arzt, bevor Ihnen Nucala verabreicht wird.
31
Andere Nebenwirkungen umfassen:
Sehr häufige Nebenwirkungen
Diese können mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen:
• Kopfschmerzen
Häufige Nebenwirkungen
Diese können bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen:
• Infektion der unteren Atemwege - die Symptome können Husten und Fieber (erhöhte
Temperatur) umfassen
• Harnwegsinfektion (Blut im Urin, schmerzhaftes und häufiges Wasserlassen, Fieber, Schmerzen
im unteren Rückenbereich)
• Schmerzen im Oberbauch (Magenschmerzen oder Beschwerden im Bereich des Oberbauches)
• Fieber (erhöhte Temperatur)
• Ekzem (juckende rote Flecken auf der Haut)
• Reaktionen an der Einstichstelle (Schmerzen, Rötung, Schwellung, Juckreiz und Brennen der
Haut nahe der Einstichstelle)
• Rückenschmerzen
• Pharyngitis (rauer Hals)
• Nasale Kongestion (verstopfte Nase)
 Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn eines
dieser Symptome bei Ihnen auftritt.
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische
Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben
sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale
Meldesystem anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr
Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.
Wie ist Nucala aufzubewahren?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen Nucala nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis“ bzw. „EXP“
angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag
des angegebenen Monats.
Unter 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.
Inhalt der Packung und weitere Informationen
Was Nucala enthält
Der Wirkstoff ist: Mepolizumab. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Mepolizumab.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 100 mg Mepolizumab.
Die sonstigen Bestandteile sind: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat und
Polysorbat 80.
32
Wie Nucala aussieht und Inhalt der Packung
Nucala ist ein gefriergetrocknetes weißes Pulver, das in einer durchsichtigen, farblosen
Durchstechflasche aus Glas mit einem Gummistopfen bereitgestellt wird.
Nucala ist in einer Packung mit 1 Durchstechflasche oder in Bündelpackungen mit 3 einzelnen
Durchstechflaschen erhältlich.
Pharmazeutischer Unternehmer
GlaxoSmithKline Trading Services Limited
Currabinny
Carrigaline
County Cork
Irland
Hersteller
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A
Strada Provinciale Asolana, 90
43056 San Polo di Torrile, Parma
Italien
Falls Sie weitere Informationen über das Arzneimittel wünschen, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Lietuva
GlaxoSmithKline Lietuva UAB
Tel: + 370 5 264 90 00
[email protected]
България
ГлаксоСмитКлайн ЕООД
Teл.: + 359 2 953 10 34
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Česká republika
GlaxoSmithKline, s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
[email protected]
Magyarország
GlaxoSmithKline Kft.
Tel.: + 36 1 225 5300
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
[email protected]
Malta
GlaxoSmithKline (Malta) Limited
Tel: + 356 21 238131
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
[email protected]
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)30 6938100
[email protected]
Eesti
GlaxoSmithKline Eesti OÜ
Tel: + 372 6676 900
[email protected]
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
[email protected]
33
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
[email protected]
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 902 202 700
[email protected]
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44
[email protected]
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: + 351 21 412 95 00
[email protected]
Hrvatska
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: +385 1 6051999
România
GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.
Tel: + 4021 3028 208
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline d.o.o.
Tel: + 386 (0)1 280 25 00
[email protected]
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.
Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11
[email protected]
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 9218 111
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
[email protected]
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd
Τηλ: + 357 22 39 70 00
[email protected]
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
[email protected]
Latvija
GlaxoSmithKline Latvia SIA
Tel: + 371 67312687
[email protected]
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK Ltd
Tel: + 44 (0)800 221441
[email protected]
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im {MM/JJJJ}.
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
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Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Schritt-für-Schritt Anleitung zur Anwendung, Handhabung, Rekonstitution und Verabreichung
Nucala wird als lyophilisiertes, weißes Pulver in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch
ausschließlich zur subkutanen Injektion bereitgestellt. Nucala enthält kein Konservierungsmittel. Die
Rekonstitution sollte daher unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Nach der Rekonstitution enthält Nucala eine Mepolizumab-Konzentration von 100 mg/ml. Die
Injektionslösung kann für höchstens 8 Stunden zwischen 2 °C und 30 °C aufbewahrt werden. Nach
8 Stunden muss nicht verwendetes Konzentrat oder nicht verwendete Lösung verworfen werden.
Anweisungen zur Rekonstitution
1. Der Inhalt der Durchstechflasche wird mit 1,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke
rekonstituiert, wobei vorzugsweise eine 2- bis 3-ml-Spritze und eine 21G-Kanüle verwendet
werden. Das sterile Wasser sollte senkrecht auf das Zentrum des lyophilisierten Kuchens gegeben
werden. Die Durchstechflasche wird während der Rekonstitution bei Raumtemperatur gehalten und
in 15-sekündigen Abständen 10 Sekunden lang vorsichtig in einer kreisförmigen Bewegung
geschwenkt, bis sich das Pulver gelöst hat.
Hinweis: Die rekonstituierte Lösung darf während der Rekonstitution nicht geschüttelt werden, da
dies zu Schaum- oder Präzipitatbildung führen kann. Die Rekonstitution ist normalerweise
innerhalb von 5 Minuten nach Zugabe des sterilen Wassers abgeschlossen, kann aber auch länger
dauern.
2. Wird zur Rekonstitution von Nucala ein mechanisches Gerät zum Vermischen verwendet, kann die
Rekonstitution bei einer Geschwindigkeit von 450 U/min für höchstens 10 Minuten durchgeführt
werden. Alternativ kann auch eine Geschwindigkeit von 1000 U/min für höchstens 5 Minuten
gewählt werden.
3. Nach der Rekonstitution muss Nucala vor Gebrauch einer Sichtprüfung auf Partikel und Klarheit
unterzogen werden. Die Lösung sollte klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder
blassbraun und frei von sichtbaren Partikeln sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und
zulässig. Falls sich Partikel in der Lösung befinden oder die Lösung trübe oder milchig erscheint,
muss die Lösung verworfen werden.
4. Wenn die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet wird, muss sie:
• vor Sonnenlicht geschützt werden
• unter 30 ºC gelagert und nicht eingefroren werden
• verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 8 Stunden nach der Rekonstitution
verwendet wird.
Anweisungen zur Verabreichung
1. Bei subkutaner Anwendung sollte vorzugsweise eine 1-ml-Polypropylenspritze mit einer
Einwegkanüle von 21G bis 27G x 13 mm verwendet werden.
2. Kurz vor der Verabreichung wird 1 ml der rekonstituierten Nucala-Lösung entnommen. Die
rekonstituierte Lösung während des Verfahrens nicht schütteln, da dies zu Schaum- oder
Präzipitatbildung führen kann.
3. Die 1-ml-Injektion (entsprechend 100 mg Mepolizumab) wird subkutan in den Oberarm, den
Oberschenkel oder die Bauchdecke verabreicht.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
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