Aktuelle Diabetologie im Fokus der Generationen
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13. Bonner Gesundheitsforum Mittwoch, 26. März 2014 Aktuelle Diabetologie im Fokus der Generationen Diabetes im mittleren Lebensalter Dr. med. Stephan Kern Facharzt für Innere Medizin Diabetologe DDG Ernährungsmedizin - Sportmedizin Praxis Dr. Kern Internistisch-Diabetologische Schwerpunktpraxis Bonn- Zentrum Dr. Stephan Kern • Bonn Typ 2 Diabetiker Dr. Stephan Kern • Bonn Dr. Stephan Kern • Bonn Erwartete globale Diabetes-Entwicklung bis 2010 26.5 32.9 14.2 24% 17.5 84.5 132.3 57% 23% Deutschland: 2007: 6.3 Mio. 2010: 10 Mio. Anstieg 59% 9.4 14.1 50% 15.6 22.5 44% Global: 2000: 151 Mio. 2010: 221 Mio. 1.0 1.3 33% Anstieg 46% Dr. Stephan Kern • Bonn mod nach Zimmet et al., Nature 2001;414:782-789 Diabetes mellitus: Ätiologische Klassifikation 1 Diabetes mellitus Typ 1Beta-Zell-Destruktion, Immunologisch vermittelt 3 Andere spezifische Typen Genetische Defekte, Endokrinopathien, Pankreaserkrankungen Kerner W, Brückel J Diabetologie und Stoffwechsel 2011, 6 (Suppl) S:107-110 Dr. Stephan Kern • Bonn 2 Diabetes mellitus Typ 2 Insulinresistenz mit früher Insulinsekretionsstörung 4 Gestationsdiabetes Mittleres Lebensalter – Was bedeutet das ? Menschen „mitten im Leben“ (Beruf & Familie) Kurze oder lange Diabetes-Anamnese hohe Anforderungen durch berufliche, familiäre und gesellschaftliche Situation Mobilität und Flexibilität Verändertes Ernährungsverhalten / Ess-Kultur (fast food etc.) gesellschaftliche Position und sozialer Status unterschiedliche Lebensentwürfe und Lebensansprüche Lebensqualität Dr. Stephan Kern • Bonn Definitionendes Metabolischen Syndroms Bewertung der Risikofaktoren 3 RF (AHA/NHLBI*) Abdominale Adipositas + 2 RF (IDF Consensus #) Risikofaktoren Taillenumfang Männer >102 cm Frauen > 88 cm 150 mg/dl Triglyzeride HDL-Cholesterin oder Lipidsenker Männer <40 mg/dl <50 mg/dl Frauen oder Medikament Blutdruck 130mmHg SBP 85 mmHg DBP oder Antihypertensiva Nüchternblutglukose 100 mg/dL oder Anti-Diabetika Dr. Stephan Kern • Bonn * mod. nach Circulation 2005; 112: 2735-52 & # Lancet 2005;366:1059-1062 >94cm >80cm >150 mg/dl (1.7 mmol/l) <40 mg/dL (1.03 mmol/l) <50 mg/dL (1.29 mmol/l) >130 mmHg >85 mmHg >100 mg/dL (5.6 mmol/l) Die Beobachtungen .... Sympathikus Hormone Adipositas Triglyzeride HDLChol. Körpermasse (BMI >30) Dyslipdämie METABOLISCHES SYNDROM Diabetes mellitus Blutzucker HbA1c FFS small dense LDL Hypertonie Blutdruck LVM* Dr. Stephan Kern • Bonn *Links Ventrikuläre Masse Hämostase Störung Fibrinolyse Gerinnung mod. nach WHO-Klassifikation 1999 & NCEP ATP III 2001 Manifester Typ-2 Diabetes mellitus: Spitze des kardiovaskulären Eisberges Manifester Typ-2 Diabetes Kardiovaskuläre Komplikationen Makroangiopathie Mikroangiopathie Plasmaglukose Prädiabetes Glukoseproduktion Glukosetransport gestörte Glukosetoleranz (IGT) 20 Jahre Insulinsekretion normale Glukosetoleranz Atherosklerose Dyslipidämie (LDL + TG , HDL ) Hyperinsulinämie Insulinresistenz Hypertonie 10 Jahre Adipositas Diabetesgene + Lebensstil Dr. Stephan Kern • Bonn mod nach Matthaei et al., Endocrine Rev 2000;21:585-618 Diagnostik des Diabetes – neue Leitlinien seit 2013 Symptome des Diabetes und/oder erhöhtes Risiko *HbA1c ≥ 6,5 % (≥ 48 mmol/mol) 5,7 - 6,4 % 39-47 mmol/mol < 5,7 % (< 39 mmol/mol) Nüchternglukose oder OGTT NPG ≥ 126 mg/dl und/oder 2h-OGTT ≥ 200 mg/dl NPG 100-125 mg/dl und/oder 2h-OGTT 140-199 mg/dl NPG < 100 mg/dl und/oder 2h-OGTT < 140 mg/dl Diagnose Diabetes Aufklärung über Diabetesrisiko, Lebensstil-Intervention, Behandlung von Risikofaktoren, erneute Risikobestimmung nach 1 Jahr Diagnose kein Diabetes Therapie gemäß Leitlinie *International standardisierte Messmethode Abk.: NPG = nüchtern Plasmaglukose; 2h-OGGT = 2h Plasmaglukose im oralen Glukosetoleranztest (75mg). Dr. Stephan Kern • Bonn Diagnostik des Diabetes – neue Leitlinien seit 2013 Zustände, die zu einer Verfälschung des HbA1c- Wertes führen: 1. Hb-Varianten (HbS, HbE, HbF, HbC, HbD) 2. Veränderte ErythroyztenLebensdauer (Hämolyse, Eisenmangelanämie, Anämiebehandlung, Leber-, Nierenerkrankungen) 3. Chemische Hb-Modifikationen (Urämie - carbamyliertes Hb, hochdosierte Dauertherapie mit Acetylsalicylsäure - acetyliertes Hb) 4. Hemmung der Glykierung (Dauertherapie mit Ascorbinsäure oder Vitamin E) 5. Schwangerschaft Präanalytik Blutglukose 1. Keine Handgeräte oder POCT-Geräte erlaubt 2. venöses Blut sollte in Natriumfluorid beschickte Röhrchen gegeben werden, so dass die Glykolyse gehemmt ist einschicken 3. Messung nach Rilibäk-Kriterien* Abk.: POCT = Point-of-care-Testing (patientennahe Labordiagnostik); NPG = nüchtern Plasmaglukose; OGGT = oraler Glukosetoleranztest; Hb =Hämoglobin * Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen vom 01. April 2008 („RiLiBÄK“) Dr. Stephan Kern • Bonn und Stoffwechsel 2011, 6 (Suppl) S:107-110 Kerner W, Brückel J Diabetologie Der Weg zum Diabetes mellitus Typ 2 Genetische Prädisposition Bewegungsarmer Lebensstil Ernährung Insulin-Resistenz (IR) Adipositas Entzündung Glukotoxizität freie Fettsäuren Betazell-Funktionsstörung Betazell-Verlust Verminderte Insulin-Empfindlichkeit Gestörte Insulin-Produktion und -Sekretion - Hyperinsulinämie - Normale Glukosetoleranz Unzureichende Fähigkeit der Betazellen, die IR zu kompensieren IR + sinkende Insulin-Spiegel + gestörte Glukosetoleranz Diabetes mellitus Typ 2 Kolb H, Mandrup-Pulsen T Diabetologia 2010, 53(1) S:10-20; Matveyenko AV, Butler PC Diabetes Obes Metab 2008, 10 Suppl 4 S:23-31; Jurgens CA et al. Am J Pathol 2011 178(6) S:2632-40 Erratum in: Am J Pathol. 2011 179(1):537-538; Rahier J et al. Diabetes Obes Metab 2008, 10 Suppl 4 S:32-42; Saltiel AR et al. Diabetes 1996, 45 S:1661-1669; Ramlo-Halsted BA , Edelmann SV Prim Care 1999, 26 S:771-789 Dr. Stephan Kern • Bonn Gestörte Insulinsekretion bei Diabetes mellitus Typ 2 Spätes Stadium Typ 2 Diabetes Insulinspiegel Frühes Stadium Typ 2 Diabetes Insulin-Sekretion bei Stoffwechselgesunden Nahrungsaufnahme Zeit Modifiziert nach Ward et al. Diabetes Care 1984, 7(5) S: 491-502 und Bruttomesso et al. Diabetes 1999, 48 S:99-105 Dr. Stephan Kern • Bonn Diabetes mellitus Typ 2 – eine fortschreitende Erkrankung: Glukose (mg/dl) Relative Funktion (% des Normalen) Insulinresistenz & Betazell-Dysfunktion 250 Diabetesrisiko Diabetes Diagnosestellung 200 150 100 50 Prädiabetes Betazell-Dysfunktion 0 Metabolisches Syndrom -15 -10 -5 10 15 20 5 0 350 300 250 200 150 100 50 Beginn des Diabetes Modifiziert nach Pearson et al. Diabetes Educator 2006, 32 (Suppl.) S:19S-28S; Tabák AG et al. Lancet. 2009, 373(9682) S:2215-2221 Dr. Stephan Kern • Bonn Insulinresistenz Insulinsekretion 25 30 Jahre Postprandiale Glukose Nüchternglukose Viszerales Bauchfett als Risikofaktor: Der Krankheitsmotor läuft Zentrale Fettleibigkeit ist ein kritischer Faktor* Bauchumfang > 94 cm bei Männern > 80 cm bei Frauen FFA TNF-α Eine erhöhte Freisetzung von FFA (freien Fettsäuren), TNF- führt zu Insulin-Resistenz. Resistin *Kriterien nach IDF 2005 Scherbaum WA (Hrsg.): Praxis-Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG). Diabetologie und Stoffwechsel 2008, Band 3, Supplement 2, S 162-167; Stumvoll et al. Adipositas und Insulinresistenz, Med Welt, 2002 ,5 S:135-139 Dr. Stephan Kern • Bonn Viszerales Fett und Insulinresistenz Übermäßige Ernährung Fettgewebe Makrophage parakrine und autokrine inflammatorische Signale endokrine inflammatorische Signale Fett Insulinresistenz Insulinresistenz der Leber Adaptiert nach Luca et al. Nature Medicine 2006, 12 S:41–42 Dr. Stephan Kern • Bonn systemische Insulinresistenz Insulinresistenz des Muskels Prä-Diabetes mellitus Typ 2 eine fortschreitende Erkrankung bis hin zur Diabetesdiagnose Insulinsensitivität (HOMA 2S) Insulinresistenz & Betazell-Dysfunktion Verlauf von HOMA-Sensitivity (HOMA 2S) und HOMA-Betazell-Funktion (HOMA 2B) in der Whitehall-Studie Kein DM* DM -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Betazellfunktion (Homa 2B) Kein Diabetes Diabetes DM Kein DM* -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Jahre vor Diabetes Diagnose Diabetesdiagnose Tabák AG et al. Lancet. 2009, 373(9682) S:2215-2221 Dr. Stephan Kern • Bonn 6538 Personen über 5 Jahre untersucht n=801 entwickelten einen Diabetes mellitus Typ 2 1.Die Insulinsensitivität (HOMA) fiel über 5 Jahre vor Diagnose bis auf 86,7 % ab. 2. Nüchtern Blutglukosewerte und 2 Stunden OGTT Werte stiegen linear an, nahmen 3 Jahre vor Diagnose drastisch zu. 3. Die HOMA-Betazell-Funktion stieg 3-4 Jahre vor Diagnose an (von 85,0 % auf 92,6 %), um danach wieder abzufallen (bis 62,4 %). Früherkennung Diabetes mellitus Typ 2: Symptome Ein beginnender Typ-2 Diabetes ist symptomarm und wird oft als Zufallsdiagnose gestellt. Häufiges Symptom ist der Heißhunger, bedingt durch die Hyperinsulinämie. Bei Zufallsdiagnose haben die meisten Erkrankten bereits eine makrovaskuläre Folgeerkrankung. Deshalb ist das regelmäßige Screening zur Früherkennung so wichtig. Waldhäusl et al. Diabetes in der Praxis, 3. Auflage, Springer Verlag Berlin, 2004 Dr. Stephan Kern • Bonn Hyperglykämie und weitere Risikofaktoren für Atherosklerose Hyperglykämie AGE Radikale Inflammation Infektion Pathogene IL-6 CRP Abwehr- SAA Insulinresistenz RR HDL TG mechanismen Endothelzellen Vasokonstriktion Dyslipidämie LDL TF t-PA PAI-1 Thrombose subklinische Atherosklerose (endotheliale Dysfunktion) Leuko-/Monozytenadhäsion Proliferation glatte Muskelzellen Lipidakkumulation Thrombozytenaggregation atherosklerotische klinische Ereignisse (ACS/MI, KHK, Apoplex, PAVK) CRP=C-reaktives Protein;RR=Blutdruck;SAA=Serum-Amyloid A-Protein;TF=Gewebefaktor;TG=Triglyceride;IL-6=Interleukin 6 Dr. Stephan Kern • Bonn mod nach Biondi-Zoccai et al., J Am Coll Cardiol 2003;41:1071-1077 Komplikationen des Diabetes mellitus Typ 2 : die Zeit ist knapp – wir müssen handeln! Alle 90 Minuten ein neu erblindeter Diabetespatient 60 Minuten ein neuer dialysepflichtiger Patient 19 Minuten eine Amputation 19 Minuten ein Herzinfarkt 12 Minuten ein Schlaganfall Modifiziert nach Liebl A et al. Exp Clin Endorinal & Diabetes 2002, 110 S:10–16 ,Dr. Stephan Kern • Bonn Diabetes mellitus und Komplikationen Mikro- und makrovaskuläre Schäden Prädiabetes/Diabetes Akut Folgeerkrankungen Chronisch (spät) mikrovaskulär makrovaskulär Retinopathie Herzinfarkt (KHK) Hypoglykämie Ketoazidotisches Koma Hyperosmolares Koma Nephropathie Neuropathie Diabetischer Fuß Erektile Dysfunktion Dr. Stephan Kern • Bonn Schlaganfall pAVK Wie kann man Folgeerkrankungen vermeiden? 1. Bei Patienten mit früh-manifestem Diabetes mellitus Typ 2? Beispiel UKPDS Studie 2. Bei Patienten mit länger dauerndem Diabetes mellitus Typ 2? Beispiel STENO-2 Studie Dr. Stephan Kern • Bonn UKPDS-Studie: Anteil der Patienten mit relevanten Ereignissen Strenge vs. konventionelle multimodale Behandlung nach Diagnose Ergebnis: Mortalität und Myokardinfarkt im Langzeitverlauf signifikant gemindert bei initial besserem HbA1c Mortalität P=0.002 Myokardinfarkt [%] P=0.005 Metabolisches Gedächtnis / Legacy Effekt: Frühe zielnahe Einstellung zahlt sich noch 20 Jahre später aus Konventionelle Therapie Metformin Metformin Jahre seit Randomisierung RR etKern al. N Engl J Med. 2008, 359(15) S:1577-1589 Dr.Holman Stephan • Bonn Jahre seit Randomisierung Die UKPDS hat gezeigt: Besserer HbA1c – mehr Zukunft! Patienten mit neu-diagnostiziertem Typ 2 Diabetes HbA1c -1 % 37 % weniger Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie) Abk.: MI = Myokardinfarkt Stratton IM et al. BMJ 2000, 321 S:405-412 Dr. Stephan Kern • Bonn bedeutet: 14 % weniger Risiko für Myokardinfarkt 21 % weniger Diabetes-bedingte Todesfälle (tödlicher und nicht-tödlicher MI) Steno-2 Studie: Weniger mikrovaskuläre und makrovaskuläre Ereignisse durch multimodale Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2- / Nephropathie-Patienten Patienten (Alter 55,1 J.) mit länger bestehendem Diabetes mellitus Typ 2 und bereits vorhandener Mikroalbuminurie Intervention: konservativ (n=80) versus multimodale* Therapie (n=80) 2. Signifikante Reduktion makrovaskulärer Komplikationen und Tod nach 13,3 Jahren 1. Signifikante Reduktion mikrovaskulärer Komplikationen nach 7,8 Jahren 80 Nephropathie 0.39 (0.17–0.87) 0.003 0.42 Retinopathie 0.02 Wenn nicht multimodal behandelt (0.21–0.86) wurde, gab es doppelt so häufig Autonome 0.37 0.002 mikrovaskuläre Komplikationen Neuropathie (0.18–0.79) Periphere Neuropathie 1.09 (0.54–2.22) 60 Mortalität KonservativeTherapie Multimodale Therapie* 70 Relatives Risiko p-Wert (95% CI) Cumulative incidence of any cardiovascular event [%] Variable Tod 40 / 80 p<0.001 50 40 30 20 Wenn nicht multimodal behandelt wurde, gab es doppelt so häufig Todesfälle Tod 24 / 80 10 0.66 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Multimodale Therapie besser Gaede P et al. Lancet 1999, 353 S:617-622; Dr. PStephan Kern • Bonn Gaede et al. N Engl J Med 2003, 348 S:383-393; Gaede P et al. N Engl J Med 2008, 358(6) S:580-591 Konservative Therapie besser 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Beobachtungszeit [Jahre] Anzahl Patienten Multimodale Therapie 0 72 Konservative Therapie 80 70 65 61 56 50 47 31 60 46 38 29 25 14 *Diät, Bewegungstraining, Nikotinentwöhnung, ACE-Hemmer, AT1 Blocker, Vitaminsubstitution, ASS, OADs (Metformin, Sulfonylharnstoffe), Insulin Nach 13,3 Jahren Zusammenfassung UKPDS und Steno-2: Die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 lohnt sich, mikro- und makrovaskuläre Komplikationen und Mortalität werden deutlich reduziert. Sowohl bei UKPDS als auch Steno-2 wurden multimodale Therapien angewendet. Dr. Stephan Kern • Bonn Sollten Langzeit-Diabetiker weniger streng eingestellt werden? Dr. Stephan Kern • Bonn VADT-Studie: Besonders Patienten mit kurzer Diabetesdauer profitieren von einer intensivierten anti-hyperglykämischen Therapie, Patienten mit langer Diabetesdauer dagegen weniger. 1,4 Cave: Hier nicht aufgetrennt in Patienten mit hohem oder niedrigem HbA1c Hazard Ratio für CVD 1,2 Standardtherapie besser 1,0 + 0,8 Intensivierte Therapie besser 0,6 Cave: Hier nicht aufgetrennt in Patienten mit hohem oder niedrigem HbA1c 0,4 0 3 VADT Sudy, N Engl J Med 2009, 350 S:129-139 Dr. Stephan Kern • Bonn 6 9 12 15 Diabetesdauer (Jahre) 18 21 24 Sind Hypoglykämien das Ergebnis einer intensivierten Blutglukose-Einstellung und führen diese zu erhöhter Mortalität? Dr. Stephan Kern • Bonn ADVANCE-Studie: Intensivierte Glykämie-Kontrolle führt vermehrt zu Hypoglykämien 1,2 1,0 Anzahl unerwünschter Wirkungen nach schwerer Hypoglykämie 25 Standardtherapie No. Of Adverse Outcomes Schwere Hypoglykämien [%] Jährliche Rate schwerer Hypoglykämien in Abhängigkeit von der Diabetestherapie Intensive Therapie 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 20 Makrovaskuläre Ereignisse Mikrovaskuläre Ereignisse Tod jeglicher Ursache Kardiovaskulär bedingter Tod 15 Nicht-Kardiovaskulär bedingter Tod 10 5 0 0-12 13-24 25-36 37-48 49-60 Monate Intensivierte Glykämie-Kontrolle erhöht das Hypoglykämie-Risiko (HR für schwere: 1,86 und für leichte: 1,58) 0-12 13-24 25-36 37-48 Zeitraum [Monate] von Hypoglykämie bis Ereignis Hypoglykämien assoziieren Zeit- und Dosis-unabhängig mit Komplikationen und Mortalität Hypoglykämie-assoziierte Risikofaktoren in ADVANCE: höheres Alter, längere Diabetesdauer, höheres S-Kreatinin, niedriger BMI, schlechtere kognitive Funktion, OAD-Kombi (2+), Rauchen, mikrovaskuläre Folgen, intensive Glukosekontrolle Zoungas et al. N Engl J Med 2010, 363(15) S:1410-1418 Dr. Stephan Kern • Bonn Zusammenfassung ADVANCE: Hypoglykämien treten unter intensivierter Therapie häufiger auf und führen häufiger zu Komplikationen. Hypoglykämien müssen daher vermieden werden ! Dr. Stephan Kern • Bonn Schlussfolgerungen (I) aus UKPDS6, ACCORD1,3,7, VADT5 und ADVANCE2,4: 1. Eine Blutzuckersenkung in den normnahen Bereich ist hinsichtlich der Prävention von Folgeschäden bei kürzerer Diabetesdauer erfolgreich (UKPDS-Studie, VADT-Studie). 2. Bei längerer Diabetesdauer und bei vorhandenen Herz-Kreislauf- Komplikationen sollte die Blutzuckersenkung vorsichtiger erfolgen (ACCORD-, VADT-, ADVANCE-Studien). Patienten, bei denen unter intensiver Therapie der HbA1c anstieg, gleich blieb oder nur sehr geringfügig abfiel, zeigten die höchste Mortalität (ACCORD-Studie). 3. Hypoglykämien sind eine unterschätzte Gefahr bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung und kardiovaskulären Vorschäden (ADVANCE-Studie) und sind wahrscheinlich ein Indikator für erhöhte kardiovaskuläre Vulnerabilität. 1Riddle et al. Diabetes Care 2010, 33 S:983-990; et al. N Engl J Med 2010, 363(15) S:1410-1418; 3Gerstein HC et al.. N Engl J Med 2008, 358(24) S:2545-2559; 4Patel A et al.. N Engl J Med 2008, 358(24) S:2560-2572; 5Duckworth W et al.; VADT Investigators N Engl J Med 2009, 360(2) S:129-139; 6Stratton IM et al. BMJ 2000, 321 S:405-412; 7Genuth S, Ismail-Beigi F, J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(1) S:41–48 2Zoungas Dr. Stephan Kern • Bonn Schlussfolgerungen (II) aus UKPDS6, ACCORD1,3,7, VADT5 und ADVANCE2,4: 1. Die intensivierte Glykämie-Kontrolle erhöht das Hypoglykämie-Risiko (ADVANCE-Studie). 2. Ein höherer HbA1c auch bei Patienten mit länger manifestem Diabetes mellitus Typ 2 und gleichzeitigem CVD-Risiko ist mit höherer Mortalität verbunden, sowohl bei intensivierter als auch bei weniger intensiv eingestellter Therapie (ACCORD-Studie). 3. Die Schlussfolgerung, dass generell eine strenge Blutzuckereinstellung vermieden werden muss, ergibt sich aus den Daten nicht. Das Hypoglykämie-Risiko sollte jedoch minimiert werden (ACCORD-Studie, ADVANCE-Studie). 1Riddle et al. Diabetes Care 2010, 33 S:983-990 et al. N Engl J Med 2010, 363(15) S:1410-1418 3Gerstein HC et al.. N Engl J Med 2008, 358(24) S:2545-2559. 4Patel A et al.. N Engl J Med 2008, 358(24) S:2560-2572. 5Duckworth W et al.; VADT Investigators N Engl J Med 2009, 360(2) S:129-139 6Stratton IM et al. BMJ 2000, 321 S:405-412 7Genuth S, Ismail-Beigi F, J Clin Endocrinol Metab 2012, 97(1) S:41–48 2Zoungas Dr. Stephan Kern • Bonn Frühe Intervention bei Diabetes mellitus Typ 2 lohnt sich: 1Riddle et al. Diabetes Care 2010, 33 S:983-990; et al. N Engl J Med 2010, 363(15) S:1410-1418; 3Gerstein HC et al. N Engl J Med 2008, 358(24) S:2545-2559;. 4Patel A et al. N Engl J Med 2008, 358(24) S:2560-2572; 5Duckworth W et al. VADT Investigators. N Engl J Med 2009, 360(2) S:129-139 2Zoungas Dr. Stephan Kern • Bonn Individualisierte Medizin in der Diabetologie – Prävention und Therapie nach Maß und Lebensalter Spagat zwischen evidenzbasierten Leitlinien und individuellem Patientenwunsch 3 Säulen der EBM (nach Sackett et al.): 1. Wissenschaftliche Evidenz aus kontrollierten klinischen Studien 2. Medizinische Kenntnisse und Erfahrung des behandelden Arztes 3. Einbeziehung des Patienten in den Entscheidungsprozess entsprechend dem Willen und den Möglichkeiten des Betroffenen Dr. Stephan Kern • Bonn Zielwerte: Die Therapieziele müssen individuell angepasst werden, z.B. in Abhängigkeit von der Situation, Komorbiditäten, Lebenserwartung und Lebensalter. Therapieziele Blutglukose und HbA1C: 1.HbA1C: < 6,5 %, unter Vermeidung von Hypoglykämien und ausgeprägter Gewichtszunahme 2.BZ nüchtern und präprandial: 90 bis 120 mg/dl 3.BZ postprandial : 1 h < 180mg/dl; 2h < 140mg/dl Weitere wichtige Parameter: 4. Gesamt-Cholesterin: < 180 mg/dl, LDL: < 100 mg/dl, bei KHK: < 70 mg/dl, HDL: ♂ > 40 mg/dl; ♀ > 50 mg/dl 5. Triglyzeride: < 150 mg/dl 6. Albuminurie: < 20 mg/l; Progressionshemmung bei bestehender Nephropathie 7. Blutdruck: RR 130–140 / 80 mmHg; Werte unter 120/70 mmHg sollten nicht angestrebt werden.* bei Proteinurie > 1 g/l: RR < 125 / 75 mmHg * 8. Nikotinverzicht 9. bei Übergewicht / Adipositas: Gewichtsreduktion anstreben 10. Korrektur eines evtl. vorliegenden prothrombotischen Zustandes 11. Vermeidung von Hypoglykämien Matthaei S et al. , Praxisleitlinien, Diabetologie 2011, 6 S:131-136; Hrsg Häring, Gallwitz, Müller-Wieland, Usadel, Menart Diabetologie in Klinik und Praxis 5. Aufl. 2011, S:200ff * Deutsche Hochdrucklige, AWMF Leitlinien 2011, http://www.awmf.org/fileadmin/user_upload/Leitlinien/046_D_Hypertonie_Ges/046-001_S2_Behandlung_arterielle_Hypertonie _Addendum_2011.pdf Dr. Stephan Kern • Bonn Aktuelle DDG-Leitlinie 2013 zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Diagnose Typ 2 Diabetes Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Metformin Bei KI / Uv für Metformin und HbA1c > 6,5 %* nach 3-6 Monaten unter nicht pharmakologischer Therapie: a-Glucosidase-Inhibitoren, Glitazone, Repaglinid, SH (alphabetische Listung) HbA1c < 7,5 % OAD-Kombinationstherapie bzw. OAD / Exenatide Kombinationstherapie • Metformin / Acarbose • Metformin / DPP-IV-Inhibitor • Metformin / GLP-1 Analoga • Metformin / Glitazone • Metformin / SH • Metformin / SHA (alphabetische Listung) 1. Lebensstil + Metformin 2. Metformin + alles andere 3. Insulin HbA1c ≥ 7,5 % HbA1c ≥ 6,5 %* (n. 3-6 Mon) HbA1c ≥ 6,5 %* (n. 3-6 Mon) HbA1c ≥ 6,5 %* (n. 3-6 Mon) OAD / Insulin Kombinationstherapie OAD (insbes. Metformin) + Basalinsulin andere Option: OAD (insbes. Metformin) + prandiale Insulintherapie Intensivierung der Insulintherapie • ICT • CT, falls ICT nicht möglich / nicht indiziert • Jeweils Kombination mit Metformin, falls keine KI / UV • Weitere Option: Kombination mit Pioglitazon, falls keine KI / UV • Weitere Option: CSII, falls Therapieziel mit ICT nicht erreicht wird etformin: Zieldosis bis 2500mg/ Tag; einschleichen mit 500 mg; wöchentlich um 500 mg steigern; mpfohlen unabhängig vom BMI; absetzen bei Operation, Infekt, Kontrastmittel-Gabe. Matthaei S et al. Diabetologie 2011, 6 S:131-136 Dr. Stephan Kern • Bonn Einflussfaktoren auf die Blutglukose Gehirn Nahrung Verbraucht Zucker Steuert den Appetit Führt Zucker zu Magen Leber Magenentleerung transportiert Speise Gibt Zucker aus Speicher ins Blut ab Muskel Pankreas Verbraucht Zucker Beta-Zellen Schütten Insulin aus Alpha-Zellen Gegenspieler vom Insulin Ausscheidung von Glukose Bauchfettgewebe Darm Beeinflusst Insulinwirkung Transport der Nahrung (Zucker, KH) ins Blut Dr. Stephan Kern • Bonn Niere Pharmakologische Therapien bei Diabetes mellitus Typ 2 Beeinflussen die Insulinproduktion (Bauchspeicheldrüse) (Sulfonylharnstoffe: Glibenclamid, Glimepirid, Glinide) Ersetzen Insulin (Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga) Beeinflussen die Insulinwirkung - Hemmen die Glukose-Freisetzung (Leber) (Metformin) - ↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln, Fettgewebe) (Glitazone: Pioglitazon) - Hemmung des Inkretin-Abbaus (DPP-4 Inhibitoren: Sita-, Vilda-, Saxa-, Linagliptin) - Herstellung der physiologischen Insulinantwort u. selbstregulierenden Blutzuckerkontrolle (GLP-1 Analoga: Exenatide 2x täglich, Liraglutide, Exenatide 1x wöchentlich) Hemmen die Kohlenhydratresorption (Darm) Acarbose Moller DE. Nature 2001, 414 S:821-827; JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2; Malden, MA: Blackwell, 2003:45.5 Dr. Stephan Kern • Bonn Angriffspunkte für die Blutglukosesenkung (OAD und Inkretine) Gehirn Nahrung Menge, Art Führt Glukose zu Leber Inkretine, Mindern Appetit Magen Inkretine, Verzögern Magenentleerung Metformin, Glitazone Vermindern Gluconeogenese Vermindern Insulinresistenz Muskel Pankreas Bewegung verbraucht Glukose Beta-Zellen Sulfonylharnstoffe, Glinide, Inkretine, DPP4 Hemmer Steigern der Insulinsekretion Niere Alpha-Zellen SGLT-2 Hemmer Inkretine, DPP4 Hemmer Erhöhen renale Glukoseausscheidung Hemmen Glukagonausschüttung Bauchfettgewebe Inkretine Senken das Gewicht Dr. Stephan Kern • Bonn Darm Acarbose Verhindert Absorption von Kohlehydraten Bedeutung der Inkretine für die Blutglukoseregulation Wirkungen von GLP-1 beim Menschen: Betazellenbelastung GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme sezerniert Förderung des Sättigungsgefühls und Verwinderung des Appetits Alphazellen: Postprandiale Glukosesekretion Betazellenantwort Leber: Glukagon vermindert die Glukosefreisetzung Betazellen: Verstärkung der glukoseanhängigen Insulinreaktion Magen: Hilft bei der Regulation der Magenentleerung Modifiziert nach Flint A et al. J Clin Invest. 1998, 101 S:515-520 und Larsson H et al. Acta Physiol Scand 1997, 160 S:413-422 und Nauck MA et al. Diabetologia 1996, 39 S:1546-1553 und Drucker DJ. Diabetes 1998, 47 S:159-169 Dr. Stephan Kern • Bonn Therapieansätze des Diabetes mellitus Typ 2 Glukoseaufnahme aus GI Trakt Insulinsensitivität steigern Alphaglukosidasehemmer TZDs Metformin Inadäquate Glukagonsekretion (Alphazelldysfunktion) Betazelldysfunktion aufheben SH Glinide GLP-1 Rezeptoragonisten Abk.: GI = Gastrointetinal DeFronzo RA Br J Diabetes Vasc Dis 2003, 3(suppl 1) S:24-40; Drucker D Curr Pharm Design 2001, 7 S:1399-1412 Dr. Stephan Kern • Bonn Chronischen Betazellverlust aufhalten Gewichtsreduktion Insulintherapie: Was wird womit erreicht? • Supplementäre Insulintherapie (SIT) beeinflusst vor allem die postprandiale Glukose beeinflusst nur gering die Nüchtern-Glukose, Gefahr der Hypoglykämie bei zu geringer rsetztKohlenhydrataufnahme, die defekte 1. Phase Insulinsekretion ersetzt die defekte 1. Phase Insulinsekretion • Verzögerungsinsulin mit OAD (basal unterstützte orale Therapie, BOT) beeinflusst vor allem die Nüchtern-Glukose deckt postprandiale Spitzen nicht ab, ist Mahlzteitenunabhängig rsetzt die defekte 1. Phase Insulinsekretion • Konventionelle Insulintherapie (CT) beeinflusst Nüchtern- und postprandiale Glukose nach starrem Schema bedarf fester Lebensgewohnheiten, relativ einfach zu rsetzt die defekte 1. Phaseist Insulins handhaben • Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) beeinflusst Nüchtern- und postprandiale Glukose (nach flexiblem Schema FIT= funktionelle Insulintherapie) ist schwieriger zu handhaben, größte Flexibilität Modifiziert nach Jäckle R et al. Arbeitsbuch zur Basis-Bolus-Therapie. 6. Auflage, Urban & Fischer, Elsevier GmbH, München 2007, 58 und Schmeisl GW (Hrsg.), Schulungsbuch für Diabetiker, 5. Auflage, Urban & Fischer Verlag, Elsevier GmbH, München 2005, 74-77 und Siegel E et al, Diabetes mellitus XXS pocket 2010, Börm Bruckmeier Verlag, S. 47. Dr. Stephan Kern • Bonn Insulintherapie: Was sind Vor- und Nachteile von SIT, BOT, CT, ICT? • Supplementäre Insulintherapie (SIT) beeinflusst vor allem die postprandiale Glukose beeinflusst nur gering die Nüchtern-Glukose, ersetzt die defekte 1. Phase der Insulinsekretion • Verzögerungsinsulin mit OAD (basal unterstützte orale Therapie, BOT) beeinflusst vor allem die Nüchtern-Glukose deckt postprandiale Spitzen nicht ab, ist Mahlzeiten-unabhängig • Konventionelle Insulintherapie (CT) beeinflusst Nüchtern- und postprandiale Glukose nach starrem Schema bedarf fester Lebensgewohnheiten, ist relativ einfach zu handhaben • Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) beeinflusst Nüchtern- und postprandiale Glukose (nach flexiblem Schema FIT= funktionelle Insulintherapie) ist schwieriger zu handhaben, größte Flexibilität Modifiziert nach Jäckle R et al. Arbeitsbuch zur Basis-Bolus-Therapie. 6. Auflage, Urban & Fischer, Elsevier GmbH, München 2007, 58 und Schmeisl GW (Hrsg.), Schulungsbuch für Diabetiker, 5. Auflage, Urban & Fischer Verlag, Elsevier GmbH, München 2005, 74-77 und Siegel E et al, Diabetes mellitus XXS pocket 2010, Börm Bruckmeier Verlag, S. 47. Dr. Stephan Kern • Bonn Zusammenfassung Studien zu SIT, BOT, CT: 1. SIT führt häufiger zu niedrigen postprandialen Blutglukosewerten und induziert mehr Hypoglykämien (vor allem unter OAD-Begleitmedikation). 2. BOT führt zu niedrigeren Nüchternglukosewerten und induziert weniger Hypoglykämien. 3. Der HbA1c unterscheidet sich im Vergleich SIT vs BOT vs CT kaum. 4. Die Gewichtszunahme ist unter BOT geringer als unter SIT oder CT. 5. Bei einem Großteil der Patienten mit SIT oder BOT reicht diese Therapie alleine nicht aus, so dass dann auf ICT oder CT umgestellt werden muss. Individualisierte Therapie Holman RR et al. N Engl J Med 2009, 361(18) S:1736-1747; Bretzel RG et al. Lancet 2008, 371(9618) S:1073-1084; Raz I et al. Diabetes Care 2011 34(7) S:1511-1513; I et al. Diabetes 2009 32(3) S:381-386 Dr.Raz Stephan Kern •Care Bonn Individualisierte Therapie mit Insulinen in der Praxis: Supplementäre Insulintherapie (SIT) Verzögerungsinsulin mit OAD (basal unterstützte orale Therapie = BOT) Konventionelle Insulintherapie (CT) Intensivierte Insulintherapie (ICT) Dr. Stephan Kern • Bonn Pharmakokinetische Profile der verschiedenen Insuline: Insulin lispro, aspart, glulisine 1,0 Wirkung auf die Blutglukose Normalinsulin Kurzwirksame Analoginsuline: Humalog ®, Novorapid ®, Apidra ® Huminsulin Normal ®, Actrapid ®, Insuman Rapid ® NPH Huminsulin Basal ®, Protaphane ®, Insuman Basal ® Insulin detemir 0,5 Insulin glargin Muss vor Gebrauch durchmischt werden Langwirkendes Analoginsulin: Levemir ® Langwirkendes Analoginsulin: Lantus ® 0,0 0 12 Stunden Modifiziert nach McMahon GT et al. N Engl J Med 2007, 357 S:1759-1761 Dr. Stephan Kern • Bonn 24 Und was versteht man unter FIT = funktionelle Insulintherapie? Hier handelt es sich um eine ICT, bei der der Patient nach ausführlicher Schulung die Kohlenhydratportionen, das Ausmaß an Bewegung etc. bei der Dosierung der Insulindosen berücksichtigt. Bei den meisten Patienten mit Typ 1 Diabetes kommt die FIT zur Anwendung, aber auch Patienten mit Typ 2 Diabetes profitieren von der damit erworbenen maximalen Flexibilität. Dr. Stephan Kern • Bonn Diabetes und seelische Gesundheit Diabetes und Lebensqualität Diabetes und Depression Diabetes und Angststörungen / Panikstörungen Diabetes und Alkoholabhängigkeit Diagnostik und Therapie Dr. Stephan Kern • Bonn Dr. Stephan Kern • Bonn Dr. Stephan Kern • Bonn Dr. Stephan Kern • Bonn Strukturierte Behandlungsprogramme für Diabetiker Diabetiker Typ-2-Diabetes Typ-1-Diabetes + Basis-Therapie • Schulung • Ernährungsberatung • Mehr Bewegung, Sport • Tabak-Entwöhnung + Basis-Therapie • Schulung • Ernährungsberatung • Mehr Bewegung, Sport • Tabak Entwöhnung Risikofaktoren • Bluthochdruck • Fettstoffwechselstörung • Starkes Übergewicht • Rauchen Dazu immer: + + Nicht-Erreichen des individuellen Therapieziels Therapie der Risikofaktoren Basis-Therapie und Tabletten-Therapie Nicht-Erreichen des individuellen Therapieziels Insulin-Therapie •Mehrfach Spritzen Therapie •Insulinpumpen-Therapie •Nur in Ausnahmen: 2-SpritzenTherapie Modifiziert von MSD nach Daten von: Nationale Versorgungsleitlinie Diabetes. Strukturierte Schulungsprogramme. Langfassung. Stand Mai 2013. http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_schulung/pdf/nvl-t2d-schulung-lang-2.pdf Grafik modifiziert von MSD nach Daten von: DDS Diabetes Stiftung. Diabetes erkennen – Risiko vermeiden. 6. Auflage. Stand Mai 2013. http://diabetesstiftung.de/fileadmin/dds_user/dokumente/DDS_Wegweiser_Diabetes_2012.pdf Dr. Stephan Kern • Bonn Insulin-Therapie mit / ohne Tabletten-Therapie Versorgungsebenen Der Hausarzt steht im Zentrum der Diabetikerversorgung Integrierte Versorgung von entscheidender Bedeutung Stationäre Spezialeinrichtung Spezialist, z.B. Nephrologe, Urologe Schwerpunktpraxis Ophtalmologe / Kardiologe / Neurologe Dr. Stephan Kern • Bonn Hausarzt/DMP-Arzt Nationale Perspektive Diabetes – Stand 2013 Dr. Stephan Kern • Bonn Paradigmenwechsel in der Therapie des Patienten mit Metabolischem Syndrom / Typ 2-Diabetes Frühzeitige Intervention Prädiabetes (IFG, IGT) ist Frühdiabetes und kann erfolgreich zur Verhinderung von voll manifestem Typ 2-Diabetes und Verminderung von Folgeschäden behandelt werden Eine frühe Behandlung ist einer Primärprävention näher als die klassische (späte) Diabetestherapie, die in Wahrheit Sekundärprävention ist Dr. Stephan Kern • Bonn Landgraf W, Sanofi-Aventis (2005) Zusammenfassung Massiver Anstieg der Diabetesinzidenz sowie der diabetischen Folgeerkrankungen Aktives Screening von Risikopatienten, Risikomanagement und konsequente Behandlung der Folgeerkrankungen Besonders im „Mittleren Lebensalter“ – Individualisierte Therapie: Multimodale, individualisierte Therapie unter Beachtung der pathophysiologischen Erfordernisse, der Kontraindikationen und der Lebenssituation des Patienten Rechtzeitige, möglichst physiologische Kombinationstherapie Beachtung der Behandlungs-Kosten Gesundheitspass Diabetes als zentrales Instrument Nutzung und Ausbau der Versorgungsebenen, der interdisziplinären Kooperation sowie der integrierten Versorgung Dr. Stephan Kern • Bonn Herzlichen Dank! Dr. Stephan Kern • Bonn
