Aus der Medizinischen Klinik II für Kardiologie und

Aus der Medizinischen Klinik II für
Kardiologie und Angiologie mit Poliklinik
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. W.G. Daniel
Kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie
zur Risikostratifizierung nach
reperfundiertem Myokardinfarkt
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Carolin Annelie Schönegger, geb. Stingl
aus
Nürnberg
Widmung
Für meine Eltern
Renate und Dr. Jürgen Stingl
und
meinen Ehemann
Philipp Schönegger
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. Dr. h.c. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. S. Achenbach
Korreferent:
Prof. Dr. W. Daniel
Tag der mündlichen Prüfung: 13. Dezember 2012
Inhaltsverzeichnis:
Zusammenfassung: .................................................................................................................. 1
2.
3.
4.
5.
1.1
Deutsche Zusammenfassung: ................................................................................... 1
1.2
Englische Zusammenfassung (abstract): .................................................................. 3
Einleitung ......................................................................................................................... 5
2.1
Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt .............................................................. 5
2.2
Kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie ....................................... 6
2.3
Zielsetzung der Arbeit.............................................................................................. 8
Methoden: ........................................................................................................................ 9
3.1
Patientenkollektiv/Aufbau der Studie ...................................................................... 9
3.2
Koronarangiographie/Perkutane Intervention .......................................................... 9
3.3
Kardiale Magnetresonanztomographie (CMR)/ Protokoll CMR ........................... 10
3.4
Follow- up Erhebung ............................................................................................. 13
3.5
Statistik .................................................................................................................. 13
Ergebnisse ...................................................................................................................... 14
4.1
Patienten Daten ...................................................................................................... 14
4.2
Klinische Ereignisse............................................................................................... 16
4.3
Prognostischer Werte der CMR ............................................................................. 16
4.4
Inkrementeller prognostischer Wert der mikrovaskulären Obstruktion ................ 22
Diskussion ...................................................................................................................... 23
5.1
Ergebnisse der Arbeit ............................................................................................. 23
5.2
Vergleich mit Literatur anderen Vorarbeiten ......................................................... 24
5.3
Limitationen ........................................................................................................... 25
5.4
Schlussfolgerung .................................................................................................... 26
6.
Literaturverzeichnis ....................................................................................................... 27
7.
Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 37
8.
Danksagung.................................................................................................................... 39
9.
Lebenslauf ...................................................................................................................... 40
1
1. Zusammenfassung:
1.1
Deutsche Zusammenfassung:
Hintergrund und Ziele:
Mittels der kontrastmittelverstärkten kardiovaskulären Magnetresonanztomographie
(CMR) kann der Myokardschaden nach einem reperfundierten ST-HebungsMyokardinfarkt (STEMI) exakt dargestellt und quantifiziert werden.
Wir untersuchten, ob eine langfristige kardiale Prognose durch CMR ermittelte
Parameter getroffen werden kann, insbesondere mittels Quantifizierung der
mikrovaskulären Obstruktion und deren Zusammenhang mit schwerwiegenden
kardialen Ereignissen (MACE).
Methoden:
148 Patienten wurden im CMR an der Medizinischen Klinik 2 an der Universität
Erlangen unter Verwendung eines 1,5 T Scanners innerhalb von 3,1 ± 1,6 (2-5)
Tagen nach einem ersten reperfundierten STEMI untersucht. Cine, First-passBildgebung
und
Delayed
Enhancement
CMR
wurden
durchgeführt.
Die
Auswurffraktion (EF), die Infarktgröße (Kontrastmittelspätphase) und das Ausmaß
der mikrovaskulären Obstruktion (MO) (Frühphase) wurden quantifiziert. Ein
klinisches Follow-up wurde bei allen Patienten (medianes Follow-up 4,1 Jahre) in
Bezug auf das Auftreten von MACE durchgeführt. Die Patienten- und CMR Daten
wurden durch ein Cox Proportional Hazard Regression Modell analysiert.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Es traten 66 erste schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) auf, darunter 23
Herztode, 26 nicht tödliche Herzinfarkte und 17 Wiederaufnahmen wegen
dekompensierter Herzinsuffizienz. MACE trat häufiger bei Patienten auf, bei denen
die Anwesenheit einer mikrovaskulären MO [MO vs ohne MO: n = 46 (65,7%) vs n
= 20 (25,6%), p < 0,001)] nachgewiesen werden konnte.
2
Praktische Schlussfolgerungen:
In der multivariablen Analyse blieb das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion
der stärkste Vorhersagewert (p < 0,001) für das Auftreten von schwerwiegenden
kardialen Folgeereignissen (MACE) und gab eine inkrementelle prognostische
Aussage über die Variablen EF und die Infarktgröße (p < 0,001) hinaus.
3
1.2
Englische Zusammenfassung (abstract):
Background and objectives:
With the use of contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance (CMR)
myocardial damage after reperfused ST-elevation myocardial infarction (STEMI)
can be assessed en detail. We investigated whether CMR assessed parameters,
especially microvascular obstruction, can be related to long-term cardiac prognosis
by occurence of major adverse cardiac events (MACE).
Methods:
148 patients were examined on a 1.5T scanner within 3.1±1.6 (2-5) days of an
reperfused first STEMI. Cine, first-pass imaging and delayed enhancement CMR
was acquired. Ejection fraction (EF), infarct size (from delayed enhancement
imaging) and the extent of microvascular obstruction (MO) (from first-pass imaging)
were quantified. Serial clinical follow-up was obtained in all patients (median
follow-up 4.1 years) regarding occurrence of MACE. Patient-related and CMR data
were analyzed by a Cox proportional hazard regression model.
Results:
66 first MACE including 23 cardiac deaths, 26 non-fatal MI, and 17 readmissions
due to congestive heart failure occurred. MACE occurred more often in patients
showing presence of MO [MO vs. no MO: n = 46 (65.7%) vs. n = 20 (25.6%), p <
0.001)].
Practical conclusions:
By multivariable analysis, the extent of MO remained the strongest predictor (p <
0.001) for occurence of MACE, and gave incremental prognostic value over the
variables EF and infarct size (p < 0.001).
4
CMR assessed microvascular obstruction proves predictive for assessment of
prognosis in patients after a reperfused first STEMI, and hereby, especially the
presence and the extent of MO was shown to be related to hard clinical endpoints,
and to provide incremental prognostic information over traditional markers as EF and
infarct size.
5
2. Einleitung
2.1
Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt
Die Einschätzung der exakten Prognose eines Patienten nach einem akutem
Myokardinfarkt (AMI) bleibt eine klinische Herausforderung. Mit einer präzisen
Risikostratifizierung kann die Auswahl für spezifische Behandlungen wie zum
Beispiel
eine
antiarrhythmische
Medikation
oder
die
Implantation
eines
Cardioverter-Defibrillators entscheidend für das Überleben des individuellen
Patienten sein (2, 30). Der Prozess der Risikostratifizierung nach einem akuten
Myokardinfarkt erfolgt über die Krankenhausaufnahme, den Aufenthalt auf der
Intensivstation und über den Verlauf nach der Entlassung in mehreren Stufen. Als
Marker zur Bewertung der Risikostratifikation des Patienten werden u.a.
demographische Informationen, EKG und Herzenzyme aus dem Serum verwendet.
Des Weiteren wird ein hämodynamisches Monitoring, eine Vielzahl von nichtinvasiven Tests, und wenn durchgeführt, die Ergebnisse einer koronaren
Herzkatheteruntersuchung eingesetzt (8).
Bestimmte demographische und historische Faktoren bedeuten eine schlechte
Prognose bei Patienten mit einem ST- Hebungsinfarkt (STEMI). Beispielsweise das
weibliche Geschlecht, Alter über 70 Jahre, ein Diabetes mellitus in der Anamnese,
eine bereits stattgehabte Angina pectoris oder ein abgelaufener Myocardinfarkt.
Insbesondere der Diabetes mellitus scheint ein bereits dreifach erhöhtes Risiko zu
vervierfachen. Ob dies durch eine beschleunigte Arteriosklerose induziert ist oder
durch andere Eigenschaften (wie eine größere Infarktgröße) ist unklar (8).
Neben dem klinischen Bild und Zustand des Patienten bekommt ein bereits
etablierter Parameter große Bedeutung. Die Bestimmung der linksventrikulären
Auswurffraktion (LVEF), welche durch verschiedene Techniken, wie die
Echokardiographie,
nuklearmedizinische
Untersuchungen
oder
Ventrikulographie einfach und verlässlich bestimmt werden kann (2, 6, 44).
die
6
Es zeigt sich aber in umfassenden vergleichenden Studien, dass die Bestimmung der
LVEF für die Risikobewertung nach einem akutem Myokardinfarkt (AMI) in der
klinischen Praxis suboptimal und nicht ausreichend ist, und es weiterer Prädiktoren
für die Vorhersage von nachfolgenden Ereignissen nach einem AMI bedarf (46, 7).
Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Peri-Infarkt Grenzzone ein wichtiges
arrhythmogenes Substrat sein kann. Eine Studie von Yan et al zeigte, dass das
Ausmaß der Peri- Infarktzone quantifiziert durch eine kontrastmittelverstärkte
kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) ein unabhängiger Prädiktor für die
Mortalität nach Myokardinfarkt sein kann. So ergab bei Patienten mit einem
vorausgegangenen Myokardinfarkt, dass das Ausmaß der Peri Infarktzone, welche
durch das CMR ermittelt wurde, inkrementelle prognostische Informationen über die
linksventrikuläre Auswurffraktion bietet. Die Infarkt Charakterisierung durch das
CMR hat sich als einzigartiger und wertvoller nichtinvasiver Prädiktor für die
Mortalität nach Myokardinfarkt präsentiert (58).
2.2
Kontrastverstärkte kardiale
Magnetresonanztomographie
Inzwischen hat sich die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie
aufgrund guter Durchführbarkeit, selbst während eines akuten Koronarsyndroms (1,
26, 35), in der breiten kardiologischen Diagnostik etabliert. Durch ständige
Steigerung der Computertechnologie und die Reduktion der Voxelgröße wird der
apparative und zeitliche Aufwand reduziert. Zur Beurteilung von infarziertem
Myokard hat sich die Untersuchung mit dem Kontrastmittel Gardolinum
durchgesetzt (22). So kann das Narbengewebe genau dargestellt werden und durch
die hohe Auflösung des CMR die betroffenen Areale genau lokalisiert und
quantifiziert werden. Somit können neben der genauen Beurteilung der LVEF die
ventrikulären Volumina und die Infarktgröße nach einem AMI ermittelt werden (21,
55).
Erste Studien ergaben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der
Heterogenität, der Größe des Infarktareals und dem Patientenergebnis nach AMI (57,
18, 58, 56, 5).
7
Bisher wurde die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie genutzt, um
in vivo das Narbengewebe beim akuten linksventrikulären Infarkt (21, 23), sowie
chronische, fibrinöse Narben eines alten Myokardinfarkts zu quantifizieren (45, 51).
Seit kurzem findet das CMR auch Einsatz beim rechtsventrikulären Infarkt (15, 19).
Die mittels Gadolinium kontrastmittelverstärkte Kernspintomographie ist in der Lage
hoch auflösende Bilder des Myokards zu erzeugen. Diese können verwendet werden,
um einen Myokardinfarkt zu erkennen (10, 13, 17, 27, 50).
Dabei unterscheidet man eine Frühphase von einer Spätphase. Die Frühphase wird
etwa einige zehntel Sekunden nach Anflutung des Kontrastmittels generiert und ist in
der Lage sowohl die Durchgängigkeit großer Arterien (3, 54), wie auch
mikrovaskuläre Obstruktionen (20) aufzuzeigen. Des Weiteren lässt sich die
Perfusion des Myokards darstellen. Hingegen handelt es sich bei der Spätphase um
Veränderungen, die erst nach einer gewissen Zeit (z. B. 10 Minuten) auftreten und
nur mit Hilfe spezieller Sequenzen in der Lage sind infarzierte Bereiche aufzuzeigen
(21).
Direkt nach einem akuten Infarkt tritt eine verstärkte Anreicherung des
Kontrastmittels in diesem Bereich während der Spätphase auf, egal ob es zu einer
Reperfusion gekommen ist (10, 20, 27, 28, 34, 41, 42, 49, 50) oder nicht (10, 32, 40,
49, 52). Anhand des Ausmaßes der Anreicherung kann eine relativ exakte Aussage
über die Prognose der nächsten 2 Jahre getroffen werden (57).
Eine Einschränkung der Pumpfunktion des linken Ventrikels, die aufgrund eines
akuten Infarktes auftritt, muss keine irreversible Beeinträchtigung darstellen, da die
Kontraktilität des Myokards nach der Reperfusion in der Regel verbessert werden
kann. (38). Wie Studien gezeigt haben, profitieren die Patienten am meisten von
einer Revaskularisation, die zwar ein dysfunktionales, aber dennoch vitales Myokard
aufweisen (40).
Allerdings muss an dieser Stelle einschränkend erwähnt werden, dass sich die
Gadolinium verstärkte Magnetresonanztomographie nur für den akuten Infarkt
etablieren konnte. Für andere Veränderungen, wie die ödematösen Areale um akut
infarzierte Regionen, müssen in weiteren Studien erst noch erwiesen werden, ob es
zu einer signifikanten Kontrastmittelanreicherung und einer daraus resultierenden
klinischen Verwertbarkeit kommt, oder nicht (21).
8
Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass sich infarziertes Myokard doppelt so
signalreich
darstellt
wie
normales,
umliegendes
Gewebe
und
sich
der
Kontrastunterschied nach Kontrastmittelgabe noch einmal verfünffacht (45).
Außerdem kann diese Technik verwendet werden, um das Ausmaß der transmuralen
Ausdehnung zu quantifizieren und reversible Schädigungen von irreversiblen
abzugrenzen, unabhängig von der Größe des geschädigten Areals, des Alters des
Infarktes oder dem Status der Reperfusion (21). Lange Zeit war der Goldstandard
hierfür die Untersuchung mittels Positronenemissionstomographie (PET), die die
Quantifizierung der Myokardperfusion unter Messung des Glucosestoffwechsels
ermittelte (53). Anhand dieser Methode konnte nachgewiesen werden, dass das
Ausmaß der Verbesserung der Kontraktilität des Myokards nach Revaskularisierung
sowohl mit der kurzfristigen (16) als auch der langfristigen (12, 14) Prognose
korreliert (12, 47). Klein et al. konnten in ihrer Untersuchung nachweisen, dass die
CMR für den Nachweis von chronischer koronarer Herzerkrankung (KHK) und stark
reduzierter
linksventrikulärer
Ejektionsfraktion
(LVEF)
der
Positronenemissionstomographie (PET) mindestens ebenbürtig ist, bei gleichzeitig
geringerer Belastung für den Patienten (23) und dass das CMR in der Lage ist
geschädigtes Myokard aufzuzeigen (21), welches sich auch nach erfolgter
Revaskularisierung nicht mehr vollständig erholen wird (22).
2.3
Zielsetzung der Arbeit
Zielsetzung dieser Arbeit war herauszufinden, welche CMR-Technik, bzw. welche
CMR Parameter einen festen Vorhersagewert für die Beurteilung der kardialen
Prognose in einer homogenen Gruppe von Patienten nach einem ersten ST
Hebungsinfarkt (STEMI) nach Reperfusion mittels perkutaner coronarer Intervention
(PCI) beweist.
9
3. Methoden:
3.1
Patientenkollektiv/ Aufbau der Studie
In der vorliegenden Studie wurden prospektiv 155 Patienten eingeschlossen, welche
in der kardiologischen Universitätsklinik Erlangen (II. Medizinische Klinik) mit
einem Erstereignis eines ST Hebungsinfarkts (STEMI) von Juli 2004 bis Dezember
2005 behandelt wurden.
7 Patienten mussten von der kardiovaskulären Magnetresonanztomographie (CMR)
wegen Kontraindikationen ausgeschlossen werden. 5 Patienten hatten ein MRTinkompatibles Implantat und zwei eine schwere Klaustrophobie.
Das CMR wurde 4,3 ± 1,8 Tage (Intervall 2-8) nach reperfundierten STEMI
durchgeführt. Eine Überprüfung der Indikation erfolgte vor der CMR Untersuchung
durch eine ausführliche Anamnese mittels Patientengespräch und durch Studie der
Krankengeschichte.
Das Protokoll wurde von der Ethikkommission gebilligt. Alle Patienten wurden
vorher über das Ziel der Studie und den Zweck der Untersuchungen aufgeklärt.
3.2
Koronarangiographie/Perkutane Intervention
Die Koronarangiographie verfolgt in erster Linie zwei Ziele. Zum einen soll die
Diagnose
einer
stenosierenden
koronaren
Herzerkrankung
gesichert
(oder
ausgeschlossen) und deren Ausmaß quantifiziert werden. Des Weiteren kann die
Funktion des linken Ventrikels beurteilt und bei Bedarf die Therapie in der gleichen
Sitzung mittels perkutaner coronarer Intervention (PCI) durchgeführt werden.
Die während der Untersuchung darstellbaren Stenosen werden anhand der
prozentualen Reduktion des Lumendurchmessers kategorisiert. Eine Einengung
kleiner 50% wird als geringgradig, eine 51 – 75%ige als mittelgradige und eine über
75%ige Einengung als hochgradig bezeichnet. Abhängig davon wie viele Arterien
betroffen sind spricht man des Weiteren von einer 1-, 2-, oder 3 – Gefäßerkrankung.
10
Die Beurteilung der Durchblutung der IRA (Arterie, welche durch den Infarkt
betroffen ist) erfolgte während der Koronarangiographie standardmäßig nach der
TIMI-Klassifikation (Thrombolysis in myocardial Infarction Klassifikation) (48).
Hier wird der Koronarfluss im Umfeld eines Gefäßverschlusses oder einer Stenose
beschrieben.
Jeder Patient, der in unsere Studie eingeschlossen wurde, wurde nach Eintreffen in
unserer
Notfallambulanz
schnellstmöglich
einer
Koronarangiographie
mit
anschließender interventioneller Behandlung der Ursache des Myokardinfarktes
zugeführt. Die Reperfusion der durch den Infarkt-betroffenen Arterie (IRA) wurde
durch perkutane coronare Intervention (PCI) und nach dem klinischen Protokoll mit
Implantation eines Stents und Gabe von IIb/IIIa-Inhibitoren therapiert. Während der
Procedere wurde ermittelt, welche Gefäße eine Stenose/einen Verschluss aufwiesen
und welches Ausmaß diese hatten.
3.3
Kardiale Magnetresonanztomographie (CMR)/
Protokoll CMR
Die Patienten wurden in Rückenlage unter Verwendung eines 1,5 T Scanners
untersucht (Sonata oder Avanto, Siemens, Erlangen, Deutschland).
Das CMR ist ausgestattet mit einem schnellen Gradienten (maximale Amplitude, 40
mT/m, die maximale Anstiegsgeschwindigkeit, 200 T/m/s) und einer Phased- ArrayEmpfangsspule.
Die Aufnahmen wurden in Atemanhaltetechnik durchgeführt und waren EKGgetriggert. Cine Bilder wurden in der kurzen Achse angefertigt. Die Ansichten für
den linken Ventrikel (LV) und die zusätzlichen 3-Achsen-Ansichten mit einer
steady-state-free-precession Sequenz (TR/TE: 3.0/1.5 ms); Schichtdicke: 6 mm;
räumliche Auflösung: 2,3 x 1,4 mm²; Flipwinkel: 60°(9).
Im Folgenden wurde die Perfusionsbildgebung mit einem Kontrastmittel Injektion
von 0,05 mmol/kg Gadopentetatdimeglumin (Magnevist, Schering, Berlin,
Deutschland) mit einer Rate von 5 ml/s in 4 parallelen kurzen Achsen über den
linken Ventrikel mit Hilfe einer segmentierten Turbo FLASH Sequenz (90° Präpuls,
TR/TE-time: 3,0/1,1 ms; Schichtdicke: 6 mm; 3,1 x 1,8 bis 2,5 mm²;
11
Flipwinkel: 60 °) dargestellt (39).
Schließlich wurden Spätaufnahme- Bilder 10 bis 15 Minuten nach der zusätzlichen
Kontrastmittelinjektion (0,10 mmol/kg ) mit Hilfe einer segmentierten InversionRecovery-Turbo-FLASH-Sequenz akquiriert (TR/TE: 8.0/4.0 ms). Schichtdicke:
6mm; räumliche Auflösung: 1,9 x 1,4 mm2; Flipwinkel: 20 °; Inversion-Zeit: 220 bis
360 ms) (24), dies in den gleichen Schnittebenen wie für die Cine-Studien
(Abbildung 1).
Zur CMR Bildanalyse wurden alle Bilder off-line ausgewertet und mit Hilfe des
Public Domain Programms NIH Image (Version 1.62; US National Institutes of
Health, erhältlich bei rsb.info.nih.gov/NIH-Image) analysiert. Die Auswurffraktion
(EF) und die
linksventrikuläre (LV) Masse wurden, wie zuvor beschrieben,
bestimmt (45).
Aus der Perfusionsbildgebung wurde die Größe des Perfusionsdefekts, welche für
das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion (MO) steht, durch Planimetrie
ausgemessen, wie vorher bereits beschrieben (29).
Hierbei wurde der Perfusionsdefekt manuell abgegrenzt und ausgemessen. Das
Ausmaß der mikrovaskulären Obstrukrion (MO) wurde als Prozentsatz (MO%) der
gesamten linksventrikulären Masse (Abb. 1) normiert.
Die Infarktgröße (IS) wurde aus den late enhancement Bildern quantifiziert und
entsprechend als Prozentsatz normiert (IS%) (45).
Die CMR Bilder wurden unabhängig voneinander und geblindet analysiert. Die
auswertenden Betrachter waren ohne Kenntnis der klinischen und angiographischen
Daten.
12
Abbildung 1a)
Abbildung 1b)
Bestimmung der mikrovaskulären Obstruktion mittels first-pass Bildgebung (1a) und
der Infarktgröße mittels delayed enhancement Bildgebung (1b) bei einem Patienten
13
nach transmuralem inferioren Myokardinfarkt. Zu beachten ist, dass das Ausmaß der
mikrovaskulären Obstruktion in der first-pass Bildgebung (1a: weiße Kontur) das
Ausmaß der Infarktgröße in der delayed enhancement Bildgebung (1b: weiße
Kontur) übersteigt.
3.4
Follow- up Erhebung
Die Patienten wurden anhand eines standardisierten Fragebogens nach dem Auftreten
von schwerwiegenden kardialen Ereignisse (MACE) befragt (Abb 2). Der Follow-up
Interviewer hatte keine Kenntnis von den Ergebnissen der CMR Untersuchungen.
Als schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE) wurden kardialer Tod, nicht
tödlicher Myokardinfarkt
und erneute Krankenhausaufnahmen bei kardialer
Dekompensation definiert.
3.5
Statistik
Die kontinuierlichen Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben
und mittels t-Test oder Mann-Whitney-U-Test verglichen. Proportionen wurden
anhand der Chi-Quadrat-Statistik verglichen, der exakte Test nach Fisher wurde,
wenn erforderlich, verwendet. Die Überlebens Kurven wurden mit der KaplanMeier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen. Die Assoziation
der Variablen mit MACE wurde mit dem Cox Proportional Hazard Regression
Modell mittels schrittweiser Variablen-Selektion ermittelt. Die Variablen mit einem
p-Wert ≤ 0,1 in dem univariablen Cox Modell wurden in den Variablen-Selektions
Prozess eingeschlossen und die klinisch relevanten Variablen EF und Infarktgröße
wurden manuell eingefügt. Hazard Ratios mit dem entsprechenden 95%Konfidenzintervall wurden berechnet. Der inkrementelle prognostische Wert des
Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion wurde durch eine Devianz Analyse 2er
Cox-Modellen ermittelt, davon enthielt eines nicht das Ausmaß der mikrovaskulären
Obstruktion. Statistische Signifikanz wurde als p <0,05 betrachtet. Alle statistischen
Analysen wurden mit R: A Language and Environment for Statistical Computing
(V.2.13.0, R Development Core Team, Vienna, Austria, 2011, available at Rproject.org/)
durchgeführt.
14
4. Ergebnisse
4.1
Patienten Daten
148 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen. Nach primärer PTCA mit
Reperfusion wurde das CMR
innerhalb von 3,1 ± 1,6 Tagen (range 2-5)
durchgeführt. Das mediane Follow-up erfolgte innerhalb von 4,1 Jahren (range von
1,9 bis 5,8). 70 (47,3%) Patienten zeigten das Auftreten einer mikrovaskulären
Obstruktion (MO). Bei 78 (52,7%) Patienten konnte keine MO nachgewiesen
werden. Die baseline Parameter, die CMR Ergebnisse und ihre Beziehung zum
Auftreten einer MO sind in Tabelle 1 dargestellt.
15
Tabelle 1
Alle Patienten
(n=148)
MO (0)
(n=78)
MO (+)
(n=70)
P-Wert
Alter
58.7 ± 11.4
59.5 ± 11.7
57.7 ± 11.09
0.33
Geschlecht, weibl., n (%)
17.6
20.5
14.3
0.44
Creatinkinase max. (mg/dl)
3050 ± 2599
2066 ± 1975
4147 ± 2780
< 0.0001
Hypertonie
71.6
66.7
77.1
0.22
Diabetes mellitus
21.6
10.3
34.3
0.001
Hyperlipoproteinaemie
75.7
76.9
74.3
0.86
Familiäre Disposition
41.9
41.0
42.9
0.99
Raucher
51.4
48.7
54.3
0.61
Risikofaktoren, n (%)
Angiographische Ergebnisse, n (%)
KHK, Gefässe
0.03
1
48.7
59.0
37.1
2
37.8
30.8
45.7
3
13.5
10.3
17.1
TIMI pre
0.42
0
56.8
59.0
54.3
1
14.9
18.0
11.4
2
9.5
7.7
11.4
3
18.9
15.4
22.9
TIMI post
0.04
0
10.8
7.7
14.3
1
10.8
10.3
11.4
2
10.8
5.1
17.1
3
67.6
76.9
57.1
EF (%)
45.2 ± 11.4
49.8 ± 11.5
40.1 ± 9.0
< 0.0001
Infarktgröße (%)
15.3 ± 9.8
10.5 ± 7.4
20.5 ± 9.5
< 0.0001
CMR Ergebnisse
KHK = Ausmaß der Gefäßerkrankung, CMR = cardiovascular magnetic resonance, EF =
Ejektionsfraktion, MO = Mikrovaskuläre Obstruktion, TIMI flow pre/post primary percutaneous
coronary intervention
16
4.2
Klinische Ereignisse
Es wurden 66 schwerwiegende kardiale Folgeereignisse (MACE) beobachtet.
Darunter fanden sich 23 kardiale Tode, 26 nicht-tödliche Reinfarkte, und 17
Krankenhaus-Wiederaufnahmen wegen akut dekompensierter Herzinsuffizienz.
MACE traten häufiger bei Patienten auf, bei denen eine mikrovaskuläre Obstruktion
(MO) nachzuweisen war [MO vs. keine MO: n = 46 (65,7%) vs. n = 20 (25,6%), p
<0,001)]. In der Patientengruppe mit MO traten 17 Todesfälle auf, bei den Patienten
ohne MO 6 Todesfälle (p = 0,01). Es wurden 18 nicht-tödliche Reinfarkte bei
Patienten mit MO und 8 bei Patienten ohne MO nachgewiesen (p = 0,02). Wegen
dekompensierter Herzinsuffizienz wurden 11 Patienten mit MO und 6 Patienten ohne
MO erneut im Krankenhaus aufgenommen (p = 0,20).
4.3
Prognostischer Werte der CMR
In der univariaten Analyse zeigte das Ausmaß der MO neben der Infarktgröße, der
EF, Post-PCI TIMI-flow, die maximale Creatinkinase, das Geschlecht und das
Ausmaß der koronaren Herzkrankheit die deutlichste Assoziation mit dem Auftreten
von MACE. Tabelle 2 listet alle univariaten Prädiktoren der MACE mit p ≤ 0,1 auf.
17
Tabelle 2
HR
CI
P-Wert
Geschlecht (männl.)
4.23
1.54 - 11.6
0.005
Creatinkinase max.
1.00
1-1
0.013
TIMI post
0.796
0.645 - 0.982
0.033
KHK
1.56
1.13 - 2.14
0.006
EF
0.957
0.936 - 0.978
< 0.001
Infarktgröße
1.07
1.04 - 1.09
< 0.001
MO
1.13
1.09 - 1.16
< 0.001
KHK = Ausmaß der Gefäßerkrankung, CMR = cardiovascular magnetic resonance, EF =
Ejektionsfraktion, MO = Mikrovaskuläre Obstruktion, TIMI flow pre/post primary
percutaneous coronary intervention
In der multivariaten Analyse etablierte sich nach der Variablen-Selektion und unter
Einbeziehung der klinisch relevanten Variablen, EF und Infarktgröße, das Ausmaß
der MO als stärkster Prädiktor (Tabelle 3).
18
Tabelle 3
HR
CI
P-Wert
Alter
0.979
0.956 - 1.003
0.088
Geschlecht (männl.)
3.308
1.189 - 9.209
0.022
Creatinkinase max.
0.847
0.737 - 0.974
0.020
EF
0.991
0.959 - 1.025
0.595
Infarktgröße
1.018
0.970 - 1.069
0.462
MO
1.133
1.073 - 1.196
< 0.001
EF = Ejektionsfraktion, MO = Mikrovaskuläre Obstruktion
Abbildung 2 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für Ereignis-freies Überleben
stratifiziert nach EF, Infarktgröße und MO. Dabei erweist sich das Auftreten einer
MO als signifikantester Prädiktor.
19
Abbildung 2a)
Kaplan-Meier Kurve für event-free survival stratifiziert mittels der Ejektionsfraktion
20
Abbildung 2b)
Kaplan-Meier Kurve für event-free survival stratifiziert mittels der Infarktgröße
21
Abbildung 2c)
Kaplan-Meier Kurve für event-free survival stratifiziert mittels der mikrovaskulären
Obstruktion
22
4.4
Inkrementeller prognostischer Wert der
mikrovaskulären Obstruktion
Um festzustellen, ob die MO einen zusätzlichen prognostischen Wert über die bereits
validierten Variablen EF und Infarktgröße zeigt, wurden 2 Cox-Modelle, eines
enthaltend EF und Infarktgröße, das andere EF, Infarktgröße, und zusätzlich MO,
mittels einer Devianz Analyse verglichen. Hierbei resultierte ein hoch signifikanter
Unterschied (p<0,0001), der
demonstriert, dass die mikrovaskuläre Obstruktion
zusätzliche prognostische Informationen über EF und Infarktgröße hinaus gibt.
23
5. Diskussion
5.1
Ergebnisse der Arbeit
Aufgrund der jüngsten technologischen Fortschritte etablierte sich das CMR als ein
wichtiges nicht-invasives Verfahren in der Herz-Kreislauf-Diagnostik. Innerhalb
einer einzigen Untersuchung wird die linksventrikuläre Funktion, das Ausmaß sowie
die Verteilung der myokardialen Fibrose bestimmt. Dies war bisher in dieser
Genauigkeit und Reproduzierbarkeit in der klinischen Praxis so nicht verfügbar (44,
21, 55).
In unserer Studie stellen wir nach bestem Wissen zum ersten Mal eine langfristige
Überlebens Analyse einer völlig homogenen Gruppe dar, in welcher die Patienten
nach einem ersten akuten Myokardinfarkt mit aktuellen Standard-Techniken
behandelt und durch ein umfassendes CMR-Protokoll beurteilt wurden (sowohl die
EF und als auch das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion).
Wir fanden in unsrer Studie heraus, dass das CMR und insbesondere die zusätzliche
Messung der mikrovaskulären Obstruktion (MO) für die Bewertung der langfristigen
Prognose nach einem reperfundiertem STEMI einen hohen Aussagewert hat. Neben
den bereits gut erforschten Parametern wie die EF und die Infarkt-Größe korrelierte
besonders die Anwesenheit und das Ausmaß der
MO mit dem Auftreten von
schweren kardialen Folgeereignissen (MACE) im Postinfarkt Follow- up.
Wir konnten den prognostischen Wert in einer großen und homogenen
Studienkohorte bestätigen und die Korrelation der MO zu harten klinischen
Endpunkten darstellen. Außerdem konnten wir zeigen, dass das Ausmaß der MO
zusätzliche prognostische Information über die klinisch bereits verwendeten
Parameter wie die EF und Infarkt-Größe hinaus gibt.
Die mikrovaskuläre Obstruktion und die Korrelation zur Prognose nach
reperfundiertem
Myokardinfarkt
zeigte
einen
hohen
Vorhersagewert.
Die
Bestimmung der mikrovaskulären Obstruktion mittels CMR hat sich für die
Einstellung des akuten reperfundierten Myocardinfarkts und das Auftreten von
schwerwiegenden kardialen Ereignissen (MACE) auf lange Sicht bewährt.
24
Auch wenn die mikrovaskuläre Obstruktion und ihr genauer Mechanismus
der
myokardialen Schädigung in Zusammenhang und zur Korrelation zur Prognose noch
nicht vollständig verstanden wird. Ein mögliches Konzept ist, dass abnorme
Leitungseigenschaften um die
Myokardnarbe entscheidend sind für kreisende
Erregungen (reentry Mechanismus), welche das elektrophysiologische Substrat für
ventrikuläre Arrhythmien und den plötzlichem Herztod sind (36). Entsprechend
wurden erste Daten durch eine Korrelation der myokardialen Schäden, welche durch
das CMR dargestellt werden, und die Anfälligkeit für ventrikuläre Tachyarrhythmien
gezeigt (4, 43). Ein anderes Konzept basiert auf einer reduzierten myokardialen
Perfusion als Folge verschlossener Mikrogefäße. Auch wenn die dem Infarkt
zugehörigen Arterie (IRA) reperfundiert worden war, kann der Myokardschaden
durch die mikrovaskuläre Obstruktion
und im
Folgenden ein
negatives
linksventrikuläres Remodeling in der Post-Infarkt-Periode für den Patienten eine
schlechtere Prognose aufweisen (25, 37). Basierend auf diesem Mechanismus wurde
gezeigt, dass die durch das CMR ermittelte MO zur besseren Vorhersage einer
funktionellen Erholung nach reperfundierten AMI als herkömmliche Parameter wie
ST-Strecken Rückbildung, Myokardinfarkt blush grade und TIMI-Fluss dienen kann
(31, 33).
5.2
Vergleich mit Literatur anderen Vorarbeiten
Bisher haben viele Studien die EF als einen eindeutigen prognostischen Parameter
nach
reperfundierten
akutem Myokardinfarkt
(AMI) (2,
30, 6)
gezeigt.
Währenddessen ist die Datenlage für den prognostischen Wert von CMR messbaren
irreversiblen Myokard-Schäden für die Prognose der Patienten spärlich.
Erste Studien ergaben Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der
Heterogenität des Infarktareals und dem Outcome der Patienten nach einem AMI
(57, 18, 60, 56, 5). Dabei verwendet die erste verfügbare Studie von Wu eine ältere
Bildgebungs-Technik mit einem kleinen Patienten Kollektiv und nur eine mittlere
Follow-up-Zeit (55), obwohl zum ersten Mal die mikrovaskuläre Obstruktion (MO)
für das Auftreten zukünftiger Ereignisse als prädiktiv ermittelt wurde.
Neuere Studien verwenden moderne bildgebende Verfahren, um die Infarktgröße
und EF herauszufinden, um eine Beziehung zu den Ereignissen (MACE) in der Post-
25
Infarkt-Periode (60, 56, 5) herstellen zu können. Eine Studie von Hombach etablierte
einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer MO und zukünftigen
Ereignissen, aber im Gegensatz zu unseren Patientendaten war das Kollektiv
heterogen wegen entweder verzögerter PCI oder sogar in einigen Fällen einer
konservativen Behandlung ohne Reperfusions Therapie. Darüber hinaus wurde das
Follow-up nicht nur mit harten Endpunkten durchgeführt, sondern es wurden auch
wiederholte Revaskularisationen und das Auftreten von instabiler Angina pectoris
mit eingeschlossen. Außerdem war das Follow-up-Intervall kurz (18).
Schließlich
untersucht
eine
aktuelle
Studie
von
de
Waha
ein
großes
Patientenkollektiv mit akutem reperfundiertem Myocardinfarkt und fand heraus, dass
die MO für schwere Folgereignisse einen hohen und genauen Vorhesagewert hat,
auch wenn mit den traditionellen prognostischen Markern, wie der EF, der TIMIFluss oder die ST- Strecken Rückbildung als Vorhersage verglichen wurde. Im
Gegensatz zu unseren Patientendaten verwendeten sie ein late Enhancement und
nicht die First-pass Bildgebung, um das Vorhandensein und das Ausmaß der MO zu
beurteilen (11).
5.3
Limitationen
Unsere Studie hat offensichtliche Grenzen. Zunächst ist die Anzahl der Patienten
noch begrenzt, um endgültige Schlussfolgerungen über die im CMR messbaren
Myokardschäden für die Beurteilung der kardialen Prognose nach reperfundierten
STEMI zu ziehen. Zweitens ist unsere Studie ein Single-Center Ansatz, sowohl
hinsichtlich der CMR-Techniken zur Beurteilung der kardialen Prognose, als auch
hinsichtlich der interventionellen Behandlung von STEMI-Patienten. Ein MultiCenter-Ansatz würde näher an ein übliches klinisches Szenario kommen.
Letztendlich werden für die Beurteilung der MO durch das CMR verschiedene
Methoden verwendet: die First-Pass Technik, während der Injektion von
Kontrastmittel, die Technik, welche in unserer Studie verwendet wird – oder die late
enhancement Technik – 10-15 min nach Kontrastmittelinjektion. Auch wenn beide
Methoden das gleiche pathophysiologische Phänomen beschreiben, besteht aktuell
noch kein Konsens, welche der Techniken in der klinischen Praxis (60, 59, 11)
verwendet werden sollte.
26
5.4
Schlussfolgerung
Das kontrastmittelverstärkte MRT zur Beurteilung der mikrovaskulären Obstruktion
beweist einen hohen prädiktiven Wert in der Prognoseabschätzung bei Patienten
nach einem reperfundierten ersten STEMI. Insbesondere wurde durch das
Vorhandensein und das Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion (MO) in
Korrelation
zu
harten
klinischen
Endpunkten
zusätzliche
prognostische
Informationen über traditionelle Marker wie die EF und die Infarktgröße hinaus
gegeben.
27
6. Literaturverzeichnis
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37
7. Abkürzungsverzeichnis
AMI:
Akuter Myokardinfarkt
CK:
Creatininkinase
CMR:
Kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie
EF:
Ejektionsfraktion
IRA:
Arterie, welche durch den Infarkt betroffen ist
IS:
Infarktgröße
KHK:
Koronare Herzkrankheit
LVEF:
Linksventrikuläre Auswurffraktion
MACE:
Schwerwiegende kardiale Folgeereignisse/ major adverse
cardiac events
MO:
Mikrovaskuläre Obstruktion
PET:
Positronenemmisionstomographie
PCI:
Perkutane coronare Intervention (PCI)
STEMI:
ST Hebungsinfarkt
TIMI Klassifikation: Thrombolysis in myocardial Infarction Klassifikation
38
Ehrenwörtliche Erklärung
Ich erkläre hiermit ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig
angefertigt habe; die aus fremden Quellen übernommenen Gedanken sind als solche
kenntlich gemacht. Die Arbeit wurde bisher keiner anderen Prüfungsbehörde
vorgelegt und auch noch nicht veröffentlicht.
Nürnberg, Mai 2012
Carolin Schönegger
39
8. Danksagung
Ich möchte mich bei Herrn Prof. Dr. med. W. G. Daniel für die
freundliche Überlassung des Themas und die allseitige Unterstützung bedanken.
Mein besonderer Dank gilt meinen Betreuern, Herrn Dr. med. M. Regenfus und
Herrn Dr. med. M. Schmid, die während der gesamten Zeit stets mit Ratschlag,
Hilfestellung und unendlicher Geduld zur Verfügung standen.
Mein Dank gilt zudem meinem Ehemann Philipp Schönegger, der während meines
gesamten Studiums und beruflichen Weiterbildung meinen großen und kleinen Nöten
immer mit großem Verständnis begegnete.
40
9. Lebenslauf
Carolin Annelie Schönegger, geb. Stingl
Persönliche Daten:
Geb.:
21 April 1979 in Nürnberg
Familienstand:
verheiratet mit Philipp Schönegger, geb. 12.08.1975
Kinder:
1 Tochter, Charlotte, geb. 16.03.2011
Staatsangehörigkeit: deutsch
Bekenntnis:
evangelisch
Eltern:
Dr. med. Jürgen Stingl, Internist, geb. 14.08.1937
Renate Stingl, MTA i.R., geb. 04.03.1944
Geschwister:
Dr. med. Doris Zink, geb. 22.06.1967
Jörg Stingl, geb. 20.02.1970
Ralf Stingl, geb. 17.05.1975
Christine Stingl, geb. 22.02.1982
Schulbildung:
06/1998
Abitur am Melanchthon Gymnasium Nürnberg
Note 2,8
Hochschulbildung:
11/1998-07/1999
Studium der Humanmedizin an der Martin-Luther
Universität Halle-Wittenberg
ab 11/1999
Studienortwechsel an die Friedrich-Alexander
Universität Erlangen-Nürnberg
04/2002
Physikum, Note: 3,0
03/2003
1. Staatsexamen, Note: 3
03/2005
2. Staatexamen, Note: 2,33
04/2005-08/2005
1. Tertial PJ Anästhesie, Uniklinikum Erlangen
08/2005-11/2005
2. Tertial PJ Innere Medizin, IV. Med. Klinik
Nephrologie, Klinikum Nürnberg Süd
11/2005-03/2006
3. Tertial PJ Chirurgie, KH Martha Maria, Nürnberg
05/2006
3. Staatsexamen mit Erhalt der Approbation
Note: 2
41
Berufliche Weiterbildung:
07/2006-11/2008
Assistenzärztin Medizinische Klinik Prof. Dr. Pichl,
Theresienkrankenhaus Nürnberg,
12/2008-11/2009
Assistenzärztin Medizinische Klinik 1 für Notfall- und
Intensivmedizin Prof. Dr. Christ, Klinikum Nürnberg
12/2009-01/2011
Assistenzärztin Medizinische Klinik 6 für
Gastroenterologie Dr. Muschweck, Klinikum Nürnberg
02/2011-09/2011
Mutterschutz und Elternzeit
Seit 10/2011
Assistenzärztin Medizinische Klinik 6 für
Gastroenterologie Dr. Muschweck, Klinikum Nürnberg