Aktueller Stand der Stress CT und Stress MRT des Herzens
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Diplomarbeit Aktueller Stand der Stress CT und Stress MRT des Herzens eingereicht von Georg Hödl zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klinischen Abteilung für Allgemeine Radiologische Diagnostik der Universitätsklinik für Radiologie des LKH Graz unter der Anleitung von Herrn OA Dr.med.univ. Ralph Maderthaner Herrn ao.Univ.-Prof. Dr.med.univ. Helmut Schöllnast Graz, 26.05.2015 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 26.05.2015 Georg Hödl, eh. i ii Vorwort Stress CT und Stress-MRT sind zwei Untersuchungsmodalitäten zum Ausschluss oder Nachweis einer kardialen Ischämie. Beide Verfahren erfuhren in den letzten Jahren große technische Fortschritte, die für die klinische Applikation bedeutsam sind. Die folgende Arbeit soll einen Überblick über den aktuellen Stand der beiden Methoden liefern. In der gesamten Diplomarbeit wird aus Gründen der besseren Lesbarkeit auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Wenn nicht explizit auf männliche oder weibliche Personen verwiesen wird, sind jeweils beide Geschlechter gemeint. iii Inhaltsverzeichnis Vorwort ................................................................................................................................. iii Inhaltsverzeichnis ................................................................................................................. iv Abkürzungen ........................................................................................................................ vi Abbildungsverzeichnis .......................................................................................................... x Zusammenfassung ................................................................................................................ xi Abstract ................................................................................................................................ xii 1 Einleitung ...................................................................................................................... 1 2 Material und Methoden ................................................................................................. 3 3 Stress-MRT des Herzens ............................................................................................... 4 3.1 Technische Möglichkeiten..................................................................................... 6 3.1.1 Sequenzen .......................................................................................................... 6 3.1.2 1,5 und 3 Tesla .................................................................................................. 8 3.2 Indikationen und Limitationen .............................................................................. 9 3.2.1 Indikationen ....................................................................................................... 9 3.2.2 Limitationen .................................................................................................... 10 3.3 Medikamentöse Stressoren .................................................................................. 12 3.3.1 Adenosin .......................................................................................................... 12 3.3.2 Dobutamin ....................................................................................................... 17 3.4 4 Praktische Aspekte .............................................................................................. 26 3.4.1 Standardansichten und 17-Segment-Modell .................................................... 26 3.4.2 Artefakte .......................................................................................................... 28 Stress CT des Herzens ................................................................................................. 31 4.1 4.1.1 Technische Möglichkeiten................................................................................... 32 4.2 Geräte und Scan-Modi ..................................................................................... 32 Indikationen und Limitationen ............................................................................ 37 4.2.1 Indikationen ..................................................................................................... 37 4.2.2 Limitationen .................................................................................................... 37 4.3 Medikamentöse Stressoren .................................................................................. 39 4.3.1 Adenosin und Dipyridamol ............................................................................. 39 4.3.2 Regadenoson .................................................................................................... 43 4.4 4.4.1 Praktische Aspekte .............................................................................................. 44 Stress-first vs. Rest-first .................................................................................. 44 iv 4.4.2 Artefakte .......................................................................................................... 46 4.4.3 Auswertung...................................................................................................... 49 5 Vergleich von Stress CT und Stress-MRT .................................................................. 52 6 Weitere diagnostische Modalitäten zum Ischämienachweis ....................................... 54 6.1 EKG ..................................................................................................................... 54 6.2 Stress-Echokardiographie .................................................................................... 55 6.3 Nuklearmedizinische Methoden .......................................................................... 56 6.3.1 Myokardszintigraphie ...................................................................................... 56 6.3.2 PET/CT des Herzens ....................................................................................... 58 6.4 7 Invasive Koronarangiographie ............................................................................ 59 Diskussion ................................................................................................................... 61 Literaturverzeichnis ............................................................................................................. 63 v Abkürzungen Abkürzung Erklärung 18 FDG 18 82 Rb 82 ACLS Advanced Cardiac Life Support ACR American College of Radiology AV atrio-ventrikulär BHC-Algorithmus beam-hardening-correction-Algorithmus; F-Fluordesoxyglucose Rubidium Verfahren zur Reduktion des Strahlenaufhärtungsartefaktes Ca-Scoring Kalzium-Scoring; Bildgebung zur Bestimmung des CAC-Scores CAC-Bildgebung coronary artery calcification-imaging; siehe Ca-Scoring CAC-Score quantitativer Parameter für das Maß der Verkalkung der Koronararterien cardiac CT Herz-Computertomographie CIEDs cardiac implantable electronic devices; implantierbare elektronische Geräte wie Herzschrittmacher und Kardioverter-Defibrillatoren CMR(I) cardiac magnetic resonance (imaging); Herz-Magnetresonanztomographie COPD chronic obstructive pulmonary disease; chronisch obstruktive Lungenkrankheit CT Computertomographie CTA CT-Angiographie CTP CT-Perfusion; Perfusions-CT DE delayed hyperenhancement; Phänomen des verspäteten KontrastmittelAuswaschens in Myokardinfarktarealen oder fibrotischem Myokard vi DECT Dual-Energy CT; CT-Geräte, die unterschiedlich energetische Strahlen produzieren können DRA dark rim artifact; MR-spezifisches Artefakt, welches Perfusionsdefekte vortäuschen kann. DSCT Dual-Source CT; CT-Gerät mit 2 Röntgenquellen eGFR errechnete glomeruläre Filtrationsrate; Nierenfunktionsparameter EKG Elektrokardiogramm EMA European Medicines Agency EPI echo-planar imaging; Bildgebungssequenz im MR ESUR European Society of Urogenital Radiology FDA Food and Drug Administration; Arzneimittelzulassungsbehörde der USA FFR fractional flow reserve; Die fraktionelle Flussreserve gibt Auskunft über den Druckgradienten einer Stenose. HU Hounsfield Units Dichteskala im CT ICA invasive coronary angiography; invasive Koronarangiographie; invasives Verfahren zur Diagnose von Koronarstenosen und deren Auswirkungen IHD ischemic heart disease; siehe KHK iWMAs inducible wall motion abnormalities; induzierbare Wandbewegungsstörungen KG Körpergewicht KHK koronare Herzkrankheit KI Konfidenzintervall vii LGE late gadolinium enhancement; Phänomen des verspäteten Gadolinium-Auswaschens in Myokard-Infarktarealen oder fibrotischem Myokard LVEF left ventricular ejection fraction; linksventrikuläre Ejektionsfraktion; MDCT Multidetektor-CT; CT mit mehreren Detektorelementen MeSH medical subject headings; Indexierungsvokabular für wissenschaftliche Artikel MR(T) Magnetresonanztomographie mSv Millisievert (10-3 Sievert); Einheit zur Bestimmung der Strahlendosis NSF nephrogene systemische Fibrose; Krankheitsbild mit fibrotischem Umbau von Organen, welches nach Gadolinium-Applikation auftreten kann. NSTEMI non ST-elevation myocardial infarction; Herzinfarkt ohne typisches EKG-Muster (ST-Hebung) NYHA-Kriterien New York Heart Association-Kriterien; Schema zur Schweregradeinteilung einer Herzinsuffizienz PET positron emission tomography; Positronen-Emissions-Tomographie ROI region of interest; Region von besonderer Bedeutung SAX short axis view; Kurzachsenschnitt SENSE sensitivity encoding; parallel-imaging Methode im MR SMASH spatial harmonics; parallel-imaging Methode im MR SNR signal-to-noise-ratio; Signal-Rausch-Verhältnis viii SPECT single photon emission computed tomography; Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie SSFP steady state free precession; Bildgebungssequenz im MR STEMI ST-elevation myocardial infarction; Herzinfarkt mit typischem Zeichen des Infarktes im EKG (ST-Strecken-Hebung) T Tesla; Einheit für die magnetische Flussdichte TPR transmural perfusion ratio; Transmurales-Perfusions-Verhältnis; semiquantitativer Parameter zur Bestimmung des Verhältnisses zwischen subendo- und subepikardialer Perfusion ix Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Die ischämische Kaskade und Nachweisgrenzen von nicht-invasiven Tests . 2 Abbildung 2: Perfusionsdefekte in unterschiedlichen MR-Sequenzen ................................. 8 Abbildung 3: Bildgebungsprotokoll Adenosinperfusions-CMR mit LGE .......................... 14 Abbildung 4: Interpretationsalgorithmus zur KHK Diagnose im MR ................................ 15 Abbildung 5: Standardansichten und 17-Segment-Modell ................................................. 28 Abbildung 6: Vergleich zwischen DRA und einem Perfusionsdefekt ................................ 29 Abbildung 7: Vergleich der Scanbereiche eines 64- und eines 320-Zeilen-CTs ................ 33 Abbildung 8: Bildgebungsprotokoll Adenosin mit optionalem DE .................................... 42 Abbildung 9: Beam-hardening Artefakt ohne und mit Korrektur ....................................... 48 Abbildung 10: vereinfachter CTP-Interpretationsalgorithmus ............................................ 50 Abbildung 11: falsch negative CTA mit positiver CTP ...................................................... 51 Abbildung 12: Vergleich von SPECT und CTP .................................................................. 58 x Zusammenfassung Hintergrund und Zielsetzung Prävention, Diagnose und Behandlung der KHK stellen aus sozioökonomischer Sicht eine große Herausforderung für die moderne Medizin dar. Stress CT und Stress-MRT sind zwei relativ neue Methoden zur nicht-invasiven KHK-Diagnostik. In der folgenden Diplomarbeit werden Aussagekraft und aktuelle technische Fortschritte näher beleuchtet. Auch auf die weiteren Tests wird kurz eingegangen. Methoden Initial wurde eine PubMed-Suche nach MeSH-Ausdrücken durchgeführt. Bei Relevanz des Abstracts wurde der Volltext gelesen. Erweitert wurde die initiale Literatur um die aus den Quellen der gesuchten Papers entnommene Originalliteratur sowie um Fachbücher. Stress-MRT Die Stress-MR ermöglicht eine anatomische und funktionelle Darstellung des Herzens ohne die Verwendung von ionisierender Strahlung. Häufig verwendete Stressoren sind Adenosin (Perfusionsbildgebung) und Dobutamin (induzierbare Wandbewegungsstörungen). Nachteile der MR sind die relativ lange Untersuchungsdauer sowie die Kontraindikationen (z.B. metallische Implantate). Stress CT Mit der CT kann man zusätzlich zu funktionellen und den groben anatomischen Gegebenheiten des Herzens auch die Koronararterien beurteilen, was keinem anderen Schnittbildverfahren zur KHK-Diagnostik gelingt. Häufig eingesetzte Stressoren sind Vasodilatatoren wie Adenosin und Regadenoson. Nachteile sind die Verwendung von ionisierender Strahlung sowie die derzeit noch eingeschränkte Studienlage. Weitere Modalitäten Die Stressechokardiographie ist ein günstiges und schnell einsetzbares Verfahren, zeigt aber nur mäßige diagnostische Genauigkeit. Mit den nuklearmedizinischen Methoden SPECT und PET lässt sich die Perfusion beurteilen, allerdings mit wesentlich geringerer Ortsauflösung als mit CT und MRT. Die invasive Koronarangiographie ist der Referenzstandard zum Nachweis von signifikanten Koronarstenosen, birgt aber Risiken und liefert häufig negative Testergebnisse. Diskussion Werden die derzeit bestehenden Limitationen überwunden, werden sowohl Stress CT als auch Stress-MRT in Zukunft eine wesentlichere Rolle in der Diagnose der KHK spielen. xi Abstract Objective Prevention, diagnosis and treatment of ischemic heart disease (IHD) provide a big challenge for modern medicine. Stress CT and stress MRI are two relatively new noninvasive imaging modalities for the diagnosis of IHD. The following review focuses on the validity and current technical developments of these two methods. Other imaging modalities for IHD diagnosis will be addressed briefly. Methods Initially a PubMed search for MeSH terms was conducted. If the abstract showed relevance to the topic the full publication was read. Additional publications were picked from the references of the initial publications. Furthermore books on the subject were consulted. Stress MRI Stress MRI provides functional and anatomical depiction of the heart without the use of ionizing radiation. Pharmacological stressors like adenosine (perfusion imaging) and dobutamine (inducing wall motion abnormalities) are commonly used. Disadvantages include long procedure duration and contraindications (e.g. metallic implants). Stress CT Stress CT can be used to image functional and anatomic data of the heart including the coronary arteries, which no other test is able to provide. Usually vasodilators like adenosine and regadenoson are used as stressors. Disadvantages include the use of ionizing radiation and the lack of long-term data. Other tests Stress echocardiography is a cheap and easy to apply test but shows limited diagnostic accuracy. Nuclear medicine procedures like SPECT and PET allow assessment of perfusion but provide less spatial resolution than CT and MRI. Invasive coronary angiography is the reference standard for diagnosing significant coronary stenosis but holds additional risks and often yields negative test results. Discussion If current limitations can be overcome in the future, stress CT and stress MRI will play a more essential role in the assessment of cardiac ischemia. xii 1 Einleitung Die Koronare Herzkrankheit (KHK) ist die Manifestation der Arteriosklerose in den Herzkranzarterien. Kommt es zu hämodynamisch relevanten Stenosen, so resultiert im Myokard ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffbedarf und –angebot. Man spricht daher auch von der ischämischen Herzkrankheit (1). Trotz der medizinischen Fortschritte in den Bereichen Prävention und Therapie ist die KHK eine der häufigsten und ökonomisch bedeutendsten Erkrankungen (2). In Industrieländern ist die KHK die häufigste Todesursache und beispielsweise in Deutschland für 20% der Todesfälle verantwortlich (1). Die frühzeitige Diagnose sowie die Verlaufskontrolle bei bereits bestehender KHK stellen daher auch aus sozioökonomischer Sicht eine Herausforderung für die moderne Medizin dar. Sowohl bei symptomatischen Patienten als auch bei asymptomatischen Patienten mit ausgeprägtem Risikoprofil haben sich in den letzten Jahren mehrere Methoden zur nichtinvasiven Diagnostik der KHK etabliert bzw. wurden deutlich verbessert (2). Neben der grundlegenden Frage, ob überhaupt eine KHK vorliegt, sollten diese Untersuchungsmodalitäten Aufschluss über die Lokalisierung, das Ausmaß und die hämodynamische Relevanz von Koronarstenosen geben. Diese Informationen sind wichtig, um die weiteren, eventuell invasiven Behandlungsschritte planen zu können (3). Mit den derzeit verfügbaren Methoden wird für den Nachweis einer Ischämie üblicherweise das Myokard in Ruhe sowie unter Belastung auf Abnormitäten der Wandbewegungen bzw. Unterschiede im Perfusionsverhalten untersucht. Mit steigender Belastung steigt auch der Sauerstoffbedarf des Herzens, der beim Vorhandensein flusslimitierender Stenosen nicht mehr gedeckt werden kann. Nach dem Modell der ischämischen Kaskade kommt es je nach Dauer der Ischämie zum Auftreten verschiedener Phänomene, die je nach verwendetem Test nachgewiesen werden können (3,4). Für die ischämische Kaskade und die Ansatzpunkte von häufig eingesetzten Testmodalitäten siehe Abbildung 1. Die Belastung erfolgt entweder physikalisch (Laufband, Fahrradergometer) oder medikamentös mittels Vasodilatatoren (z.B. Adenosin, Dipyridamol, Regadenoson) oder Sympathomimetika (z.B. Dobutamin). Grundsätzlich ist die physikalische Belastung der pharmakologischen vorzuziehen, da es sich um die physiologische Variante handelt. Allerdings können sich viele Patienten nicht ausreichend belasten, um aussagekräftige 1 Resultate zu erhalten. Auch sind räumliche Gegebenheiten oft ein Hindernis für physikalische Belastungsformen und die medikamentöse Belastung lässt sich einfacher in standardisierte Protokolle integrieren (3,5). Abbildung 1: Die ischämische Kaskade und Nachweisgrenzen von nicht-invasiven Tests Der sensitivste Parameter für die Detektion einer Ischämie ist der Nachweis eines Perfusionsdefektes. Dies gelingt mittels MRT, CT sowie den nuklearmedizinischen Methoden SPECT und PET. Induzierbare Wandbewegungsstörungen (iWMAs) treten erst später auf und können per Echokardiographie identifiziert werden. EKG-Veränderungen treten noch später auf und werden im Rahmen einer Belastungsergometrie aufgezeichnet. Überschreitet die Dauer der Ischämie einen gewissen Grenzwert, so kommt es zur Myokardnekrose und damit zum Myokardinfarkt (MI), der letal enden kann. Modifiziert nach (6,7) Zwei relativ neue Methoden zur nicht-invasiven Bestimmung der kardialen Durchblutung sind MR und CT. Die MR liefert eine gute Beurteilbarkeit der Perfusion ohne Verwendung von ionisierender Strahlung und die CT ermöglicht eine Perfusionsbestimmung und gleichzeitige Darstellung der Koronararterien. Beide Modalitäten haben bereits Einzug in die klinische Diagnostik gefunden und sind ständigen technischen Weiterentwicklungen unterworfen. Im Folgenden wird der aktuelle technische Stand beider Tests näher beleuchtet und auf wichtige theoretische und praktische Aspekte eingegangen. 2 2 Material und Methoden Initial wurde eine PubMed-Suche durchgeführt. Für die Unterlagen zum MR-Kapitel wurde nach den MeSH-Ausdrücken „Magnetic Resonance Imaging“ und „Exercise Test“ gesucht. Mit einer zusätzlichen Einschränkung auf den Artikel-Typ („Review“ und „Clinical Trial“) und den Filtern für deutsch- bzw. englischsprachige Literatur wurden Publikationen mit Veröffentlichungsdatum bis zum 1. Juli 2014 gesucht. Die Suche lieferte insgesamt 195 Publikationen, von denen jeweils zumindest der Abstract gelesen wurde. Nachdem für das Thema nicht relevante Literatur aussortiert wurde, wurden von 40 Reviews und 37 klinischen Studien die Volltexte lokal gesichert und durchgelesen. Für das CT-Kapitel wurde nach den MeSH-Ausdrücken „Tomography, X-Ray Computed“ und „Exercise Test“ gesucht. Die zusätzlichen Einschränkungen wurden wie bei der Suche für das MR-Kapitel gewählt. Die Suche lieferte 105 Ergebnisse, von denen wiederum die Abstracts durchgelesen wurden. Für die weitere Verwendung wurden die Volltexte von 15 klinischen Studien und 14 Reviews gesichert. Schließlich wurde noch mit der Freitextsuche nach dem Begriff „Regadenoson“ in klinischen Studien, vergleichenden Studien und Reviews gesucht. Diese Suchanfrage brachte 61 Abstracts hervor, von denen 36 Volltexte gespeichert und gelesen wurden. Nach der initialen Literatursuche, wurde die ausgewählte Literatur gelesen und aus den Quellenangaben soweit wie möglich auf die Originalliteratur zurückgegangen. Zusätzlich wurden noch zum Thema passende Fachbücher durchgelesen. Für die verwendeten Abbildungen wurden, soweit notwendig, die Nutzungsrechte eingeholt. 3 3 Stress-MRT des Herzens Bereits in der ersten Hälfte der 1990er-Jahre konnten erste Studien (8-12) die gute Durchführbarkeit und Handhabbarkeit von medikamentös induziertem Stress in Verbindung mit MR-Untersuchungen zur Diagnose von signifikanten Koronarstenosen belegen. In diesen frühen Studien wurden Dipyridamol (8,9) und Dobutamin (10-12) eingesetzt, um induzierbare Wandbewegungsstörungen (iWMAs; „inducible wall motion abnormalities“) zu provozieren, die anschließend qualitativ (8-11) bzw. quantitativ (12) ausgewertet wurden. Waren die ersten Studien am Menschen noch darauf begrenzt Wandbewegungsstörungen zu induzieren und diese anschließend auszuwerten, wurden im Zuge des technischen Fortschrittes der letzten 20 Jahre neue diagnostische und prognostische Methoden eingeführt und so der Stellenwert der Cardiac-MR (CMR; HerzMagnetresonanztomographie) weiter gefestigt. So wurden zum Beispiel neue, schnellere Bildgebungssequenzen und Verfahren zur Artefaktreduktion entwickelt. Auf diese Aspekte wird im Technikteil dieses Kapitels eingegangen. Außerdem kristallisierten sich aus praktischen Gesichtspunkten vier große Untersuchungsmodule für die MR in der nicht-invasiven KHK-Diagnostik des Herzens heraus: die Stress-Untersuchung mit Adenosin zur Abschätzung der myokardialen Perfusionsreserve, die Stress-Untersuchung mit Dobutamin zur Beurteilung der kontraktilen Reserve und zur Provokation von iWMAs, die Funktionsbildgebung zur Darstellung der kardialen Funktion sowie das Late Enhancement zum Nachweis von myokardialen Narben (13-15). Da die MR-Koronarangiographie keine Stressuntersuchung und in der Anwendung noch stark limitiert ist, wird hier nur kurz auf die wichtigsten Aspekte dieser Untersuchungsmodalität eingegangen. Die Schwierigkeiten in der Bildgebung der Koronararterien liegen darin, dass diese nur sehr klein, mit Durchmessern von 3-5mm, stark gewunden und sowohl im kardialen als auch im respiratorischen Zyklus in ständiger Bewegung sind (13). Mit ultraschnellen Bildsequenzen (16,17) und ausgeklügelten Kompensationsmechanismen für Bewegungsartefakte (18) ist es mittlerweile möglich geworden, diagnostisch 4 aussagekräftige Resultate in akzeptabel kurzer Untersuchungszeit zu erhalten. Die American Heart Association sprach in einem 2008 erschienenen Konsensus-Dokument eine Klasse IIa-Empfehlung (Evidenz zwar widersprüchlich, aber Sachlage spricht eher für Nutzen und Wirksamkeit) für die Durchführung einer MR-Koronarangiographie zur Evaluierung von Koronaranomalien aus. Vor allem aus Strahlenschutzgründen sei bei Kindern bei dieser Indikation die MR- der CT-Angiographie vorzuziehen (19). Mittlerweile zum Referenzstandard avanciert ist die MR-Herzbildgebung im Bereich der Volumen- und Massenbestimmung der Ventrikel. So können über die Simpson-Regel das Volumen, die Ejektionsfraktion und die Masse des linken, aber auch des sonographisch nur schwer bis gar nicht fassbaren rechten Ventrikels bestimmt werden, ohne auf geometrische Mutmaßungen zurückgreifen zu müssen (20-23). Weiters spielt die Vitalitätsdiagnostik des Myokards eine immer wichtigere Rolle, vor allem wenn es darum geht abzuschätzen, ob geschädigtes Myokard, z.B. nach Myokardinfarkt, durch Revaskularisierung gerettet werden kann. Für diese Anwendung wird die MR nun ebenfalls als Referenzstandard genannt (13,23,24). Die Vitalitätsdiagnostik erfolgt dabei über Late Enhancement mit Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln oder auch über Low-Dose Dobutamin. Beide Modalitäten werden in den nachfolgenden Kapiteln noch detailliert beschrieben. Beleuchtet man die Vorteile der MR-Untersuchung, so findet man, dass die fehlende Strahlenbelastung einer der wichtigen Pluspunkte der Untersuchung ist. Außerdem benötigt man im MR kein jodhaltiges Kontrastmittel. Somit spielt eine wichtige Kontraindikationen der CT, die eingeschränkte Nierenfunktion, eine nicht so bedeutende Rolle (25). Dazu sei aber erwähnt, dass bei einigen wenigen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nach der Verabreichung von gewissen Gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln das Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose auftrat. Dieser Zusammenhang wird im Unterpunkt über die Kontraindikationen der MRUntersuchung noch näher beleuchtet (siehe Limitationen). Weitere Vorteile sind, dass man in einer Untersuchung sowohl Ventrikel- und Schlagvolumina, als auch das Ausmaß und die Auswirkungen von myokardialen Narben bestimmen kann (26). Somit besitzt man mit der MR eine hervorragende Untersuchungsmodalität, mit der man zahlreiche diagnostisch und prognostisch relevante Parameter und somit ein gutes Gesamtbild der kardialen Situation erhält. Das erklärt auch 5 den durch sämtliche klinische Studien zu findenden hohen prädiktiven Wert bei unauffälligen Untersuchungen. 3.1 Technische Möglichkeiten 3.1.1 Sequenzen Die genauen physikalischen Prinzipien der Bildgewinnung von MR-Untersuchungen würden bei weitem den Rahmen dieser Arbeit sprengen. Eine kurze und simple Zusammenfassung lieferten Sola, White und Desai in einer 2006 publizierten Arbeit (23): „Im starken magnetischen Feld der MRT-Geräte richten sich einige Protonen, ähnlich wie eine Kompassnadel im Magnetfeld der Erde, nach diesem Magnetfeld aus. Zusätzlich werden die Protonen durch gezielte Radiofrequenz-Energieimpulse stimuliert. Nach der Stimulation relaxieren die Protonen wieder und emittieren dabei ein Signal, welches gemessen und zu klinisch sinnvollen Bildern umgewandelt werden kann.“ Eine MR-Pulssequenz ist eine Kombination aus vordefinierten Radiofrequenz- und Gradient-Pulsen, die durch den Scancomputer gesteuert werden. Beim Cardiac-MR kommen dabei in erster Linie Spin-Echo-, Gradienten-Echo-, Steady State Free Precession(SSFP) und Echo-Planar Imaging- (EPI) Sequenzen zum Einsatz (27). Bei Spin-Echo-Sequenzen wird das Blut in den Herzkammern und den Gefäßen schwarz dargestellt. Diese „dark-blood“ Sequenzen (siehe Abbildung 2) bieten eine relativ hohe Ortsauflösung und werden für die Evaluation der kardialen Anatomie herangezogen. Die wesentliche Limitation ist, dass nur Einzelbilder aufgenommen werden (23). EPI-Sequenzen werden z.B. in der MR-Koronarangiographie verwendet, da durch die hohe zeitliche Auflösung dieser Sequenzen besonders kurze Messzeiten möglich sind und so Bewegungsartefakte reduziert werden können. Ein Nachteil ist das vermehrte Auftreten von Fluss- und Suszeptibilitätsartefakten (3). Für die Funktionsbildgebung werden meist Gradienten-Echo- und SSFP-Sequenzen verwendet. Der Vorteil ist, dass mehrere Bilder aufgenommen und wie ein Film, der als Cine-Sequenz bezeichnet wird, wiedergegeben werden können. Verwendet werden sie zur Evaluierung der kardialen Funktion und des Blutflusses. In Gradienten-Echo- und SSFPSequenzen wird das Blut hell bis weiß dargestellt (siehe Abbildung 2), man spricht daher von „bright-blood“ Sequenzen (23,27). 6 Die Einführung der SSFP-Sequenzen hat die Bilderfassung um das Zwei- bis Dreifache beschleunigt, und das bei gleichbleibender örtlicher Auflösung im Vergleich zu den vorher verwendeten Sequenzen (22). Weitere entscheidende Vorteile sind das hohe SignalRausch-Verhältnis (SNR, signal-to-noise-ratio) und der hohe Kontrast zwischen Blut und Myokard. Durch diese Eigenschaften lässt sich das Endokard gut abgrenzen und damit auch die (automatische) Volumenbestimmung exakter durchführen (3,22,28). SSFP ist daher ideal für die Evaluation von iWMAs in Ruhe und Stress (29). Eine Limitation der SSFP ist das vermehrte Auftreten von Artefakten bei Feldstärken >1,5T (7,30). Zusätzlich kann man bei den Sequenzen durch das Hinzufügen von Vorpulsen die Kontrastdarstellung verändern, was z.B. in der Infarktdiagnostik eingesetzt wird. Mit der sogenannten „Inversion-Recovery“ wird das gesunde Myokard möglichst schwarz dargestellt (siehe Abbildung 2). Dadurch erscheinen Infarktareale kontrastreich weiß und das Blut in einem mittleren Grau (27). Die meisten Sequenzen sind EKG-getriggert und erfordern zusätzlich, dass der Patient während der Scanvorgänge die Luft für 4-20 Sekunden anhält, um Atemartefakte zu reduzieren (27,28). Allerdings sind einige Patientengruppen, beispielsweise Patienten mit pulmonalen Erkrankungen oder Herzinsuffizienz, in ihrer Fähigkeit die Luft anzuhalten stark limitiert (22). Um die Aufnahmegeschwindigkeit weiter zu verbessern wurde das „parallel imaging“ entwickelt. Dabei wird über die unterschiedliche Sensitivitätsveränderung mehrerer MRSpulen ein Signal abgeleitet, mit dem man auf die ursprüngliche örtliche Information des Zielobjekts zurückrechnen kann. Durch diese Methodik lässt sich die Scangeschwindigkeit um das 2- bis 4-fache beschleunigen. Mit höherer Beschleunigung sinkt allerdings die SNR. Häufig angewandte Methoden sind „sensitivity encoding“ (SENSE) sowie „spatial harmonics“ (SMASH) (29,31,32). Eine weitere Möglichkeit ganz ohne Atemkommandos oder EKG-Triggerung auszukommen stellt die Echtzeitbildgebung dar, bei der man ein Objekt bzw. einen Schnitt kontinuierlich aufzeichnet. Dabei muss die zeitliche Auflösung je nach Bewegungsgeschwindigkeit des Zielgewebes und gewünschter örtlicher Auflösung angepasst werden. Das betrachtete Gewebe sollte dabei nicht mehr als ein Voxel pro Einzelbild wandern, da es ansonsten zu Bewegungsunschärfe und konsequenter Abnahme der Ortsauflösung kommt. Die Einzelbildrate muss also mit der Größe der Bildmatrix und 7 der Geschwindigkeit des Gewebes steigen (33). Trotz der schlechteren Bildqualität im Vergleich mit Sequenzen bei denen der Patient die Luft anhält, kann man über die Echtzeitmethode diagnostisch aussagekräftige Resultate sowohl unter Ruhe- als auch unter Stressbedingungen (iWMAs) erzielen (22,29,34). Abbildung 2: Perfusionsdefekte in unterschiedlichen MR-Sequenzen In A sieht man einen Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt (STEMI). Von links nach rechts findet man ein Cine-Bild, ein Inversion-Recovery Bild, das Bild einer bright-blood Hybrid-Sequenz und schließlich ein dark-blood Bild. Das MR wurde 15 Stunden nach der Reperfusion durchgeführt. Man sieht einen transmuralen Anteroseptalinfarkt, welcher im LGE-Bild (2. Bild von links) mit dem Ödem aus dem 3. und 4. Bild korrespondiert. In B sieht man eine Patientin 5 Tage nach akutem Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI). Im Cine-MR (ganz links) zeigte sich in der Lateralwand eine iWMA. Im LGE-Bild (2. Bild von links) findet man einen nichttransmuralen Infarkt und in den „bright-blood“ und „dark-blood“ Bildern (Bild 3 und 4) das dazugehörige transmurale Ödem. Abbildung und Erläuterung nach (35) 3.1.2 1,5 und 3 Tesla Die CMR-Bildgebung mit 1,5T-Geräten hat sich in Studien sowie im Praxisgebrauch gut bewährt (36). Durch die mittlerweile immer größer werdende Verfügbarkeit von 3TGeräten, haben sich auch klinische Studien mit diesen Geräten auseinandergesetzt. So verglichen Cheng et al. (37) und Walcher et al. (38) in ihren Studien die Ergebnisse von Ruhe- und Adenosin-Stressperfusionsuntersuchungen mittels 1,5T und 3T jeweils bei denselben Patienten mit der invasiven Koronarangiographie als Referenz. 8 Die erstgenannte Studie an 61 Patienten setzte das Limit für eine signifikante Koronarstenose bei ≥50% und erzielte für 3T eine höhere diagnostische Genauigkeit (90% vs. 82%), Sensitivität (98% vs. 90%) sowie Spezifität (76% vs. 67%) gegenüber 1,5T. Ähnliche Ergebnisse erzielte die zweitgenannte Studie an 52 Patienten. Dabei wurde zusätzlich noch das LGE zum Protokoll hinzugefügt und die Ergebnisse in zwei Subgruppen je nach Grad der Koronarstenose unterteilt. In Koronarstenosen ≥50% lag die Sensitivität für 3T bei 90% (vs. 75%) und die Spezifität bei 84,4% (vs. 75%) und für Stenosen ≥70% war die Sensitivität bei 88% (vs. 80%) und die Spezifität bei 96,3% (vs. 88,9%). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass 3T in Zukunft die bevorzugte Methode für Adenosin-Stress-CMR im klinischen Gebrauch werden könnte. Eine weitere 3T-Studie von Jogiya et al. (39) verglich die 3D-Ganzherz-CMR, bei der das gesamte Herz im Volumen gescannt wird, mit der fraktionellen Flussreserve (FFR; s.u.) bei 53 Patienten. Die Ergebnisse waren dabei eine Sensitivität von 91%, eine Spezifität von 90% und eine diagnostische Genauigkeit von 91%. In einer anderen Studie an einem Phantommodell war in der 3D-Ganzherz-CMR mit 3T das Ausmaß von Perfusionsdefekten besser bestimmbar, als in der 2D-Mehrschicht-CMR. Auch an gesunden Probanden war die Durchführung der 3D-Methode mit exzellenter Bildqualität und hoher SNR durchführbar (40). Zukünftige technische Entwicklungen werden die 3T-CMR weiter verbessern. So könnten neue Herangehensweisen Artefakte reduzieren, die zeitliche und örtliche Auflösung erhöhen und somit eine 3D-Ganzherz-CMR ohne die Notwendigkeit von Atemkommandos möglich machen. Derzeit liegt die Ortsauflösung für MR-Perfusionssequenzen bei etwa 1,8x1,8mm mit einer Schichtdicke von 3mm (15,36). 3.2 Indikationen und Limitationen 3.2.1 Indikationen Die wesentlichste Indikation für eine MR-Stressuntersuchung des Herzens ist der Nachweis von myokardialen Ischämien, die durch KHK ausgelöst werden. Es gibt allerdings auch zahlreiche weitere kardiale Fragestellungen, für die eine CMR ohne pharmakologischen Stress indiziert ist. Eine tabellarische Auflistung für häufige CMRIndikationen ist in einer 2006 publizierten Arbeit (23) zu finden. Wesentlich sind 9 beispielsweise die Evaluation der ventrikulären Funktion bei Patienten mit eingeschränkter Beurteilbarkeit in der Echokardiographie, die Diagnose und Differenzierung von Kardiomyopathien, die Unterscheidung zwischen kardialen Tumoren und Thromben, die Diagnose von Erkrankungen wie Aneurysmen und Dissektionen der Aorta sowie die Graduierung und Therapieplanung bei kongenitalen Herzfehlern. 3.2.2 Limitationen Die wichtigsten absoluten und relativen Kontraindikationen aufgrund der Gefahr der Dislokation durch das Magnetfeld des MR (23,41) sind: absolute Kontraindikationen o nicht MR-taugliche zerebrale Aneurysmaclips o implantierbare Geräte: neurale Stimulatoren, Cochleaimplantate, Insulinoder Medikamentenpumpen o nicht MR-taugliche Fremdkörper, insbesondere metallische Fremdkörper mit kritischer Lokalisierung: intraokuläre Fremdkörper, Schrapnell, Kugel(fragmente) relative Kontraindikationen o Hörgeräte o Schwangerschaft: besonders im ersten Trimenon ist das Nutzen-RisikoVerhältnis genau zu überdenken o Klaustrophobie: evtl. durch Gabe von Anxiolytika umgehbar Bis vor kurzem noch als absolute Kontraindikation zu werten war das Vorhandensein von Herzschrittmachern und implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren. Bei diesen unter dem Begriff „cardiac implantable electronic devices“ (CIEDs) zusammengefassten Geräten befürchtete man die Verschiebung von Schrittmachern durch mechanische Kräfte des Magnetfeldes auf ferromagnetische Bestandteile, die Induktion von Wärme oder Fehlströmen sowie die Fehlauslösung von Defibrillationen. Durch Reduktion von ferromagnetischen Materialen gelang es neue, MR-taugliche CIEDs zu produzieren (42). Bislang gibt es vier Firmen, die MR-taugliche CIEDs herstellen. Von Medtronic, St Jude Medical und Boston sind MR-taugliche Schrittmacher am Markt, von Biotronik gibt es sowohl Schrittmacher, als auch implantierbare Kardioverter-Defibrillatoren. Auch die übrigen Hersteller von Kardioverter-Defibrillatoren beabsichtigen von den internationalen Prüfstellen anerkannte MR-taugliche Produkte auf den Markt zu bringen. Die maximale 10 Feldstärke, in der diese Geräte verwendet werden dürfen beträgt derzeit 1,5T. Dennoch sollten bei Patienten mit MR-tauglichen CIEDs wenn möglich zuerst andere Bildgebungsmodalitäten in Betracht gezogen und die MR nur nach strenger Indikationsstellung durchgeführt werden (42). In den Guidelines der European Society of Cardiology von 2013 (43) kam es zu einer Lockerung der Richtlinien auch für nicht explizit MR-taugliche CIEDs. Die Studienlage ist hierfür derzeit nicht aussagekräftig, weshalb bei Patienten mit älteren Schrittmachern keine MR-Untersuchungen durchgeführt werden sollten (42). Eine weitere Limitation der CMR tritt bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (errechnete glomeruläre Filtrationsrate eGFR<30ml/min) unter Verwendung von Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln auf. Auf das Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) wurde man ursprünglich über fibrotische Hautveränderungen bei dialysepflichtigen Patienten aufmerksam, fand aber bald heraus, dass der fibrotische Umbau auch weitere Organe betraf. Daraufhin folgte eine Warnung der Food and Drug Administration (FDA) 2006 und die erste Kontraindikation für Gadodiamid und Gadopentetat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch die European Medicines Agency (EMA) 2007 (14,44,45). Im neuesten Guideline-Update der European Society of Urogenital Radiology (ESUR) aus 2013 (44) werden die zugelassenen Kontrastmittel in hohes, mittleres und geringes Risiko für das Auftreten von NSF eingeteilt. Kontrastmittel mit geringem Risiko sind beispielsweise Gadobutrol (Gadovist®, Gadavist®), Gadoterate meglumine (Dotarem®, Magnescope®) und Gadoteridol (Prohance®). Diese können auch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden, es ist jedoch Vorsicht sowie eine strenge Indikationsstellung geboten. Bei Schwangeren sollten Gadolinium-haltige Kontrastmittel ebenfalls nur bei absoluter klinischer Notwendigkeit eingesetzt werden. Auch das American College of Radiology (ACR) veröffentlicht 2013 ein Guideline-Update für die Verwendung von Kontrastmitteln im MR für den angloamerikanischen Raum. Eine tabellarische Gegenüberstellung der beiden Guidelines kann im Review von Daftari Besheli et al. (45) nachgelesen werden. 11 3.3 Medikamentöse Stressoren 3.3.1 Adenosin Adenosin besitzt in der Diagnostik einen anderen Stellenwert als Dobutamin und ist der in der MR-Stressuntersuchung des Herzens am häufigsten eingesetzte Stressor (13,15,46). Als hochpotenter Vasodilatator wird Adenosin, wie auch Dipyridamol, in der Perfusionsbildgebung eingesetzt, um regionale Unterschiede der myokardialen Durchblutung sowie die myokardiale Perfusionsreserve, also die Reaktionsbreite der Koronararterien, zu bestimmen (13,28). Nach Adenosingabe werden die Koronararterien maximal dilatiert und es kommt zu einer Umverteilung des Blutes von Bereichen, die durch stenosierte Koronarien versorgt werden hin zu Gebieten, die durch nichtstenosierte Gefäße versorgt werden (28). Dieser Mechanismus wird als Steal-Phänomen bezeichnet; dabei sind die Koronargefäße distal von hämodynamisch signifikanten Stenosen durch Autoregulationsmechanismen bereits maximal dilatiert, medikamentöse Vasodilatation zeigt hier also keine Wirkung. In nichtstenosierten Koronargefäßen führt Adenosin jedoch zu einer Dilatation und damit zu einer Zunahme des Blutflusses, wodurch es in minderversorgten Bereichen zu einer relativen Abnahme der Perfusion mit konsekutiver Ischämiereaktion und dem eventuellen Auftreten von iWMAs kommt (47). Die Stressuntersuchung wird mit einer dynamischen First-Pass Perfusionsbildgebung durchgeführt, wobei das Ziel der Untersuchung eine Bildsequenz bzw. ein Film ist, worin der erste Durchgang von Gadolinium-haltigem Kontrastmittel durch das Myokard dargestellt wird (15). Dazu wird das Kontrastmittel während der maximalen Stressphase intravenös verabreicht (15,28). Die durch Adenosin induzierten Unterschiede im Blutfluss sorgen für ein unterschiedliches Einwaschen des Kontrastmittels im Myokard. Hierbei kommt es in minderperfundierten Gebieten zu einer verminderten Einwaschgeschwindigkeit, sowie einer geringeren Maximalintensität und einer längeren Verweildauer des Kontrastmittels im Myokard, als in Arealen die durch nichtstenosierte Koronararterien versorgt werden (31,48). Eine reversible Ischämie ist dadurch gekennzeichnet, dass unter Stress in einem gewissen Gebiet eine geringere Signalintensität herrscht als im umliegenden Myokard, und es in Ruhe kein korrespondierendes Korrelat, oder einen Bereich mit einer hohen Signalintensität im Late Enhancement gibt (46). Die myokardiale Perfusionsreserve lässt sich über eine lineare Anpassung des Anstiegs der Signalintensitäts-Zeit-Kurve, also der Differenz von Perfusion unter Stress und Perfusion 12 in Ruhe, bestimmen (28,48). Da eine Verminderung der Myokardperfusion den ersten Schritt in der Ischämiekaskade darstellt, ist die Quantifizierung der Perfusionsreserve von besonderer klinischer Bedeutung (28). Ausgewertet werden können die T1-gewichteten Bilder entweder rein qualitativ, also visuell, oder semiquantitativ mit der Kombination aus visueller Darstellung und der Quantifizierung der Differenzen der Signalintensitäten im Myokard (Signalintensitäts-ZeitKurve) in aufeinanderfolgenden Bildern (15,28,31,46). Eine rein quantitative Auswertung ist nur über komplexe mathematische Verfahren möglich, die derzeit im klinischen Alltag noch keine Anwendung finden. Problematisch sind in erster Linie Unterschiede in der Bildgewinnung sowie in der Bildverarbeitung und die automatische Identifikation von Artefakten (36,49). Für die Praxis hat sich daher der semiquantitative Ansatz durchgesetzt (28,48,50). Derzeit wird die Adenosin-Stress-MR als konkurrenzfähige Methode (Klasse II Indikation) zur Diagnose einer KHK angesehen (14,27). Bereits 2006 wurde die Perfusions-MR von der American College of Cardiology Foundation in einer Konsensuspublikation (51) als geeignete Methode zur Evaluierung von Patienten mit Angina pectoris-Symptomatik und mittlerer Wahrscheinlichkeit für das Vorhandensein einer KHK, sowie zur Ermittlung der physiologischen Signifikanz einer mittelgradigen Koronarstenose genannt (14,15). Aus 21 Studien mit insgesamt 1233 Patienten mit vorbekannter oder suspekter KHK ergaben sich für die Perfusions-MR eine durchschnittliche Sensitivität von 84% (Werte zwischen 44% und 93%) und Spezifität von 80% (Werte zwischen 60% und 100%) für die Detektion einer obstruktiven KHK (13). Zur Durchführung der Untersuchung eignet sich ein Protokoll (siehe Abbildung 3), durch das man alle notwendigen Informationen erhält, die man für einen Interpretationsalgorithmus (siehe Abbildung 4) benötigt. Eine mögliche Herangehensweise (13,15) ist die folgende: 1. Baseline-Cine-MR für die Bestimmung der kardialen Morphologie und der regionalen und globalen systolischen Funktion 2. Stressperfusion zur Darstellung von hypoperfundierten Arealen im Myokard während maximaler Vasodilatation 3. Ruheperfusion zur Unterscheidung von echten Perfusionsdefekten und Artefakten 4. Late Enhancement für die Detektion von nicht vitalem Myokard (Infarktarealen) 13 Die Dauer der Adenosininfusion sollte mindestens 3-4 Minuten betragen, da danach bei beinahe allen Patienten der maximale koronare Blutfluss erreicht ist (13). Typischerweise werden 140μg Adenosin/kgKG/Minute über eine Dauer von 3-6 Minuten bis zu einer Gesamtdosis von 480-840µg/kgKG verabreicht und die Bildgebung erfolgt möglichst spät während der Infusion (13,22,28,30,50). Die Gesamtdauer des Protokolls beträgt etwa 45 Minuten. Abbildung 3: Bildgebungsprotokoll Adenosinperfusions-CMR mit LGE nach (13) Die Infusion des Kontrastmittels erfolgt über einen zweiten intravenösen Zugang, da ein zu großer Medikamentenbolus das Risiko für einen AV-Block (atrio-ventrikulärer Block) erhöht und Adenosin kontinuierlich verabreicht werden muss (30). Die derzeit verfügbaren Kontrastmittel sind sogenannte „extrazelluläre“ Kontrastmittel, die schnell aus den Gefäßen in den Extrazellulärraum diffundieren (28,50). Dadurch verbleibt nur eine kurze Zeit um mögliche Perfusionsdefekte darzustellen, weshalb man möglichst schnelle Bildgebungssequenzen, die im Technikteil des MR-Kapitels genauer beleuchtet werden (siehe Sequenzen), benötigt (30). Durch die kurze Halbwertszeit von Adenosin hat es sich bewährt, die Stressuntersuchung vor der Ruheperfusionsmessung durchzuführen. Ansonsten könnten Reste des Gadoliniums in eventuell vorhandenen Myokardnarben akkumulieren und so induzierbare Ischämieareale maskieren (30,52). 14 Mit den anderen derzeit verwendeten Vasodilatatoren, Dipyridamol und Regadenoson, kann es sinnvoll sein, die Rest-Untersuchung (= Ruhe-Untersuchung) zuerst durchzuführen. Durch die längere Halbwertszeit dieser Präparate, kommt es ansonsten zu einem vasodilatatorischen Effekt in der Ruhephase und die myokardiale Perfusionsreserve wird unterschätzt. Aus diesem Grund ist Adenosin derzeit der bevorzugte Vasodilatator für MR-Untersuchungen (30,53). Das Late-Gadolinium-Enhancement (LGE), auch Delayed Hyperenhancement (DE) genannt, folgt einem simplen Prinzip. In Infarktbereichen oder fibrotischen Myokardarealen anderer Genese kommt es zu einem langsameren Ein- und Auswaschen des MR-Kontrastmittels Gadolinium. Regionen mit diesem verspäteten Hyperenhancement können Hinweise auf das Vorliegen von Narbenbildung, Fibrose, hypertropher Kardiomyopathie und infiltrativen Krankheiten liefern, und die Aufnahmen werden typischerweise 10-20 Minuten nach der Injektion von Gadolinium durchgeführt (23). Auch das verspätete Einwaschen kann man diagnostisch nutzen. In Regionen die nach akutem Myokardinfarkt ein Hypoenhancement zeigten, ergab sich nach Intervention keine merkliche Verbesserung der Funktion. Die verlangsamte Kontrastmittelperfusion war somit Indikator für irreversible Myokardschädigung (54). Daher ist eine Kombination von Ein- und Auswaschkinetik für die diagnostische Interpretation anzustreben (55). Abbildung 4: Interpretationsalgorithmus zur KHK Diagnose im MR (a) Bei positivem Late Enhancement spricht das für einen vorangegangenen Myokardinfarkt mit der Ausnahme von isoliertem subepikardialen oder mittmyokardialen Hyperenhancement, das für nichtischämische Krankheiten typisch ist. (b) Negative Untersuchung mit keinem Hinweis auf vorangegangenen Myokardinfarkt oder induzierbare Perfusionsdefekte. (c) Findet man in Ruhe denselben „Perfusionsdefekt“ wie unter Stress, spricht das für ein Artefakt. (d) Positive Untersuchung mit keinem Hinweis auf vorangegangenen Myokardinfarkt, aber vorhandenen Stress-induzierten Perfusionsdefekten. Abbildung und Erläuterung nach (56) 15 Ein wesentlicher Vorteil im Sicherheitsprofil von Adenosin ist die extrem kurze Halbwertszeit von nur etwa 4 Sekunden, sodass beim Auftreten von Nebenwirkungen meist kein antagonisierendes Medikament erforderlich ist (47,57). Die wesentlichsten Nebenwirkungen sind Bronchospasmen, systemischer Hypotonus und hochgradige AVBlöcke, diese treten aber bei weniger als 2% der Patienten auf (57,58). Die wichtigsten Kontraindikation für eine Adenosin-Stressuntersuchung (14,22,57) sind: instabile Angina pectoris Asthma und starke Bronchospasmen hochgradige chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) hochgradiger AV-Block (≥IIa) hochgradige Aortenklappenstenose (Aortenklappenöffnungsfläche <1,0cm2) Die meisten Nebenwirkungen durch Adenosin sind mild, wie z.B. Flush, Unwohlsein, Schwindelgefühl und Druckgefühl auf der Brust. Explizite Terminationskriterien für die Untersuchung sind Bronchospasmen, ventrikuläre Arrhythmien und das Einsetzen von hochgradigen AV-Blöcken. Auch wenn diese meist selbstlimitierend sind, sollte Aminophyllin als Antidot vor Ort sein (22). Außerdem sollten Blutdruck und Herzrhythmus kontinuierlich überwacht werden, erfahrenes Personal und eine Notfallausrüstung zur Verfügung stehen (28). Entscheidend für die Aussagekraft der Untersuchung ist, dass der Patient im Zeitraum von mindestens 24h vor der Durchführung keine koffeinhaltigen Nahrungsmittel (Kaffee, Tee, Schokolade, Cola) und keine theophyllinhaltigen Medikamente zu sich nimmt, da diese die Wirkung von Adenosin antagonisieren (22,47). Zahlreiche Studien haben die Machbarkeit und diagnostische Korrektheit der PerfusionsCMR bestätigt. In einer Studie (59) mit 513 Patienten war eine abnorme Perfusions-MR mit einem zwölffachen Risiko für kardiale Ereignisse verbunden. Es zeigte sich, dass die Stressuntersuchung zusätzliche wichtige Informationen zu klinischen Risikofaktoren lieferte. Außerdem war bei einer negativen Untersuchung mit der Kombination von Perfusions-MR und Dobutamin-MR die 3-Jahres-Rate an kardialen Ereignissen bei unter einem Prozent. Mehrere Studien kamen zu ähnlich hohen Werten von 96-100% für die prädiktiven Werte bei negativen Untersuchungsergebnissen (60-62). 16 Im Vergleich mit der invasiven Koronarangiographie ergab sich in einer Metaanalyse aus 14 Studien mit insgesamt 1183 Patienten eine Sensitivität von 91% (KI 88-94%), sowie eine Spezifität von 81% (KI 77-85%). Die KHK-Prävalenz war in der Patientengruppe bei 57,4% (679 Patienten) (63). Der Grund warum die Perfusionsmessung zwar hochsensitiv, jedoch weniger spezifisch ist, dürfte daran liegen, dass auch andere pathologische Mechanismen zu einer Reduktion des myokardialen Blutflusses führen können. Beispiele hierfür sind linksventrikuläre Hypertrophie und Mikroangiopathie bei Diabetes mellitus. Eine mögliche Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit wäre über die Trennung von subepikardialen und subendokardialen Ischämien möglich (28). Steel et al. (60) beschäftigten sich mit der prognostischen Relevanz der LGE-CMR zur Risikostratifizierung von Patienten mit bekannter oder suspekter KHK an insgesamt 254 Patienten. Reversible Perfusionsdefekte (3,3-fach) und LGE (3,4-fach) zeigten eine deutliche Risikoerhöhung für das Auftreten von kardial bedingtem Tod und Myokardinfarkt. Mittlerweile wird immer häufiger die fraktionelle Flussreserve (FFR) anstatt des anatomischen Stenosegrades einer Läsion als Referenzstandard für die diagnostische Genauigkeit von invasiven und nicht-invasiven Verfahren herangezogen (36). Bei diesem Verfahren wird im Zuge der invasiven Koronarangiographie eine intravasale Drucksonde in die Koronararterien eingebracht, und über den Druckgradienten vor und nach einer Stenose auf den physiologische Effekt dieser Stenose in Bezug auf den Blutfluss geschlossen (64). Erste klinische Studien (39,65,66), die Ergebnisse der Perfusions-CMR mit der FFR verglichen, ergaben jeweils eine Sensitivität, Spezifität und diagnostische Genauigkeit von etwa 90%. Eine große prospektive multizentrische Studie, MR-INFORM (67), zu dieser Thematik ist derzeit im Gange. 3.3.2 Dobutamin Es gibt grundsätzlich zwei Hauptindikationen für die Verwendung von Dobutamin. Die eine ist die Verwendung von niedrig dosiertem Dobutamin (Low-Dose; ≤10μg/kgKG/Minute), zur Vitalitätsdiagnostik des Myokards (68) und die andere ist die Induktion von Wandbewegungsstörungen durch hochdosiertes Dobutamin (High-Dose; bis zu 40μg/kgKG/Minute) (10-12). Dabei macht man sich die Eigenschaft des Dobutamins zu 17 Nutze, in niedrigeren Dosen in erster Linie positiv inotrop und in höheren Dosierungen zusätzlich positiv chronotrop auf das Myokard zu wirken (29). Mit Dobutamin können Patienten untersucht werden, die eine Kontraindikation zur Adenosingabe, wie z.B. schweres Asthma bronchiale, haben, unzureichend für Adenosin vorbereitet sind, wie beispielsweise bei Zustand nach Koffeinkonsum, und Patienten mit Niereninsuffizienz, da eine Kontrastmittelgabe nicht obligatorisch ist. Auch bei Patienten mit Mehrgefäß-KHK und bei gezieltem Zuweisungswunsch des Kardiologen werden Dobutamin-Stress-MR-Untersuchungen durchgeführt. Vor Stress-Untersuchungen mit Dobutamin sollten Patienten ihre Betablocker Medikation für 1-2 Tage absetzen, um die Dobutamin-Wirkung nicht abzuschwächen. Außerdem sollten Patienten mindestens 4 Stunden vor der Untersuchung nüchtern bleiben, da Übelkeit und Erbrechen mögliche Nebenwirkungen sind. Wesentlich für die Anwendung am Menschen ist natürlich die Sicherheit einer Methode. Die wichtigsten Kontraindikationen für die Applikation von Dobutamin (22,29,47) sind hier zusammengefasst: schwere systemische Hypertonie: systolisch >220mmHg und/oder diastolisch >120mmHg instabile Angina pectoris; rezenter Myokardinfarkt Myo-, Endo-, Perikarditis komplexe kardiale Arrhythmien (atrial/ventrikulär) hochgradige Aortenklappenstenose (Aortenklappenöffnungsfläche <1,0cm2) hämodynamisch relevante obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie andere schwerwiegende Erkrankungen Die wichtigsten lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, die bei Applikation von Dobutamin auftreten können sind schwerer symptomatischer Hypotonus, akuter Myokardinfarkt, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, transitorische ischämische Attacke, Ruptur der freien Wand des linken Ventrikels oder Induktion eines Septumdefektes (7). Sämtliche dieser Nebenwirkungen können unbehandelt zum Tod des Patienten führen. Glücklicherweise sind diese selten und treten ähnlich wie in der Dobutamin-Stress-Echokardiographie bei etwa 1 pro 1000 Patienten auf (7). Aus Sicherheitsgründen muss während der gesamten Untersuchungsdauer geschultes Personal 18 vor Ort sein, das darauf spezialisiert ist, den Patienten im Ernstfall noch im MR zu stabilisieren und möglichst schnell aus der magnetischen Umgebung zu transportieren, um dort weitere Schritte einzuleiten (z.B. Defibrillation; Advanced Cardiac Life Support [ACLS]) (69). Außerdem müssen die Vitalparameter des Patienten während der Untersuchung konstant überwacht werden und ein geschulter Arzt, ein Defibrillator sowie Notfallmedikation vorhanden sein (7,69,70). An der klinischen Abteilung für Allgemeine Radiologische Diagnostik des LKHUniversitätsklinikums Graz ist folgende ärztliche Anwesenheit während der StressUntersuchung obligatorisch: bei Adenosin-Stress: Radiologe mit erweiterter Notfallschulung (z.B. absolvierter ACLS-Provider-Course oder Notarzt-Ausbildung) bei Dobutamin-Stress: Radiologe und Kardiologe Leichte Dobutamin-Nebenwirkungen treten bei bis zu 75% der Patienten auf und sind zumeist selbstlimitierend. Häufig findet man Übelkeit, Herzklopfen, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Flush und Atemnot (71). Eine häufige Nebenwirkung ist auch das Auftreten von paroxysmalem Vorhofflimmern. Um maximale Sicherheit zu gewährleisten, sollten auch die Abbruchkriterien für die Dobutamin-Untersuchung beachtet werden – diese werden weiter unten beschrieben. Diagnostische Limitationen für die Dobutamin-Stress-CMR ergeben sich in einigen Patientenpopulationen (7). Bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) von unter 40% in Ruhe führt der Dobutamin-Test zu keiner weiteren Prognoseveränderung (72). Weiters scheint eine linksventrikuläre Hypertrophie unabhängig vom Vorhandensein von iWMAs zu einer erhöhten Rate an Myokardinfarkten und kardial-bedingten Todesfällen zu führen (73,74). Da die High-Dose Anwendung bereits länger im klinischen Alltag Gebrauch findet, wird diese hier zuerst erläutert. Auf die Einsatzgebiete der Low-Dose Untersuchung wird im Anschluss näher eingegangen. 3.3.2.1 High-Dose Hoch dosiertes Dobutamin verstärkt die Kontraktilität des Myokards und erhöht die Herzfrequenz sowie den systolischen Blutdruck. Dies führt zu einem erhöhten 19 Sauerstoffbedarf im Myokard. In Regionen, die durch Koronararterien mit flusslimitierenden Stenosen versorgt werden, kommt es dadurch zur Ischämie, die man im MR über die Detektion von iWMAs sichtbar machen kann (25). Im Vergleich mit Dipyridamol zeigte High-Dose Dobutamin bereits in den ersten durchgeführten Studien (8-12) eine tendenziell höhere Sensitivität sowie Spezifität in der Detektion von iWMAs. Das ist vermutlich dadurch zu erklären, da Dobutamin eher dazu in der Lage ist, regionale iWMAs zu provozieren – ein Umstand, der für die funktionelle Bildgebung essentiell ist. Dipyridamol hingegen induziert bzw. verstärkt eine Heterogenität im koronaren Blutfluss, was man sich in der Perfusionsbildgebung zu Nutze macht (75). Auch gegenüber Adenosin erwies sich High-Dose Dobutamin in der Diagnose von iWMAs als vorteilhaft. In einer Studie mit dem Ziel die Dobutamin-Stress-MR direkt mit der Adenosin-Stress-MR zu vergleichen, kamen die Studienautoren zu dem Schluss, dass Dobutamin die signifikant höhere Sensitivität (89% vs. 40%) jedoch die geringere Spezifität (80% vs. 96%), im Nachweis von iWMAs bei Patienten mit suspekter oder bekannter KHK aber ohne vorheriges Infarktgeschehen hatte. Unter Adenosin-Stress waren iWMAs vor allem bei Koronarstenosen >75%, also Hochrisikopatienten, zu beobachten (76). Außerdem kann Dobutamin schrittweise titriert werden und lässt sich daher besser steuern als Adenosin (29). Aus den Ergebnissen der physikalischen Belastungs-Echokardiographie übernommen, galt es bei der Durchführung von High-Dose Dobutamin Stressuntersuchungen als wesentlich, dass der Patient während der Untersuchung zumindest 85% seiner errechneten maximalen Herzfrequenz erreicht. Die maximale Herzrate wird berechnet, indem man vom Ausgangswert 220 das Alter des Patienten in Jahren abzieht – die submaximale Zielherzfrequenz erhält man schließlich durch die Multiplikation mit dem Faktor 0,85. Dies ist vor allem deshalb entscheidend, da ab dieser Zielherzfrequenz die diagnostische Sensitivität steigt (77). Bereits 1999 wurde daher in einer Studie von Nagel et al. (78) Atropin zusätzlich zu hochdosiertem Dobutamin eingesetzt. Atropin ist ein Alkaloid der Atropa belladonna (Tollkirsche) und ein kompetitiver Antagonist von muskarinischcholinergen Rezeptoren und führt über Inhibierung des Vagotonus zu einer Herzfrequenzsteigerung (7). Mittlerweile ist Atropin fixer Bestandteil der HochdosisDobutaminuntersuchung und wird immer eingesetzt, wenn die Zielherzfrequenz durch 20 Dobutamin nicht erreicht wird. Dabei werden in klinischen Studien meistens Dosisschritte von 0,25mg (78,79) durchgeführt, entweder solange bis die nötige Herzfrequenz oder eine Gesamtdosis von 1mg (78) bzw. 2mg (76,79) erreicht wurde. Es gibt allerdings Zweifel daran, dass sich die 85%-Regel aus der physikalischen Belastung direkt auf die medikamentöse umlegen lässt (80-84). An 20 Patienten mit stabiler Angina Pectoris zeigten Arsenault et al., dass der Schwellenwert für die Auslösung von Ischämiesymptomen unter Dobutamin ca. 10% höher war, als unter physikalischer Belastung. Laut den Studienautoren sei das Ergebnis in erster Linie darauf zurückzuführen, dass die Herzleistung nicht einzig und alleine von der Herzfrequenz, sondern auch von anderen Parametern wie dem systemischen Blutdruck, der intrinsischen myokardialen Kontraktilität sowie den Lastbedingungen (Vor- und Nachlast) abhängig sei und die diversen Stressoren unterschiedlich auf diese Parameter einwirken würden. Sie schlussfolgerten daher, dass der Cut-off-Wert der physikalischen Belastung nicht direkt auf eine pharmazeutische umgelegt werden sollte, da es ansonsten zu einer Unterschätzung des tatsächlichen Ischämieausmaßes kommen könnte (83). Um dennoch aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten, empfehlen daher diverse Studien ein standardisiertes Untersuchungsprotokoll, in dem es nicht um das Erreichen einer Zielherzfrequenz geht, sondern andere Kriterien zur Komplettierung der Untersuchung führen. Das bewährte Protokoll (79,82,84) läuft dabei wie folgt ab, wobei Betablocker 2448 Stunden vor der Untersuchung abgesetzt werden sollten, um die Dobutaminwirkung nicht zu blockieren: 1. Basisinfusion von 5µg/kgKG/Minute wenn bereits in Ruhe Wandbewegungsstörungen vorhanden sind, ansonsten 10µg/kgKG/Minute 2. Dosissteigerung alle ≥ 3 Minuten, schrittweise auf 10, 20, 30 und max. 40µg/kgKG/Minute 3. während jeder Dobutamin-Dosisstufe Akquisition der 3 Kurzachsen- und 3 Langachsen-Cine-Serien (2-, 3- und 4-Kammerblick); Dosissteigerung nach Schema 4. Dauer der Bildgebung ca. 3 Minuten pro Dosisstufe Die Kriterien für das Ende bzw. den Abbruch der Untersuchung (29,47,78) sind: das Erreichen der submaximalen Herzfrequenz ([220-Alter] x 0,85) neu aufgetretene oder zunehmende iWMAs in ≥ 2 benachbarten AHA-Segmenten (s.u.) als Zeichen für Ischämie 21 systolischer Blutdruckabfall >20mmHg vom Ruheblutdruck oder >40mmHg vom Blutdruck des vorherigen Stresslevels systolischer Blutdruck >240mmHg, diastolischer Blutdruck >120mmHg starke Brustschmerzen (Angina pectoris-Symptomatik), komplexe Herzrhythmusstörungen (atrial/ventrikulär), starke Dobutamin-Nebenwirkungen (Nausea, Vomitus) Die Studienautoren (82) führten dieses Untersuchungsprotokoll bei 400 Patienten mit Verdacht auf myokardiale Ischämie aus, wobei 355 (89%) die Untersuchung erfolgreich absolvierten. Insgesamt 45 Patienten (11%) wurden nicht adäquat untersucht, wobei 29 Patienten (7%) aufgrund kardialer (Herzrhythmusstörungen, Hypotonie) und 16 Patienten (4%) aufgrund nicht-kardialer Nebenwirkungen (Nausea, Vomitus, Klaustrophobie) das Protokoll nicht vollenden konnten. In einer retrospektiven Analyse der gesammelten Daten wurden die Ergebnisse mit den mitprotokollierten Herzfrequenzen abgeglichen. Dabei fand man bei 40% der Patienten mit induzierbaren Ischämiezeichen eine um mindestens 10 Schläge/Minute höhere Herzfrequenz als die nach der 85%-Regel errechnete Zielherzfrequenz. Bei diesen Patienten hätte eine Untersuchung mit der Ziehlherzfrequenz eventuell zu einer Unterschätzung des tatsächlichen Ischämieausmaßes geführt. Zusätzliche diagnostische Information erhoffte man sich auch aus der Kombination von High-Dose Dobutamin mit Perfusionsbildgebung über Gadolinium-haltiges Kontrastmittel. Der Grundgedanke hinter dieser Methode ist, dass Segmente mit iWMAs auch Perfusionsdefekte besitzen sollten, da diese in der ischämischen Kaskade iWMAs vorausgehen (7,84). Somit wären iWMAs ohne Perfusionsdefekte falsch-positive Ergebnisse, wie sie zum Beispiel durch verzögerte Wandbewegung bei vorhandenem Linksschenkelblock oder durch schlechte Interpretierbarkeit der MR-Bilder zustande kommen können (84). In einer der ersten klinischen Studie zu dem Thema wurde während der Infusion der maximalen Dobutamindosis zusätzlich ein Bolus von 0,1mmol/kgKG Gadolinium-DTPA (Omniscan®) verabreicht und dessen First-Pass durch das Myokard aufgezeichnet. Unter den 115 Patienten, fand man in 18 iWMAs, von denen 14 Perfusionsdefekte zeigten. Bei den restlichen 4 Patienten zeigten sich keine Perfusionsdefekte und die iWMAs waren auf Linksschenkelblöcke zurückzuführen. Die Ergänzung des Dobutamin-Protokolls mit der Perfusionsbildgebung reduzierte die Anzahl der falsch-positiven Ergebnisse und 22 ermöglichte die Differenzierung zwischen echten iWMAs und Wandbewegungsstörungen durch Linksschenkelblock (84). Für Patienten mit bekanntem Linksschenkelblock wird dennoch die Evaluation mit Vasodilatator-Stress empfohlen (14). Gebker et al. testeten in einer 2008 erschienenen Studie eine Kombination aus hochdosiertem Dobutamin mit anschließendem Perfusions-Imaging an 455 Patienten. Das wesentliche Ergebnis war, dass mittels hinzugefügter Perfusionsbildgebung zwar die Sensitivität von 85% auf 91% anstieg, die Spezifität aber von 82% auf 70% sank, was insgesamt zur selben diagnostischen Genauigkeit der beiden Verfahren führte (85). In einer Folgestudie der selben Hauptautoren ergab sich an 174 Patienten für die Kombination der beiden Modalitäten eine verbesserte diagnostische Genauigkeit, wenn der Cut-off-Wert für eine signifikante Koronarstenose bei ≥50% gesetzt wurde. Bei Patienten mit ≥70% Koronarstenose stieg die Anzahl der falsch-positiven Fälle, was im Vergleich zur reinen Wandbewegungsanalyse zu einer geringeren Gesamtgenauigkeit führte. Die Kombination bietet daher in erster Linie Vorteile für Patienten mit mittelgradigen Koronarstenosen (5070%). Vorteile zeigte die Kombination außerdem für Patienten mit Eingefäßerkrankungen, konzentrischem linksventrikulärem Remodeling oder linksventrikulärer Hypertrophie (86). In einer Studie an 1493 Patienten (79) war das Vorhandensein von Dobutamin-iWMAs der Hauptfaktor für die korrekte Risikostratifizierung der Patienten. Perfusionsdefekte führten dabei nur in Abwesenheit von iWMAs zu einem schlechteren Outcome. Ein weiteres Ergebnis dieser Studie war, dass normale Stress-MR-Untersuchungen vor allem bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko die größte prognostische Relevanz hatten. Bei Patienten mit hohem Risiko kam es unabhängig von iWMAs und Perfusionsdefekten zu einer hohen Rate an negativen Outcomes. 3.3.2.2 Low-Dose Niedrig dosiertes Dobutamin dient zur Abschätzung von vitalem Myokard, welches durch eine mögliche Revaskularisierung profitieren könnte, und war die erste anerkannte Methode für diese Indikation bei MR-Untersuchungen (87). Der Hintergrund dieser Methode basiert dabei, wie auch die Hochdosis-Anwendung, auf Beobachtungen aus der Stress-Echokardiographie. In einer 1995 publizierten Studie (88) zeigten Chen et al. eine biphasische Reaktion von grundsätzlich lebensfähigem Myokard nach akutem Myokardinfarkt auf unterschiedliche Dosen von Dobutamin. Niedrige Dosierungen (≤10μg/kgKG/Minute) sorgten in dieser Studie für eine Verbesserung der regionalen 23 Myokardfunktion welche durch eine Wandverdickung charakterisiert wurde, wohingegen höhere Dosierungen zu einer Ischämie mit daraus resultierendem Rückgang der Wandverdickung führten. Für Anteile des Myokards, die nach akutem Myokardinfarkt dieses biphasische Ansprechen auf unterschiedliche Dosen von Dobutamin zeigten, hat sich der Begriff „hibernating myocardium“ durchgesetzt, was wörtlich übersetzt so viel wie „sich im Winterschlaf befindliches Myokard“ bedeutet (87). Der exakte Mechanismus, der zu diesen minderbeweglichen Bezirken im Myokard führt, ist noch nicht genau geklärt. Es ist aber dennoch von entscheidender Bedeutung, diese Bereiche nach akutem Myokardinfarkt zu erkennen, denn diese können durch interventionelle oder chirurgische Revaskularisierung eventuell ihre ursprüngliche kontraktile Funktion zurückgewinnen (89). Auf den Erfahrungen aus der Echokardiographie basierend wurde Low-Dose Dobutamin auch im MR angewendet. In einer 1996 publizierten Studie verglichen Baer et al. Ergebnisse der transösophagealen Echokardiographie und der Dobutamin-MR mit FDGPET als Referenzstandard. Hierbei ergaben sich für die MR-Methode eine Sensitivität von 81% und eine Spezifität von 100% und damit bessere Werte als für die Echokardiographie (Sensitivität 77%, Spezifität 94%) (90). In einer Folgestudie 1998 definierten die Autoren lebensfähiges Myokard nach Herzinfarkt als Myokard mit zumindest 5,5mm diastolischer Wanddicke und mindestens 2mm systolische Wandverdickung in über 50% der minderfunktionellen Segmente des Infarktareals (91). Dabei erwies sich die Dobutamininduzierte systolische Wandverdickung als stabilerer Wert mit einer Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 94%. Erhaltene diastolische Wanddicke hatte eine geringgradig höhere Sensitivität von 92% aber eine geringe Spezifität von 56%. Der Cut-off-Wert von 5,5mm basierte auf Beobachtungen aus Autopsien, in denen festgestellt wurde, dass das Myokard im Falle von transmuraler Narbenbildung meist weniger als 6mm Dicke misst. Eine weitere klinische Studie an 25 Patienten (89) zeigte eine relativ geringe Sensitivität von 76,5% für die Vorhersage von myokardialer Vitalität in einer Patienten-basierten Analyse, was bedeutet, dass bei beinahe einem Viertel der Patienten mit MR-Befund von avitalem Myokard im Rahmen des Dobutamin-Stress eine Revaskularisierung dennoch Erfolg hatte. 24 Allerdings zeigte diese Studie hohe prädiktive Werte bei negativen Ergebnissen von 100%, ebenso in einer Patienten-basierten Analyse. Bei allen Patienten, bei denen laut MR eine Revaskularisierung sinnvoll wäre, zeigte sich nach Durchführung derselben eine Verbesserung der myokardialen Vitalität. Ein Review Paper aus dem Jahre 2006 (29), welches sich unter anderem mit der Anwendung von Low-Dose Dobutamin auseinandersetzte, fand aus insgesamt sieben klinischen Studien eine große Bandbreite der Sensitivität mit Werten zwischen 50 und 89%. Die Spezifität lag in diesen Studien bei 80 bis 100%. Obwohl sich Low-Dose Dobutamin in der Echokardiographie bewährt hat, nimmt es in der täglichen MR-Routinediagnostik nur einen relativ geringen Stellenwert ein. Die Vitalitätsdiagnostik wird hierbei hauptsächlich über LGE abgedeckt, welches zur Darstellung von Narben im Myokard verwendet wird (68). Bis dato noch nicht eindeutig geklärt ist die Frage, welche der beiden Modalitäten die diagnostisch korrekteren Ergebnisse liefert. Das dürfte vor allem darauf zurückzuführen sein, dass Dobutamin vitales Myokard als Region mit Dobutamin-induzierter inotropischer Reserve definiert und LGE selbiges als Region mit lebenden Myozyten, ohne Rücksicht auf die kontraktile Funktion (29). Diese beiden komplementären Informationen könnte man allerdings in einem Untersuchungsprotokoll zusammenfassen und somit die Vitalitätsdiagnostik weiter verbessern (29,92). Eine 2004 zu der Thematik durchgeführte Studie (68) zeigte Vorteile für die Low-Dose Anwendung gegenüber LGE zur Vorhersage der Verbesserung der Kontraktilität nach Revaskularisierung. Besonders bei nicht-transmuralen Geschehen ergaben sich Nachteile für die LGE Methode. Über LGE wurden 73% der „hibernating“ Segmente korrekt erkannt, mit Dobutamin 85%. Eine wesentliche Limitation dieser Studie liegt in der geringen Studienpopulation mit nur 29 Patienten. Der Vorteil der Low-Dose Dobutamin Methode liegt darin, dass kein Gadolinium-haltiges Kontrastmittel benötigt wird, und sie daher auch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden kann (87). Eine weitere interessante Anwendung von niedrig dosiertem Dobutamin ergibt sich für die Abschätzung des Therapieerfolges bei Patienten mit schwerer ischämischer Kardiomyopathie nach Myokardinfarkt. Dabei kann man über den Anstieg der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter Dobutamin-Stress den Nutzen einer Betablocker 25 Therapie eruieren. Dies ist von praktischer Bedeutung, da nicht alle Patienten von dieser Therapie profitieren. In einem kleinen Patientenkollektiv von 20 Personen konnte eine erste klinische Studie die Realisierbarkeit dieses Ansatzes nachweisen (93). Zusammengefasst hat man mit Low-Dose Dobutamin-CMR eine wirksame Methode zur Abschätzung der myokardialen Vitalität (87). 3.4 Praktische Aspekte 3.4.1 Standardansichten und 17-Segment-Modell Um möglichst genaue und reproduzierbare Daten zu erhalten, werden Standardebenen verwendet, die denen der transthorakalen Echokardiographie ähneln (5). Die beiden Hauptkoordinatensysteme, die für die CMR eingesetzt werden, werden durch die Körperebenen (Scannerebenen) und die kardialen Ebenen bestimmt. Die Körperebenen sind orthogonal nach der Körperlängsachse orientiert und werden als axiale, sagittale und coronale Ebenen bezeichnet. Über die Körperebenen erhält man Scout-Bilder (Localizer), über die man die Achsen für die kardialen Ebenen bestimmen kann. Eine der zahlreichen Möglichkeiten, um auf die gewünschten Schnitte zu kommen ist die folgende (5,94): Über coronal-rekonstruierte Scout-Bilder wird eine querverlaufende mittventrikuläre Schicht definiert. Dadurch erhält man einen „quasi 4-Kammerblick“, der anders als der korrekte 4-Kammerblick nur in einer Ebene schief gestellt ist. In dieser Ansicht bestimmt man nun eine Achse zwischen dem Apex und dem Zentrum der Mitralklappe. Die Kurzachsen-Ebene steht orthogonal auf diese Herzachse. Für die Berechnung des Volumens, der Ejektionsfraktion und der Masse des linken Ventrikels werden Kurzachsenschnitte von der Mitralklappe abwärts bis zum Apex durchgeführt. Der auch als horizontaler Langachsenschnitt bezeichnete 4-Kammerblick wird über einen mittventrikulären Kurzachsenschnitt geplant. Die Bildebene wird dabei über eine Linie definiert, die durch das Zentrum des linken Ventrikels zum Margo acutus des rechten Ventrikels verläuft. Der Margo acutus befindet sich an der Grenze zwischen der freien und der diaphragmalen Wand des rechten Ventrikels. Der 2-Kammerblick, auch als vertikaler Langachsenschnitt bekannt, wird ebenfalls über den mittventrikulären Kurzachsenschnitt geplant. Die Ebenenachse läuft dabei ebenso durch das Zentrum des linken Ventrikels, steht aber orthogonal zur vorderen und unteren 26 Wand des linken Ventrikels. Da dieser Schnitt auch den Apex inkludieren sollte, ist die Verwendung des 4-Kammerblicks als zusätzlicher Localizer empfohlen. Eine weitere Standardebene für eine konklusive kardiale Untersuchung ist der 3Kammerblick, mit dem man den linken Vorhof, die Mitralklappe, den linken Ventrikel und den linksventrikulären Ausflusstrakt mit Aortenklappe und Aorta darstellt. Typische Schnitte sind in Abbildung 5 dargestellt. Für gewöhnlich wird der rechte Ventrikel mit den Standardschnitten miterfasst und beurteilt. Bei spezifischen Fragestellungen wie beispielsweise der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie werden zusätzliche Ebenen angefertigt (5). Die Auswertung der Stress-CMR erfolgt zumeist über das standardisierte 17-SegmentModell der American Heart Association (AHA). Dabei werden für die Analyse des linken Ventrikels drei Kurzachsenschnitte angefertigt, die im oberen (basalen), mittleren und unteren (apikalen) Drittel des Ventrikels liegen (95). Die Schnitte werden während der Untersuchung immer auf demselben anatomischen Niveau angefertigt, und man kann das 17-Segment-Modell sowohl für die Perfusionsmessung, als auch für die Diagnose von iWMAs heranziehen (22,30). Die Namen der einzelnen Segmente sind in Abbildung 5 aufgelistet. Für iWMAs werden die Schnitte zu unterschiedlichen Zeitpunkten im kardialen Zyklus angefertigt und als Cine-Format gespeichert. Unter Stress können so iWMAs dynamisch dargestellt werden (22). Die Segmente werden dabei üblicherweise mit 1-4 beurteilt, wobei 1 normal, 2 hypokinetisch, 3 akinetisch und 4 dyskinetisch bedeutet (7). Zur Bestimmung der Perfusion werden die Schnitte immer zum selben Zeitpunkt im kardialen Zyklus angefertigt und so die Herzbewegung „eingefroren“. Dadurch erfasst man die Kontrastveränderungen, die durch die Passage des Kontrastmittelbolus zustande kommen (28). Die Skala für die Perfusionsbeurteilung ist nicht standardisiert und variiert je nach Studie. Manche Autoren verwenden eine Skala mit fünf Punkten je nach Grad des Kontrastmittelenhancements (96), andere drei Punkte (0 kein Defekt, 1 wahrscheinlicher Defekt, 2 sicherer Defekt) (37) und wieder andere wählen die semiquantitative Auswertung über die Signalintensitäts-Zeit-Kurve jedes einzelnen Segmentes (40). 27 Abbildung 5: Standardansichten und 17-Segment-Modell In der oberen Reihe sieht man 3 Kurzachsenschnitte („SAX“) durch das Herz. In der unteren Reihe findet man von links nach rechts einen apikalen Längsachsenschnitt (3-Kammerblick) sowie einen 4- und einen 2Kammerblick. Die einzelnen Segmente werden nach ihrer Lage bezeichnet: 1 basal anterior; 2 basal anteroseptal; 3 basal inferoseptal; 4 basal inferior; 5 basal inferolateral; 6 basal anterolateral; 7 mitt-anterior; 8 mitt-anteroseptal; 9 mitt-inferoseptal; 10 mitt-inferior; 11 mitt-inferolateral; 12 mitt-anterolateral; 13 apikal anterior; 14 apikal septal; 15 apikal inferior; 16 apikal lateral; und 17 Apex Abbildung und Erläuterung nach (97) 3.4.2 Artefakte Das Auftreten von Bewegungsartefakten („ghosting“) wird über besondere Triggermechanismen und ultraschnelle Bildgebungssequenzen so weit als möglich verhindert. Genaueres ist im Technikteil nachzulesen (siehe Sequenzen). Das wichtigste Artefakt für die kardiale MR-Perfusions-Bildgebung ist das „Dark Rim Artifact“ (DRA), da es als hypoperfundiertes Areal missgedeutet werden und somit das Untersuchungsergebnis verfälschen kann (30). Dieses Artefakt tritt subendokardial an der Grenze zwischen Blutfluss und Myokard auf. Seine Ursachen sind noch nicht genau geklärt, man vermutet eine Kombination von Suszeptibilitätseffekten durch den Gadolinium-Bolus, Bewegungsartefakten und zu niedriger Ortsauflösung (98,99). Erfahrene Untersucher können in der qualitativen Auswertung für gewöhnlich zwischen DRAs und tatsächlichen Perfusionsdefekten unterscheiden, da das Artefakt nur während der Kontrastmittelpassage für einige Herzschläge bestehen bleibt. Wahre Perfusionsdefekte 28 sind zumeist länger sichtbar (siehe Abbildung 6). Problematisch wird das Artefakt bei semiquantitativen und quantitativen Auswertungen, da es zu Verschiebungen der Signalintensitäts-Zeit-Kurve führen kann (30,98). Klem et al. zeigten eine weitere Möglichkeit zur Artefaktdifferenzierung mittels LGE. Laut dieser Studie (56) sind vermeintliche fixierte Ruhe- und Stressperfusionsdefekte ohne korrelierenden Infarkt-Bezirk im LGE als Artefakt zu bewerten. Auch die Verwendung von 3T-MR-Geräten kann zu einer Reduktion des DRA führen (99,100). Abbildung 6: Vergleich zwischen DRA und einem Perfusionsdefekt Von links nach rechts sieht man die Ankunft des Kontrastmittels im linken Ventrikel, anschließend im Myokard und schließlich die Rezirkulation. Beim Patienten in der ersten Reihe verschwindet das Artefakt nach einigen Herzschlägen, wohingegen der wirkliche Perfusionsdefekt beim Patienten in der zweiten Reihe länger darstellbar bleibt. Abbildung und Erläuterung nach (30) Suszeptibilitätsartefakte treten an den Phasengrenzen von unterschiedlich magnetisierbaren Objekten auf. Hierbei kommt es zu Signalausfällen und/oder Bildverzerrungen am Übergang von Materialien bzw. Geweben. Besonders ausgeprägt treten diese Artefakte beim Vorhandensein von metallischem Material auf. Auch gewisse Sequenzen, wie beispielsweise Gradienten-Echo-Sequenzen sind besonders anfällig für 29 Suszeptibilitätsartefakte (101). Auch bei 3T-Geräten ist aufgrund des stärkeren Magnetfeldes vermehrt mit dem Auftreten dieser Artefakte zu rechnen (102). Eine Auflistung von weiteren Artefakten ist im Buch „Wie funktioniert MRI?“ von Dominik Weishaupt zu finden (101). 30 4 Stress CT des Herzens Die Untersuchung des Herzens mittels der kardialen Computertomographie (Kardio-CT) und Vasodilatator-Stress ist eine relativ neue Untersuchungsmodalität zur Bestimmung der Auswirkung von koronaren Stenosen auf die myokardiale Perfusion. Die CTP (Computertomographie-Perfusion) wurde bereits in den 1980ern eingesetzt (103), die technischen Limitationen und die hohe Strahlenbelastung machten die Anwendung im klinischen Alltag aber nicht praktikabel. Erst in den letzten Jahren wurde durch die Entwicklung von Geräten mit größerem Scanbereich, besserer örtlicher und zeitlicher Auflösung wie auch durch moderne Dosisreduktions-Algorithmen die Durchführung von prognostisch und diagnostisch akkuraten CT-Untersuchungen mit akzeptablen Dosiswerten ermöglicht (104). Der wesentliche Vorteil der CT gegenüber allen anderen derzeit verfügbaren Methoden liegt darin, dass man in einem Untersuchungsgang sowohl die Koronararterien als auch funktionelle und anatomische Gegebenheiten des Herzens ermitteln und beurteilen kann. Alle anderen Modalitäten erfordern bei positiven Befundergebnissen oftmals den Einsatz von weiteren Untersuchungen. Im Untersuchungsprotokoll wird die CTP hierfür mit der CT-Angiographie der Koronararterien (CTA) kombiniert. Die CTA ist eine gut bewährte Methode zur nichtinvasiven Darstellung der Koronararterien und eventuell vorhandener Koronarstenosen. Ein bis vor kurzer Zeit relevanter Nachteil der CTA war, dass Stenosen zwar quantifiziert werden konnten, die hämodynamische Signifikanz aber unbeurteilt blieb. Somit waren häufig zusätzliche funktionelle Testmodalitäten nötig, um die physiologischen Auswirkungen von Stenosen zu bestimmen. Mittels des CTA/CTP-Protokolls erhält man nun genau diese physiologische Information, was die diagnostische Genauigkeit zur Detektion von hämodynamisch signifikanten Stenosen gegenüber der CTA alleine wesentlich verbessert. Die Strahlenbelastung der CTP ist je nach verwendetem Protokoll mit denen der nuklearmedizinischen Perfusionstests vergleichbar oder sogar geringer (104107). Obwohl die CTP noch eine relativ junge Untersuchungsmethode ist, sind ihre Vorteile vor allem für die klinische Applikation von Relevanz. Im folgenden Kapitel werden die 31 technischen Voraussetzungen und Limitationen der Methode erläutert sowie praktische Aspekte erklärt. 4.1 Technische Möglichkeiten 4.1.1 Geräte und Scan-Modi Mehrere prospektive multizentrische Studien konnten die Durchführbarkeit der CTA mittels 64-Zeilen Mehrschicht-CT-Geräten (Multidetektor-CT; MDCT) belegen. Gerade für den Ausschluss von vorhandenen signifikanten Stenosen erwies sich die CTA auf etwa dem gleichem Niveau wie die invasive Koronarangiographie (108,109). Wesentliche Limitation der CTA ist aber, dass der anatomische Grad der Stenosierung nur sehr wenig über die tatsächlich vorhandene funktionelle Beeinträchtigung des Myokards aussagt (110,111). Gerade diese funktionelle Information ist aber entscheidend für die Therapieplanung der Patienten (112). Bei Hochrisikopatienten mit ausgeprägten Koronarstenosen oder Stents ist die CTA dadurch limitiert, dass sie tendenziell den tatsächlichen Grad der Stenosierung überschätzt (113-115). Durch die funktionelle Komponente der CTP kann nun aus einer Untersuchung ein umfassendes Bild der kardialen Anatomie und Myokardperfusion erhalten werden (14). Zur Durchführung eignen sich mehrere Bauarten von CT-Geräten, die in diesem Kapitel beleuchtet werden. In den letzten 15 Jahren war eine stetige Entwicklung von CT-Geräten zu beobachten. Auf die erste Vorstellung eines 4-Zeilen MDCTs 1999 folgten rasch Geräte mit 16 und 64 Zeilen. Neuere CTs verfügen über 128 oder sogar 320 Zeilen und werden wegen des großen Scanbereichs auch als Volumen-CTs bezeichnet (14,105). 64-Zeilen CTs verfügen über eine zeitliche Auflösung bis zu 165ms und stellen heutzutage das Minimum für eine kardiale Untersuchung dar. Bei Personen mit erhöhter Herzfrequenz sind diese Geräte allerdings bereits stark limitiert (104). 320-Zeilen Geräte, wie der Aquilion ONE (Toshiba Medical Systems, Otawara, Japan), ein sogenanntes Volumen-CT, bieten die Möglichkeit mit einem einzigen statischen Schnappschuss („Snapshot“) das gesamte Herz abzulichten und das mit einer GantryRotationszeit von 350ms (116). Beim Aquilion ONE sind die Detektorelemente 0,5mm breit und ermöglichen so Aufnahmen in einem Bereich von 16cm in nur einem Herzschlag mit einer halben Rotation der Röntgenquelle (zeitliche Auflösung von 175ms bei 32 Aufnahme während eines Herzschlages). Für die Untersuchung des Herzens benötigt man meistens einen Scanbereich von 12-14cm. Somit muss der Patiententisch keine Bewegung vollziehen, was auch aus Strahlenschutzgründen relevant ist. Durch die Überlappung der einzelnen Scans beispielsweise beim Helical-CT („over-scanning“) von bis zu 400-500% ist hier die Strahlenbelastung 4- bis 5-fach höher als beim 320-Zeilen Gerät (116). Beim Spiral-CT (= Helical-CT) rotiert die Strahlenquelle kontinuierlich um den Patiententisch, der dabei gleichzeitig mit konstantem Vorschub durch die Gantry geschoben wird. Somit werden Bilder in einer Spiralbewegung um den Patienten aufgenommen. In Verknüpfung mit MDCTs erhält man eine ausreichende zeitliche Auflösung zur Bildgebung der Perfusion des Herzens (105,117). Zur Veranschaulichung des Unterschieds zwischen den Scannern siehe Abbildung 7. Abbildung 7: Vergleich der Scanbereiche eines 64- und eines 320-Zeilen-CTs Der Scanbereich mit dem 64-Zeilen CT beträgt nur 3,2cm pro Rotation. Im Gegensatz dazu beträgt der Scanbereich pro Rotation des 320-Zeilen CTs 16cm und ermöglicht so die Erfassung des kompletten Herzens. Abbildung und Erläuterung nach (116) Die Schwierigkeit bei der Snapshot-Methode (statische CTP) ist, dass die statische Einzelaufnahme des Myokards im Idealfall genau zu dem Zeitpunkt aufgenommen werden sollte, bei dem der Kontrastmittelbolus seinen ersten Durchlauf durch die Herzmuskulatur hat. Der größte Dichteunterschied zwischen gesundem und hypoperfundiertem Myokard findet sich einige Sekunden (ca. 4s) vor dem Maximum im Anstieg der Dichte-Zeit-Kurve im Myokard. Am Gipfel des Kontrastmittelenhancements verringert sich der Dichteunterschied wieder und das Ergebnis ist dadurch etwas schwerer beurteilbar (118). Eine Möglichkeit den passenden Zeitpunkt zu finden ist das automatische Bolustracking. Dabei wird eine „region of interest“ (ROI) definiert, welche vom CT kontinuierlich mit Low-Dose Scans gescannt wird. Wird in der ROI ein vorher festgelegter Schwellenwert 33 (z.B. 180 Hounsfield Units [HU]) erreicht, so startet die Bildgebung sofort oder wahlweise nach einem ebenfalls vorher festgelegten Zeitintervall. Typische ROIs sind der linke Ventrikel und die aszendierende bzw. deszendierende Aorta. Ist die ROI im Bereich des linken Ventrikels wird der Snapshot meist nach einem Zeitintervall von etwa 2-4 Sekunden angefertigt (106,118,119). Alternativ kann unter Stress auch ein Kontrastmittel-Testbolus verabreicht werden, dessen Durchgang durch das Myokard dynamisch über nur eine Zeile des CT-Scanners aufgezeichnet wird. Aus diesen Daten lässt sich dann der optimale Zeitpunkt für den Snapshot bestimmen. Die Bildgebung erfolgt nach einer zweiten Kontrastmittelinjektion mit der vorher bestimmten Verzögerungszeit zwischen Injektion und dem Maximum der Dichte-Zeit-Kurve des Kontrastmittels (120). Auch die Bewegung des Herzens stellt für die statische Bildgebung ein Problem dar, weshalb parallel zur CT-Untersuchung auch ein EKG aufgezeichnet wird. Mittels des EKGs lässt sich das CT so triggern, dass es nur in der Phase der geringsten Bewegung des Myokards Aufnahmen anfertigt. Hierfür wird aus der aufgezeichneten Herzaktivität prospektiv auf die zukünftige geschlossen. Bei den meisten Patienten liegt das ruhigste Intervall für die Beurteilung des Myokards am Ende der Diastole (80-100% des R-RIntervalls). Es gibt aber auch einige gute Argumente, die Bildgebung in der Systole durchzuführen (siehe Artefakte). Entscheidender Vorteil dieser Methode ist, dass der Patient im Vergleich zur retrospektiven Auswertung weniger Strahlenbelastung ausgesetzt ist (118,119). Bei der retrospektiven Triggerung wird die Herzaktivität kontinuierlich aufgezeichnet und erst später mit dem Computer in die richtigen Phasen unterteilt, was die Unterscheidung von Artefakten und Perfusionsdefekten erleichtern kann (107). Zusätzlich zur statischen Untersuchung mittels eines Snapshots gibt es auch die Möglichkeit der dynamischen CTP. Diese hat jedoch den Nachteil einer höheren Strahlenexposition. Bei der dynamischen CTP wird eine Bilderserie der Kontrastmittelpassage durch das Myokard aufgenommen. Der Vorteil der dynamischen Bilderfassung ist, dass die Kontrastmittelanflutung in Echtzeit dargestellt wird und der myokardiale Blutfluss aus annähernden mathematischen Modellen absolut quantifiziert werden kann (117,121,122). 34 Eine Studie, die den errechneten Blutfluss mit der FFR verglich, zeigte gute Ergebnisse für die Detektion von hämodynamisch signifikanten Koronarstenosen bei 33 Patienten (122). In einer größeren multizentrischen Studie an 146 Patienten war der im CT bestimmte globale myokardiale Blutfluss bei Personen mit stenosierten Koronargefäßen verringert (123). Der Patiententisch bleibt während der Untersuchung entweder an einer Position, oder wechselt zwischen zwei Positionen hin und her (= Shuttle-Modus). Der Shuttlemodus wird verwendet um bei Geräten mit begrenzter Detektorbreite dennoch das gesamte Myokard darstellen zu können (105,121,124). Der Nachteil der dynamischen CTP liegt in der erhöhten Strahlenbelastung durch die kontinuierliche Bildaufnahme. Durch den größeren Scanbereich bei modernen VolumenCTs bzw. die Verwendung von zwei Strahlenquellen bei Dual-Source MDCTs (DSCTs) und die prospektive EKG-Triggerung wurde die Strahlendosis, bei zusätzlich verbesserter Zeit- und Ortsauflösung, drastisch gesenkt. (104,105). Bei der dynamischen CTP gibt es die Möglichkeit der semiquantitativen Methode mit Scandauer von der Kontrastmittelanflutung bis kurz nach dem Gipfel des Kontrastmittelenhancements des Myokards und der quantitativen Methode, welche aufgrund der hohen Strahlendosis klinisch nicht angewendet wird. Hier wird zusätzlich zum aufsteigenden auch der absteigende Kurvenverlauf der Dichte-Zeit-Kurve beurteilt. Da bei der semiquantitativen Methode, anders als bei der quantitativen dynamischen CTP, nicht der gesamte Kontrastmitteldurchlauf aufgezeichnet wird, kann die Myokardperfusion nicht absolut quantifiziert werden. Es existieren allerdings Methoden, um eine semiquantitative Bestimmung der Perfusion zu ermöglichen (125). Einen weiteren Meilenstein der kardialen CT-Bildgebung stellte die Entwicklung von sogenannten Dual-Source CTs (DSCTs) dar. Bei diesen Geräten bewegen sich in der Gantry 2 Röntgenquellen, die um 90° (1. Generation) bzw. 95° (2. Generation) versetzt sind. Dadurch wird die zeitliche Auflösung halbiert, da für eine vollständige Bildrekonstruktion eine viertel Umdrehung ausreicht, anstatt der halben Umdrehung bei Geräten mit nur einer Röntgenquelle (123). Mit Geräten der ersten Generation erreicht man eine zeitliche Auflösung von 83ms (126) und mit denen der zweiten Generation 75ms (127). Bei solchen zeitlichen Auflösungen 35 spielt auch die Samplingrate, d.h. die Rate, in der die Bilder vom Gerät aufgezeichnet und weiterverarbeitet werden können, eine wichtige Rolle (104). Klinische Studien zeigten, dass durch die gute zeitliche Auflösung der Geräte die Bildqualität nicht mehr so stark von der Herzfrequenz abhängig war. Zwar waren die einzelnen Segmente bei steigender Herzfrequenz teilweise etwas schlechter zu beurteilen, die diagnostische Genauigkeit für die Detektion von Koronarstenosen blieb jedoch unverändert (128,129). Dual-Source-Geräte, wie beispielsweise das Siemens Somatom Definition Flash (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany), haben auch die Möglichkeit ein Dual-Energy CT (DECT) zu erstellen. Dabei emittieren die beiden Röntgenquellen energetisch unterschiedliche Strahlen, die im menschlichen Gewebe unterschiedlich absorbiert werden. Dadurch lassen sich Gewebe besser charakterisieren, und die Verteilung des Kontrastmittels im Blut und Myokard kann aufgezeichnet werden. Allerdings beträgt die mögliche zeitliche Auflösung bei diesem Scanmodus 165ms, da wieder eine halbe GantryRotation für eine komplette Bildgebung notwendig ist (105,130,131). Von anderen Herstellern gibt es ebenfalls DECT-Geräte, diese besitzen allerdings nur eine Röntgenquelle. Beim GE Healthcare Discovery CT750 HD scanner (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) wird die Spannung an der Röntgenröhre alle 0,2ms von 80 auf 140kV umgeschaltet. Mit dieser kurzen Umschaltzeit können die Projektionspaare beinahe vom selben Winkel aus entstehen. In einem Philips Prototyp (Philips Medical Systems, Cleveland, OH) werden zwei unterschiedliche Detektoren direkt übereinander gelegt, wobei der eine niedrig- und der andere höher-energetische Photonen registriert. Beim Aquilion ONE von Toshiba (Toshiba Medical Systems, Otawara, Japan) wechselt die Spannung an der Röntgenquelle mit jeder Gantry-Rotation. Bei dieser Herangehensweise können Patientenbewegungen Probleme bereiten (131). Kurz erwähnt werden sollte auch noch das Elektronenstrahl-CT (Electron beam tomography). Dabei handelt es sich um ein CT-Gerät, das auf eine rotierende Röntgenquelle verzichtet und bei dem stattdessen ein Elektronenstrahl durch eine Ablenkspule geschickt wird. Über die 3D-Rekonstruktion durch einen Computer erhält man so ein interpretierbares Bild. Obwohl die zeitliche Auflösung grundsätzlich ausreichen würde um die Koronararterien und die myokardiale Perfusion zu bestimmen, bieten diese sehr teuren Geräte eine geringe Ortsauflösung und einen mäßigen Kontrast, weshalb sie 36 mittlerweile beinahe überall durch moderne MDCT-Geräte ersetzt wurden und klinisch so gut wie keine Anwendung mehr finden (105). 4.2 Indikationen und Limitationen 4.2.1 Indikationen Es gibt derzeit noch keine validierten Indikationen und Guidelines für die Verwendung der CTP im klinischen Alltag. Grundsätzlich kann man die CTP für die Beurteilung der hämodynamischen Relevanz einer intermediären bis höhergradigen Koronarstenose verwenden. Die CTP ist die einzige verfügbare Modalität, die in einem Untersuchungsgang eine Koronargefäßdarstellung, Zuordnung zu einem Myokardterritorioum und Perfusionsbeurteilung ermöglicht. Außerdem steht mit der CTP eine neue Methode zur Verfügung, die myokardiale Perfusion mit höherer örtlicher Auflösung als mit CMR und PET möglich zu quantifizieren (132). Auch bei Patienten mit Kontraindikationen für die CMR wie beispielsweise CIEDs oder metallischen Fremdkörpern ist der Einsatz der CTP denkbar. Eine weitere Stärke der CTP liegt in der besseren Beurteilbarkeit von Coronarstents. Die CARS 320 Studie zeigte eine signifikante Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit in der Kombination aus CTA/CTP im Vergleich mit der CTA alleine (133). Zusätzlich könnte die CTP noch für stabile Patienten mit akuten Brustschmerzen im ambulanten Setting zum Ausschluss oder der Bestätigung eines koronaren Geschehens eingesetzt werden (106). 4.2.2 Limitationen Derzeit existieren noch zahlreiche Limitationen für die Verwendung von CTP. Es sind noch verhältnismäßig wenige Studien zu der Thematik publiziert. Außerdem sind die verfügbaren Bildgewinnungsmethoden und Rekonstruktionsalgorithmen noch nicht komplett optimiert, wovon in erster Linie die Bildqualität und die Strahlenexposition betroffen sind (132). Weiters kommt es bei der CT durch die Verwendung von ionisierender Strahlung zu einer Strahlenexposition. In einem möglichen Protokoll wird neben der CTA und CTP noch ein dritter, optionaler Scanschritt zur Detektion des Delayed Enhancement (DE) verwendet 37 (siehe Abbildung 8), was ebenfalls eine zusätzliche Strahlenbelastung bedeutet. Auf den fraglichen Nutzen der DE wird weiter unten noch eingegangen (siehe Adenosin und Dipyridamol). Erste Studien zu den errechneten Strahlenbelastungen zeigten für die Koronarangiographie alleine Werte von 12mSv und darüber (116,134). Für die CTP ergab sich in einer Studie aus 2009 auf 64-Zeilen-Geräten eine errechnete Strahlenexposition von 16,8mSv und ein kombiniertes CTA/CTP-Protokoll mit Stress- und Rest-Bildgebung kam auf einem 256Zeilen-Gerät auf 21,6mSv (119). Verbesserungen in den Scanprotokollen führten bereits kurz darauf zu signifikanten Dosisreduktionen. Zwei Studien erreichten Werte von unter 5mSv für eine komplette CTA (116,135), ein dritte sogar Werte von unter 1mSv bei nicht-adipösen Patienten mit stabiler Herzfrequenz und EKG-Triggerung auf einem 128-Zeilen-Gerät (136). Ebenfalls auf einem 128-Zeilen-MDCT gelang es Feuchtner et al. 2011 ein komplettes CTA/CTPProtokoll mit einer mittleren Strahlenexposition von 2,5mSv (Werte zwischen 1,3 und 6,7mSv) durchzuführen (137). In der CORE320-Studie an 320-Zeilen-Geräten lag die mittlere Strahlendosis für ein kombiniertes Protokoll bei 9,32mSv (138). Eine wichtige Kontraindikation stellt eine stark eingeschränkte Nierenfunktion dar, da das jodhaltige Kontrastmittel, das beim CTA/CTP-Protokoll sowohl für die Ruhe- als auch die Stress-Untersuchung benötigt wird, die Nephropathie verschlechtern kann (139). Laut Guidelines der ESUR (140) ist hinsichtlich der Gabe jodhaltiger Kontrastmittel bei folgenden Risikofaktoren Vorsicht geboten: eGFR<45ml/min bei intravenöser oder eGFR<60ml/min bei intraarterieller Kontrastmittelapplikation o v.a. in Kombination mit: diabetischer Nephropathie; Dehydration; Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Kriterien [NYHA] 3-4); niedriger LVEF; rezentem Myokardinfarkt (<24h); intraaortaler Ballonpumpe; periprozeduraler Hypotension, niedrigem Hämatokrit; Alter >70J; gleichzeitiger Einnahme von nephrotoxischen Medikamenten bekanntes oder suspiziertes akutes Nierenversagen die Verwendung von Kontrastmitteln mit hoher Osmolalität hohe Kontrastmitteldosen bzw. mehrere Kontrastmittelanwendungen innerhalb weniger Tage 38 Generell ist die intravenöse Applikation, wie z.B. beim CTA/CTP-Protokoll, der intraarteriellen, welche bei der invasiven Koronarangiographie zum Einsatz kommt, aufgrund des geringeren Risikos vorzuziehen. Um mögliche Komplikationen zu vermeiden, empfiehlt es sich bei Risikopatienten die Nierenfunktion zu bestimmen und Personen mit Risikofaktoren vor und nach der Untersuchung zu hydrieren. Dies kann entweder mit 0,9%iger-NaCl-Lösung (1,01,5ml/kgKG/h) mindestens sechs Stunden vor und nach der Kontrastmittelapplikation oder mit Natriumhydrogencarbonat (NaHCO3) mit 3ml/kgKG/h eine Stunde davor und mit 1ml/kgKG/h sechs Stunden danach erfolgen (140,141). 4.3 Medikamentöse Stressoren 4.3.1 Adenosin und Dipyridamol Die derzeit für die CTP am häufigsten eingesetzten Stressoren sind Adenosin und Dipyridamol, die beide als potente Vasodilatatoren an den Koronararterien agieren. Adenosin wirkt direkt an Adenosin-Rezeptoren und Dipyridamol indirekt über die Erhöhung von endogenem Adenosin. Der wesentliche Unterschied der beiden Medikamente liegt in der unterschiedlichen Halbwertszeit, was auch Unterschiede in den Untersuchungsprotokollen mit sich bringt. Adenosin wirkt nur für wenige Sekunden und wird rasch aus dem Körper eliminiert, wohingegen Dipyridamol eine wesentlich längere Halbwertszeit besitzt und deshalb teilweise mit Aminophyllin antagonisiert werden muss (104). Grundsätzlich sind Adenosin und Regadenoson (s.u.) aufgrund der besseren vasodilatatorischen Eigenschaften Dipyridamol in der klinischen Applikation vorzuziehen (142). Die Verwendung von Vasodilatatoren für Perfusionsmessungen kommt ursprünglich aus der Nuklearmedizin (143) und konnte in klinischen Studien auch für CT-Untersuchungen validiert werden (119,144-146). Sowohl Adenosin als auch Dipyridamol induzieren durch sympathische Stimulation und Erniedrigung des systemischen Blutdrucks eine Reflextachykardie (104). Bei der Stressuntersuchung kommt es unter Adenosin zu einem mittleren Herzfrequenzanstieg von etwa 11 Schlägen/Minute (144), unter Dipyridamol zu einem Anstieg von 18 Schlägen/Minute (145). Da der Stress nur für die Untersuchung der Perfusion, nicht aber für die Darstellung der Koronararterien verwendet wird, bleiben die CT-Bilder auch bei erhöhter Herzfrequenz noch ausreichend beurteilbar (107). 39 Die Kontraindikationen für die Anwendung von Dipyridamol sind dieselben wie für Adenosin und im MR-Teil dieser Arbeit aufgelistet (siehe Adenosin). Prinzipiell funktioniert die Perfusionsbestimmung mit jodhaltigen Kontrastmitteln im CT analog zur Perfusionsbildgebung mit Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln. Beide Kontrastmitteltypen haben ähnliche kinetische Eigenschaften. Ebenso wie beim MR wird auch beim CT das Kontrastmittel während der Stress- oder Ruhephase appliziert und verteilt sich anschließend im Myokard. Dabei kommt es in minderperfundiertem Myokard unter Stress initial zu einem langsameren Anfluten (Hypoenhancement) des Kontrastmittels und später zu einem langsameren Auswaschen (Delayed Hyperenhancement) im Vergleich zu gesunden Regionen (147). Die Patienten sollten vor der Untersuchung für mindestens 12-24 Stunden keine Koffeinhaltigen Produkte (Kaffee, Tee, Schokolade, etc.) zu sich nehmen (71). Auch die Einnahme von Betablockern vor der Untersuchung ist kontraindiziert, da man ansonsten eine Maskierung von Ischämien befürchtet (148). Es gibt allerdings erste Indizien dafür, dass eine laufende Betablocker-Therapie die diagnostische Genauigkeit der Detektion von hämodynamisch signifikanten Koronarstenosen mittels VasodilatatorPerfusionsmessungen nicht verringert. Es bedarf allerdings noch weiterer Studien um diese Ergebnisse zu validieren (149). Auch die Gabe von Nitraten vor der Stressuntersuchung wird nicht empfohlen (104). Studien zeigten, dass sowohl akut als auch chronisch verabreichte Nitrate die tatsächliche Größe und den Schweregrad von ischämischen Läsionen maskierten (150). Neben dem normalen Setup für die CTA benötigt man noch einen zusätzlichen intravenösen Zugang, eine Infusionspumpe für den Stressor sowie ein 12-Kanal-EKG und ein Blutdruckmessgerät zur kontinuierlichen Überwachung des Patienten während der Untersuchung (104,106). Ein mögliches Untersuchungsprotokoll mit inkludiertem Kalzium-Scoring (Ca-Scoring) und optionalem Delayed Enhancement (DE) ist in Abbildung 8 zu finden. Zur Herzlokalisierung beginnt man die Bildgebung mit Scout-Bildern (106). Das Ca-Scoring, auch CAC-Bildgebung (Coronary Artery Calcification-imaging) genannt, liefert prognostische Informationen zu Plaques in Koronararterien. Der CAC-Score einer 40 Läsion errechnet sich aus einem Faktor für die Dichte (1-4) multipliziert mit der Fläche der Läsion. Bei mehreren Läsionen in den Koronararterien werden die einzelnen Werte summiert und ergeben dann einen gemeinsamen CAC-Score. Nach dem Erstbeschreiber spricht man auch vom Agatston-Score (151). Interessant ist der CAC-Score, weil mit ihm das Risiko für kardiale Events sowohl bei symptomatischen, als auch bei asymptomatischen Patienten steigt (152). Und auch bei Perfusionsuntersuchungen spielt der CAC-Score eine Rolle. Bei CAC-Werten von >100 steigt die Prävalenz für Perfusionsdefekte (153). Wesentlich ist darüber hinaus die Tatsache, dass auch bei negativen Perfusionstests die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von kardialen Events mit erhöhten CAC-Werten steigt (154). Das heißt, dass das Ca-Scoring zusätzliche Informationen zum CTA/CTP-Protokoll liefern kann und das bei einer relativ geringen Strahlenexposition von ca. 1mSv (153), was den Einsatz dieser Methode rechtfertigt. Direkt im Anschluss an das Ca-Scoring folgt die intravenöse Adenosin-Infusion. Diese sollte wie beim MR vor der Bildgebung mindestens 3-4 Minuten dauern, da erst ab dieser Zeit der maximale koronare Blutfluss erreicht ist (13). Beim CT wird üblicherweise eine Dosis von 140μg Adenosin/kgKG/Minute über eine Dauer von 3-6 Minuten (104,138) bzw. Dipyridamol in einer Dosierung von 560µg/kgKG/Minute für 4-6 Minuten (104,145) kontinuierlich verabreicht. Während der Infusion erfolgt die Bildgebung. Dafür wird jodhaltiges Kontrastmittel über den zweiten intravenösen Zugang verabreicht. Zumeist sind es zwischen 50 und 70ml, die mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 4-5ml/s verabreicht werden. Die Bildgebung wird häufig mittels Bolustracking gestartet (106,124,138). Da es noch keine standardisierten Parameter für die Bilderstellung gibt und die verwendeten Einstellungen auch stark von den Geräten abhängen, sei hier auf den Technikteil verwiesen (siehe Geräte und Scan-Modi). Prinzipiell unterscheiden lassen sich statische und dynamische Scan-Modi. Nachdem die Stress-Bildgebung abgeschlossen wurde, kann man die laufende Infusion beenden. Danach ist eine Wartezeit indiziert, damit das Kontrastmittel der Stressphase das Myokard wieder verlassen kann. Ansonsten könnte es in der Ruhe-Perfusion in Infarktarealen zu einem Fehleinschätzen des tatsächlichen Ischämieausmaßes kommen (107). Auf die Vor- und Nachteile der zeitlichen Abfolge von Stress- oder Ruhe-CT wird weiter unten noch eingegangen (siehe Stress-first vs. Rest-first). Während der Wartezeit kann man dem Patienten bei Bedarf noch intravenöse Betablocker und sublinguales Nitroglycerin verabreichen. Da mit der Ruheperfusion auch die CTA durchgeführt wird, ist hier eine möglichst hohe Bildqualität anzustreben. Betablocker 41 reduzieren die Herzfrequenz (138) und Nitroglycerin führt zu einer Dilatation der Koronararterien (155), was die Koronarbildgebung deutlich erleichtert. Die Dosierung für Nitroglycerin beträgt je nach Studie zwischen 0,5 und 1,2mg (116,136,156). Als Betablocker kann beispielsweise intravenöses Metoprolol mit einer Dosierung bis zu 15mg eingesetzt werden (138,157). Anschließend folgt die Messung der Ruheperfusion, wofür wie beim Stress zwischen 50 und 70ml Kontrastmittel appliziert werden (106,107). Abbildung 8: Bildgebungsprotokoll Adenosin mit optionalem DE nach (156-158) Das Delayed Enhancement (DE) kann dem Protokoll hinzugefügt werden, die Notwendigkeit und der Mehrwert dieser Untersuchung sind jedoch fraglich. Ähnlich wie die Gadolinium-haltigen Kontrastmittel des MR reichern sich auch die jodhaltigen Kontrastmittel in myokardialen Narben an und verlassen diese langsamer als umliegendes vitales Gewebe. Der Scan erfolgt einige Minuten nach einer Perfusionsmessung und man nützt das restliche, noch im Myokard befindliche Kontrastmittel zur Kontrasterhöhung. Allerdings ist das Signal-Rausch-Verhältnis zu diesem Zeitpunkt bereits stark vermindert (106,159). Studien zeigten eine zusätzliche Strahlenbelastung von unter 1mSv und eine moderate Genauigkeit für die Detektion von Narben im Myokard. Für die Bestimmung der hämodynamischen Signifikanz einer Koronarstenose lieferte das erweiterte Protokoll keine Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit (156,160). 42 4.3.2 Regadenoson Anders als Adenosin, welches an allen vier derzeit bekannten Adenosinrezeptoren wirkt, ist Regadenoson ein Adenosin-Derivat, welches als Ligand selektiv mit dem A2AAdenosinrezeptor interagiert. Das ist deshalb von Vorteil, weil der vasodilatatorische Effekt an den Koronararterien über A2A-Rezeptoren mediiert wird. Auch eine periphere Vasodilatation ist über A2A-Rezeptoren zu beobachten (161). Die Interaktion mit den anderen Rezeptorsubtypen führt bei den unselektiven Vasodilatatoren, Adenosin und Dipyridamol, zu den zu beobachtenden unerwünschten Nebenwirkungen. So wird über den A2B-Rezeptor eine periphere Vasodilatation, eine Mastzellendegranulation und eine Bronchokonstriktion mediiert, der A1-Rezeptor ist für eine verlangsamte atrio-ventrikuläre Überleitung verantwortlich und wirkt außerdem noch negativ chronotrop und inotrop auf das Myokard. Der A3-Subtyp führt zu einer Mastzellendegranulation und einer Bronchokonstriktion (162). Durch die höhere Selektivität und Affinität zum A2A-Rezeptor gibt es für die Applikation von Regadenoson auch weniger Kontraindikationen als für Adenosin. Die Kontraindikationen für Regadenoson (163) sind: hochgradiger AV-Block (≥IIa) Sinusknotendysfunktion ohne funktionierenden Schrittmacher systolischer Blutdruck <90mmHg Bronchokonstriktive und bronchospastische Erkrankungen wie Asthma oder COPD sind keine Kontraindikationen für Regadenoson. Mehrere klinische Studien konnten die Durchführbarkeit einer Regadenoson-Stressuntersuchung bei Patienten mit Asthma bzw. COPD bestätigen (164-166). Allerdings besteht potentiell die Möglichkeit für eine Bronchokonstriktion, weshalb am Untersuchungsort Bronchodilatatoren, Personal und Geräte für etwaige Wiederbelebungsmaßnahmen vorhanden sein sollten (167). Auch kann es in seltenen Fällen zu Herzinfarkten kommen, weshalb die FDA empfiehlt, die Anwendung von Regadenoson bei Patienten mit Symptomen der instabilen Angina pectoris oder kardiovaskulärer Instabilität zu unterlassen (168). Die häufigsten leichten Nebenwirkungen die bei Stressuntersuchungen mit Regadenoson auftreten sind Brustschmerzen, Dyspnoe, gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, 43 Benommenheit oder Schwindel sowie Beschwerden im Rachen, dem Hals oder im Kiefer. Die Nebenwirkungen sind meist selbstlimitierend und ohne bleibende Auswirkungen (169). Weiters führt Regadenoson zu einer Erhöhung der Herzfrequenz von etwa 25 Schlägen/Minute (107). Wie bei Adenosin sollten die Patienten bis zu 24 Stunden vor der Untersuchung keine Koffein-haltigen Produkte und keine antianginösen Medikamente, wie z.B. Betablocker, zu sich nehmen, um das Ergebnis der Untersuchung nicht zu verfälschen (167,170). Für die praktische Anwendung im CT bietet Regadenoson noch weitere Vorteile. So besitzt es eine längere Halbwertszeit als Adenosin und muss daher nicht kontinuierlich appliziert werden. Somit benötigt man nur einen intravenösen Zugang, über den man zuerst Regadenoson gefolgt von einer Spüllösung injiziert und anschließend das Kontrastmittel verbreichen kann. Außerdem ist die Dosis mit 0,4mg schon fix vorgegeben, muss also nicht mehr an das Gewicht des Patienten adaptiert werden und kann als einzelner Bolus über 10 Sekunden gegeben werden (167,169). Die Bildgebung erfolgt etwa eine Minute nach der Regadenoson-Applikation und wird wie bei Adenosin meist über das Kontrastmitteltracking gestartet (171). Um die Effekte von Regadenoson zu antagonisieren, kann man Aminophyllin intravenös nach Schema verabreichen (165). Eine Gegenüberstellung zwischen Adenosin und Regadenoson mit Bestimmung der FFR über eine invasive Koronarangiographie ergab ähnliche Ergebnisse für beide Stressoren. Durch die einfachere Handhabbarkeit, das bessere Nebenwirkungsprofil und die potentielle Verkürzung der Untersuchungszeit wurde Regadenoson als der effektivere Vasodilatator eingestuft (172). Derzeit noch eine wesentliche Limitation stellt der Kostenfaktor dar. Eine dreiminütige Adenosininfusion für einen 70kg schweren Patienten kostet etwa 80$, ein einzelner Regadenoson-Bolus etwa 250$ (172,173). 4.4 Praktische Aspekte 4.4.1 Stress-first vs. Rest-first Die Entscheidung, ob zuerst die Messung der Ruheperfusion durchgeführt wird oder zuerst die Perfusion unter Stress, ist wesentlich für eine konklusive Untersuchung und von 44 mehreren Parametern abhängig, weshalb hier kurz auf die wesentlichen Aspekte und die Vor- und Nachteile der beiden Herangehensweisen eingegangen wird. Die grundsätzliche Überlegung liegt darin, dass der zuerst durchgeführte Scan der überlagerungsfreie „saubere“ Untersuchungsteil und der zweite Scan durch das verwendete Kontrastmittel bereits kontaminiert ist und hier die diagnostische Genauigkeit sinkt (106). 4.4.1.1 Rest-first Bei Patienten mit einer niedrigen Vortestwahrscheinlichkeit für eine KHK kann es von Vorteil sein, die Messung der Ruheperfusion mit inkludierter CTA vor der Stressuntersuchung durchzuführen. Sind die Koronararterien in der CTA nur geringgradig oder gar nicht stenosiert, kann man aufgrund des in zahlreichen klinischen Studien gezeigten hohen negativen Vorhersagewertes dieser Methode (113,128,129) davon ausgehen, dass sich auch unter Stress keine Perfusionsdefekte einstellen werden. Allerdings muss dafür der Arbeitsablauf so ausgelegt sein, dass der zuständige Radiologe die Bilder sofort beurteilen und die Untersuchung bei negativen Ergebnissen der CTA unterbrechen kann. Ist das gewährleistet, kann man dem Patienten die zusätzliche Strahlenbelastung der Stressuntersuchung ersparen (106,107). Es gibt mehrere mögliche Probleme bei dieser Anwendung. Zum einen kann es sein, dass es durch das verlangsamte Auswaschen des Kontrastmittels in Infarktarealen zu einer Kontrastmittelkontamination in der Stress-Phase kommt, was zu einer Unterschätzung des tatsächlichen Ischämieausmaßes führen kann. Ebenso kann die Verwendung von Betablockern zu einer Unterschätzung der Ischämie führen. Diese werden vor der CTA zur Senkung der Herzfrequenz verabreicht, da es damit zu einer besseren Darstellung der Koronararterien kommt (106,107,148). Um diese Limitationen zu umgehen gibt es mehrere Möglichkeiten. Die Kontamination durch das Kontrastmittel kann vermieden werden, indem man zwischen der Rest- und der Stress-Perfusion ein Intervall von mindestens 30 Minuten lässt, damit das Kontrastmittel gänzlich aus dem Myokard ausgewaschen werden kann. Dadurch wird allerdings die Untersuchungszeit deutlich verlängert. Das zweite Problem lässt sich durch die Verwendung von Geräten mit verbesserter zeitlicher Auflösung beseitigen, wodurch die Notwendigkeit der Betablockergabe eliminiert wird (106). 45 4.4.1.2 Stress-first Führt man die Stressuntersuchung zuerst durch, so ist die Detektion von myokardialer Ischämie begünstigt, weil keine Kontrastmittelkontamination vorhanden ist. Ein weiterer Vorteil ist, dass man für die CTA, die gleichzeitig mit der Rest-Perfusion durchgeführt wird, ohne spätere Kontaminationen Betablocker und sublinguales Nitroglycerin für die Optimierung des Scans verabreichen kann. Allerdings kommt es bei dieser Methode zu einer Akkumulation des Kontrastmittels in Myokardinfarktarealen, wodurch es in der Ruheperfusion zu einer möglichen Unterschätzung eines Myokardinfarktes kommen kann, wenn der zweite Scan zu früh (<10min) nach dem ersten durchgeführt wird. Stress-first empfiehlt sich für Patienten mit hoher Vortestwahrscheinlichkeit für eine signifikante Koronarstenose, also Personen mit bekannter KHK, hohen Ca-Scores (>400), Patienten mit vorangegangenen Myokardinfarkten und solchen, wo die gleichzeitige Evaluation von stenosierten Gefäßen und daraus resultierender Ischämie für die Planung einer möglichen Revaskularisierung wesentlich ist (106). Für zukünftige standardisierte Protokolle könnte es von Vorteil sein, die Patienten in Niedrig- und Hochrisikogruppen zu stratifizieren. Bei Personen mit geringem Risiko zielt das Rest-first Protokoll darauf ab, eine KHK auszuschließen und bei Personen mit hohem Risiko ist das Ziel die Detektion und die Bestimmung des Ausmaßes einer myokardialen Ischämie, weshalb hier das Stress-first Protokoll zu bevorzugen ist (106,107). Auch die Wahl des Stressors spielt für die Entscheidungsfindung eine wesentliche Rolle. So kann es sein, dass man bei der Verwendung von Regadenoson wegen der langen Halbwertszeit bei einer Stress-Rest-Abfolge in der Ruheuntersuchung keinen wirklichen Ruhezustand abbildet, was die diagnostische Genauigkeit einschränken könnte (174). Deshalb wird in klinischen Studien häufig ein Rest-First Protokoll bevorzugt (157,174). Mit Adenosin ist man hier wesentlich flexibler und es werden beide Protokolle in klinischen Studien verwendet (156-158). 4.4.2 Artefakte Wie schon bei der MR stellt die ständige Bewegung des Herzens auch in der CTBildgebung ein Problem dar. Der häufigste Grund für Bewegungsartefakte ist ein zu schneller oder irregulärer Herzschlag, aber auch Bewegungen des Patienten und das 46 Unvermögen auf Kommando die Luft anzuhalten begünstigen das Auftreten von Artefakten (107). Um Bewegungsartefakten entgegenzuwirken ist eine möglichst hohe zeitliche Auflösung des CT-Gerätes anzustreben. Eine weitere Möglichkeit die Bewegungsartefakte zu umgehen liegt darin, die benötigten Bilder in der Systole anzufertigen. Die Systole dauert zwar kürzer als die Diastole, hat aber eine konstante Länge von etwa 200ms und ist von extrasystolischen Ereignissen nicht betroffen (104,175). Im Unterschied zu tatsächlichen Perfusionsdefekten korrespondieren Bewegungsartefakte nicht mit den Gefäßterritorien der Koronararterien, treten nicht mit Wandbewegungsstörungen im selben Segment auf und persistieren nicht in verschiedenen Phasen des kardialen Zyklus (104,106). Ein CT-spezifisches Artefakt ist das „Beam-hardening Artefakt“ (= „StrahlenaufhärtungsArtefakt“). Zum Artefakt kommt es in der Nähe von Strukturen mit hoher Dichte wie beispielsweise dem Sternum oder der Wirbelsäule. Auch Kontrastmittel kann in der Umgebung des linken Vorhofes und Ventrikels und um die deszendierende Aorta ein Beam-hardening Artefakt hervorrufen, wie in Abbildung 9 ersichtlich. Durch die hohe Dichte dieser Strukturen und Areale werden niedrigenergetische Photonen absorbiert, wodurch die mittlere Energie des verbleibenden Röntgenstrahls erhöht, der Strahl also „aufgehärtet“ wird. Dadurch werden einige Gebiete des Myokards fälschlicherweise als zu dunkel („hypoenhanced“) dargestellt, was als Perfusionsdefekt missinterpretiert werden kann (104,106). Das Artefakt tritt häufig in der posterobasalen Wand des Myokards auf, was durch die Nähe zur Wirbelsäule und zur deszendierenden Aorta begründet sein dürfte. Weiters scheint es einen Zusammenhang mit der Herzfrequenz zu geben (106,146,176). Besonders in der frühen arteriellen Phase kommt es durch die Menge des Kontrastmittels zu einem verstärkten Auftreten des Beam-hardening Artefakts (106). Typischerweise ist das Artefakt dreieckig, transmural und geht von einem Bezirk mit hoher Dichte aus. Es hält sich nicht an die typische Gefäßverteilung (177) und tritt anders als tatsächliche Perfusionsdefekte im Normalfall nicht in mehreren Phasen des kardialen Zyklus auf (107). Zur Verringerung des Artefakts existieren mehrere Möglichkeiten. Zum einen führt schon die Verwendung von DSCT-Geräten zu einer Verminderung des Artefaktauftretens (157). Man kann die Bilder wiederum in der Systole anfertigen, wodurch sich weniger Kontrastmittel in den komprimierten Ventrikeln befindet, was das Beam-hardening 47 reduziert (175). Weiters gibt es mittlerweile automatische Algorithmen zur Korrektur von Strahlenaufhärtungsartefakten, sogenannte BHC-Algorithmen („Beam-hardening Correction“) (178). Abbildung 9: Beam-hardening Artefakt ohne und mit Korrektur In Bild A sieht man einen dunklen Myokardbezirk aufgrund eines Beam-hardening Artefakts, welches durch die Nähe zur deszendierenden Aorta entsteht und als Perfusionsdefekt missinterpretiert werden könnte. Der in Bild B angewandte BHC-Algorithmus entfernt das Artefakt und es zeigt sich normale Perfusion. Abbildung und Erläuterung nach (179) Ein Artefakt, das bei der Bildrekonstruktion auftritt, ist das Cone Beam Artefakt. Dieses Artefakt tritt auf, wenn das Isozentrum des Scanners und die Projektionen der Röntgenquelle auf die multiplen Detektoreinheiten nicht in derselben Ebene liegen. Das Artefakt nimmt mit steigender Detektor-Zahl zu. Im Bild sieht man Bänder mit höherer und niedriger Signalauslöschung, die vor allem die inferiore Wand betreffen und dort eine Hypoperfusion imitieren oder überdecken können. Trotz immer besser werdender Rekonstruktionsalgorithmen tritt dieses Artefakt nach wie vor auf. Typisch für das Artefakt und damit wichtig für seine Abgrenzung zu tatsächlichen Perfusionsdefekten ist, dass die Signalbänder üblicherweise über die Herzsilhouette hinausreichen (132,180). Ein Artefakt, das vor allem die CTA betrifft, ist das „Blooming-Artefakt“. Dabei kommt es in der Umgebung von Stents und stark sklerosierten Koronararterien zu einer Überlagerung von Strukturen. Dadurch ist das tatsächliche Ausmaß der Lumenverengung der Koronararterien oft nur schwer zu bestimmen und wird häufig überschätzt (114,123,137). Im CTA/CTP-Protokoll spielt dies allerdings eine nicht so große Rolle, da die tatsächliche hämodynamische Signifikanz von Stenosen über die Perfusion bestimmt wird. 48 Ein Misalignment kann auftreten, wenn die Bildgebung über mehrere Herzschläge erfolgt. Dieses Artefakt tritt hauptsächlich in Scannern auf, die im Spiral- oder Shuttlemodus betrieben werden. CT-Geräte mit größeren Scanbereichen betrifft das Misalignment nur selten (104). 4.4.3 Auswertung Ähnlich wie beim MR stehen auch hier qualitative (= visuelle) und (semi-)quantitative Methoden zur Auswertung der Scans zur Verfügung. Eine visuelle Evaluierung der Ergebnisse ist aber auf jeden Fall bei allen Methoden anzuwenden, da nur so Artefakte, intrakardiales Fett und andere Faktoren, die die automatische Auswertung beeinflussen, korrekt identifiziert und berücksichtigt werden können (105). Für die qualitative Auswertung empfiehlt sich eine Fensterung mit spezifisch auf die kardiale Bildgebung eingestellten Werten, z.B. eine Fensterbreite von 300 HU mit dem Zentrum bei 150 HU, um die Grauskala möglichst gut auszunutzen. Je nach Rekonstruktionsalgorithmus hat Myokard eine Dichte von 40-60 HU, mit Kontrastmittel erreicht man je nach Dosis eine Steigerung von 100-120 HU in normal perfundiertem Myokard. Minderperfundierte Areale erscheinen initial abgeschwächt (179). Zur Standardisierung der Ergebnisse eignen sich wieder die Standardschnitte und das 17Segment-Modell der American Heart Association (95,106,118,177). Alternativ kann auch ein etwas vereinfachtes 13-Segment-Modell herangezogen werden (118). Die einzelnen Segmente können dann noch für eine semiquantitative Analyse, je nach Studie, nach Reversibilität (144) bzw. dem Schweregrad des Defektes (118) bewertet werden. Ein Interpretationsalgorithmus für die visuelle Auswertung ist in Abbildung 10 zu finden. Sieht man einen Perfusionsdefekt zwar unter Stress, nicht aber in Ruhe, so spricht dies für einen reversiblen Perfusionsdefekt, also eine reversible Ischämie. Ein in Stress- und RestScans vorhandener Defekt ist ein Zeichen für einen irreversiblen Defekt, was typischerweise einem Myokardinfarkt entspricht. Wurde zusätzlich ein DE-Scan durchgeführt, so zeigt sich hier eine verspätetes Hyperenhancement (106). 49 Abbildung 10: vereinfachter CTP-Interpretationsalgorithmus Modifiziert nach (106) Neben der visuellen Graduierung der einzelnen Segmente (z.B.: 0 normal, 1 milder Perfusionsdefekt, 2 mäßiggradiger Perfusionsdefekt, 3 schwerer Perfusionsdefekt, 4 Infarkt mit Myokardausdünnung) kann man semiquantitative Parameter (siehe Abbildung 11) bestimmen. Einen möglichen semiquantitativen Parameter stellt das TransmuralePerfusions-Verhältnis (TPR, transmural perfusion ratio) dar. Dabei wird das Verhältnis aus subendo- und subepikardialer Dichte bestimmt, wobei der Blutfluss im Gesunden im Endokard um etwa 10-20% höher liegt als im Epikard (179). Bei einem Cutoff des TPR von <0,99 als Zeichen für eine pathologisch verminderte Perfusion zeigte die CTA/CTPKombination verglichen mit der SPECT einen Sensitivität von 86% und eine Spezifität von 92% für die Detektion von Koronarstenosen ≥50% (119). Alternativ kann analog zum MR über den Anstieg der Dichte-Zeit-Kurve in aufeinanderfolgenden Bildern (= Upslope method) auf die Perfusion geschlossen werden (104). Die quantitative Auswertung ist bei dynamisch durchgeführten CTP-Untersuchungen möglich, da hier die Kinetik des Kontrastmittels bei der Passage durch das Myokard aufgezeichnet wird. Dadurch lässt sich der myokardiale Blutfluss über mathematische Modelle absolut quantifizieren (179). Von entscheidender Bedeutung kann eine quantitative Auswertung bei balancierten Ischämien sein. Diese können beispielsweise bei gleichzeitigen Stenosen aller drei Koronararterien auftreten und dann mittels einer qualitativen Auswertung nicht identifiziert werden (104,153). Nach der Bildoptimierung für Bewegungen und Bildrauschen erhält man für jeden Voxel Dichtewertekurven, aus denen man den myokardialen Blutfluss, das myokardiale 50 Blutvolumen und die Volumentransferkonstante (Ktrans) bestimmen kann. In einer aktuellen Studie ergaben sich die besten Ergebnisse bei Cutoff-Werten von ≤105ml/100ml/min für den Blutfluss, ≤15ml/100ml/min für das Blutvolumen und ≤66ml/100ml/min für Ktrans. Mit diesen Werten waren die Sensitivität und Spezifität für die Diagnose von Perfusionsdefekten durch Stenosen aller drei Koronargefäße bei 100% und 89% für den Blutfluss, bei 100% und 96% für das Blutvolumen und bei 67% und 93% für Ktrans. Diese Studie zeigte die Machbarkeit der quantitativen Beurteilung der globalen linksventrikulären Perfusion, es bedarf aber noch weiterer Studien für die Einschätzung der klinischen Bedeutung dieser Methode, vor allem auch wegen der Strahlenbelastung (123). Abbildung 11: falsch negative CTA mit positiver CTP 55-jährige Patientin mit Brustschmerzen. In der initialen CTA (a) wurde eine fibrös-kalkhaltige Läsion (Pfeil) als signifikant gewertet (45% Stenosegrad). In der farbcodierten CTP (b) repräsentiert rot normalen myokardialen Blutfluss und blau, im Versorgungsgebiet der rechten Koronararterie, verminderte Perfusion. Nach nochmaliger Analyse der CTA-Bilder (c) wurde in der rechten Koronararterie eine signifikante Stenose (Pfeil) gefunden, welche mit den Ergebnissen der invasiven Koronarangiographie (d) korrelierte. Abbildung und Erläuterung nach (158) 51 5 Vergleich von Stress CT und Stress-MRT Die Vor- und Nachteile von CT und MRT wurden bereits in den einzelnen Kapiteln beschrieben. Zusammengefasst liegt der Vorteil der CT in der gleichzeitige Erfassung von Koronaranatomie und Myokardperfusion mit hoher örtlicher Auflösung, bei der MRT im umfangreichen kardialen Informationsgewinn (Morphologie, Funktion, Perfusion, Gewebscharakterisierung, Vitalität) ohne der Verwendung von ionisierender Strahlung. Zum Zeitpunkt dieser Arbeit existieren noch wenige klinische Studien in denen CT und MRT direkt miteinander verglichen wurden. Eine Studie aus dem Jahr 2011 (137) verglich an 30 Patienten die Perfusionsdaten der CT an einem 128-Zeilen Gerät mit denen der CMR mit 1,5T. Pro Gefäß ergaben sich für das CT eine Sensitivität von 96% sowie eine Spezifität von 88%. Außerdem wurden noch die einzelnen Segmente nach dem AHA-Modell verglichen. Dabei zeigte sich eine Reduktion der Sensitivität auf 78%, sowie eine Reduktion der Spezifität auf 87%, was laut den Studienautoren vermutlich auf Deckungsfehler zwischen den CT- und MR-Segmenten zurückzuführen war. Ebenso wurden in dieser Studie die Ergebnisse der CTA mit denen einer invasiven Koronarangiographie verglichen, allerdings nur bei 25 Patienten, da nicht alle Patienten eine invasive Koronarangiographie erhielten. Für die Detektion von Stenosen >70% war die Sensitivität der CTA bei 96% und die Spezifität bei 88% in einer Segment-basierten Analyse. In einer anderen Studie, ebenfalls aus 2011, ergaben sich zwischen einem DECT und einem 1,5T MR ähnliche Werte. Für die einzelnen Segmente lag die Sensitivität bei 89% und die Spezifität bei 78% für die Detektion von reversiblen Perfusionsdefekten (181). Das Problem bei diesen Studien ist, dass diese in vivo Vergleiche stark von der physiologischen Variabilität, dem Bildgebungs-Timing und der Parameterwahl abhängig sind. In einer neueren Studie von Otton et al. wurden daher die Ergebnisse aus einem 256Zeilen CT und einem 3T MR an einem Perfusionsphantom verglichen (182). Das entscheidende Ergebnis dieser Studie war, dass die CTP die simulierten Perfusionsdefekte mindestens gleich gut detektieren konnte, wie die MR. Ein Vorteil der CTP war die geringe Schichtdicke von nur 0,6mm. Im MR lag diese für die Perfusionsbildgebung bei etwa 10mm. Somit besitzt man im CT die Möglichkeit, mehrere 52 Schichten über das sogenannte „slice-averaging“ zusammenzufassen und so die SNR zu erhöhen, welche dann über der des MR liegen würde. In dieser Studie wurde außerdem die Wichtigkeit des korrekten Timings für die Bildgebung im CT veranschaulicht. Bereits eine Ungenauigkeit von zwei Sekunden führte zu einer Reduktion des Kontrastes zwischen normalen und minderperfundierten Segmenten von 24-31%. 53 6 Weitere diagnostische Modalitäten zum Ischämienachweis 6.1 EKG Das Ruhe-EKG zeigt bei der Ischämie-Diagnostik Limitationen, da es selbst bei schwerer KHK in 50% der Fälle unauffällig ist. Liegt im Myokard bereits ein Infarktareal vor, kann man teilweise typische EKG-Veränderungen finden (1). Aussagekräftiger ist das Belastungs-EKG. Dabei ist das Ziel unter kontrollierten Bedingungen eine Steigerung des Sauerstoffbedarfs des Herzens zu bewirken und so mögliche Ischämien zu provozieren, welche dann im EKG aufgezeichnet werden (1). Die Belastung wird dabei üblicherweise über ein Laufband oder ein Fahrradergometer ausgeführt (183). Typische Zeichen für eine myokardiale Ischämie im EKG sind horizontale oder deszendierende reversible ST-Strecken-Senkungen ≥0,1mV in den Extremitätenableitungen bzw. ≥0,2mV in den Brustwandableitungen (1,41). Die wesentliche Limitation des Belastungs-EKGs liegt darin, dass man, um ein verwertbares Testergebnis zu erhalten, die Ausbelastungskriterien für die Untersuchung erreichen sollte. Diese sind zwar je nach Literatur unterschiedlich, häufig findet man als Ziel das Erreichen von 85% der alterskorrigierten maximalen Herzfrequenz (220 – Alter in Jahren). Diesen oben genannten Grenzwert erreichen allerdings nur etwa 40% der Patienten (41). Auch lässt das EKG keinen Rückschluss auf die Lokalisierung und das Ausmaß einer KHK zu (12). In einer großen Meta-Analyse ergab sich bei über 24.000 Patienten eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 77% für den Nachweis einer signifikanten KHK, allerdings mit einer großen Variabilität der beiden Werte in den einzelnen Studien (184). Erwähnt werden sollte auch die Tatsache, dass bei Frauen sowohl Sensitivität als auch Spezifität des Belastungs-EKGs um etwa 10% geringer sind, als bei Männern (185). Aufgrund der relativ geringen Spezifität der Methode ist diese bei Personen mit geringer Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorhandensein einer KHK (<10%), wie auch andere nicht-invasive Verfahren, nicht indiziert. Auch bei Personen mit hoher Vortestwahrscheinlichkeit (>90%) ist ein Belastungs-EKG nicht indiziert, da es aufgrund der eingeschränkten Sensitivität bei einem unauffälligen Befund eine KHK nicht sicher ausschließen kann (41). 54 Trotz dieser Limitationen wird das Belastungs-EKG häufig als günstiger Screening-Test eingesetzt, da es bei einem negativen Befund eine geringe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer KHK anzeigt. Kommt es hingegen zum Auftreten von EKGVeränderungen oder Symptomen, wie Angina Pectoris oder Atemnot, so sind weitere diagnostische Schritte gerechtfertigt (24,186). 6.2 Stress-Echokardiographie Der Stress-Herz-Ultraschall (Stress-Echokardiographie) ist eine kostengünstige Untersuchungsmethode, bei der durch Stress iWMAs provoziert, nachgewiesen und anschließend mit den Bildern in Ruhe verglichen werden. Die Belastung kann dabei physikalisch oder pharmakologisch erfolgen. Wählt man die physikalische Variante, kann man auf das Laufband oder das Fahrradergometer zurückgreifen. Mit dem Fahrradergometer lässt sich die Wandkontraktilität unter maximaler Belastung beurteilen, beim Laufband muss der Patient noch umgelagert werden und die Echokardiographie erfolgt direkt im Anschluss an die Belastung (5,14). Ist eine physikalische Belastung nicht möglich, werden Vasodilatatoren wie Adenosin oder Dipyridamol bzw. kurzwirksame Sympathomimetika wie Dobutamin eingesetzt. Am häufigsten wird Dobutamin verwendet, da gerade dieses besonders gut iWMAs provozieren kann (1,14,75). In einem möglichen Dobutamin-Protokoll werden Stufen von 10, 20, 30 und 40μg/kgKG/Minute für jeweils 3 Minuten verwendet, bis die alterskorrigierte Zielherzfrequenz erreicht ist. Sollte diese Zielfrequenz auch bei maximaler Dosis nicht erreicht werden, kann zusätzlich zur Erhöhung der Sensitivität bis zu 1mg Atropin verabreicht werden (28,77). Neu auftretende oder sich verschlechternde iWMAs unter Belastung im Vergleich zur Ruhe sprechen für ein positives Testergebnis (187). Je nach Verteilung der von iWMAs betroffen Segmente im 17-Segment-Modell der AHA kann man auf die betroffenen Koronararterien schließen (188). Die Genauigkeit der Zuordnung zu einer Koronararterie ist aber besonders im Bereich des Ramus circumflexus der linken Koronararterie aufgrund ihres variablen Versorgungsgebietes eingeschränkt (189). Findet man ein biphasisches Ansprechen auf Dobutamin, so deutet dies wie beim MR auf das Vorliegen eines „hibernating myocardium“ hin. Dabei findet man in Ruhe Bereiche von beeinträchtigtem Myokard, welche sich unter niedrigen Dobutamin-Dosierungen verbessern. Bei höheren Dosierungen kommt es wieder zu einem Abfall der Funktion. Das 55 biphasische Ansprechen zeigt Bereiche an, welche von einer Revaskularisierung besonders profitieren können (190). Je nach Studie findet man für Sensitivität, Spezifität und diagnostische Genauigkeit Werte zwischen 80 und 90%, wobei die Sensitivität mit der Anzahl der betroffenen Koronararterien steigt (187,190). Bei einer negativen Stress-EchokardiographieUntersuchung beträgt die Überlebensrate ohne das Auftreten von kardialen Ereignissen nach 1, 2 und 3 Jahren 99,2%, 97,8% und 97,4% (191). Neben Wandbewegungen und Wanddickenzunahmen lassen sich auch noch die globale linksventrikuläre Funktion, die Kammervolumina und die Funktion der Klappen mittels Echokardiographie beurteilen. Diese Parameter können beim Vorliegen einer schweren KHK ebenfalls verändert sein (5,187,192). Die Nachteile der Methode liegen darin, dass die Interpretation der Ergebnisse in erster Linie subjektiv und nicht standardisiert erfolgt. Außerdem ist die Bildqualität vom Körperbau des Patienten abhängig und kann bei Lungenerkrankungen stark eingeschränkt sein. Bei etwa 5% der Patienten findet man kein adäquates akustisches Fenster und das Herz ist somit im Ultraschall nicht beurteilbar (187,190). Gerade bei diesen Patienten ist die MR der Echokardiographie deutlich überlegen, bietet aber auch insgesamt eine höhere Sensitivität, Spezifität und diagnostische Genauigkeit (28,193). 6.3 Nuklearmedizinische Methoden 6.3.1 Myokardszintigraphie Bei der Myokardszintigraphie (Single-Photonen-Emissionscomputertomographie; SPECT) werden Photonen, welche durch radioaktiven Zerfall entstehen, verwendet, um ein Bild der koronaren Perfusion des Herzens zu erzeugen (5). Dazu wird entweder das Kaliumanalogon 201Thallium oder 99mTechnetium-markiertes Sestamibi bzw. Tetrofosmin verwendet, um über die relative Verteilung der Isotope unter Ruhe- und StressBedingungen Informationen über die regionale Blutverteilung zu erhalten (1,188). Die Belastung kann wiederum physikalisch oder medikamentös, zumeist mit Vasodilatatoren, 56 erfolgen und die Injektion des Isotops erfolgt unter maximaler Belastung. Danach wird die Bildgebung durchgeführt. Sollte bei pathologischer Stressuntersuchung noch eine Ruheuntersuchung erforderlich sein, wird das zweite Nuklid nach der Stressuntersuchung injiziert. Nach entsprechender Einwirkzeit werden dann Ruhebilder angefertigt (2,188,190). Üblicherweise verknüpft man die SPECT-Aufnahmen mit einem EKG, wodurch sich zusätzliche diagnostische Parameter bestimmen lassen. Diese Methode wird als „gated SPECT“ bezeichnet und liefert nicht nur Informationen zur myokardialen Perfusion, sondern auch zur regionalen und globalen linksventrikulären Funktion sowie zu endsystolischen und enddiastolischen Volumina (14,185). Durch die Verwendung der gated SPECT steigt die Spezifität der Untersuchung, ohne negativen Einfluss auf die Sensitivität. Allerdings benötigt man für ein erfolgreiches EKG-Gating einen regelmäßigen Herzrhythmus, weshalb Patienten mit Arrhythmien davon nicht profitieren (190). Die Auswertung erfolgt ähnlich wie bei CT und MR. Findet man eine Region mit relativ verringerter Isotop-Aufnahme unter Stress, welche sich unter Ruhebedingungen normalisiert, so spricht dies für eine reversible Perfusionsstörung (siehe Abbildung 12). Bleibt ein Defekt auch in Ruhe bestehen, deutet dies auf eine Nekrose oder einen Infarkt hin (5,188). Die Sensitivität der SPECT liegt zwischen 85 und 90% und die Spezifität zwischen 70 und 80% (14,41,190). Bei einem normalen Untersuchungsergebnis zeigen sich exzellente negative Vorhersagewerte für die SPECT. Das jährliche Risiko für kardiale Ereignisse liegt dann bei unter 1% (14,41). Ein wesentlicher Nachteil der SPECT liegt in der geringen Ortsauflösung von nur etwa 10mm. Hier besitzen MR und vor allem auch die CT deutliche Vorteile (36,146). 57 Abbildung 12: Vergleich von SPECT und CTP In den Kurzachsenschnitten sieht man sowohl in den SPECT-Bildern (A und C), als auch in den CT-Bildern (B und D) unter Stress in der Lateralwand große Perfusionsdefekte, die in Ruhe voll reversibel sind. Abbildung und Erläuterung nach (146) 6.3.2 PET/CT des Herzens Die Positronen-Emissions-Tomographie-Computertomographie (PET/CT) dient dem Nachweis der Vitalität und der Perfusion des Herzens. Hierfür werden Positronenemittierende Isotope benötigt. Das in der kardialen Bildgebung eingesetzte Radiopharmakon zur Vitalitätsdiagnostik ist 18Fluor-Desoxyglukose (FDG). Seltener zur Anwendung kommen 13N-Ammoniak und 82Rubidium (Rb). Sie sind Perfusionstracer mit geringerer Verfügbarkeit (Notwendigkeit eines Zyklotrons) und die Injektion wie auch die Datenakquisition erfolgen unter der PET-Kamera (1,5,111). 18 FDG belegt dabei eine metabolische Aktivität in Myozyten, über 13N-Ammoniak lässt sich der myokardiale Blutfluss quantitativ bestimmen, und mit 82Rb erhält man Informationen über die Perfusionsreserve, eine absolute Quantifizierung des myokardialen Blutflusses ist allerdings schwierig (1,117). 58 Je nach Fragestellung und Patient können die Isotope und die Bildgebungsprotokolle angepasst werden. So wird beispielsweise für die Vitalitätsdiagnostik kein Stress benötigt; es wird zuerst die Bildgebung für den Blutfluss beispielsweise mit 13N-Ammoniak durchgeführt und bei Bedarf mit der metabolischen Information aus der Bildgebung mit 18 FDG verglichen (5,26). Für Rest-Stress-Protokolle wird bei der PET pharmakologischer Stress, zumeist mit Vasodilatatoren, aufgrund der leichteren Steuerbarkeit bevorzugt (5). Die Sensitivität der PET liegt bei ca. 93% und die Spezifität bei ca. 83%. Im Schnitt sind die Werte um etwa 5-10% höher als bei der SPECT (153,194). Die größte Limitation der PET liegt in den hohen Kosten und der Logistik, welche für die Isotop-Herstellung benötigt wird. Daher wird diese Methode nur in großen Zentren eingesetzt und ist kein fixer Bestandteil der klinischen Routine (194). 6.4 Invasive Koronarangiographie Die invasive Koronarangiographie (ICA) ist ein Verfahren zur Darstellung der Koronararterien und möglicher Stenosen. Sie ist derzeit für die Diagnose einer obstruktiven KHK als Referenzstandard anzusehen (28,109,190). Die Invasivität der ICA ermöglicht nicht nur eine Darstellung der Koronararterien sondern auch gleichzeitig eine Intervention, weshalb diese Methode die erste Wahl für Patienten mit instabiler Angina Pectoris sowie Patienten mit akutem Myokardinfarkt ist (1,5). Mögliche Interventionen sind Ballon- und Stent-Angioplastie (187). Je nach Krankenhaus ist eine ICA auch vor operativen Eingriffen am Herzen, wie beispielsweise bei Bypass- und Klappen-Operationen, verpflichtend durchzuführen (5). Für die Auswertung einer ICA ist nicht alleine der anatomische Stenosegrad einer Läsion entscheidend, sondern auch deren hämodynamische Relevanz. Bei hämodynamisch signifikanten Stenosen liegt der Cut-off-Wert für die fraktionelle Flussreserve (FFR) bei <0,75. Dieser Wert gibt Aufschluss über den Effekt einer Stenose auf die myokardiale Perfusion und damit über die Notwendigkeit einer möglichen Intervention, zeigt aber auch an, welche Läsionen keine Intervention benötigen (1,107,187,190). 59 Die ICA wird für gewöhnlich unter Lokalanästhesie durchgeführt, birgt aber dennoch gewisse Risiken. Die Letalitätsrate liegt bei <0,1%, das Auftreten von Myokardinfarkten und zerebralen Embolien ist ebenso selten. Häufiger tritt, durch die Verwendung von jodhaltigem Kontrastmittel, akutes Nierenversagen auf, weshalb Risikopatienten vor der Untersuchung ausreichend hydriert werden sollten (1,187). Die bei der Untersuchung auftretende Strahlenbelastung liegt für gewöhnlich im Bereich oder über der moderner CTA/CTP-Protokolle (137). Ein großer Nachteil der ICA ist, dass nur in etwa 50% der Untersuchungen tatsächlich eine anschließende Revaskularisierung benötigt wird. In den restlichen Untersuchungen werden keine klinisch signifikanten Koronarstenosen gefunden und die ICA hätte vermieden werden können (3,28,186). Hier gilt es für die Zukunft die Patienten je nach Risikoprofil korrekt zu stratifizieren um die Anzahl der unnötigen ICAs zu senken. So können Patienten mit einer hohen Vortestwahrscheinlichkeit ohne weitere Tests direkt mittels ICA untersucht werden. Bei Patienten mit mittlerem Risiko sollte vor der ICA ein nicht-invasiver Test durchgeführt werden, um die Patienten herauszufiltern, die tatsächlich von einer invasive Abklärung profitieren. Bei Patienten mit geringem Risiko werden für gewöhnlich keine diagnostischen Modalitäten benötigt (186,187,190). 60 7 Diskussion Es existieren verschiedene Methoden zur nicht-invasiven Diagnostik der KHK. Sämtliche Modalitäten haben Stärken und Schwächen und besitzen einen unterschiedlichen Stellenwert in der Diagnostik. Für den Arzt ist es von entscheidender Bedeutung über die Indikationen und die Aussagekraft der einzelnen Tests Bescheid zu wissen, um dem Patienten eine möglichst optimale Untersuchung zu ermöglichen. Die Stress-MRT ist eine schon seit vielen Jahren in der KHK-Diagnostik international anerkannte Methode. Die im Vergleich zum angloamerikanischen Raum noch relativ seltene Zuweisung zur Stress-MRT in Österreich dürfte aus standespolitischen Gründen und medizinischer Tradition erklärbar sein. In den USA ist in den bildgebenden Herzzentren die Stress-Perfusion die am stärksten wachsende klinische Zuweisung und kann mehr als die Hälfte aller Zuweisungen zur HerzMRT ausmachen (195). Die MRT bietet eine sichere und umfassende Untersuchung der kardialen Anatomie, Funktion, Perfusion (unter medikamentösem Stress) und Vitalität und kann eine Gewebscharakterisierung ermöglichen (u.a. Ödem, Fibrose). Die Stress CT findet aktuell beginnenden Einzug in die klinische Routine und bietet als einziges nicht-invasives Testverfahren die Möglichkeit in einem Untersuchungsgang sowohl die Koronararterien, die Zuordnung zu einem Myokardterritorium als auch die myokardiale Perfusion in diagnostisch aussagekräftiger Qualität zu beurteilen. Die derzeitigen Limitationen der Perfusions-CT sind das Fehlen von Langzeitdaten sowie teilweise noch bestehende technische Einschränkungen. Sollte sich der rasante technische Fortschritt der letzten Jahre auch in den kommenden fortsetzen, so werden sowohl CT als auch MRT einen immer wichtigeren Stellenwert in der Diagnostik der KHK einnehmen. 61 62 Literaturverzeichnis (1) Herold G editor. Innere Medizin 2015. 1. ed.: Herold, Gerd; 2014. (2) Dewey M, Richter WS, Lembcke A, Hamm B, Borges AC. Noninvasive diagnosis of coronary artery disease. Med Klin (Munich) 2004 Feb 15;99(2):57-64. (3) Manka R, Jahnke C, Fleck E, Paetsch I. Stellenwert der kardiovaskulären Magnetresonanztomographie in der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung. Wiener Medizinische Wochenschrift 2008;158(5-6):140-147. (4) Nesto RW, Kowalchuk GJ. The ischemic cascade: temporal sequence of hemodynamic, electrocardiographic and symptomatic expressions of ischemia. Am J Cardiol 1987 Mar 9;59(7):23C-30C. 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