Dissertation Christian Warnke nochmal neu

Aus dem Institut
für Community Medicine
Funktionsbereich SHIP – Klinisch-Epidemiologische Forschung
der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Wissenschaftlicher Leiter PD Dr. med. Henry Völzke
Thema:
Diabetes mellitus Typ 1 ist kein Risikofaktor für Steatosis hepatis
Ergebnisse aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) und der
Study of Health in Pomerania – Diabetes mellitus Typ 1 (SHIP-DM)
Inaugural – Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Medizinischen Fakultät
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2007
vorgelegt von
Christian Warnke
geboren am 17.2.1973
in Neubrandenburg
Dekan:
Prof. Dr. rer. nat. Heyo Klaus Kroemer
1. Gutachter:
PD Dr. med. Henry Völzke
2. Gutachter:
Prof. Dr. med. Wolfgang Kerner
3. Gutachter:
Prof. Dr. med. Hendrik Lehnert
Ort, Raum:
Greifswald, Bibliothek Innere Medizin
Tag der Disputation: 20.10.2008
A Abkürzungsverzeichnis
AASLD
ADA
ALAT
ANOVA
ASAT
ASH
BMI
CD
DCCT
DDG
FFS
GGT
GLUT4
HbA1c
HDL
HLA
IAA
ICA
IDDM
KI
KORA
LADA
LC
LDL
MONICA
NAFL
NAFLD
NASH
NIDDM
OR
PPAR-Gamma
SHIP
SHIP-DM
TNF
UKPDS
VLDL
WHO
WHR
American Association for the Study of
Liver Diseases
American Diabetes Association
Alanin Aminotransferase
Analysis of Variance
Aspartat Aminotransferase
Alcoholic Steatohepatitis
Body-mass-Index
Cluster of differentiation
Diabetes Control and Complications Trial
Deutsche Diabetesgesellschaft
Foodd Frequency Score
Gamma Glutamyltransferase
Glukosetransporter 4
Hämoglobin A1c
High density lipoproteins
Humanes Leukozytenantigen
Insulin Autoantikörper
Islet cell Antibodys
Insulin Dependent Diabetes Mellitus
95%-Konfidenzintervall
Kooperative Gesundheitsforschung in der
Region Augsburg
Latent Autoimmune Diabetes in Adults
Liver Cirrhosis
Low density lipoproteins
Monitoring of Trends and Determinants of
Cardiovascular Disease
Nonalcoholic fatty liver
Nonalcoholic fatty liver disease
Nonalcoholic Steatohepatitis
Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus
Odds Ratio
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma
Study of Health in Pomerania
Study of Health in Pomerania – Diabetes
mellitus Typ 1
Tumornekrosefaktor
United Kingdom Prospective Diabetes
Study
Very low density lipoproteins
World Health Organization
Waist-to-hip Ratio
2
B Inhalt
A
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS........................................................................................................... 2
B
INHALT ..................................................................................................................................................... 3
C
EINLEITUNG........................................................................................................................................... 4
1 HINTERGRUND ........................................................................................................................................... 4
2 FETTLEBER ................................................................................................................................................ 4
2.1 Epidemiologie................................................................................................................................. 4
2.2 Definition und Einteilung............................................................................................................... 5
2.3 Risikofaktoren für Fettleber........................................................................................................... 6
2.3.1 Diabetes mellitus ......................................................................................................................................6
2.3.1.1 Klassifikation des Diabetes mellitus ..............................................................................................6
2.3.1.2 Diabetes mellitus Typ 1...................................................................................................................7
2.3.1.3 Diabetes mellitus Typ 2.................................................................................................................10
2.3.2 Ernährung und Übergewicht..................................................................................................................11
2.3.3 Alkohol ...................................................................................................................................................12
2.3.4 Genetische Faktoren...............................................................................................................................12
2.3.5 Sozioökonomische Faktoren..................................................................................................................12
2.3.6 Körperliche Bewegung ..........................................................................................................................13
2.4 Verlauf der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankung ............................................................... 13
2.5 Klinik der Fettleber ...................................................................................................................... 14
2.6 Therapie der Fettleber ................................................................................................................. 15
3 ZIELSTELLUNG DER ARBEIT.................................................................................................................... 16
D
METHODIK............................................................................................................................................ 18
1 STUDIENPOPULATIONEN ......................................................................................................................... 18
2 DATENERHEBUNG ................................................................................................................................... 19
2.1 Interview ....................................................................................................................................... 20
2.2 Körperliche Untersuchung .......................................................................................................... 20
2.3 Lebersonografie............................................................................................................................ 20
2.4 Laboranalysen .............................................................................................................................. 21
2.5 Qualitätssicherung ....................................................................................................................... 21
3 DATENAUFBEREITUNG ............................................................................................................................ 22
3.1 Einschlusskriterien ....................................................................................................................... 22
3.2 Ausschlusskriterien....................................................................................................................... 22
3.2.1
Ausgeschlossene Probanden..................................................................................................................22
3.3 Kodierung der Variablen ............................................................................................................. 22
4 STATISTISCHE AUSWERTUNG ................................................................................................................. 24
E
ERGEBNISSE......................................................................................................................................... 26
1 CHARAKTERISIERUNG DER STUDIENPOPULATION ................................................................................. 26
2 ANALYSE 1: DIABETES MELLITUS TYP 1 ALS RISIKOFAKTOR FÜR FETTLEBER ................................... 28
3 ANALYSE 2: VERGLEICH DER RISIKOFAKTORPROFILE FÜR DIABETES MELLITUS TYP 1, TYP 2 UND
NICHTDIABETIKER ................................................................................................................................... 32
3.1 Alter und Geschlecht .................................................................................................................... 34
3.2 Ernährung und Übergewicht ....................................................................................................... 36
3.2.1
3.2.2
3.2.3
3.2.4
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
Body-Mass-Index ...................................................................................................................................36
Waist-to-Hip-Ratio.................................................................................................................................36
Cholesterol ..............................................................................................................................................37
Food Frequency Score ...........................................................................................................................38
Alkohol .......................................................................................................................................... 39
Fehlende sportliche Betätigung................................................................................................... 41
Schulbildung ................................................................................................................................. 41
Stoffwechselführung ..................................................................................................................... 42
Zusammenfassung der Analyse 2 ................................................................................................ 43
F
DISKUSSION.......................................................................................................................................... 45
1 DIABETES MELLITUS TYP 1 ALS RISIKOFAKTOR FÜR FETTLEBER......................................................... 45
2 METHODENKRITIK ................................................................................................................................... 48
G
VERZEICHNISSE ................................................................................................................................. 50
1 ABBILDUNGEN ......................................................................................................................................... 50
2 TABELLEN ................................................................................................................................................ 51
3 QUELLENANGABEN ................................................................................................................................. 52
3
Einleitung
C Einleitung
1
Hintergrund
Steatosis hepatis (Fettleber) ist ein häufiger sonografischer und histologischer Befund [1,
2]. Tatsächlich ist die Fettleber die wahrscheinlich häufigste Lebererkrankung überhaupt [3]. In einer Autopsiestudie an 351 Nichtalkoholikern fanden Wanless et al. eine
Fettleber bei 70% der Übergewichtigen und 35% der nicht Übergewichtigen [4].
Während die Fettleber früher für eine im Prinzip harmlose, im Rahmen einer allgemeinen Fettsucht auftretende Organverfettung gehalten wurde, mehren sich heute die Hinweise, dass die Fettleber Indikator für eine schlechte Prognose bezüglich
kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ist [5, 6, 7, 8]. Darüber hinaus gilt es als gesichert, dass sie selbst pathogenetisch aktives Bindeglied etwa bei der Entstehung der
Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms ist. Diabetes mellitus als eine Erkrankung mit dem Kardinalsymptom Hyperglykämie, wird seit langem mit Steatosis
hepatis in Verbindung gebracht. Gegenstand aktueller Forschung ist dabei, welche Rolle
die Fettleber selbst spielt [9, 10, 11, 12]. Ist sie Folge des Diabetes, Ursache des Diabetes oder eventuell sogar beides?
Untersuchungen zur Assoziation von Fettleber und Diabetes mellitus beziehen sich
meist auf Diabetes mellitus Typ 2. Diabetes mellitus Typ 1 ist in diesem Zusammenhang
nicht ausreichend untersucht. Die vorgelegte Arbeit will versuchen, sich diesem Thema
mit epidemiologischen Methoden zu nähern.
2
2.1
Fettleber
Epidemiologie
Die bedeutendste populationsbasierte Untersuchung zur Prävalenz der Fettleber ist die
von Bellentani et al. 1994 veröffentlichte Dionysos-Studie [2]. Zwischen 1991 und 1993
wurden sämtliche Einwohner zweier italienischer Städte zwischen 12 und 65 Jahren zu
dieser Studie eingeladen. Die Response-Rate lag bei 69%, 6917 Probanden wurden untersucht. Im Gesamtkollektiv lag die Prävalenz für Fettleber (hier definiert als sonografisch helle Leber) bei 58% [13]. Intrakohortenanalysen zeigten dann folgende
Prävalenzen [14]:
– normalgewichtige Nichttrinker 16%
– normalgewichtige Starktrinker 46%
– übergewichtige Nichttrinker 76%
– übergewichtige Starktrinker 95%.
Wie Watanabe et al. 2005 zeigen konnten, nimmt die Prävalenz der nichtalkoholbedingten Fettleber weltweit zu [15].
4
Einleitung
2.2
Definition und Einteilung
Eine Leber gilt ab einem Fettanteil von 10-15% des Feuchtgewichtes als Fettleber. Aus
praktischen Gesichtspunkten hat sich als Maß für die Leberverfettung allerdings der histologisch erkennbare Anteil fettbeladener Hepatozyten eingebürgert. Hier spricht man
von einer Fettleber ab einem Anteil > 5-10%, wobei der Krankheitswert der milden Verfettung als eher gering eingeschätzt wird [3]. Sonografisch wird die einfache Fettleber ab
einem Fettgehalt von 25-30% erkennbar [1]. Im Vergleich zum Goldstandard (Histologie) kann die Ultraschalluntersuchung eine Fettleber mit einer Sensitivität von 89% und
einer Spezifität von 93% gut erkennen [16].
Tabelle 1: Vorschlag zur Klassifizierung der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen
(NAFLD) anhand histologischer Merkmale nach [17]
Typ
1
2
3
Histologische Merkmale
Einfache Verfettung
Typ 1 +
Lobuläre Inflammation
Typ 2 +
Ballonierte Hepatozyten
Typ 3 +
4
Mallory-Körperchen oder
Fibrose
Historisch bedingt erfolgt die Unterscheidung von alkoholischer und nichtalkoholischer
Fettleber. Nichtalkoholische Fettleber und nichtalkoholische Fettleberhepatitis (Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH) werden auch unter dem Begriff der nichtalkoholischen
Fettleberkrankheiten (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) zusammengefasst.
Nach einem Vorschlag von Matteoni erfolgt die Klassifizierung der nichtalkoholischen
Lebererkrankungen anhand histologischer Merkmale (Tabelle 1).
Bei dieser Klassifizierung entspricht der Typ 1 der einfachen Fettleber [3, 17], Typ 2
wird kontrovers diskutiert [3, 18] und Typ 3 und 4 stellen verschiedene Stadien der
NASH dar [19]. Das Grading (leicht, moderat, schwer) erfolgt nach Ausmaß und Ausdehnung der Inflammation (Ballooning degeneration, Mallory Bodies, Neutrophile). Das
Staging (Stadium 1-4) erfolgt nach Ausmaß und Ausdehnung der Fibrose mit Übergang
in die Zirrhose [3].
5
Einleitung
Eine entsprechende Klassifikation alkoholbedingter Fettlebererrankungen ist nicht bekannt.
2.3
Risikofaktoren für Fettleber
Als Risikofaktoren für Fettleber sind schon lange übermäßiger Alkoholgenuss, Diabetes
mellitus, Adipositas, langjährige Steroidmediaktion sowie das Vorhandensein eines intestinalen Bypasses bekannt [20, 21].
2.3.1
Diabetes mellitus
2.3.1.1 Klassifikation des Diabetes mellitus
Diabetes mellitus ist definiert als eine durch den Leitbefund chronische Hyperglykämie
charakterisierte Regulationsstörung des Stoffwechsels. Es liegt entweder eine gestörte
Insulinsekretion, eine verminderte Insulinwirkung oder auch beides zugrunde. Die chronische Hyperglykämie führt über die diabetesspezifische Mikroangiopathie zu Folgeerkrankungen, vorwiegend an Augen, Nieren und Nervensystem, und über die
diabetesassoziierte Makroangiopathie zu Folgeerkrankungen vorwiegend an Herz, Gehirn und den peripheren Arterien [22].
Bereits 1965 wurden von der Weltgesundheitsorganisation Empfehlungen zur Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus gegeben [23]. Die Amerikanische Diabetesorganisation (ADA) revidierte 1997 die Kriterien zur Diagnose des Diabetes mellitus
und gab neue Empfehlungen zu seiner Klassifikation heraus. Diese wurden im Jahre
2000 von der WHO [24] und von der Deutschen Diabetesgesellschaft im Konsensus
bestätigt und in eine Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft übernommen [22].
Die aktuelle nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus ist in Tabelle 2 zusammengefasst.
6
Einleitung
Tabelle 2: Einteilung des Diabetes mellitus
I. Typ 1 Diabetes mellitus
A. Immunologisch vermittelt
B. Idiopathisch
B-Zell-Zerstörung die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel
führt
II. Typ 2 Diabetes mellitus
kann sich von einer vorwiegenden
Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend
sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken
III.Andere spezifische Diabetestypen
A. Genetische Defekte der B-ZellFunktion
B. Genetische Defekte der Insulinwirkung
C. Erkrankungen des exokrinen
Pankreas
D. Endokrinopathien
E. Medikamenten-, chemikalieninduziert
F. Infektionen
G. seltene Formen des immunvermittelten Diabetes
H. Andere, gelegentlich mit Diabetes
assoziierte Syndrome
IV.
Gestationsdiabetes
2.3.1.2 Diabetes mellitus Typ 1
Der Typ 1 Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch die progrediente Zerstörung der
insulinproduzierenden !-Zellen in den Langerhansschen Inseln des Pankreas. Diese
führt zu einem Insulinmangelsyndrom mit den Zeichen Polyurie, Polydipsie als Hyperglykämiefolgen sowie Ketoazidose und Gewichtsverlust als Zeichen des intrazellulären Glukosemangels. Klassischerweise manifestiert sich der Typ 1 Diabetes mellitus
bevorzugt im jüngeren Lebensalter über eine Ketoazidose, deren Schweregrad bis hin
zum ketoazidotischen Koma reichen kann. 15 bis 25 Prozent der schweren, bis zum Bewusstseinsverlust gehenden ketoazidotischen Stoffwechselentgleisungen stehen als Manifestationskoma am Beginn der Krankheit [25]. Allerdings kann sich ein Typ-1Diabetes mellitus auch über eine gestörte Glukosetoleranz oder erhöhte Nüchternblutzuckerwerte manifestieren. In solchen Fällen führt dann oft erst eine akute Stoffwechselbelastung, z.B. durch Infekte oder Operationen, zur Entgleisung. Weiterhin gibt es Fälle,
bei denen sich der Typ 1 Diabetes mellitus erst im Erwachsenenalter manifestiert [22].
Hier bleibt über Jahre eine Restfunktion der !-Zellen erhalten und verhindert eine Ketoazidose [26].
7
Einleitung
Die Inzidenz des Typ 1 Diabetes mellitus ist zwischen verschiedenen Populationen sehr
variabel [27]. Die altersadjustierte Inzidenz variiert von 0,1/100.000 pro Jahr in der Region Zunyi in China und mehr als 40/10.0000 pro Jahr in Finnland [28, 29]. Das bedeutet einen mehr als 400fachen Unterschied der Inzidenz innerhalb der ca. 100
untersuchten Populationen. Es wird angenommen, dass die Inzidenz des Typ-1-Diabetes
mellitus von 1997 bis 2010 um 40% gestiegen sein wird. Die Ursachen für diesen weltweit nachweisbaren Trend bleiben bisher unklar, angenommen wird allerdings eine veränderte Penetranz der zum Typ-1-Diabetes prädisponierenden Gene [29]. Europaweit
wird die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 im Mittel auf 0,23% geschätzt, wobei
erhebliche internationale Unterschiede bestehen. In Deutschland liegt die Prävalenz in
der hausärztlichen Praxis bei 0,5% [30]. Zur Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 in
der Gesamtbevölkerung gibt es für Deutschland keine Angaben. Es wird von ca. 200.000
Erkrankten insgesamt ausgegangen [31, 32].
Ätiologisch können beim Diabetes mellitus Typ 1 noch ein Typ 1A (immunologisch
vermittelt) und ein Typ 1B (idiopathisch) unterschieden werden (Tabelle 2).
Der Typ 1A Diabetes ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung, die mit folgenden serologischen Markern nachgewiesen werden kann [33]:
– Inselzellantikörper (ICA)
– Insulinautoantikörper (IAA)
– Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase der B-Zelle (GAD65A)
– Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase (IA-2A)
Genetische Faktoren spielen eine prädisponierende Rolle [34]. Etwa 10 Prozent der an
Typ 1A Erkrankten haben eine positive Familienanamnese und mehr als 90 Prozent weisen eine charakteristische HLA-Assoziation auf [35, 36]. In der Klassifikation der ADA
wird der so genannte latent insulinpflichtige Diabetes mellitus mit Manifestation im Erwachsenenalter (latent autoimmune diabetes in adults) nicht gesondert aufgeführt, sondern dem immunogenen Typ 1A Diabetes zugeordnet [37].
In einigen Fällen von Diabetes mellitus Typ 1 ist keine ätiopathogenetische Kausalität
herzustellen. In diesen Fällen finden sich auch keine Marker eines Autoimmunprozesses.
Diese nichtimmunogene, jedoch mit hoher Penetranz vererbbare Form wird idiopathischer Typ 1 Diabetes mellitus (Typ 1B) genannt. Bei einigen dieser Patienten besteht ein
permanenter Insulinmangel mit Tendenz zur Ketoazidose [38].
Eine mögliche Assoziation von Diabetes mellitus Typ 1 und Fettleber war bisher nicht
Gegenstand von Untersuchungen am Menschen. Ebenso liegen keine Ergebnisse populationsbasierter Studien vor.
8
Einleitung
Prinzipiell gibt es zwei Wege, die das Fettleberrisiko von Typ-1-Diabetikern bestimmen
könnten, zum einen durch einen bei Hypoinsulinämie veränderten Fettmetabolismus,
zum anderen im Rahmen einer bei intensivierter Insulintherapie auftretenden Gewichtszunahme.
Durch die Hypoinsulinämie kommt es zu einem intrazellulären Glukosemangel in allen
Geweben. In der Folge kommt es zu einer gesteigerten Freisetzung gegenregulatorischer
Hormone wie Glukagon, Kortison, Katecholaminen und Wachstumshormon. Diese Anpassungsreaktion ist vor allem gekennzeichnet durch eine vermehrte hepatische Glykogenolyse und
Glukoneogenese bei gestörter peripherer Glukoseutilisation und eine
vermehrte Lipolyse im Fettgewebe mit Freisetzung freier Fettsäuren ins Blut bei gestörter Lipoproteinsynthese in der Leber. Bei absolutem Insulinmangel kommt es zusätzlich
durch einen Überschuss freier Fettsäuren bei gehemmter Lipoprotein- und Triglyzeridsynthese zur Produktion von Ketonkörpern. Weiterhin führt eine insulinmangelbedingt
reduzierte Aktivierung der Lipoproteinlipase zu erhöhten Konzentrationen von VLDL
und Chylomikronen. Diese Vorgänge laufen am ausgeprägtesten im Rahmen der diabetischen Ketoazidose, in geringerem Ausmaß aber immer bei Insulinmangel ab. Freie Fettsäuren können in der Leber Insulinresistenz weiter fördern [39-41] und sind andererseits
auch direkt toxisch [3, 42].
Da als wichtige Risikofaktoren für Fettleber wiederholt Übergewicht und Adipositas und
hier insbesondere die abdominelle Adipositas gefunden wurden [15, 43, 44, 45], könnten
Umstände, die im Rahmen eines Diabetes mellitus Typ 1 zu Übergewicht und abdomineller Adipositas prädisponieren, auch bei Typ-1-Diabetikern mit einem erhöhten Risiko
für Steatosis hepatis assoziiert sein. In diesem Zusammenhang spielt die Therapie des
Diabetes mellitus Typ 1 eine wesentliche Rolle.
Da die Patienten ohne eigene Insulinproduktion auf eine externe Zufuhr von Insulin angewiesen sind, ergibt sich das Problem der Anpassung der Insulindosis an den individuellen, von Tageszeit und Nahrungszufuhr sowie dem individuellen Ausmaß der
Insulinresistenz abhängigen Insulinbedarf. Ausgerichtet an der durch tierexperimentelle
[46, 47, 48] und epidemiologische Daten [49, 50, 51] untermauerten Vorstellung von der
Hyperglykämie als entscheidendem pathophysiologischen Bindeglied bei der Entstehung
mikro- und makrovaskulärer Komplikationen des Diabetes mellitus, spielte jahrzehntelang die Normalisierung der Blutzuckerwerte eine überragende Rolle in der Therapie der
Typ-1-Diabetiker.
Als intensivierte Insulintherapie wird eine Behandlung mit mindestens 3 Insulininjektionen pro Tag bezeichnet, bei der der Basisinsulinbedarf durch die 1-3 mal tägliche Gabe
eines Verzögerungsinsulins und der mahlzeitenbezogene Bedarf durch die Gabe eines
9
Einleitung
schnellwirksamen Insulins abgedeckt wird. Im Rahmen dieser Therapie sind häufige
Bestimmungen der Blutglukose notwendig [52].
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 nehmen nach Beginn der Insulintherapie normalerweise an Gewicht zu, bleiben jedoch schlanker als nichtdiabetische Kontrollpersonen
[53, 54, 55]. Mit Intensivierung der Diabetestherapie ist die weitere Gewichtszunahme
invers mit der Verbesserung des zur Therapiekontrolle verwendeten Hämoglobin A1c
(HbA1c) korreliert [53, 56, 57].
Schließlich soll noch ein tierexperimentelles Modell zur Entstehung einer Fettleber bei
Streptozotocin induziertem Diabetes mellitus Typ 1 erwähnt werden. Ohno et al. [58]
induzierten bei Moschus-Spitzmäusen durch intraperitoneale Injektion von Streptozotocin einen sogenannten Insulinabhängigen Diabetes mellitus. Die so behandelten Mäuse
entwickelten innerhalb weniger Tage eine Fettleber, ohne dass dieses der Streptozotocintoxizität zuzuschreiben gewesen wäre. Ohno et al. [58] diskutieren, dass die bereits weiter oben als Fettstoffwechselstörung bei Insulinmangel beschriebenen Prozesse für die
Entstehung der Fettleber verantwortlich sind. Als zusätzlicher Faktor wird berücksichtigt, dass die Moschus-Spitzmaus aufgrund eines genetisch bedingten Apolipoprotein-BMangels ohnehin ein hohes Risiko für Fettleber aufweist.
2.3.1.3 Diabetes mellitus Typ 2
Der Diabetes mellitus Typ 2 ist die häufigste Diabetesform in entwickelten Industrienationen. Im Gegensatz zum Typ 1 treten seltener schwere Stoffwechselentgleisungen,
aber häufiger Mikro- und Makroangiopathie sowie Neuropathie auf [22]. Die genetische
Determinierung scheint beim Typ 2 Diabetes stärker zu sein als beim Typ 1 Diabetes.
Untersuchungen an eineiigen Zwillingen zeigen eine bis zu 90-prozentige Penetranz der
Erkrankung [59, 60].
Neben der genetischen Disposition spielen als Risikofaktoren Übergewicht, falsche Ernährung sowie mangelnde körperliche Bewegung und höheres Lebensalter eine zentrale
Rolle. Die Stammfettsucht gilt als unabhängiger Risikofaktor für die Manifestation eines
Typ 2 Diabetes [22, 61-63]. Mit Zunahme des Anteils übergewichtiger Kinder und Jugendlicher wird der Typ 2 Diabetes auch in dieser Altersgruppe immer häufiger beobachtet [64].
Pathophysiologisch bestehen eine unterschiedlich schwer ausgeprägte Insulinresistenz [65-69] und/oder eine Störung der Insulinsekretion [67, 70, 71, 72, 73] bei den
meist übergewichtigen Patienten. Eine autoimmune Zerstörung der !-Zellen des Pankreas besteht nicht.
10
Einleitung
Im Gegensatz zum Typ 1 Diabetes mellitus ist beim Typ 2 zum Beginn der Erkrankung
keine Insulintherapie nötig. Zumindest in der Initialphase kann der Typ 2 Diabetes mit
Gewichtsreduktion, körperlicher Aktivierung und oralen Antidiabetika gut behandelt
werden [22].
Die Assoziation zwischen Diabetes mellitus Typ 2 und Fettleber ist schon lange bekannt
[20, 74, 75]. Es wird angenommen, dass bei ca. 75% aller Typ-2-Diabetiker eine Form
der Fettlebererkrankungen vorliegt [76, 77, 78, 79]. Nachdem Ikai et al. [80] zeigen
konnten, dass erhöhte Serumspiegel der Gamma-Glutamyltransferase (GGT) ein guter
Marker für Fettleber sind, fanden Perry et al. [9], dass erhöhte GGT-Werte bei Personen
ohne Fettleber ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Fettleber sind.
Daraus leiten sie die Schlussfolgerung ab, dass die Fettleber ein mögliches pathogenetisches Bindeglied bei der Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 darstellt. Diese Hypothese wird inzwischen durch weitere populationsbasierte Untersuchungen gestützt [11,
81].
2.3.2
Ernährung und Übergewicht
Die Prävalenz des Übergewichts nimmt in alarmierendem Ausmaß sowohl in zahlreichen westlichen wie auch in Entwicklungsländern zu. In Europa wird beispielsweise
geschätzt, dass die Prävalenz von 1995 bis 2005 um 10-50% gestiegen ist [82]. Das internationale WHO-Projekt Monitoring of Trends and Determinants of Cardiovascular
Disease (WHO-MONICA-Projekt) konnte diese Trends für Männer zeigen, bei Frauen
hingegen wurden insbesondere in den Staaten des ehemaligen Ostblocks auch Abnahmen des Gewichtes beobachtet [83]. Die gesundheitlichen und ökonomischen Konsequenzen dieser Entwicklung sind bedeutsam, da Adipositas mit zahlreichen
Erkrankungen assoziiert ist, vor allem mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes
mellitus, einigen bösartigen Erkrankungen aber auch mit Gelenkerkrankungen, beispielsweise mit Arthrose [84, 85].
Die hohe Prävalenz der Adipositas ist Folge eines positiven Nettoenergiehaushaltes mit
hoher Energiezufuhr bei gleichzeitig sinkendem Energieverbrauch durch sinkende Notwendigkeit zu körperlicher Bewegung [86]. Gute Daten zur Ernährungssituation in
Deutschland liegen aus dem MONICA/KORA-Projekt der Region Augsburg vor. Hier
konnte gezeigt werden, dass Männer im Mittel rund 2600 kcal Energie täglich aufnehmen. Eiweiß lieferte durchschnittlich 16% der Energie, Kohlenhydrate 37%, Fette 38%
und Alkohol die restlichen 9%. Die tägliche Nahrung enthielt im Mittel 507mg Cholesterin und 20g Ballaststoffe [84].
11
Einleitung
In den letzten Jahren rückt die Stammfettsucht als Risikofaktor immer mehr in das medizinische Interesse. So konnte auch eine Assoziation von erhöhter Waist-to-hip ratio
(WHR) und Fettleber gezeigt werden [43]. Der Grund für das unterschiedliche Ausmaß
der hepatischen Fettablagerung bei Nichtalkoholikern wird derzeit diskutiert [12]. So
sezerniert Fettgewebe Adipokine, welche ein entscheidender Faktor für einen erhöhten
Fettgehalt der Leber darstellen können [12]. Ein weiterer Faktor könnte die Exposition
der Leber mit freien Fettsäuren sein [12]. Diese kann entweder Folge eines erhöhten
alimentären Angebotes, oder einer Freisetzung aus dem Fettgewebe (insbesondere aus
abdominellem Fettgewebe) sein [12, 87]. Eine Assoziation zwischen metabolischem
Syndrom und NAFLD konnte ebenfalls nachgewiesen werden [15].
2.3.3
Alkohol
Die Rolle des Alkohols als toxisches Agens bei der Entstehung der Fettleber und deren
Progression über Fettleberhepatitis bis zur Leberzirrhose ist seit Generationen nicht nur
medizinisches Allgemeinwissen. Unklarheit besteht aber über die Dosis-WirkungsBeziehung im unteren Dosisbereich. Auf der Single Topic Conference der American
Association for the Study of Liver Diseases zum Thema Fettlebererkrankungen wurde
eine Schwelle von 20g/d (entsprechend 2 Gläsern Wein) als wahrscheinlich sicher vorgeschlagen [3]. Es gibt allerdings sogar Daten die eine protektive Wirkung niedriger
Alkoholdosen möglich erscheinen lassen [88].
Bei normalgewichtigen Personen, stellt Alkoholgenuss im Gegensatz zu Übergewichtigen und Adipösen, keinen Risikofaktor für eine erhöhte Transaminasenaktivität im Serum dar [21].
2.3.4
Genetische Faktoren
Die Existenz familiärer Cluster mit NASH oder kryptogener Leberzirrhose legt das Vorhandensein genetischer Polymorphismen der zu NASH/Zirrhose prädisponierenden Faktoren nahe [89, 90]. Allerdings sind Untersuchungen zu familiärer NASH/Zirrhose
aufgrund fehlender Möglichkeit zur nichtinvasiven Diagnosesicherung schwierig durchführbar. Bisher wurden ein TNF-" Promoter Polymorphismus [91, 92] und ein gain-offunction Promoter Polymorphismus des Endotoxinrezeptors CD14 bei NASH [93] sowie
bei ASH [94] gefunden.
2.3.5
Sozioökonomische Faktoren
Prinzipiell sind Lebens- und Ernährungsgewohnheiten stark durch Bildung, Sozialisierung und ökonomische Ressourcen geprägt. Dies zeigt sich in einer weltweit höheren
Prävalenz von Übergewicht und damit assoziierten chronischen Erkrankungen in ärme12
Einleitung
ren Bevölkerungsschichten [86, 95]. Sozioökonomische und kulturelle Faktoren könnten
somit auch Entstehung und Progression der Fettlebererkrankungen beeinflussen. In einer
chinesischen Querschnittstudie fanden Fan et al. [45] ein 20% höheres unabhängiges
Risiko für Fettleber bei Probanden mit niedrigem Bildungsniveau und ein nicht signifikant erhöhtes Risiko bei Probanden unterhalb der Armutsgrenze.
2.3.6
Körperliche Bewegung
Körperliche Inaktivität als Folge eines mehr und mehr sitzenden Lebensstils wird zunehmend als medizinisches Problem erkannt [86, 95, 96]. Als Ursache für Fettleber ist
dieser Faktor wenig untersucht. In einer chinesischen Querschnittstudie an 3175 Probanden fanden Fan et al. allerdings eine um 13% höhere Rate an körperlicher Inaktivität bei
Probanden mit Fettleber im Vergleich zu Probanden ohne Fettleber [45].
2.4
Verlauf der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankung
Der Weg über die einfache Leberverfettung (Steatosis hepatis) über die Fettleberentzündung (Steatohepatitis) zur Leberzirrhose mit möglicher Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms gilt heute als gesichert [1, 3]. Praktischerweise stellt man sich ein TwoHit Modell vor [97]. Ein bestehender Risikofaktor allein führt nicht zur Steatohepatitis,
kommen aber bei der durch Fettakkumulation vorgeschädigten Leber weitere Noxen
hinzu, kann eine Fettleberhepatitis entstehen.
Während Alter über 40-50 Jahre, Übergewicht, Diabetes und Hyperlipidämie, insbesondere eine Hypertriglyzeridämie, mit einem fortgeschrittenen Stadium der Fettlebererkrankung assoziiert sind [88, 98, 99, 100, 101, 102], ist weibliches Geschlecht der
einzige mehrfach nachgewiesene progressionsverstärkende Faktor [17, 100, 101, 102,
103].
Alkohol scheint allerdings eine sehr viel stärkere Noxe zu sein als alle sonst gefundenen
Risikofaktoren. Dies geht ebenfalls aus Untersuchungen von Bellentani et al. [104] hervor, die fanden, dass bei Vorliegen einer Fettleber nur 19% der Übergewichtigen Nichttrinker im Vergleich zu 90% der Alkoholiker eine Fettleberhepatitis entwickelten. In
derselben Studie entwickelten etwa 8% der Patienten mit NASH eine Leberzirrhose, im
Vergleich dazu allerdings nur 4% der Patienten mit ASH [1, 104].
13
Einleitung
Abbildung 1: Modell zur Entstehung von NAFLD und NASH aus [3]
Dieses Modell stellt die Insulinresistenz als vorausgehende metabolische
Störung bei vielen Patienten an den Beginn. Für welchen Anteil an Patienten
dies tatsächlich zutrifft, ist noch nicht bekannt. Andere Störungen, allein oder
mit Insulinresistenz können ebenfalls zur hepatischen Fettakkumulation beitragen. Hohe Fettmengen in der Leber prädisponieren zu hepatozellulären
Schäden bei einigen Individuen. Dies könnte durch direkte hepatozelluläre
Toxizität großer Mengen an freien Fettsäuren, oxidativen Stress und Lipidperoxidation oder andere Mechanismen bedingt sein. Diese hepatozelluläre
Schädigung verursacht eine inflammatorische Antwort mit progressiver
Fibrose bei einigen Patienten. Das Ausmaß dieser Entwicklung wird durch
eine Anzahl weiterer Umwelt- und genetischer Faktoren bestimmt. Teile dieses Modells wurden auch als "2-hit hypothesis" mit Fettakkumulation als erster und hepatozelluläre Schädigung in der Fettleber als zweiter Schlag
vorgestellt [97].
Einige Autoren haben auch eine taxonomische Unterscheidung nach
verschieden pathophysiologisch unterscheidbaren Auslösern vorgeschlagen.
Der Wert dieser Einteilung ist unklar.
Die 5-Jahres Überlebensrate bei nichtalkoholischer Steatohepatitis wird auf 67%, die 10Jahres Überlebensrate auf 59% geschätzt (15-Jahres-Follow-Up, 620 Patienten mit chronischer Lebererkrankung), wobei die Patienten oft nicht an den Folgen der Fettlebererkrankung, sondern infolge ausgeprägter Komorbidität sterben [105].
2.5
Klinik der Fettleber
Die Fettleber hat keine typischen klinischen Symptome. 80% der Patienten sind völlig
beschwerdefrei, weniger als 20% klagen über Beeinträchtigung des Allgemeingefühls,
Inappetenz, Völlegefühl und ein unbestimmtes Druckgefühl im Oberbauch [1]. Oft stellen sich die Patienten wegen nicht mit der Fettleber assoziierter Probleme beim Arzt vor.
14
Einleitung
Klinisch findet sich in 75% der Fälle eine am rechten Rippenbogenrand palpable, in der
Regel indolente Leber [1, 106].
Die meisten Patienten mit Fettleber fallen durch eine zufällig beobachtete Erhöhung der
Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) der Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder der
Aspartat-Aminotransferase (ASAT) auf [1].
2.6
Therapie der Fettleber
Die wichtigste Therapie bei Übergewichtigen stellt die Körpergewichtsreduktion
dar [107, 108]. Sport und Diät sind wichtige Pfeiler in der Therapie der NASH [109].
Dies wird normalerweise zusammen empfohlen. Im Gegensatz dazu konnte durch Bertram et al. [110] gezeigt werden, dass auch durch sportliche Betätigung allein, ohne einen
messbaren Gewichtsverlust, Verbesserungen der Fettleber erreicht werden können („fit
fat individual“).
Der Einfluss spezieller Diäten auf Fettlebererkrankungen ist nicht untersucht. Es scheint
pragmatisch, eine balancierte Diät mit reduzierter Gesamtkalorienaufnahme zu empfehlen oder wie durch Spieth et al. für Kinder empfohlen, eine Diät mit niedrigem glykämischen Index [3, 111].
Eine erhöhte Zufuhr mehrfach ungesättigter Fettsäuren beeinflusst die Insulinsensitivität
und den Prostaglandinmetabolismus negativ, kann die mitochondriale Energiebereitstellung beeinträchtigen und die Lipidperoxidation fördern. Der Nettoeffekt ist unklar [112116].
Appetitzügler gelten aufgrund ihrer Nebenwirkungen nicht als Mittel der Wahl [117].
Jüngere Studien haben eine histologische Verbesserung der NASH unter adjunktiver
Therapie mit dem Lipaseinhibitors Orlistat gezeigt [118, 119]. Eine kontrollierte Studie
hierzu liegt allerdings noch nicht vor.
Mehrere Studien haben Verbesserungen der NAFLD durch chirurgische Reduktion des
abdominellen Fettes zeigen können [120-123], wobei einschränkend festzustellen ist,
dass eine derartig invasive Therapie nicht der Fettleber sondern vielmehr der morbiden
Adipositas gilt. Außerdem kann ein zu rascher Gewichtsverlust sogar zu einer Verschlechterung der NAFLD oder gar zum Leberversagen führen [124, 125].
Für die einfache Fettleber gibt es keine medikamentöse Therapie. Solange keine weitere
Noxe, die eine Steatohepatitis induzieren könnte, hinzutritt, ist diese auch nicht nötig [1].
Ursodeoxycholsäure als zytoprotektive Substanz zeigte vielversprechende Ergebnisse in
Voruntersuchungen [3]. In einer plazebokontrollierten Doppelblindstudie (Gewichtsre-
15
Einleitung
duktion mit vs. ohne Ursodeoxycholsäure) konnte jedoch kein Unterschied zwischen
beiden Behandlungsgruppen gefunden werden [126].
Insulin und Sulfonylharnstoffe wurden in der Behandlung der NAFLD nicht adäquat
untersucht [3].
Glitazone haben viel versprechende Ergebnisse gezeigt [127-129]. Sie aktivieren PPARGamma [130], verbessern die Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur (über erhöhte
GLUT4 Aktivität) [131], vermindern zentrale Adipositas [132], fördern die Adiposzytendifferenzierung [133] und verändern die Thermogenese [134]. Die Effektivität von
Troglitazon bei Lipodystrophie lässt einen primären Effekt auf den Fettstoffwechsel
vermuten [135]. Allerdings gibt es Hinweise auf eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität bei mit Glitazonen behandelten Typ-2-Diabetikern [136].
Metformin führt zu einer Downregulation der hepatischen Glukoneogenese und scheint
die mitochondriale !-Oxidation von Fettsäuren zulasten der Triglyzeridsynthese zu fördern [137]. Im Tierversuch (leptindefiziente Maus) führt Metformin zu einer Heilung
der Fettleber [138]. In einer kontrollierten Open-Label-Studie [139] bei erwachsenen
Nichtdiabetikern führte Metformin zu einer Verbesserung der histologischen Leberveränderungen. Eine nicht kontrollierte Open-Label-Studie bei nicht diabetischen Kindern
konnte ebenfalls eine Verbesserung der Leberfunktionswerte, der Insulinsensitivität und
des Leberfettgehaltes zeigen [140].
Die Anwendung von Statinen bei NAFLD ist umstritten, für alle Statine gelten eine aktive Lebererkrankung sowie eine persistierende Erhöhung der Transaminasen als Kontraindikation. Jüngere Untersuchungen zeigen, dass das Risiko toxischer Wirkungen auf
die Leber durch Statine möglicherweise überbewertet wird [141, 142].
Viele Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung sind aufgrund von Begleiterkrankungen (Adipositas permagna, Komplikationen des Diabetes) ungeeignet für die Lebertransplantation [3]. Sowohl Rezidive bei vorbestehender NASH [143-146], als auch
Neuerkrankungen bei Transplantation wegen kryptogener Leberzirrhose [147, 148] sind
beschrieben worden.
3
Zielstellung der Arbeit
Wenn Fettleber nicht nur Folge, sondern möglicherweise auch Risikofaktor für die Entstehung von Diabetes mellitus Typ 2 – nicht aber Typ 1 – ist, müsste das Risiko für Fettleber bei Diabetes mellitus Typ 1 geringer sein als bei Diabetes mellitus Typ 2.
Anhand der Daten aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) und der assoziierten
Studie zum Diabetes Typ 1 (SHIP-DM) sollen folgende Hypothesen zur Klärung der
Assoziation von Diabetes mellitus Typ 1 und Steatosis hepatis überprüft werden:
16
Einleitung
1. Fettleber ist bei Typ-1-Diabetikern nicht häufiger als bei Nichtdiabetikern.
(Analyse 1)
2. Fettleber ist bei Typ-2-Diabetikern häufiger als bei Typ-1-Diabetikern und bei
Nichtdiabetikern.
(Analyse 1)
3. Für die Assoziation zur Fettleber gelten bei Typ-1-Diabetikern andere Risikofaktoren als bei Typ-2-Diabetikern.
(Analyse 2)
17
Methodik
D Methodik
1
Studienpopulationen
Zur Klärung der genannten Hypothesen wurden die Daten aus zwei Studien ausgewertet
und miteinander verglichen:
– Study of Health in Pomerania (SHIP)
– Study of Health in Pomerania - Diabetes mellitus Typ 1 (SHIP-DM).
SHIP (Study of Health in Pomerania) ist eine populationsbasierte Querschnittstudie in
Vorpommern in deren Rahmen von 1997 bis 2001 insgesamt 4310 Probanden untersucht
wurden.
Vorpommern (Abbildung 2) existiert heute verwaltungstechnisch gesehen nicht mehr als
eigenständige Region, der Begriff ist jedoch historisch gewachsen und wird weiterhin
regelmäßig verwendet. Zur Region Vorpommern gehören die Kreise Nordvorpommern
mit der kreisfreien Hansestadt Stralsund, Ostvorpommern mit der kreisfreien Hansestadt
Greifswald, Rügen, Uecker-Randow und Teile des Kreises Demmin mit einer Gesamtbevölkerungszahl von ungefähr 530.000 Einwohnern. Die definierte Studienregion stellt
einen Anteil von 212.157 erwachsenen Einwohnern und erfasst damit rund 40 % der
Bevölkerung Vorpommerns [149].
Abbildung 2: Studienregion der Study of Health in Pomerania (SHIP) mit den drei
größten Städten der Region (aus [149])
Zur Gewinnung einer repräsentativen Stichprobe wurden zunächst die drei größten Städte der Region Greifswald, Stralsund und Anklam sowie die zwölf Städte mit mehr als
1500 Einwohnern (1516 bis 3044 Einwohner) ausgewählt. Von den 97 Orten mit weniger als 1500 Einwohnern wurden 17 zufällig gezogen.
18
Methodik
Im zweiten Schritt wurde aus jedem ausgewählten Ort, proportional zur Einwohnerzahl,
eine nach Alter und Geschlecht stratifizierte Stichprobe gezogen. In die Studie wurden
nur Einwohner mit deutscher Staatsbürgerschaft und Hauptwohnort in der Studienregion
eingeschlossen. Aus der Gruppe aller 20- bis 79jährigen wurde anhand der Meldelisten
der Einwohnermeldeämter eine zufällige, repräsentative Stichprobe gezogen. Die Ziehung erfolgte in zwei Schritten.
Aus der gesamten Studienpopulation von 212.157 Einwohnern wurden 7008 potenzielle
Probanden ausgewählt (je 292 Männer und Frauen in 12 Altersgruppen á 5 Jahre). Um
Teilnahmeausfälle durch Tod oder Verziehen aus dem Studiengebiet zu minimieren,
wurde die Stichprobe in zwei Zyklen gezogen. Nach Abzug verstorbener und verzogener
Probanden ergab sich eine Netto-Stichprobe von 6267 Personen. Die ausgewählten Probanden erhielten bis zu drei schriftliche Einladungen. Bei Nichtbeantworten des Einladungsschreibens erfolgte ein telefonischer Kontakt bzw. bei Nichterreichbarkeit ein
Hausbesuch durch einen Studienmitarbeiter. Die endgültige Stichprobe umfasste 4310
Probanden (Response 68,8%). Die Methode der Stichprobenauswahl ist in [149] ausführlich beschrieben.
SHIP-DM wurde als assoziiertes Projekt im Rahmen von SHIP durchgeführt.
Die Studienregion für SHIP-DM entspricht der oben beschriebenen Region der SHIP mit
dem Herz- und Diabetes-Zentrum Karlsburg als wichtigstes Zentrum der Studienregion.
Für die Studie wurden 241 konsekutive Typ-I-Diabetiker aus dem Diabetes-Zentrum
Karlsburg und mehreren diabetologischen Schwerpunktpraxen im SHIP-Studiengebiet
gewonnen.
Der tatsächliche Umfang der Rohstichprobe lässt sich nicht ermitteln, da die Ablehnungsrate nicht erfasst wurde. Zur Schätzung des Stichprobenumfanges kann die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 1 mit 0,25% angenommen werden [31]. Bezogen auf die
gesamte Studienpopulation von 212.157 Einwohnern ergäbe sich eine Zahl von 530 in
der Studienregion lebenden Typ-1-Diabetikern. Damit wären ca. 45% aller Typ-1 Diabetiker untersucht.
2
Datenerhebung
Die 4310 Probanden der SHIP-Studie wurden im Zeitraum von Oktober 1997 bis Mai
2001 in zwei Zentren (Stralsund und Greifswald) untersucht. Die Untersuchung der 241
SHIP-DM-Probanden entsprach, in allen in den folgenden Analysen ausgewerteten
Punkten, dem hier beschriebenen Untersuchungsmodus von SHIP. Die Untersuchung
der SHIP-DM-Probanden fand im gleichen Zeitraum wie SHIP in den SHIP19
Methodik
Untersuchungszentren (Stralsund und Greifswald) statt. Alle Probanden unterzeichneten
eine schriftliche Aufklärung und Einverständniserklärung.
Die Untersuchung umfasste folgende Punkte:
– Standardisierter Fragebogen zum Selbstausfüllen
– Computergestütztes persönliches Interview
– Medizinische Untersuchung inklusive
- Somatometrie
- Blutdruckmessung
- Ultraschalluntersuchungen (Arteria carotis, Schilddrüse, Herz, Leber)
- 12-Kanal-EKG
- Blutentnahme
- Zahnärztliche Untersuchung
Für die folgenden Analysen wurden lediglich Daten aus dem Interview, der Somatometrie, der Ultraschalluntersuchung und der Blutentnahme verwendet.
2.1
Interview
Anamnestische Daten wie Vorerkrankungen, chronische Erkrankungen, Lebensgewohnheiten (Alkoholgenuss, Sport) und sozioökonomische Faktoren (Schulbildung) wurden
in einem computergestützten persönlichen Interview durch zertifizierte Interviewer erfragt.
2.2
Körperliche Untersuchung
Somatometrische Befunde (Größe, Gewicht, Hüft- und Taillenumfang) wurden durch
trainierte Untersucher erhoben.
2.3
Lebersonografie
Die Lebersonografie wurde mit einem Echokardiographiegerät Vingmed CFM 800A
und einem 3,25 MHz Sektorschallkopf durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte durch
approbierte Ärzte, die im Rahmen der SHIP-Studie zertifiziert waren.
Für die sonografische Diagnose Steatosis hepatis wurden folgende Kriterien bewertet:
– Stumpfwinkliger Leberrand (Winkel > 45°)
– Geringer Abstand der Binnenechos
– Größe der Binnenechos entspricht denen des Zwerchfells
– Binnenechos sind regelmäßig verteilt
– Lebervenen sind schlechter erkennbar als in der normalen Leber, sie scheinen
nur zentral darstellbar.
– Verminderte Schalleitung durch vermehrte Absorption
20
Methodik
Weiterhin wurde die Echogenität der Gallenblase und der rechten Niere zum Vergleich
herangezogen, wobei das Gallenblasenkavum echofrei (dies vermeidet eine Fehldiagnose durch zu hoch eingestellte Schallverstärkung) und das Nierenparenchym echoarm im
Vergleich zur Leber zur Darstellung kommen sollte [150, 151]. Nach diesen Kriterien
war die Angabe von vier verschiedenen Leberbefunden möglich: Normalbefund, Fettleber, Leberzirrhose und unklarer Leberbefund.
2.4
Laboranalysen
Die Blutentnahme erfolgte im Liegen vorzugsweise aus einer Kubitalvene. Die Probanden waren zur Blutentnahme nicht nüchtern. Dies war organisatorisch und hauptsächlich
durch die Gesamtuntersuchungsdauer von 4-6 h bedingt.
Die Serumspiegel für Gesamtcholesterin, High density lipoproteins (HDL), Low density
lipoproteins (LDL), Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT), Alanin-Amino-Transferase
(ALAT) und Aspartat-Amino-Transferase (ASAT) wurden photometrisch bestimmt (Cobas Mira plus, Fa. Hoffmann-La Roche, Basel, Schweiz).
2.5
Qualitätssicherung
Die im Rahmen der körperlichen Untersuchung erhobenen somatischen Befunde wurden
durch trainierte Untersucher erhoben. Es fanden tägliche Kontrollen der Waagen mittels
geeichter Gewichte sowie der laseroptischen Größenmesssysteme mittels einer genormten Messstrecke statt. Die Ultraschallgeräte wurden ebenfalls täglichen und wöchentlichen Kontrollmessungen mit geeichten Phantomen unterzogen.
Die Qualität der Laboranalysen wurde durch einen schriftlich standardisierten Ablauf
von der Entnahme bis zur Verarbeitung sowie durch regelmäßige Qualitäts- und Validitätsüberprüfungen (sowohl Quer- als auch Längsschnittvalidierungen) gesichert.
Um Fehler bei der Dateneingabe zu vermeiden, wurden sämtliche Daten aus dem Fragebogen sowie der medizinischen Untersuchung doppelt eingegeben. So konnten Inkonsistenzen gefunden und korrigiert werden. Zur Vermeidung von Inkonsistenzen beim
computergestützten Interview fanden, bei Einverständnis der Probanden Audioaufzeichnungen statt, die systematisch abgehört und mit den eingegebenen Daten verglichen
wurden.
In halbjährlichen Intervallen wurde die Datenqualität durch ein externes Data Safety and
Monitoring Committee überprüft.
21
Methodik
3
3.1
Datenaufbereitung
Einschlusskriterien
Voraussetzung für den Einschluss in die folgenden Analysen war eine dokumentierte
Lebersonografie.
3.2
Ausschlusskriterien
Probanden, deren Lebersonografiebefund nicht sicher den Kategorien Normalbefund
oder Fettleber zugeordnet werden konnte, wurden von den Analysen ausgeschlossen.
Dazu zählten insbesondere auch Probanden mit sonografischem Verdacht auf Leberzirrhose. SHIP-DM-Probanden, bei denen der Verdacht auf das Vorliegen eines anderen
Diabetes als Typ 1 bestand, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Probanden, die sowohl in
SHIP, als auch in SHIP-DM erfasst waren, wurden aus dem SHIP Datensatz ebenfalls
ausgeschlossen.
3.2.1
Ausgeschlossene Probanden
Aus der untersuchten Stichprobe von 4310 SHIP-Probanden wurden für die vorliegenden Analysen 137 Probanden ausgeschlossen. Sieben Probanden hatten eine Leberzirrhose, 116 Probanden hatten einen nicht eindeutigen und neun Probanden einen nicht
beurteilbaren Leberbefund. Bei drei Probanden wurde keine Lebersonografie durchgeführt ( 2 x verweigert, 1 x nicht möglich). Zwei weitere Probanden wurden aus dem Datensatz entfernt, weil sie ebenfalls in der SHIP-DM-Studie untersucht wurden. Damit
standen 4173 SHIP-Probanden für die Analysen zur Verfügung.
Von 241 in SHIP-DM untersuchten Probanden wurden für die vorliegenden Analysen 22
Probanden ausgeschlossen. Eine Plausibilitätsprüfung ergab für sieben Probanden einen
Diabetes mellitus Typ 2, für einen Probanden einen pankreatopriven Diabetes, bei drei
weiteren Probanden war die Diagnose Diabetes mellitus Typ 1 unsicher. Bei 11 Probanden konnte der Leberbefund nicht den Kategorien Fettleber / Normalbefund zugeordnet
werden (1 x fehlende Untersuchung, 10 x keine Festlegung durch den Untersucher).
Damit standen 219 SHIP-DM-Probanden für die Analysen zur Verfügung
3.3
Kodierung der Variablen
Diabetes
mellitus
Typ
1
wurde
durch
die
Zugehörigkeit
zur
SHIP-DM-
Studienpopulation definiert. Steatosis hepatis (Fettleber) wurde als Befund vom Ultraschalluntersucher festgelegt. Die Kriterien sind bei der Untersuchungsmethode aufgeführt.
Diabetes mellitus wurde bei SHIP-Probanden definiert als Vorliegen entweder eines
anamnestisch bekannten Diabetes oder eines HbA1c-Wertes > 7% [5]. Nachdem die
22
Methodik
oben genannten zwei Typ-1-Diabetiker aus dem SHIP Datensatz entfernt wurden, wurden alle anderen Probanden, auf die obige Diabetesdefinition zutraf, als Typ-2Diabetiker betrachtet.
Der
Body-mass-Index
(BMI)
wurde
nach
folgender
Formel
berechnet:
BMI [kg/m!] = Gewicht [kg] / Körpergröße [m] !. In Anlehnung an die WHOKlassifikation
des
BMI
[85]
wurden
folgende
Strata
gebildet:
BMI < 25 kg/m!, BMI 25 bis < 30 kg/m! (Übergewicht) und BMI > 30 kg/m! (Adipositas)[5].
Die Waist-to-Hip-Ratio (WHR) wurde folgendermaßen berechnet: WHR = Taillenumfang [cm] / Hüftumfang [cm]. Eine WHR > 0,8 (Frauen) und > 1 (Männer) wurde als
erhöht gewertet. Diese Werte wurden mit einem höheren kardiovaskulären Risiko assoziiert [152].
Aus den Serumwerten für Gesamtcholesterol wurden vier Strata entsprechend den Quartilen gebildet. 1.Quartil: < 4,91mmol/l, 2. Quartil: > 4,91 – 5,66mmol/l, 3. Quartil:
> 5,66 – 6,46mmol/l, 4. Quartil: > 6,46mmol/l.
Das Ernährungsverhalten wurde anhand eines Food-Frequency-Questionnairs erfasst. Im
Rahmen des computergestützten Interviews wurde die Häufigkeit der Aufnahme in
sechs Kategorien („nie“ bis „fast täglich“) für 15 verschiedene Lebensmittel erfragt und
in Anlehnung an Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung mit einem
Punktesystem von 0: „ungünstig“, 1: „normal“ bis 2: „empfehlenswert“ bewertet [153,
154]. Aus den vergebenen Punkten wurde durch Aufsummieren ein Score (Food Frequency Score, FFS) gebildet. Aus dem resultierenden Score wurden geschlechtsspezifische Tertile errechnet. Im Rahmen der Analysen wurden die beiden unteren
geschlechtsspezifischen Tertile als „nicht empfehlenswert“ dem oberen Tertil als „empfehlenswert“ gegenübergestellt. Als „nicht empfehlenswert“ galt ein FFS von < 15 für
Männer und < 17 für Frauen.
Der Alkoholkonsum wurde sowohl als kontinuierliche Variable (g reinen Alkohols / d)
als auch gruppiert analysiert (Tabelle 3). Dabei wurde die Anzahl an alkoholischen Getränken getrennt nach Bier, Wein und Spirituosen am letzten Wochenende und am letzten Wochentag vor der Untersuchung erfragt [155]. Unter Zugrundelegung eines
Alkoholgehaltes von 3,8‰ für Bier, 8,7‰ für Wein beziehungsweise 26,1‰ für Spirituosen [156] wurde die täglich aufgenommene Alkoholmenge ermittelt [157].
Die tatsächlich toxische Alkoholmenge ist umstritten [3, 88]. Wahrscheinlich liegt sie
für Männer höher als für Frauen [158]. Die verwendete Einteilung der Gruppen nach der
Schwere des Alkoholkonsums ist in Tabelle 3 wiedergegeben.
23
Methodik
Tabelle 3: Kodierung des Alkoholkonsums getrennt nach Geschlecht
Alkoholkonsum
Männer
Frauen
Nichttrinker
0g/d
0g/d
mild
> 0g/d – 20g/d
> 0g – 20g/d
moderat
> 20g/d – 60g/d
> 20g/d – 30g/d
schwer
> 60g/d
> 30g/d
Die Schulbildung wurde als Surrogatmarker für den sozioökonomischen Status verwandt
und wie folgt eingeteilt: < 10 Jahre, 10 Jahre, > 10 Jahre [159]. Die sportliche Betätigung wurde dichotomisiert betrachtet: mindestens gelegentliche sportliche Betätigung
vs. niemals sportliche Betätigung (kein Sport).
Für den Vergleich der Typ-1-Diabetiker mit den Typ-2-Diabetikern bezüglich des Risikos für Fettleber wurde als zusätzlicher Confounder das Hämoglobin A1c (HbA1c) als
Maß für die Qualität der Stoffwechselkontrolle eingeführt. Entsprechend den Empfehlungen der Deutschen Diabetesgesellschaft, ist der Zielwert für den HbA1c für Typ-2Diabetiker < 6,5% [160]. Der Zielwert für Typ-1-Diabetiker wird angegeben mit: „...so
niedrig, wie ohne Auftreten schwerer Hypoglykämien möglich. HbA1c > 7,5% oder
> 1,2% oberhalb des oberen Labornormwertes macht therapeutische Konsequenzen erforderlich.“ [161]. Aus den genannten Zielwerten wurde eine Einteilung der HbA1c
Werte in drei Gruppen vorgenommen: < 6,5%; 6,5% - 7,5%; > 7,5%.
Als weiterer Confounder für das Fettleberrisiko bei Diabetikern käme die bisherige Erkrankungsdauer an Diabetes infrage. Die Daten hierzu sind allerdings mit methodischen
und Plausibilitätsproblemen behaftet. Zum einen wurde die Diagnose Diabetes mellitus
Typ 2 für einen Teil der Probanden aus dem Vorliegen eines erhöhten HbA1c abgeleitet,
die Probanden wussten also nichts von ihrer Erkrankung und konnten dementsprechend
auch keine Angaben zur Erkrankungsdauer machen. Weiterhin sind die Angaben zur
Erkrankungsdauer bei einigen SHIP-DM-Probanden unplausibel. Aufgrund der genannten Unsicherheiten wurden die Daten zur Erkrankungsdauer nicht in die Analysen einbezogen.
4
Statistische Auswertung
Alle statistischen Auswertungen erfolgten mit SPSS Version 12, SPSS GmbH Software
München, Deutschland. Das statistische Modell zur Entwicklung zur Steatosis hepatis
beinhaltete folgende mögliche Risikofaktoren und Confounder: Alter, Geschlecht, BMI,
WHR, Schulbildung, Alkoholkonsum, sportliche Betätigung, HbA1c, Essverhalten,
Cholesterolkonzentrationen im Serum. Die Triglyzeridkonzentrationen konnten nicht
24
Methodik
mit in das Modell aufgenommen werden, da die Serumspiegel erheblich von der Nahrungsaufnahme abhängen und damit ausgeprägten tageszeitlichen Schwankungen unterliegen.
Die ins Modell aufgenommenen Variablen wurden mittels bivariater Korrelationsanalyse auf Multikollinearität getestet. Ein Korrelationsfaktor r > 0,8 galt als Hinweis auf relevante Multikollinearität. [162, S.56]. Es wurden keine statistischen Maßzahlen für
deskriptive Statistiken angegeben, da deren Aussagkraft gegenüber den verwendeten
multivariablen Modellen als unerheblich angesehen werden kann.
Basierend auf dem oben beschriebenen pathophysiologischen Modell wurden schrittweise binär logistische Regressionsanalysen durchgeführt. Als Risikoschätzer wird die Odds
Ratio und das zugehörige 95%-Konfidenzintervall (KI) angegeben. Ein 95%Konfidenzintervall ohne Einschluss der „1“ beziehungsweise ein p-Wert < 0,05 wurden
als statistisch signifikant betrachtet.
Die Regressionsanalyse wurde zunächst auf die gesamte Population angewandt (Analyse
1). In einem zweiten Schritt erfolgte eine stratifzierte Regressionsanalyse (Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes mellitus Typ 2, Nichtdiabetiker) zur Klärung der Frage, ob die für
Diabetes mellitus Typ 1 ermittelten Risikofaktoren auch für Diabetes mellitus Typ 2 und
für Nichtdiabetiker gelten (Analyse 2).
25
Ergebnisse
E Ergebnisse
1
Charakterisierung der Studienpopulation
Von insgesamt 4392 Probanden (4173 SHIP und 219 SHIP-DM) konnten Daten ausgewertet werden. Klinische und soziodemografische Parameter beider Studienkollektive
sind in Tabelle 4 wiedergegeben.
Die SHIP-Probanden waren älter als die SHIP-DM-Probanden. Das Geschlechtsverhältnis war in beiden Studienkollektiven ausgewogen. Die Werte für Größe und Gewicht
zeigten im altersadjustierten Vergleich keine signifikanten Unterschiede zwischen SHIP
und SHIP-DM, allerdings waren SHIP-DM-Probanden, bezogen auf den BMI, schlanker
als SHIP-Probanden und hatten, gemessen an der WHR, eine günstigere Fettverteilung.
369 SHIP-Probanden (8,8%) hatten einen Diabetes mellitus Typ 2, von diesen 369 Probanden wussten 329 (89,2%) von ihrer Erkrankung, 40 der 369 Probanden (10,2%) wurden aufgrund eines HbA1c > 7 als Typ-2-Diabetiker betrachtet. Die Studienkollektive
unterschieden sich nicht bezüglich der Schulbildung. Gemessen am FFS, hatten SHIPDM-Probanden ein etwas günstigeres Ernährungsmuster. Bezüglich des Alkoholkonsums lag kein Unterschied zwischen den Studienkollektiven vor. Ebenso gab es keinen
Unterschied in der Häufigkeit, fehlender sportlicher Betätigung.
Der Vergleich der Laborwerte zeigte Unterschiede zwischen SHIP und SHIP-DM
(Tabelle 5). Die SHIP-DM-Probanden hatten niedrigere Serumwerte für Gesamtcholesterol bei höheren Serumwerten für HDL und niedrigeren für LDL. Blutzucker und
HbA1C waren bei den SHIP-DM-Probanden höher. ALAT und GGT waren bei den
SHIP-DM-Probanden niedriger, der Quick höher. Serumtriglyzeridspiegel und ASATWerte zeigten keinen Unterschied.
26
Ergebnisse
Tabelle 4: Charakterisierung der Studienpopulationen SHIP und SHIP-DM
bezüglich allgemeiner und soziodemografischer Parameter
SHIP
n=4173
SHIP-DM
n=219
Alter [Jahre]
50 (36; 63)
41 (31; 53)
Geschlecht männlich
2045
(49,0%)
118
(53,9%)
Größe [cm]
169 (162; 176)
170 (164; 178)
4170
Gewicht [kg]
77 (66,6; 87,7)
73 (65,3; 83,1)
4169
Body-mass-Index
[kg/m!]
27 (23,7; 30,1)
Taillenumfang [cm]
89 (78,9; 99,0)
25 (22,6; 28,5)
4167
83 (76,7; 92,1)
4170
Hüftumfang [cm]
102 (96,2;108,3)
99 (93,8; 104,9)
4170
Waist-to-Hip-Ratio
0,86 (0,80; 0,94)
0,84 (0,79; 0,90)
4170
Schulbildung
< 10 Jahre
10 Jahre
> 10 Jahre
1633 (39%)
1896 (46%)
630 (15%)
71 (33%)
109 (50%)
37 (17%)
4159
217
Food Frequency Score
14 (12; 17)
15 (14; 18)
4140
217
Alkoholkonsum [g/d]
0
>0 - 20
>20 - 30(f) / -60(m)
>30(f) / >60(m)
1463 (35%)
1776 (43%)
729 (18%)
182 (4%)
80 (37%)
95 (44%)
34 (15%)
8 (4%)
4150
217
2093 (50,4%)
117 (53,9%)
kein Sport
Nominale Daten: n (%); kontinuierliche Daten: Median (25.; 75. Perzentile)
kursiv: Anzahl der Fälle, für die diese Daten vorlagen falls abweichend
f: weiblich, m: männlich
27
Ergebnisse
Tabelle 5: Charakterisierung der Studienpopulationen SHIP und SHIP-DM
bezüglich der Laborwerte
SHIP
n=4173
SHIP-DM
n=219
Creatinin ["mol/l]
83 (75; 92)
83 (75; 93)
4078
217
Cholesterol [mmol/l]
5,68 (4,93; 6,48)
5,26 (4,49; 5,86)
4111
217
HDL-Cholesterol
[mmol/l]
1,39 (1,14; 1,70)
1,50 (1,24; 1,82)
4065
217
LDL-Cholesterol
[mmol/l]
3,48 (2,74; 4,25)
3,01 (2,47; 3,62)
4042
217
Triglyceride [mmol/l]
1,48 (1,02; 2,28)
1,12 (0,82; 1,75)
4111
218
ALAT ["mol/sl]
0,38 (0,28; 0,56)
0,36 (0,26; 0,48)
4068
218
ASAT ["mol/sl]
0,33 (0,27; 0,40)
0,31 (0,25; 0,37)
4077
217
GGT ["mol/sl]
0,33 (0,23; 0,56)
0,32 (0,21; 0,53)
4047
217
Blutzucker [mmol/l]
5,3 (4,9; 5,9)
8,3 (5,6; 12,3)
4072
218
HbA1C [%]
5,3 (4,9; 4,8)
7,5 (6,7; 8,5)
4109
218
Quick [%]
108 (100; 116)
114 (104; 125)
3656
218
Nominale Daten: n (%), kontinuierliche Daten: Median (25.;75. Perzentile)
kursiv: Anzahl der Fälle, für die diese Daten vorlagen falls abweichend.
HDL: High-Density Lipoproteins, LDL: Low-Density Lipoproteins
ALAT: Alanin-Amino-Transferase, ASAT: Aspartat-Amino-Transferase,
GGT:Gamma-Glutamyl-Transferase, HbA1c: Hämoglobin A1c
2
Analyse 1: Diabetes mellitus Typ 1 als Risikofaktor für Fettleber
Bei 1243 von 4173 SHIP-Probanden (29,8%) und bei 45 von 219 SHIP-DM-Probanden
(20,5%) fand sich eine Fettleber (Abbildung 3). Die nach dem Vorliegen von Diabetes
mellitus stratifizierte Analyse zeigte die höchste Fettleberprävalenz bei Typ-2Diabetikern (64,5%), gefolgt von Nichtdiabetikern (26,4%). Die niedrigste Prävalenz für
Fettleber fand sich bei Typ-1-Diabetikern (20,5%) (Abbildung 4).
28
Ergebnisse
Abbildung 3: Prävalenz von Steatosis hepatis in den beiden Studienpopulationen
Abbildung 4: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus.
Bei multivariabler Betrachtung ließ sich, nach Korrektur für Alter, Geschlecht, BMI,
WHR, Serumwerten für Cholesterol, FFS, Alkoholkonsum und Schulbildung, kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Typ-1-Diabetikern und Nichtdiabetikern für
das Fettleberrisiko nachweisen. Typ-1-Diabetiker haben ein ähnliches Risiko für Fettleber wie Nichtdiabetiker (OR 1,14; KI 0,77-1,65). Im Gegensatz dazu ist das Risiko für
Fettleber bei Typ-2-Diabtikern, verglichen mit Nichtdiabetikern, erhöht (OR 2,97; KI
29
Ergebnisse
2,30-3,83). Die Ergebnisse der kompletten Regressionsanalyse sind in Tabelle 6 wiedergegeben.
Abbildung 5: Risiko für das Vorliegen von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus. Ergebnis der binär logistischen Regressionsanalyse mit Steatosis hepatis als abhängige Variable. Angegeben sind die Odds-Ratio (OR) und das dazugehörige 95%-Konfidenzintervall. Das komplette Modell
beinhaltet zusätzlich Alter, Geschlecht, Body-mass-Index, Waist-Hip-Ratio, Cholesterol, Food Frequency Score, Alkoholkonsum, sportliche Betätigung und Schulbildung.
30
Ergebnisse
Tabelle 6: Ergebnisse der binär logistischen Regressionsanalyse
mit Steatosis hepatis als abhängiger Variable
OR
95% KI für OR
p
Diabetes mellitus
Kein Diabetes
Referenz
Diabetes mellitus Typ 1
1,13
0,77-1,65
0,545
Diabetes mellitus Typ 2
2,97
2,30-3,83
< 0,001
Alter [Dekaden]
1,27
1,19-1,35
< 0,001
männliches Geschlecht
2,61
2,13-2,30
< 0,001
Body-Mass-Index [kg/m!]
< 25
Referenz
25 bis < 30
2,21
1,79-2,72
< 0,001
> 30
5,93
4,72-7,44
< 0,001
erhöhte Waist-to-Hip-Ratio
1,90
1,54-2,33
< 0,001
Cholesterol [mmol/l]
0 – 4,91
Referenz
> 4,91 – 5,66
1,35
1,06-1,71
0,013
> 5,66 – 6,46
1,54
1,22-1,94
< 0,001
> 6,46
1,81
1,44-2,28
< 0,001
FFS nicht empfehlenswert
1,18
1,00-1,38
0,048
Alkoholkonsum [g/d]
0
Referenz
> 0-20
1,07
0,89-1,28
0,470
m: > 20-60
f:20-30
1,57
1,25-1,98
< 0,001
m: > 60
f:>30
2,78
1,95-3,98
< 0,001
1,21
1,03-1,41
0,020
kein Sport
Schulbildung
>10 Jahre
Referenz
10 Jahre
1,31
1,02-1,68
0,037
< 10 Jahre
1,37
1,05-1,77
0,019
OR: Odds Ratio, KI: Konfidenzintervall, FFS: Food frequency score
m: männlich, f: weiblich
erhöhte Waist to Hip Ratio: m: > 1; f: > 0,8
FFS nicht empfehlenswert: m: < 15; f: < 17
31
Ergebnisse
3
Analyse 2: Vergleich der Risikofaktorprofile für Diabetes mellitus
Typ 1, Typ 2 und Nichtdiabetiker
Für die folgenden Analysen wurde bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 als zusätzlicher Confounder für das Risiko für Fettleber der HbA1c-Wert eingeführt.
Tabelle 7: Belegung der Strata sowie dazugehörige Prävalenzen für Steatosis hepatis
kein Diabetes
nges = 3804
FL
n (%)a
n (%)b
Diabetes mellitus
Typ 1
nges = 219
FL
n (%)a
n (%)b
Diabetes mellitus
Typ 2
nges = 369
FL
n (%)a
n (%)b
Alter [Dekaden]
< 31
31-40
41-50
51-60
61-70
> 70
630 (17)
744 (20)
698 (18)
689 (18)
625 (16)
418 (11)
39 (6)
116 (16)
203 (29)
244 (35)
248 (40)
155 (37)
48 (22)
61 (28)
51 (23)
26 (12)
29 (13)
4 (2)
5 (10)
14 (23)
14 (28)
7 (27)
4 (14)
1 (25)
5 (1)
5 (1)
36 (10)
80 (22)
120 (33)
123 (33)
0 (0)
4 (80)
24 (67)
64 (80)
76 (63)
70 (57)
1837 (48)
651 (35)
118 (54)
29 (25)
208 (54)
123 (59)
1385 (36)
1508 (40)
906 (24)
122 (9)
420 (28)
462 (51)
109 (50)
76 (35)
34 (16)
20 (18)
9 (12)
16 (47)
45 (12)
160 (43)
163 (44)
16 (36)
93 (58)
128 (79)
1085 (29)
383 (35)
56 (26)
20 (36)
172 (47)
136 (79)
942 (25)
913 (24)
933 (25)
1016 (27)
151 (16)
214 (23)
296 (32)
344 (34)
83 (38)
66 (30)
41 (19)
29 (13)
10 (12)
17 (26)
6 (15)
12 (41)
73 (20)
96 (26)
108 (29)
92 (25)
37 (51)
60 (63)
70 (65)
71 (77)
2473 (65)
631 (26)
106 (48)
23 (22)
161 (44)
111 (69)
0
>0-20
m: > 20-60 f: 20-30
m: > 60
f: > 30
1274 (34)
1685 (44)
679 (18)
173 (5)
293 (23)
386 (23)
247 (36)
74 (43)
80 (37)
95 (43)
34 (16)
8 (4)
16 (20)
14 (15)
10 (29)
5 (63)
189 (51)
118 (32)
50 (14)
9 (2)
121 (64)
77 (65)
30 (60)
8 (89)
kein Sport
Schulbildung
1842 (48)
586 (32)
117 (53)
28 (24)
251 (68)
167 (67)
>10 Jahre
10 Jahre
< 10 Jahre
598 (16)
1813 (48)
1381 (36)
101 (17)
383 (21)
518 (38)
37 (17)
109 (50)
71 (32)
4 (11)
22 (20)
19 (27)
32 (9)
83 (23)
252 (68)
21 (66)
51 (61)
164 (65)
45 (21)
75 (34)
98 (45)
10 (22)
9 (12)
26 (27)
107 (29)
120 (33)
142 (39)
48 (45)
81 (68)
109 (77)
männliches
Geschlecht
Body-mass-Index
[kg/m!]
< 25
25 bis < 30
> 30
erhöhte Waist to
Hip Ratio
Cholesterol
[mmol/l]
0 – 4,91
> 4,91 – 5,66
> 5,66 – 6,46
> 6,46
FFS nicht
empfehlenswert
Alkoholkonsum
[g/d]
HbA1c [%]
< 6,5
6,5 – 7,5
> 7,5
a
absolute Fallzahl (% von nges.) im jeweiligen Stratum
absolute Fallzahl mit Befund Steatosis hepatis (% der Fallzahl im Stratum) im jeweiligen Stratum
FL: Fettleber, FFS: Food Frequency Score; HbA1c: Hämoglobin A1c
erhöhte Waist to Hip Ratio: m: > 1; f: > 0,8; FFS nicht empfehlenswert: m: < 15; f: < 17
b
32
Ergebnisse
Tabelle 8: Ergebnisse der binär logistischen Regression mit Steatosis hepatis als
abhängiger Variable. Stratifizierte Analyse nach Vorliegen von Diabetes mellitus
OR
Alter [Dekaden]
männliches
Geschlecht
Body-massIndex [kg/m!]
kein Diabetes
95% KI
p
Diabetes Typ 1
OR
95% KI
p
OR
Diabetes Typ 2
95% KI
p
1,31
1,22-1,40
<0,001
0,96
0,79-1,41
0,960
0,97
0,77-1,22
0,795
2,88
2,30-3,59
<0,001
2,85
1,01-8,03
0,047
0,91
0,47-1,78
0,788
Referenz
< 25
Referenz
Referenz
25 bis < 30
2,44
1,93-3,07
<0,001
0,42
0,16-1,12
0,082
2,45
1,14-5,26
0,022
> 30
6,75
5,25-8,69
<0,001
2,29
0,76-6,86
0,141
5,19
2,32-11,61
<0,001
1,70
1,35-2,14
<0,001
3,27
1,10-9,69
0,033
2,51
1,35-4,69
0,004
erhöhte Waistto-Hip-Ratio
Cholesterol
[mmol/l]
Referenz
0 – 4,91
Referenz
Referenz
> 4,91 – 5,66
1,24
0,95-1,61
0,109
3,18
1,17-8,64
0,023
1,39
0,68-2,86
0,371
> 5,66 – 6,46
1,53
1,19-1,98
0,001
0,64
0,18-2,30
0,493
1,44
0,72-2,88
0,299
> 6,46
1,62
1,26-2,08
<0,001
5,48
1,58-18,97
0,007
2,53
1,17-5,51
0,019
1,14
0,96-1,36
0,139
0,99
0,43-2,25
0,974
1,67
1,00-2,78
0,049
FFS nicht em–
pfehlenswert
Alkoholkonsum
[g/d]
Referenz
0
Referenz
Referenz
>0-20
1,10
0,90-1,34
0,359
0,47
0,18-1,26
0,133
1,43
0,79-2,61
0,238
m: > 20-60 f: 20-30
1,62
1,27-2,08
<0,001
1,63
0,53-4,99
0,391
0,95
0,42-2,15
0,907
m: > 60
2,72
1,86-3,97
<0,001
3,28
0,56-19,35
0,190
9,49
0,99-90,84
0,051
1,19
1,00-1,41
0,047
2,10
0,87-5,05
0,097
1,10
0,63-1,91
0,740
f: > 30
kein Sport
Schulbildung
Referenz
>10 Jahre
Referenz
Referenz
10 Jahre
1,35
1,03-1,78
0,031
2,13
0,53-8,58
0,287
0,76
0,28-2,02
0,575
< 10 Jahre
1,39
1,05-1,85
0,021
2,65
0,60-11,77
0,201
0,83
0,33-2,08
0,689
HbA1c [%]
Referenz
< 6,5
Referenz
6,5 – 7,5
0,22
0,07-0,72
0,012
2,76
1,49-5,10
0,001
> 7,5
0,50
0,17-1,46
0,206
3,68
1,96-6,92
<0,001
OR: Odds Ratio, KI: Konfidenzintervall, FFS: Food frequency score, m: männlich, f: weiblich, HbA1c: Hämoglobin A1c,
erhöhte Waist-to-Hip-Ratio: m: > 1; f: > 0,8; FFS nicht empfehlenswert: m: < 15; f: < 17
33
Ergebnisse
3.1
Alter und Geschlecht
Je nach Vorhandensein eines Diabetes mellitus zeigte sich ein unterschiedliches Verhalten der Fettleberprävalenz in den untersuchten Altersdekaden. Bei Nichtdiabetikern war
eine Zunahme der Fettleberprävalenz mit steigendem Alter zu beobachten. Ein umgekehrtes Verhalten zeigte sich bei den Typ-2-Diabetikern. Hier nimmt die Fettleberprävalenz in den höheren Dekaden ab. Bei Typ-1-Diabetikern ließ sich kein Zusammenhang
von Prävalenz für Fettleber und Alter erkennen (Tabelle 7, Abbildung 6).
Abbildung 6: Prävalenz von Steatosis hepatis stratifiziert nach Lebensalter in Dekaden und Vorhandensein von Diabetes mellitus.
In Analyse 1 zeigte sich höheres Alter als unabhängiger Risikofaktor für Fettleber mit
einer Chancenerhöhung um 27% pro Lebensdekade (OR 1,27; KI 1,19-1,35; Tabelle 6).
Bei getrennter Analyse der drei Gruppen fand sich die Assoziation von Alter und Fettleber nur bei den Nichtdiabetikern wieder (OR 1,31; KI 1,22-1,40; Tabelle 8).
Von allen untersuchten Probanden hatten 37% der Männer und 22% der Frauen eine
Fettleber. Stratifiziert nach Vorliegen eines Diabetes mellitus zeigte sich die höchste
Prävalenz für Fettleber bei Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 (71,4%), und die niedrigste Prävalenz bei Frauen mit Diabetes mellitus Typ 1 (Abbildung 7).
34
Ergebnisse
Abbildung 7: Prävalenz von Steatosis hepatis stratifiziert nach Geschlecht und Vorliegen von Diabetes
mellitus.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder konnte männliches Geschlecht in der Analyse 1 als Risikofaktor gefunden werden (OR 2,61; KI 2,13-2,30; Tabelle 6). Dieser Zusammenhang ließ sich in Analyse 2 sowohl für Nichtdiabetiker (OR 2,88; KI 2,30-3,59;
Tabelle 8) als auch für Typ-1-Diabetiker (OR 2,85; KI 1,01-8,03; Tabelle 8) bestätigen.
Bei Typ-2-Diabetikern ist männliches Geschlecht nicht mit Fettleber assoziiert, wenn
das Alter als Kontrollvariable Berücksichtigung findet.
Tabelle 9: Risiko für Fettleber in Abhängigkeit von
Geschlecht und Alter
Altersgruppe
OR für
männliches Geschlecht
95%-KI
p
< 50 Jahre
5,06
3,50-7,32
<0,001
>50 Jahre
1,83
1,41-2,38
<0,001
>60 Jahre
1,41
1,02-1,96
0,037
>70 Jahre
0,95
0,56-1,60
0,838
OR: Odds Ratio, KI: Konfidenzintervall. Komplettes Modell: Diabetestyp, Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Waist-to-Hip-Ratio, Cholesterol, Food Frequency Score, Alkoholkonsum, sportliche Betätigung und Schulbildung.
Zur Überprüfung des Einflusses der Menopause auf das Fettleberrisiko wurden vier weitere Regressionsanalysen unter Einbeziehung aller Probanden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Die mit dem männlichen Geschlecht assoziierte
Risikozunahme für Fettleber nimmt in den höheren Dekaden ab.
35
Ergebnisse
3.2
3.2.1
Ernährung und Übergewicht
Body-Mass-Index
Die Prävalenzen für Fettleber in Abhängigkeit vom BMI und vom Vorliegen eine Diabetes mellitus sind in Tabelle 7 und Abbildung 8 angegeben. Die höchste Prävalenz fand
sich in der Gruppe übergewichtiger Typ-2-Diabetiker, die niedrigste Prävalenz in der
Gruppe untergewichtiger Nichtdiabetiker.
Abbildung 8: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängkeit von Diabetes mellitus und Body-MassIndex.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder konnte im Vergleich zu einem
BMI < 25 kg/m2 eine Risikoerhöhung sowohl für einen BMI von 25 bis < 30kg/m2 (OR
2,21; KI 1,79-2,72) als auch für BMI-Werte > 30kg/m2 (OR 5,93; KI 4,72-7,44) nachgewiesen werden (Tabelle 6). In der nach Vorhandensein von Diabetes mellitus stratifizierten Analyse 2 ließ sich diese Assoziation für Nichtdiabetiker (OR 2,44; KI 1,93-3,07
für BMI von 25 bis < 30kg/m2 beziehungsweise OR 6,75; KI 5,25-8,69 für
BMI > 30kg/m2) und für Typ-2-Diabetiker (OR 2,45; KI 1,14-5,26 für BMI von 25 bis <
30kg/m2 beziehungsweise OR 5,19; KI 2,32-11,61 für BMI > 30kg/m2) zeigen (Tabelle
8). Für Typ-1-Diabetiker ließ sich der BMI nicht als unabhängiger Risikofaktor für Fettleber beweisen (Tabelle 8).
3.2.2
Waist-to-Hip-Ratio
Insgesamt hatten 1313 Probanden (29%) eine erhöhte WHR (Männer > 1; Frauen > 0,8).
Die Prävalenz für Fettleber lag bei diesen Probanden bei 41% verglichen mit einer Fettleberprävalenz von 24% bei Probanden ohne erhöhte WHR. Diese Assoziation fand sich
36
Ergebnisse
sowohl bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2 als auch bei Nichtdiabetikern wieder
(Abbildung 9).
Abbildung 9: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängkeit von Diabetes mellitus und Waist to Hip
Ratio
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder ergab sich in Analyse 1 für Probanden mit
einer erhöhten WHR eine Risikosteigerung auf das 1,9fache (OR 1,9; KI 1,54-2,33;
Tabelle 6). Auch in der nach Vorliegen von Diabetes mellitus stratifizierten Regressionsanalyse ließ sich diese Assoziation für alle drei Gruppen nachweisen (Tabelle 8). Bei
Nichtdiabetikern erhöht sich das Risiko für Fettleber bei Vorliegen einer erhöhten WHR
auf das 1,7fache (OR 1,7; KI 1,35-2,14), bei Typ-1-Diabetikern auf das 3,3fache (OR
3,27; KI 1,10-9,69) und bei Typ-2-Diabetikern auf das 2,5fache (OR 2,51; KI 1,354,69).
3.2.3
Cholesterol
Bei Untersuchung aller Probanden war ein Anstieg der Fettleberprävalenz mit steigendem Serumwert für Gesamtcholesterol zu verzeichnen. Im untersten Quartil betrug die
Prävalenz für Fettleber 18%, im obersten Quartil 38%. Dieser Zusammenhang fand sich
in der bivariaten Analyse sowohl bei Typ-1-Diabetikern, Typ-2-Diabetikern und Nichtdiabetikern wieder (Abbildung 10).
37
Ergebnisse
Abbildung 10: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit vom Diabetestyp und vom Serumcholesterolwert. Quartile für Serumcholesterol: 25% = 4,91mmol/l; 50% = 5,66mmol/l; 75% = 6,46mmol/l.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder fand sich in Analyse 1, verglichen mit dem
untersten Quartil, für das 2., 3. und 4. Quartil eine Risikoerhöhung um 35% (OR 1,35;
KI 1,06-1,71), 54% (OR 1,54; KI 1,22-1,94) und 81% (OR 1,81; KI 1,44-2,28) respektive (Tabelle 6). In Analyse 2 ließ sich dieser Zusammenhang ebenfalls für alle drei Gruppen zeigen, erreichte aber nicht in allen Strata statistische Signifikanz (Tabelle 8).
3.2.4
Food Frequency Score
Von allen Probanden in den beiden unteren Tertilen des FFS hatten 28% eine Fettleber.
Dagegen hatten 32% der Probanden mit empfehlenswerter Ernährung (oberes Tertil)
eine Fettleber. Die Häufigkeit nicht empfehlenswerter Ernährung war uneinheitlich in
den untersuchten Gruppen: Nichtdiabetiker 65%, Typ-1-Diabetiker 48% und Typ-2Diabetiker 44% (Tabelle 7, Abbildung 11).
38
Ergebnisse
Abbildung 11: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus und FoodFrequency-Score
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder zeigte sich in Analyse 1 eine Risikoerhöhung
um 18% (OR 1,18; KI 1,00-1,38; p = 0,048) bei nicht empfehlenswertem FFS verglichen mit empfehlenswertem FFS (Tabelle 6). Nach Stratifizierung nach Vorliegen von
Diabetes mellitus konnte in keiner der drei Gruppen eine statistisch signifikante Risikoerhöhung nachgewiesen werden (Tabelle 8).
Dieses Ergebnis änderte sich auch nicht nach Entfernen der potenziell intervenierenden
Variablen BMI und WHR aus der Analyse (Daten nicht gezeigt).
3.3
Alkohol
Die Zuordnung der Probanden entsprechend ihrem Alkoholkonsum ist in Tabelle 4 angegeben. Mit steigender Alkoholaufnahme steigt ab einem Konsum von 10-20g/d auch
die Prävalenz für Fettleber (Abbildung 12). Dieser Zusammenhang war sowohl für Typ1-Diabetiker, Typ-2-Diabetiker als auch für Nichtdiabetiker nachvollziehbar (Abbildung
13).
39
Ergebnisse
Abbildung 12: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit vom täglichen Alkoholkonsum (alle Probanden).
Abbildung 13: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus und täglichem Alkoholkonsum.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder fand sich in Analyse 1 keine Risikoerhöhung
für Fettleber bei Probanden mit mildem Alkoholkonsum verglichen mit Nichttrinkern.
Das Risiko für Fettleber steigt, verglichen mit Nichttrinkern, bei Probanden mit moderatem Alkoholkonsum auf das 1,6fache (OR 1,59; p < 0,001) und bei starkem Alkoholkonsum auf das 2,8fache (OR 2,78; p < 0,001; Tabelle 6). In Analyse 2 zeigte sich in
40
Ergebnisse
allen drei Gruppen der gleiche Zusammenhang, erreichte aber nur in der Gruppe der
Nichtdiabetiker statistische Signifikanz (Tabelle 8).
3.4
Fehlende sportliche Betätigung
Die Häufigkeit sportlicher Betätigung ist in Tabelle 7 angegeben. In allen drei untersuchten Gruppen steigt die Prävalenz für Fettleber bei fehlender sportlicher Betätigung,
verglichen mit irgendeiner sportlichen Betätigung (Tabelle 7, Abbildung 14).
Abbildung 14: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus und regelmäßiger
sportlicher Betätigung.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder zeigte sich in Analyse 1 ein Anstieg des Fettleberrisikos um 21% bei Fehlen jeglicher sportlicher Betätigung (OR 1,21; KI 1,03-1,41;
Tabelle 6). In Analyse 2 konnte dieser Zusammenhang für Nichtdiabetiker bestätigt
werden (OR 1,19; KI 1,00-1,41; Tabelle 8). Für Typ-1-Diabetiker und Typ-2-Diabetiker
wurde keine statistische Signifikanz erreicht.
3.5
Schulbildung
Die Verteilung der Probanden entsprechend ihrer Schulbildung auf die drei gewählten
Strata ist in Tabelle 4 und Tabelle 7 angegeben. Bei Betrachtung aller Probanden fand
sich die höchste Prävalenz für Fettleber mit 41% bei Probanden mit einer Schulbildung
< 10 Jahre. Dagegen lag die Fettleberprävalenz für Probanden mit 10jähriger Schulbildung bei 23% und die bei Probanden mit >10jähriger Schulbildung bei 19%.
Dieser Zusammenhang ließ sich sowohl für Nichtdiabetiker als auch Typ-1-Diabetiker
nachvollziehen (Abbildung 15). Für Typ-2-Diabetiker war kein derartiger Zusammenhang erkennbar.
41
Ergebnisse
Abbildung 15: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus und Schulbildung.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder zeigte sich für Probanden mit 10jähriger
Schulbildung, verglichen mit >10jähriger Schulbildung, eine Risikozunahme um 31%
(OR 1,31; KI 1,02-1,68) und für Probanden mit <10jähriger Schulbildung eine Risikozunahme um 37% (OR 1,37; KI 1,05-1,77; Tabelle 6). In der getrennten Analyse ist dieser Zusammenhang nur für Nichtdiabetiker statistisch signifikant. Hier ist das
Fettleberrisiko für Probanden mit < 10 Schuljahren 39% höher als das Risiko für Probanden mit > 10 Schuljahren (OR 1,39; KI 1,05-1,85; Tabelle 8). Für Probanden mit 10
Schuljahren ist das Risiko für Fettleber, verglichen mit Probanden mit > 10 Schuljahren
um 35% höher (OR 1,35; KI 1,03-1,78; Tabelle 8). Für Typ-1-Diabetiker und Typ-2Diabetiker ließ sich dieser Zusammenhang nicht zeigen.
3.6
Stoffwechselführung
Als zusätzlicher Confounder wurde für die Gruppen der Typ-1-Diabetiker und der Typ2-Diabetiker das HbA1c geprüft. Bei Typ-1-Diabetikern ließ sich in Tabelle 7 keine Assoziation zwischen Fettleber und HbA1c erkennen. Bei Typ-2-Diabetikern steigt die
Prävalenz für Fettleber mit steigendem HbA1c (Tabelle 7, Abbildung 16).
42
Ergebnisse
Abbildung 16: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit vom Diabetestyp und von der Stoffwechselführung, gemessen am Hämoglobin A1c.
Nach Kontrolle für potenzielle Confounder zeigte sich in der Gruppe der Typ-1Diabetiker für HbA1c-Werte im mittleren Bereich (6,5-7,5%) eine Abnahme des Fettleberrisikos um 78% verglichen mit niedrigeren Werten (OR 0,22; KI 0,07-0,72; Tabelle
8). Für noch höhere HbA1c-Werte zeigte sich zwar eine Risikoreduktion, allerdings war
diese nicht statistisch signifikant. Für Typ-2-Diabetiker nahm dagegen das Risiko für
Fettleber mit steigendem HbA1c-Wert zu. Verglichen mit Werten < 6,5% zeigte sich bei
Werten von 6,5% bis 7,5% eine Risikozunahme auf das 2,8fache (OR 2,76; KI 1,495,10) und für Werte > 7,5% eine Risikozunahme auf das 3,7fache (OR 3,68; KI 1,966,92; Tabelle 8).
3.7
Zusammenfassung der Analyse 2
In den durchgeführten Analysen konnten folgende unabhängige Risikofaktoren für Fettleber bei Typ-1-Diabetikern identifiziert werden:
– Männliches Geschlecht (OR 2,9)
– erhöhte Waist-to-Hip-ratio (OR 3,27)
– erhöhte Serumwerte für Gesamtcholesterol (OR 3,2 bis 5,5).
Für folgenden Faktor wurde eine inverse Assoziation mit Fettleber nachgewiesen:
– Hämoglobin A1c 6,5% - 7,5%
verglichen mit Hämoglobin A1c < 6,5% (OR 0,22).
43
Ergebnisse
Männliches Geschlecht konnte ebenfalls für Nichtdiabetiker, und Cholesterol sowie eine
erhöhte Waist-To-Hip-Ratio sowohl für Nichtdiabetiker und Typ-2-Diabetiker nachgewiesen werden.
Hohe Hämoglobin A1c-Werte stellen für Typ-2-Diabetiker einen Risikofaktor für Fettleber dar.
44
Diskussion
F Diskussion
1
Diabetes mellitus Typ 1 als Risikofaktor für Fettleber.
In den vorgelegten Analysen konnte gezeigt werden, dass Diabetes mellitus Typ 1 keinen Risikofaktor für das Vorliegen einer Fettleber darstellt. Die Hypothese 1 kann damit
bestätigt werden. Nach bestem Wissen, ist dieses die erste Untersuchung, die diesen
Umstand für Diabetes mellitus Typ 1 am Menschen belegt. Ebenfalls konnte gezeigt
werden, dass Diabetes mellitus Typ 2 ein unabhängiger Risikofaktor für Fettleber ist und
dass das Risiko für Fettleber bei Typ-2-Diabetikern höher als bei Typ-1-Diabetikern und
bei Nichtdiabetikern ist. Damit kann die Hypothese 2 bestätigt werden.
Zuletzt konnte gezeigt werden, dass Typ-1-Diabetiker ein ähnliches Risikofaktorenprofil
für Fettleber wie Nichtdiabetiker haben. Als gemeinsame Risikofaktoren für Fettleber
bei Typ-1- und bei Typ-2-Diabetikern konnten eine erhöhte WHR und höhere Serumwerte für Cholesterol identifiziert werden. Andere Risikofaktoren ließen sich entweder
nur für Nichtdiabetiker (Alter, moderater Alkoholkonsum, Schulbildung < 10 Jahre), für
Typ-2-Diabetiker (HbA1c > 7,5%) oder für Nichtdiabetiker und Typ-2-Diabetiker gemeinsam (BMI, starker Alkoholkonsum) nachweisen. HbA1c-Werte zwischen 6,5% und
7,5% waren bei Typ-1-Diabetikern invers mit Fettleber assoziiert, stellten dagegen bei
Typ-2-Diabetikern einen Risikofaktor dar. Die Hypothese 3 kann somit teilweise bestätigt werden.
Während es für die fehlende Assoziation von Diabetes mellitus Typ 1 und Fettleber keine weiteren Belege in der Literatur gibt, bestätigt das hier beschriebene Risiko für Fettleber bei Diabetes mellitus Typ 2 die Ergebnisse vorausgegangener Arbeiten [17, 20,
102, 163, 164]. Einschränkend muss festgehalten werden, dass es sich hierbei um Fallserien handelt. Die einzige echte populationsbasierte Studie, aus der sich anhand bildgebender Diagnostik eine Prävalenz für Fettleber bei Diabetikern ableiten lässt, ist eine
2005 von Fan et al. publizierte Arbeit [45]. In dieser Untersuchung an 3175 zufällig ausgewählten Einwohnern Shanghais lag die Fettleberprävalenz insgesamt bei 21% und bei
Diabetikern bei 42%. Nach Kontrolle für Confounder betrug das Risiko für Fettleber bei
Diabetikern das 1,18fache (95%-KI 1,06 – 1,32) verglichen mit Nichtdiabetikern. Dies
liegt deutlich unter dem in der vorgelegten Arbeit bestimmten Risiko von 2,8. In einer
japanischen Untersuchung [165] im Rahmen der Nachbeobachtung der Folgen des Atombombenangriffs auf Nagasaki wurden in den 90er Jahren 2083 ältere Männer und
Frauen (nicht repräsentativ für die Bevölkerung) untersucht. Es fand sich eine Prävalenz
für Fettleber von 6% in dieser sehr umfangreichen Population. Für männliche Probanden
mit Diabetes oder gestörter Glukosetoleranz lag das Risiko für Fettleber bei 1,4 (95%-KI
45
Diskussion
0,63 – 3,27), für weibliche Probanden bei 3,6 (95% KI 2,01 – 6,33). In einer weiteren
Untersuchung [164] an 4009 chinesischen Verwaltungsangestellten welche regelmäßigen Alkoholkonsum verneinten, fand sich eine Prävalenz von 12,9% für Fettleber. Probanden mit Diabetes mellitus hatten ein 1,7faches (95%-KI nicht angegeben, p < 0,001)
Risiko für Fettleber verglichen mit Nichtdiabetikern. In anderen populationsbasierten
Untersuchungen in denen Prävalenzen für Fettleber ermittelt wurden, wurden Informationen zu Diabetes mellitus nicht erfasst [14, 166]. Insgesamt muss festgestellt werden,
dass die erhobenen Befunde insoweit in Einklang mit der Literatur sind, dass sie ein erhöhtes Risiko für Fettleber bei Typ-2-Diabetikern dokumentieren. Die Höhe des Risikos
lässt sich nicht vergleichen, da unkontrollierte methodische und ethnische Unterschiede
bestehen.
Das unterschiedliche Risiko für Fettleber bei Diabetes mellitus Typ 1 und 2 könnte als
Beleg dafür gewertet werden, dass der pathophysiologische Zusammenhang zwischen
Fettleber und Diabetes bei beiden Diabetesformen unterschiedlich ist. Während es kein
pathophysiologisches Modell gibt, in dem die Fettleber zur Genese des Diabetes mellitus
Typ 1 beiträgt, gibt es Hinweise auf einen derartigen Zusammenhang beim Diabetes
mellitus Typ 2. Wie van Barneveld et al. [167] zeigen konnten, besteht zwischen Serumwerten der GGT und WHR ein starker linearer Zusammenhang. Weiterhin konnte
durch Nomura et al. [168] bei männlichen Nichttrinkern mit moderater Adipositas eine
Assoziation zwischen erhöhten GGT-Werten und computertomografisch gesicherter
Fettleber identifiziert werden. In einer Querschnittsuntersuchung an männlichen japanischen Arbeitern mittleren Alters konnten Ikai et al. [80] eine Assoziation von GGT und
sonografisch diagnostizierter Fettleber sichern. In dieser Studie konnte ebenfalls eine
Assoziation zwischen Fettleber und Insulinresistenz (bestimmt durch einen oralen Glukosetoleranztest) sowie eine weitere positive Korrelation von GGT und Plasmainsulinwerten beobachtet werden. Letztlich konnten Perry et al. [9] im Rahmen einer
Längsschnittuntersuchung zeigen, dass erhöhte GGT-Werte bei Probanden mit unauffälliger Glukosetoleranz einer pathologischen Glukosetoleranz um Jahre vorausgehen. Sie
schlossen daraus, dass eine Fettleber möglicherweise eine zu pathologischer Glukosetoleranz und damit eine zu Diabetes mellitus Typ 2 prädisponierende Läsion darstellt. Der
Zusammenhang zwischen GGT und Inzidenz von Diabetes mellitus Typ 2 wurde, sogar
innerhalb des Normbereiches für GGT, durch weitere Längsschnittuntersuchungen belegt [81, 169]. Neben der These, dass erhöhte GGT-Werte eine Fettleber widerspiegeln
und diese letztlich für die Entstehung des Diabetes verantwortlich gemacht werden kann,
besteht die Möglichkeit, dass erhöhte GGT-Werte lediglich Ausdruck einer Inflammation sind, welche die Insulinsignaltransduktion sowohl hepatisch als auch systemisch be46
Diskussion
einträchtigt [170, 171, 172]. Der direkte Nachweis, dass Fettleber einen unabhängigen
Risikofaktor für inzidenten Diabetes mellitus Typ 2 darstellt steht noch aus.
Zusätzlich wurden weitere potenzielle Risikofaktoren untersucht. Die erste Beschreibung einer unabhängig vom Alkoholkonsum auftretenden Fettlebererkrankung erfolgte
durch Ludwig et al. [20]. Hier wurde die NASH als eine Erkrankung übergewichtiger
Frauen mit Diabetes mellitus Typ 2 beschrieben. In der zuerst 1994 durch Bellentani et
al. [2] veröffentlichten Dionysos-Studie konnte dies nicht belegt werden. In dieser Untersuchung zeigte sich ein eindeutig höhere Prävalenz bei männlichen Probanden. Bei
diesen fand sich 2,5-mal (p< 0,001; Chi-Quadrat-Test) häufiger eine chronische Lebererkrankung als bei weiblichen Probanden. In der durch Fan et al. 2005 [45] veröffentlichten populationsbasierten Untersuchung aus Shanghai zeigte sich zunächst eine
ausgewogene Geschlechtsverteilung der Fettleber. Nach Kontrolle für verschiedene
Confounder (unter anderem Diabetes, Blutfette, BMI, Hüftumfang) ergab sich allerdings
ein 2,7fach (95%-KI 2,09 – 3,50) erhöhtes Risiko für Fettleber bei Männern. Dieses
[45], und das Ergebnis Dionysos-Studie [2] stimmen sehr gut mit den eigenen Analysen
überein. Bemerkenswert ist, dass das altersabhängige Risiko für Fettleber geschlechtsspezifisch zu sein scheint. So konnte gezeigt werden, dass bei Frauen das Risiko für
Fettleber erst nach dem 50. Lebensjahr ansteigt und dann das Risiko der Männer sogar
übertrifft [45, 164]. Dieser Umstand konnte in der eigenen Untersuchung nachvollzogen
werden.
Als Risikofaktor für Fettleber konnte eine erhöhte Waist-to-Hip-Ratio in allen drei Teilpopulationen ermittelt werden. Die abdominelle Fettsucht als Spezialform des Übergewichts ist in den letzten Jahren immer mehr in das medizinische Interesse gerückt. Fan et
al. [45] konnten zeigen, dass steigende Werte des Hüftumfangs das Risiko für Fettleber
um 11% pro cm Hüftumfang (95%-KI 1,09 – 1,13) erhöhen. Weitere Belege für die erhöhte WHR als Risikofaktor für Fettleber gibt es durch Fallserien [164, 173].
In der durch Fan et al. [45] durchgeführten Untersuchung konnte auch der BMI als unabhängiger Risikofaktor für Fettleber identifiziert werden. Das Risiko für Fettleber steigt
mit steigendem BMI um 5% pro kg/m2 (95%-KI >1,00 – 1,09). Dieser Befund wird
durch zwei weitere populationsbasierte Untersuchungen gestützt [2, 166]. In den eigenen
Analysen konnte der BMI lediglich für Nichtdiabetiker und Typ-2-Diabetiker als Risikofaktor ermittelt werden. Dieser Umstand kann durch statistische Ursachen erklärt werden. Die Prävalenz für Fettleber steigt sowohl bei Nichtdiabetikern als auch bei Typ-2Diabetikern mit steigendem BMI an (Abbildung 8). Bei Typ-1-Diabetikern ist die Prävalenz der Fettleber im mittleren BMI-Bereich (25-30 kg/m2) niedriger als im unteren und
im oberen Bereich. Hier ist anzumerken, dass die Gesamtprävalenz für Fettleber bei
47
Diskussion
Typ-1-Diabetikern mit 21% die niedrigste der drei Gruppen ist. In den BMI-Gruppen
„25 bis 30 kg/m2“ und „ > 30 kg/m2“ befinden sich jeweils nur 9 respektive 16 Probanden mit einer Fettleber. Durch diese geringe Fallzahl hatte die Analyse für die Fragestellung eine nur geringe statistische Power.
Weiterhin wurde bei Diabetes mellitus Typ 1 eine Assoziation von Fettleber und Serumcholesterol gefunden. Diese Assoziation konnte, wie auch die erhöhte WHR, in allen
drei untersuchten Gruppen identifiziert werden. Eine Assoziation von Serumcholesterol
und Fettleber wurde ebenfalls von Akahoshi et al. [165] in der bereits erwähnten Untersuchung aus Nagasaki und von Rashid et al. [174] bei Kindern mit NASH gefunden.
Dabei fanden Akahoshi et al. [165] ein 4fach (95%-KI 2,10 – 8,13) höheres Risiko für
Fettleber bei männlichen Probanden und ein 2fach (95%-KI 1,45 – 3,77) höheres Risiko
bei weiblichen Probanden mit Hypercholesterinämie (hier definiert als Serumcholesterol
> 5,7mmol/l). In anderen populationsbasierten Untersuchungen wurden erhöhte Serumtriglyzeridspiegel als Risikofaktor für Fettleber identifiziert [45, 165, 166]. Nomura
et al. [166] konnten kein signifikantes Risiko für Fettleber in Abhängigkeit vom Serumcholesterol feststellen.
2
Methodenkritik
Zur Klärung der Hypothesen wurden Daten aus zwei Studien miteinander verglichen.
Während SHIP als populationsbasierte Querschnittsstudie als repräsentativ für die
Grundgesamtheit der vorpommerschen Bevölkerung gelten kann, kann SHIP-DM aufgrund der Rekrutierung der Probanden (konsekutive Patienten) nicht unbedingt als repräsentativ für die Grundgesamtheit der Typ-1-Diabetiker in Vorpommern angesehen
werden. So unterscheiden sich die SHIP-DM-Probanden auch von den SHIP-Probanden
in wesentlichen, in den Untersuchungen als Risikofaktoren für Fettleber identifizierten
Charakteristika. Diesem Umstand wurde durch die Verwendung eines multivariablen
Modells mit Einbeziehung relevanter Confounder Rechnung getragen.
Das zur Diagnosestellung der Fettleber verwendete Verfahren (Ultraschall) kann mit
einer Sensitivität von 89% und einer Spezifität von 93% [16] als gut angesehen werden.
Allerdings ist die sichere Unterscheidung zwischen einfacher Fettleber und Steatohepatitis nur histologisch möglich. Der Anteil an Patienten mit Fettleberhepatitis ist damit
nicht bestimmbar. Dies ist jedoch ein grundsätzliches Problem aller populationsbasierten
Studien zur Fettleber [14, 166, 175].
Zur Definition des Diabetes mellitus Typ 2 im Rahmen der Analysen ist anzumerken,
dass HbA1c kein allgemein akzeptiertes diagnostisches Kriterium darstellt [176]. Für die
Diagnosestellung Diabetes mellitus ist die Bestimmung erhöhter Nüchternglukosekon48
Diskussion
zentrationen im Blut oder der Nachweis eines pathologischen Glukosetoleranztestes
notwendig [177]. Da die Blutentnahme aus Praktikabilitätsgründen an nicht nüchternen
Probanden erfolgte, konnte dieses diagnostische Kriterium nicht verwendet werden. Die
Kombination aus Anamnese und HbA1c-Wert > 7% stellt damit einen Kompromiss dar.
Die so ermittelte Prävalenz für Diabetes mellitus Typ 2 liegt mit 8,8% höher, als in der
von Meisinger et al. [178] veröffentlichten Untersuchung aus der Region Augsburg.
Dort lag die Prävalenz des Typ-2-Diabetes unter Zugrundelegung der Anamnese und der
verordneten Medikation mit 2,6% für die Altersgruppe der 25-64jährigen deutlich niedriger. Allerdings ist hier zu beachten, dass der Anteil unerkannter Diabetiker sicher höher ist, als unter Verwendung des HbA1c. Bei SHIP-Probanden lag allein der Anteil des
anamnestisch bekannten Diabetes bei 7,9% (nur 40 Probanden wurden aufgrund eines
HbA1c > 7% als Diabetiker betrachtet). Weiterhin waren die Probanden in der Untersuchung von Meisinger et al. [178] mit maximal 64 Jahren deutlich jünger als SHIPProbanden. In einer weiteren Querschnittsuntersuchung aus Deutschland wurde ebenfalls HbA1c zur Diagnostik des Diabetes mellitus verwendet [179]. Die hier ermittelte
Prävalenz lag bei 8,2%. Dies ist mit dem eigenen Ergebnis vergleichbar.
Eine weitere Limitation der Untersuchung liegt ebenfalls in der nicht durchgeführten
Nüchternblutentnahme begründet. Aufgrund der bekannten Assoziation von Fettleber
und Hypertriglyceridämie [45] wäre es sinnvoll gewesen, im Rahmen des multivariablen
Modells für Hypertriglyzeridämie zu adjustieren. Da Triglyzeridwerte aber erheblichen
tageszeitlichen und nahrungsabhängigen Schwankungen unterliegen [180, 181], wurde
auf die Adjustierung für Triglyzeridwerte zugunsten der tageszeitlich deutlich stabileren
Serumcholesterolkonzentration verzichtet. Dies ist auch deshalb sinnvoll, da eine Hypertriglyzeridämie, wie geschildert, als direkte Folge des Diabetes mellitus auf dem pathophysiologischen Pfad zur Fettleber beteiligt sein kann. Dies würde im Rahmen einer
multivariablen Analyse möglicherweise zu einem Interventionseffekt und damit zu einem Verlust des tatsächlichen Effektes führen [162].
49
G Verzeichnisse
1
Abbildungen
Abbildung 1: Modell zur Entstehung von NAFLD und NASH aus [3] ...................... 14
Abbildung 2: Studienregion der Study of Health in Pomerania (SHIP) mit den drei
größten Städten der Region (aus [149])................................................ 18
Abbildung 3: Prävalenz von Steatosis hepatis in den beiden Studienpopulationen..... 29
Abbildung 4: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus.29
Abbildung 5: Risiko für das Vorliegen von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von
Diabetes mellitus. Ergebnis der binär logistischen Regressionsanalyse mit
Steatosis hepatis als abhängige Variable.. ............................................ 30
Abbildung 6: Prävalenz von Steatosis hepatis stratifiziert nach Lebensalter in Dekaden
und Vorhandensein von Diabetes mellitus. .......................................... 34
Abbildung 7: Prävalenz von Steatosis hepatis stratifiziert nach Geschlecht und
Vorliegen von Diabetes mellitus.......................................................... 35
Abbildung 8: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängkeit von Diabetes mellitus und
Body-Mass-Index. ............................................................................... 36
Abbildung 9: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängkeit von Diabetes mellitus und
Waist to Hip Ratio............................................................................... 37
Abbildung 10: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit vom Diabetestyp und
vom Serumcholesterolwert. ................................................................. 38
Abbildung 11: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus
und Food-Frequency-Score.................................................................. 39
Abbildung 12: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit vom täglichen
Alkoholkonsum (alle Probanden). ....................................................... 40
Abbildung 13: Prävalenz von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus
und täglichem Alkoholkonsum. ........................................................... 40
Abbildung 14: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus
und regelmäßiger sportlicher Betätigung. ............................................ 41
Abbildung 15: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit von Diabetes mellitus
und Schulbildung. ............................................................................... 42
Abbildung 16: Häufigkeit von Steatosis hepatis in Abhängigkeit vom Diabetestyp und
von der Stoffwechselführung, gemessen am Hämoglobin A1c............. 43
2
Tabellen
Tabelle 1: Vorschlag zur Klassifizierung der Nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen
(NAFLD) anhand histologischer Merkmale nach [17].................................. 5
Tabelle 2: Einteilung des Diabetes mellitus .................................................................. 7
Tabelle 3: Kodierung des Alkoholkonsums getrennt nach Geschlecht ........................ 24
Tabelle 4: Charakterisierung der Studienpopulationen SHIP und SHIP-DM bezüglich
allgemeiner und soziodemografischer Parameter........................................ 27
Tabelle 5: Charakterisierung der Studienpopulationen SHIP und SHIP-DM bezüglich
der Laborwerte .......................................................................................... 28
Tabelle 6: Ergebnisse der binär logistischen Regressionsanalyse mit Steatosis hepatis
als abhängiger Variable ............................................................................. 31
Tabelle 7: Belegung der Strata sowie dazugehörige Prävalenzen für Steatosis hepatis 32
Tabelle 8: Ergebnisse der binär logistischen Regression mit Steatosis hepatis als
abhängiger Variable. Stratifizierte Analyse nach Vorliegen von Diabetes
mellitus...................................................................................................... 33
Tabelle 9: Risiko für Fettleber in Abhängigkeit von Geschlecht und Alter................. 35
51
3
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63
Abstrakt
Hintergrund: Während seit langem eine Assoziation von Fettleber und Diabetes mellitus Typ 2 bekannt ist, ist der Zusammenhang zwischen Fettleber und Diabetes mellitus
Typ 1 bisher nicht ausreichend untersucht. Ziel der Arbeit war es zu zeigen, dass das
Risiko für Fettleber bei Typ-1 und Typ-2-Diabetikern verschieden ist.
Methodik: Die Study of Health in Pomerania (SHIP) ist eine populationsbasierte Querschnittstudie in Vorpommern in deren Rahmen insgesamt 4310 Probanden untersucht
wurden. Für die Analysen standen 4173 Probanden zur Verfügung. Die Study of Health
in Pomerania – Diabetes mellitus Typ 1 (SHIP-DM) wurde als assoziiertes Projekt von
SHIP durchgeführt. Für die Studie wurden 241 konsekutive Typ-1-Diabetiker nach einem erweiterten SHIP-Protokoll untersucht. Für die Analysen standen 219 Probanden
zur Verfügung.
Ergebnisse: Die Prävalenz für Fettleber lag bei Typ-2-Diabetikern mit 64,5% über dem
Risiko für Typ-1-Diabetiker (20,5%) und dem für Nichtdiabetiker (26,4%). Nach Kontrolle für potenzielle Confounder ließ sich dieser Zusammenhang ebenfalls zeigen. Das
unabhängige Risiko für Fettleber ist bei Typ-2-Diabetes verglichen mit Nichtdiabetikern
dreifach erhöht. Das Risiko für Fettleber ist bei Diabetes mellitus Typ 1 vergleichbar mit
dem Risiko bei Nichtdiabetikern. Bei Typ-1-Diabetikern sind männliches Geschlecht,
eine erhöhte Waist-to-Hip-Ratio und erhöhte Serumwerte für Cholesterol mit Fettleber
assoziiert. Leicht erhöhte Serumwerte für HbA1c sind bei Typ-1-Diabetikern invers mit
Fettleber assoziiert. Die für Typ-1-Diabetiker nachgewiesenen Risikofaktoren ließen
sich ebenfalls für Nichtdiabetiker nachweisen. Bei Typ-2-Diabetikern dagegen ist männliches Geschlecht nicht mit Fettleber assoziiert und leicht erhöhte Serumwerte für
HbA1c erhöhen das Risiko für Fettleber.
Diskussion: Die Ergebnisse bestätigen die Hypothese, dass Diabetes mellitus Typ 1,
anders als Typ 2, nicht mit Fettleber assoziiert ist. Hierfür gibt es mehrere mögliche Erklärungen, die auf der unterschiedlichen Pathophysiologie der beiden Diabetestypen
aufbauen. Diese Ergebnisse untermauern unter anderem die These, dass die Fettleber an
der Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 beteiligt sein könnte.
64
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und keine
anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass
eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Datum
Unterschrift
65
Lebenslauf
Christian Warnke
Geboren:
17.2.1973 in Neubrandenburg
Wohnort:
Pestalozzistraße 4, 17489 Greifswald
Eltern:
Hans Warnke, Kriminalist
Christiane Warnke, geb. Staaks,
Medizinisch Technische Assistentin
Familienstand:
verheiratet mit Ulrike Stentzel, Diplomgeografin
Sohn Jasper Stentzel, Tochter Lilli Stentzel
Staatsangehörigkeit: Bundesrepublik Deutschland
Schulausbildung:
1979-1989 13. Polytechnische Oberschule Neubrandenburg
1989-1991 1. Erweiterte Oberschule Neubrandenburg
Berufsausbildung: 1991-1992 Ausbildung zum Krankenpfleger
Klinikum Neubrandenburg
Staatsdienst:
1991-1997 Sanitätsdienst beim DRK (Katastrophenschutz)
Studium:
1992-1998 Studium der Humanmedizin
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Ärztliche Tätigkeit: 1999-2000 Arzt im Praktikum Klinik für Innere Medizin A
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
2000 Approbation als Arzt
seitdem Assistenzarzt am Zentrum für Innere Medizin
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
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Danksagung
Mein erster Dank gilt allen Mitarbeitern der SHIP-Studie für die wirklich hervorragende
Arbeit bei der Erhebung der Daten und natürlich die freundliche Aufnahme während
meiner eigenen Zeit als Untersucher für SHIP. Herrn PD Dr. med. Henry Völzke danke
ich für die Überlassung des Themas und die sehr freundschaftliche Betreuung bei der
Erstellung der Dissertation. Weiterer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Ralf Ewert für sein
hartnäckiges Drängen sowie sehr hilfreiche Korrekturen. Meinem Kollegen Herrn Dr.
med. Rainer Pusch möchte ich für die Schaffung so manchen Freiraumes in der letzten
Phase der Fertigstellung der Arbeit danken.
Ganz besonderer Dank gilt natürlich meiner Familie für die liebevolle Rückendeckung.
67