Pertuzumab - medONLINE.at
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Pertuzumab NEUAUFLAGE ArzneimittelPROFIL Onkologie März 2016 Pertuzumab, März 2016 ArzneimittelPROFIL Onkologie Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Christoph Zielinski, Wien Managing Scientific Editor Univ.-Prof. Dr. Johannes Drach, Wien Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Werner Aberer, Graz Priv.-Doz. Dr. Walter Albrecht, Mistelbach Univ.-Prof. Dr. Thomas Bauernhofer, Graz Univ.-Prof. Dr. Thomas Brodowicz, Wien Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Linz Priv.-Doz. Dr. Maria De Santis, Warwick Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Wien Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Ulrich Jäger, Wien Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Wien Univ.-Prof. Dr. Gabriela Verena Kornek, Wien Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Loidl, Linz Univ.-Prof. Dr. Peter Lukas, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christine Marosi, Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Marth, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Markus Müller, Wien Univ.-Prof. Dr. Robert Pirker, Wien Univ.-Prof. Dr. Karl Pummer, Graz Univ.-Prof. Dr. Markus Raderer, Wien Univ. Prof. Dr. Klemens Rappersberger, Wien Univ.-Prof. Dr. Hellmut Samonigg, Graz Univ.-Prof. Dr. Manuela Schmidinger, Wien Univ.-Prof. Dr. Paul Sevelda, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Smolle, Graz Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, Wien Univ.-Prof. Dr. Susanne Taucher, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Peter Valent, Wien Univ.-Prof. Dr. Herbert Watzke, Wien Univ.-Prof. Dr. Andreas Widschwendter, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Martin Widschwendter, London Univ.-Prof. Dr. Reinhard Windhager, Wien Univ.-Prof. Dr. Heinz Zwierzina, Innsbruck Ziel der Publikation Die Reihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer Substanz objektiv und komprimiert, aber nicht selektiv, zusammen. Pharmakologische Aspekte, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil werden übersichtlich und leicht verständlich dargestellt. Grundlage für die Erstellung ist die umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auch auf Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt, ergänzend ev. Abstracts und Kongressberichte. Die Einhaltung wissenschaftlicher Grundsätze wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl von Substanzen, Autoren und Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Objektivität und Korrektheit sind durch zwei unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren und Reviewer muss nicht immer mit der des Editorial Board und des Verlags übereinstimmen. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit beruht allein auf der Einschätzung der unabhängigen Experten. Bei Vorliegen neuer Daten wird eine Aktualisierung angestrebt. Autoren dieser Ausgabe Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant (Wirksamkeit im neoadjuvanten Setting, Bewertung und Aussichten für die neoadjuvante Therapie); Universitätsklinik für Chirurgie und Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universität Wien Univ.-Prof. Dr. Richard Greil (Wirksamkeit im metastasierten Setting, Verträglichkeit), Universitätsklinik für Innere Medizin III der Landeskrankenanstalten Salzburg; Dr. Simon Gampenrieder, Dr. Gabriel Rinnerthaler Priv.-Doz. Dr. Michael Hubalek (Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik), Brustzentrum Schwaz, Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Bezirkskrankenhaus Schwaz Univ.-Prof. Dr. Günther Steger (Einleitung, Bewertung und Aussichten für das metastasierte Setting), Universitätsklinik für Innere Medizin I, Klinische Abteilung für Onkologie, Medizinische Universität Wien Impressum: Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: 4007613, Verlagsanschrift: Grünbergstraße 15, 1120 Wien, Tel.: 01/546 00-0, Fax-DW: -730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Prokuristin: Pia Holzer, Chefredaktion: Dr. Susanne Billich, [email protected], ­Koordination: Dr. Susanne Billich, Objektleitung: Martina Osterbauer, osterbauer@­ medizin-medien.at, Art Direction: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Sonja Vetters, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich Druck & Medien GmbH, A-4020 Linz Offenlegung gemäß §25 Mediengesetz siehe http://medizin-medien.at/impressum; Auflage: 1500 E ­ xemplare Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Roche Austria GmbH: erstellt 3/2016 Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt. Offenlegung von Interessenkonflikten Copyright: Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbrei- Gampenrieder: Vortragstätigkeit, Consulting, Advisory Board, Reiseunterstützung Gnant: Klinik-Grants, Vortrags- und Beratungstätigkeit, Reiseunterstützung, Speakers Buero Greil: Klinik-Grants, Advisory Board, Vortragstätigkeit Hubalek: Vortragstätigkeit, Advisory Board, Reiseunterstützung Rinnerthaler: Vortragstätigkeit, Reiseunterstützung Steger: Vortragstätigkeit, Advisory Boards, Reiseunterstützung tung sowie der Übersetzung bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werks darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung des Verlags reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. ISSN 2220-3842 (Print) ISSN 2220-3850 (Online) Hinweise: Autoren, Reviewer und Verlag verwenden höchste Sorgfalt darauf, alle Daten dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit wird auf das Verwenden weiblicher Endungen verzichtet. Die Bezeichnung Patient ist geschlechtsneutral zu verstehen. www.arzneimittelprofil.at t Pertuzumab Simon Gampenrieder, Michael Gnant, Richard Greil, Michael Hubalek, Gabriel Rinnerthaler, Günther Steger Abstract Die Zulassung von Trastuzumab durch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) im Jahr 2000 stellt einen Meilenstein in der Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms (HER2+BC) dar. Erstmals wiesen Patientinnen mit metastasiertem HER2+-BC durch Verwendung einer zielgerichteten Anti-HER2Therapie eine ähnlich gute Prognose auf, wie dies zuvor nur durch Behandlung mit einer antihormonellen Therapie beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom erzielt werden konnte. Mit Pertuzumab ist nun eine weitere Substanz für die Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms verfügbar, die in Kombination mit Trastuzumab die HER2-Heterodimerisierung hemmt und sich darüber hinaus durch Trastuzumab-komplementierende Wirkmechanismen auszeichnet. Pertuzumab und Trastuzumab bewirken als duale HER2-Blockade daher eine viel potentere Inhibierung der HER2-vermittelten, intrazellulären Signaltransduktion, nicht zuletzt, da Pertuzumab, verglichen mit Trastuzumab, sich gegen ein anderes Epitop des HER2-Rezeptors richtet. Dementsprechend führte die duale Blockade (Pertuzumab gemeinsam mit Trastuzumab) in Kombination mit Docetaxel (PTD) in der Zulassungsstudie CLEOPATRA gegenüber der Kontrollgruppe (Trastuzumab und Docetaxel, TD) beim metastasierten Mammakarzinom zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) um 15,7 Monate, ohne dass eine signifikant erhöhte Rate an Nebenwirkungen verzeichnet wurde. Bei der Behandlung von frühem Brustkrebs konnte in der neoadjuvanten NEOSPHERE-Studie nahezu eine Verdoppelung an pathologisch kompletten Remissionen (pCR) mittels dualer Blockade in Kombination mit Docetaxel (pCR Rate: 45,8%) im Vergleich zu Trastuzumab und Docetaxel (pCR Rate: 29,0%; p=0,014) erzielt werden. Dies mündete auch nach standardmäßiger adjuvanter Behandlung mit Trastuzumab für insgesamt ein Jahr in einem tendenziell verbesserten Fünf-Jahres-krankheitsfreien-Überleben (DFS, 84 vs. 81%, PTD vs. TD). In einer weiteren neoadjuvanten Studie (TRYPHAENA) konnten mittels dualer Blockade und begleitender Chemotherapie noch höhere pCR-Raten (57– 66%), bei nur geringfügigen kardialen Nebenwirkungen, erzielt werden. Zusammenfassend darf festgestellt werden, dass mit Pertuzumab ein weiteres, hoch wirksames Therapeutikum zur Behandlung des metastasierten und frühen HER2+-Mammakarzinoms zur Verfügung steht. Inhalt 1.Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.Wirkmechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2.1. Bedeutung, Vorkommen und Funktion von HER . . . . 4 2.2. HER2-Dimerisierungsblockade durch Pertuzumab . . 4 3.Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4.Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 4.1. Präklinische Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . 5 4.2. Dosislimitierende Toxizitäten und maximal tolerable Dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5.1. Fortgeschrittenes Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . 6 5.2. Neoadjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6.Verträglichkeit und Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . 9 7.Dosierung und Verabreichung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 8.Zulassungsstatus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 9.Bewertung und Aussichten (einschließlich laufender Studien) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 9.1. Metastasierter Brustkrebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 9.2. (Neo-)adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 10. Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 11. Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Eigenschaften von Pertuzumab Dosierung Die empfohlene Startdosis von Pertuzumab beträgt 840mg, verabreicht als 60-minütige intravenöse Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 420mg, die im Abstand von drei Wochen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Aufnahme und Verteilung Cmax.................................... 150µg/ml t1/2...................................... 18 Tage Verteilungsvolumen............. Vc 3,11l; Vp 2,46l Clearance........................... 0,235l/Tag Metabolisierung und Elimination Über aktive oder inaktive Metaboliten ist nichts bekannt. Die Clearance von IgG-Antikörpern scheint über die Phagozyten des retikulohistiozytären Systems zu erfolgen. t Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Meldung von Nebenwirkungen an: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, 1200 Wien, Österreich, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: http://www.basg.gv.at/ und an Roche Austria GmbH, www.roche.at. ArzneimittelPROFIL Pertuzumab März 2016 3 1. Einleitung Die Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms (human epidermal growth factor receptor 2, HER2; HER2+-BC) hat sich seit Einführung von Trastuzumab in allen Therapielinien dramatisch zum Positiven verändert. Durch den neoadjuvanten und adjuvanten Einsatz dieses Antikörpers konnten die Rückfallrate um ca. 50% und die Mortalität um ca. 30% gesenkt werden (Dawood et al. 2010). In der palliativen Situation ermöglicht Trastuzumab in Kombination mit verschiedenen Zytostatika oder Anti-Hormontherapeutika ein deutlich längeres Leben und hat so maßgeblich dazu beigetragen, dass diese früher meist akut verlaufende und rasch zum Tod führende Erkrankung bei vielen Patientinnen heute chronifiziert werden kann. Dadurch wird ein „Leben mit Krebs“ oft für viele Jahre möglich. Trotz dieser klinisch hochrelevanten Fortschritte in der Therapie des HER2-positiven Brustkrebsleidens besteht jedoch nach wie vor ein hoher Bedarf nach weiteren, möglichst effektiven Therapeutika. Dies deshalb, da immer noch zu viele Betroffene rezidivieren bzw. generalisieren und auch das HER2+-BC im metastasierten Stadium nicht geheilt werden kann. Mit Pertuzumab steht nun ein weiterer, gegen die extrazelluläre Domäne des HER2-Moleküls gerichteter, humanisierter, monoklonaler Antikörper zur Verfügung. Pertuzumab ist, im Vergleich mit Trastuzumab, gegen ein anderes Epitop des HER2-Rezeptors gerichtet und verhindert vor allem die Dimerisierung von HER2-Rezeptor Molekülen (Ausbildung von Homo- als auch Heterodimeren v.a. mit HER3). Die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab bewirkt folglich als duale HER2-Blo­ckade eine viel potentere Inhibierung der HER2-vermittelten, intrazellulären Signaltransduktion als jeder der beiden Antikörper für sich allein (Capelan et al. 2012, Baselga et al. 2012, Swain et al. 2015). Ergebnisse randomisierter Studien haben nun gezeigt, dass dieser hypothetische Vorteil der dualen HER2-Blo­ckade höchst effektiv in die Klinik übertragen werden kann. 2. Wirkmechanismus 2.1. Bedeutung, Vorkommen und Funktion von HER Die Familie der humanen epidermalen WachstumsfaktorRezeptoren (HER; human epidermal growth factor receptor) umfasst vier Isoformen: epidermal growth factor receptor ­(EGFR alias HER1), HER2, HER3 und HER4 (Yarden & Sliwkowski 2001). Die meist durch extrazelluläre Bindung eines Liganden induzierte Dimerisierung dieser Rezeptoren mit den eigenen (Homodimerisierung; z.B.: HER2-HER2) oder mit unterschiedlichen Mitgliedern dieser Rezeptorfamilie (Heterodimerisierung; z.B. HER2-HER3) bewirkt in der Zelle die Aktivierung der Signalübertragungskaskaden der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) bzw. Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Pathways (Yarden & Sliwkowski 2001). Dies führt letztendlich zu erhöhter Zellproliferation, verbessertem Überleben und Zelldifferenzierung. Die Dysregulation des HER-Netzwerkes ist in einer Reihe von soliden Tumoren zu beobachten (Arteaga et al. 2001). Genamplifikation und/oder Überexpression von HER2 kommt in etwa 15–20% aller Mammakarzinome vor und ist im Vergleich zu Karzinomen, die diese Veränderung nicht aufweisen, mit einer schlechteren Prognose verbunden (Slamon et al. 1987, Singh et al. 2014). In den vergangenen Jahren ist es durch die klinische Entwicklung von Trastuzumab gelungen, den Verlauf des HER2-positiven Mammakarzinoms dramatisch zu verbessern. Der monoklonale Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab bindet an die extrazelluläre Domäne IV des HER2-Rezeptors (Cho et al. 2003). Die Anti-Tumor Wirkung von Trastuzumab beschränkt sich nicht auf einen einzelnen Me- 4 ArzneimittelPROFIL Pertuzumab Humanisierter monoklonaler Anti-HER2-Subdomäne-IIAntikörper Pertuzumab Abb. 1 Hypervariable, HER2-Subdomäne-IIbindende Region aus Maus Variable Fab-Region KomplementAktivierung ADCC Humane, konstante Fc-Region mit Bindungsstelle für Effektorzellen Maus Bindungsstelle für Makrophagen Mensch ADCC=Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität Quelle: Adams et al. 2006 chanismus, sondern kann als vielfältig beschrieben werden (Arteaga et al. 2012). Die Bindung blockiert die Aktivierung der intrazellulären Tyrosinkinasedomäne, verhindert dadurch eine Weiterleitung des Signals und inhibiert damit Proliferation, Invasion und Metastasierung der Tumorzellen. Zusätzlich zur Unterdrückung der Rezeptor-assoziierten Signalwege induziert die Bindung von Trastuzumab eine Stabilisierung des HER2Proteins (oftmals wird bei Tumorzellen die extrazelluläre Domäne abgespalten und resultiert dadurch in einer kontinuierlichen Aktivierung des HER2-Moleküls) und macht dadurch eine Antikörper-basierte HER2-Inhibierung (mittels dualer Blockade) erst möglich. Nicht zuletzt aktiviert die Trastuzumab-Bindung die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC; Scheuer et al. 2009). 2.2. HER2-Dimerisierungsblockade durch Pertuzumab Der Antikörper Pertuzumab ist der erste Vertreter einer neuen Klasse von HER2-Dimerisierungs-Inhibitoren (Baselga & Swain 2009, Hubalek et al. 2012). Der Umstand, dass Pertuzumab an ein anderes Epitop des extrazellulären HER2-Rezeptors als Trastuzumab bindet, resultiert in einer umfassenderen Blockade des HER2-vermittelten Signals (Franklin et al. 2004, siehe Abbildung 2). Bei Pertuzumab handelt es sich um einen humanisierten IgG1-Antikörper, welcher an die Dimerisierungs-Domäne (extrazelluläre Domäne II) des HER2-Rezeptors bindet (siehe Abbildung 1, Adams et al. 2006, Hubalek et al. 2012). Dadurch wird die Heterodimerisierung von HER2 mit Liganden-aktivierten HERRezeptoren wie EGFR (HER1), HER3 und HER4 sterisch inhibiert (Hughes et al. 2009, Baselga & Swain 2009). Insbesondere die Hemmung der Heterodimerisierung von HER2 mit HER3 scheint bei der Wirkung von Pertuzumab eine wesentliche Rolle zu spielen (Scheuer et al. 2009, Lee-Hoeflich et al. 2008). 3. Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik von Pertuzumab wurde in mehreren klinischen Studien bei unterschiedlichen soliden Tumorentitäten im fortgeschrittenen Stadium untersucht (Agus et al. März 2016 Wirkmechanismus von Pertuzumab Trastuzumab Abb. 2 Pertuzumab Blockade der HER2-Dimerisierung HER2 HER1, HER3, HER4 HER2-Signaltransduktion Plasmamembran PI3K Ras Akt MAPK mTor Inhibition von Zellproliferation und -überleben Aktivierung der Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität Akt=Proteinkinase B, HER=humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, MAPK=Mitogen-aktivierte Proteinkinase, mTOR=mammalian Target of Rapamycin, PI3K=Phosphatidylinositol-3-Kinase, Ras=rat sarcoma-Proto-Onkogen Quelle: Cho et al. 2003; Franklin et al. 2004, Baselga et al. 2010 2005, Attard et al. 2007, Yamamoto et al. 2009). Um ein adäquates Dosierungsschema zu ermitteln, wurden in zwei Phase-I Studien unterschiedliche, gewichtsbezogene Dosierungen verabreicht und anschließend die Serumkonzentration von Pertuzumab ermittelt. Weiteren pharmakokinetischen Studien zufolge waren die Serumkonzentrationen von Pertuzumab nach Gabe einer fixen Dosis (840mg, gefolgt von 420mg an den Tagen 21, 42 und 63), Administration eines Körpergewichtsbasierten Regimes (12,2mg/kg, gefolgt von 6,1mg/kg an den Tagen 21, 42 und 63) bzw. nach Gabe des Antikörpers berechnet nach Körperoberfläche 485mg/m² gefolgt von 242,5mg/m² an den Tagen 21, 42 und 62 gleichbleibend (Ng et al. 2006). Die Pertuzumab-Serumkonzentrationen verblieben in allen drei Dosierungsvarianten jeweils über der Zielkonzentration von 20µg/ml. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde für Patientinnen mit dem Nachweis einer HER2-Überexpression ein fixes Dosierungsschema mit einer initialen Aufsättigungsdosis (840mg) gefolgt von einer alle drei Wochen verabreichten Erhaltungsdosis (420mg) empfohlen. Dieses Schema wurde in sämtlichen Zulassungsstudien verabreicht und kann der entsprechenden Fachinformation für Pertuzumab entnommen werden. Resorption und Verteilung. Die Kinetik gehorcht einem Zweikompartimentenmodell. In sämtlichen klinischen Studien betrug das Verteilungsvolumen des zentralen (Vc) und des peripheren (Vp) Kompartiments beim typischen Patienten 3,1 Liter bzw. 2,46 Liter. Cmax betrug im Median 255µg/ml für die Aufsättigungsdosis und 150µg/ml für die folgenden Erhaltungsdosen. Die „area under the curve“ (AUC0–∞) wird im Median mit 2.796 bzw. 2.762µg•Tag/ml für die entsprechenden Dosen angegeben (Attard et al. 2007). Metabolisierung und Elimination. Der Metabolismus von Pertuzumab wurde nicht direkt untersucht. Über aktive oder inaktive Metaboliten ist nichts bekannt. Die Clearance von IgG-Antikörpern scheint über die Phagozyten des retikulohistiozytären Systems zu erfolgen. Die mediane Clearance beträgt 0,235l/Tag, und die mediane Halbwertszeit wird mit 18 Tagen angegeben. ArzneimittelPROFIL Pertuzumab Spezielle Patientengruppen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung (japanisch vs. nicht japanisch). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde über die gesamte Bandbreite der Kreatininclearance (27 bis 244ml/min) kein Zusammenhang zwischen verminderter Nierenfunktion und der Verfügbarkeit von Pertuzumab beobachtet. Schwangerschaft und Stillzeit. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Pertuzumab ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption durchführen, nicht empfohlen. Da IgG-Antikörper in die Muttermilch übergehen, sollte unter Pertuzumab-Therapie nicht gestillt werden. 4. Pharmakodynamik 4.1. Präklinische Pharmakodynamik In verschiedenen präklinischen Zellsystem-basierten Invitro- und Xenograft-Modellen zeigte Pertuzumab eine inhibitorische Aktivität gegen verschiedene solide Tumore, unter anderem bei Modellen, die das Mammakarzinom (Agus et al. 2002, Nahta et al. 2004), Prostatakarzinom (Agus et al. 2002, Mendoza et al. 2002), Lungenkarzinom (Sakai et al. 2007, Scheuer et al. 2009), Uteruskarzinom (El-Sahawi et al. 2010) und Kolonkarzinom (Mann et al. 2001) betrafen. Auch in Abwesenheit einer HER2-Überexpression (IHC [Immunhistochemie]: IHC HER2 3+ oder FISH+ [Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung] positiv) zeigt Pertuzumab in vitro eine deutliche antitumorale Aktivität (Tumore mit geringer oder mäßiger HER2-Expression, [IHC HER2 1+ bzw. IHC HER2 2+]; Agus et al. 2002, Schaefer et al. 1997). Zum Beispiel inhibiert Pertuzumab beim Mammakarzinom mit geringer HER2-Expression sowohl die zelluläre Proliferation in vitro als auch das Wachstum im Xenograft (Agus et al. 2002). Obgleich Pertuzumab in verschiedenen präklinischen Modellen ein solides Ansprechen bei verschiedenen Tumoren unabhängig vom HER2-Status bewirkt, so scheint in weiterführenden klinischen Studien doch klar ersicht- März 2016 5 lich, dass das Vorhandensein einer HER2-Überexpression prädiktiv und essenziell für das Ansprechen auf eine Pertuzumabbasierte Therapie ist (Gianni et al. 2010, Arteaga et al. 2012). Zudem konnte bereits in HER2-überexprimierenden Xenograft-Modellen der synergistische Effekt der Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab in Bezug auf das Tumorwachstum beobachtet werden (Nahta et al. 2004, Scheuer et al. 2009). Sowohl die Rate an kompletten Remissionen als auch eine weitere Metastasierung konnten durch die Kombination positiv beeinflusst werden (Baselga et al. 2010). Obwohl Pertuzumab ebenfalls eine ADCC vermittelt, ist die Wirkung dieser Therapie – im Vergleich zu Trastuzumab – deutlich weniger von der ­ADCC abhängig. Pertuzumab scheint dabei die Trastuzumabinduzierte Wirkung auf die ADCC im Sinne eines additiven, nicht aber eines synergistischen Effekts zu erhöhen (Scheuer et al. 2009). 4.2. Dosislimitierende Toxizitäten und maximal tolerable Dosis In den beiden publizierten Phase-I-Studien zur Untersuchung einer Pertuzumab-Monotherapie (Agus et al. 2005, Yamamoto et al. 2009) wurde keine maximal tolerable Dosis (MTD) erreicht, und insgesamt wurde nur eine dosislimitierende Toxizität (DLT) mit einem asymptomatischen, selbstlimitierenden Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase (γ-GT) vom Schweregrad 3 beschrieben (Yamamoto et al. 2009). In Kombination mit Capecitabin trat keine DLT auf (Albanell et al. 2008), und in Kombination mit Docetaxel erwiesen sich bei einer Dosis von 840 bzw. 420mg Pertuzumab und 100mg/m2 Docetaxel eine febrile Neutropenie und eine Grad-3-Erschöpfung bei zwei von fünf Patienten als dosislimitierend. Erstere dürfte dabei aber eher dem Taxan zuzuordnen zu sein (Attard et al. 2007). Die daraus resultierende und daher empfohlene Dosierung für die klinische Praxis von Pertuzumab in Kombination mit 75mg/m2 Docetaxel und Trastuzumab (Initialdosis 8mg/kg Körpergewicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 6mg/kg) sind 420mg, nach einer Aufsättigungs/Initialdosis von 840mg, alle drei Wochen. 5. Wirksamkeit 5.1. Fortgeschrittenes Mammakarzinom 5.1.1. HER2-negatives Mammakarzinom Im Xenograftmodell hemmte Pertuzumab auch bei fehlender bzw. geringer HER2-Überexpression das Tumorwachstum (Agus et al. 2002). Basierend auf diesen präklinischen Daten wurde Pertuzumab als Monotherapie bei vortherapierten HER2-negativen Patientinnen in zwei unterschiedlichen Dosierungen untersucht (Arm A: 840mg-Startdosierung, gefolgt von 420mg alle drei Wochen [q3w]; Arm B: 1.050mg q3w ohne Startdosierung). Wegen des geringen Vorteils zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse wurde diese multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie nach dem Einschluss von 78 Patientinnen vorzeitig beendet. Die Clinical Benefit Rate (CBR, definiert als CR [complete response] + PR [partial response] + SD [stable disease] >6 Monate) lag bei 9,8% (Arm A) bzw. 5,4% (Arm B) und das mediane progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) bei 6,1 Wochen (95% CI, 2–37 Wochen bzw. 2,7–36,1 Wochen) in beiden Studienarmen (Gianni et al. 2010). Zusammenfassend kann daher festgestellt werden, dass Pertuzumab bei HER2-negativen BC-Patientinnen keinen klinischen Nutzen zeigt, weshalb dieses Medikament bei dieser Patientengruppe nicht zur Anwendung gelangt. 6 ArzneimittelPROFIL Pertuzumab 5.1.2. HER2-positives Mammakarzinom nach Versagen der Standardtherapie Bei 66 HER2-positiven Mammakarzinompatientinnen (medianes Alter 54 Jahre) wurde in einer multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (NCT01674062) eine Trastuzumab/Pertuzumab-Kombination nach Progredienz auf einer Trastuzumabbasierten Therapie untersucht (Baselga et al. 2010). Insgesamt 70% der Patientinnen waren mit einem Anthrazyklin sowie 41% mit einem Taxan vorbehandelt, und 79% wiesen viszerale Metastasen auf. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 24,2% (fünf Patienten mit CR [7,6%] und elf Patientinnen mit PR [16,7%]), und die CBR lag bei 50%. Das PFS lag bei 5,5 Monaten (Variationsbreite: 0,9–17 Monate; 80% CI: 18–31 Monate), und die mediane Dauer des Therapieansprechens betrug 5,8 Monate. Ein Therapieansprechen sowie eine anhaltende stabile Erkrankung zeigten sich trotz multipler Vortherapien, viszeraler Metastasen und relativ hoher Tumorlast. Es bestand jedoch ein Trend für eine höhere Wirksamkeit bei Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen, niedriger Tumorlast und längerer Trastuzumab-Vortherapie. Pertuzumab zeigte bei diesen vortherapierten HER2-positiven Patientinnen in Kombination mit Trastuzumab ein gutes Therapieansprechen. Ob dieser Therapieerfolg durch Pertuzumab alleine oder durch die Kombination mit Trastuzumab zustande kam, wurde anschließend in einer weiteren Studie untersucht (Cortes et al. 2012). Insgesamt 29 unter Trastuzumab progredient gewordene Patientinnen erhielten eine Pertuzumab-Monotherapie (840mg-Startdosierung, gefolgt von 420mg alle drei Wochen). Die ORR lag bei 3,4% (CR+PR) und die CBR bei 10,3% (mediane Dauer der CBR 35,3 Wochen). Das mediane PFS betrug im Median 7,1 Wochen (80% CI 6–10 Wochen). Nach Progression unter der Pertuzumab-Monotherapie erhielten 17 dieser Patientinnen zusätzlich Trastuzumab bei Weiterführung der Pertuzumab-Therapie (Cortes et al. 2012). Mit einer ORR von 17,6% und einer CBR von 41,2% (mediane Dauer: 44,3 Wochen) zeigte sich ein deutlich verbessertes Ansprechen im Vergleich zur vorhergehenden Pertuzumab-Monotherapie. Auch das PFS war mit 17,4 Wochen (80% CI, 6–29 Wochen) länger. Eine weitere einarmige Phase-II-Studie, welche die Kombination Pertuzumab/Trastuzumab bei HER2-positiven Patientinnen nach Progress unter Trastuzumab untersuchte, wurde aufgrund von parallel auftretenden Kardiotoxizitäten vorzeitig beendet (Portera et al. 2008). Dabei kam es bei sechs von elf Patientinnen (54%) zu einem Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF). Erwähnenswert ist hierbei jedoch, dass das Therapieansprechen mit einer CBR von 46% und einer ORR von 18% durchaus vergleichbar war mit den Ergebnissen der von Baselga et al. durchgeführten Phase-II Studie (Baselga et al. 2010). 5.1.3. Erstlinientherapie im metastasierten Setting Phase-III-Studie CLEOPATRA. Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIIb-Studie CLEOPATRA (NCT00567190) untersuchte die Wirksamkeit von Pertuzumab als Erstlinientherapie beim metastasierten HER2positiven Mammakarzinom (Baselga et al. 2012). Alle 808 Patientinnen (medianes Alter 54 Jahre) erhielten Docetaxel plus Trastuzumab und wurden zwischen Pertuzumab und Placebo randomisiert. Eine antihormonelle Therapielinie vor Studieneinschluss war ebenso erlaubt wie eine (neo-)adjuvante Taxan-haltige Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab. Der primäre Endpunkt, das PFS, konnte durch die Hin- März 2016 Ergebnisse der Phase-IIIb-Erstlinien-Studie CLEOPATRA sten Interimsanalyse dieser Studie brachte die Hinzunahme von Pertuzumab zu T-DM1 keiD/T + Pertuzumab D/T + Plazebo Hazard nen zusätzlichen Vorteil in Bezug auf das PFS Parameter p-Wert (n=402) (n=406) Ratio (medianes PFS: 15,2 vs. 14,1 Monate; HR=0,91, 95% CI 0,73–1,13). Lediglich die Ansprechrate 80 69 p=0,001 ORR (%)1 war im Kombinationsarm numerisch gering95 90 k.A. CBR (%)1 gradig höher als im T-DM1-Mono-Arm (64 vs. 18,51/18,72 12,41, 2 0,621 <0,00011 PFS (Mo)1, 2 60%). T-DM1 war zudem der Taxan-Trastuzumab-Kombination zwar nicht unterlegen OS (Mo)2 56,5 40,8 0,68 <0,001 (non-inferior), allerdings auch nicht überleCBR=Rate an klinischem Nutzen, D=Docetaxel; Mo=Monate, ORR=Objektive Ansprechrate, OS=Medianes gen (medianes PFS: 14,1 vs. 13,7 Monate; Gesamtüberleben, PFS=Medianes progressionsfreies Überleben, T=Trastuzumab HR=0,91, 95% CI 0,73–1,13; p=0,31). Die StudiQuelle: 1 Baselga et al. 2012; 2 Swain et al. 2015 endaten wurden jedoch bisher noch nicht vollständig publiziert, und die kommenden Auswertungen müssen zur endgültigen Bewertung (insbesondere zunahme von Pertuzumab im Vergleich zur Kontrollgruppe um des Gesamtüberlebens) abgewartet werden. 6,3 Monate verlängert werden (18,7 vs. 12,4 Monate, HR=0,68; 95% CI 0,58–0,80; p<0,001). Ebenso wurde das mediane Gesamtüberleben von 40,8 im Kontrollarm auf 56,5 Monate im 5.2. Neoadjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms Pertuzumab-Arm signifikant verlängert (HR=0,68; 95% CI 0,56– Zwei Phase-II-Studien mit insgesamt 642 Patientinnen un0,84; p<0,001; Swain et al. 2015) und die ORR von 69,3 auf 80,2% tersuchten die Wirksamkeit einer Pertuzumab-haltigen Kombierhöht (p=0,001; Baselga et al. 2012, siehe Tabelle 1). nationstherapie im neoadjuvanten Setting: NEOSPHERE und Die Analyse der Subgruppen (Vortherapie, Region, Alter, TRYPHAENA (Schneeweiss et al. 2013, Gianni et al. 2012, 2015, ethnische Herkunft, Hormonrezeptor-Status) ergab, dass ein siehe Tabelle 2). Ferner wurden in der Phase-III-Studie GeparAnsprechen auf das Pertuzumab-hältige Regime unabhängig Septo, welche Paclitaxel mit nab-Paclitaxel verglich, Patientinvon diesen Faktoren erfolgte. Einzig jene Patientinnen mit nicht nen mit HER2-positiven Tumoren (n=395) zusätzlich zur Cheviszeralen Metastasen zeigten im Vergleich zu jenen mit viszemotherapie mit Pertuzumab und Trastuzumab behandelt (kein raler Metastasierung kein verbessertes Ansprechen auf die duKontrollarm ohne Pertuzumab; Untch et al. 2016). ale HER2-Blockade (HR=1,11 [95% CI 0,66–1,85] non-viszeral gegenüber 0,59 [95% CI 0,48–0,74] viszeral, p=0,03, Swain et al. Phase-II-Studie NEOSPHERE. Die NEOSPHERE-Studie 2015). Nennenswert ist auch, dass das Nebenwirkungsprofil in (NCT00545688; Gianni et al. 2012) ist eine randomisierte, mulbeiden Studienarmen nahezu ident war und sich insbesondere tizentrische Phase-II-Studie, in der die Kombination von Pertudie kardialen Nebenwirkungen zwischen den beiden Behandzumab und Trastuzumab im neoadjuvanten Setting untersucht lungsgruppen nicht unterschieden (Reduktion der LVEF >10% wurde. Insgesamt wurden 417 Patientinnen mit frühem, lokal bei 6,1% der Patientinnen in der Pertuzumab-Gruppe versus fortgeschrittenem oder inflammatorischem HER2-positivem 7,4% im Kontrollarm, Swain et al. 2015). Lediglich febrile NeuMammakarzinom in vier Studienarme randomisiert. In Arm A tropenien und Grad-3-Diarrhoen waren im Pertuzumab-Arm wurde Trastuzumab und Docetaxel (TD), in Arm B Pertuzumab leicht erhöht. Auf das Nebenwirkungsprofil von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel (PTD), in Arm wird noch detaillierter im Kapitel 6 e­ ingegangen. C Pertuzumab und Trastuzumab (PT) und in Arm D Pertuzumab und Docetaxel (PD) für jeweils insgesamt vier Zyklen Phase-III-Studie MARIANNE. Die multizentrische, randomiverabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate an sierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie MARIANNE verpathologisch kompletten Remissionen (pCR) in der Brust. Seglich die Wirksamkeit von T-DM1, einem gegen HER2 gerichtekundäre Endpunkte waren das krankheitsfreie Überleben ten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, mit oder ohne Pertuzumab (DFS; disease free survival), PFS und die Rate an brusterhaltenmit der damaligen Standardbehandlung Taxan plus Trastuden Operationen. Eine signifikant höhere pCR-Rate wurde bei zumab (Ellis et al. ASCO 2015). Insgesamt wurden 1.095 PatienPatientinnen im Arm B (PTD; 45,8%; 95% CI 36,1–55,7) im Vertinnen in einen der drei Studienarme randomisiert. In der ergleich zu Arm A (TD; 29,0%; 95% CI 20,6–38,5, p=0,0141) beobTab. 1 Phase-II-Studien zur neoadjuvanten Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom Studie/Referenz n Design NEOSPHERE (NCT00545688) Gianni et al. 2012, 2015 417 IIb multizentrisch randomisiert, offen vierarmig TRYPHAENA (NCT00976989) Schneeweiss et al. 2013 225 II multizentrisch, randomisiert 3 experimentelle Arme Tab. 2 Therapie Ergebnis (A) TD (n=107) (B) PTD (n=107) (C) PT (n=96) (D) PD (n=107) pCR: 29 vs. 46 vs. 17 vs. 24% (PTD vs. TD: p=0,0141; PT vs. TD: p=0,019); ORR: 81 vs. 88 vs. 66 vs. 74% 5-J-DFS: 81 vs. 84 vs. 80 vs. 75% (PTD vs. TD; HR=0,69) 5-J-PFS: 81 vs. 86 vs. 73 vs. 73% (PTD vs. TD; HR=0,60) (A) FEC + T + P x3 > D + T + P x3 pCR 62 vs. 57 vs. 66%; (B) FEC x 3 > D + T + P x 3 ORR 92 vs. 95 vs. 90% (C) D + C + T + P x6 P=Pertuzumab, T=Trastuzumab, D=Docetaxel, FEC=5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid, C=Carboplatin, pCR=Pathologisch komplette Remission, ORR=Objektive Ansprechrate, DFS=Krankheitsfreies Überleben, PFS=Progressionsfreies Überleben, HR=Hazard Ratio ArzneimittelPROFIL Pertuzumab März 2016 7 achtet. Im Arm D (PD) erreichten 24,0% der Patientinnen (95% CI 15,8–33,7) eine pCR, im Arm C (PT) waren es 16,8% (95% CI 10,3–25,3). Nach erfolgter Operation wurden die Patientinnen für insgesamt ein Jahr adjuvant mit Trastuzumab behandelt, wobei jene, welche neoadjuvant keine Chemotherapie erhalten hatten (Arm C), diese nachträglich adjuvant erhielten. In der Nachbeobachtungsphase der NEOSPHERE-Studie wurde fünf Jahre nach Randomisierung der letzten Patientin der Langzeitnutzen evaluiert (Gianni et al. 2015). Die Fünf-JahresPFS-Rate betrug im Arm B (PTD) 86% verglichen mit 81% im Arm A (TD; HR=0,69; 95% CI 0,34–1,40). Ähnlich verhielt sich das Fünf-Jahres-DFS. Patientinnen mit der Kombinationstherapie Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel (Arm B) verzeichneten eine DFS-Rate von 84% im Vergleich zu 81% ohne Pertuzumab-Gabe (Arm A; HR=0,60; 95% CI 0,28–1,27). Diese Unterschiede waren nicht statistisch signifikant, die Studie war jedoch auch nicht für diese Analysen gepowert. Erwähnenswert ist der Umstand, dass ein merklich längeres PFS bei Erreichen einer totalen pCR ( ypT0/is ypN0, HR=0,63 [95% CI 0,17–2,38]) bzw. bei Hormonrezeptor-negativen Patientinnen (HR=0,60 [95% CI 0,24–1,40]) verzeichnet werden konnte. Phase-II-Studie TRYPHAENA. Die randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie TRYPHAENA (NCT00976989; Schneeweiss et al., 2013) untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinund Carboplatin-haltiger Chemotherapie bei 225 Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs. Die Randomisierung erfolgte äquivalent in drei Therapiearme. Patientinnen erhielten entweder drei Zyklen 5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid (FEC) gefolgt von drei Zyklen Docetaxel jeweils in Kombination mit Pertuzumab und Trastuzumab (Arm A) oder drei Zyklen FEC gefolgt von drei Zyklen Docetaxel mit Pertuzumab und Trastuzumab nach Abschluss der anthrazyklinhaltigen Therapie (Arm B) bzw. sechs Zyklen Docetaxel, Carboplatin sowie die duale Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab (Arm C); siehe auch Tabelle 2. Da als Sicherheitsstudie konzipiert, waren die primären Endpunkte die Inzidenz der linksventrikulären systolischen Dysfunktion (LVSD) sowie der Abfall der LVEF von ≥10%. Als sekundäre Endpunkte waren die pCR-Rate, klinisches Ansprechen, Anteil der brusterhaltenden Operationen bei Patientinnen, bei denen eine Brustentfernung vor der Therapie geplant war, krankheitsfreies Überleben (DFS), PFS und OS definiert. In allen drei Armen wurden hohe pCR-Raten (pCR in der Brust) mit 61,6% (Arm A), 57,3% (Arm B) und 66,2% (Arm C) verzeichnet. Ein objektives Ansprechen trat bei 89,6% bis 94,7% der Patientinnen auf. Ein vollständiges klinisches Ansprechen wurde bei 50,7% der Patientinnen in Arm A, 28,0% in Arm B und 40,3% in Arm C erreicht. Ergebnisse zu den weiteren sekundären Stu­ dienendpunkten liegen noch nicht vor. Phase-III-Studie GeparSepto. Diese Phase-III-Studie der German­Breast Group (NCT01583426) verglich eine neoadjuvante Paclitaxel-Therapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin und Cyclophosphamid bei 1.204 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom. Insgesamt 395 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom wurden zudem mit acht Zyklen Trastuzumab und Pertuzumab behandelt. Grundsätzlich konnten bei HER2-positiven Patientinnen pCR-Raten zwischen 54,1% (mit Paclitaxel) und 61,8% (mit nab-Paclitaxel) erzielt werden. Da die Studie jedoch keinen Kontrollarm ohne Pertuzumab aufwies, kann die Rolle von Pertuzumab auf die Wirksamkeit des Therapieschemas nicht beurteilt werden. Zusätzlich war die pCRRate im nab-Paclitaxel-Behandlungsarm im Vergleich zu Paclitaxel signifikant höher (OR=1,53; p<0,001). Die höhere Wirksamkeit von nab-Paclitaxel zeigte sich vor allem in der triplenegativen Subgruppe (OR=2,61; p<0,001), wurde tendenziell Nebenwirkungen von Pertuzumab im metastasierten Setting (Phase-III-Studien CLEOPATRA und PERUSE) CLEOPATRA Nebenwirkung (%) D/T + P PERUSE D/T + Placebo P/T + D P/T + PAC P/T + nPAC Grad 1/2 Grad 3/4 Grad 1/2 Grad 3/4 Diarrhö 59 9 43 5 67 65 60 Alopezie 60 0 60 <1 46 48 48 4 49 4 46 19 14 6 Übelkeit 43 1 42 1 32 32 49 Fatigue 35 2 34 3 28 32 43 Hautausschlag 36 1 23 1 22 21 29 Appetitverlust 28 2 25 2 18 15 15 Mukositis 26 1 19 1 24 13 14 Asthenie 25 2 29 2 31 26 8 Erbrechen 24 1 23 2 21 18 25 Periphere Ödeme 24 <1 29 1 17 15 9 Pruritus 16 0 10 0 13 16 23 Obstipation 15 0 24 1 12 15 23 0 13 0 7 10 1 - 11 0 5 0 - - - Neutropenie Febrile Neutropenie Trockene Haut Alle Grade * * Grad 3 P=Pertuzumab, T=Trastuzumab, D=Docetaxel, FEC=5-Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid, PAC=Paclitaxel, nPAC=nab-Paclitaxel 8 Tab. 3 ArzneimittelPROFIL Pertuzumab * Quelle: Swain et al. 2013a, Miles et al. 2015 März 2016 jedoch auch in der Subgruppe der Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom beobachtet (OR=1,39; p=0,11; Untch et al. 2016). Ergebnisse zum PFS und OS liegen noch nicht vor. 6. Verträglichkeit und Komplikationen Insgesamt erscheint Pertuzumab gut verträglich. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind, neben einem geringen kardiotoxischen Potenzial, eine Verstärkung der Chemotherapie-induzierten Neutropenie mit Erhöhung des Risikos für eine febrile Neutropenie, Diarrhö sowie Hautausschlag (siehe Tabellen 3 und 4). Vereinzelt wurden Hypersensitivitätsreaktionen berichtet. Im chemotherapiefreien Arm der Phase-IIb-Studie NEOSPHERE wurden Diarrhö, Asthenie und Hautausschläge im neoadjuvanten Setting nicht beobachtet, bei adjuvanter The­ rapie nur selten (3,2%). Kardiotoxizität. Da die Rezeptoren der HER-Familie nicht nur an Tumorzellen, sondern auch an Kardiomyozyten exprimiert werden, wo diese einen kardioprotektiven Effekt erfüllen, kann die Blockade dieser Wachstumsfaktor-Rezeptoren potenziell kardiotoxisch wirken, wie im Mausmodell gezeigt werden konnte (Crone et al. 2002). Eine kardiotoxische Nebenwirkung ist entsprechend auch beim Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab zu beobachten (Viani et al. 2007). Im Gegensatz zu Anthrazyklininduzierter Kardiotoxizität führt Trastuzumab jedoch nicht zu strukturellen Veränderungen im Myokard, und der Effekt scheint weder mit der Kumulativdosis zuzunehmen, noch dauerhaft zu sein (Ewer et al. 2005). Die myokardiale Dysfunktion im Rahmen einer Anti-HER2-Therapie, so nimmt man an, resultiert aus dem Verlust der Tertiärstruktur kontraktiler Proteine (Sawyer et al. 2002). Da Pertuzumab ebenfalls an HER2 bindet und sowohl die Homo- als auch die Heterodimerisierung mit anderen HER-Rezeptoren unterbindet, könnte es ähnlich wie Trastuzumab kardiotoxisch wirken bzw. die Kardiotoxizität von Trastuzumab oder Anthrazyklinen verstärken. Die klinische Evidenz der durch Pertuzumab verursachten kardialen Nebenwirkungen wurde in mehreren Studien erfasst. Lediglich in einer von vier Phase-I-Studien (Agus et al. 2005, Attard et al. 2007, Albanell et al. 2008, Yamamoto et al. 2009) wurde eine Verminderung der linksventrikulären Funktion (LVEF) von mehr als zehn Prozent bei drei von 17 Patientinnen beschrieben. Alle drei Patientinnen blieben asymptomatisch, und bei einer erholte sich die Herzfunktion bis zum Studienabschluss wieder (Attard et al. 2007). In einer weiteren Studie bei elf Brustkrebspatientinnen wurde speziell die kardiale Toxizität von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab untersucht. Bei sechs Patientinnen (54%) kam es zu einem Abfall der LVEF. Zwei dieser Patientinnen hatten einen Abfall von mehr als 15%, davon war eine symptomatisch und benötigte eine medikamentöse Therapie. Die Studie wurde deshalb vorzeitig beendet (Portera et al. 2008). Eine umfangreiche Metaanalyse mit insgesamt zwölf PhaseII-Studien hat die kardiale Sicherheit von Pertuzumab untersucht. Von insgesamt 599 Patientinnen wurden 331 mit Pertuzumab allein (P), 175 in Kombination mit einer nicht Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie (PC) und 93 zusammen mit Trastuzumab (PT) behandelt. Ein asymptomatischer Abfall der LVEF wurde bei jeweils 6,9% (P), 3,4% (PC) und 6,5% (PT) der Patientinnen gemessen. Eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelte sich lediglich bei 0,3% (P), 1,1% (PC) und 1,1% (PT) der Patientinnen (Lenihan et al. 2012). Im Rahmen einer weiteren Metaanalyse bei insgesamt 1.142 Patientinnen, welche mit einer kombinierten Anti-HER2-Therapie (Pertuzumab und Trastuzumab bzw. Trastuzumab und Lapatinib) behandelt wurden, wurden die kardiale Auswirkung dieser Kombinationstherapien untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Rate an Herzinsuffizienzen (CHF) in dieser Gruppe 0,88% war. Im Vergleich dazu wurden 1.473 Patientinnen mit einer Monotherapie (Pertuzumab oder Trastuzumab oder Lapatinib) nachuntersucht, und hier zeigte sich eine CHF-Rate von 1,49%. Im Kombinationsarm war ein LVEF-Abfall von 3,1% zu beobachten. Die Grad-3/4-Nebenwirkungen von Pertuzumab bei neoadjuvanter Behandlung (Phase-II-Studien NEOSPHERE und TRYPHAENA) Tab. 4 NEOSPHERE Nebenwirkung (%) Neutropenie Febrile Neutropenie TD PTD PT 57 45 1 TRYPHAENA FEC + T + P x3 > D + T + P x3 FEC x 3 > D + T +Px3 D+C+T+P x6 55 47 43 46 PD 7 8 0 7 18 9 17 12 5 0 7 19 12 12 Diarrhö 4 6 0 4 4 5 12 Asthenie 0 2 0 2 - - - Granulozytopenie 1 1 0 2 - - - Rash 2 2 0 1 - - - Unregelmäßige Menstruation 1 1 0 4 - - - Medikamentenüberempfindlichkeit 0 1 2 0 3 0 3 Anämie - - - - 1 3 17 Thrombozytopenie - - - - 0 0 12 Erbrechen - - - - 0 3 5 Fatigue - - - - 0 0 4 ALT erhöht 3 0 0 1 0 0 4 Leukopenie P=Pertuzumab, T=Trastuzumab, D=Docetaxel, FEC=5-Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid ArzneimittelPROFIL Pertuzumab Quelle: Gianni et al. 2012, Schneeweiss et al. 2013 März 2016 9 Gruppe der Monotherapie wies einen LVEF-Abfall von 2,9% auf. Diese Ergebnisse weisen auch darauf hin, dass trotz initialer Bedenken die Kombinationstherapie von Trastuzumab und Pertuzumab keine höhere Kardiotoxizität aufweist als die Monotherapie mit Trastuzumab (Valachis et al. 2013). In den vorliegenden Daten der Phase-III-Studie CLEOPATRA gab es keine Anzeichen für eine erhöhte Kardiotoxizität durch die Zugabe von Pertuzumab zu Trastuzumab und Docetaxel (siehe Kapitel 5.1.3., Swain et al. 2015). Ein Abfall der LVEF, asymptomatisch oder symptomatisch, wurde sogar im Placeboarm häufiger als im Versuchsarm dokumentiert (alle Grade: 6,1 vs. 7,4% im Versuchs- bzw. Kontrollarm). In der als Sicherheitsstudie konzipierten Phase-IIIb-Studie PERUSE (NCT01572038) wurde das Nebenwirkungsprofil einer dualen HER2-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit einem Taxan (Docetaxel, Paclitaxel, nab-Paclitaxel) bei 1.436 Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs in der Erstlinientherapie untersucht (Miles et al. 2015). Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (November 2014) betrug das mediane Follow-up 8,8 Monate. Hier verzeichneten 3,1% der Patientinnen einen Abfall der LVEF ≥10%. Auch wurde die Pertuzumab-Administration bei 3,1% der Patientinnen aufgrund einer verringerten Auswurffraktion ab- bzw. ausgesetzt (Miles et al. 2015). Eine geringe Kardiotoxizität bestätigen auch die Ergebnisse der Phase-II-Studie TRYPHAENA. In der neoadjuvanten Therapie zeigten 5,6% (Arm A: FEC+T+P → D+T+P), 4,0% (Arm B: FEC → D+T+P) und 2,6% (Arm C: D+C+T+P) eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion (LVSD). Bei insgesamt elf Patientinnen (je vier in Arm A und B, drei in Arm C) war ein Abfall der LVEF ≥10% messbar (Schneeweiss et al. 2013). Hämatologische Nebenwirkungen. Pertuzumab scheint die Rate an unkomplizierten und febrilen Neutropenien in Abhängigkeit parallel applizierter Chemotherapien zu erhöhen. Wie in der Pertuzumab-Sicherheitsprofil-Auswertung der Phase-IIIStudie CLEOPATRA ersichtlich, war die Rate an febrilen Neutropenien vom Grad 3/4 im Pertuzumab-haltigen Arm um 6,2% höher als im Placeboarm (13,8 vs. 7,6%). Die Häufigkeit von Grad-3/4-Neutropenien war im experimentellen Arm nur geringgradig höher als im Kontrollarm (49 vs. 46%; Swain et al. 2013). Nach Absetzen von Docetaxel wurden keine weiteren febrilen Neutropenien beobachtet, und die Rate an Neutropenien sank auf unter fünf Prozent in beiden Studienarmen ab (Swain et al. 2015). In der neoadjuvanten TRYPHAENA-Studie lag die Rate an Grad-3/4-Neutropenien bei 43 bis 47%, die an febrilen Neutropenien zwischen neun und 18% (Schneeweiss et al. 2013). Erste Toxizitätsanalysen der PERUSE-Studie berichteten von Grad-3/4-Neutropenien, febrilen Neutropenien und Leukopenien bei 9,3%, 5,8% und 1,1% der Patientinnen (Miles et al. 2015). Grad-1/2-Anämien wurden ursprünglich in Phase-I-Studien mit Pertuzumab bei 28–33% der Patientinnen beschrieben (Agus et al. 2005, Yamamoto et al. 2009), in späteren Phase-IIund -III-Studien war die Häufigkeit jedoch geringer (8–19% der Patientinnen in den Taxan-haltigen Armen der TRYPHAENAStudie bzw. 18% in der PERUSE-Studie). Im Chemotherapie-freien Behandlungsarm der NeoSphereStudie mit Pertuzumab plus Trastuzumab (Arm C), traten hämatologische Nebenwirkungen nur sehr selten auf (1 von 108 Patientinnen mit einer Grad-3/4-Neutropenie; Gianni et al. 2012). Gastrointestinale Nebenwirkungen. Diarrhö stellt eine der häufigsten Nebenwirkungen von Pertuzumab dar, vor allem in Kombination mit Docetaxel und Capecitabin. Bereits als Mo- 10 ArzneimittelPROFIL Pertuzumab notherapie wurde eine Frequenz von 43 bis 61% von Grad-1/2Diarrhöen beschrieben (Agus et al. 2005, Yamamoto et al. 2009). In Kombination mit Trastuzumab lag die Rate bei 64% (Baselga et al. 2010) und in Kombination mit Capecitabin bei 72% (Albanell et al. 2008). In Kombination mit Docetaxel wurden ebenso Grad-3-Diarrhöen berichtet (9% in der CLEOPATRA-Studie; Swain et al. 2013). Auch in Kombination mit Paclitaxel und nab-Paclitaxel waren Diarrhöen mit über 60% die häufigste Nebenwirkung (PERUSE-Studie, Miles et al. 2015). Im Chemotherapie-freien Studienarm der NeoSphere-Studie litten 28% der Patientinnen an Grad-1/2-Diarrhö. Grad-3-­ Diarrhöen wurden nicht berichtet (Gianni et al. 2012). Als weitere gastrointestinale Nebenwirkungen wurden Übelkeit, ­Appetitlosigkeit, Erbrechen und Obstipation dokumentiert (Swain et al. 2013). Weitere Nebenwirkungen. Eine weitere häufige Nebenwirkung von Pertuzumab, der Hautausschlag, lässt sich durch die Blo­ ckade der Dimerisierung mit HER1 (EGFR) erklären. Allerdings werden Hautausschläge in Phase-I-Studien nicht als akneiform beschrieben und gleichen somit nicht den bekannten Hautveränderungen unter Anti-EGFR-Therapien. Die Häufigkeit von Grad-1/2-Läsionen wurde mit 11–50% berichtet (Agus et al. 2005, Yamamoto et al. 2009, Gianni et al. 2010, Gianni et al. 2012). In einer Metaanalyse von Phase-II/III-Studien bei insgesamt 1.726 Patienten (Pertuzumab, n=1.157; Kontrollen, n=569) betrug die Inzidenz von Grad-1/2-Hautläsionen im Median 24,6% (95% CI 19,3–30,8%) und von Grad-3/4-Läsionen 1,1% (95% CI 9,5–2,2%). Der Effekt scheint nicht dosisabhängig zu sein (Drucker et al. 2012). Vereinzelt wurden Hypersensitivitätsreaktionen mit Fieber und Schüttelfrost im Rahmen der Verabreichung beobachtet. (Agus et al. 2005, Yamamoto et al. 2009, Gianni et al. 2012). Eine weitere häufig bebeschriebene Nebenwirkung von Pertuzumab ist Fatigue (Agus et al. 2005, Albanell et al. 2008, Yamamoto et al. 2009, Gianni et al. 2012). Im Vergleich zum Placeboarm war die Häufigkeit in der Phase-III-Studie CLEOPATRA jedoch nicht signifikant erhöht (38 vs. 37%; Swain et al. 2013). 7. Dosierung und Verabreichung Bei Patientinnen, die mit Pertuzumab behandelt werden sollen, muss der HER2-positive Tumorstatus vor Therapiebeginn immunhistochemisch (IHC 3+) und/oder durch In-situHybridisierung (ISH Ratio ≥2) mittels eines validierten Tests verifiziert werden. Die empfohlene Anfangsdosis von Pertuzumab beträgt 840mg, verabreicht als 60-minütige intravenöse Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 420mg, die im Abstand von drei Wochen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden. Die LVEF muss vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung (im metastasierten Setting alle drei Zyklen und im neoadjuvanten Setting alle zwei Zyklen) untersucht werden, um sicherzustellen, dass sie im Normalbereich liegt. Im Falle einer linksventrikulären Dysfunktion muss die Pertuzumab-Therapie entsprechend den Angaben in der Fachinformation unterbrochen werden (Fachinformation 2015). In Kombinationstherapien mit Pertuzumab beträgt die Trastuzumab-Dosierung initial 8mg/kg und 6mg/kg für Erhaltungsdosen und die initiale Docetaxel-Dosierung 75mg/m2 alle drei Wochen, die je nach individueller Verträglichkeit auf 100mg/m2 gesteigert werden kann. Frauen mit metastasierter Erkrankung erhalten Pertuzumab und Trastuzumab bis zur Krankheitsprogression. Im neoadjuvanten Setting sollte Pertuzumab über drei bis sechs Zyklen in März 2016 Übersicht über derzeit laufende Studien mit Pertuzumab Studie NCT-Nummer Indikation PERTAIN VELVET Tab. 5 n Therapie Endpunkte NCT01491737 Erstlinie bei HER2+ und ER+ la/m BC 258 (A) AI + T + P + D oder PAC nach Ermessen (B) AI + T + D oder PAC nach Ermessen PFS, OS, ORR, CBR, DOR, TTR, AE, QOL NCT01565083 Erstlinie bei HER2+ la/m BC 213 (A) P + T + VRB sequenziell (B) P + T + VRB Einzelinfusion ORR, abnorme Laborbefunde, TTR, DOR, PFS, TTP, OS, Sicherheit, QOL NCT01358877 Adjuvant bei frühem HER2+ BC 4805 (A) Chemotherapie + T + P (B) Chemotherapie + T + Placebo IDFS, DFS, OS, RFI, DRFI, Sicherheit, QOL NCT01026142 HER2+ m BC nach Erstlinie Trastuzumab 452 (A) CAP + T (B) CAP + T + P PFS, OS, PFS, TTP, TTF, ORR, CBR, Sicherheit, Verträglichkeit, DOR 444 Neoadjuvant (A) D + T + P (B) T-DM1 + P + C, Adjuvant (A) T + P (B) T-DM1 + P pCR, EFS, IDFS, OS, Rate der brust­erhaltenden OPs, Inzidenz unerwünschter, hepatischer und kardialer Ereignisse, QOL, Serumkonzentration, Inzidenz antitherapeutischer Antikörper Phase II Phase III APHINITY PHEREXA KRISTINE NCT02131064 Neoadjuvant bei frühem HER2+ BC AI=Aromatase-Inhibitor, PAC=Paclitaxel, P=Pertuzumab, T=Trastuzumab, D=Docetaxel, T-DM1=Trastuzumab-Emtansin, C=Carboplatin, VRB=Vinorelbin, CAP=Capecitabin, CBR=Clinical Benefit Rate, DFS=Krankheitsfreies Überleben, DOR=Ansprechdauer, DRFI=Distant recurrence-free interval, EFS=Ereignisfreies Überleben, IDFS=Invasiv krankheitsfreies Überleben, ORR=Objektive Ansprechrate, OS=Gesamtüberleben, pCR= Pathologisch komplette Remission, PFS=Progressionsfreies Überleben, QOL=Lebensqualität, RFI=Rezidivfreies Intervall, TTF=Zeit bis zum Therapieversagen, TTP=Zeit bis zur Tumorprogression, TTR=Zeit bis zum Ansprechen Quelle: www.clinicaltrials.gov Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie als Teil eines Behandlungsschemas des frühen Brustkrebses verabreicht werden. Nach der Operation sollen die Patientinnen ein Jahr adjuvant Trastuzumab erhalten. 8. Zulassungsstatus Basierend auf den Daten der CLEOPATRA-Studie erfolgte im Juni 2012 die Zulassung von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel zur Erstlinienbehandlung des HER2-positiven, metastasierten oder lokal rezidivierenden, inoperablen Mammakarzinoms durch die Food and Drug Association (FDA) und im März 2013 durch die European Medicines Agency (EMA). Im Juli 2015 erfolgte die Zulassung durch die EMA von Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und frei wählbarer Chemotherapie für die neoadjuvante Behandlung von Frauen mit HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko. 9. Bewertung und Aussichten 9.1. Metastasierter Brustkrebs Mit Pertuzumab steht nun eine weitere, hochpotente Subs­ tanz für die Kombinationstherapie des HER2-positiven Mammakarzinoms zur Verfügung. Die eindrucksvollen Daten der CLEOPATRA-Studie in der Erstlinientherapie des metastasierten Brustkrebs, die eine hochsignifikante und auch klinisch sehr relevante Verlängerung des progressionsfreien Intervalls um mehr als sechs Monate und eine Steigerung des Gesamtüberlebens von 15,7 Monaten zeigen (Swain et al. 2015), haben einen neuen Therapiestandard in dieser Indikation definiert. Dies umso mehr, da durch die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel keine wesentliche Toxizitätserhöhung und vor allem keinerlei Erhöhung der potenziellen Kardiotoxizität dokumentiert wurde (Swain et al. 2013b). ArzneimittelPROFIL Pertuzumab Die weiteren, bereits vorliegenden Daten aus Palliativtherapie-Studien lassen aber schon jetzt vermuten, dass dieser positive Therapieeffekt durch Pertuzumab möglicherweise nicht nur auf die Erstlinientherapie beschränkt ist. Daher kann möglicherweise das „Multiple-line-Therapiekonzept“, d.h. Wechsel der zytostatischen Kombinationspartner unter Beibehaltung der HER2-Doppelmodulation mit Trastuzumab und Pertuzumab, weitere therapeutische Vorteile für die betroffenen Patienten bringen. Ergebnisse derzeit laufender Studien (z.B. die PHEREXA-Studie [NCT01026142], siehe Tab. 5) bleiben hier allerdings abzuwarten. Auch die Zytostatika-freie Kombinationstherapie nur mit Pertuzumab und Trastuzumab erscheint durchaus in einigen klinischen Situationen eine valide Therapieoption darzustellen, da dieser Therapieansatz in Phase-IIStudien (Baselga al. 2010) bereits gute Aktivität bei minimaler Toxizität gezeigt hat. Die Zulassung von Pertuzumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen, HER2-positiven Mammakarzinoms eröffnete für alle betroffenen Patientinnen den Zugang zu einer hocheffektiven und gut verträglichen Therapieoption in der klinischen Routine. 9.2. (Neo-)adjuvante Therapie Im neoadjuvanten Setting können mit der HER2-Doppel­ modulation ebenfalls eindrucksvolle Ergebnisse erzielt werden. So wurde im Rahmen der NEOSPHERE-Studie eine signifikante Erhöhung der Rate an pathologischen kompletten Remissionen erreicht (Gianni et al. 2012). Die Fünf-Jahres-Daten zum krankheits- und progressionsfreien Überleben zeigen zudem ein niedrigeres Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung (Gianni et al. 2015). Eine pathologisch komplette Remission konnte auch bei mehr als die Hälfte aller Patientinnen in Kombination mit Anthrazyklin- und Carboplatin-haltiger Chemotherapie bei geringer Kardiotoxizität in der TRYPHAENA-Studie beobachtet März 2016 11 werden (Schneeweiss et al. 2013). Im Ergebnis ist beachtenswert, dass auf Basis dieser Resultate von vielen ExpertInnen die neoadjuvante Doppelmodulation nunmehr als „state of the art“ gesehen wird – und zwar erstmals letztlich unabhängig von Fragen der Brusterhaltung etc., sondern auf Basis der Biologie der Erkrankung. Seit Juli 2015 steht Pertuzumab nun auch für die neoadjuvante Behandlung von HER2-positivem lokal fortgeschrittenem, entzündlichem oder frühem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko zur Verfügung. Die internationale APHINITY/ABCSG-39-Studie untersucht gegenwärtig eine etwaige Verbesserung der Effektivität der adjuvanten Brustkrebstherapie bei Patientinnen mit operablem HER2-positivem primärem Mammakarzinom durch eine Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab. Erste Ergebnisse der Studie werden für das Jahr 2017 erwartet. Durch die signifikante und klinisch relevante Prognoseverbesserung durch Pertuzumab im fortgeschrittenen Stadium und basierend auf den Daten der Studien in der neoadjuvanten Situation und den zu erhoffenden Ergebnissen der adjuvanten Studie erscheint daher die Erwartung berechtigt, dass Pertuzumab zur weiteren Prognoseverbesserung des HER2-positiven Mammakarzinoms essenziell beitragen kann. Die Autoren Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant Universitätsklinik für Chirurgie und Comprehensive Cancer Center Brustgesundheitszentrum Wien Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien E-Mail: [email protected] Univ.-Prof. Dr. Richard Greil, Dr. Simon Peter Gampenrieder, Dr. Gabriel Rinnerthaler Universitätsklinik für Innere Medizin III Landeskrankenanstalten Salzburg Müllner Hauptstraße 48, 5020 Salzburg E-Mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. Michael Hubalek Brustzentrum Schwaz Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe Bezirkskrankenhaus Schwaz Swarovskistr. 1-3, 6130 Schwaz E-Mail: [email protected] Univ.-Prof. Dr. Günther Steger Universitätsklinik für Innere Medizin und Comprehensive Cancer Center Klinische Abteilung für Onkologie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien E-Mail: [email protected] 12 ArzneimittelPROFIL Pertuzumab März 2016 10. Abkürzungen 11. Literatur ADCC Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität CBR Klinischer Nutzen (CR+PR+SD) CR Vollständiges Ansprechen CIKonfidenzintervall DFS Krankheitsfreies Überleben DLT Dosislimitierende Toxizität ECEpirubicin/Cyclophosphamid EGFR Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor FEC5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid HER Humaner, epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor FISHFluoreszenz-in-situ-Hybridisierung HR Hazard Ratio IgG Immunglobulin G IHCImmunhistochemie LDInitialdosis LVEF Linksventrikuläre Ejektionsfraktion MAPK Mitogen-aktivierte Proteinkinase MTD Maximal tolerable Dosis nPACnab-Paclitaxel OR Odds Ratio ORR Objektive Ansprechrate OSGesamtüberleben PACPaclitaxel PFS Progressionsfreies Überleben PI3KPhosphatidylinositol-3-Kinase pCR Pathologisch komplette Remission PR Partielles Ansprechen SDKrankheitsstabilisierung Adams CW, Allison DE, Flagella K, et al.: Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, Pertuzumab; Cancer Immunol Immunother 2006; 55: 717–727 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16151804 Agus DB, Akita RW, Fox WD, et al.: Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth; Cancer Cell 2002; 2:127–137 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12204533 Agus DB, Gordon MS, Taylor C, et al. 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Die Verabreichung von Perjeta® wird während einer Schwangerschaft nicht empfohlen. Zur Anwendung von Perjeta® bei schwangeren Frauen liegen limitierte Daten vor, auch wurde die sichere Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft und der Stillzeit nicht untersucht. Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus vor Beginn einer Perjeta® Therapie. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während sie Perjeta® erhalten und in den 6 Monaten nach der letzten Perjeta® Dosis eine effiziente Kontrazeption durchführen. Beobachten Sie Patientinnen, die während einer Perjeta® Therapie, oder in den 6 Monaten nach der letzten Perjeta® Dosis schwanger werden, eingehend auf eine Oligohydramnie. Melden Sie jede Schwangerschaft die unter einer Perjeta® Therapie, oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Perjeta® Dosis auftritt, sofort an das Roche Austria Safety Team (Email: [email protected], Hotline: +43 1 277 39 5050, Fax: +43 1 277 39 254). Zusätzliche Informationen werden während einer Perjeta® exponierten Schwangerschaft und während des ersten Lebensjahres des geborenen Kindes abgefragt. Dies ermöglicht Roche/Genentech die Verträglichkeit von Perjeta® besser zu verstehen und entsprechende Auskünfte den Behörden, dem medizinischen Fachkreis und den Patienten zukommen zu lassen. Perjeta® 420 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat enthält insgesamt 420 mg Pertuzumab in einer Konzentration von 30 mg/ml. Nach Verdünnung enthält ein ml der Lösung ca. 3,36 mg Pertuzumab für die Initialdosis und ca. 1,68 mg Pertuzumab für die Erhaltungsdosis (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“). Pertuzumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit rekombinanter DNA-Technologie in Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt wird. Anwendungsgebiete: Perjeta ist zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile. Liste der sonstigen Bestandteile: Essigsäure 99 %, L-Histidin, Sucrose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC13. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. April 2014. ArzneimittelPROFIL Pertuzumab März 2016 15 ArzneimittelPROFIL Pertuzumab, März 2016
