Massnahmen bei Statinunverträglichkeit chkeit
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MEDIZIN FORUM Was tun, wenn die Muskeln schmerzen? Massnahmen bei Statinunverträglichkeit chkeit Der häufigste Grund für eine Statinunverträglichkeit sind Muskelschmerzen. Um sie in den Griff zu bekommen können der Wechsel des Statins und eine Dosisreduktion hilfreich sein. B La raison la plus fréquente d‘une intolérance aux statines sont les douleurs musculaires. Afin de les maîtriser le changement de la statine et la réduction de la dose peuvent être utiles rosse klinische Studien haben in den letzten Jahren den Nutzen der Statinbehandlung sowohl in der Primär- als auch der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen gezeigt (1). Die LDL-Cholesterinsenkung mit Hilfe von Statinen hat die klinische en gene Kardiologie revolutioniert. Diese Medikamente werden generell gut ne gute A vertragen, sind einfach einzunehmen und haben eine Akzeptanz bei den Patienten. Statine gelten als sehr sichere Medikamente. Unerwünschte Nem benwirkungen sind relativ selten (bis zu 10%) und führen kaum izum Abbruch der Therapie Der häufigste Grund für einr Statinunverträglichkeit und für den Therapieabbruch sind Muskelbeschwerden. G Statinbedingte Muskelprobleme Statin-bedingte Muskelbeschwerden reichen von benignen enignen Myalgimerzen ohne Erhöen, wie unspezifische Muskel- oder Gelenkschmerzen is mit mehr m hung der Creatinkinase bis zu richtiger Myositis als 10-fav Muskelcher Erhöhung der Creatinkinasewerte. Die Inzidenz von schmerzen unter Statinmonotherapie ist in der Grössenor Grössenordnung ngen der CK K (CK>5 xULN von 1 bis 7%. Asymptomatische Erhöungen xULN) .5-1% d ten in klinisind Dosis-abhängig und betreffen 0.5-1% der Patienten 10 x ULN und Symptome) Sy me) sind schen Studien. Myopathien (CK >10 Dosis-abhängig und kommen in klinischen Studien bei ca 0.5% der en sind sehr selten ( 0.15 0.1 pro 1Mio Patienten vor. Rhabdomyolysen Verordnungen) (2). ysen beträgt 20%. MuskelbeDie Mortalität bei Rhabdomyolysen kokinetik des Statins, vo schwerden sind abhängigg von der Pharmakokinetik von ika und von der Interaktion on mit anderen MePatientencharakteristika dikamenten. Mechanismen der Muskelschädigung duzierte Coenzym Q10 Defizienz (abno (abnormale mitol Statin induzierte riale Funktion) chondriale Reduzierte zierte Isoprenoid Spiegel: Spiege l vo Farnesylpyrophosphat und Statine blockieren die Produktion von mmen dadurch die Prenylierung der GTP-bindenden G hemmen Proteine as, Rac und Rho, die das Zellwachstum induzieren i Ras, und die Apoprenylie ptose inhibieren. Reduktion der prenylierten Proteine führt zu erer zytosolischer C höhter Calciumkonzentration mit nachfolgender Aktivierung von Caspase 3 u und 9, die eine zentrale Rolle beim Zelltod spielen. 18 of. Dr. Dr. h.c. Prof. Walterr F. Riesen d Inl Beeinträchtigung der intrazellulären Ca-Homöostase durch it der mitochondrialen mitoch gskette und Beeinflusterferenz mit Atmungskette sung des Ryanodinrezeptors 1 (RYR1), welcherr Ca Calcium in das ma pumpt. Zytoplasma → Erhöhtee zytoplasmatische Calciumspiegel führen zu Krämpn, Myalgien und Apoptose fen, tin-induzierte immunvermittelte nekro nekrotisierende Myopathie l Statin-induzierte ). In diesen Fällen findet man Anti-2 (3). Anti-200/100 Antikörper, ein euer Autoantikörper, der mit nekrotisierender nekroti neuer Myositis assoziser Antikörper persis iert ist (4). Dieser persistiert auch nach Absetzen des Medikaments. Diesee Form einer Statin-induzierten Myopathie reagie auf Immunsuppressiva ressiva (5) reagiert zent Die Tatsache, dass die Konzentration von Q10 durch Statine gekt wird, hat zu Studien mit Q10-Supplementierung geführt. senkt ultate sind dabei nicht n Die Resultate konsistent. Young JM et al verglivastatin (40 chen eine Simvastatin (40mg/Tag) Monotherapie mit der Kombinatio Simvastatin/Q10 Q10 ((6). Es wurde kein signifikanter Unterschied tion zwischen der Anzahl zwisc zahl Patienten, die Simvastatin 40mg/d + Co Q10 toleriert tolerierten (16/22, 73%) gegenüber Simvastatin/Placebo (13 von 2, TAB. AB. 1 Potentielle Risikofaktoren für Myopathie Endogene Risiken Endog Exogene Risiken Fortgeschrittenes Alter(> 80 J) For Hypertonie H Diabetes mellitus Alkoholismus Starke körperliche Aktivität Chirurgische Eingriffe mit schweren metabolischen Anforderungen Geringer BMI Medikamente, die den Statinmetabolismus beeinflussen: Nierenerkrankungen Lebererkrankungen Hypothyreose Fibrate (Gemfibrozil) Warfarin Cyclosporin Genetischer Polymorphismus der CYP 450 Isoenzyme Grapefruit Saft (> ¼ l/d) Amiodarone Metabolische Muskelkrankheit Azol antifungizide (Itraconazol, Ketoconazol, Fluconazol) McArdle Disease (Glykogenspeicherkrankheiten) Macrolidantibiotika(Erythromycin, Clarithromycin Carnitin Palmityl Transferase II Def. ProteaseInhibitoren(Ritonavir, Nelfinavir,Indinavir) Myadenylat Desaminase Defizienz Nefazodon, Verapamil 02 _ 2011 _ info@herz+gefäss MEDIZIN FORUM Diagnostische und therapeutische Strategien bei Statinunverträglichkeit Patiententyp eutisc Optionen Therapeutische Diagnostische Strategien CK nur bei Hochrisikopatienten asymptomatisch Mild symptomatisch Mässig bis schwer symptomatisch CK <5x Norm Symptom verschlechtert CK Messung wiederholen Statinstopp oder Dosisreduktion Stop Statin CK messen Symptome verschwunden CK p Creatinin p 59%, p=0.34) festgestellt. 16 von 22 (73%) unter CoQ10 verblieben auf der Therapie vs 18 von 22 (82%) unter Placebo (p=0.47). Die Coenzym Q10 Supplementation verbesserte weder die Statintoleranz noch die Myalgie -Rate. In einer weiteren Studiee wurde eine erschied nicht-konsistente zwischen einzelnen Patienten unterschiedliche Senkung des Pain Severity Scores festgestellt (7) Die SLCO1B1 Mutante und Statin-induzierte Myopathie Das SLCO1B1 Gen kodiert für den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1, welcher an der Resorption von Statinen beteiligt ist. Genetische Varianten von SLCO1B1, die die Transportfunktion hemmen, führen zu geringerer hepatischer Aufnahme,, Steigerung der Bioverfügbarkeit von Statinen und Erhöhung des Risikos für Myopathien bis hin zur Rhabdomyolyse. enetisch PolymorDie SEARCH-Studie (8), eine Studie über genetische nten unter 880mg Simphismen des SLCO1B1 Gens an 12000 Patienten induzierten MyopaMy vastatin zeigte, dass 60% der Fälle einer Statin-induzierten B1 G ugeordnet werthie dem rs4149056 C- Allel des SLCO1B1 Gens zugeordnet den konnten: o Kopie des C-Allels, C-Al und d 16.9 l Die OR für Myopathie war 4.5 pro n mit TT Homozygoten bei CC Homozygoten verglichen Homozygoten. C-Allels in der Gesamtbe Gesamtbevölkerung l Die Prävalenz des rs4149056C-Allels war 15% l Das Vermeiden von hochdosiertem Simvastatin bei homozygon Trägern dieses Allels llels könnte die Myopaten oder heterozygoten 0% reduzieren. thie-Inzidenz um 60% eten gew Muskelsymptomee als Folge einer Statinth Statintherapie treten gewöhnh Beginn der Therapie auf. Des lich relativ früh nach Deshalb lohntt es sich apie oder bei einer Intensivierung die Creatinzu Beginn der Therapie sch zu bestimmen und den Patienten auf Symptome kinase periodisch m zu machen. Das Auftreten einer Muske aufmerksam Muskelsymptomatik mehr als ein halbes Jahr nach Theerapiebeginn oder Dosiserhöhung ist relativ selten. Unerwünschte Neben Nebenwirkungen der Statintheransbesondere Muskelprobleme müssen nicht zwangsweise zu pie, insbesondere em Therapieabbruch erapie einem führen. Strategien tegien bei Patienten Pat mit Statinunverträglichkeit Die unterschiedlichen chiedlichen pharmakokinetischen pha Eigenschaften und liche Metabolis Metabolismus der Statine erlauben bei Patider unterschiedliche info@herz+gefäss _ 02 _ 2011 Titration Statindosiss bis Titratio Erreichung Zielwert BAS Ezetimibe und/oder und/ AS Fluvastatin o Pravastatin 20 mg oder jede 2. Nacht pro Nacht od Fluvastatin vastatin XL80 mg pro Nacht Rosuvastatin osuvastatin 5 mg/d od. jeden 2. Tag oder wöchentlich (nach: (11) ABB.1 enten, die für ein bestimmtes Statin intolerant sind, sind die Umstellung und den Versuch mit einem andern Statin. Ein ggeringes Risiko für thie wird gewöhnlich bei Fluvastatin und bei RosuvastaMyopathie tin in niedriger Dosierung beobachtet (10).F (10).Fluvastatin, Pravastatin osuvastatin sind hydrophil und weisen weis deshalb eine geringe und Rosuvastatin kel auf. Diese Statine werden zudem nicht über Verteilung im Muskel Cytoc Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Ü Über diesen Abbauweg wird die Mehrza nten abgebaut, ab Mehrzahl von Medikamenten was ein grosses Potential für Interaktionen Interak et. beinhaltet. Eine ne Alternative ist die Kombination eines Statins in niedriung mit Ezetimibe. Ezetimib Die Wirkung auf LDL-Cholesterin ger Dosierung entspricht einerr dreifachen Verdoppelung der Statindosis. Mit der SHA dy of Heart And Renal Protection), einer Studie SHARP-Studie (Study Pat iere an Patienten mit Niereninsuffi zienz hat Ezetimibe nun auch seine klinische Wirksamkeit bewiesen (12). Die Kombination von Ezemibe und Statin ergab einen gleichen Nutzen bezüglich Senkung timibe des Risikos für schwerwiegende vaskuläre Ereignisse wie die entchende LDL-Cholesterin-Senkung mit hochdosiertem Statin sprechende wirkt (a bewirkt (auch bei Patienten ohne Nierenversagen). w Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen B Literatur am Online-Beitrag unter: www.medinfo-verlag.ch Take-Home Message ◆ Statine sind hoch wirksame und zumeist gut verträgliche Medikamente. Der häufigste Grund für Unverträglichkeit sind Myopathien ◆ höhere Statindosierungen, Statin Zytochrom Metabolismus und Polypharmazie erhöhen das Risiko für Myopathie ◆ Unter den genetischen Risikofaktoren ist insbesondere der Nucleotidpolymorphismus SLO1B1 zu erwähnen ◆ Unterschiedliche Pharmakokinetik und Metabolismus der einzelnen Statine schaffen die pharmakologische Grundlage für Versuche mit andern Statinen bei Patienten, die für ein bestimmtes Statin intolerant sind ◆ Zur Vermeidung einer Myopathie sollte vor allem bei alten Menschen und bei Frauen mit niedrigem Körpergewicht vorsichtig dosiert werden 19
