anhang i zusammenfassung der merkmale des

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cholsäure FGK 50 mg Hartkapseln.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapsel enthält 50 mg Cholsäure.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
50 mg Kapsel: Kapsel Größe Nr. 2 mit einem dunkelorangefarbenen Ober- und Unterteil. Die Kapseln
enthalten ein weißes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Cholsäure FGK wird angewendet zur Behandlung von angeborenen Störungen der Synthese primärer
Gallensäuren infolge von Sterol-27-Hydroxylase-Mangel (manifestiert sich als zerebro-tendinöse
Xanthomatose, CTX), 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase-(AMACR-)Mangel oder Cholesterol-7αHydroxylase-(CYP7A1-)Mangel bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis
18 Jahren und bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung ist von Ärzten, einschließlich Kinderärzten, einzuleiten und zu überwachen, die
Erfahrung in der Behandlung dieser spezifischen Mangelfunktionen besitzen.
Dosierung
Die für die Behandlung angeborener Störungen der Synthese primärer Gallensäuren empfohlene
Cholsäuredosis beträgt sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen 10-15 mg/kg
pro Tag, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Gaben aufgeteilt. Die Dosis sollte anschließend
titriert werden, bis die gewünschte Wirkung eintritt, eine Höchstdosis von 15 mg/kg pro Tag sollte
jedoch nicht überschritten werden.
Wenn die berechnete Dosis kein Vielfaches von 50 ist, sollte die nächstniedrigere Dosis, die 15 mg/kg
pro Tag nicht überschreitet, gewählt werden, vorausgesetzt, sie reicht aus, um die Ausscheidung von
Gallensäuren im Urin zu unterdrücken. Andernfalls sollte die nächsthöhere Dosis gewählt werden.
Patienten sollten während des ersten Jahres alle 3 Monate, während der folgenden drei Jahre alle
6 Monate und danach jährlich kontrolliert werden. Im Falle von anhaltendem therapeutischem
2
Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in
Erwägung gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4.
Während der Einleitung der Therapie und der Dosistitration sollte der Gallensäurespiegel im Serum
und im Urin mithilfe der Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) oder eines
gleichwertigen, an Massenspektrometrie gekoppelten Verfahrens intensiv überwacht werden.
Anschließend sollten die Spiegel der synthetisierten abnormalen Gallensäuremetaboliten bestimmt
werden. Es sollte die niedrigste Cholsäuredosis, mit der der Spiegel der Gallensäuremetaboliten so nah
wie möglich an einen Wert von Null herangebracht werden kann, gewählt werden.
Patienten, die zuvor mit anderen Gallensäuren oder anderen Cholsäurepräparaten behandelt wurden,
sollten während der Einleitung der Behandlung mit Cholsäure FGK auf dieselbe Weise intensiv
überwacht werden. Die Dosis sollte wie oben beschrieben entsprechend titriert werden.
Die Leberparameter sollten ebenfalls überwacht werden. Eine gleichzeitige Erhöhung der SerumGamma-Glutamyltransferase (GGT), der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Gallensäuren
im Serum über Normalwerte kann auf eine Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der
Transaminasen bei Einleitung der Cholsäurebehandlung wurde beobachtet, weist jedoch nicht auf die
Notwendigkeit einer Dosissenkung hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der
Gallensäurespiegel im Serum sinkt oder im Normbereich liegt.
Nach der Einleitungsphase sollten die Gallensäuren im Serum und Urin (mittels Massenspektrometrie)
sowie die Leberparameter mindestens einmal jährlich bestimmt und die Dosis sollte entsprechend
angepasst werden. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in
Phasen raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft
durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie
Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie
bzw. mit einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht
resorbiert wird. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie wie
beschrieben zu ermitteln und nach Bedarf einzustellen, wobei jedoch unter Umständen eine erhöhte
Dosis erforderlich sein kann, um Gallensäuren im Urin zu unterdrücken (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Säuglingen im Alter von unter einem Monat ist
nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei älteren Patienten ist nicht erwiesen. Es liegen
keine Daten vor.
Niereninsuffizienz
Es liegen keine Daten über Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Diese Patienten sollten jedoch
sorgfältig überwacht werden, und die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.
Leberinsuffizienz
Die Mehrzahl der Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus stellten sich
zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem gewissen Maß an Leberfunktionsstörung vor; bei den meisten
Patienten besserte sich die Leberfunktionsstörung oder klang im Verlauf der Behandlung ab. Die
Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.
3
Zur Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus,
deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre Primärerkrankung zurückgeht, liegen keine Daten vor. Da
klinische Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation fehlen, können keine Empfehlungen zur
Dosisanpassung gegeben werden. Patienten, deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre
Primärerkrankung zurückgeht und die mit Cholsäure behandelt werden, müssen engmaschig
überwacht werden.
Art der Anwendung
Es wird empfohlen, Cholsäure täglich etwa zur gleichen Zeit am Morgen und/oder Abend mit
Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt
werden.
Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt
kann zu Kindernahrung oder Saft hinzugefügt werden. Weitere Informationen, siehe Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit Cholsäure sollte abgebrochen werden, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre
Funktion (ermittelt anhand der Prothrombinzeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der
Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallensäuren
im Urin zu beobachten sein.
Die Behandlung sollte zu einem früheren Zeitpunkt abgebrochen werden, wenn eindeutige Hinweise
auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw. einer familiären
Vorgeschichte dieser Erkrankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die
Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie zu ermitteln und nach Bedarf
einzustellen (siehe Abschnitt 4.2).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Cholsäure und gleichzeitig
angewendeten Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln durchgeführt.
Es ist gezeigt worden, dass Phenobarbital die Poolgröße und den Umsatz von Cholsäure steigert und
somit einen antagonistischen Effekt auf die beim jeweiligen Patienten gewünschte Wirkung von
Cholsäure hat. Daher ist die Anwendung von Phenobarbital bei mit Cholsäure behandelten Patienten
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittelwechselwirkungen mit Cholsäure erfolgen hauptsächlich mit Arzneimitteln, die die
enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren unterbrechen können, wie z. B. die
Gallensäuresequestranten Cholestyramin, Colestipol und Colesevelam. Es ist gezeigt worden, dass
Antazida auf Aluminiumbasis Gallensäuren in vitro adsorbieren und dass daher davon auszugehen ist,
dass sie den Cholsäurespiegel auf dieselbe Weise senken wie Gallensäuresequestranten. Sollte die
Anwendung eines Arzneimittels erforderlich sein, das eine dieser Substanzen enthält, muss es
mindestens 5 Stunden vor oder nach Cholsäure eingenommen werden.
Ciclosporin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Leber
und der hepatobiliären Sekretion von Gallensäuren sowie durch seine Pharmakodynamik durch
4
Inhibition von Cholesterin-7α-Hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die
Anwendung von Ciclosporin als notwendig erachtet, sollte der Gallensäurespiegel im Serum und im
Urin engmaschig überwacht und die Cholsäuredosis entsprechend angepasst werden.
Östrogen, orale Kontrazeptiva und Clofibrat (sowie möglicherweise weitere lipidsenkende
Substanzen) erhöhen die Cholesterinsekretion durch die Leber und begünstigen die Bildung von
Cholesteringallensteinen. Daher können sie dem Effekt von Cholsäure entgegenwirken. Alle
Arzneimittel, die an der arzneimittelinduzierten Cholestase durch Inhibition von Transportern beteiligt
sind, können bei gleichzeitiger Gabe die Wirksamkeit einer Cholsäurebehandlung einschränken. In
diesen Fällen sollte der Cholsäurespiegel im Serum und der Galle engmaschig überwacht und die
Dosis entsprechend eingestellt werden.
Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es
besteht theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln die
Bioverfügbarkeit von Cholsäure erhöht und die Verträglichkeit verbessert. Es wird empfohlen,
Cholsäure mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten über die Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren vor. Es
wurde über Schwangerschaften mit normalem Ausgang bei Frauen, die Cholsäure einnahmen,
berichtet.
Begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf direkte Reproduktionstoxizität hin
(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Cholsäure während der Schwangerschaft kann in Betracht
gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko
überwiegt.
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Cholsäure und ihre Metaboliten in die
Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigen, dass
Cholsäure in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es wird angenommen, dass
Cholsäure in therapeutischen Dosen keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene hat, weil die
systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Cholsäure vernachlässigbar ist (siehe Abschnitt
5.2). Cholsäure kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der
Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko überwiegt.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen
Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Cholsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden
Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, sind in der Regel
von leichtem bis mittlerem Schweregrad; die wichtigsten beobachteten Nebenwirkungen sind in der
nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Ereignisse waren vorübergehend und störten im
Allgemeinen die Behandlung nicht.
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Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nach den Daten aus klinischen Studien zu urteilen sind die Nebenwirkungen bei Patienten
(Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, in der Regel von leichtem bis mittlerem
Schweregrad; sie sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Die Nebenwirkungen sind entsprechend der Systemorganklasse aufgeführt, wobei die folgende
Konvention verwendet wurde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,
< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit sind ebenfalls in der
folgenden Tabelle aufgeführt.
Systemorganklasse gemäß MedDRA Bevorzugter Begriff
Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Leichte periphere
Neuropathie
Diarrhö
Leichtes Erbrechen
Leichter Reflux
Mittelschwere Diarrhö
Refluxösophagitis
Häufig
Gelbsucht
Erhöhte
Serumtransaminasen
Gallensteine
Hautläsionen
Pruritus
Unwohlsein
Häufig
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Häufig
Nicht bekannt
Häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei den in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen handelt es sich um Pruritus und eine Erhöhung
der Serumtransaminasen bei einem oder zwei Kindern, die mit hohen Dosen von Cholsäure behandelt
wurden. Diese Nebenwirkungen klangen jedoch nach Reduzierung der Dosis wieder ab. Es ist bekannt,
dass es bei Überdosierung von Cholsäure auch zu Durchfall kommen kann.
Nach Langzeittherapie treten Berichten zufolge auch Gallensteine auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Es wurde über Episoden einer symptomatischen Überdosierung (oder eines Dosierungsregimes, das zu
Überdosierung führte), darunter eine versehentliche Überdosierung, berichtet. Die klinischen
Manifestationen beschränkten sich auf Pruritus und Diarrhö. Laboruntersuchungen ergaben einen
Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum und des Gallensäure-Serumspiegels. Eine
Dosissenkung führte zum Abklingen der klinischen Symptome und zur Normalisierung auffälliger
Laborparameter.
Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und symptomatisch behandelt werden.
6
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäure-haltige Zubereitungen;
ATC-Code: A05AA03
Wirkmechanismus
Nach Gabe von Cholsäure wird die Gallensäuresynthese gedrosselt und die anormalen Gallensäuren
nehmen stark ab oder verschwinden fast vollständig. Gleichzeitig mit dem Verschwinden von
atypischen Gallensäuremetaboliten kommt es zu einer anhaltenden Reduktion und Normalisierung der
Leberenzyme im Serum. Die Behandlung mit oraler Cholsäure stimuliert den Fluss und die Sekretion
von Gallenflüssigkeit, inhibiert die Produktion und Akkumulation von hepatotoxischen und
cholestatischen Gallensäurevorläufern und erleichtert die Fettresorption ohne toxische
Nebenwirkungen im therapeutischen Dosierungsbereich.
Pharmakodynamische Wirkungen
Angeborene Störungen der Synthese primärer Gallensäuren gehen auf kongenitale Defekte der
primären Enzyme zurück, die Schlüsselreaktionen bei der Synthese von Cholsäure und
Chenodeoxycholsäure katalysieren. Es treten u. a. folgende Enzymdefekte auf:
•
Mangel an 3β-Hydroxy-∆5-C 27 -Steroidoxidoreduktase (3β-Hydroxy-∆5-C 27 Steroiddehydrogenase/-isomerase oder 3β-HSD oder HSD3β7)
•
Mangel an ∆4-3-Oxosteroid 5β-Reduktase (∆4-3-oxo-R oder AKR1D1)
•
Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX)
•
Mangel an 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase-(AMACR)
•
Mangel an Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1)
Durch eine Behandlung angeborener Störungen der Gallensäuresynthese mit exogener Cholsäure soll
die physiologische Gallensäure ersetzt werden. Cholsäure ist beim Menschen eine der primären
Gallensäuren, von denen wichtige physiologische Funktionen abhängen. Das Ziel beim Ersetzen der
fehlenden Cholsäure ist es, die Hauptfunktionen dieser Gallensäure wiederherzustellen, also den
Transport von Lipiden in Form von gemischten Mizellen, die Aktivierung von Co-Lipase und den
Verdau sowie die Resorption von Fetten, die Resorption von fettlöslichen Vitaminen und die
Induktion des Gallenflusses, um eine Cholestase zu verhindern.
Die pharmakodynamische Wirkung der Cholsäure besteht in der Inhibition der Synthese toxischer
partieller Produkte der Gallensäurebiosynthese durch negative Rückkoppelung, die infolge der
Unterbrechung des normalen Gallensäure-Synthesewegs gebildet werden. Cholsäure drosselt die
Gallensäurebiosynthese über eine Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors, der die Transkription des
CYP7A1-Gens reprimiert, das für die Cholesterol-7α-Hydroxylase codiert, das
geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Gallensäuresynthese. Bei allen Arten des Mangels
primärer Gallensäuren aufgrund des Defekts eines Enzyms des Biosyntheseweges führt das Fehlen
von primären Gallensäuren zu Cholestase und unregulierter Akkumulation von toxischen
Gallensäurevorläufern. Das Ziel der Cholsäuretherapie ist die Verbesserung des Gallenflusses und der
Fettresorption sowie die Wiederherstellung einer physiologischen negativen Rückkopplung auf die
Gallensäuresynthese und damit eine Erniedrigung der Produktion toxischer Gallensäurevorläufer.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Studie CAC-91-10-10 (Investigation in the pathogenesis of liver disease in patients with inborn
errors of bile acid metabolism; Untersuchung der Pathogenese von Lebererkrankungen bei Patienten
mit angeborenen Störung des Gallensäuremetabolismus) wurde von 1992 bis 2009 durchgeführt, um
die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit von Cholsäure bei der Behandlung von Patienten
mit identifizierten angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus zu untersuchen. Es handelte
sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie. Insgesamt nahmen 85 Patienten an
7
der klinischen Studie teil. Von diesen 85 Patienten stellten sich 52 mit Störungen der Synthese
primärer Gallensäuren vor, die auf Defekte der folgenden 5 einzelnen Enzyme zurückgingen:
•
Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -Steroidoxidoreduktase (3β-Hydroxy-Δ5-C 27 Steroiddehydrogenase/-isomerase oder 3β-HSD oder HSD3β7) (n = 35)
•
Mangel an Δ4-3-Oxosteroid-5β-reduktase (Δ4-3-oxo-R oder AKR1D1) (n = 10)
•
Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX)
(n = 5)
•
Mangel an 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase (AMACR) (n = 1)
•
Mangel an Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1) (n = 1)
Insgesamt 79 Patienten wurden mit Cholsäure behandelt, von denen 49 an einem der fünf oben
aufgeführten primären Enzymdefekte litten.
Die Studie CAC-002-01 (An open-label, single-centre, nonrandomized continuation study of cholic
acid capsules in subjects with inborn errors of bile acid synthesis; Eine unverblindete, monozentrische,
nicht randomisierte Fortsetzungsstudie zu Cholsäurekapseln an Patienten mit angeborenen Störungen
der Gallensäuresynthese) bildete die Fortsetzung von Studie CAC-91-10-10 und begann am 1. Januar
2010. Es handelte sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie mit geeigneten
Teilnehmern, die während der Studie CAC-91-10-10 bereits Cholsäure erhalten hatten, sowie neu
diagnostizierte Teilnehmer. Es wurden die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit einer
Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus
beurteilt. Insgesamt nahmen 41 Patienten an der klinischen Studie teil und erhielten mindestens eine
Gabe Cholsäure. Von diesen 41 Patienten stellten sich 29 mit Störungen der Synthese primärer
Gallensäuren vor, die auf Defekte der folgenden 3 einzelnen Enzyme zurückgingen:
•
Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -Steroidoxidoreduktase (3β-Hydroxy-Δ5-C 27 Steroiddehydrogenase/-isomerase oder 3β-HSD oder HSD3β7) (n = 21)
•
Mangel an Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reduktase (Δ4-3-oxo-R oder AKR1D1) (n = 4)
•
Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX)
(n = 4)
Bei allen Studien wurde eine Dosis von 10-15 mg/kg pro Tag gegeben.
Die Wirksamkeit wurde auf zwei Arten nachgewiesen:
a) Behandlung mit Cholsäure resultiert in einer Verbesserung der Leberfunktion, wie sich
anhand der verbesserten Leberwerte zeigte.
b) Durch FAB-MS-Daten wurde belegt, dass die Behandlung mit Cholsäure eine Suppression der
anormalen Gallensäuren im Urin bewirkte, die ursprünglich zur Diagnose geführt hatten.
Von den Patienten, die in Studie CAC-91-10-10 behandelt wurden, wiesen 49 einen Defekt bei einem
der fünf oben aufgelisteten Enzyme auf. In dieser Patientengruppe war etwa ein Viertel bei der
Diagnose 6 Monate alt oder jünger, etwa ein Drittel war zwischen 7 und 36 Monate alt. Im
Durchschnitt waren die Patienten in dieser Untergruppe bei Behandlungsbeginn 3 Jahre alt, das
niedrigste und höchste Alter betrug 0 bzw. 14 Jahre.
In der Studie CAC-002-01 variierte das Alter der Patienten zum Ausgangszeitpunkt zwischen 0,3 und
35 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 9,0 Jahren. Betroffene Patienten leiden oft an erheblichen
Komorbiditäten, wie z. B. einer Beeinträchtigung des ZNS, die durch die Behandlung des
Gallensäuredefekts nicht beeinflusst werden.
Von den 49 Patienten mit Defekt bei einem der oben aufgelisteten fünf Enzyme, die in der Studie
CAC-91-10-10 behandelt und bei der Sicherheitsanalyse berücksichtigt wurden, wurden 42
mindestens einmal vor und nach der Behandlung im Hinblick auf Gallensäuren im Urin,
Leberfunktion sowie Körpergröße und -gewicht untersucht und in die primäre Wirksamkeitsanalyse
aufgenommen.
8
Von den 52 Patienten mit Defekt bei einem der oben aufgelisteten fünf Enzyme, die während der 17jährigen Studienphase an der Studie CAC-91-10-10 teilnahmen, starben 6, bei 3 zeigte sich keinerlei
Behandlungserfolg, 4 brachen die Studienteilnahme ab, 10 fielen aus der Beobachtung („lost to
follow-up“) und bei einem war die Datenabfrage erfolglos.
Von den 29 Patienten mit Defekt bei einem der oben aufgelisteten drei Enzyme, die während der
Studie CAC-002-01 behandelt wurden, brachen drei (alle wegen UE) die Studienteilnahme ab und ein
Patient starb.
Die Wirksamkeitsanalyse bei Studie CAC-91-10-10 zeigte, dass die Behandlung mit Cholsäure bei
Patienten mit einzelnen Enzymdefekten die Gallensäureexkretion in den Urin signifikant senkte, also
eine Verbesserung herbeiführte. Eine allgemeine Verbesserung hinsichtlich des Gehalts atypischer
Gallensäuren im Urin wurde auch in Gruppen mit Enzymdefekt beobachtet.
Die Wirksamkeitsanalyse zeigte außerdem, dass die Behandlung mit Cholsäure bei entsprechend den
einzelnen Enzymdefekten stratifizierten Patienten den ALT- und den AST-Wert signifikant
verbesserte. Eine Verschiebung in Richtung eines verbesserten ALT- und AST-Werts wurde in
Gruppen mit Enzymdefekt gezeigt.
In einer Zwischenanalyse der Studie CAC-002-01 ergab die Wirksamkeitsanalyse hinsichtlich der
Gallensäuren im Urin und der Transaminasen, bei der der Ausgangswert mit dem schlechtesten Wert
während der Behandlung verglichen wurde, bei der Gesamtpopulation, die sowohl bei Studienbeginn
mit Cholsäure behandelte Patienten als auch nicht vorbehandelte Patienten umfasste, keine statistisch
signifikanten Veränderungen. Ähnliche Ergebnisse wurden im Hinblick auf Körpergröße und -gewicht
erhalten. Der mittlere Gesamtbilirubinwert zeigte beim Vergleich von Ausgangswert und
schlechtestem Wert während der Behandlung ebenfalls keine Veränderung. Die Ergebnisse bestätigten,
dass eine Behandlung mit oraler Cholsäure die Synthese atypischer Gallensäuren drosseln kann und
eine effektive Kurz- wie Langzeittherapie für Patienten mit angeborenen Defekten der
Gallensäuresynthese darstellt.
Kinder und Jugendliche
Die vorliegenden klinischen Daten stammen von einer Patientenpopulation mit Störungen der
Synthese primärer Gallensäuren, die überwiegend Säuglinge ab einem Alter von einem Monat, Kinder
und Jugendliche einschließt.
Weitere Angaben
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es
aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige
Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich
bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Verteilung und die pharmakologischen Effekte von Gallensäuren wie Cholsäure sind
hauptsächlich auf den enterohepatischen Kreislauf beschränkt, der den Darm, die Pfortader, die Leber
und die Gallenwege umfasst.
Oral angewendete Cholsäure wird durch passive Diffusion entlang des Gastrointestinaltrakts resorbiert.
Nach der Resorption gelangt die exogene Cholsäure in den Gallensäurepool des Körpers und
durchläuft mehrere Zyklen der enterohepatischen Zirkulation. Cholsäure gelangt über das
Pfortaderblut in die Leber, wo sie mäßig stark an Albumin gebunden wird. In der Leber wird die
Cholsäure über verschiedene Mechanismen aus dem Pfortaderblut extrahiert, beispielsweise durch
passive Diffusion und über Transporter. Innerhalb der Leber wird Cholsäure zu speziesspezifischen
Anteilen mit Glycin und/oder Taurin zu einer hydrophileren, konjugierten Form amidiert. Konjugierte
Cholsäure wird in die Galle sezerniert und gelangt in den Dünndarm, wo sie zusammen mit anderen
9
Komponenten der Galle ihre Hauptaufgabe bei der Verdauung wahrnimmt. Konjugierte Cholsäure
wird über Transporter im Ileum resorbiert, gelangt zurück zur Leber und beginnt einen neuen Zyklus
der enterohepatischen Zirkulation.
Nicht im Ileum resorbierte konjugierte Cholsäure gelangt in den unteren Darm, wo sie von Bakterien
metabolisiert, vor allem dekonjugiert und 7-dehydroxyliert, wird. Dekonjugierte Cholsäure und
Deoxycholsäure, das Produkt der 7-Dehydroxlierung, werden im unteren Darmbereich passiv
resorbiert und über das Portalblut zurück zur Leber transportiert, wo erneute Konjugation stattfindet.
Auf diese Weise wird der weitaus größte Teil des Gallensäurepools konserviert und zirkuliert mehrere
Male während einer Mahlzeit. Nicht resorbierte Cholsäure wird in die Fäzes exkretiert, entweder
unverändert oder nach Dehydroxylierung durch Bakterien.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden keine formellen präklinischen Studien zur Sicherheit durchgeführt, jedoch lassen die Daten
in der Literatur, die auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,
Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität basieren, keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen.
Es liegt eine begrenzte Anzahl von Studien vor, die gezeigt haben, dass Cholsäure, die bis zu
26 Wochen lang in deutlich über dem therapeutischen Dosierungsbereich liegenden Dosen oral
gegeben wurde, für Tiere gut verträglich war und zu keinen Todesfällen führte, keinen Einfluss auf
das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme hatte sowie keinen Hinweis auf signifikante
makroskopische oder mikroskopische Befunde in der Leber zeigte. In Studien mit wiederholter Gabe
gehörten zu den häufig beobachteten Effekten von Cholsäure Abnahme des Körpergewichts, Diarrhö
und Leberschäden mit erhöhten Transaminasen, es wird jedoch angenommen, dass sie mit den
pharmakologischen Effekten des Gallensäuremetabolismus in Zusammenhang stehen. In Studien mit
wiederholter Gabe von Cholsäure zusammen mit Cholesterin kam es zu erhöhtem Lebergewicht und
Gallensteinen.
Bei Ratten machte zeigte sich nach 30 Tagen Gabe von Cholsäure in der etwa 4-fachen
therapeutischen Dosis ein leicht erhöhter Blutdruck mit verstärktem Ansprechen auf den
vasokonstriktorischen Effekt von Noradrenalin zusammen mit einer Senkung des Aldosteron- und
einer Erhöhung des Corticosteronspiegels, aber es wurden keine schädlichen klinischen Zeichen
beobachtet.
Cholsäure ist nicht mutagen, bei gemeinsamer Anwendung von Cholsäure mit bekannten
Karzinogenen kam es jedoch zu stärkerer Tumorbildung als mit dem bekannten Karzinogen allein.
Dies hat zur Identifizierung von Cholsäure als Tumorpromotor geführt, wobei angenommen wird, dass
dies über die Hyperproliferation des kolorektalen Epithels in Anwesenheit von sekundären
Gallensäuren geschieht.
Intravenöse Gabe einer Einzeldosis Cholsäure an trächtige Schafe in der späten Trächtigkeitsphase
führte zu systemischer Exposition des Fötus gegenüber Cholsäure, wobei sich außer einer Erhöhung
der Anzahl an Frühgeburten keine Effekte auf Muttertier oder Fötus zeigten. Ob die an Tieren
gewonnenen Daten im Hinblick auf die Sicherheit einer Cholsäuretherapie relevant sind, ist wegen der
starken Variabilität der Gallensäurehomöostase zwischen verschiedenen Tierarten ungewiss.
Gallenalkohole und Gallensäuren in der Galle weisen beachtliche Strukturunterschiede zwischen
Tierspezies auf.
10
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
Magnesiumstearat
Kapselhülle 50 mg
Gelatine
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Nach Anbruch der Flasche muss das Arzneimittel innerhalb von 3 Monaten verbraucht werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße 185 ml HDPE-Flasche, induktionsversiegelt mit einem weißen, 38 mm breiten
kindergesicherten Verschluss aus einem geriffelten HDPE-Schraubdeckel und Induktionssiegeleinlage
(Karton, Wachs und Aluminiumfolie).
Packungsgröße: 90 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, dürfen die Kapseln vorsichtig geöffnet und
der Inhalt kann mit Nahrungsmitteln gemischt werden. Für Säuglinge kann der Inhalt mit
Säuglingsnahrung, abgepumpter Muttermilch oder Fruchtpüree, für Kinder unter 6 Jahren mit weichen
Nahrungsmitteln wie Kartoffelbrei oder Apfelmus gemischt werden. Die Mischung sollte unmittelbar
nach der Vorbereitung gegeben werden. Durch das Mischen des Kapselinhalts mit Nahrungsmitteln
soll ein eventueller unangenehmer Geschmack übertönt werden, es liegen jedoch keine Daten zur
Kompatibilität oder Schmackhaftigkeit vor. Der Kapselinhalt verbleibt als feines Granulat in der
Milch oder den Nahrungsmitteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
FGK Representative Service GmbH, Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
11
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/895/001
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
<Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}>
<Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}>
10.
STAND DER INFORMATION
<{MM.JJJJ}>
<{TT.MM.JJJJ}>
<{TT. Monat JJJJ}>
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
12
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind
aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cholsäure FGK 250 mg Hartkapseln.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Hartkapselt enthält 250 mg Cholsäure.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel.
250 mg Kapsel: Kapsel Größe Nr. 0 mit einem weißen Ober- und Unterteil. Die Kapseln enthalten ein
weißes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Cholsäure FGK wird angewendet zur Behandlung von angeborenen Störungen der Synthese primärer
Gallensäuren infolge von Sterol-27-Hydroxylase-Mangel (manifestiert sich als zerebro-tendinöse
Xanthomatose, CTX), 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase-(AMACR-)Mangel oder Cholesterol-7αHydroxylase-(CYP7A1-)Mangel bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis
18 Jahren und bei Erwachsenen.
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung ist von Ärzten, einschließlich Kinderärzten, einzuleiten und zu überwachen, die
erfahren in der Behandlung von spezifischen Mängeln sind.
Dosierung
Die für die Behandlung angeborener Störungen der Synthese primärer Gallensäuren empfohlene
Cholsäuredosis beträgt sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen 10-15 mg/kg
pro Tag, entweder als Einzeldosis oder auf mehrere Gaben aufgeteilt. Die Dosis sollte anschließend
titriert werden, bis die gewünschte Wirkung eintritt, eine Höchstdosis von 15 mg/kg pro Tag sollte
jedoch nicht überschritten werden.
Wenn die berechnete Dosis kein Vielfaches von 50 ist, sollte die nächstniedrigere Dosis, die 15 mg/kg
pro Tag nicht überschreitet, gewählt werden, vorausgesetzt, sie reicht aus, um die Ausscheidung von
Gallensäuren im Urin zu unterdrücken. Andernfalls sollte die nächsthöhere Dosis gewählt werden.
Patienten sollten während des ersten Jahres alle 3 Monate, während der folgenden drei Jahre alle
6 Monate und danach jährlich kontrolliert werden. Im Falle von anhaltendem therapeutischem
13
Nichtansprechen auf die Cholsäure-Monotherapie sollten andere Behandlungsmöglichkeiten in
Erwägung gezogen werden, siehe Abschnitt 4.4.
Während der Einleitung der Therapie und der Dosistitration sollte der Gallensäurespiegel im Serum
und im Urin mithilfe der Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) oder eines
gleichwertigen, an Massenspektrometrie gekoppelten Verfahrens intensiv überwacht werden.
Anschließend sollten die Spiegel der synthetisierten abnormalen Gallensäuremetaboliten bestimmt
werden. Es sollte die niedrigste Cholsäuredosis, mit der der Spiegel der Gallensäuremetaboliten so nah
wie möglich an einen Wert von Null herangebracht werden kann, gewählt werden.
Patienten, die zuvor mit anderen Gallensäuren oder anderen Cholsäurepräparaten behandelt wurden,
sollten während der Einleitung der Behandlung mit Cholsäure FGK auf dieselbe Weise intensiv
überwacht werden. Die Dosis sollte wie oben beschrieben entsprechend titriert werden.
Die Leberparameter sollten ebenfalls überwacht werden. Eine gleichzeitige Erhöhung der SerumGamma-Glutamyltransferase (GGT), der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Gallensäuren
im Serum über Normalwerte kann auf eine Überdosierung hindeuten. Eine zeitweilige Erhöhung der
Transaminasen bei Einleitung der Cholsäurebehandlung wurde beobachtet, weist jedoch nicht auf die
Notwendigkeit einer Dosissenkung hin, sofern der GGT-Wert nicht erhöht ist und der
Gallensäurespiegel im Serum sinkt oder im Normbereich liegt.
Nach der Einleitungsphase sollten die Gallensäuren im Serum und Urin (mittels Massenspektrometrie)
sowie die Leberparameter mindestens einmal jährlich bestimmt und die Dosis sollte entsprechend
angepasst werden. Zusätzliche oder häufigere Untersuchungen zur Überwachung der Therapie sind in
Phasen raschen Wachstums, bei Vorliegen von Begleiterkrankungen und bei Schwangerschaft
durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie
Man geht davon aus, dass bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie
bzw. mit einer familiären Vorgeschichte dieser Erkrankung Cholsäure im Darmtrakt schlecht
resorbiert wird. Die Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie wie
beschrieben zu ermitteln und nach Bedarf einzustellen, wobei jedoch unter Umständen eine erhöhte
Dosis erforderlich sein kann, um Gallensäuren im Urin zu unterdrücken (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Säuglingen im Alter von unter einem Monat ist
nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei älteren Patienten ist nicht erwiesen. Es liegen
keine Daten vor.
Niereninsuffizienz
Es liegen keine Daten über Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Diese Patienten sollten jedoch
sorgfältig überwacht werden, und die Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.
Leberinsuffizienz
Die Mehrzahl der Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus stellten sich
zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem gewissen Maß an Leberfunktionsstörung vor; bei den meisten
Patienten besserte sich die Leberfunktionsstörung oder klang im Verlauf der Behandlung ab. Die
Cholsäuredosis sollte individuell eingestellt werden.
14
Zur Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus,
deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre Primärerkrankung zurückgeht, liegen keine Daten vor. Da
klinische Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation fehlen, können keine Empfehlungen zur
Dosisanpassung gegeben werden. Patienten, deren Leberfunktionsstörung nicht auf ihre
Primärerkrankung zurückgeht und die mit Cholsäure behandelt werden, müssen engmaschig
überwacht werden.
Art der Anwendung
Es wird empfohlen, Cholsäure täglich etwa zur gleichen Zeit am Morgen und/oder Abend mit
Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kapseln sollten ganz mit Wasser geschluckt
werden.
Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, können die Kapseln geöffnet und der Inhalt
kann zu Kindernahrung oder Saft hinzugefügt werden. Weitere Informationen, siehe Abschnitt 6.6.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Behandlung mit Cholsäure sollte abgebrochen werden, wenn sich eine gestörte hepatozelluläre
Funktion (ermittelt anhand der Prothrombinzeit) nicht innerhalb von drei Monaten nach Einleitung der
Cholsäurebehandlung verbessert. Dabei sollte ein gleichzeitiges Absinken der Gesamt-Gallensäuren
im Urin zu beobachten sein.
Die Behandlung sollte zu einem früheren Zeitpunkt abgebrochen werden, wenn eindeutige Hinweise
auf eine schwere Leberinsuffizienz vorliegen.
Familiäre Hypertriglyzeridämie
Bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter familiärer Hypertriglyzeridämie bzw. einer familiären
Vorgeschichte dieser Erkrankung wird Cholsäure im Darmtrakt u. U. schlecht resorbiert. Die
Cholsäuredosis ist bei Patienten mit familiärer Hypertriglyzeridämie zu ermitteln und nach Bedarf
einzustellen (siehe Abschnitt 4.2).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Cholsäure und gleichzeitig
angewendeten Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln durchgeführt.
Es ist gezeigt worden, dass Phenobarbital die Poolgröße und den Umsatz von Cholsäure steigert und
somit einen antagonistischen Effekt auf die beim jeweiligen Patienten gewünschte Wirkung von
Cholsäure hat. Daher ist die Anwendung von Phenobarbital bei mit Cholsäure behandelten Patienten
kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Arzneimittelwechselwirkungen mit Cholsäure erfolgen hauptsächlich mit Arzneimitteln, die die
enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren unterbrechen können, wie z. B. die
Gallensäuresequestranten Cholestyramin, Colestipol und Colesevelam. Es ist gezeigt worden, dass
Antazida auf Aluminiumbasis Gallensäuren in vitro adsorbieren und dass daher davon auszugehen ist,
dass sie den Cholsäurespiegel auf dieselbe Weise senken wie Gallensäuresequestranten. Sollte die
Anwendung eines Arzneimittels erforderlich sein, das eine dieser Substanzen enthält, muss es
mindestens 5 Stunden vor oder nach Cholsäure eingenommen werden.
Ciclosporin verändert die Pharmakokinetik von Cholsäure durch Inhibition der Aufnahme in der Leber
und der hepatobiliären Sekretion von Gallensäuren sowie durch seine Pharmakodynamik durch
15
Inhibition von Cholesterin-7α-Hydroxylase. Eine gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden. Wird die
Anwendung von Ciclosporin als notwendig erachtet, sollte der Gallensäurespiegel im Serum und im
Urin engmaschig überwacht und die Cholsäuredosis entsprechend angepasst werden.
Östrogen, orale Kontrazeptiva und Clofibrat (sowie möglicherweise weitere lipidsenkende
Substanzen) erhöhen die Cholesterinsekretion durch die Leber und begünstigen die Bildung von
Cholesteringallensteinen. Daher können sie dem Effekt von Cholsäure entgegenwirken. Alle
Arzneimittel, die an der arzneimittelinduzierten Cholestase durch Inhibition von Transportern beteiligt
sind, können bei gleichzeitiger Gabe die Wirksamkeit einer Cholsäurebehandlung einschränken. In
diesen Fällen sollte der Cholsäurespiegel im Serum und der Galle engmaschig überwacht und die
Dosis entsprechend eingestellt werden.
Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von Cholsäure wurde nicht untersucht. Es
besteht theoretisch die Möglichkeit, dass eine Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln die
Bioverfügbarkeit von Cholsäure erhöht und die Verträglichkeit verbessert. Es wird empfohlen,
Cholsäure mit Nahrungsmitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten über die Anwendung von Cholsäure bei Schwangeren vor. Es
wurde über Schwangerschaften mit normalem Ausgang bei Frauen, die Cholsäure einnahmen,
berichtet.
Begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf direkte Reproduktionstoxizität hin
(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Cholsäure während der Schwangerschaft kann in Betracht
gezogen werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko
überwiegt.
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Cholsäure und ihre Metaboliten in die
Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigen, dass
Cholsäure in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Es wird angenommen, dass
Cholsäure in therapeutischen Dosen keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene hat, weil die
systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Cholsäure vernachlässigbar ist (siehe Abschnitt
5.2). Cholsäure kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn der Arzt der Ansicht ist, dass der
Nutzen für den Patienten das mögliche Risiko überwiegt.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Cholsäure auf die Fertilität vor. Im therapeutischen
Dosierungsbereich ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Cholsäure hat keinen oder einen zu vernachlässigenden
Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8
Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen bei Patienten (Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, sind in der Regel
von leichtem bis mittlerem Schweregrad; die wichtigsten beobachteten Nebenwirkungen sind in der
nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Die Ereignisse waren vorübergehend und störten im
Allgemeinen die Behandlung nicht.
16
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nach den Daten aus klinischen Studien zu urteilen sind die Nebenwirkungen bei Patienten
(Erwachsene wie Kinder), die Cholsäure erhalten, in der Regel von leichtem bis mittlerem
Schweregrad; sie sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Die Nebenwirkungen sind entsprechend der Systemorganklasse aufgeführt, wobei die folgende
Konvention verwendet wurde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,
< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit sind ebenfalls in der
folgenden Tabelle aufgeführt.
Systemorganklasse gemäß MedDRA Bevorzugter Begriff
Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Leichte periphere
Neuropathie
Diarrhö
Leichtes Erbrechen
Leichter Reflux
Mittelschwere Diarrhö
Refluxösophagitis
Häufig
Gelbsucht
Erhöhte
Serumtransaminasen
Gallensteine
Hautläsionen
Pruritus
Unwohlsein
Häufig
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Häufig
Nicht bekannt
Häufig
Nicht bekannt
Häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei den in der Literatur dargestellten Nebenwirkungen handelt es sich um Pruritus und eine Erhöhung
der Serumtransaminasen bei einem oder zwei Kindern, die mit hohen Dosen von Cholsäure behandelt
wurden. Diese Nebenwirkungen klangen jedoch nach Reduzierung der Dosis wieder ab. Es ist bekannt,
dass es bei Überdosierung von Cholsäure auch zu Durchfall kommen kann.
Nach Langzeittherapie treten Berichten zufolge auch Gallensteine auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie
ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über
das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
Es wurde über Episoden einer symptomatischen Überdosierung (oder eines Dosierungsregimes, das zu
Überdosierung führte), darunter eine versehentliche Überdosierung, berichtet. Die klinischen
Manifestationen beschränkten sich auf Pruritus und Diarrhö. Laboruntersuchungen ergaben einen
Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) im Serum und des Gallensäure-Serumspiegels. Eine
Dosissenkung führte zum Abklingen der klinischen Symptome und zur Normalisierung auffälliger
Laborparameter.
Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und symptomatisch behandelt werden.
17
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gallen- und Lebertherapie, Gallensäure-haltige Zubereitungen;
ATC-Code: A05AA03
Wirkmechanismus
Nach Gabe von Cholsäure wird die Gallensäuresynthese gedrosselt und die anormalen Gallensäuren
nehmen stark ab oder verschwinden fast vollständig. Gleichzeitig mit dem Verschwinden von
atypischen Gallensäuremetaboliten kommt es zu einer anhaltenden Reduktion und Normalisierung der
Leberenzyme im Serum. Die Behandlung mit oraler Cholsäure stimuliert den Fluss und die Sekretion
von Gallenflüssigkeit, inhibiert die Produktion und Akkumulation von hepatotoxischen und
cholestatischen Gallensäurevorläufern und erleichtert die Fettresorption ohne toxische
Nebenwirkungen im therapeutischen Dosierungsbereich.
Pharmakodynamische Wirkungen
Angeborene Störungen der Synthese primärer Gallensäuren gehen auf kongenitale Defekte der
primären Enzyme zurück, die Schlüsselreaktionen bei der Synthese von Cholsäure und
Chenodeoxycholsäure katalysieren. Es treten u. a. folgende Enzymdefekte auf:
•
Mangel an 3β-Hydroxy-∆5-C 27 -Steroidoxidoreduktase (3β-Hydroxy-∆5-C 27 Steroiddehydrogenase/-isomerase oder 3β-HSD oder HSD3β7)
•
Mangel an ∆4-3-Oxosteroid 5β-Reduktase (∆4-3-oxo-R oder AKR1D1)
•
Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX)
•
Mangel an 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase-(AMACR)
•
Mangel an Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1)
Durch eine Behandlung angeborener Störungen der Gallensäuresynthese mit exogener Cholsäure soll
die physiologische Gallensäure ersetzt werden. Cholsäure ist beim Menschen eine der primären
Gallensäuren, von denen wichtige physiologische Funktionen abhängen. Das Ziel beim Ersetzen der
fehlenden Cholsäure ist es, die Hauptfunktionen dieser Gallensäure wiederherzustellen, also den
Transport von Lipiden in Form von gemischten Mizellen, die Aktivierung von Co-Lipase und den
Verdau sowie die Resorption von Fetten, die Resorption von fettlöslichen Vitaminen und die
Induktion des Gallenflusses, um eine Cholestase zu verhindern.
Die pharmakodynamische Wirkung der Cholsäure besteht in der Inhibition der Synthese toxischer
partieller Produkte der Gallensäurebiosynthese durch negative Rückkoppelung, die infolge der
Unterbrechung des normalen Gallensäure-Synthesewegs gebildet werden. Cholsäure drosselt die
Gallensäurebiosynthese über eine Aktivierung des Farnesoid-X-Rezeptors, der die Transkription des
CYP7A1-Gens reprimiert, das für die Cholesterol-7α-Hydroxylase codiert, das
geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Gallensäuresynthese. Bei allen Arten des Mangels
primärer Gallensäuren aufgrund des Defekts eines Enzyms des Biosyntheseweges führt das Fehlen
von primären Gallensäuren zu Cholestase und unregulierter Akkumulation von toxischen
Gallensäurevorläufern. Das Ziel der Cholsäuretherapie ist die Verbesserung des Gallenflusses und der
Fettresorption sowie die Wiederherstellung einer physiologischen negativen Rückkopplung auf die
Gallensäuresynthese und damit eine Erniedrigung der Produktion toxischer Gallensäurevorläufer.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Studie CAC-91-10-10 (Investigation in the pathogenesis of liver disease in patients with inborn
errors of bile acid metabolism; Untersuchung der Pathogenese von Lebererkrankungen bei Patienten
mit angeborenen Störung des Gallensäuremetabolismus) wurde von 1992 bis 2009 durchgeführt, um
die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit von Cholsäure bei der Behandlung von Patienten
mit identifizierten angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus zu untersuchen. Es handelte
sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie. Insgesamt nahmen 85 Patienten an
18
der klinischen Studie teil. Von diesen 85 Patienten stellten sich 52 mit Störungen der Synthese
primärer Gallensäuren vor, die auf Defekte der folgenden 5 einzelnen Enzyme zurückgingen:
•
Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -Steroidoxidoreduktase (3β-Hydroxy-Δ5-C 27 Steroiddehydrogenase/-isomerase oder 3β-HSD oder HSD3β7) (n = 35)
•
Mangel an Δ4-3-Oxosteroid-5β-reduktase (Δ4-3-oxo-R oder AKR1D1) (n = 10)
•
Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX)
(n = 5)
•
Mangel an 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase (AMACR) (n = 1)
•
Mangel an Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1) (n = 1)
Insgesamt 79 Patienten wurden mit Cholsäure behandelt, von denen 49 an einem der fünf oben
aufgeführten primären Enzymdefekte litten.
Die Studie CAC-002-01 (An open-label, single-centre, nonrandomized continuation study of cholic
acid capsules in subjects with inborn errors of bile acid synthesis; Eine unverblindete, monozentrische,
nicht randomisierte Fortsetzungsstudie zu Cholsäurekapseln an Patienten mit angeborenen Störungen
der Gallensäuresynthese) bildete die Fortsetzung von Studie CAC-91-10-10 und begann am 1. Januar
2010. Es handelte sich um eine unverblindete, einarmige, nicht randomisierte Studie mit geeigneten
Teilnehmern, die während der Studie CAC-91-10-10 bereits Cholsäure erhalten hatten, sowie neu
diagnostizierte Teilnehmer. Es wurden die therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit einer
Cholsäurebehandlung von Patienten mit angeborenen Störungen des Gallensäuremetabolismus
beurteilt. Insgesamt nahmen 41 Patienten an der klinischen Studie teil und erhielten mindestens eine
Gabe Cholsäure. Von diesen 41 Patienten stellten sich 29 mit Störungen der Synthese primärer
Gallensäuren vor, die auf Defekte der folgenden 3 einzelnen Enzyme zurückgingen:
•
Mangel an 3β-Hydroxy-Δ5-C 27 -Steroidoxidoreduktase (3β-Hydroxy-Δ5-C 27 Steroiddehydrogenase/-isomerase oder 3β-HSD oder HSD3β7) (n = 21)
•
Mangel an Δ4-3-Oxosteroid-5β-Reduktase (Δ4-3-oxo-R oder AKR1D1) (n = 4)
•
Mangel an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse Xanthomatose, CTX)
(n = 4)
Bei allen Studien wurde eine Dosis von 10-15 mg/kg pro Tag gegeben.
Die Wirksamkeit wurde auf zwei Arten nachgewiesen:
c) Behandlung mit Cholsäure resultiert in einer Verbesserung der Leberfunktion, wie sich
anhand der verbesserten Leberwerte zeigte.
d) Durch FAB-MS-Daten wurde belegt, dass die Behandlung mit Cholsäure eine Suppression der
anormalen Gallensäuren im Urin bewirkte, die ursprünglich zur Diagnose geführt hatten.
Von den Patienten, die in Studie CAC-91-10-10 behandelt wurden, wiesen 49 einen Defekt bei einem
der fünf oben aufgelisteten Enzyme auf. In dieser Patientengruppe war etwa ein Viertel bei der
Diagnose 6 Monate alt oder jünger, etwa ein Drittel war zwischen 7 und 36 Monate alt. Im
Durchschnitt waren die Patienten in dieser Untergruppe bei Behandlungsbeginn 3 Jahre alt, das
niedrigste und höchste Alter betrug 0 bzw. 14 Jahre.
In der Studie CAC-002-01 variierte das Alter der Patienten zum Ausgangszeitpunkt zwischen 0,3 und
35 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 9,0 Jahren. Betroffene Patienten leiden oft an erheblichen
Komorbiditäten, wie z. B. einer Beeinträchtigung des ZNS, die durch die Behandlung des
Gallensäuredefekts nicht beeinflusst werden.
Von den 49 Patienten mit Defekt bei einem der oben aufgelisteten fünf Enzyme, die in der Studie
CAC-91-10-10 behandelt und bei der Sicherheitsanalyse berücksichtigt wurden, wurden 42
mindestens einmal vor und nach der Behandlung im Hinblick auf Gallensäuren im Urin,
Leberfunktion sowie Körpergröße und -gewicht untersucht und in die primäre Wirksamkeitsanalyse
aufgenommen.
19
Von den 52 Patienten mit Defekt bei einem der oben aufgelisteten fünf Enzyme, die während der 17jährigen Studienphase an der Studie CAC-91-10-10 teilnahmen, starben 6, bei 3 zeigte sich keinerlei
Behandlungserfolg, 4 brachen die Studienteilnahme ab, 10 fielen aus der Beobachtung („lost to
follow-up“) und bei einem war die Datenabfrage erfolglos.
Von den 29 Patienten mit Defekt bei einem der oben aufgelisteten drei Enzyme, die während der
Studie CAC-002-01 behandelt wurden, brachen drei (alle wegen UE) die Studienteilnahme ab und ein
Patient starb.
Die Wirksamkeitsanalyse bei Studie CAC-91-10-10 zeigte, dass die Behandlung mit Cholsäure bei
Patienten mit einzelnen Enzymdefekten die Gallensäureexkretion in den Urin signifikant senkte, also
eine Verbesserung herbeiführte. Eine allgemeine Verbesserung hinsichtlich des Gehalts atypischer
Gallensäuren im Urin wurde auch in Gruppen mit Enzymdefekt beobachtet.
Die Wirksamkeitsanalyse zeigte außerdem, dass die Behandlung mit Cholsäure bei entsprechend den
einzelnen Enzymdefekten stratifizierten Patienten den ALT- und den AST-Wert signifikant
verbesserte. Eine Verschiebung in Richtung eines verbesserten ALT- und AST-Werts wurde in
Gruppen mit Enzymdefekt gezeigt.
In einer Zwischenanalyse der Studie CAC-002-01 ergab die Wirksamkeitsanalyse hinsichtlich der
Gallensäuren im Urin und der Transaminasen, bei der der Ausgangswert mit dem schlechtesten Wert
während der Behandlung verglichen wurde, bei der Gesamtpopulation, die sowohl bei Studienbeginn
mit Cholsäure behandelte Patienten als auch nicht vorbehandelte Patienten umfasste, keine statistisch
signifikanten Veränderungen. Ähnliche Ergebnisse wurden im Hinblick auf Körpergröße und -gewicht
erhalten. Der mittlere Gesamtbilirubinwert zeigte beim Vergleich von Ausgangswert und
schlechtestem Wert während der Behandlung ebenfalls keine Veränderung. Die Ergebnisse bestätigten,
dass eine Behandlung mit oraler Cholsäure die Synthese atypischer Gallensäuren drosseln kann und
eine effektive Kurz- wie Langzeittherapie für Patienten mit angeborenen Defekten der
Gallensäuresynthese darstellt.
Kinder und Jugendliche
Die vorliegenden klinischen Daten stammen von einer Patientenpopulation mit Störungen der
Synthese primärer Gallensäuren, die überwiegend Säuglinge ab einem Alter von einem Monat, Kinder
und Jugendliche einschließt.
Weitere Angaben
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es
aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige
Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich
bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Verteilung und die pharmakologischen Effekte von Gallensäuren wie Cholsäure sind
hauptsächlich auf den enterohepatischen Kreislauf beschränkt, der den Darm, die Pfortader, die Leber
und die Gallenwege umfasst.
Oral angewendete Cholsäure wird durch passive Diffusion entlang des Gastrointestinaltrakts resorbiert.
Nach der Resorption gelangt die exogene Cholsäure in den Gallensäurepool des Körpers und
durchläuft mehrere Zyklen der enterohepatischen Zirkulation. Cholsäure gelangt über das
Pfortaderblut in die Leber, wo sie mäßig stark an Albumin gebunden wird. In der Leber wird die
Cholsäure über verschiedene Mechanismen aus dem Pfortaderblut extrahiert, beispielsweise durch
passive Diffusion und über Transporter. Innerhalb der Leber wird Cholsäure zu speziesspezifischen
Anteilen mit Glycin und/oder Taurin zu einer hydrophileren, konjugierten Form amidiert. Konjugierte
Cholsäure wird in die Galle sezerniert und gelangt in den Dünndarm, wo sie zusammen mit anderen
20
Komponenten der Galle ihre Hauptaufgabe bei der Verdauung wahrnimmt. Konjugierte Cholsäure
wird über Transporter im Ileum resorbiert, gelangt zurück zur Leber und beginnt einen neuen Zyklus
der enterohepatischen Zirkulation.
Nicht im Ileum resorbierte konjugierte Cholsäure gelangt in den unteren Darm, wo sie von Bakterien
metabolisiert, vor allem dekonjugiert und 7-dehydroxyliert, wird. Dekonjugierte Cholsäure und
Deoxycholsäure, das Produkt der 7-Dehydroxlierung, werden im unteren Darmbereich passiv
resorbiert und über das Portalblut zurück zur Leber transportiert, wo erneute Konjugation stattfindet.
Auf diese Weise wird der weitaus größte Teil des Gallensäurepools konserviert und zirkuliert mehrere
Male während einer Mahlzeit. Nicht resorbierte Cholsäure wird in die Fäzes exkretiert, entweder
unverändert oder nach Dehydroxylierung durch Bakterien.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es wurden keine formellen präklinischen Studien zur Sicherheit durchgeführt, jedoch lassen die Daten
in der Literatur, die auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,
Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität basieren, keine besonderen
Gefahren für den Menschen erkennen.
Es liegt eine begrenzte Anzahl von Studien vor, die gezeigt haben, dass Cholsäure, die bis zu
26 Wochen lang in deutlich über dem therapeutischen Dosierungsbereich liegenden Dosen oral
gegeben wurde, für Tiere gut verträglich war und zu keinen Todesfällen führte, keinen Einfluss auf
das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme hatte sowie keinen Hinweis auf signifikante
makroskopische oder mikroskopische Befunde in der Leber zeigte. In Studien mit wiederholter Gabe
gehörten zu den häufig beobachteten Effekten von Cholsäure Abnahme des Körpergewichts, Diarrhö
und Leberschäden mit erhöhten Transaminasen, es wird jedoch angenommen, dass sie mit den
pharmakologischen Effekten des Gallensäuremetabolismus in Zusammenhang stehen. In Studien mit
wiederholter Gabe von Cholsäure zusammen mit Cholesterin kam es zu erhöhtem Lebergewicht und
Gallensteinen.
Bei Ratten machte zeigte sich nach 30 Tagen Gabe von Cholsäure in der etwa 4-fachen
therapeutischen Dosis ein leicht erhöhter Blutdruck mit verstärktem Ansprechen auf den
vasokonstriktorischen Effekt von Noradrenalin zusammen mit einer Senkung des Aldosteron- und
einer Erhöhung des Corticosteronspiegels, aber es wurden keine schädlichen klinischen Zeichen
beobachtet.
Cholsäure ist nicht mutagen, bei gemeinsamer Anwendung von Cholsäure mit bekannten
Karzinogenen kam es jedoch zu stärkerer Tumorbildung als mit dem bekannten Karzinogen allein.
Dies hat zur Identifizierung von Cholsäure als Tumorpromotor geführt, wobei angenommen wird, dass
dies über die Hyperproliferation des kolorektalen Epithels in Anwesenheit von sekundären
Gallensäuren geschieht.
Intravenöse Gabe einer Einzeldosis Cholsäure an trächtige Schafe in der späten Trächtigkeitsphase
führte zu systemischer Exposition des Fötus gegenüber Cholsäure, wobei sich außer einer Erhöhung
der Anzahl an Frühgeburten keine Effekte auf Muttertier oder Fötus zeigten. Ob die an Tieren
gewonnenen Daten im Hinblick auf die Sicherheit einer Cholsäuretherapie relevant sind, ist wegen der
starken Variabilität der Gallensäurehomöostase zwischen verschiedenen Tierarten ungewiss.
Gallenalkohole und Gallensäuren in der Galle weisen beachtliche Strukturunterschiede zwischen
Tierspezies auf.
21
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
Magnesiumstearat
Kapselhülle 250 mg Kapsel
Gelatine
Titandioxid (E171)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Nach Anbruch der Flasche muss das Arzneimittel innerhalb von 3 Monaten verbraucht werden.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße 185 ml HDPE-Flasche, induktionsversiegelt mit einem weißen, 38 mm breiten
kindergesicherten Verschluss aus einem geriffelten HDPE-Schraubdeckel und Induktionssiegeleinlage
(Karton, Wachs und Aluminiumfolie).
Packungsgröße: 90 Kapseln.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Für kleine Kinder, die keine Kapseln schlucken können, dürfen die Kapseln vorsichtig geöffnet und
der Inhalt kann mit Nahrungsmitteln gemischt werden. Für Säuglinge kann der Inhalt mit
Säuglingsnahrung, abgepumpter Muttermilch oder Fruchtpüree, für Kinder unter 6 Jahren mit weichen
Nahrungsmitteln wie Kartoffelbrei oder Apfelmus gemischt werden. Die Mischung sollte unmittelbar
nach der Vorbereitung gegeben werden. Durch das Mischen des Kapselinhalts mit Nahrungsmitteln
soll ein eventueller unangenehmer Geschmack übertönt werden, es liegen jedoch keine Daten zur
Kompatibilität oder Schmackhaftigkeit vor. Der Kapselinhalt verbleibt als feines Granulat in der
Milch oder den Nahrungsmitteln.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen
zu beseitigen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
FGK Representative Service GmbH, Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
22
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/895/002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
<Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}>
<Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}>
10.
STAND DER INFORMATION
<{MM.JJJJ}>
<{TT.MM.JJJJ}>
<{TT. Monat JJJJ}>
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
23
ANHANG II
A.
HERSTELLER, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
ABGABE UND DEN GEBRAUCH
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE
SICHERE UND WIRKSAME ANWENDUNG DES
ARZNEIMITTELS
E.
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON
MASSNAHMEN NACH DER ZULASSUNG UNTER
„AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“
24
A.
HERSTELLER, DER (DIE) FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH
IST (SIND)
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Catalent UK Packaging
Lancaster Way, Wingates Industrial Park
Westhoughton, Bolton, BL5 3XX
Vereinigtes Königreich
B.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
C.
SONSTIGE BEDINGUNGEN UND AUFLAGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
•
Regelmäßig aktualisierte Unbedenklichkeitsberichte
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen legt den ersten der regelmäßig zu
aktualisierenden Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel innerhalb von 6 Monaten
nach der Zulassung vor. Anschließend legt er regelmäßig aktualisierte
Unbedenklichkeitsberichte für dieses Arzneimittel gemäß den Anforderungen der – nach Artikel
107 c Absatz 7 der Richtlinie 2001/83/EG vorgesehenen und im europäischen Internetportal für
Arzneimittel veröffentlichten – Liste der in der Union festgelegten Stichtage (EURD-Liste) vor.
D.
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE SICHERE UND
WIRKSAME ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
•
Risikomanagement-Plan (RMP)
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen führt die notwendigen, im vereinbarten
RMP beschriebenen und in Modul 1.8.2 der Zulassung dargelegten Pharmakovigilanzaktivitäten
und Maßnahmen sowie alle künftigen vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP)
vereinbarten Aktualisierungen des RMP durch.
Ein aktualisierter RMP ist einzureichen:
• nach Aufforderung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur;
• jedes Mal wenn das Risikomanagement-System geändert wird, insbesondere infolge neuer
eingegangener Informationen, die zu einer wesentlichen Änderung des Nutzen-RisikoVerhältnisses führen können oder infolge des Erreichens eines wichtigen Meilensteins (in
Bezug auf Pharmakovigilanz oder Risikominimierung).
Fallen die Vorlage eines PSUR und die Aktualisierung eines RMP zeitlich zusammen, können beide
gleichzeitig vorgelegt werden.
•
Zusätzliche Maßnahmen zur Risikominimierung
Vor dem Inverkehrbringen in den einzelnen Mitgliedstaaten stimmt der Inhaber der Genehmigung für
das Inverkehrbringen das endgültige Informationsmaterial mit den zuständigen Behörden des
jeweiligen Mitgliedstaates ab. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt sicher,
25
dass zum Zeitpunkt des Inverkehrbringens allen Ärzten, von denen zu erwarten ist, dass sie das
Arzneimittel verschreiben werden, Informationen zur korrekten und sicheren Anwendung des
Arzneimittels zur Verfügung stehen.
Das Informationsmaterial für Ärzte sollte die folgenden Hauptbestandteile umfassen:
•
•
E.
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)
Informationen über:
o die Berechnung der korrekten Dosis und Hinweis auf die Notwendigkeit,
Pflegepersonen über die korrekte Gabe des Arzneimittels zu informieren
o die Symptome und Anzeichen einer Überdosierung und deren Behandlung
SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNG ZUM ABSCHLUSS VON MASSNAHMEN NACH
DER ZULASSUNG UNTER „ AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN“
Da dies eine Zulassung unter „Außergewöhnlichen Umständen“ ist, und gemäß Artikel 14 Absatz 8
der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, muss der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
innerhalb des festgelegten Zeitrahmens, folgende Maßnahmen abschließen:
Beschreibung
Überwachung der langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure FGK bei
den behandelten Patienten anhand eines Patientenregisters; die Einzelheiten hierzu
sind im Risikomanagementplan ausgeführt. Mit dem Register sollen die sich
ansammelnden Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung von
angeborenen Störungen der Synthese primärer Gallensäuren aufgrund eines
Mangels an Sterol-27-Hydroxylase (manifestiert sich als zerebro-tendinöse
Xanthomatose, CTX), 2- oder α-Methylacyl-CoA-Racemase (AMACR) und
Cholesterol-7α-Hydroxylase (CYP7A1) bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und
Erwachsenen überwacht werden. Berichte über den Fortgang der Rekrutierung für
das Register werden zusammen mit den PSURs und den jährlichen
Neubewertungen vorgelegt. Der Fortschritt bei der Erstellung des Registers und die
daraus erhaltenen Ergebnisse bilden die Grundlage für die jährlichen
Neubewertungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses von Cholsäure FGK.
26
Fällig am
- PSURs
- jährliche
Neubewertungen
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
27
A. ETIKETTIERUNG
28
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cholsäure FGK 50 mg Hartkapseln
Cholsäure
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 50 mg Cholsäure
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel.
90 Kapseln.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Nicht kauen.
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach dem Öffnen innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.
29
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Geben Sie nicht verwendetes Arzneimittel zur Entsorgung an Ihren Apotheker zurück.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
FGK Representative Service GmbH, Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/895/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Cholsäure FGK 50 mg
30
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cholsäure FGK 50 mg Hartkapseln
Cholsäure
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 50 mg Cholsäure
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel.
90 Kapseln.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Nicht kauen.
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach dem Öffnen innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.
31
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Geben Sie nicht verwendetes Arzneimittel zur Entsorgung an Ihren Apotheker zurück.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
FGK Representative Service GmbH, Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/895/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
32
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cholsäure FGK 250 mg Hartkapseln
Cholsäure
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 250 mg Cholsäure
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel.
90 Kapseln.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Nicht kauen.
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach dem Öffnen innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.
33
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Geben Sie nicht verwendetes Arzneimittel zur Entsorgung an Ihren Apotheker zurück.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
FGK Representative Service GmbH, Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/895/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
Cholsäure FGK 250 mg
34
ANGABEN AUF DEM BEHÄLTNIS
FLASCHENETIKETT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cholsäure FGK 250 mg Hartkapseln
Cholsäure
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Kapsel enthält 250 mg Cholsäure
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Hartkapsel.
90 Kapseln.
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Nicht kauen.
Packungsbeilage beachten.
Zum Einnehmen.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE AUFBEWAHRUNG
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach dem Öffnen innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.
35
10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
Geben Sie nicht verwendetes Arzneimittel zur Entsorgung an Ihren Apotheker zurück.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
FGK Representative Service GmbH, Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/13/895/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
ANGABEN IN BLINDENSCHRIFT
36
B. PACKUNGSBEILAGE
37
Gebrauchsinformation: Informationen für Anwender
Cholsäure FGK 50 mg Hartkapseln
Cholsäure FGK 250 mg Hartkapseln
Cholsäure
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle
Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie jede
auftretende Nebenwirkung melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende
Abschnitt 4.
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter.
Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das
medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser
Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.
Was in dieser Packungsbeilage steht
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Was ist Cholsäure FGK und wofür wird es angewendet?
Was sollten Sie vor der Einnahme von Cholsäure FGK beachten?
Wie ist Cholsäure FGK einzunehmen?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Cholsäure FGK aufzubewahren?
Inhalt der Packung und weitere Informationen
WAS IST CHOLSÄURE FGK UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Cholsäure FGK enthält eine Substanz, die als Cholsäure bezeichnet wird.
Cholsäure wird im Körper auf natürliche Weise von der Leber produziert und bildet einen Bestandteil
der Gallenflüssigkeit, die die Verdauung und die Resorption von Fetten und Vitaminen aus der
Nahrung unterstützt. Cholsäure fördert darüber hinaus das normale Wachstum von Kindern. Patienten
mit bestimmten Erkrankungen, sogenannten angeborenen Störungen der Gallensäuresynthese, können
Cholsäure und Gallenflüssigkeit nicht auf normale Weise bilden. Dies führt zur Produktion und zur
Ansammlung von anormalen Substanzen, die die Leber schädigen können.
Cholsäure FGK wird zur Behandlung dieser „angeborenen Störungen der
Gallensäuresynthese“ angewendet. Das Arzneimittel ersetzt die fehlende Cholsäure, regt so die
Produktion von normaler Gallenflüssigkeit an und trägt dazu bei, der Ansammlung anormaler
Substanzen in der Leber vorzubeugen. Bei Kindern im Wachstum fördert die Behandlung mit
Cholsäure eine normale Entwicklung des Leber- und Gallenblutkreislaufs.
Cholsäure FGK kann ab einem Alter von einem Monat angewendet werden. Patienten, die von diesen
Erkrankungen betroffen sind, müssen ihr Leben lang behandelt werden.
38
2.
WAS SOLLTEN SIE VOR DER EINNAHME VON CHOLSÄURE FGK BEACHTEN?
Cholsäure FGK darf nicht eingenommen werden,
wenn Sie allergisch gegen Cholsäure oder einen der in Abschnitt 6. genannten sonstigen
Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Sie Phenobarbital einnehmen (ein Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie). Siehe
unter „Einnahme von Cholsäure FGK zusammen mit anderen Arzneimitteln“.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Während Ihrer Behandlung wird Ihr Arzt zu verschiedenen Zeitpunkten eine Reihe von Blut- und
Urintests durchführen, um festzustellen, wie Ihr Körper mit diesem Arzneimittel umgeht und um die
Dosis zu ermitteln, die Sie benötigen. Häufigere Tests sind erforderlich, wenn Sie rasch wachsen oder
krank oder schwanger sind.
Wenn Sie unter einer Erkrankung mit der Bezeichnung familiäre Hypertriglyzeridämie leiden, muss
Ihr Arzt u. U. Ihre Cholsäuredosis erhöhen.
Ihr Arzt wird Sie über alle Gründe informieren, aus denen Sie eventuell die Behandlung mit Cholsäure
abbrechen müssen.
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Kindern unter einem Monat ist nicht untersucht
worden.
Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cholsäure bei Erwachsenen im Alter über 65 Jahre ist nicht
untersucht worden.
Einnahme von Cholsäure FGK zusammen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere
Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen.
Phenobarbital kann die Wirkung von Cholsäure unterbinden. Nehmen Sie, solange Sie mit Cholsäure
behandelt werden, kein Phenobarbital ein. Siehe oben unter „Cholsäure FGK darf nicht eingenommen
werden“.
Ciclosporin kann den Cholsäurespiegel beeinflussen. Wenn Ihr Arzt es für notwendig hält, dass Sie
weiterhin Ciclosporin einnehmen, wird er den Gallensäurespiegel in Ihrem Blut und Urin engmaschig
überwachen und die Cholsäuredosis entsprechend anpassen.
Manche Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut, wie z. B. Cholestyramin,
Colestipol und Colesevelam, sowie bestimmte Antazida, die Aluminium enthalten (z. B. zur
Linderung von Verdauungsbeschwerden) können die Aufnahme von Cholsäure beeinflussen. Ihr Arzt
wird Ihnen raten, Cholsäure mindestens 5 Stunden vor oder nach der Einnahme des anderen
Arzneimittels einzunehmen.
Es gibt einige Arzneimittel, die Einfluss darauf haben können, wie Cholsäure FGK wirkt:
• Östrogen
• orale Kontrazeptiva
• lipidsenkende Arzneimittel wie Clofibrat
Diese erhöhen die Cholesterinproduktion in der Leber und beeinträchtigen daher die Wirkung der
Cholsäure.
39
Schwangerschaft und Stillzeit
Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger
zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Die Anwendung von Cholsäure während der Schwangerschaft kann erwogen werden, wenn Ihr Arzt
der Ansicht ist, dass der Nutzen für Sie jegliche möglichen Risiken überwiegt. Fragen Sie Ihren Arzt
um Rat.
Sie können während der Behandlung mit Cholsäure Ihr Baby weiterhin stillen, da der
Cholsäurespiegel in der Muttermilch als zu niedrig eingeschätzt wird, um Ihrem Baby zu schaden.
Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es ist nicht zu erwarten, dass dieses Arzneimittel sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit
zum Bedienen von Maschinen auswirkt.
3.
WIE IST CHOLSÄURE FGK EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt ein. Bitte fragen Sie bei
Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Die empfohlene Dosis hängt von Ihrem Körpergewicht ab (10-15 mg pro kg). Das Arzneimittel wird
entweder als Einzeldosis einmal pro Tag oder aufgeteilt auf zwei Gaben, eine am Morgen und eine am
Abend, eingenommen. Ihr Arzt teilt Ihnen mit, wie viele Kapseln Sie einnehmen müssen und wann Sie
die Kapseln einnehmen müssen.
Es ist empfehlenswert, die Kapseln mit Nahrungsmitteln einzunehmen, da dies dazu beitragen kann,
die Wirkung der Cholsäure zu steigern, und außerdem die Wahrscheinlichkeit für Durchfall senkt.
Anwendung bei Kindern
Für Säuglinge und Kinder, die keine Kapseln schlucken können, öffnen Sie die Kapseln, indem Sie sie
vorsichtig aufdrehen, und geben Sie den Inhalt in Säuglingsnahrung, abgepumpte Muttermilch oder
Fruchtpüree in einem geeigneten sauberen Behälter. Die Mischung sollte unmittelbar nach der
Vorbereitung gegeben werden.
Das Mischen des Kapselinhalts mit Nahrungsmitteln sollte einen eventuell unangenehmen Geschmack
des Arzneimittels übertönen. Der Kapselinhalt verbleibt als feine Körnchen in der Milch oder den
Nahrungsmitteln.
Auch wenn keine ganzen Kapseln angewendet werden, ist es dennoch wichtig, dass Ihr Baby oder
Kind den gesamten Kapselinhalt erhält. Versuchen Sie unbedingt, die ausgespuckte oder verweigerte
Menge der Dosis noch einmal zu geben.
Anwendung bei Erwachsenen
Schlucken Sie die Kapseln ganz und mit Wasser, entweder bevor oder gleich nachdem Sie
Nahrungsmittel zu sich nehmen bzw. zu sich genommen haben. Die Kapsel darf nicht gekaut werden.
Nehmen Sie nicht mehr Kapseln ein, als Ihr Arzt Ihnen geraten hat.
Wenn Sie eine größere Menge von Cholsäure FGK eingenommen haben, als Sie sollten
Es ist unwahrscheinlich, dass Cholsäure ernste Nebenwirkungen auslöst, Sie sollten jedoch Ihren Arzt
um Rat fragen, wenn Sie oder Ihr Kind mehr als die verschriebene Menge eingenommen haben.
40
Wenn Sie die Einnahme von Cholsäure FGK vergessen haben
Holen Sie die Einnahme nach, sobald Sie daran denken, sofern Sie bis zur nächsten geplanten
Einnahme noch mehr als 12 Stunden Zeit haben. Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie
die vorige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Cholsäure FGK abbrechen
Dieses Arzneimittel ist für die langfristige Anwendung vorgesehen. Wenn Sie die Einnahme beenden,
sammeln sich wieder anormale Substanzen in Ihrer Galle bis zu der Menge, die vor
Behandlungsbeginn beobachtet wurde, und können eine Schädigung Ihrer Leber hervorrufen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt
oder Apotheker.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)
•
•
•
•
•
•
•
Sodbrennen (Magensäurereflux)
Durchfall
Unwohlsein
Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut)
Hautläsionen
leichte Übelkeit
Kribbeln in Händen und Füßen (leichte periphere Neuropathie)
Nebenwirkungen unbekannter Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
nicht abschätzbar):
• Erhöhte Leberenzymwerte (Serumtransaminasen)
• Gallensteine
• leichter Juckreiz (Pruritus)
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch
für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können
Nebenwirkungen auch direkt über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die
Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
5.
WIE IST CHOLSÄURE FGK AUFZUBEWAHREN?
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.
Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Flaschenetikett nach
„Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich
auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Nicht über 30ºC lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach dem Öffnen
innerhalb von 3 Monaten verbrauchen.
41
Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie
das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der
Umwelt bei.
6.
INHALT DER PACKUNG UND WEITERE INFORMATIONEN
Was Cholsäure FGK enthält
Der Wirkstoff ist Cholsäure.
Cholsäure FGK 50 mg: Jede Kapsel enthält 50 mg Cholsäure.
Cholsäure FGK 250 mg: Jede Kapsel enthält 250 mg Cholsäure.
-
Die sonstigen Bestandteile sind:
Kapselinhalt:
- Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
- Magnesiumstearat
Kapselhülle:
- Gelatine
- Titandioxid (E171)
Cholsäure FGK 50 mg enthält außerdem Eisen(III)-oxid (E172).
Wie Cholsäure FGK aussieht und Inhalt der Packung
Cholsäure FGK ist als Hartkapseln erhältlich. Jede Kapsel enthält ein weißes Pulver. Die 50-mgKapseln sind orangefarben. Die 250-mg-Kapseln sind weiß.
Die Packungen enthalten 90 Kapseln.
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen
FGK Representative Service GmbH,
Heimeranstraße 35,
80339 München, Deutschland
Tel.: +49 (0) 89 893 119-22
[email protected]
Hersteller
Catalent UK Packaging Limited
Lancaster Way,
Wingates Industrial Park
Westhoughton, Bolton
BL5 3XX, Vereinigtes Königreich
Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet am TT. Monat JJJJ.
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es
aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem
Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen zu diesem Arzneimittel, die
verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert
werden.
42
Weitere Informationsquellen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Sie finden dort auch Links zu anderen
Internetseiten über seltene Erkrankungen und Behandlungen.
43
Anhang IV
Schlussfolgerungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Erteilung der
Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „außergewöhnlichen Umständen“
44
Schlussfolgerungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur
• Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „außergewöhnlichen Umständen“
Der CHMP ist nach Prüfung des Antrages der Ansicht, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv
ist, und empfiehlt die Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen unter
„außergewöhnlichen Umständen“, wie im Europäischen Öffentlichen Beurteilungsbericht näher
erläutert wird.
45