Analyse klinischer und pathologischer Faktoren für die Prognose
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Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Chirurgie Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Ärztliche Direktorin: Frau Prof. Dr. med. D. Henne-Bruns Analyse klinischer und pathologischer Faktoren für die Prognose von Patienten mit Rektumkarzinom anhand von 796 Patienten der FOGT-2- Studie Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Vorgelegt von Barbara Harscher, Ulm 2011 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Von Wichert 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Knippschild Tag der Promotion: 28.10.2011 I Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis……………………………………………………………………III 1. Einleitung ............................................................................................................. 1 2. Patienten, Material und Methoden ....................................................................... 7 2.1 Patienten, Ein- und Ausschlusskriterien ........................................................ 7 2.2 Studienbeschreibung ..................................................................................... 8 2.2.1 Chemotherapie ....................................................................................... 8 2.2.2 Immuntherapie ........................................................................................ 9 2.2.3 Radiotherapie.......................................................................................... 9 2.2.4 Therapieaufschub und Therapieabbruch .............................................. 10 2.2.5 Stratifizierung und Randomisierung ...................................................... 10 2.2.6 Follow up............................................................................................... 11 2.3 Datenerhebung und Statistik ....................................................................... 12 2.3.1 Datenerhebung ..................................................................................... 12 2.3.2 Datenauswertung .................................................................................. 13 2.3.3 Statistische Analyse .............................................................................. 15 3. Ergebnisse ......................................................................................................... 17 3.1 Univariate Analyse des Einflusses möglicher prognostischer Faktoren auf die Überlebenszeit ............................................................................................... 18 3.1.1 Einfluss des Alters bei Therapiebeginn ................................................. 18 3.1.2 Einfluss des Geschlechts ...................................................................... 20 3.1.3 Einfluss der Tiefenausdehnung des Primärtumors (pT-Stadium).......... 22 3.1.4 Einfluss des Lymphknotenstatus (pN-Stadium) .................................... 24 3.1.5 Einfluss des gesamten TNM-Stadiums zusammengefasst in UICCStadien………………………………………………………………………26 3.1.6 Einfluss des Gradings ........................................................................... 29 II 3.1.7 Einfluss der OP-Methode beziehungsweise der Höhenlokalisation des Tumors …………………………………………………………………………………30 3.1.8 Einfluss des Body Mass Index (BMI) .................................................... 32 3.1.9 Einfluss der Klinikart ............................................................................. 34 3.1.10 Einfluss der Toxizität ............................................................................. 36 3.1.11 Einfluss der Dauer der Chemotherapie ................................................. 38 3.1.12 Gesamtüberlebensdauer in Abhängigkeit von der Vollständigkeit der Chemotherapie und deren Toxizität ...................................................... 43 3.2 Multivariate Analyse potentiell prognostisch wichtiger Einflussgrößen auf die Prognose von Patienten mit Rektumkarzinom ............................................... 46 4. Diskussion .......................................................................................................... 50 5. Zusammenfassung............................................................................................. 58 6. Literaturverzeichnis ............................................................................................ 60 7. Anhang............................................................................................................... 66 7.1 Ersterhebungsbogen ................................................................................... 66 7.2 Toxizitätsbogen ........................................................................................... 69 7.3 Verlaufsbogen ............................................................................................. 70 7.4 Rezidivbogen ............................................................................................... 75 7.5 Abschlussbogen, Karnowski- Index, Fragebogen zur OP-Methode ............ 76 8. Danksagungen ................................................................................................... 78 9. Lebenslauf ...................................................................................................... 79 Abkürzungsverzeichnis 5-FU 5-Fluorouracil 5 -bzw. 3-JGÜR 5- bzw. 3-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) ASS Acetylsalicylsäure BMI Body Mass Index CEA Carcinoembryonales Antigen CT Computertomographie EKG Elektrokardiogramm FOBT Fäkaler okkulter Bluttest FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren FS Folinsäure III G Grading IV Hep Hepatitis HIV Human immundeficiency Virus INF-Alpha Interferon- Alpha LEV Levamisol N Anzahl der Patienten NIH National Institute of Health PTZ Plasmathrombinzeit R0 Kein Residualtumor TNM Tumor-Nodus (Lymphknoten)- Metastasen- Einteilung UICC Union internationale contre le cancer WHO World Health Organisation Einleitung -1- 1. Einleitung Im Jahr 2006 stellte das kolorektale Karzinom mit 412 900 Neuerkrankungen die zweithäufigste bösartige Neubildung nach dem Brustkrebs dar [Ferlay et al., 2006]. Mit 207 400 Todesfällen steht diese Krebsart auch an zweiter Stelle der krebsbedingten Todesursachen hinter dem Bronchialkarzinom. Die Anzahl der Todesfälle aufgrund kolorektaler Karziome stieg seit 2004 um 1,8% [ Ferlay et al., 2006]. Wie beim Kolonkarzinom kommt auch bei Rektumkarzinom der Vorsorge ein hoher Stellenwert zu, denn durch sie könnten über 90 % der Rektumkarzinome verhindert werden [Kornmann et al.,2007]. Für Personen, die keiner Risikogruppe für das Auftreten von kolorektalen Karzinomen angehören wird als Goldstandart in der Vorsorge eine komplette Koloskopie ab dem 50. Lebensjahr empfohlen, bei unauffälligem Befund sollte diese nach zehn Jahren wiederholt werden. Alternativ hierzu gibt es die Möglichkeit der jährlichen FOBT, die allerdings eine deutlich niedrigere Spezifität und Sensitivität besitzt. Personen, die zum Beispiel eine positive Familienanamnese aufweisen, sollten allerdings schon deutlich früher und engmaschiger kontrolliert werden [Schmiegel et al., 2008]. Denn wie beim Kolonkarzinom ist auch bei Tumoren des Rektums eine positive Familienanamnese als Risikofaktor anerkannt. Maul und seine Mitarbeiter fanden heraus, dass Verwandte ersten Grades eines Rektumkarzinompatienten ein etwa doppelt so hohes Risiko haben zu erkranken, als Personen mit negativer Familienanamnese. Auch bei zweit- und drittgradig Verwandten ist ein erhöhtes Risiko zu beobachten. Bei Verwandten ersten Grades von Patienten, die bei Auftreten des Rektumkarzinoms jünger als 55 Jahre alt waren, steigt das Risiko ebenfalls zu erkranken sogar auf das Dreifache. Diese Risikosteigerung zeigt sich auch bei weiterer Verwandschaft [Maul et al., 2007]. Desweiteren gilt ein hoher BMI im Allgemeinen als Risikofaktor für das kolorektale Karzinom. Für das Rektumkarzinom speziell gilt aber, dass dieser Zusammenhang nur für Männer zutreffend ist. Außerdem scheint vermehrte körperliche Aktivität das Risiko für das Auftreten eines Rektumkarzinoms im Gegensatz zum Risiko für die Entstehung eines Kolonkarzinoms nicht zu senken [Larsson et al., 2007]. Zu den weiteren Risikofaktoren für die Entstehung von Rektumkarzinomen zählen das Alter, Nikotinabusus und der Alkoholkonsum [Wei et al., 2004]. Für den Alkoholkonsum gilt, dass der Genuss von 14 Getränken Bier und Schnaps pro Einleitung -2- Woche das Risiko für ein Rektumkarzinom verdreifacht. Wird allerdings mehr als 30% des Alkohols in Form von Wein konsumiert, verringert sich das Risiko wieder deutlich und beträgt nur noch gut das Anderthalbfache eines Nicht-Trinkers [Pedersen et al., 2002]. Bei Verdacht auf ein Rektumkarzinom sollte vor Beginn der Therapie eine komplette Koloskopie mit Biopsie zur histologischen Diagnosesicherung durchgeführt werden, außerdem eine Oberbauchsonografie, ein Röntgen-Thorax sowie eine Bestimmung des CEA-Spiegels. Zur Bestimmung des Abstandes des unteren Tumorrandes von der Linea Dentata und damit zur Planung der operativen Therapie ist eine starre Rektoskopie durchzuführen. Die Endosonographie dient der Bestimmung der Infiltrationstiefe [Schmiegel et al., 2008]. Als kurative chirurgische Maßnahmen kommen die (tiefe) anteriore Resektion für Tumoren, die im oberen Abschnitt des Rektums liegen und die abdomino-perineale Rektumextirpation sowie eine intersphinktäre Rektumresektion für Tumoren im unteren Anteil in Betracht [Hohenberger, 2007]. Nur bei sehr kleinen Tumoren kommen lokale Operationsverfahren in Frage. Postoperativ ist eine Klassifizierung im TNM-System durchzuführen, inklusive Grading, R-Klassifikation, Anzahl der untersuchten Lymphknoten und Abstand von den Resektionsrändern, denn nur mithilfe dieser Angaben gelingt es, den Tumor zuverlässig einem Stadium zuzuordnen, was einen wichtigen Faktor für die Prognose des Patienten darstellt [Schmiegel et al., 2008]. Bei der multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms gilt heute als Standard die kombinierte neoadjuvante Radiochemotherapie, wodurch die Lokalrezidivrate deutlich gesenkt werden kann [Schmiegel et al., 2008]. Eine Bestrahlung wird beim Rektumkarzinom ab UICC-Stadium II empfohlen. Verschiedene Metaanalysen sowie die CAO/AIO/ARO-94 Studie haben gezeigt, dass die Lokalrezidivrate unter neoadjuvanter Radiotherapie geringer ist. Außerdem zeigte sich eine geringere Rate an postoperativen Komplikationen und eine höhere Rate an sphinktererhaltenden Operationen. [Colorectal Cancer Collaborative Group, 2001] [Sauer et al., 2004]. Problematisch an der neoadjuvanten Therapie ist allerdings die Gefahr des „Overstagings“, bei dem Patienten aufgrund falscher präoperativer Stadieneinteilung ohne potentiellen Nutzen neoadjuvant behandelt wurden [Kornmann et al., 2007]. Des Weiteren gibt es auch Studien, die zu dem Ergebnis gekommen sind, dass die Prognose bei Rektumkarzinom durch neoadjuvanten Einleitung -3- Radiotherapie bei qualitativ hochwertiger Chirurgie nicht beeinflusst wird [Sauer et al., 2004] und mit einer erheblichen Toxizität verbunden ist [Peeters et al., 2005]. Seit über 40 Jahren bildet die Chemotherapie mit 5-FU und Folinsäure die Basis für die adjuvante Chemotherapie des Rektumkarzinoms [Nagy et al., 2008]. 5- Fluoruracil (5-FU) ist ein Wirkstoff, der durch die Ähnlichkeit seiner Struktur zu den Pyrimidinbasen Cytosin und Thymin anstelle derer er in DNA und RNA eingebaut wird, das Wachstum des Tumors hemmt. Außerdem wird durch 5-FU die Thymidylatsynthase inhibiert, die als limitierendes Enzym bei der DNA-Synthese eine Schlüsselrolle spielt [Link et al.,2005]. Die zusätzliche Gabe von Folinsäure macht eine höhere Dosierung von 5-FU möglich und verstärkt dessen zytostatische Wirkung. Die Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren hat mit der FOGT-2 Studie eine große, prospektive und randomisierte Multicenterstudie durchgeführt, die zur Verbesserung der adjuvantenten Therapie bei Rektumkarzinom beitragen soll. In dieser Studie sollte die Wirksamkeit der Therapie einer adjuvanten Radiatio in Kombination mit 5-FU und Levamisol gegenüber Radiatio, 5-FU, Levamisol und Folinsäure sowie Radiatio, 5-FU, Levamisol und Interferon alpha-2a untersucht werden. In der NIH Consensus Development Conference von 1990 wurde die Kombination von 5-FU und Lavamisol als Standarttherapie empfohlen. Levamisol gehört zu der Gruppe der Imidazothiazole und wird als Antihelmetikum eingesetzt. Außerdem besitzt Levamisol eine stimulierende Wirkung auf das Immunsystem. Der Effekt von Levamisol wird aber kontrovers diskutiert, da die QUASAR- Collaborative Group zum Beispiel in ihrer Studie zeigte, dass das Überleben bei Patienten die in ihrer Chemotherapie Levamisol erhielten gegenüber Patienten die Placebo erhielten vermindert war [QUASAR- Collaborative Group, 2007]. Heute wird anstelle von 5-FU auch Capecitabine, ein Prodrug von 5-FU, das oral verfügbar ist, verwendet. Es besitzt eine ähnliche Pharmakokinetik wie die kontinuierliche Gabe von 5-FU und wird durch die Thymidinphosphorylase in Tumorzellen bevorzugt in den aktiven 5-FU Metabiliten umgewandelt [Nagy et al., 2008]. Dieser Effekt wird durch Radiotherapie noch verstärkt und führt als neoadjuvante Chemotherapie durch ein besseres Down-Sizing und gegebenenfalls Down Staging zu einer höheren Rate an Sphinkter-erhaltenden Operationen sowie Einleitung -4- zu einer niedrigeren Toxizität als die Therapie mit Bolusgaben von 5-FU [Kim et al., 2005]. Um die Therapieoptionen von Patienten mit Rektumkarzinom weiter zu verbessern sollen in der vorliegenden Arbeit klinische und pathologische Faktoren auf ihren prognostischen Stellenwert bei Patienten mit Rektumkarzinom untersucht werden. Die TNM- Stadieneinteilung und die die UICC-Klassifikation gelten im Moment als wichtigste prognostische Faktoren und sind daher auch sehr gut untersucht. So haben Gunderson et al den Einfluss der Tumorgröße und des Lymphknotenbefalls sowie der Therapie auf das Überleben von 3791 Rektumkarzinompatienten aus fünf großen amerikanischen Studien analysiert. Sie zeigten, dass mit steigendem TStadium das Gesamtüberleben sinkt. Wenn allerdings der Lymphknotenstatus als Untergruppe mit einbezogen wird zeigen sich Überlappungen zwischen den Gruppen. So sind die 5-JGÜR von Patienten mit Lymphknoten-negativen Tumoren im Stadium T3 oder T4 ähnlich denen von Patienten mit kleineren, aber lymphknotenpositiven Tumoren einzuschätzen [Gunderson et al., 2003]. Auch der Differenzerungsgrad des Tumors scheint ein wichtiger Faktor zu sein, der die Prognose beeinflusst. Kerr und seine Mitarbeiter zeigten, dass Patienten mit gut bis mittelgradig differenzierten Tumoren in allen UICC Stadien bessere 5Jahresgesamtüberlebensraten aufweisen als Patienten mit schlecht- bis undifferenzierten Tumoren [Kerr et al., 2004]. Dieser Zusammenhang lässt sich auch in der Untersuchung von Cerottini und seinen Mitarbeitern nachweisen. Außerdem scheinen Tumore im UICC-Stadium I öfter gut differenziert zu sein als Tumoren im Stadium II oder III, die laut dieser Studie auch öfter schlecht differenzierte oder muköse Adenokarzinome sind [Cerottini et al., 1998]. Sowohl für die Entstehung als auch für die Prognose des kolorektalen Karzinoms ist der Body Mass Index der Patienten ein Faktor, der bedeutsam zu sein scheint und zum Beispiel von Meyerhardt und seinen Mitarbeitern genauer untersucht wurde. Während weder bei männlichen noch bei weiblichen Patienten die Gesamtsterblichkeit durch den Body Mass Index beeinflusst wurde zeigte sich für männlichen Patienten, dass ein höherer BMI eine höhere Lokalrezidivrate nach sich zog. Außerdem kam es in der Therapie von übergewichtigen Patienten, männlichen wie weiblichen, in einem höheren Prozentsatz dazu, dass keine sphinktererhaltende Operation durchgeführt werden konnte, sowie zu einem erhöhten Risiko von Einleitung -5- perioperativen Komplikationen wie zum Beispiel einer Anastomoseninsuffizienz [Meyerhardt et al., 2003]. Andere Studien zeigten jedoch signifikante Unterschiede auch in den Überlebensraten bezogen auf den BMI. Bei den Dulk und seinen Mitarbeitern zum Beispiel hatten Patienten mit einem mittleren BMI die besten Überlebenschancen, die schlechtesten Raten waren bei untergewichtigen Patienten zu finden [Den Dulk et al.,2007]. Beim Einfluss des Geschlechts auf die Prognose sind in der Literatur unterschiedliche Angaben zu finden. Hodgson und seine Mitarbeiter fanden annähernd gleiche 2-JGÜR für Männer und Frauen bei Patienten mit Rektumkarzinomen im Stadium I bis III [Hodgson et al., 2003]. Auch bei Cerottini zeigen sich keine großen Unterschiede in der 5-JGÜR hinsichtlich des Geschlechts [Cerottini et al., 1999]. In der Analyse von Den Dulk fand sich ein Überlebensvorteil für das männliche Geschlecht [Den Dulk et al., 2007]. In der Analyse, die Cerottini und seine Mitarbeiter bei durchgeführt haben zeigte sich, dass auch das Alter der Patienten einen signifikanten Einfluss auf das Überleben hat. Patienten im Alter zwischen 50 und 69 haben hier einen Überlebensvorteil gegenüber Patienten, die bei Therapiebeginn jünger als 49 Jahre alt waren. Noch schlechter ist die Prognose allerdings bei über 70 Jährigen [Cerottini et al., 1999]. Szynglarewicz untersuchte den Einfluss des Alters nach Sphinkter-erhaltenden Operationen und zeigte, dass bei Patienten über 60 Jahren das Krebs-spezifische Überleben nur bei 38% liegt, wohingegen jüngeren Patienten eine Überlebensrate von 63% aufweisen [Szynglarewicz et al., 2008]. Die Höhenlokalisation des Tumors im Rektum wurde von Den Dulk und seinen Mitarbeitern als potentieller prognostischer Faktor untersucht. Tumoren, die weniger als zwei Zentimeter vom unteren Rektumrand entfernt sind haben laut dieser Studie sowohl ein höheres Risiko für Lokalrezidive als auch eine schlechtere Überlebensrate als höher sitzende Tumore [Den Dulk et al., 2007]. Ein weiterer Faktor, der potentiell die Prognose von Patienten mit Rektumkarzinom bestimmen könnte ist die Art des behandelnden Krankenhauses beziehungsweise die Menge der behandelten Patienten. Diesen Zusammenhang untersuchten Meyerhardt und seine Mitarbeiter. Sie fanden heraus, dass insgesamt das Patientenaufkommen des Krankenhauses weder die Überlebensrate noch die Rate von Rezidiven signifikant beeinflusst. Allerdings zeigte sich in ihrer Studie, dass in Einleitung -6- Zentren mit geringem Patientenaufkommen deutlich öfter eine Abdomino-perineale Rektumextirpation durchgeführt wird, und zwar unabhängig von der Höhenlokalisation des Tumors, was durch die Anlage eines permanenten Kolostomas zu einer eingeschränkten Lebensqualität führt [Meyerhardt et al., 2003]. Bei Rogers und seinen Mitarbeitern zeigten sich hingegen signifikant höhere Überlebensraten für Patienten, die in Krankenhäusern mit hohem Patientenaufkommen behandelt wurden. Der gleiche Zusammenhang ist auch bei der Analyse der Daten nach dem Operationsvolumen von einzelnen Chirurgen zu sehen [Rogers et al., 2006]. Zielsetzung dieser Arbeit sollte es nun sein, anhand der vorliegenden Datensätze von 796 Patienten aus der FOGT-2-Studie, einer randomisierten deutschen Phase III Multizenterstudie, die bei einem fortgeschrittenen Rektumkarzinom im UICC Stadium II und III mit einer adjuvanten, 5-FU basierten Chemotherapie sowie einer Radiotherapie behandelt wurden, klinische und pathologische Faktoren zu identifizieren, welche die Prognose beeinflussen. Das Wissen um solche Faktoren könnte bei der Einteilung der Patienten in Risikogruppen hilfreich sein und so dazu beitragen Therapieoptionen abzuwägen. Zu diesem Zweck wurden folgende Faktoren auf ihren Einfluss auf das Gesamtüberleben hin untersucht: - Alter bei Therapiebeginn - Geschlecht - Pathologisches TNM- Stadium bzw. UICC-Stadium - Grading - OP-Methode bzw. Höhenlokalisation des Tumors - BMI - Fallzahl der teilnehmenden Zentren - Toxizität und Dauer der adjuvanten Chemotherapie Patienten, Material und Methoden -7- 2. Patienten, Material und Methoden Die dieser Arbeit zugrunde liegende FOGT-2 –Studie der Forschungsgruppe Gastrointestinaler Tumoren wurde nach den GCP/ICH-Regel und der Deklaration von Helsinki (1989) durchgeführt und von der Ethikkomission der Universitätsklinik Ulm mit einem positiven Votum ausgezeichnet. Sie ist eine randomisierte und stratifizierte deutsche Phase III Multizenterstudie. 2.1 Patienten, Ein- und Ausschlusskriterien Die Rekrutierung der an der Studie teilnehmenden Patienten erfolgte durch die jeweiligen, an der Studie beteiligten Mitglieder der FOGT- Gruppen. Zugelassen zu dieser Studie waren Patienten mit Rektumkarzinom, welches potentiell kurativ nach den „Richtlinien zur operativen Therapie maligner Tumoren“ der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (Ch.Herfahrt, P.Schlag (Eds.), Demeter, Gräfelfing 1992) komplett ohne Nachweis eines makroskopischen oder mikroskopischen Tumorrestes (R0) reseziert wurde. Der Tumor sollte mit seiner unteren Begrenzung unterhalb der peritonealen Umschlagfalte oder tiefer als 16 cm ab Hintonscher Linie liegen, sowie nach der UICC-Klassifikation, im Stadium II (T34N0M0) oder Stadium III (TXN1-3M0) eingeordnet werden können. Vor der Aufnahme in die Studie erfolgte bei den potentiellen Studienteilnehmern eine gründliche körperliche Untersuchung, sowie eine Rekto-/ Koloskopie, ein RöntgenThorax, eine Oberbauchsonographie und eine Laborkontrolle die die Bestimmung eines kompletten Blutbildes, des Gesamtbilirubins, des Serumkreatinins, der PTZ und des Tumormarkers CEA beinhaltete. In die Studie aufgenommen wurden Patienten, die sowohl oben genannte Kriterien erfüllten als auch folgende Laborparameter zeigten: Leukozyten > 3,5 x 10 9 pro Liter, Thrombozyten > 100 x 109 pro Liter, Serumkreatinin < 2 mg pro Deziliter, Gesamtbilirubin < 2 mg pro Deziliter, PTZ > 60%. Als Ausschlusskriterien wurden schwere, die Lebenserwartung reduzierende, internistische Krankheiten, wie zum Beispiel dekompensierter Diabetes mellitus schwere Herzinsuffizienz oder Cerebralsklerose sowie floride Infektionen (inklusive Patienten, Material und Methoden -8- HIV-Seropositivität oder Hep.-B Antigen) festgelegt. Weitere Faktoren, welche die Teilnahme an der Studie nicht erlaubten, waren Zweittumore (ohne adäquat behandeltes Basaliom oder Spinaliom der Haut und in Situ Karzinome der Cervix uteri), vorangegangene Chemotherapien, Schwangerschaft oder keine wirksame Kontrazeption während der Studie, ZNS-Erkrankungen oder der Nachweis von Metastasen des Primärtumors. Auch eine dekompensierte Leberfunktion oder ein Karnofski-Index < 70 % (siehe Anhang 6) schlossen von der Teilnahme an der Studie aus. Des Weiteren wurden keine Patienten zu der Studie zugelassen, die einer Dauertherapie Allopurinol, mit einem Dipyramidol, der folgenden Trimethoprim, Medikamente Pyrimidamin bedurften: oder Cortison. Prostaglandin E2 Synthesehemmer. Die Einnahme von ASS 100 war den Probanden jedoch gestattet. 2.2 Studienbeschreibung Im Kontrollarm der Studie (Arm A) wurde empfohlen, die Patienten mit der von der NIH zum Zeitpunkt der Planung der Studie als Standarttherapie genannten Kombination aus 5-FU und Levamisol zu behandeln [NIH consensus conference, 1990]. Im Arm B wurde diese Therapie durch Folinsäure, im Arm C durch Interferon alpha 2a ergänzt. 2.2.1 Chemotherapie Mit der adjuvanten Chemotherapie sollte im Zeitraum zwischen dem 1. und 14. postoperativen Tag begonnen werden. Der erste Zyklus wurde über fünf Tage durchgeführt. 450mg/m 2 5-FU wurden hierfür pro Tag über 60-120 Minuten intravenös verabreicht. Ab dem 33. postoperativen Tag wurde die 5-FU Gabe ambulant an einem Tag der Woche bis zur 52. Woche nach der Operation fortgeführt. Die Toxizität wurde zwischen den Zyklen beobachtet, anhand der Standartkriterien der WHO (siehe Anlage) ausgewertet und die 5-FU Dosis dementsprechend Patienten, Material und Methoden -9- angepasst. Wenn sich kein Hinweis auf eine Toxizität ergab wurde die Dosis in 10% Schritten bis maximal 500mg /m2 gesteigert, wurde eine Toxizität vom WHO-Grad 1 oder 2 gefunden blieb die Dosis unverändert. Bei einer Toxizität vom Grad 3 und 4 musste die Dosis um 10% reduziert werden. Im Arm B der Studie wurde vor der 5-FU Gabe noch 200mg / m2 Folinsäure (Rescuvolin, medac, Hamburg, Germany) als Kurzinfusion verabreicht. 2.2.2 Alle Patienten Immuntherapie erhielten Levamisol (Ergamisol) zur Immuntherapie. Die Verabreichung erfolgte oral nach abgeschlossenem Kostaufbau in der Dosierung von drei mal 50mg pro Tag an drei aufeinander folgenden Tagen alle zwei Wochen bis zur 52. postoperativen Woche. Nebenwirkungen von Levamisol können zum Beispiel Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Leukopenie, Müdigkeit oder Dermatitis sein. Beim Auftreten von Nebenwirkungen vom WHO Grad 2 wurde die Dosis in 25mg Schritten bis zur Verträglichkeit reduziert. Bei Nebenwirkungen von Grad 3 oder mehr erfolgte ein Therapieaufschub und Weiterbehandlung in reduzierter Dosierung. Die Therapie mit Interferon alpha – 2a (Roferon –A, Roche, Grenzach-Wyhlen, Germany) erfolgte ab der ersten ambulanten 5-FU Infusion wöchentlich dreimal (Tag 1, 3 und 5) in der Dosierung von 6x106 I.E. s.c. eine Stunde vor dem Schlafengehen. Die Patienten wurden geschult, sich diese Injektionen selbst in den Oberschenkel oder in das Gesäß zu geben. Bei Nebenwirkungen von Grad 3 (außer ZNS) sollte die Dosis auf 3x10 6 I.E. gesenkt werden, bei ZNS- oder Grad 3- Nebenwirkungen musste die Therapie abgebrochen werden. Ben-u-ron Supp. 400-1000mg sollte eine Stunde vor der Injektion verabreicht werden, um leichtere Nebenwirkungen zu lindern. 2.2.3 Spätestens in Radiotherapie der 6. postoperativen Woche sollte mit der perkutanen Strahlentherapie mit Photonen eines Linearbeschleunigers begonnen werden. Die Gesamtdosis lag bei 45-50,4 Gy, die in Einzeldosen zu je 1,8 Gy aufgeteilt und fünf Mal wöchentlich verabreicht wurden. Als Zielvolumen wurden das Tumorbett und die regionären Lymphknoten des Beckens festgelegt. Um die im Bestrahlungsfeld liegenden Organe so gut wie möglich zu schützen, sollte die Bestrahlung in Bauchlage und unter Einsatz einer Lochplatte erfolgen. Patienten, Material und Methoden -10- Verwendet wurde die 3-Felder Technik in der die Bestrahlung über ein dorsoventrales und zwei seitlich opponierende Felder erfolgt. Als kraniale Grenze des Bestrahlungsfelds wurde LWK 5/ Sakrum festgelegt. Nach kaudal sollte das Bestrahlungsfeld nach abdomino-perinealer Rektumexstirpation die Perinealregion einschließen, beziehungsweise bei kontinenzerhaltender Operation mindestens noch bis 3 cm kaudal der Anastomose eingestellt werden. Die Begrenzungen nach dorsal und ventral werden durch das Kreuz- und das Schambein gebildet. Während der Radiotherapie sollte die 5-FU Dosis um 20% gesenkt werden. 2.2.4 Therapieaufschub und Therapieabbruch Vor jeder Infusion sollten sowohl eine Blutbildkontrolle als auch eine Bestimmung der WHO-Toxizität erfolgen. Alle vier Wochen während der Therapie erfolgte eine Verlaufskontrolle durch ein großes Labor sowie durch eine toxizitätsbezogene Zwischenanamnese und eine körperliche Untersuchung. Bei Toxizität über Grad WHO 3 war die Chemoimmuntherapie bis zum Abklingen der Symptome zu unterbrechen, der anschließende Zyklus wurde in reduzierter Dosis durchgeführt. Bei guter Verträglichkeit des dosisreduzierten Zyklus konnte der anschließende Zyklus wieder in der normalen Dosierung verabreicht werden. Bei Rezidivbildung des Primärtumors sowie bei Entdeckung einer Metastasierung des Primärtumors war ein Therapieabbruch indiziert. Weitere Indikationen zum Therapieabbruch stellten intolerable oder durch Dosissenkung nicht beherrschbare Nebenwirkungen dar. Natürlich konnte die Therapie jederzeit auch auf Wunsch des Patienten abgebrochen werden. 2.2.5 Stratifizierung und Randomisierung Bei der Zuteilung zu den Therapiearmen wurden die Tumorinfiltration ins perirektale Fettgewebe, der Lymphknotenbefall, die Anzahl der befallenen Lymphknoten und die behandelnde Klinik als Stratifikationsmerkmale herangezogen. Die Randomisierung erfolgte durch die Abteilung für Biometrie und Medizinische Dokumentation der Universität Ulm. Patienten, Material und Methoden -11- 2.2.6 Follow up Das Follow-up erfolgte nach dem Nachsorgeschema „Kolon /Rektum“, das während der ersten zwei Jahre alle vier Monate postoperativ eine körperliche Untersuchung, ein Labor einschließlich komplettem Blutbild und Messung des CEA-Wertes sowie einen Haemoccult-Test vorsieht. Nach zwei Jahren war die Untersuchung dieser Parameter nur noch alle sechs Monate nötig. Zusätzlich wurde jeweils einmal im Jahr ein CT des Beckens und eine Oberbauchsonographie durchgeführt und ein Röntgen-Thorax angefertigt. Bei Patienten mit abdomino-perinealer Rektumextirpation wurde zusätzlich in den Monaten 12, 24 und 48 nach OP eine Kolonkontrastdarstellung, beziehungsweise bei Patienten mit anteriorer Resektion eine Endoskopie durchgeführt. Dieses Schema sollte über mindestens fünf, fakultativ auch über zehn Jahre fortgeführt werden. Beim Auftreten von Rezidiven wurden Lokalisation und Zeitpunkt dokumentiert, als Endpunkt der Beobachtung wurde der Zustand des Patienten fünf Jahre nach der operativen Therapie des Primärtumors gewählt. Dokumentiert wurden die Rezidivhäufigkeit, das Auftreten von Sekundärkarzinomen, das Überleben, der Zeitpunkt des Todes und die Todesursache. Patienten, Material und Methoden -12- 2.3 Datenerhebung und Statistik 2.3.1 Datenerhebung In 52 Kliniken die an der Studie teilnehmen wollten, wurde nach geeigneten Patienten gesucht. Patienten, die alle Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, wurden telefonisch von ihren behandelnden Kliniken in der Studienzentrale angemeldet. Patientendaten wurden prospektiv erhoben und zu festgelegten Zeitpunkten durch Dokumentationsbögen festgehalten. Aus dem Ersterhebungsbogen (siehe Anhang 1) konnten Alter und Geschlecht, sowie Körpergröße und –gewicht zur Berechnung des Body Mass Index (BMI) und der Körperoberfläche entnommen werden. Außerdem wurden im Ersterhebungsbogen nochmals die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie abgefragt, sowie klinisches und pathologisches Staging und Grading. Der genaue Verlauf von Chemotherapie und Radiatio konnte aus dem Verlaufsbogen (siehe Anhang 3) ersehen werden. Auch ein Therapieabbruch wurde mit der Angabe der Ursache auf diesem Bogen festgehalten (siehe Anhang 3). Rezidive oder Metastasen wurden im Rezidivbogen (siehe Anhang 4) mit Datum des Auftretens und der Lokalisation, sowie der Diagnostikmethode genau dokumentiert. Aus dem Abschlussbogen (siehe Anhang 5) waren zuletzt noch das letzte Beobachtungsdatum, das Ergebnis der Therapie (tumorfreies Überleben nach 5 Jahren, Rezidiv, Zweittumor, Tod oder Patient Lost to follow up) sowie gegebenenfalls Todesdatum und Todesursache (Tumorbedingt, Therapiebedingt, Zweittumor oder andere Ursache) zu ersehen. Die Toxizität unter der Chemotherapie wurde in einem gesonderten Toxizitätsbogen (siehe Anhang 2) festgehalten, wobei die Einteilung nach dem WHO- Schema in vier Stufen erfolgte (Stufe I-IV). Die Toxizität der Stufe I-II wurde in der Auswertung der Toxizität der Stufe III bzw. IV gegenübergestellt. Die Höhenlokalisation des Tumors und die Art der Operation waren prospektiv nicht erfasst worden. Für die Erfassung dieses Merkmals wurden daher von mir Fragebögen für alle teilnehmenden Zentren erstellt und verschickt, auf denen die OPMethode mit der die einzelnen Patienten behandelt wurden angekreuzt werden sollte (Anhang 7). Für die Patienten der Universität Ulm wurde diese selbst ausgefüllt. Die Patienten, Material und Methoden -13- hieraus neu gewonnen Daten lassen mithilfe der OP Methode einen Rückschluss auf die Höhenlokalisation des Tumors im Rektum zu. Als Tumoren im oberen und mittleren Drittel des Rektums wurden für die Auswertung die Tumoren bezeichnet, die durch eine anteriore Rektumresektion entfernt wurden. Abdomino-perineale Rektumextirpationen wurden in der Auswertung als Tumoren des unteren Drittels des Rektums aufgenommen. 2.3.2 Datenauswertung Die Daten wurden deskriptiv statistisch ausgewertet und absolute und relative Häufigkeiten berechnet. Die Einteilungen der Merkmale in die einzelnen Klassen orientierten sich an den Einteilungen aus der Promotionsarbeit von C. Ette „ Analyse klinischer und pathologischer Faktoren für die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Kolonkarzinom anhand von 855 Patienten der FOGT-1- Studie“. Die FOGT-1 Studie basierte auf dem gleichen Studienprotokoll wie die dieser Arbeit zugrunde liegende FOGT-2 Studie. Das Merkmal Alter der Patienten bei Therapiebeginn wurde für die statistische univariate Analyse in drei Gruppen eingeteilt. Die Einteilung erfolgte in Patienten die bei Therapiebeginn jünger waren als 55 Jahre, Patienten im Alter zwischen 55 und 70 Jahren sowie Patienten die älter waren als 70 Jahre. Das Geschlecht der Patienten wurde in männlich und weiblich unterteilt. Als weiteres Merkmal sollte in der Auswertung der BMI (Body Mass Index) herangezogen werden. Er berechnet sich aus dem Körpergewicht in Kg geteilt durch die Körpergröße in Metern zum Quadrat. Als Normalgewichtig werden Menschen bezeichnet, deren BMI zwischen 20 und 25 kg/m2 liegt. Ein BMI unter 18,5 kg/m2 bedeutet Untergewicht, ein BMI über 25 kg/m 2 Übergewicht. Bei einem BMI über 30 kg/m2 spricht man von Adipositas. Bei der Auswertung der Daten wurde der BMI in folgende Untergruppen unterteilt: BMI unter 20 kg/m2, also Patienten die eher untergewichtig waren; Patienten die mit einem BMI zwischen 20 und 25 kg/m 2 als normalgewichtig anzusehen waren; übergewichtige Patienten die einen BMI Patienten, Material und Methoden -14- zwischen 25 und 30 kg/m2 aufwiesen sowie als letzte Gruppe adipöse Patienten deren BMI über 30 kg/m2 lag. Zur Untersuchung der Tumorausdehnung und des Tumorstadiums wurden zunächst das pT- sowie das pN- Stadium einzeln untersucht, wobei bei dem pT-Stadium T1 und T2 mit T3 sowie T4 verglichen wurde. Beim N-Stadium erfolgte die Untersuchung von N0 gegenüber N1 und N2/N3. Eine weitere statistische Analyse untersuchte die Tumorausdehnung anhand der folgenden UICC (Union internationale contre le cancer)- Stadien: UICC Stadium II entspricht den Tumorformeln pT3/pT4 pN0 M0, das UICC Stadium IIIa einem Tumor mit pT1/pT2 pN1 M0, Stadium IIIb entspricht pT3/pT4 pN1 M0, IIIc1 bezeichnet die Tumorformel pT1/2 pN2 M0 und IIIc2 schließlich einen Tumor der Ausdehnung pT3/4 pN2 M0. Auch die Größe der an der Studie teilnehmenden Kliniken wurde in der Analyse berücksichtigt. Die 20 Häuser der Grund- und Regelversorgung brachten insgesamt 175 Patienten in die Studie ein, an den 19 Schwerpunktkrankenhäusern wurden 288 Patienten behandelt. Außerdem waren 16 Häuser der Maximalversorgung und Universitätskliniken mit 333 Patienten an der Studie beteiligt. Zur Auswertung der Toxizität wurde das WHO-Schema herangezogen. Es teilt die Toxizität in die Stufen 0-4 ein. Für die Auswertung wurde festgelegt, dass die Stufen 0,1 und 2 als keine Toxizität aufgetreten und die Stufen 3 und 4 als Toxizität aufgetreten gelten sollten. Hieraus folgt die Aufteilung in den Arm A mit und ohne Toxizität sowie Arm A und keine Angaben. Analog dazu erfolgte die Einteilung für Arm B und C. Für eine erste Analyse des Einflusses der Dauer der Chemotherapie auf die Prognose der Tumorerkrankung wurde das Patientenkollektiv in folgende Gruppen eingeteilt: Dauer der Chemotherapie bis drei Monate, zwischen 3 und 6 Monaten, 6 bis 9 Monaten und 9 bis 12 Monaten, Chemotherapie komplett erhalten und keine Daten verfügbar. Für eine zweite Analyse der Chemotherapiedauer wurden die Gruppen grober unterteilt: Dauer der Chemotherapie bis 13 Wochen, Dauer der Chemotherapie zwischen 14 und 39 Wochen sowie Patienten mit einer Chemotherapiedauer über 40 Wochen, sowie eine Gruppe mit fehlenden Daten. Eine weitere Analyse erfolgte anhand der Toxizität. Hierbei erfolgte die Analyse in den Gruppen Patienten mit Toxizität und abgebrochener Chemotherapie, Patienten mit Patienten, Material und Methoden -15- Toxizität und abgeschlossener Chemotherapie, Patienten ohne Toxizität und kompletter Chemotherapie, Patienten ohne Toxizität und abgebrochener Chemotherapie sowie Patienten bei denen keine Angaben vorlagen. Als letzter Punkt erfolgte die Analyse des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens der Patienten. Die Zeitspanne die zur Untersuchung des Gesamtüberlebens herangezogen wurde, begann mit der Gabe der ersten Chemotherapie und endete mit dem Tod des Patienten (Ereignis). Bei Patienten die am Ende des Beobachtungszeitraums nicht verstorben waren wurde als Endpunkt das letzte dokumentierte Beobachtungsdatum gewählt (zensiertes Ereignis). Als Endpunkt wurden als Ereignis die Feststellung eines Tumorrezidivs oder der Eintritt eines tumorassoziierten Todes und als Zensierung ein Tod aufgrund einer anderen Ursache oder das letzte Beobachtungsdatum gewählt. 2.3.3 Statistische Analyse Für die statistischen Analysen wurde die SAS Version 8.2 des SAS Institute Inc., Carry, NC verwendet. Die genaue Auswertung erfolgte in enger Zusammenarbeit mit der Abteilung für Biometrie und Medizinische Dokumentation der Universität Ulm und ihrer Mitarbeiterin Frau Silvia Sander. Zur Analyse der Überlebenszeit wurden Kurven nach der Methode von Kaplan-Meier (Kaplan et al., 1958) erstellt und durch einen log-Rank-Test verglichen. Die dazugehörigen p-Werte wurden orientierend interpretiert und die 5-JahresGesamtüberlebensraten mit 95% Konfidenzintervallen berechnet. Desweiteren wurde für die jeweiligen Parameter die Rezidivrate errechnet und als Prozentsatz angegeben. Zur weitergehenden Analyse wurde ein Proportional-Hazards Model erstellt, um mehrere Einflussmöglichkeiten gleichzeitig zu betrachten. So wurden die Ergebnisse der drei Therapiearme in Bezug auf die Stratifikationsvariablen Zentrum bzw. Klinikart und TNM- Stadium der Erkrankung adjustiert und die Ergebnisse in einem Proportional Hazards Modell dargestellt. Im Proportional Hazards Modell wurden die Einflussgrößen BMI (stetig), Alter (>70 Jahre vs. 55 bis unter 70 Jahre vs. <55 Jahre), Geschlecht (weiblich vs. männlich), Grading (I und II vs. III und IV), Dauer der Chemotherapie (bis 13 Wochen vs. 14-39 Patienten, Material und Methoden -16- Wochen vs. 40 bis 52 Wochen) Rezidiv während des Follow-up (ja vs. nein) und Toxizität (ja vs. nein) einer Variablenselektion unterzogen, um unter ihnen potentielle Prognosefaktoren zu finden. Therapiearm, Klinikart und TNM-Stadium wurden durch das Studiendesign in das Proportional Hazards Modell gezwungen. BMI, Alter, Geschlecht, Grading und Dauer der Chemotherapie gingen als nicht-zeitabhängige Variablen in das Modell ein, Rezidiv und Toxizität als zeitabhängige Variablen, um sie bei Veränderungen während des Follow- ups berücksichtigen zu können. Die rückwärtige Elimination mit einem Selektionslevel von 5% diente der Variablenselektion. Die Ergebnisse der Analyse wurden als Hazard-Ratios, 95% Konfidenzintervalle und p-Werte für die selektierten Prognosefaktoren angegeben. In einem nächsten Schritt wurden die multivariablen Analysen mit Cox-RegressionsModellen erstellt. Diese stellten sollten den gleichzeitigen Einfluss mehrerer Variablen darstellen und für das Überleben wichtige prognostische Faktoren herausfinden. Auch in diesem Schritt war die rückwärtige Elimination mit einem Selektionslevel von 5% die Methode der Wahl für die Auswahl der Variablen. Die Variable OP-Art bzw. Höhenlokalisation des Tumors konnte aufgrund der vielen fehlenden Daten nicht in das erste Proportional Hazards Modell mit einbezogen werden. Mit dem verkleinerten Kollektiv der Patienten, für die die OP-Methode bekannt war, wurde analog ein weiteres Proportional Hazards Modell berechnet. Ergebnisse -17- 3. Ergebnisse Die FOGT-2 Studie zeigte, dass bei Patienten mit fortgeschrittenem Rektumkarzinom weder der Zusatz von Folinsäure (Arm B) noch der Zusatz von INFAlpha (Arm C) zur Basistherapie mit Radiotherapie, 5-FU und Levamisol einen deutlichen Vorteil im Überleben brachte (Abbildung 1). Therapiearm B, also der Zusatz von Folinsäure, zeigt lediglich in der 3-Jahresüberlebensrate (78,7%) einen geringen Vorteil gegenüber den beiden anderen Therapiearmen. Die 5- Jahresgesamtüberlebensraten aller drei Therapiearme sind jedoch wieder fast identisch. Abbildung (Tabelle1) 1: Rektumkarzinom Darstellung der Gesamtüberlebenszeit aller Patienten mit aus der FOGT-2 Studie, aufgeschlüsselt nach den drei Therapiearmen. Alle Patienten erhielten als Basistherapie 5-FU (5- Fluorouracil) und Levamisol sowie eine Radiotherapie von 45 bis 50,4 Gy. Die 282 Patienten des Studienarms A erhielten nur diese Basistherapie (durchgezogene Linie). 291 Patienten des Studienarms B erhielten zusätzlich Folinsäure (gestrichelte Linie). Die 223 Patienten des Studienarms C erhielten zu der Basistherapie noch INF- alpha. Ergebnisse -18- (gestrichelte Linie). Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier dargestellt (p=0,6918). Tabelle 1: Assoziation zwischen Therapiearm und Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten in der FOGT-2 Studie Rand.arm N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate A 282 72,8% (67,1%- 60,2% (54,1%- 45,9% 77,6%) 65,7%) 78,7% (73,4%- 61,3% (55,3%- 83,0%) 66,6%) 71,3% (64,9%- 59,8% (53,0%- 76,8%) 66,1%) B 291 C 223 N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) FOGT 5-FU 3.1 Univariate 42,6% 44,9% Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 5- Fluorouracil Analyse des Einflusses möglicher prognostischer Faktoren auf die Überlebenszeit 3.1.1 Einfluss des Alters bei Therapiebeginn Um den Einfluss des Alters der Patienten bei Therapiebeginn auf die Überlebenszeit zu untersuchen, wurden die 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensraten verglichen, wobei sich zeigte, dass die Patienten unter 55 Jahren und die Patienten zwischen 55 und 70 Jahren im Vergleich mit älteren Patienten eine längere Überlebenszeit hatten. Patienten, die bei Therapiebeginn schon über 70 Jahre alt waren, zeigten in der 3Jahresgesamtüberlebensrate ähnliche Werte wie jüngere Patienten, doch die 5Jahresüberlebensrate war bei diesen älteren Patienten deutlich geringer (Abbildung 2 und Tabelle 2). Ergebnisse -19- Abbildung 2: Darstellung der Gesamtüberlebenszeit aller Patienten mit Rektumkarzimom aus der FOGT-2 Studie, ausgehend vom Zeitpunkt der Resektion des Tumors aufgeschlüsselt nach dem Alter. Die Kaplan-Meier Kurve der Patienten, die bei Therapiebeginn jünger als 55 Jahre alt waren, wurde durchgezogen dargestellt, die Überlebenskurve der Patienten zwischen 55 und 70 Jahren wurde lang gestrichelt gezeichnet und die der 70 -jährigen oder älteren Patienten kurz gestrichelt (p=0,1921) . Ergebnisse -20- Tabelle 2: Assoziation zwischen Gesamtüberleben aller Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie und ihrem Lebensalter Lebensalter N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate <55 Jahre 172 76,6% (69,5%- 63,3% (55,6%- 44,1% 82,2%) 70,1%) 73,3% (69,1%- 61,4% (56,8%- 77,0%) 65,6%) 76,1% (68,1%- 54,1% (45,4%- 82,4%) 62,0%) 55-< 70 Jahre 484 > 70 Jahre 140 43,6% 47,3% N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren J Jahre 3.1.2 Einfluss des Geschlechts Der Vergleich der 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensraten hinsichtlich des Geschlechts ist in Abbildung 3 und Tabelle 3 dargestellt. Zu sehen ist, dass hinsichtlich der 3-Jahresgesamtüberlebensrate männliche Patienten einen geringfügigen Überlebensvorteil haben. Die 3-Jahresgesamtüberlebensrate der Männer liegt bei 76%, die der Frauen bei 72%. Dieser gleicht sich aber bis zur 5Jahresgesamtüberlebensrate wieder aus, die nahezu identisch ist (Männer 60,8%, Frauen 60,0%). Ergebnisse -21- Abbildung 3: Darstellung der Gesamtüberlebenszeit aller Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie in Abhängigkeit vom Geschlecht. Die Kaplan-Meier -Kurven für männliche Patienten wurde durchgezogen dargestellt, die Kurve für weibliche Patienten wurde gestrichelt dargestellt (p=0,6275). Tabelle 3: Assoziation zwischen Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie und ihrem Geschlecht Geschlecht N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate Männlich 511 76,0% (72,0%- 60,8% (56,3%- 45,2% 79,4%) 65,0%) 72,0% (66,3%- 60,0% (54,0%- 76,8%) 65,5%) Weiblich 285 43% Ergebnisse -22- N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 3.1.3 Einfluss der Tiefenausdehnung des Primärtumors (pT-Stadium) In Abbildung 4 wird die Gesamtüberlebenszeit aufgeschlüsselt nach dem pTStadium, also der Tiefenausdehnung des Tumors, dargestellt. Es zeigt sich, daß sehr große Tumoren mit pT4-Stadium die schlechtesten Überlebensraten haben. Sie liegt nach 5 Jahren nur noch bei 36,2%, während im Vergleich Patienten mit einem pT1oder pT2- Tumor eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 66,1% aufweisen. Diese unterscheidet sich nur gering von der 5-Jahresgesamtüberlebensrate von T3 Tumoren, die nach 5 Jahren noch bei 62,3% liegt (Tabelle 4). Ergebnisse -23- Abbildung 4: Darstellung der Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie ab Resektion, aufgeschlüsselt nach der Tiefenausdehnung (pT-Stadium des Tumors). Patienten mit T1 und T2Stadium (Der Tumor überschreitet noch nicht die Muscularis propria) wurden als rote durchgezogene Linie dargestellt. Die blau gestrichelte Linie steht für Patienten mit dem Tumorstadium T3, also einem Tumor, der schon in die Subserosa oder in nicht- peritonealisiertes perirektales Gewebe infiltriert. Die schwarz gestrichelte Linie steht für pT4-Tumore, die das viszerale Peritoneum perforieren oder andere Organe direkt infiltrieren. Die Darstellung der Kurven erfolgte mittels der Methode von Kaplan-Meier (p<0,0001). Ergebnisse -24- Tabelle 4: Assoziation zwischen dem Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie und der pT-Kategorie ihres Tumors nach der TNM Klassifikation pT- N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate 95 82,8% (73,5%-89,1%) 66,1% (55,4%- 38,6% Stadium T1/T2 74,9%) T3 634 76,2% (72,6%-79,3%) 62,3% (58,3%- 43% 66,0%) T4 67 47,3% (35,0%-58,7%) 36,2%(24,7%- 66,8% 47,8%) N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) TNM Tumor-Nodus (Lymphknoten)-Metastasen-Einteilung FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 3.1.4 Einfluss des Lymphknotenstatus (pN-Stadium) Auch der Einfluss des Lymphknotenstatus auf die Gesamtüberlebenszeit wurde untersucht und ist in Abbildung 5 dargestellt. Es zeigt sich erwartungsgemäß, dass Patienten ohne Lymphknotenbeteiligung sowohl nach 3 als auch nach 5 Jahren mit 77% die besten Überlebensraten aufweisen und Patienten mit ausgedehntem Lymphknotenbefall mit 32% die Schlechtesten (Tabelle 5). Ergebnisse -25- Abbildung 5: Graphische Darstellung der Gesamtüberlebenszeit der Studienpatienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie nach dem pathologischen Lymphknotenstatus mit der Methode nach Kaplan-Meier. Die Patienten ohne regionäre Lymphknotenmetastasen wurden als durchgezogene Linie dargestellt. Patienten mit Metastasen in 1-3 perirektalen Lymphknoten wurden lang gestrichelt aufgetragen, Patienten mit Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten wurden kurz gestrichelt gezeichnet. Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier erstellt (p<0,0001). Ergebnisse -26- Tabelle 5: Assoziation zwischen dem Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten der FOGT-2 Studie und der pN- Kategorie ihres Tumors pN -Stadium N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate N0 271 85,8% (81,1%- 77,4% (71,8%- 28,5% 89,5%) 82,0%) 74,7% (69,3%- 60,0% (54,0%- 79,4%) 65,5%) 60,8% (54,1%- 41,2% (34,6%- 66,8%) 47,6%) N1 298 N2 und N3 227 45% 63,4% N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) TNM Tumor- Nodus (Lymphknoten)-Metastasen-Einteilung FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 3.1.5 Einfluss des gesamten TNM-Stadiums zusammengefasst in UICC-Stadien In einem weiteren Schritt wurde das Gesamtüberleben in Beziehung zum UICC Stadium gesetzt. Hier zeigte sich, dass Patienten mit einem UICC-Stadium IIIc 1, also einem relativ kleinen Primärtumor, dar aber schon in über vier Lymphknoten metastasiert hat, die besten Überlebensraten hatten (3-JGÜR: 91,7%; zum Vergleich: UICC-Stadium IIIa: 79,8%), aber danach abfallen und nach 5 Jahren die Überlebensraten der Patienten mit UICC IIIc1 und IIIa, welche einen kleinen Tumor mit wenig Lymphknotenmetastasen haben, beinahe identisch waren. (5-JGÜR bei Patienten mit Stadium IIIc1: 66,1%; Patienten mit Stadium IIIa:66,2%) Patienten mit einem Rektumkarzinom im Stadium II, also einem größeren Primärtumor, aber ohne Lymphknoten- oder Fernmetastasen hatten initial eine Ergebnisse -27- schlechtere Prognose als Patienten mit kleinerem Tumor und Lymphknotenmetastasen (3-JGÜR:85,8%), langfristig sind deren Prognosen aber besser. (5-JGÜR: 77,4%) . Die schlechteste Prognose hatten Patienten mit einem IIIc2 Stadium, also einem großen Primärtumor und schon verbreiteten Lymphknotenmetastasen. Diese wiesen nur noch eine 5-JGÜR von 38,2% auf. Abbildung 6: Darstellung der Gesamtüberlebenszeit aller Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie ab dem Zeitpunkt der Resektion des Primärtumors abhängig vom jeweiligen UICC (Union internationale contre le cancer) –Stadium. Die Kurven der jeweiligen Stadien sind nach der Methode von Kaplan-Meier dargestellt. (p < 0,0001). UICC Stadium II (pT3/4 N0 M0) wurde hell durchgezogen dargestellt, Stadium IIIa (pT1/2 pN1 M0) ist dunkel gestrichelt aufgetragen. Stadium IIIb (pT3/4 pN1 M0) ist die kurz gestrichelte Kurve, Stadium IIIc1 (pT1/2 pN2 M0) wird durch Ergebnisse -28- die dunkle durchgezogene Linie dargestellt und die hell gestrichelte Linie steht für UICC-Stadium IIIc2 (pT3/4 pN2 M0) (p<0,0001). Tabelle 6: Assoziation zwischen dem Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie und dem UICC-Stadium ihres Tumors bei Diagnosestellung UICC- Stadium N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate II (pT3/4 pN0 M0) 271 85,8% (81,1%- 77,4% (71,8%- 28,5% 89,5%) 82,0%) 79,8% (68,3%- 66,2% (53,6%- 87,5%) 76,1%) 74,1% (67,7%- 58,1% (51,2%- 79,4%) 64,4%) 91,7% (70,6%- 66,1% (43,4%- 97,8%) 81,4%) 57,1% (50,0%- 38,2% (31,5%- 63,6%) 45,0%) IIIa (pT1/2 pN1 M0) IIIb (pT3/4 pN1 M0) IIIc1 (pT1/2 pN2 71 227 24 M0) IIIc2 (pT3/4 pN2 M0) 203 N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) UICC Union internationale contre le cancer FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 36,1% 47,8% 45,8% 65,6% Ergebnisse -29- 3.1.6 Einfluss des Gradings Bei der Analyse des Einflusses des Gradings auf die Überlebenszeit der Patienten (Abbildung 7) zeigte sich deutlich, dass Patienten mit einem höher differenzierten Tumor, also einem Grading von 1 oder 2 eine bessere Überlebensrate hatten als Patienten mit einem histologisch schlechter differenzierten Tumor mit einem Grading von 3 oder 4 (5-JGÜR: 64,1% zu 47,3%) (Tabelle 7). Abbildung 7: Darstellung des Einflusses der histologischen Differenzierung desRektumkarzinoms (Grading) auf die Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie. differenzierte Tumore (G I und II) wurden als Histologisch besser durchgezogene Linie dargestellt, für schlecht bis gar nicht differenzierte Tumore (GIII und IV) steht eine gestrichelte Linie. Die Kurven wurden nach der Methode von KaplanMeier erstellt (p<0,001). Ergebnisse -30- Tabelle 7: Assoziation zwischen Grading des Tumors und dem Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie. Grading N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate G I /G II 605 78,2% (74,6%- 64,1% (60,1%- 41,6% 81,3%) 67,9%) 62,4% (54,4%- 47,3% (39,2%- 69,4%) 54,9%) G III / G 158 IV 56,4% N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) G Grading FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 3.1.7 Einfluss der OP-Methode beziehungsweise der Höhenlokalisation des Tumors In der FOGT- Studie wurde die OP-Methode nicht prospektiv dokumentiert. Retrospektiv konnten die Daten für 549 Patienten erhoben werden. Für 249 Patienten war dies leider nicht möglich. Die nachträglich erhobenen Daten zeigen nun folgendes Bild: Patienten, die eine anteriore Rektumresektion erhielten, deren Tumor also im oberen Bereich des Rektums lag, zeigen ein besseres Gesamtüberleben als die übrigen Patienten (5-Jahresgesamtüberlebensrate: 66,4%). Die Patienten mit einer abdomino-perinealen Rektumextirpation, also eher einem Tumor im unteren Drittel des Rektums, haben gegenüber ihnen ein schlechteres Gesamtüberleben mit einer 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 51,3% (Tabelle 8). Ergebnisse -31- Abbildung 8: Darstellung des Einflusses der OP-Methode bzw. im der Höhenlokalisation des Rektumkarzimoms auf die Gesamtüberlebenszeit der Patienten. Patienten mit Tumoren im oberen Anteil des Rektums wurden in dem oben stehenden Schaubild als durchgezogene Linie dargestellt, für Patienten mit Tumoren im unteren Anteil des Rektum steht die lang gestrichelte Linie. Patienten bei denen zu der verwendeten OP-Methode, und damit zur Lokalisation des Tumors keine Angaben gefunden werden konnten sind als kurz gestrichelte Linie dargestellt. Die Darstellung erfolgte nach der Methode von Kaplan – Meier (p= 0,008). Ergebnisse -32- Tabelle 8: Assoziation zwischen OP- Art bzw. Höhenlokalisation des Tumors und Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie Lokalisation bzw. OP-Art Oberer Rektumanteil bzw. anteriore Resektion N 3-JGÜR 5-JGÜR (95%- (95%-KI) KI) 359 78,6% (74,0%- 65,5% ( 60,2%- Rezidivrate 39,6% 70,2%) 82,6%) Unterer Rektumanteil bzw. 188 68,0% Abdomino-perineale (60,7%- Resektion 74,2%) Keine Angaben 249 73,4% (67,4%- 51,3% (43,8%- 54,8% 58,3%) 60,2% (53,8%- 50% 66,1%) 78,5%) N Anzahl der Patienten 3-bzw.5 JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%- KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 3.1.8 Einfluss des Body Mass Index (BMI) Bei der Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen dem BMI und dem Gesamtüberleben zeigte sich das in Abbildung 9 dargestellte Bild: Ab etwa zwei Jahre nach der operativen Entfernung des Tumors hatten Patienten mit einem BMI von weniger als 20, also eher untergewichtige Patienten eine schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit als normal- oder eher übergewichtige Personen. Im Mittel gesehen hatten Personen mit einem moderaten Übergewicht (BMI zwischen 25 und 30) die besten Überlebenschancen (Tabelle 9). Ergebnisse -33- Abbildung 9: Darstellung des Zusammenhangs zwischen BMI (Body Mass Index) und Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Rektumkarzinom in der FOGT-2 Studie. Die durchgezogene Kurve steht für Untergewichtige Patienten mit einem BMI bis 20. Die lang gestrichelte Kurve steht für Patienten mit einem normalen BMI von 20 bis 25. Die Schwarz gestrichelte Linie bezeichnet übergewichtige Patienten mit einem BMI zwischen 25 und 30 und die durchgezogene Linie steht für adiöse Patienten die einen BMI über 30 aufweisen. Die Kurven wurden mit Hilfe der Methode nach Kaplan-Meier erstellt (p=0,3256). Ergebnisse -34- Tabelle 9: Assoziation zwischen Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie und ihrem BMI BMI N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate <20 44 68,1% (52,3%- 49,8% (34,4%- 55,6% 79,8%) 63,5%) 75,3% (70,3%- 60,0% (54,5%- 79,6%) 65,1%) 75,6% (70,2%- 62,4% (56,5%- 80,1%) 67,8%) 71,6% (61,9%- 63,3% (53,2%- 79,2%) 71,9%) >20-25 337 >25-30 296 >30 106 43% 45,2% 39% N Anzahl der Patienten 3- bzw 5-LGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) BMI Body Mass Index FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 3.1.9 Einfluss der Klinikart Die Gesamtüberlebensrate in Bezug auf die Klinikart, in der die Patienten behandelt wurden, zeigt Abbildung 11. Aus ihr, sowie aus der dazugehörigen Tabelle 11 ist zu ersehen, dass Patienten, die an Häusern der Maximalversorgung oder Universitätskliniken behandelt wurden eine geringfügig bessere Überlebensrate zeigten. Patienten, die in Schwerpunkt- Krankenhäusern oder Häusern der Grundund Regelversorgung behandelt wurden, haben eine annähernd gleiche Prognose. Ergebnisse -35- Abbildung 11: Darstellung des Zusammenhangs zwischen der Klinikart auf Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie ab dem Zeitpunkt der Resektion des Tumors. Die durchgezogene Kurve steht für die 175 Patienten die in einem der 20 Krankenhäuser der Grund- und Regelversorgung behandelt wurden. Die lang gestrichelte Linie steht für 288 Patienten die in einem der 19 Schwerpunkt-Krankenhäuser behandelt wurden und die kurz gestrichelte Linie steht für die 333 Patienten die in einem Haus der Maximalversorgung oder in einer Universitätsklinik behandelt wurden (16 Häuser). Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier erstellt (p=0,1029). Ergebnisse -36- Tabelle 11: Assoziation zwischen Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie und der Größe der Klinik in der sie behandelt wurden Klinikart N 3-JGÜR (95%- 5-JGÜR (95%-KI) Rezidivrate 74,1% (66,9%- 59,7% (51,9%- 45,2% 80,0%) 66,7%) 71,1% (65,5%- 56,5% (50,5%- krankenhäuser 76,0%) 62,1%) Maximalversorgung/ 333 77,7% (72,8%- 64,4% (58,8%- Unikliniken 81,8%) 69,3%) KI) Grund-und 175 Regelversorgung Schwerpunkt- 288 N Anzahl der Patienten 3- bzw 5-JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren Kh Krankenhaus 48,7% 40,3% 3.1.10 Einfluss der Toxizität Die Analyse der Gesamtüberlebenszeit in Abhängigkeit davon, ob während der Chemotherapie eine Toxizität festgestellt wurde zeigte, dass die Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten, bei denen eine Toxizität auftrat nur geringfügig höher lag als bei Patienten, bei denen dies nicht der Fall war. (5Jahresgesamtüberlebensrate bei Toxizität bei 62% und ohne Toxizität bei 60,8%). Ergebnisse -37- Abbildung 12: Darstellung des Chemotherapie und dem Zusammenhangs zwischen Toxizität der Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie ab dem Zeitpunkt der Resektion des Primärtumors. Durchgezogen sind die Patienten dargestellt, bei denen im Verlauf der Therapie eine Toxizität aufgetreten ist, lang gestrichelt die Patienten, bei denen keine Toxizität aufgetreten ist und kurz gestrichelt sind Patienten dargestellt, bei denen kein Formular vorhanden war. Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier erstellt (p=0,5881). Ergebnisse -38- Tabelle 12: Assoziation zwischen dem Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie und der Toxizität der Chemotherapie basierend auf 5-FU und Levamisol, welche sie erhalten haben Toxizität der N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) 196 77,9% (71,4%- 62,0% (54,7%- 83,1%) 68,5%) 73,9% (69,8%- 60,8% (56,3%- 77,6%) 65,0%) 70,7% (60,4%- 55,5% (45,0%- 78,7%) 65,4%) Therapie Ja Nein 504 Formular fehlt 96 N Anzahl der Patienten 3- bzw 5-LGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 5-FU 5-Flourouracil 3.1.11 Einfluss der Dauer der Chemotherapie Bei der Betrachtung der Ergebnisse zum Einfluss der Dauer der Chemotherapie auf das Gesamtüberleben fällt auf, dass die Patienten, die ihre Chemotherapie vollständig erhalten haben, mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 74,8% eine deutlich verbesserte Prognose hatten als ihre Mitpatienten, die die Chemotherapie abbrachen. (Abbildung 13, Tabelle 13) Die schlechtesten Werte in der Überlebensdauer erreichten die Patienten, deren Chemotherapie zwischen 14 und 26 Wochen dauerte, sie haben eine 5-Jahresüberlebensrate von nur 25,6 %. Im Vergleich dazu schnitten Patienten, die ihre Chemotherapie schon nach weniger als 13 Wochen abbrachen mit einer 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 47,7% deutlich besser ab. Ergebnisse -39- Abbildung 13: Darstellung der Gesamtüberlebenszeit der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie nach der Resektion des Tumors abhängig von der Dauer der Chemotherapie. Dargestellt sind die Patienten, deren Chemotherapie bis zu 13 Wochen dauerte in einer durchgezogenen Kurve, die Patienten, deren Chemotherapie 14 bis 26 Wochen dauerte in einer gestrichelten Kurve und Patienten mit einer Dauer von 27 bis 39 Wochen sind durch eine schwarz gestrichelte Linie repräsentiert. Die dunkle durchgezogene Kurve steht für eine Chemotherapiedauer von 40 bis 52 Wochen, die helle gestrichelte Linie bedeutet den kompletten Abschluss der Chemotherapie und die graue durchgezogene Linie steht für Patienten, bei denen die Chemotherapiedauer nicht bekannt ist, da das notwendige Formular fehlt. Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier erstellt (p<0,0001). Ergebnisse -40- Tabelle 13: Assoziation zwischen Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie und Dauer der Chemotherapie basierend auf 5-FU und Levamisol, welche sie erhalten haben Dauer der N Chemotherapie Bis 3 Monate >3 – 6 Monate >6 - 9 Monate >9 – 12 Monate Komplett 83 74 53 81 409 Unbekannt 96 3-JGÜR (95%- 5-JGÜR (95%- KI) KI) 63,2% (51,6%- 47,7% (36,3%- 72,8%) 58,3%) 35,1% (24,5%- 25,6% (16,3%- 45,9%) 35,9%) 49,1% (35,1%- 35,5% (22,9%- 61,6%) 48,3%) 72,2% (60,9%- 55,2% (43,5%- 80,7%) 65,5%) 88,6% (85,1%- 74,8% (70,2%- 91,3%) 78,8%) 70,7% (60,4%- 55,8% (45,0%- 78,8%) 65,4%) N Anzahl der Patienten 3- bzw 5-JGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) Wo Wochen FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 5-FU 5-Fluorouracil Auch eine Anpassung der Intervalle in einer zweiten Analyse bestätigt dieses Ergebnis. In dieser Berechnung wurden alle Patienten, die die Chemotherapie länger als 40 Wochen erhalten haben in einer Gruppe zusammengefasst. Diese Gruppe von Patienten weist immer noch eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 71,6% auf. Die schlechteste Prognose hat auch hier das Patientenkollektiv mit einer mittellangen Dauer der Chemotherapie, also Patienten, die zwischen 14 und 39 Wochen ihre Ergebnisse -41- Therapie erhalten haben. Sie haben eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von nur 29,7%. Erstaunlich ist, dass die Patienten, die ihre Therapie weniger als 13 Wochen erhalten haben mit einer 5- Jahresgesamtüberlebensrate von 47,7% eine deutlich bessere Prognose aufweisen als dieses Kollektiv. Abbildung 14: Graphische Darstellung der Gesamtüberlebenszeit der Patienten abhängig von der Dauer der Chemotherapie nach einer zweiten Einteilung der Intervalle. Die dunkle durchgezogene Linie steht für Patienten, die ihre Chemotherapie für weniger als 13 Wochen erhalten haben, die lang gestrichelte Linie bezeichnet Patienten, deren Chemotherapie über 14 bis 39 Wochen ging und die kurz gestrichelte Kurve zeigt die Werte für Patienten mit einer Chemotherapie die länger als 40 Wochen ging. Die helle durchgezogene Linie steht wieder für Patienten mit fehlenden Unterlagen. Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier dargestellt (p<0,0001). Ergebnisse -42- Tabelle 14: Assoziation zwischen Gesamtüberleben der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie und Dauer der Chemotherapie basierend auf 5-FU und Levamisol, welche sie erhalten haben Dauer der N 3-JGÜR (95%-KI) 5-JGÜR (95%-KI) 83 63,2% (51,6%- 47,7% (36,3%- 72,8%) 58,3%) 40,9% (32,4%- 29,7% (22,0%- 49,3%) 37,8%) 85,9% (82,5%- 71,6% (67,3%- 88,7%) 75,4%) 70,7% (60,4%- 55,8% (45,0%- 78,8%) 65,4%) Chemotherapie Bis 13 Wochen 14-39 Wochen 40-52 Wochen Unbekannt 127 490 96 N Anzahl der Patienten Wo Wochen 3- bzw 5-LGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren 5-FU 5-Fluorouracil Ergebnisse -43- 3.1.12 Gesamtüberlebensdauer in Abhängigkeit von der Vollständigkeit der Chemotherapie und deren Toxizität In der Praxis hat sich gezeigt, dass Patienten bei Toxizität eher auf eigenen Wunsch die Chemotherapie abbrechen als bei toxizitätsfreiem Verlauf der Therapie. Da die Dauer der Chemotherapie einen Einfluss auf die Prognose hat, soll hier nun der Einfluss der Kombination von Toxizität und Dauer der Chemotherapie auf die Gesamtüberlebenszeit untersucht werden. Um dies zu vereinfachen wurden für den Faktor „Dauer der Chemotherapie“ nur noch zwei Kategorien untersucht, nämlich „Chemotherapie komplett“ und „Chemotherapie abgebrochen“. In der Abbildung 15 wird dieser Zusammenhang graphisch dargestellt und es zeigt sich, dass Patienten die ihre Chemotherapie komplett erhielten eine bessere Überlebensprognose Toxizität der hatten. Dieser Überlebensvorteil war unabhängig von der Therapie zu beobachten und betrug in der 5- Jahresgesamtüberlebensrate in der Gruppe mit Toxizität 74,6% und in der Gruppe ohne Toxizität 74,9%. Bei Patienten, die ihre Chemotherapie nicht vollständig erhielten war der Unterschied zwischen den Patienten mit und ohne Toxizität ausgeprägter. Die schlechteste Überlebenswahrscheinlichkeit abbrachen obwohl bei hatten ihnen die keine Patienten, Toxizität die ihre aufgetreten Chemotherapie war. Ihre 5- Jahresüberlebensrate lag nur bei 39,7%, während Patienten, die ihre Chemotherapie wegen toxischer Wirkung abbrachen nach Überlebenswahrscheinlichkeit von 46,4% aufwiesen. 5 Jahren noch eine Ergebnisse -44- Abbildung 15: Darstellung der Gesamtüberlebensdauer der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2 Studie ab Resektion des Tumors in Abhängigkeit sowohl von der Vollständigkeit der Chemotherapie als auch der Toxizität. Die schwarzen Kurven bezeichnen Patienten, bei denen während der Chemotherapie eine Toxizität aufgetreten war. Die gestrichelte Linie sind Patienten, die trotzdem ihre Chemotherapie vollständig erhielten, die durchgezogene Linie steht für Patienten, die ihre Therapie abgebrochen haben und bei denen eine Toxizität auftrat. Die blaue gestrichelte Kurve bezeichnet Patienten, bei denen keine Toxizität auftrat und die ihre Chemotherapie komplett erhielten, die blaue durchgezogene Linie Patienten, die zwar keine Toxizität zeigten, die Chemotherapie aber trotzdem aus anderen Gründen abbrachen. Die Kurven wurden nach der Methode von Kaplan-Meier erstellt (p<0,0001). Ergebnisse -45- Tabelle 15: Assoziation zwischen dem Gesamtüberleben der Rektumkarzinompatienten aus der FOGT-2 Studie und der Toxizität der Chemotherapie, abhängig von der Vollständigkeit der Chemotherapie Toxizität Chemotherapie N Ja Ja Nein Nein Abgebrochen Komplett Abgebrochen Komplett Formular Formular fehlt 87 109 204 300 96 fehlt 3-JGÜR (95%- 5-JGÜR (95%- KI) KI) 63,2% (52,2%- 46,4% (35,5%- 72,4%) 56,6%) 90,7% (83,4%- 74,6% (65,1%- 94,9%) 81,8%) 52,5% (45,3%- 39,7% (32,9%- 59,2%) 46,5%) 88,2% (83,9%- 74,9% (69,4%- 91,4%) 79,5%) 70,7% (60,4%- 55,8% (45,0%- 78,7%) 65,4%) N Anzahl der Patienten 3- bzw 5-LGÜR 3- bzw. 5-Jahresgesamtüberlebensrate 95%-KI Konfidenzintervall (95%) FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren Ergebnisse -46- 3.2 Multivariate Analyse potentiell prognostisch wichtiger Einflussgrößen auf die Prognose von Patienten mit Rektumkarzinom Im Anschluss an die univariate Auswertung der Daten der FOGT-2-Studie wurde eine multivariate Analyse des gleichen Datensatzes durchgeführt. Grundlage hierfür war das Proportional –Hazards – Modell. Ziel war es, den gleichzeitigen Einfluss mehrerer Faktoren auf das Überleben von Rektumkarzinompatienten herauszufinden und die wichtigsten prognostischen Faktoren herauszufiltern. Zuerst wurden die drei Therapiearme der FOGT-2- Studie mit den Stratifikationsvariablen Art der behandelnden Klinik und UICC-Stadium untersucht. Ziel war es, die Ergebnisse durch die Hazard Ratio (HR) mit dem jeweiligen 95% Konfidenzintervall (KI) und dem p-Wert zu beschreiben. Anschließend wurden eine Variblenauswahl im Proportional- Hazards- Modell durchgeführt, um unter den möglichen Prognosefaktoren aus der univariaten Analyse die wichtigsten Parameter für die Prognose zu bestimmen. Die Variablen hierfür waren BMI, Alter, Geschlecht, Grading, Dauer der Chemotherapie, Rezidiv während des Follow-up und Toxizität. Bei der Variable Lokalisation des Tumors waren zu viele Missings aufgetreten, weshalb diese Variable nicht in der ersten multivariaten Analyse berücksichtigt werden konnte. Deshalb wurde in ein zweites Modell mit entsprechend geringerem Datensatz, nämlich den 547 Patienten, von welchen die OP-Methode bekannt war erstellt. Die Modellierung erfolgte analog der ersten Analyse (Tabelle 17). Therapie, Klinikart und Stadium des Tumors wurden aufgrund des Studiendesigns in das Modell gezwungen. Von den weiteren Variablen waren BMI, Alter, Geschlecht, Grading und Dauer der Chemotherapie nicht zeitabhängig, während Rezidiv und Toxizität der Chemotherapie als zeitabhängige Variablen in die Analyse eingingen und daher zeitpunktbezogen bei der Modellierung berücksichtigt wurden. Für die Auswahl der Variablen wurde die rückwärtige Elimination mit einem Selektionslevel von 5% verwendet, die Ergebnisse wurden durch Hazard Ratio, 95%- Konfidenzintervall sowie den p-Wert beschrieben. Nach dieser multivariaten Analyse wird die Überlebenszeit von Patienten mit Rektumkarzinom vor allem von den Variablen Alter der Patienten bei Ergebnisse -47- Therapiebeginn, Dauer der Chemotherapie, Auftreten eines Rezidivs und dem pathologischen TNM-Stadium beeinflusst (Tabelle 16). Ergebnisse -48- Tabelle 16: Schrittweise multivariate Cox-Regressionsanalyse der Variablen im untersuchten Kollektiv der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2-Studie Faktoren HR 95% -KI Therapiearm: p-Wert 0,919 B 1 A 1,05 0,78 – 1,40 C 1,06 0,78 – 1,45 Klinikart: 0,460 Uni/Maximalversorgung 1 Grund-/Regelversorgung 1,23 0,89 – 1,70 Schwerpunktkrankenhäuser 1,09 0,82 – 1,47 UICC-Stadium: Stadium II (pT3/4 N0) Stadium IIIa (pT1/2 N1) Stadium IIIb (pT3/4 N1) Stadium IIIc1 (pT1/2 N2/3) Stadium IIIc2 (pT3/4 N2/3) Alter 1 1,38 1,22 0,74 1,96 0,0003 <60 1 60-<70 1,14 0,86 – 1,51 >70 1,75 1,26 – 2,43 0,82 – 2,30 0,85 – 1,75 0,35 – 1,56 1,39 – 2,78 0,004 Dauer der Chemotherapie <0,0001 Bis 13 Wochen 1 14-39 Wochen 0,90 0,61 – 1,33 >40 Wochen 0,51 0,35 – 0,73 Rezidiv < 0,0001 Nein 1 Ja 32,51 21,78 – 48,50 HR Hazard Ratio 95%-KI Konfidenzintervall (95%) p-Wert propability- Wert FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren UICC Union internationale contre le cancer Ergebnisse -49- Tabelle 17: Schrittweise multivariate Cox-Regressionsanalyse der Variablen im reduzierten Kollektiv der Patienten mit Rektumkarzinom aus der FOGT-2-Studie mit Kenntnis zur OP-Methode bzw. der Höhenlokalisation des Tumors Faktoren Therapiearm B HR 95%-KI A 0,92 0,65-1,3 C Klinikart 0,86 0,58-1,29 Uni/Maximalversorgung 1 Grund-/ Regelversorgung 1,18 0,82-1,72 Schwerpunktkrankenhäuser 1,05 0,72-1,5 UICC-Stadium: Stadium II (pT3/4 N0) Stadium IIIa (pT1/2 N1) Stadium IIIb (pT3/4 N1) Stadium IIIc1 (pT1/2 N2/3) Stadium IIIc2 (pT3/4 N2/3) 1 1,86 1,36 0,88 2,29 p-Wert 0,761 1 0,665 0,001 1,01-3,45 0,86-2,14 0,38-2,05 1,47-3,57 Alter 0,003 <60 1 60-<70 1,21 0,85-1,72 >70 2,00 1,33-2,99 Dauer der Chemotherapie <0,0001 Bis 13 Wochen 1 14-39 Wochen 0,99 0,60-1,65 >40 Wochen 0,48 0,30-0,76 Rezidiv <0,0001 Ja 1 Nein 32,15 19,63-52,65 HR Hazard Ratio 95%-KI Konfidenzintervall (95%) p-Wert propability- Wert FOGT Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren UICC Union internationale contre le cancer Ergebnisse -50- 4. Diskussion In der dieser Arbeit zugrunde liegenden FOGT-2 Studie sollte eine optimierte adjuvante Therapie bei Rektumkarzinomen der UICC Stadien II und III ermittelt werden. Hierzu wurde das Gesamtüberleben von Patienten, die eine adjuvante Radiotherapie und eine Chemotherapie mit 5-FU und Levamisol erhielten verglichen mit Patienten aus den Studienarmen. Diese erhielten neben der Radiotherapie entweder zusätzlich Folinsäure oder zusätzlich INF-alpha. Unter dieser Therapie zeigten sich allerdings kaum Unterschiede im Gesamtüberleben [Kornmann et al., in press]. Neben dem Therapieregime sollten in dieser Arbeit weitere potentiell wichtige klinische und pathologische Faktoren erkannt werden, welche die Prognose von Patienten mit Rektumkarzinom beeinflussen könnten. Zu diesem Zweck wurden die vorliegenden Datensätze von 796 Patienten, die von August 1992 bis Februar 2002 an der Universitätsklinik Ulm und den anderen an der Studie teilnehmenden Kliniken aufgrund eines Rektumkarzinoms behandelt worden waren, nach den Faktoren Alter, Geschlecht, Body Mass Index, pathologisches TNMStadium, Grading, Größe des behandelnden Zentrums, Toxizität der Therapie, Therapiedauer und OP-Art analysiert. Die Analyse der Gesamtüberlebenszeit nach dem Alter der Patienten zeigte in den vorliegenden Daten, dass ältere Patienten langfristig eine kürzere Überlebenszeit haben als Jüngere. Auch in der Literatur findet man ähnliche Ergebnisse, zum Beispiel bei Den Dulk und seinen Mitarbeitern [Den Dulk et al.,2007]. Auch Szynglarewicz et al. fanden in ihrer Studie bessere Überlebenszeiten für Patienten, die jünger als 60 Jahre alt waren.[Szynglarewicz et al., 2006]. Cerrotini und seine Mitarbeiter hingegen untersuchten retrospektiv 801 Patienten und fanden mit 42% beziehungsweise 31% die schlechtesten 5- Jahresgesamtüberlebensraten für Patienten die jünger als 50 Jahre oder älter als 80 Jahre waren [Cerrotini et al., 1999]. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Monnet und seine Mitarbeiter [Monnet et al., 1999]. Die Überlebensraten von männlichen und weiblichen Patienten waren in der Auswertung der vorliegenden FOGT-2 Studie nahezu identisch. Auch in anderen Studien ergab sich dieses Bild. Auch bei Monnet et al. scheint das Geschlecht keinen Einfluss als klinischer prognostischer Faktor zu haben [Monnet et al., 1999]. Oñate-Ocaña hatte in seiner Studie das Ziel, Faktoren zu erkennen, die Patienten mit kolorektalen Karzinomen im Stadium N0 zu Hochrisikopatienten machen. Hier zeigte Ergebnisse -51- sich einen leichter Überlebensvorteil für männliche Patienten, die in seiner Studie eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 83% aufwiesen, gegenüber weiblichen Patienten mit 73%. Auch in der multivariaten Analyse war das weibliche Geschlecht als, wenn auch untergeordneter, negativer Prädiktor zu erkennen [Oñate-Ocaña et al., 2003]. Den Dulk hingegen zeigte einen leichten Überlebensvorteil für Patienten weiblichen Geschlechts [Den Dulk et al., 2007]. Studien ein eindeutiger Einfluss Insgesamt kann aus keiner der vorliegenden des Geschlechts auf die Prognose bei Rektumkarzinom hergeleitet werden. Die Tiefenausdehnung des Primärtumors hingegen, ausgedrückt durch das pTStadium zeigt sich als prognostisch relevantes Kriterium für die Überlebenszeit bei Rektumkarzinom und zeigte in der Zusammenschau der Studien auch ein eindeutigeres Ergebnis. Tumoren mit weniger Ausdehnung in die Tiefe, also T1 und T2 Tumore, haben eine deutlich bessere Prognose als ausgedehnt in die Tiefe wachsende Tumore im Stadium T4. Die Ergebnisse von Gunderson und seinen Mitarbeitern zeigen ein ähnliches Bild wie die Ergbnisse der FOGT- Studie. Er errechnete für Patienten mit einem Rektumkarzinom im Stadium T1 bis T2 eine 5Jahresgesamtüberlebensrate von 75%, die 5-Jahresgesamtüberlebensrate der Patienten in unserer Studie lag bei 66%. Für Patienten mit einem T3Rektumkarzinom gibt er eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 60 % an, in der vorliegenden Studie kamen wir auf 62%. Die schlechteste Prognose haben auch bei Gunderson die Patienten mit einem T4-Tumor bei einer 5- Jahresgesamtüberlebensrate von 47 % [Gunderson et al.,2004]. Auch Den Dulk zeigt in seiner Studie einen Überlebensvorteil von Patienten mit T1 oder T2 Tumoren gegenüber Patienten mit Tumoren der Stadien T3 und T4 [Den Dulk et al.,2007]. In der Studie von Oñate-Ocaña und seinen Mitarbeitern zeigte sich, dass die Karzinom- abhängige Überlebenszeit signifikant vom T-Stadium des Primärtumors abhängt. Hier zeigte sich eine 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit T1 Tumor von 100%, für Patienten mit T2 Tumor von 88%, für Patienten mit T3 Tumor von 83% und die Patienten mit einem T4-Stadium hatten wiederum die schlechteste Überlebensrate mit nur noch 35% [Oñate-Ocaña et al., 2003]. Als weiteren potentiell prognostisch wichtigen Faktor wurde der Lymphknotenstatus der Patienten untersucht. Bei der Auswertung der vorliegenden Daten der FOGTStudie zeigte sich ein eindeutiges Ergebnis. Patienten mit Lymphknoten-negativem Ergebnisse -52- Rektumkarzinom hatten mit einer 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 77% das beste Ergebnis, gefolgt von den Patienten mit N1-Stadium, die eine 5- Jahresgesamtüberlebenrate von 60% aufwiesen. Als prognostisch am schlechtesten einzuschätzen ist ein Rektumkarzinom im N2/N3 Stadium. Hier sinken die Überlebensraten auf bis zu 40%. Auch diese Ergebnisse deckten sich mit den Ergebnissen aus anderen Studien. So zeigte auch Gunderson, dass die Überlebensraten nach 5 Jahren mit zunehmendem N-Stadium signifikant schlechter werden. Im Stadium N0 lagen sie bei 74%, im Stadium N1 bei 64% und im Stadium N2 nur noch bei 48% [Gunderson et al.,2003]. In der Studie von Den Dulk wurde auch der Einfluss des Lymphknotenstatus untersucht und auch er kommt zum Ergebnis, dass die Überlebensrate mit zunehmendem N-Stadium immer schlechter wird. Patienten mit N1-Stadium haben eine zweimal schlechtere Prognose als Patienten im N0-Stadium und im N2-Stadium ist die Prognose sechsmal schlechter. Auch für das Risiko des Auftretens eines Lokalrezidives gilt ein positiver Lymphknotenstatus laut seiner Studie als signifikanter klinischer Parameter [Den Dulk et al., 2007]. Des Weiteren wurde die Einteilung der UICC (Union internationale contre le cancer) auf ihren Wert als prognostischer Marker beim Rektumkarzinom untersucht. Hierbei werden verschiedene Kombinationen von pT und pN –Stadien verglichen. Bei Patienten im Stadium II (pT3 oder T4 und N0) zeigten sich nach fünf Jahren die besten Überlebensraten mit 77%. Patienten mit einem kleineren Primärtumor (pT1 oder 2) und Lymphknotenmetastasen (pN1)(UICC Stadium IIIa) und Patienten mit Tumor im Stadium pT3/4 mit tumorfreien Lymphknoten (UICC Stadium IIIc1) hatten mit 5-Jahresgesamtüberlebensraten von 66% die gleiche Prognose. Als prognostisch ungünstiger erwiesen sich die UICC-Stadien IIIb (pT3/4 N1) mit einer Überlebensrate von 58% und das UICC Stadium IIIc2 (pT3/4 N2) mit nur noch 38%. Auch Gunderson und seine Mitarbeiter untersuchten den Zusammenhang zwischen N/T-Stadium und der Überlebenszeit. Die besten Überlebenszeiten hatten in dieser Studie Patienten mit UICC-Stadium IIIa also T1/2 und N1 mit einer Gesamtüberlebenszeit von 79%. Patienten mit T3N0- bzw. T4N0 –Tumoren (UICCStadium II) hatten in dieser Studie ein etwas schlechteres Gesamtüberleben mit 75% bzw. 62%. Bei der Untersuchung der Überlebenszeit von Patienten im UICC- Stadium IIIb zeigte sich ein deutlicher Unterschied im Überleben. Patienten mit einem T3N1 Tumor hatten mit 75% 5-Jahresgesamtüberlebensrate eine ähnlich gute Ergebnisse -53- Prognose wie Patienten im Stadium IIIa während pT4N1 Tumoren nur noch eine Überlebensrate von 65% aufwiesen. Mit einer 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 67 % hatten die Patienten im Stadium IIIc1 vergleichbare Überlebensrate mit der FOGT Studie. Eine weitere Übereinstimmung zeigt sich in den Überlebensraten der Patienten mit UICC-Stadium IIIc2, die für T3N2 bei Gunderson bei 44% und für T4N2 bei 37% liegen. In Übereinstimmung zu der vorliegenden FOGT-Studie sind dies die schlechtesten Überlebensraten [Gunderson et al.,2003]. Die in der Veröffentlichung von Law et al. angegebenen Daten zeigen analog die mit steigendem UICC-Stadium sinkenden Überlebensraten. Tumoren in frühen Stadien hatten eine 5- Jahresgesamtüberlebensrate von annähernd 100%, im Stadium II waren es noch 80% und im Stadium III noch 60% [Law et al., 2004]. In den Daten von Kerr und seinen Mitarbeitern zeigte sich dasselbe Bild. Patienten im UICC Stadium I hatten mit einer 5-Jahresprognose von 97% die beste Prognose während bei Patienten in höheren Stadien die Prognose deutlich schlechter ausfiel [Kerr et al., 2004]. Cerottini kam in seiner Studie auf 5-Jahresüberlebensraten von 75% für Patienten im Stadium Dukes A (T1/2 N0 M0), 61% für Dukes B (T3/4 N0 M0), 34% für Dukes C (Tx N1/2 M0) und 4% für Dukes D (Tx, Nx M0) [Cerottini et al., 1999]. Weitere Studien kamen alle zu ähnlichen Ergebnissen. Dies zeigt den prognostisch wichtigen Wert der auf dem TNM-System beruhenden Stadieneinteilungen der UICC. Desweiteren scheint auch der Grad der Differenzierung des Tumors als prognostischer Faktor eine wichtige Rolle zu spielen. In der FOGT Studie zeigte sich ein deutlich längeres Überleben von Patienten mit gut oder mäßig differenziertem Tumor (Grading I oder II) von 64% nach 5 Jahren gegenüber Patienten mit schlechter diffenziertem Tumor (Grading III oder IV) mit einer 5- Jahresgesamtüberlebensrate von 47%. In seiner Untersuchung kam Szynglarewicz zu dem Ergebnis, dass bei Patienten mit einem Rektumkarzinomen in den UICC-Stadien II und III gut differenzierten Tumor vom Grad I oder II eine Tumor- spezifische Überlebensrate von 56% haben, während die Überlebensrate von Patienten mit einem drittgradig differenzierten Tumor bei 47% liegt [Szynglarewicz et al., 2008]. In seiner Untersuchung zur Identifikation von Hochrisikopatienten mit Lymphknoten-negativem kolorektalem Karzinom untersuchte Oñate-Ocaña mit seinen Mitarbeitern auch den Einfluss des Gradings auf das Gesamtüberleben. Auch seine Ergebnisse bestätigten die besten 5-Jahresüberlebensraten für Patienten mit gut differenziertem Tumor. Diese lagen bei 90%, während Patienten mit mäßig Ergebnisse -54- differenziertem Tumor auf eine 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 74% kamen. Die schlechteste Prognose hatten wiederum schlecht differenzierte Tumore mit 60% [Oñate-Ocaña et al., 2004]. Schon 1928 untersuchte Rankin und Broders den Einfluss der histologischen Differenzierung auf die Gesamtsterblichkeit bei Rektumkarzinom, und kamen zu dem Ergebnis, dass Tumoren mit mindestens 75% differenzierten Zellen die niedrigste Gesamtsterblichkeit aufwiesen [Rankin et al., 1928]. Bei der Untersuchung des Einflusses der OP-Methode wurde die Höhenlokalisation des Tumors anhand der OP-Methode abgeschätzt und so Tumoren im oberen Anteil des Rektums denen im unteren Teil gegenübergestellt. In 45 % der Fälle saß der Tumor im oberen Teil des Rektums, in 24% der Fälle im unteren Teil. Die 5Jahresüberlebensraten zeigten mit 66% einen Überlebensvorteil für Patienten, mit hohem Karzinom. Patienten mit einer tieferen Lokalisation haben dagegen nur ein 5Jahresüberleben von 51%. Auch bei Betrachtung der Rezidivraten zeigte sich ein Vorteil für Patienten deren Tumor im oberen Bereich des Rektums lag. Hier trat nur bei knapp 40% der Patienten ein Rezidiv auf, während die Rate an Rezidiven bei Tumoren im unteren Bereich des Rektums bei etwa 55% lag. Lippert und Gastinger zeigten in ihrer Arbeit neben dem hohen Stellenwert der totalen Mesorektalen Exzision beim Rektumkarzinom auch, dass bei Patienten, die eine abdominoperineale Rektumexstirpation erhalten hatten die Lokalrezidivrate höher lag als bei Patienten mit einer anterioren Resektion. Auch hinsichtlich des Gesamtüberlebens hatten Patienten mit anteriorer Resektion bessere Ergebnisse [Lippert und Gastinger, 2006]. Ein einer Studie aus Dänemark zeigte auch Kapiteijn und ihre Mitarbeiter diesen Zusammenhang [Kapiteijn et al., 2001]. Bezüglich des Einflusses des Body Mass Index (BMI) auf das Gesamtüberleben zeigte die FOGT- 2 Studie, dass Patienten mit einem BMI unter zwanzig mit einer 5-Jahresüberlebensprognose von 50% die schlechtesten Werte aufwiesen. Bei den Patienten mit einem BMI über zwanzig zeigte sich dagegen kein Unterschied in der Prognose. Die Überlebensraten für diese Patientengruppen lagen alle um die 60%. Allerdings sind diese Ergebnisse nicht signifikant und können somit nur als Anhaltspunkt dienen. Den Dulk untersuchte mit seinen Mitarbeitern auch den Einfluss des BMI auf das Gesamtüberleben und es zeigte sich, dass bei Patienten, die mit einer abdominoperinealen Resektion und TME behandelt worden waren, diejenigen mit einem mittleren BMI von 25-30 kg/m2 die besten Überlebenschancen hatten. Ergebnisse -55- Sowohl adipöse (BMI > 30 kg/m2) als auch untergewichtige Patienten zeigte ein schlechteres Gesamtüberleben [Den Dulk et al., 2007]. Auch J. A. Meyerhardt beschäftigte sich mit dem Einfluss des BMI auf das Überleben von Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II und III. Auch hier hatten Patienten mit einem BMI < 20 die schlechtesten 5-Jahresüberlebensraten mit 53%, gefolgt von adipösen Patienten (BMI > 30) mit 63%. Die höchsten Überlebensraten wurden bei Patienten mit mittleren BMI-Werten von 29 bis 29,5 bzw. von 27 bis 29,9 mit jeweils um 65% gefunden. Auch bei den 5-Jahresraten des rezidivfreien Überlebens sind Patienten mit einem extrem hohen oder extrem niedrigen BMI im Nachteil. Außerdem fiel in dieser Studie noch auf, dass übergewichtige Männer gegenüber normalgewichtigen Männern ein höheres Risiko für Lokalrezidive haben, vor allem wenn sie mit durch eine tiefe anteriore Rektumresektion chirurgisch versorgt wurden [Meyerhardt at al., 2004]. Der Einfluss der Klinikart auf das Gesamtüberleben der Patienten war in unserer Studie nicht signifikant. In den Ergebnissen zeigte sich auch kein nennenswerter Unterschied in den Überlebensraten. Mit einer 5-Jahresgesamtüberlebensrate von 64% hatten Patienten, die in einer Universitätsklinik oder einem Haus der Maximalversorgung behandelt wurden einen geringen Überlebensvorteil gegenüber Patienten aus einem Haus der Grund- und Regelversorgung bzw. einem Schwerpunktkrankenhaus mit 5-Jahresüberlebensrate von jeweils etwa 60%. Der Einfluss des Patientenvolumens auf das Überleben von Rektumkarzinom Patienten wurde auch von Jeffrey Meyerhardt untersucht. Diese sollte in etwa mit der Art der versorgenden Klinik korrelieren. In seiner Studie zeigten sich, ähnlich den Ergebnissen der FOGT-Studie, keine großen Unterschiede im Überleben abhängig vom Patientenvolumen des operierenden Zentrums. Die 5-Jahresgesamtüberlebensraten lagen alle zwischen 66% und 63%. In seiner Arbeit zeigt sich aber, dass in einem Krankenhaus mit hohem Patientenvolumen bezüglich Rektumkarzinom die Rate von Sphinkter-erhaltenden Operationen ansteigt ohne dass gleichzeitig auch die Rezidivrate steigt [Meyerhardt et al., 2004]. Schrag et al. untersuchten den Einfluss des Patientenvolumens sowohl des Krankenhauses als auch des einzelnen Operateurs. Ihr Ziel war es herauszufinden, ob die Erfahrung des Chirurgen oder das Patientenvolumen des Krankenhauses den größeren Einfluss auf das Überleben der Patienten haben. Die Fallzahlen des behandelnden Krankenhauses hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ergebnisse -56- Überleben der Patienten, vor allem nicht mehr, wenn die statistische Auswertung an die OP-Zahlen des Operateurs angepasst wurde. Außerdem ist die Menge der Eingriffe eines Chirurgen unabhängig von der Fallzahl des Krankenhauses ein signifikanter Vorhersagefaktor für die 2-Jahresmortalität, wobei Patienten die von routinierten Chirurgen versorgt werden die bessere Prognose haben [Schrag et al., 2002]. Rogers et al untersuchten mit einer ähnlichen Fragestellung eine Kohorte von 28 644 Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium II und III aus der California Cancer Registry. In dieser Studie zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang sowohl zwischen Patientenvolumen der Klinik als auch zwischen OP-Zahlen des Operateurs und den 5-Jahresüberlebenstraten der Patienten. Diese lagen zwischen 59% für Patienten aus großen Kliniken und 51% für Kliniken mit niedrigem Patientenvolumen. Ähnliche sind die Ergebnisse bezüglich der OP-Zahlen der Chirurgen: Patienten die von sehr erfahrenen Chirurgen operiert wurden hatte die höchsten 5- Jahresüberlebensraten von 59% gegenüber 53% für Patienten, die von Chirurgen operiert wurden, die nur sehr wenige dieser Operationen durchführen. In dieser Untersuchung zeigte sich auch, dass bei diesen Operateuren mehr permanente Kolostomas angelegt werden als bei erfahreneren Operateuren [Rogers et al., 2006]. Bisher wurde in keiner anderen Studie der Einfluss der Toxizität auf das Überleben untersucht. Die Toxizität der Chemotherapie hatte in der FOGT-2 Studie keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten. Die 5- Jahresgesamtüberlebensraten lagen in beiden Gruppen bei etwa 60%. In der Untersuchung der prognostischen Faktoren beim Kolonkarzinom aus der FOGT-1 Studie zeigte sich hingegen, dass Patienten mit Toxizität einen Überlebensvorteil gegenüber Patienten ohne Toxizität haben [Kornmann et al., 2008]. In der Untersuchung der Überlebensrate in Abhängigkeit von der Vollständigkeit der Chemotherapie zeigte sich allerdings, dass Patienten, die ihre Chemotherapie komplett erhalten haben einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber den Patienten haben, die ihre Chemotherapie abbrachen. Dieser Effekt war unabhängig davon, ob bei der Chemotherapie Toxizität auftrat oder nicht. In der FOGT-1 Studie konnte bei der Untersuchung dieser Parameter gezeigt werden, dass sowohl bei Patienten mit als auch ohne Toxizität die Prognose besser ist wenn die Chemotherapie komplett abgeschossen wurde, als bei Patienten die aus Ergebnisse -57- welchen Gründen auch immer ihre Chemotherapie abbrachen [Kornmann et al., 2008]. Die multivariate Analyse ergab einen deutlichen Einfluss auf das Überleben von Rektumkarzinompatienten durch die Variablen pathologisches TNM-Stadium, Alter der Patienten bei Therapiebeginn, Dauer der Chemotherapie und Auftauchen eines Rezidivs. Diese Erkenntnisse decken sich mit Ergebnissen aus anderen Studien. Sie legen nahe, dass bei der Entscheidung, eine adjuvante Chemotherapie durchzuführen oder nicht neben dem pathologioschen TNM- bzw. UICC- Stadium noch andere Entscheidungskriterien zu berücksichtigen sein werden, wie zum Beispiel das Grading oder auch die Lokalisation des Tumors oder die OP-Methode als Hinweis auf die Höhenlokalisation. Zusammenfassung -58- 5. Zusammenfassung Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um die retrospektive Untersuchung der Daten von 796 Patienten mit Rektumkarzinom, die an der FOGT (Forschungsgruppe Onkologie Gastrointestinaler Tumoren) -2 Studie teilgenommen hatten. Ziel hierbei war, den Einfluss potentiell wichtiger klinische und pathologische Faktoren auf das Gesamtüberleben der Patienten zu untersuchen. Bei diesen Patienten handelte es sich um Patienten im UICC (Union international contre le cancer) Stadium II und III, also T3-4N0M0 oder TXN1-3M0, die chirurgisch durch eine R0-Resektion, also ohne Residualtumor postoperativ, behandelt wurden. Sie erhielten eine einheitliche adjuvante Radiotherapie und eine adjuvante, auf 5-FU(=5-Fluoruracil) basierte Chemotherapie. Es wurde mittels uni- und multivariater Analyse der Einfluss folgender Parameter auf die Gesamtüberlebenszeit analysiert: Alter bei Therapiebeginn, Geschlecht, Body Mass Index, pathologisches TNM (Tumor/ Nodus/ Metastasen)- und UICC-Stadium, Grading, Höhe des Tumors, Fallzahl der teilnehmenden Zentren sowie die Toxizität und Dauer der adjuvanten Chemotherapie. Bezüglich der univariaten Analyse waren die Ergebnisse der 5Jahresgesamtüberlebensraten vergleichbar mit denen anderer Studien ähnlichen Profils. Es stellte sich heraus, dass in der univariaten Analyse die Faktoren pTStadium (p<0,0001), pN-Stadium (p<0,0001), UICC-Stadium (p<0,0001), Grading (p<0,001) sowie die Dauer der Chemotherapie (p<0,0001) die Überlebenschancen signifikant beeinflussen. Des Weiteren scheint auch die Höhenlokalisation des Tumors eine Rolle als prognostischer Faktor zu spielen (p=0,008). Die multivariate Analyse sowohl für alle Patienten als auch beschränkt auf das verkleinerte Patientenkollektiv mit bekannter OP-Methode ergab einen signifikanten Einfluss auf die Prognose von Rektumkarzinompatienten durch die Faktoren UICC- bzw. TNMStadium, Alter der Patienten bei Therapiebeginn, Dauer der Chemotherapie und Auftreten eines Rezidivs. Diese Angaben lassen sich auch in aktueller Literatur wiederfinden. Faktoren wie Klinikart, BMI, Toxizität der Chemotherapie oder das Geschlecht hatte in dieser Studie allerdings einen geringerern Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten. Hierzu finden sich aber zum Teil in der Literatur Studien mit gegensätzlichen Angaben. Zusammenfassung -59- Durch die Kenntnis solcher prognostischer Faktoren lassen sich möglicherweise Patienten mit Rektumkarzinom besser in Risikogruppen einteilen, was zu einer Verbesserung der Therapieplanung beiträgt. In den UICC-Stadien II und III, die laut den aktuellen Leitlinien für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms gleich therapiert werden, existieren zum Beispiel deutliche Unterschiede in der Prognose, die von einer 5- Jahresgesamtüberlebensrate von 77% für Patienten im Stadium II bis zu 38% für Patienten im Stadium IIIc2 reicht. Hier könnte eine die Zuteilung der Patienten in spezifischere Risikogruppen für eine angepasstere Therapie sorgen. Auch könnte beim Design zukünftiger Studien eine feinere Unterteilung der Patientenkollektive weitere Erkenntnisse zum Einfluss des Tumorstadiums auf Therapie und Überleben ergeben. Grading oder Höhenlokalisation bzw. die OP-Art des Tumors könnten ebenfalls für eine solche differenziertere Einteilung herangezogen werden, da auch diese Faktoren eine Rolle zu spielen scheinen. Zusammenfassend lässt sich aber sagen, dass Faktoren wie Tumorgröße, Lymphknotenstatus und Grading, die schon jetzt eine wichtige Rolle in der Prognosefindung spielen, die wichtigsten Einflussfaktoren bilden. Literaturverzeichnis -60- 6. Literaturverzeichnis 1. Cerottini JP, Caplin S, Pampallona S and Givel JC: Prognostic factors in colorectal cancer; Oncol Rep 6: 409-414, 1999 2. Colorectal Cancer Collaborative Group: Adjuvant Radiotherapy for rectal cancer: A systmatic overview of 8507 patients from 22 randomised trials; Lancet 358 (9290): 1291-1304, 2001 3. den Dulk, Marcel MD; Marijnen, Corrie A. M. 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Danksagungen Zum Abschluss dieser Arbeit möchte ich mich bei Allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Ich danke Frau Prof. Dr. Henne-Bruns und Herrn Prof. Kornmann für das Überlassen dieses Themas und für die Unterstützung während der Durchführung. Desweiteren möchte ich Frau Sander aus der Abteilung Medizinische Dokumentation und Biometrie der Universität Ulm für die Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Daten und der Erstellung der Schaubilder danken. Auch an Frau Keller-Veith aus dem Studiensekretariat für die FOGT-Studienreihe geht mein Dank für die Unterstützung bei der Erhebung der Daten zur OP-Methode. Nicht zuletzt geht mein Dank an meine Eltern, die mir mein Studium ermöglicht und mich unterstützt haben Lebenslauf -79- 9. Lebenslauf Name: Harscher Vorname: Barbara Maria Geburtsdatum: 29.03.1984 Geburtsort: Ulm/Donau Staatsbürgerschaft: Deutsch Familienstand: Ledig Beruflicher Werdegang: 1990-1994: Grund- und Hauptschule Laichingen 1994-2003: Albert-Schweitzer-Gymnasium Abschluss mit der Laichingen, Allgemeinen Hochschulreife Wintersemester 2003/2004: Studium der Medizin an der Universität Ulm Herbst 2005: Ärztliche Vorprüfung August 2008: Eintritt ins Praktische Jahr Dezember 2009: Approbation Januar 2010: Assistenzärztin in der Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Göppingen Klinik am Eichert,
