Gegenwart und Zukunft der Therapie mit oralen Antidiabetika

2000
39. BAYERISCHER
INTERNISTEN-KONGRESS
© 2001 W. Zuckschwerdt Verlag München
1
Gegenwart und Zukunft der Therapie
mit oralen Antidiabetika
Jochen Seufert, Franz Jakob
Medizinische Poliklinik, Bereich Stoffwechsel, Endokrinologie
und Molekulare Medizin, Universität Würzburg
Einleitung
Mehr als 95% der Patienten mit Diabetes mellitus leiden an einem Diabetes
mellitus Typ 2. Die Prävalenz dieser Erkrankung ist ansteigend und für das Jahr
2005 wird eine Zahl von 4,5 Millionen erkrankten Patienten vorhergesagt (2).
Diese Zahl wird sich durch die konsequente Anwendung der neuen Diagnosekriterien für den Diabetes mellitus, welche 1997 von der American Diabetes Association (ADA) vorgeschlagen wurden,
möglicherweise noch erhöhen.
Pathophysiologisch liegen dem Diabetes
mellitus Typ 2 sowohl eine Insulinresistenz an den Insulin-Zielgeweben, Muskel, Leber und Fettgewebe sowie eine
progrediente Dysfunktion der Insulin
produzierenden Beta-Zelle des endokrinen Pankreas zugrunde. Eine rationale
Therapie dieser Erkrankung muss sich an
diesen pathophysiologischen Gegebenheiten orientieren. Das Ziel einer konsequenten Behandlung ist die Normoglykämie, deren klinische Bedeutung eindrucksvoll durch die Ergebnisse der
„United Kingdom Prospective Diabetes
Study“ (UKPDS), vorgestellt im Jahre
1998, demonstriert wurde. Hier konnte
für den Diabetes mellitus Typ 2 erstmals
dokumentiert werden, dass durch eine
Senkung der Blutzuckerspiegel des Patienten das Auftreten, bzw. das Fortschreiten von diabetischen Folgeerkrankungen, wie Makro- und Mikroangiopathie,
wirkungsvoll verhindert, bzw. verzögert
werden kann (1, 11). Der klinische Erfolg
war hierbei unabhängig vom verwendeten Therapieprinzip. In der UKPDS wurden Sulfonylharnstoffe, Metformin,
Acarbose und Insulin, bzw. Kombinationen dieser Medikamente therapeutisch
eingesetzt.Weiterhin konnte gezeigt werden, dass zusätzlich zum Erreichen der
Normoglykämie eine konsequente antihypertensive Therapie beim Typ-2-Diabetiker eine hohe Wertigkeit hinsichtlich
der Vermeidung von Folgeschäden besitzt. Eine weitere wesentliche Erkenntnis der UKPDS ist jedoch, dass der Diabetes mellitus trotz einer intensiven Therapie eine progrediente Erkrankung darstellt. Bei allen Patienten kam es im Verlauf der Studie zu einer Verschlechterung
der Stoffwechsellage, gemessen am Anstieg des HbA1c-Wertes.Die Notwendigkeit einer früheren Diagnosestellung und
einer konsequenteren Therapie im langfristigen Verlauf der Erkrankung sind aus
diesen Ergebnissen abzuleiten. Darüber
hinaus ergibt sich aus dem bisher Dargestellten die Notwendigkeit, neue, intensivere Therapiestrategien zu verfolgen, sowie die Liste der derzeit verfügbaren oralen Antidiabetika um Präparate mit einem an der Physiologie des Glukosestoffwechsels orientierten Wirkungsspektrum
zu erweitern.
Historische Entwicklung
Entsprechend der komplexen Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ 2 wurden orale Antidiabetika mit unterschiedlichen Ansatzpunkten entwickelt. Allerdings stagnierte die Einführung neuer pathophysiologischer Therapieprinzipien
über weite Strecken.Nach dem ersten klinischen Einsatz von Insulin in der Diabetestherapie im Jahre 1922,wurden im Jahre 1956 als orale Antidiabetika die Substanzen Tolbutamid und Carbutamid als
erste Vertreter der Sulfonylharnstoffe
mit Insulin sekretagoger Wirkung eingeführt. Im Jahre 1957 folgte mit Einführung von Phenformin als erstem Biguanid ein Therapieprinzip mit neuem pathophysiologischem Ansatz. Die sechziger, siebziger- und achtziger Jahre erbrachten keine neuen medikamentösen
Therapieprinzipien und waren geprägt
von der Einführung weiterer Sulfonylharnstoffe und Biguanide. Erst im Jahre
1990 wurde Acarbose als α-Glukosidasehemmer zur Verzögerung der Kohlen-
hydratresorption als neues Therapieprinzip eingeführt. Schließlich wurden Neuerungen in der medikamentösen Therapie
des Diabetes mellitus erst wieder Ende
der neunziger Jahre eingeführt. Im Jahre
1998 erfolgte die Zulassung kurz wirksamer Insulinanaloga (Insulin Lispro, Humalog®) und des ersten Vertreters der sogenannten „prandialen Glukoseregulatoren“ (Repaglinide, Novonorm®). Im
Jahre 2000 wurde das erste lang wirksame Insulinanalogon (Insulin Glargin,
Lantus®) eingeführt und schließlich folgte ein völlig neues Therapieprinzip zur
Behandlung der Insulinresistenz beim
Typ-2-Diabetiker, die so genannten „Insulisensitizer“ oder Thiazolidindione, als
Gruppenbezeichnung auch „Glitazone“
genannt, Rosiglitazon (Avandia®) und
Pioglitazon (Actos®). Zur Behandlung
des Typ-2-Diabetes mellitus mit oralen
Antidiabetika stehen aktuell somit zwei
neue Substanzgruppen, die prandialen
Glukoseregulatoren (Glinide) und die
Insulinsensitizer (Thiazolidindione, Glitazone) den bisherigen oralen Antidiabetika gegenüber.
Im folgenden sollen Wirkungsweise,
Pharmakokinetik und pathophysiologischer Hintergrund dieser neuen Substanzen, sowie deren Einordnung in die aktuelle Therapie mit oralen Antidiabetika
näher erläutert werden.
Postprandiale Hyperglykämie
Der postprandiale Glukosestoffwechsel
tritt in der Bewertung der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes mellitus in den
letzten Jahren zunehmend in den Vordergrund (3, 5). Neuere wissenschaftliche
Erkenntnisse weisen darauf hin, dass zusätzlich zur Insulin-Resistenz, bereits im
Frühstadium der Erkrankung ein Sekretionsdefekt für Insulin auf Ebene der Beta-Zelle im endokrinen Pankreas vorliegt. Vorwiegend ist hierbei die erste
Phase der Insulin Sekretion gestört. Hier
2
liegen die Serumglukosewerte im Nüchternzustand häufig noch im Normbereich, die postprandialen Werte jedoch
deutlich zu hoch. Bereits in diesem Stadium lässt sich jedoch eine Korrelation zum
Auftreten von kardiovaskulären Folgeerkrankungen feststellen. Nach der Definition der American Diabetes Association
(ADA) besteht eine postprandiale Hyperglykämie, wenn die Plasmaglukosewerte zwei Stunden nach einer Mahlzeit
über 200 mg/dl liegen. Unabhängig von
der Nüchtern-Blutglukose ist bei ZweiStunden-Werten über 200 mg/dl das Risiko für eine koronare Herzerkrankung
zwei bis dreifach höher als bei Nichtdiabetikern. Hinzu kommt, dass exzessive
postprandiale Hyperglykämie durch die
so genannte Glukosetoxizität die BetaZellen des endokrinen Pankreas zusätzlich schädigt.Aus diesem Grunde können
medikamentöse Therapieprinzipien,welche gezielt die postprandiale Hyperglykämie senken, als pathophysiologisch orientiert eingestuft werden. Zur gezielten
Behandlung der postprandialen Hyperglykämie standen bisher zwei Therapieprinzipien zur Verfügung, die prandiale
Gabe von kurzwirkenden Insulinanaloga, sowie die Alpha-Glukosidasehemmstoffe Acarbose und Miglitol, welche die
Kohlenhydratresorption aus dem Darm
verzögern. Neuere Medikamente zur Behandlung der postprandialen Hyperglykämie sind die „prandialen Glukoseregulatoren“ (sog. Glinide), welche eine schnell
einsetzende und kurz wirksame Stimulation der Insulinsekretion der Beta-Zellen
des endokrinen Pankreas ermöglichen.
Abbildung 1: Molekularer Wirkmechanismus von Repaglinide an der Beta-Zelle des endokrinen
Pankreas. Repaglinide bindet an den ATP-abhängigen Kaliumkanal. Dies führt zur Depolarisation der Zellmembran, konsekutivem Kalziumeinstrom und zur Freisetzung von Insulin.
Diese Substanzen wirken, ähnlich wie die
Sulfonylharnstoffe, an der Beta-Zelle insulinotrop in Gegenwart von Glukose.
Beide Substanzen können, wie die Sulfonylharnstoffe,nur wirksam werden,wenn
noch eine sekretorische Antwort der Beta-Zellen im endokrinen Pankreas möglich ist. Wesentlichste klinische Merkmale dieser Substanzen sind ein schneller
Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer. Wie die Sulfonylharnstoffe entfalten Repaglinide und Nateglinide ihre sekretionsfördernde Wirkung über eine
Hemmung der ATP-sensitiven Kaliumkanäle der Beta-Zelle.Allerdings greifen
die Glinide an einem anderen molekularen Ansatzpunkt innerhalb des Kaliumkanal-Moleküls an. Je höher die Konzentration an Glukose, desto mehr Insulin
wird durch eine festgesetzte Dosis des
Wirkstoffs freigesetzt. Der von den Sulfonylharnstoffen bekannte Effekt der
kontinuierlichen,geringen Insulinfreisetzung auch ohne korrespondierenden
Glukosereiz tritt weder nach Repaglinide noch nach Nateglinide auf. Glinide
binden rasch an den ATP-abhängigen
Kaliumkanal (Assoziation), gefolgt von
einer ebenso raschen Rezeptordissoziati-
Prandiale Glukoseregulatoren
Als Vertreter dieser Substanzgruppe ist
derzeit Repaglinide unter dem Handelsnamen Novonorm® für die Therapie verfügbar. Anfang des Jahres 2001 wird eine
weitere Substanz, Nateglinide unter dem
Handelsnamen Starlix® auf den Markt
kommen.
on. Aus dieser Kinetik lässt sich der
schnelle Wirkungseintritt sowie die kurze Wirkdauer dieser Substanzen erklären. Im direkten Vergleich zwischen Nateglinide und Repaglinide in Tiermodellen sowie in vitro zeigte Nateglinide eine
etwa hundertfach schnellere Assoziation
und Dissoziation. Abbildung 1 zeigt schematisch die Wirkungsweise der prandialen Glukoseregulatoren an der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas.
Schneller Wirkungseintritt und eine kurze biologische Halbwertszeit der Substanzen ermöglichen eine flexible, mahlzeitenbezogene medikamentöse Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Die Substanzen werden kurz vor bzw. zur jeweiligen Mahlzeit eingenommen.Wenn eine
Mahlzeit nicht eingenommen wird, wird
auch keine Tablette eingenommen. Dies
ermöglicht ein hohes Maß an Flexibilität
für den Patienten.
Die quantitative Wirksamkeit von Repaglinide wurde in verschiedenen Studien untersucht (7, 8). Bei Typ-2-Diabetikern, die vorher mit Sulfonylharnstoffen
behandelt oder allein durch Diät eingestellt worden waren, sanken unter Repa-
Tabelle 1: Pharmakokinetik und biologische Wirksamkeit von Repaglinide und Nateglinide.
Wirkstoff
Dosis
Plasmakonzentration
(mg/ml)
Proteinbindung
(%)
Plasmahalbwertszeit
(h)
Hepat.
Metabol.
(%)
Renale
Eliminat.
(%)
Unverändert
(%)
Wirk.
Eintritt
nach
Max.
Wirkung
nach
Wirk
dauer
Repaglinide
(Novonorm®)
2 mg
0,025
>98
1
98
8
0
0,5 h
0,75 h
3–4 h
Nateglinide
(Starlix®)
120 mg
5,8
98
1
84
84
16
0,25 h
1h
1,5 h
3
Für Repaglinide beträgt die empfohlene
Anfangsdosis 0,5 mg vor jeder Hauptmahlzeit. Eine eventuelle Dosiserhöhung richtet sich nach der metabolischen Situation und sollte nach ein bis
zwei Wochen erfolgen. Patienten können
von einem anderen oralen Antidiabetikum auf eine Therapie mit Repaglinide
umgestellt werden.Es besteht jedoch keine exakte Äquivalenzdosis.Werden Patienten auf Repaglinide umgestellt,beträgt
die Anfangsdosis 1 mg vor den Hauptmahlzeiten. Die Stoffwechseleinstellung
verschlechtert sich durch das auslassen
oder verschieben einer Mahlzeit nicht.
Für Nateglinide beträgt die Einzeldosis
120 mg/Mahlzeit. Die maximale Einzeldosis für Repaglinide beträgt 4 mg, die
maximale Tagesdosis 16 mg.Die maximale Einzeldosis von Nateglinide beträgt
120 mg, die maximale Tagesdosis 360 mg.
Spektrum und Häufigkeit der Nebenwirkungen von Repaglinide und Nateglinide sind mit dem Nebenwirkungsprofil
der Sulfonylharnstoffe vergleichbar.
Zusammenfassend sind Repaglinide und
Nateglinide neue kurz wirksame insulinotrope Substanzen zur flexiblen Behandlung der postprandialen Hyperglykämie
bei Typ-2-Diabetes.Sie können wie die insulinotropen Sulfonylharnstoffe eingesetzt werden, sobald eine ausreichende
Stoffwechselkompensation durch nicht
medikamentöse Maßnahmen wie Diät,
Gewichtsreduktion und körperliche Aktivität nicht mehr erreicht werden kann.
Die Substanzen sind besonders in der frühen Phase des Typ-2-Diabetes mellitus
vorteilhaft, in der die postprandiale Hyperglykämie vorherrscht. Aber auch eine
➔
glinide im Vergleich zu Placebo die Nüchtern-Blutglukosewerte um 60 bis 70
mg/dl, die postprandialen Blutglukosewerte nach zwei Stunden um ca.100 mg/dl
und der HbA1c-Wert um 1,3 bis zwei Prozentpunkte. Im direkten Vergleich mit
Sulfonylharnstoffen ist Repaglinide bzgl.
des HbA1c-Verlaufs äquipotent. Auch in
Kombination mit Metformin ist die Wirksamkeit ähnlich der der Sulfonylharnstoffe. Schließlich ist eine synergistische
Wirksamkeit der Glinide in Kombination mit Insulin gut belegt. Hier bietet sich
die Behandlung mit einem lang wirksamen Basalinsulin beziehungsweise Insulinanalogon in Kombination mit prandialen Glukoseregulatoren an.
Abbildung 2: Das Mehrschrittmodell der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2.
Kombination mit Insulin und/oder Metformin ist im Einzelfall sinnvoll. Wesentliche Vorteile der Behandlung mit den
prandialen Glukoseregulatoren sind eine
erhöhte mahlzeitenbezogene Flexibilität
für die Patienten, sowie ein vermindertes
Auftreten von Hypoglykämien.
Insulinresistenz
Die Insulinresistenz steht im Zentrum
der Pathogenese des Diabetes mellitus
Typ 2 (6). Das derzeitige Mehrstufenmodell der Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 geht von einer genetischen Prädisposition zur Entwicklung einer Insulinresistenz aus. Hinzu kommen exogene
Faktoren wie Überernährung, Bewegungsmangel etc., welche die Insulinresistenz weiter verstärken. Die Insulinresistenz wird durch eine vermehrte Insulinsekretion beantwortet. Dies führt klinisch zur Hyperinsulinämie und zur Manifestation des Metabolischen Syndroms
als Risikofaktor für die Entwicklung
eines Diabetes mellitus Typ 2. Kommt es
schließlich zu einer quantitative Reduktion der Insulinsekretion, so manifestiert
sich der Diabetes.
Bei Vorliegen einer Insulinresistenz kann
das Hormon Insulin in den Zielgeweben
Muskel, Fettgewebe und Leber seine Wirkung nur unzureichend entfalten. Hierbei
liegt der molekulare Defekt am ehesten
im Bereich der intrazellulären Signalübertragung nach Bindung des Insulinmoleküls an seinen Rezeptor. Eine wichtige
Funktion von Insulin im Hinblick auf die
intrazellulären Aufnahme von Glukose
aus der Zirkulation stellt die Translokation von Glukose-Transportermolekülen
an die Zellmembran dar. Bei Vorliegen
einer Insulinresistenz ist diese Funktion
molekular gestört. Es kommt klinisch zur
Hyperglykämie auf dem Boden einer verminderten Glukoseaufnahme in Leber
und Muskel, sowie einer vermehrten Glukoseproduktion in der Leber. Zusätzlich
entsteht eine Dyslipoproteinämie durch
verminderte Insulinwirkung im Fettgewebe. Die molekularen Grundlagen sowie
die pathophysiologischen Auswirkungen
einer Insulinresistenz sind in Abbildung 3
zusammengestellt.
Die Insulinresistenz geht in der Regel der
Manifestation des Diabetes mellitus um
Jahre voraus. Umgekehrt ist die Insulinresistenz signifikant mit dem Auftreten
von kardiovaskulären Folgeerkrankungen verknüpft.Die Prävalenz der Insulinresistenz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt zwischen 60 und 90 Prozent. Dies bedeutet, dass die überwiegende Mehrzahl der Patienten von einem
Therapieprinzip profitieren würden, welches auf die Behandlung der Insulinresistenz als pathophysiologische Grundlage
des Diabetes mellitus abzielt. Aus diesem
Grunde steht die gezielte Entwicklung
medikamentöser Therapieansätze zur
Behandlung der Insulinresistenz in den
letzten Jahren im Vordergrund. Die ersten Medikamente, welche nun zur Verfügung stehen sind die Thiazolidindione
(Glitazone) als so genannte „Insulinsensitizer“.
4
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Abbildung 3: Intrazelluläre Auswirkungen der Insulinresistenz und pathophysiologische Konsequenzen für die Stoffwechselkontrolle.
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➔
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Abbildung 4: Molekularer Wirkungsmechanismus der Thiazolidindione und pathophysiologische Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel.
„Insulinsensitizer“ (Thiazolidindione,
Glitazone)
Die neue Substanzgruppe der Thiazolidindione wirkt spezifisch durch Verbesserung der Insulinsensitivität an Muskel,
Leber und Fettgewebe. Sie aktivieren in
diesen Geweben spezifisch das intrazelluläre Signalprotein, Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma
(PPARgamma).PPARgamma gehört zur
Gruppe der nukleären Hormon Rezeptoren und wirkt nach Aktivierung spezifisch auf die Regulation von Genen als
Transkriptionsfaktor. PPARgamma ist
an der Regulation von Genen im Rahmen des Glukosestoffwechsels, des gewebsspezifischen Energieumsatzes sowie der Fettgewebsdifferenzierung beteiligt. Thiazolidindione binden spezifisch
an den PPARgamma Rezeptor. Hierdurch werden Gene in Muskel, Fettgewebe und Leber aktiviert. Dies führt zur
Verbesserung der Insulinsensitivität in
diesen Geweben und zum Rückgang der
Symptome des Metabolischen Syndroms
bzw. des Diabetes mellitus, Hyperglykämie und Dyslipoproteinämie.
Thiazolidindione wurden bereits in den
siebziger Jahren chemisch definiert. Die
Substanzen leiten sich aus dem ClofibratMolekül ab und wurden im Rahmen der
Entwicklung neuer Cholesterin-senkender Substanzen identifiziert. Als Prototyp
wurde Ende der siebziger Jahre das Ciglitazon erstmals dargestellt. Im weiteren
Verlauf erfolgte die Weiterentwicklung zu
den Substanzen Troglitazon, Rosiglitazon
und Pioglitazon,welche als neue orale Antidiabetika zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 schließlich Marktreife erreichten.Als erstes Glitazon wurde Troglitazon
in den USA als „Insulinsensitizer“ zugelassen. Allerdings trat erst nach der klinischen Einführung ein hohes Potential für
Lebertoxizität zutage, welches bei einigen
Patienten zu einer ausgeprägten Leberfunktionsstörung führte. Auch Todesfälle
in diesem Zusammenhang traten auf. Aus
diesem Grunde wurde Troglitazon im
März 2000 wieder vom Markt genommen.
In Europa sind seit September bzw. November 2000 Rosiglitazon (Avandia®)
und Pioglitazon (Actos®) verfügbar. Hinweise für eine Lebertoxizität im Sinne eines „Gruppeneffektes“ bestehen bei diesen Substanzen nicht.
Durch die Verbesserung der Insulinsensitivität senken Rosiglitazon und Pioglitazon die Nüchtern-Glukosewerte, die
postprandialen Glukosewerte und den
HbA1c. Darüber hinaus wird ebenfalls
die Hyperinsulinämie wirkungsvoll gesenkt, welche gerade im Anfangsstadium
des Diabetes mellitus Typ 2 vorherrscht.
Thiazolidindione sind nach aktueller Studienlage wirksam in Monotherapie und
in Kombination mit Sulfonylharnstoffen,
Metformin und Insulin. In unterschiedlichen Kombinationen bzw. in Monotherapie konnte in Studien eine durchschnittliche Senkung des HbA1c-Wertes um ca.
1,5 bis 2 Prozent erreicht werden. Hier-
5
Tabelle 2: Pharmakokinetik und biologische Wirksamkeit von Rosiglitazon und Pioglitazon.
Wirkstoff
Dosis
Proteinbindung
(%)
Plasmahalbwertszeit (h)
Hepat.
Metabol.
(%)
Renale
Eliminat.
(%)
Max. Wirkung
auf Nüchtern-BZ
nach
Max. Wirkung auf
HBA1c
ab
Rosiglitazon (Avandia®)
Pioglitazon (Actos®)
2 × 8 mg
30 mg
>99,8
>99
3–4
3–7
Aktive
Metaboliten
16–24
23
55
64
45
4–8 Wochen
4–8 Wochen
12 Wochen
12 Wochen
bei zeigte sich gerade in Kombinationstherapie ein guter additiver Effekt (4).
Darüber hinaus wirkt sich die Therapie
mit Thiazolidindionen positiv auf das Lipidprofil der Patienten aus, welche häufig zusätzlich an einer Fettstoffwechselstörung leiden. In unterschiedlichem
Ausmaß werden durch die Behandlung
mit Pioglitazon beziehungsweise Rosiglitazon die freien Fettsäuren und die Triglyceride im Serum gesenkt. Es kommt zu
einem Anstieg des HDL-Cholesterin um
ca. 10 bis 20 Prozent. Hierbei ist unter
dem Einfluss von Pioglitazon kein wesentlicher Anstieg des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterin zu verzeichnen. Rosiglitazon hat hier in den
vorliegenden Studien zu einem Anstieg
beider Parameter geführt.
Thiazolidindione sind zunächst in der EU
nur in Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoffen und Metformin zugelassen. Dies steht im Gegensatz zur derzeitigen Zulassung in der Schweiz sowie den
USA. Dort ist ein Einsatz auch in Kombinationstherapie mit Insulin sowie eine
Monotherapie zugelassen. Die Zulassung in der EU wird mittelfristig auch auf
diese Indikationen ausgeweitet werden.
Nachdem eine Insulinresistenz häufig bereits zu Beginn des Diabetes mellitus manifest ist, wäre ein früher Einsatz der Glitazone im Rahmen der Diabetestherapie
wünschenswert und pathophysiologisch
orientiert. Auch bei der Insulintherapie
im Sekundärversagen wäre ein Einsatz
der Glitazone individuell sinnvoll. Hierdurch könnte eine massiv erhöhte Tagesinsulindosis deutlich reduziert werden.
Wesentliche unerwünschte Wirkungen
(UE) der Insulinsensitizer bestehen in einer mäßigen durchschnittlichen Gewichtszunahme von ca.1,5 bis 3 kg im Verlauf von zwei Jahren (Studien). Dies ist
durch die Lipogenese im Rahmen einer
verbesserten Insulinwirkung zu erklären.
Weiterhin kommt es bisweilen zu einer
geringen Flüssigkeitsretention. Hieraus
leiten sich die Kontraindikationen für eine Therapie mit Thiazolidindionen ab.
Diese bestehen in einer bekannten Überempfindlichkeit gegen die Substanz bzw.
Tablettenhilfsstoffe,
Schwangerschaft
und Stillzeit, fortgeschrittene höhergradige Herzinsuffizienz (NYHA II und IV),
Leberfunktionsstörungen und Leberenzymerhöhung, sowie unerwünschte Gewichtszunahme. Nicht zugelassen ist derzeit eine Monotherapie mit Glitazonen,
sowie die Kombination mit Insulin.
Thiazolidindione führen per se nicht zu
einer Hypoglykämie. Ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien besteht lediglich
in Kombination mit Sulfonylharnstoffen.
Hier ist in der Kombinationsbehandlung
auf die mögliche Notwendigkeit einer
Reduktion des Sulfonylharnstoff-Präparates zu achten.
Die beiden Glitazone werden über unterschiedliche P-450 Enzyme in der Leber
metabolisiert und sowohl über den Stuhl
als auch den Urin ausgeschieden. Relevante Arzneimittelinteraktionen mit Medikamenten, welche gerade bei Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 häufig zusätzlich notwendig sind, wie Antihypertensiva, Antikoagulantien, Digitalisglykoside
etc., sind nicht bekannt. Bedingt durch
die Pharmakokinetik ist eine Dosisreduktion der Präparate auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz nicht notwendig. Pioglitazon weist im Gegensatz
zu Rosiglitazon biologisch aktive Metaboliten mit einer verlängerten biologischen Halbwertszeit auf. Hieraus leitet
sich die mögliche Einmalgabe von Pioglitazon im Vergleich zu Rosiglitazon ab.
Die Standard Start- und Tagesdosen von
Pioglitazon liegen bei 30 mg/d, von Rosiglitazon bei zweimal 8 mg/d. Die Einnahme der Medikamente erfolgt mahlzeitenunabhängig.
Zusammenfassend stehen derzeit die
Thiazolidindione als neue orale Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 für die Kombinationstherapie
mit Metformin und Sulfonylharnstoffen
zur Verfügung.In der Praxis kann eine Insulinresistenz bei der Mehrzahl der Patienten angenommen werden. Aus diesem
Grunde ist eine zusätzliche Therapie mit
Thiazolidindionen in der Mehrzahl der
Fälle pathophysiologisch sinnvoll. Die
Standarddosis wird zur bisherigen Therapie hinzugefügt. Die Medikamenteneinnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. In Kombination mit Sulfonylharnstoffen ist auf die Möglichkeit
von Hypoglykämien hinzuweisen und die
Dosis der Sulfonylharnstoffe zu reduzieren. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Der maximale Effekt auf die Blutglukosespiegel
ist nach vier bis acht Behandlungswochen
zu erwarten.
Kosten
Die Einführung der prandialen Glukoseregulatoren und der Thiazolidindione ist
nicht nur eine Bereicherung der Therapie
mit oralen Antidiabetika, sondern verursacht auch vermehrte Kosten. Tabelle 3
zeigt die Tagestherapiekosten der derzeit
verfügbaren oralen Antidiabetika einschließlich der neuen Substanzen. Hieraus wird ersichtlich,dass die kostengünstigste Therapie zur Zeit eine Behandlung
mit Sulfonylharnstoffen darstellt. Prandiale Glukoseregulatoren stellen eine
kostenintensivere Alternative dar. Der
Einsatz dieser Medikamente muss unter
Berücksichtigung der Vorzüge der Substanzen, aber auch der Kosten erfolgen.
Eine individuelle, auf den Patienten zugeschnittene Therapieentscheidung ist
hierbei unbedingt notwendig.
Die teuersten derzeit verfügbaren oralen
Antidiabetika stellen die Thiazolidindio-
6
Tabelle 3: Tagestherapiekosten oraler Antidiabetika.
Wirkstoff
Dosierung
Tagestherapiekosten (DM)
Sulfonylharnstoffe
Glibenclamid (z. B. Euglucon N®)
Glibornurid (Glutril®)
Gliclazid (Diamicron®)
Glipizid (Glibenese®)
Gliquidon (Glurenorm®)
Glisoxepid (Pro-Diaban®)
Glimepirid (Amaryl®)
2 × 3,5 mg/die
2 × 25 mg/die
2 × 80 mg/die
2 × 5 mg/die
2 × 30 mg/die
2 × 4 mg/die
1 × 2 mg/die
0,40 (N2)
1,38 (N2)
1,45 (N2)
0,85 (N2), eingestellt seit 1999
0,85 (N2)
0,85 (N2)
0,79 (N2)
Tolbutamid (z. B. Orabet®)
1 g/die
0,40 (N2)
Prandiale Glukoseregulatoren („Glinide“)
Repaglinide (Novonorm®)
3 × 1 mg/die
Nateglinide (Starlix®)
3 × 120 mg/die
2,36 (N2)
Bisher zugelasen in USA, Schweiz
Metformin (z. B. Glucophage® S)
2 × 850 mg/die
0,76 (N2)
Alpha-Glukosidasehemmer
Acarbose (Glucobay®)
Miglitol (Diastabol®)
3 × 100 mg/die
3 × 100 mg/die
1,99 (N2)
2,10 (N2)
Guar (Glucotard®)
3 × 5 g/die
2,00 (N2)
Thiazolidindione („Glitazone“, „Insulinsensitizer“)
Rosiglitazon (Avandia®)
2 × 4 mg/die
Pioglitazon (Actos®)
1 × 30 mg/die
4,77 (N2), Zugelassen in Kombination
mit Sulfonylharnstoffen und Metformin
4,78 (N2), Zugelassen in Kombination
mit Sulfonylharnstoffen und Metformin
ne dar.Allerdings sind diese Medikamente aufgrund ihrer pathophysiologisch orientierten Wirkungsprinzipien und der
sich hieraus nicht nur theoretisch ableitenden Vorteile hochwirksame Medikamente zur Behandlung der Mehrzahl der
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.
Reine Kostenüberlegungen sollten somit
nicht dazu beitragen, dass diese Medikamente den Patienten vorenthalten werden. Dennoch ist ein Einsatz im Rahmen
einer Differentialtherapie nicht unkontrolliert vorzunehmen, sondern er sollte
bei jedem Patienten in Abhängigkeit der
individuellen Erkrankung überdacht
werden.
licher therapeutischer Beeinflussung der
Insulinresistenz dar. Dies ist sicherlich eine Bereicherung in der Behandlung des
Diabetes mellitus Typ 2 mit oralen Antidiabetika, nicht nur im Hinblick auf eine
wirkungsvollere Senkung der Hyperglykämie, sondern auch auf eine auf pathophysiologischen Überlegungen beruhende mögliche Progressionsverzögerung
der Erkrankung. Wie mit jeder neuen
Substanzgruppe, ist eine breite Erfahrung im praktischen Alltag notwendig,
um das Potential dieser Medikamente
umfassend einschätzen zu können, und
um sie wirkungsvoll mit größtmöglicher
Sicherheit für den Patienten einzusetzen.
Zusammenfassung
Ausblick
Ein Sekretionsdefekt für Insulin sowie
die Insulinresistenz stehen im Mittelpunkt der Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2. Die prandialen Glukoseregulatoren und die Thiazolidindione stellen
neuere Substanzgruppen daran, welche
gezielt eine Differentialtherapie dieser
beiden Entitäten ermöglichen. Hierbei
erlauben die Glinide eine flexible Mahlzeitenbezogene Stimulation der Insulinsekretion in Analogie zu einer physiologischen prandialen Glukoseregulation.
Die Insulinsensitizer stellen ein völlig
neues Therapieprinzip mit erstmals mög-
Die Entwicklung neuer oraler Antidiabetika zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zielt sowohl auf die Senkung der
Insulin Resistenz als auch auf die Verbesserung der Insulin Sekretion ab. Hierbei
stehen im Mittelpunkt weitere Zielmoleküle bei der Insulinsignalübertragung.
Die physiologische Begrenzung des Insulinsignals in der Muskelzelle erfolgt
durch das Enzym PTP-1B. Eine Hemmung dieses Enzyms führt zu einer vermehrten Insulinwirkung. Derzeit werden
spezifische Hemmstoffe für dieses Enzym als orale Antidiabetika entwickelt.
Kürzlich wurde eine Substanz aus dem
Pilz „Pseudomassaria“ vorgestellt, welche Wirksamkeit am Insulinrezeptor
zeigt. Der Wirkstoff wird in die Zellen
aufgenommen und bindet am intrazellulären Teil des Insulinrezeptors und aktiviert dort spezifisch die Rezeptorkinase.
Die Substanz ist oral zu verabreichen und
senkte in Tiermodell wirkungsvoll eine
Hyperglykämie. Diese Substanz würde
somit erstmals ein oral verfügbares Insulinanalogon darstellen (9).
Weit fortgeschritten ist derzeit die Entwicklung der inhalativen Applikation
von Insulin zur Behandlung des Diabetes
mellitus. Erfahrungen bestehen in Studien bereits über mehr als zwei Jahre. Die
Wirksamkeit dieser Applikation ist vergleichbar mit der Injektionsbehandlung
mit Insulinanaloga.Als wesentlicher Vorteil wird von den Patienten die Freiheit
von der Insulinspritze angesehen.Veränderungen pulmonaler Parameter traten
in einem Zeitraum von zwei Jahren durch
die inhalative Applikation von Insulin
nicht auf.
Neuere Therapieansätze zielen auf die gezielte Substitution der defekten BetaZellfunktion im endokrinen Pankreas bei
Diabetes mellitus ab. Hierbei werden unter anderem trophische Faktoren für das
Wachstum und die Proliferation von Beta-Zellen untersucht. Experimentelle Daten hierzu liegen für das Inkretinhormon
Glukagon-like Peptide 1 (GLP-1) und
dessen Analoga vor (10). GLP-1 wirkt
nicht nur an der Beta-Zelle insulinotrop,
sondern führt nach experimentellen Ergebnissen auch zur vermehrten Neubildung von Beta-Zellen aus Vorläuferzellen
im Pankreas. Dieser zusätzliche Effekt
und die gut charakterisierte insulinotrope
Wirkung von GLP-1, sowie die Verlangsamung der Magenentleerung charakterisiert diese Substanz als ideales neues Antidiabetikum. Als Peptidhormon ist eine
orale Applikation derzeit jedoch nur unzureichend möglich und alternative Applikationswege werden untersucht.
Literatur
1.
The UKPDS-Study Group. Intensive
blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional
treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).
Lancet 1998; 352:837-853
7
2.
3.
4.
5.
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Für die Verfasser:
Dr. med. J. Seufert
Medizinische Poliklinik
Bereich Stoffwechsel, Endokrinologie
und Molekulare Medizin
Universität Würzburg
Klinikstraße 6–8
97070 Würzburg