Lebenserwartung > 10 J.
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PRAXISUPDATE 2017 05. und 06. Mai, Berlin und München 12. und 13. Mai, Wiesbaden 19. und 20. Mai, Köln und Hamburg Onkologie Lothar Kanz, Tübingen Praxis Update 2017 Onkologie Lothar Kanz: potentielle Interessenkonflikte Medizinische Universitätsklinik Tübingen Abt. Onkologie / Hämatologie Immunologie u. Pulmologie • 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition – • 2. Beratungstätigkeit – • keine (OÄ Weisel in d. Abteilung durch Firma Celgene) 6. Gutachtertätigkeit – • Vortragshonorare: Med Update, Medizin Aktuell 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen – • kein 4. Honorare – • keine 3. Aktienbesitz – • C4-Professor, Ordinarius keine 7. Andere finanzielle Beziehungen – Amgen und Celgene sind Sponsoren des „Biannual International Stem Cell Conference“ (Wissenschaftliche Leitung: L. Kanz) Praxis Update 2017 Onkologie Anzahl der 10 häufigsten Tumore in Deutschland 2012 Breast Prostate Colorectum Lung Bladder Kidney Melanoma Pancreas Stomach NHL 70.000 Data source: GLOBOCAN 2012 Graph production: Cancer Today (http://gco.iarc.fr/today) © International Agency for Research on Cancer 2016 Praxis Update 2017 Onkologie Mortalitätsraten bei verschiedenen Malignomen in Europa im Verlauf seit 1970 Malvezzi et al.; Ann Oncol, epub 2017 Praxis Update 2017 Onkologie 1 Ursachen von Krebs Prävention maligner Tumore PSA-Screening Highlights (Beispiel Bronchialkarzinom): - zielgerichtete molekulare Therapie - Immuntherapie Praxis Update 2017 Onkologie Ursachen von Krebs Rauchen Adipositas Fehlernährung Alkohol UV-Strahlung Smog Bewegungsmangel Praxis Update 2017 Onkologie 3,4,10 Ursachen von Krebs (Westliche Welt) Praxis Update 2017 Onkologie Ursachen von Krebs (Westliche Welt) Zufall ?? Praxis Update 2017 Onkologie Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546 Praxis Update 2017 Onkologie 2 Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546 Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546 Praxis Update 2017 Onkologie 2 Anzahl der Mutationen in den Tumor-Zellen korreliert mit: „intrinsischer“ Mutationsrate gilt für jedes Gewebe gleich genetisch determiniert (1x10-9 pro BP und Zellteilung) Einwirkung exogener Mutagene Umgebung, Lifestyle (UV, Rauchen etc.) Anzahl an lebenslangen Zellteilungen in den jeweiligen Geweben (Gewebestammzellen) Stammzellteilungen pro Gewebe intrinsisch für jedes Gewebe Praxis Update 2017 Onkologie Genmutationen mit zunehmendem Alter Beispiel: hämatopoetischen Stammzellen Jaiswal S et al., NEJM 2014; 371:2488-2498 Nachweis von Mutationen in zirkulierenden Blutzellen bei „älteren“, gesunden Menschen Deutliche Zunahme mit dem Alter Praxis Update 2017 Onkologie 5-9 Anzahl der Stammzellteilungen in verschiedenen Geweben während eines durchschnittlichen Lebens versus Lebenszeitrisiko für Tumore in diesen Geweben r = 0,8 Tomasetti C and Vogelstein B. C. Science 2015;347:78 r2 = 0,64 64% der Variationen des Krebsrisikos können allein durch die Anzahl an Teilungen der jeweiligen Gewebestammzellen erklärt werden Praxis Update 2017 Onkologie 5-7 Wu S et al., Nature. 2016 Jan 7;529(7584):43-7 Tomasetti C et al., Science. 2017 Mar 24;355:1330-4 Praxis Update 2017 Onkologie 5-7 Ursachen von Krebs Zufall Berechnungen variieren zw. (10-30%) Science 347:78 (2015) Science 355:1330 (2017) Nature 529:43 (2016) bis zu 5% „direkt“ vererbte Tumorsyndrome - 66% bis zu 15% familäreTumorhäufung ??? Praxis Update 2017 Onkologie 5-7 Prävention Praxis Update 2017 Onkologie Physikalische Aktivität und Tumorrisiko 1,44 Mill. Teilnehmer (12 Kohorten aus USA und Europa) mit insgesamt 186.932 Tumorerkrankungen Moore et al.; JAMA Intern Med 2016;176:816-25 Moore et al.; JAMA Intern Med 2016;176:816-25 Praxis Update 2017 Onkologie 11 Verhältnis zwischen physikalischer Aktivität und Tumormortalität (Mamma- und Kolonkarzinom) Praxis Update 2017 Schmid/Leitzmann; Onkologie Ann Oncol 2014;25:1293 14 14 Mobilisierung von NK-Zellen bei physikalischer Aktivität Idorn/Hojman; Exercise-Dependent Regulation of NK Cells in Cancer Protection. Trends Mol Med 2016;22:565-77 Freisetzung „anti-inflammat.“ Zytokine Praxis Update 2017 Onkologie Humane Papillomaviren (HPV) und Malignome High-risk HPV-Typen sind für ca. 5% der weltweiten Krebsfälle verantwortlich Tumor HPV-Assoziation HPV-Typ Cervix-Ca fast 100% zu ca. 70% Typen 16 und 18 Anal-Ca ca. 95% meist Typ 16 Oropharynx-Ca ca. 70% zur Hälfte Typ 16 Vaginal-Ca ca. 65% meist Typ 16 Vulva-Ca ca. 50% meist Typ 16 Penis-Ca ca. 35% meist Typ 16 Daten-Quelle: NCI 2017 low-risk HPVs: Genital-/Anus-Warzen (Condylomata acuminata) ca. 90% durch Typen 6 und 11 Praxis Update 2017 Onkologie Reduktion von Tumorerkrankungen durch konsequente Impfungen gegen HPV ASCOconnection; 2016 September:61 Neunvalenter HPV-Impfstoff HPV-Typen: 16, 18, 6, 11, 31, 33, 45, 52, 58) Praxis Update 2017 Onkologie Azetylsalizylsäure in der Primärprävention maligner Tumore (Kolorektale Karzinome = CRC) Systematic evidence reviews for the U.S. Preventive Services Task Force (17-20) Ereignisse mit ASS Ereignisse ohne ASS Relatives Risiko Number n. to treat CRC- Inzidenz nach 0-12 J. 1,0% 1,0% 1% ↓ n.s. CRC-Inzidenz nach 10-19 J. 0,4% 0,7% 40% ↓ 368 CRC-Mortalität nach 18 J. (med.) 1,4% 2,1% 33% ↓ 145 schwere GIBlutungen 0,59% 0,3% 59% ↑ 461 hämorrh. Apoplex 0,25% 0,19% 33% ↑ 1599 Praxis Update 2017 Onkologie 17-20 Azetylsalizylsäure in der Primärprävention maligner Tumore (Kolorektale Karzinome = CRC) Systematic evidence reviews for the U.S. Preventive Services Task Force (17-20) USPSTF-Empfehlung: Ereignisse Ereignisse mit ASS ohne ASS Relatives Risiko Number n. to treat 1,0% 1,0% 1% ↓ n.s. 40% ↓ 368 Pat. 50-60 (70 J.) ohne erhöhtes Blutungsrisiko CRC- Inzidenz nach 0-12 J. 10 J. kardiovaskuläres Risiko > 10% CRC-Inzidenz 0,4% 0,7% Lebenserwartung > 10 nach 10-19 J. CRC-Mortalität 1,4% ASS für nach 18 J. (med.) J. 2,1% 33% einnehmen ↓ 145 mindestens 10 Jahre schwere GIBlutungen 0,59% 0,3% 59% ↑ 461 hämorrh. Apoplex 0,25% 0,19% 33% ↑ 1599 Praxis Update 2017 Onkologie 17-20 Primärprävention mit Azetylsalizylsäure Mortalitätszahlen Mortalität Einnahme über 10 Jahre ab dem 55 Lebensjahr Cuzick et al.; Ann Oncol 2015;26:47-57 Praxis Update 2017 Onkologie 21 Acetysalicylsäure und Krebs Sekundärprophylaxe Rothwell et al.; Lancet 2012; 379:1591-601 Bains et al.; JCO 2016; 34:2501-8 (22) Paleari et al.; Clin Oncol 2016; 28:317-26 (23) Meta-Analyse: 5 random. kardiovaskulären Studien (Rothwell, Lancet 2012) Bei Entwicklung eines Tumors unter Aspirin-Einnahme: 36% geringere Wahrscheinlichkeit, dass dieser TU metastasiert ist „Neuere“ Studien (22, 23) Kolorektale Karzinome: Mortalität um 15% reduziert bei Aspirin-Einnahme nach der TU-Diagnose Zunehmend Hinweise, dass der ASS-Effekt auf PIK3CA-mutierte Kolonkarzinomzellen abzielt Praxis Update 2017 Onkologie 22, 23 Screening Prostatakarzinom Praxis Update 2017 Onkologie Screening und Prostatakarzinom-Mortalität ERSPC-Studie, Update Daten nach 13 Jahren Schröder et al.; Lancet 384:2027-35 162.388 Männer im Alter von 55-69 (Screening alle 4 Jahre) Kumulatives Risiko an Prostata-Ca zu versterben Risikoreduktion nach 13 Jahren: 21% (27% nach Adjustierung hinsichtlich Non-Compliance) Ratio = 0,79 (95% CI: 0,69-0,91); p=0,001 Kein Effekt auf die Gesamtmortalität ! Praxis Update 2017 Onkologie 24 Absolute Reduktion der Sterblichkeit am Prostatakarzinom durch Screening ERSPC-Studie 1.000 nicht gescreente Männer 1.000 Männer mit PSA-Screening Pro 1.000 ohne Screening. 68,3 Karzinome 6,1 an TU verstorben (8,9%) Pro 1.000 mit Screening. 101,6 Karzinome 4,9 an TU verstorben (4,8%) durch Screening von 1.000 Männern 1,28 weniger Todesfälle an Prostatakarzinom 781 Männer müssen gescreent werden, um 1 zu retten 33 Pat. zusätzlich entdeckt/behandelt pro 27 zusätzlich entdeckten Karzinomen 1 Todesfall weniger Praxis Update 2017 Onkologie 24 Highlights (Beispiel Bronchialkarzinom): - zielgerichtete molekulare Therapie - Immuntherapie Praxis Update 2017 Onkologie Bronchialkarzinom „bisherige“ Therapieergebnisse beim NSCLC im Stadium IV: Med. Gesamtüberleben: 7,9 Monate 2-Jahresüberleben: 11% Schiller JH et al., Praxis Update 2017 Onkologie Vogelstein et al.; Science 2013;339:1546 Praxis Update 2017 Onkologie 2 Frequenz genetischer Alterationen beim Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom Barlesi et al.; Lancet 2016;387:1415-26 EGFR = Epithelial Growth Factor Receptor Praxis Update 2017 Onkologie 34 Tumore mit Dysregulation Expressionsveränderungen des EGF-Rezeptors Mutationen Amplifikationen Glioma Head & Neck Breast Lung Esophagus Renal Gastric Colorectal Ovarian Bladder Prostate Praxis Update 2017 Pancreatic Cervical Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241. Onkologie Wirkung von Rezeptortyrosinkinasen z.B. Epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor (EGF-R) Ligand Tyrosinkinase ADP ATP Zellwachstum Praxis Update 2017 Onkologie EGFR-Mutationen beim Bronchialkarzinom EGFR-Mutation Tyrosinkinase ADP ATP malignes Wachstum Praxis Update 2017 Onkologie Wirkungsprinzip einer Rezeptor-Tyrosinkinase ATP ATP TK-Inhibitor („small molecule“) ADP Tyrosinkinase PO4 Tyr Tyr Tyr Zielprotein Zielprotein Start der Signalkaskade Praxis Update 2017 Zielprotein Start der Signalkaskade Onkologie EGFR-Mutationen beim Bronchialkarzinom „Targeted Therapy“ beim NSCLC mit Mutation des EGFR EGFR-Mutation Orale EGF-Rezeptor-Blocker Erlotinib Gefitinib Tyrosinkinase Afatinib ADP ATP malignes Wachstum Praxis Update 2017 Onkologie Stellenwert von Tyrosinkinase-Hemmern in der Primärtherapie des Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms: EGFR-mutiert Yang et al.; Lancet Oncology 2015;16:141-51 Afatinib R Chemotherapie Gesamtüberleben Praxis Update 2017 Onkologie 35 Stellenwert von Tyrosinkinase-Hemmer in der Therapie des Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms Gefitinib R Paclitaxel / Carboplatin EGFR mutiert Progressions-freies Überleben EGFR Wildtyp Mok et al.; NEJM 2009 361:947 Praxis Update 2017 Onkologie ZNS-Metastasen: Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren 07.01.2016 27.01.2016 [Start Afatinib am 16.01.2016] Eigene Abb. Praxis Update 2017 Onkologie Nebenwirkungen v. anti-EGFR-Strategien an d. Haut Eigene Abb. Praxis Update 2017 Onkologie Stellenwert von Tyrosinkinase-Hemmern in der Primärtherapie des Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (EGFR-mutiert) Park et al.; Lancet Oncology 2016; 17:577 med. PFS: 11 Monate Progressions-freies Überleben Praxis Update 2017 Onkologie Erworbene Resistenz bei Therapie des NSCLC mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren > 50% zeigen Mutation in der „ATP-binding pocket“ Yu et al.; Clin Cancer Res 2013;19:2240-7 Praxis Update 2017 Onkologie Zirkulierende Tumor-DNA „liquid biopsy“ 10-50 Millionen Tumorzellen im Organismus (~ 0,05g) reichen aus, um zirkulierende Tumor-DNA nachzuweisen (freie DNA-Bruchstücke von 150-200 Basenpaaren Länge) Praxis Update 2017 Onkologie Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Erworbene Resistenz: T790M-Mutation Einsatz des Tyrosinkinase-Inhibitors Osimertinib Ansprechraten (%-Reduktion der Target-Läsionen) Jänne et al.; N Engl J Med 2015;372:1689-99 Praxis Update 2017 Onkologie 36 Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom Erworbene Resistenz: T790M-Mutation Random. Vergleich von Osimertinib vs. Platinum-Pemetrexed Progressionsfreies Überleben Mok al.; NEJM 2017;376:629-40 Praxis Update 2017 Onkologie 37 Klonale Evolution Beispiel Akute Myeloische Leukämie Ding L et al.; Nature 2012 Jan 11;481(7382):506-10 Praxis Update 2017 Onkologie Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) beim ALK-positiven Nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom Barlesi et al.; Lancet 2016;387:1415-26 Praxis Update 2017 Onkologie 34 Hemmung der Anaplastischen Lymphoma Kinase (ALK) Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) beim ALK-positiven Crizotinib Nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom Ceritinib Alectinib Brigatinib Barlesi et al.; Lancet 2016;387:1415-26 Praxis Update 2017 Translokation führt in der Tumorzelle zu einem Fusionsmolekül mit TK-Aktivität welches konstitutiv das Zellwachstum stimuliert Onkologie 34 Zirkulation der T-Zellen zum Tumor Spezifische T-Zell-Aktivierung Antigen-Präsentation Infiltration der T-Zellen ins Tumorgebiet Spezifische Erkennung der TU-Zellen durch aktivierte T-Zellen Killing Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15 Lymphknoten TU-assoziierte Antigene Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15 Praxis Update 2017 Onkologie (Durvalumab) Sekretion immunsuppressiver Zytokine (z.B. TGFß, VEGF, IDO) Suppressives Tumor-Microenvironment regulatorische T-Zellen (Treg) Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSC) …Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) „Negative Regulation“ : Checkpoint-Signalwege Praxis Update 2017 Onkologie Immuntherapie des Bronchialkarzinoms anti-PD-1 Antikörper (Pembrolizumab) in der Erstlinientherapie des Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinoms, Stadium IV Reck et al.; NEJM 2016;375:1823-33 PD-L1 Expression (IHC) Praxis Update 2017 Einschluss nur bei ≥ 50% Onkologie 39 Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom (Adenokarzinom) 1. Cis/Gem Nach 5 Zyklen 1. Cis/Gem d9 Beginn Keynote10-Studie: Pembrolizumab 2mg 8 Wochen später Eigene Abb. Praxis Update 2017 Onkologie Immun-Checkpoint-Blockade Therapie fortgeschrittener Malignome Hemmung der PD-1 / PD-L1-Interaktion Melanom Blasenkarzinom Topalian et al.; JCO 2014;32:1020-30 Powles et al.; Nature 2014;515:558-62 weitere Malignome, u.a.: - Hodgkin-Lymphom - Kopf-Hals-Tumore - Nierenzellkarzinom Praxis Update 2017 Onkologie Spektrum immunologischer Nebenwirkungen Champiat et al.; Ann Oncol 2016;27:559-74 Autoimmunität Praxis Update 2017 Onkologie 42 Immun-Checkpoint Blockade Therapie fortgeschrittener Tumore Hemmung der PD-1 / PD-L1 Interaktion Nebenwirkungsspektrum Bildkomposition: N. Frickhofen, Wiesbaden Praxis Update 2017 Onkologie Seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Checkpoit-Inhibitoren Myokarditis Johnson DB et al., N Engl J Med 2016; 375:1749-1755 Praxis Update 2017 Onkologie 43 Nebenwirkungen einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren (hier: Nivolumab) Weber JS et al., JCO 35:785 (2017) Häufige Nebenwirkungen (bei > 10% der Pat.) Praxis Update 2017 Seltenere Nebenwirkungen (bei < 10% der Pat.) Onkologie Biomarker-stratifizierte Erstlinientherapie für 40% der Patienten mit Adenokarzinom Wiesweg, Reis, Hager, Schmid, Schuler 2016; Universitätsklinikum Essen präsentiert M. Schuler, Onko Update 2017 Praxis Update 2017 Onkologie Zirkulation der T-Zellen zum Tumor Spezifische T-Zell-Aktivierung Antigen-Präsentation Infiltration der T-Zellen ins Tumorgebiet Spezifische Erkennung der TU-Zellen durch aktivierte T-Zellen Killing Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15 Lymphknoten TU-assoziierte Antigene Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15 Praxis Update 2017 Onkologie Zirkulation der T-Zellen zum Tumor Infiltration der T-Zellen ins Tumorgebiet Spezifische T-Zell-Aktivierung Antigen-Präsentation Spezifische Erkennung der TU-Zellen durch aktivierte T-Zellen Killing Killer-Zelle Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15 Dentritische Zelle Lymphknoten TU-assoziierte Antigene Klinischer Einsatz eines Antikörpers gegen CTLA-4 Ipilimumab Praxis Update 2017 Modifiziert nach Rahmann A. NEJM 2008;358:929-39 Finn OJ. NEJM 2008;358:2704-15 Onkologie Fortgeschrittenes Malignes Melanom Eine Therapiedosis Nivolumab plus Ipilimumab Chapman PB et al., letter NEJM.org, April 20, 2015 (DOI: 10.1056/NEJMc1501894) Praxis Update 2017 Onkologie Blick in die Zukunft Praxis Update 2017 Tumor Cells Onkologie A S C O 2015 Überleben Überleben Ausblick: Kuration als Ziel !? Zeit Zeit bisheriger “Standard” z.B. NSCLC “Targeted” Therapien Immun-Checkpoint Antikörper Kombinationen/Sequenzen mod. Sharma P, Allison JP. Cell. 2015; 161: 205-214 Praxis Update 2017 Onkologie