Lebenserwartung > 10 J.

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PRAXISUPDATE 2017
05. und 06. Mai, Berlin und München
12. und 13. Mai, Wiesbaden
19. und 20. Mai, Köln und Hamburg
Onkologie
Lothar Kanz, Tübingen
Praxis Update 2017
Onkologie
Lothar Kanz: potentielle Interessenkonflikte
Medizinische Universitätsklinik Tübingen
Abt. Onkologie / Hämatologie
Immunologie u. Pulmologie
•
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
–
•
2. Beratungstätigkeit
–
•
keine (OÄ Weisel in d. Abteilung durch Firma Celgene)
6. Gutachtertätigkeit
–
•
Vortragshonorare: Med Update, Medizin Aktuell
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
–
•
kein
4. Honorare
–
•
keine
3. Aktienbesitz
–
•
C4-Professor, Ordinarius
keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
–
Amgen und Celgene sind Sponsoren des „Biannual International Stem Cell Conference“
(Wissenschaftliche Leitung: L. Kanz)
Praxis Update 2017
Onkologie
Anzahl der 10 häufigsten Tumore in Deutschland 2012
Breast
Prostate
Colorectum
Lung
Bladder
Kidney
Melanoma
Pancreas
Stomach
NHL
70.000
Data source: GLOBOCAN 2012
Graph production: Cancer Today (http://gco.iarc.fr/today)
© International Agency for Research on Cancer 2016
Praxis Update 2017
Onkologie
Mortalitätsraten bei verschiedenen Malignomen in Europa
im Verlauf seit 1970
Malvezzi et al.; Ann Oncol, epub 2017
Praxis Update 2017
Onkologie
1
 Ursachen von Krebs
 Prävention maligner Tumore
 PSA-Screening
 Highlights (Beispiel Bronchialkarzinom):
- zielgerichtete molekulare Therapie
- Immuntherapie
Praxis Update 2017
Onkologie
Ursachen von Krebs
Rauchen
Adipositas
Fehlernährung
Alkohol
UV-Strahlung
Smog
Bewegungsmangel
Praxis Update 2017
Onkologie
3,4,10
Ursachen von Krebs
(Westliche Welt)
Praxis Update 2017
Onkologie
Ursachen von Krebs
(Westliche Welt)
Zufall ??
Praxis Update 2017
Onkologie
Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546
Praxis Update 2017
Onkologie
2
Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546
Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546
Praxis Update 2017
Onkologie
2
Anzahl der Mutationen in den Tumor-Zellen
korreliert mit:
„intrinsischer“ Mutationsrate
gilt für jedes Gewebe gleich
genetisch determiniert (1x10-9 pro BP und Zellteilung)
Einwirkung exogener Mutagene
Umgebung, Lifestyle
(UV, Rauchen etc.)
Anzahl an lebenslangen Zellteilungen
in den jeweiligen Geweben
(Gewebestammzellen)
Stammzellteilungen pro Gewebe
intrinsisch für jedes Gewebe
Praxis Update 2017
Onkologie
Genmutationen mit zunehmendem Alter
Beispiel: hämatopoetischen Stammzellen
Jaiswal S et al., NEJM 2014; 371:2488-2498
Nachweis von Mutationen
in zirkulierenden Blutzellen
bei „älteren“, gesunden Menschen
Deutliche Zunahme mit dem Alter
Praxis Update 2017
Onkologie
5-9
Anzahl der Stammzellteilungen in verschiedenen Geweben
während eines durchschnittlichen Lebens
versus
Lebenszeitrisiko für Tumore in diesen Geweben
r = 0,8
Tomasetti C and Vogelstein B. C. Science 2015;347:78
r2 = 0,64
64% der Variationen des Krebsrisikos können
allein durch die Anzahl an Teilungen
der jeweiligen Gewebestammzellen erklärt werden
Praxis Update 2017
Onkologie
5-7
Wu S et al., Nature. 2016 Jan 7;529(7584):43-7
Tomasetti C et al., Science. 2017 Mar 24;355:1330-4
Praxis Update 2017
Onkologie
5-7
Ursachen von Krebs
 Zufall
Berechnungen variieren zw. (10-30%)
Science 347:78 (2015)
Science 355:1330 (2017)
Nature 529:43 (2016)
bis zu 5% „direkt“
vererbte
Tumorsyndrome
- 66%
bis zu 15%
familäreTumorhäufung
???
Praxis Update 2017
Onkologie
5-7
Prävention
Praxis Update 2017
Onkologie
Physikalische Aktivität und Tumorrisiko
1,44 Mill. Teilnehmer (12 Kohorten aus USA und Europa)
mit insgesamt 186.932 Tumorerkrankungen
Moore et al.; JAMA Intern Med 2016;176:816-25
Moore et al.;
JAMA Intern Med
2016;176:816-25
Praxis Update 2017
Onkologie
11
Verhältnis zwischen
physikalischer
Aktivität
und Tumormortalität
(Mamma- und
Kolonkarzinom)
Praxis Update 2017
Schmid/Leitzmann;
Onkologie
Ann Oncol 2014;25:1293
14
14
Mobilisierung von NK-Zellen bei physikalischer
Aktivität
Idorn/Hojman; Exercise-Dependent Regulation of NK Cells in Cancer
Protection. Trends Mol Med 2016;22:565-77
Freisetzung
„anti-inflammat.“
Zytokine
Praxis Update 2017
Onkologie
Humane Papillomaviren (HPV) und Malignome
High-risk HPV-Typen sind für ca. 5% der weltweiten Krebsfälle
verantwortlich
Tumor
HPV-Assoziation
HPV-Typ
Cervix-Ca
fast 100%
zu ca. 70% Typen 16 und 18
Anal-Ca
ca. 95%
meist Typ 16
Oropharynx-Ca
ca. 70%
zur Hälfte Typ 16
Vaginal-Ca
ca. 65%
meist Typ 16
Vulva-Ca
ca. 50%
meist Typ 16
Penis-Ca
ca. 35%
meist Typ 16
Daten-Quelle: NCI 2017
low-risk HPVs:
Genital-/Anus-Warzen (Condylomata acuminata)
 ca. 90% durch Typen 6 und 11
Praxis Update 2017
Onkologie
Reduktion von Tumorerkrankungen durch
konsequente Impfungen gegen HPV
ASCOconnection; 2016 September:61
Neunvalenter HPV-Impfstoff
HPV-Typen: 16, 18, 6, 11,
31, 33, 45, 52, 58)
Praxis Update 2017
Onkologie
Azetylsalizylsäure in der Primärprävention
maligner Tumore
(Kolorektale Karzinome = CRC)
Systematic evidence reviews for the U.S. Preventive Services Task Force (17-20)
Ereignisse
mit ASS
Ereignisse
ohne ASS
Relatives
Risiko
Number
n. to treat
CRC- Inzidenz
nach 0-12 J.
1,0%
1,0%
1% ↓
n.s.
CRC-Inzidenz
nach 10-19 J.
0,4%
0,7%
40% ↓
368
CRC-Mortalität
nach 18 J. (med.)
1,4%
2,1%
33% ↓
145
schwere GIBlutungen
0,59%
0,3%
59% ↑
461
hämorrh. Apoplex
0,25%
0,19%
33% ↑
1599
Praxis Update 2017
Onkologie
17-20
Azetylsalizylsäure in der Primärprävention
maligner Tumore
(Kolorektale Karzinome = CRC)
Systematic evidence reviews for the U.S. Preventive Services Task Force (17-20)
USPSTF-Empfehlung:
Ereignisse
Ereignisse
mit ASS
ohne ASS
Relatives
Risiko
Number
n. to treat
1,0%
1,0%
1% ↓
n.s.
40% ↓
368
 Pat. 50-60 (70 J.) ohne erhöhtes Blutungsrisiko
CRC- Inzidenz
nach 0-12 
J. 10
J. kardiovaskuläres Risiko > 10%
CRC-Inzidenz
0,4%
0,7%

Lebenserwartung
> 10
nach 10-19 J.
CRC-Mortalität
1,4%
  ASS
für
nach 18 J. (med.)
J.
2,1%
33% einnehmen
↓
145
mindestens
10 Jahre
schwere GIBlutungen
0,59%
0,3%
59% ↑
461
hämorrh. Apoplex
0,25%
0,19%
33% ↑
1599
Praxis Update 2017
Onkologie
17-20
Primärprävention mit Azetylsalizylsäure
Mortalitätszahlen
Mortalität
Einnahme
über 10 Jahre
ab dem 55 Lebensjahr
Cuzick et al.; Ann Oncol 2015;26:47-57
Praxis Update 2017
Onkologie
21
Acetysalicylsäure und Krebs
Sekundärprophylaxe
Rothwell et al.; Lancet 2012; 379:1591-601
Bains et al.; JCO 2016; 34:2501-8 (22)
Paleari et al.; Clin Oncol 2016; 28:317-26 (23)
Meta-Analyse: 5 random. kardiovaskulären Studien (Rothwell, Lancet 2012)
Bei Entwicklung eines Tumors unter Aspirin-Einnahme:
 36% geringere Wahrscheinlichkeit, dass dieser TU metastasiert ist
„Neuere“ Studien (22, 23)
Kolorektale Karzinome: Mortalität um 15% reduziert
bei Aspirin-Einnahme nach der TU-Diagnose
Zunehmend Hinweise, dass der ASS-Effekt auf PIK3CA-mutierte
Kolonkarzinomzellen abzielt
Praxis Update 2017
Onkologie
22, 23
Screening
Prostatakarzinom
Praxis Update 2017
Onkologie
Screening und Prostatakarzinom-Mortalität
ERSPC-Studie, Update
Daten nach 13 Jahren
Schröder et al.; Lancet 384:2027-35
162.388 Männer im Alter von 55-69 (Screening alle 4 Jahre)
Kumulatives Risiko an Prostata-Ca zu versterben
Risikoreduktion nach 13 Jahren: 21%
(27% nach Adjustierung hinsichtlich Non-Compliance)
Ratio = 0,79 (95% CI: 0,69-0,91); p=0,001
Kein Effekt auf die Gesamtmortalität !
Praxis Update 2017
Onkologie
24
Absolute Reduktion der Sterblichkeit am Prostatakarzinom
durch Screening
ERSPC-Studie
1.000 nicht gescreente Männer
1.000 Männer mit PSA-Screening
Pro 1.000 ohne Screening.
 68,3 Karzinome
 6,1 an TU verstorben (8,9%)
Pro 1.000 mit Screening.
 101,6 Karzinome
 4,9 an TU verstorben (4,8%)
durch Screening von 1.000 Männern
 1,28 weniger Todesfälle an Prostatakarzinom
 781 Männer müssen gescreent werden, um 1 zu retten
33 Pat. zusätzlich entdeckt/behandelt
 pro 27 zusätzlich entdeckten Karzinomen 1 Todesfall weniger
Praxis Update 2017
Onkologie
24
Highlights (Beispiel Bronchialkarzinom):
- zielgerichtete molekulare Therapie
- Immuntherapie
Praxis Update 2017
Onkologie
Bronchialkarzinom
„bisherige“ Therapieergebnisse beim NSCLC
im Stadium IV:
Med. Gesamtüberleben: 7,9 Monate
2-Jahresüberleben: 11%
Schiller JH et al.,
Praxis Update 2017
Onkologie
Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546
Praxis Update 2017
Onkologie
2
Frequenz genetischer Alterationen beim
Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom
Barlesi et al.; Lancet 2016;387:1415-26
EGFR = Epithelial Growth Factor Receptor
Praxis Update 2017
Onkologie
34
Tumore mit Dysregulation
Expressionsveränderungen
des EGF-Rezeptors Mutationen
Amplifikationen
Glioma
Head & Neck
Breast
Lung
Esophagus
Renal
Gastric
Colorectal
Ovarian
Bladder
Prostate
Praxis Update 2017
Pancreatic
Cervical
Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.
Onkologie
Wirkung von Rezeptortyrosinkinasen
z.B. Epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor (EGF-R)
Ligand
Tyrosinkinase
ADP
ATP
Zellwachstum
Praxis Update 2017
Onkologie
EGFR-Mutationen beim Bronchialkarzinom
EGFR-Mutation
Tyrosinkinase
ADP
ATP
malignes Wachstum
Praxis Update 2017
Onkologie
Wirkungsprinzip einer Rezeptor-Tyrosinkinase
ATP
ATP
TK-Inhibitor
(„small molecule“)
ADP
Tyrosinkinase
PO4
Tyr
Tyr
Tyr
Zielprotein
Zielprotein
Start der Signalkaskade
Praxis Update 2017
Zielprotein
Start der Signalkaskade
Onkologie
EGFR-Mutationen beim Bronchialkarzinom
„Targeted Therapy“ beim NSCLC
mit Mutation des EGFR
EGFR-Mutation
Orale EGF-Rezeptor-Blocker
Erlotinib
Gefitinib
Tyrosinkinase
Afatinib
ADP
ATP
malignes Wachstum
Praxis Update 2017
Onkologie
Stellenwert von Tyrosinkinase-Hemmern in der
Primärtherapie des
Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms: EGFR-mutiert
Yang et al.; Lancet Oncology 2015;16:141-51
Afatinib
R
Chemotherapie
Gesamtüberleben
Praxis Update 2017
Onkologie
35
Stellenwert von Tyrosinkinase-Hemmer in der Therapie des
Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
Gefitinib
R
Paclitaxel / Carboplatin
EGFR mutiert
Progressions-freies
Überleben
EGFR Wildtyp
Mok et al.; NEJM 2009 361:947
Praxis Update 2017
Onkologie
ZNS-Metastasen: Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren
07.01.2016
27.01.2016
[Start Afatinib am 16.01.2016]
Eigene Abb.
Praxis Update 2017
Onkologie
Nebenwirkungen v. anti-EGFR-Strategien an d. Haut
Eigene Abb.
Praxis Update 2017
Onkologie
Stellenwert von Tyrosinkinase-Hemmern in der Primärtherapie des
Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (EGFR-mutiert)
Park et al.; Lancet Oncology 2016; 17:577
med. PFS: 11 Monate
Progressions-freies
Überleben
Praxis Update 2017
Onkologie
Erworbene Resistenz bei Therapie des NSCLC
mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren
> 50% zeigen Mutation in der „ATP-binding pocket“
Yu et al.; Clin Cancer Res 2013;19:2240-7
Praxis Update 2017
Onkologie
Zirkulierende Tumor-DNA
„liquid biopsy“
10-50 Millionen Tumorzellen im Organismus (~ 0,05g) reichen aus,
um zirkulierende Tumor-DNA nachzuweisen
(freie DNA-Bruchstücke von 150-200 Basenpaaren Länge)
Praxis Update 2017
Onkologie
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
Erworbene Resistenz: T790M-Mutation
Einsatz des Tyrosinkinase-Inhibitors
Osimertinib
Ansprechraten (%-Reduktion der Target-Läsionen)
Jänne et al.; N Engl J Med 2015;372:1689-99
Praxis Update 2017
Onkologie
36
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
Erworbene Resistenz: T790M-Mutation
Random. Vergleich von Osimertinib vs. Platinum-Pemetrexed
Progressionsfreies Überleben
Mok al.; NEJM 2017;376:629-40
Praxis Update 2017
Onkologie
37
Klonale Evolution
Beispiel Akute Myeloische Leukämie
Ding L et al.; Nature 2012 Jan 11;481(7382):506-10
Praxis Update 2017
Onkologie
Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) beim ALK-positiven
Nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Barlesi et al.; Lancet 2016;387:1415-26
Praxis Update 2017
Onkologie
34
Hemmung der Anaplastischen Lymphoma Kinase (ALK)
Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) beim ALK-positiven
Crizotinib
Nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
Ceritinib
Alectinib
Brigatinib
Barlesi et al.; Lancet 2016;387:1415-26
Praxis Update 2017
Translokation führt in der Tumorzelle
zu einem Fusionsmolekül
mit TK-Aktivität
welches konstitutiv
das Zellwachstum stimuliert
Onkologie
34
Zirkulation der T-Zellen zum Tumor
Spezifische T-Zell-Aktivierung
Antigen-Präsentation
Infiltration der T-Zellen ins Tumorgebiet
Spezifische Erkennung der TU-Zellen durch
aktivierte T-Zellen
Killing
Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15
Lymphknoten
TU-assoziierte Antigene
Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15
Praxis Update 2017
Onkologie
(Durvalumab)
Sekretion
immunsuppressiver Zytokine (z.B. TGFß,
VEGF, IDO)
Suppressives Tumor-Microenvironment
regulatorische T-Zellen (Treg)
Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSC)
…Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM)
„Negative Regulation“ :
Checkpoint-Signalwege
Praxis Update 2017
Onkologie
Immuntherapie des Bronchialkarzinoms
anti-PD-1 Antikörper (Pembrolizumab) in der Erstlinientherapie
des Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms, Stadium IV
Reck et al.; NEJM 2016;375:1823-33
PD-L1 Expression (IHC)
Praxis Update 2017
Einschluss nur bei ≥ 50%
Onkologie
39
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom
(Adenokarzinom)
1. Cis/Gem
Nach 5 Zyklen
1. Cis/Gem d9
Beginn Keynote10-Studie: Pembrolizumab 2mg
8 Wochen später
Eigene Abb.
Praxis Update 2017
Onkologie
Immun-Checkpoint-Blockade
Therapie fortgeschrittener Malignome
Hemmung der PD-1 / PD-L1-Interaktion
Melanom
Blasenkarzinom
Topalian et al.; JCO 2014;32:1020-30
Powles et al.; Nature 2014;515:558-62
weitere Malignome, u.a.:
- Hodgkin-Lymphom
- Kopf-Hals-Tumore
- Nierenzellkarzinom
Praxis Update 2017
Onkologie
Spektrum immunologischer
Nebenwirkungen
Champiat et al.; Ann Oncol
2016;27:559-74
Autoimmunität
Praxis Update 2017
Onkologie
42
Immun-Checkpoint Blockade
Therapie fortgeschrittener Tumore
Hemmung der PD-1 / PD-L1 Interaktion
Nebenwirkungsspektrum
Bildkomposition: N. Frickhofen, Wiesbaden
Praxis Update 2017
Onkologie
Seltene Nebenwirkung einer Therapie
mit Checkpoit-Inhibitoren
Myokarditis
Johnson DB et al., N Engl J Med 2016; 375:1749-1755
Praxis Update 2017
Onkologie
43
Nebenwirkungen einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren
(hier: Nivolumab)
Weber JS et al., JCO 35:785 (2017)
Häufige Nebenwirkungen
(bei > 10% der Pat.)
Praxis Update 2017
Seltenere Nebenwirkungen
(bei < 10% der Pat.)
Onkologie
Biomarker-stratifizierte Erstlinientherapie für
40% der Patienten mit Adenokarzinom
Wiesweg, Reis, Hager, Schmid, Schuler 2016; Universitätsklinikum Essen
präsentiert M. Schuler, Onko Update 2017
Praxis Update 2017
Onkologie
Zirkulation der T-Zellen zum Tumor
Spezifische T-Zell-Aktivierung
Antigen-Präsentation
Infiltration der T-Zellen ins Tumorgebiet
Spezifische Erkennung der TU-Zellen durch
aktivierte T-Zellen
Killing
Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15
Lymphknoten
TU-assoziierte Antigene
Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15
Praxis Update 2017
Onkologie
Zirkulation der T-Zellen zum Tumor
Infiltration der T-Zellen ins Tumorgebiet
Spezifische T-Zell-Aktivierung
Antigen-Präsentation
Spezifische Erkennung der TU-Zellen durch
aktivierte T-Zellen
Killing
Killer-Zelle
Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15
Dentritische Zelle
Lymphknoten
TU-assoziierte Antigene
Klinischer Einsatz
eines Antikörpers gegen
CTLA-4
Ipilimumab
Praxis Update 2017
Modifiziert nach
Rahmann A. NEJM 2008;358:929-39
Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15
Onkologie
Fortgeschrittenes
Malignes Melanom
Eine Therapiedosis
Nivolumab
plus Ipilimumab
Chapman PB et al., letter NEJM.org, April 20, 2015 (DOI: 10.1056/NEJMc1501894)
Praxis Update 2017
Onkologie
Blick in die Zukunft
Praxis Update 2017
Tumor Cells
Onkologie
A
S
C
O
2015
Überleben
Überleben
Ausblick: Kuration als Ziel !?
Zeit
Zeit
bisheriger “Standard” z.B. NSCLC
“Targeted” Therapien
Immun-Checkpoint Antikörper
Kombinationen/Sequenzen
mod. Sharma P, Allison JP. Cell. 2015; 161: 205-214
Praxis Update 2017
Onkologie
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