Definition AS - GI
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Stellenwert neuer Verfahren in der gastroenterologischen Onkologie (Fokus ” SIRT) Dr. med. Ralf – Thorsten Hoffmann Bereichsleiter Angiographie und Interventionelle Radiologie Institut für klinische Radiologie Ludwig-Maximilians-Universität, München Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann 1 Grundlagen Patientenvoraussetzungen ” Indikationen / Kontraindikationen Studienlage Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Rationale Primäre Lebertumoren und Metastasen häufig Metastasen nach Primärtumor 80 % ” Überleben vor allem durch diese Metastasen bestimmt Resektion < 25 % Tumoren geeignet für RFA / Lasertherapie / MWA < 25 % Ansprechen der Chemotherapie ” 1.-line bis 80 % ” Rezidiv 100 % ” Überlebensvorteil mäßig ” Non-Responder häufig Bestrahlung (größere Volumina) ” Cyberknife, FUS … Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann nicht effektiv wissenschaftl. Aufarbeitung Rationale Primäre Lebertumoren und Metastasen häufig Metastasen nach Primärtumor 80 % ” Überleben vor allem durch diese Metastasen bestimmt Notwendigkeit für eine neue < 25 % Tumoren geeignet für RFA / Lasertherapie / MWA < 25 % invasive Therapie Ansprechenminimal der Chemotherapie ” 1.-line bis 80 % SIRT ?! ” Rezidiv 100 % Resektion ” Überlebensvorteil mäßig ” Non-Responder häufig Bestrahlung (größere Volumina) ” Cyberknife, FUS … Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann nicht effektiv wissenschaftl. Aufarbeitung Hintergrund Chemotherapie nicht mehr erfolgreich Ionisierende Strahlung hoch effektiv ” Tumorzelldestruktion Leberparenchym sensibler als Tumorzellen Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Toleranz - Leberbestrahlung 31 Gy 5% Komplikationen 25 Gy 35 Gy 70-90 Gy 50 Gy Eff. Dosis: Hoden-CA, Lymphom, Myelom Kurative Dosis: Adeno-CA 43 Gray 50% Komplikationen Dawson LA et. al (2002) Int J Radiat Oncol Biol Phys Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Prä-OP Bestrahlung – CRC Konzept von SIRT Selektive Verabreichung einer hohen Strahlendosis an Lebermetastasen, unabhängig von ihrem Ursprung, ihrer Anzahl oder anatomischen Lage bei gleichzeitig geringer Strahlendosis im Bereich des gesunden Leberparenchym Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Strahlenquelle biokompatible Resin-Mikrosphären ” Ø 20 ” 60 Mikrometer ” Yttrium 90 ” Beta ” Strahler max. Penetration im Weichgewebe ≈ 10 mm (Ø 2.5 mm) HWZ = 64,1 hrs. (2.67 Tage) 1 ” 3 GBq Aktivität Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Anatomie der Tumorversorgung Zweigefäßversorgung der Leber: • Tumor > 90% aus Leberarterien • Mehr arterielle Gefäße im Bereich des Tumors • Ratio - 3:1 • normales Lebergewebe > 75% aus Pfortader Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Courtesy of A. Kennedy, MD Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Courtesy of A. Kennedy, MD Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Dosimetry Isodosen-Wolke im TU-Bereich: 300 Gy bis 1000 Gy steiler Dosisabfall auf 100 Gy 4 mm außerhalb des TU Ø signifikante Hepatitis 8 mm außerhalb des TU Courtesy of A. Kennedy, MD Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Geeignete Patienten Nicht operativ entfernbare Tumoren Gängige Chemotherapien versagen Keine (kaum ?) Metastasen außerhalb der Leber Erhaltene Leberfunktion Offene Pfortader Keine relevante Gefäßverbindung zwischen Leber und Lunge Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Nicht möglich bei: Bilirubin > 2 mg/dL Transaminasen > 5-fach der Norm Schlechte Gerinnung Thrombos ≤ 75.000/L Kreatinin ≥ 2 mg/dL Infektion Schlechte Lungenfunktion Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Studien ” Serien ” Einzelfallbeschreibungen für Kolorektal Mamma NET HCC CUP CCC Endometrium Magen Lunge Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Melanoma: malignant Gallenblasen GI Sarkome GIST Oesophagus Ovarial Pankreas Prostata Niere Thymus Thyroid Tumor Distribution 2002 - 2008 20; 9% 7; 3% 8; 4% 15; 7% 91; 42% CRC MBC HCC NET CCC 16; 7% OM PA-Ca Others 19; 9% n = 220 Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann 41; 19% randomisierte Phase II Studie n = 21 Pat. mit mCRC 5-FU / LV (n = 10) vs. 5-FU / LV + SIRT (n = 11) Ansprechen bestimmt mittels CT (RECIST) und Tumormarker 24% der Pat. mit EHD Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann RECIST Ansprechen Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann medianes Überleben in Kombinations-Gruppe ” 29 Monate (versus 12 Monate in CTx Gruppe) kein Unterschied in der Lebensqualität Abbruch aufgrund Verfügbarkeit von Irinotecan Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann retrospektive Studie n = 208 salvage Behandlung (87% = 4th-Linie) 46% zuvor mit anderen lebergerichteten Verfahren behandelt refraktär zu CTx (Oxaliplatin, Irinotecan, Bevacicumab, Cetuximab, Capecitabine) Ansprechen mittels CT (RECIST), PET und CEA Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Ansprechen Bildgebung & CEA 3m (175/208 pts.) PR 35.5% SD (or minor response) 55% PD 10% CEA (response) 70% PET (response) 85% Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Ansprechen Bildgebung & CEA 3m (175/208 pts.) PR 35.5% 90% SD (or minor response) 55% PD 10% CEA (response) 70% PET (response) 85% Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Überleben Pat. ohne Ansprechen CEA, CT, PET (n = 20) kurzes Überleben (median 4.5 Monate) Pat. mit Ansprechen (n = 188) ‚langes‛ Überleben (median 10.5 Monate) Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann MBC 5 ” 20% auf Leber beschränkte Metastasen Hoe AL et al. Breast liver metastases: incidence, diagnosis and outcome. J R Soc Med 1991; 84:714-716 Zinser JW et al. Clinical course of breast cancer patients with liver metastases. J Clin Oncol 1987; 5:773-783 Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann 30 Pat. x single-session / whole liver Behandlung Alter ► mittel 58 Jahre (39 ” 73 Jahre) alle refraktär zu multiplen Ctx-Regimen 56% (17 Pat.) mit EHD (von denen 34% mit isolierten Knochenmetastasen) Follow-up ► median MW ► 14.2 Monate 15.7 (min = 2 / max = 45.1) Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann mediane Zeit zum ersten Follow-up = 4.2 Monate (MW, 3.9 Monate; range 2.0 - 5.6 Monate) RECIST SD ► 8 Pat. (35%) PR ► 14 Pat. (61%) PD ► 1 Pat. (4%) CR ► ø Ansprechen (in Bezug auf die Summe der TU-Durchmesser) ► median min / max ► -39% (Mittel -29%) +24% / -65% Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann MRT vor RE Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann MRT 4m nach RE Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann 9m nach RE Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann median = 11.7 Monate (Mittel 9.6) range 3.0 – 45.1 Monate 15 Pat. verstorben Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann p = 0.005 median = 23.6m median = 5.7m Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann responder = 14 pts. non-responder = 9 pts. Salvage Behandlung n = 44 (32 salvage / 12 „Ctx Urlaub‚ nach mind. 2 Ctx-Regimen) 66% EHD (Knochen, LK) 7 Grade 3 GI Toxizitäten (Übelkeit, Erbrechen), 2 Ulcera (keine OP) Bildgebung im Follow-up für 36 Pat. @ 3 M ”PR = 47% ”SD = 47% ”PD = 5% medianes Follow-up = 14 Monate ”mittleres Überleben nicht erreicht (86% lebend @ 14 M) Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Ergebnisse NET Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann 84 Patienten mean follow up 12 months ” ” ” ” 52/84 Patienten SD (PET CT) 20/84 Patienten CR (PET CT) Symptomreduktion bei 80 % 14/84 Patienten minor GI Komplikationen Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients ” 10 US Zentren ”148 Patienten ” 185 Therapien ” mittleres Alter 58 Jahre (26 bis 95 Jahre) ” Ergebnisse: “ CR ” 2.7 % “ PR ” 60.5 % “ SD ” 22.7 % “ PD ” 4.9 % Kennedy et al. Am J Clin Oncol. 2008 Jun;31(3):271-9. Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Weitere Untersuchungen ? Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann Kolorektale Metastasen 1st-line status SIRFLOX: mFOLFOX6 + SIR-Spheres FOXFIRE: OxMdG + SIR-Spheres (FOLFOX or FOLFIRI) + SIR-Spheres FAST: FOLFOX + SIR-Spheres > FOLFOX + bevacizumab Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann open mid ’08 recruited open design RCT RCT ph I/II US ph I area internat. UK 20 US n über 800 Kolorektale Metastasen 2nd- or 3rd-line 4th-line or salvage therapy Capecitabine + SIR-Spheres Irinotecan/cetuximab + SIR-Spheres Irinotecan/cetuximab + SIR-Spheres SIR-Spheres prior to 2nd-line 5FU + SIR-Spheres SIR-Spheres ph I ph II RCT ph II RCT ph II > RCT 22”37 92”100 60 20”30 open May ’08 Apr ‘08 May ’08 ph II RCT 56 50 closing ‘08 matched-pair Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann open US US US US Belgium Germany HCC SIRTACE: SIR-Spheres vs. TACE SIR-Spheres status open open mNET liver metastases SIR-Spheres SIR-Spheres vs. TACE open plan Breast cancer liver metastases SIR-Spheres open Pancreatic cancer liver metastases 5FU + SIR-Spheres > Gem/5FU Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann open design ph II RCT ph II ph I ph II RCT ph II ph I area EU US Germany US US Austral. n 28 40 10 tba 50 15 Schlußfolgerung interdisziplinäres und multimodales Therapiekonzept intensive Patientenvorbereitung wertvolle palliative Therapieoption bei selektionierten Patienten RECIST & Tumormarker zeigen anti-tumorale Effekte vielversprechende Überlebensdaten die Rolle der SIRT im Behandlungskonzept von Lebermetastasen „noch‚ unbestimmt Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann und primären Lebertumoren ist Vielen Dank Institut für klinische Radiologie | Dr. Ralf ” Thorsten Hoffmann