Inzidenz maligner Neoplasien nach orthotoper Herztransplantation
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Aus der Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie im Herz- und Diabeteszentrum NRW Universitätsklinik der Ruhr- Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. Jan F. Gummert Inzidenz maligner Neoplasien nach orthotoper Herztransplantation in Abhängigkeit der Immunsuppression mit Calcineurin- Inhibitoren in Kombination mit DNA- Synthese- Hemmern. Inaugural- Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr- Universität Bochum vorgelegt von Sarah Neumann geb. Klein aus Dormagen 2014 Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla Referent: Prof. Dr. med. J. Gummert Korreferent: PD Dr. med. Minovi Tag der Mündlichen Prüfung: 04.12.2014 Abstract Sarah Neumann Inzidenz maligner Neoplasien nach orthotoper Herztransplantation in Abhängigkeit der Immunsuppression mit Calcineurin- Inhibitoren in Kombination mit DNA- Synthesehemmern. Problem: Organempfänger nach Herztransplantation (HTx) sind einem höheren Risiko postoperativer Malignome ausgesetzt auf Grund der notwendigen immunsuppressiven Therapie. In der Diskussion steht, ob einer der Calcineurin- Inhibitoren (CNI), Cyclosporin A (CSA) oder Tacrolimus (TAC), mit einer höheren Tumorinzidenz einhergeht. Methode: In dieser Studie wurden die Daten von 145 Patienten, die zwischen 2003 und 2007 im Herz- Diabeteszentrum NRW herztransplantiert und mit einem Calcineurin- Inhibitor therapiert wurden, retrospektiv analysiert. Ausschlusskriterien waren u.a. Therapie mit mTORInhibitoren, Tod innerhalb des ersten Jahres, Retransplantation sowie Minderjährigkeit. Verglichen wurden die Patienten unter CSA (n= 25) mit denjenigen unter TAC (n= 120) hinsichtlich der Malignomentstehung, postoperativer Komplikationen sowie Mortalität. Ergebnis: Die Studiengruppen sind vergleichbar in Bezug auf Geschlecht, Vorerkrankungen und Beobachtungszeit, unterscheiden sich jedoch signifikant in Bezug auf das Alter bei HTx (CSA 58,8±11,4 Jahre vs. TAC 49,1±13,0 Jahre, P= 0,001). Insgesamt wurden 16 Malignome bei 15 Patienten diagnostiziert (CSA 20,0% vs. TAC 8,3%, P= 0,14). In der altersadjustierten Cox- Regressionsanalyse besteht kein Unterschied hinsichtlich des malignomfreien Überlebens (hazard ratio 1,3; 95% KI [0,4; 3,9], P= 0,68) und der generellen Überlebensrate (hazard ratio 2,0; 95% KI [0,5; 7,4], P= 0,30). Das Alter der Organempfänger geht mit einer signifikanten Erhöhung des relativen Risikos für eine Neoplasie einher (hazard ratio= 1,1; 95% KI [1,0; 1,2], P= 0,003). Des Weiteren lässt sich kein Unterschied in Bezug auf das Auftreten von Infektionen, akuten sowie chronischen Abstoßungen, Niereninsuffizienz und neurologischen Komplikationen erfassen. Diskussion: In dieser Studie konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus bzgl. der Tumorinzidenz, postoperativer Komplikationen und Mortalität eruiert werden. Damit unterstützt sie Ergebnisse zweier Metaanalysen, welche das CNI- basierte Outcome als weitestgehend gleichwertig erfassten. Für Martin Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung ................................................................................................. 8 1.1. Geschichte der Herztransplantation ........................................................ 8 1.2. Indikationen ............................................................................................. 9 1.3. Meldung bei Eurotransplant ................................................................... 12 1.4. Voraussetzungen des Spenders ............................................................ 12 1.5. Operationstechnik .................................................................................. 13 1.6. Übersicht der Immunreaktion................................................................. 15 1.7. Abstoßungsreaktionen ........................................................................... 16 1.8. Immunsuppressiva ................................................................................ 19 1.8.1. Inhibition der IL- 2- Synthese ................................................................. 19 1.8.2. Inhibition der IL- 2- induzierten Zellproliferation ..................................... 21 1.8.3. Antikörper .............................................................................................. 23 1.8.4. Erhaltungstherapie ................................................................................ 23 1.9. Kanzerogenese ..................................................................................... 24 2. Thematik und Zielsetzung...................................................................... 26 3. Methodik ................................................................................................ 29 3.1. Patienten ............................................................................................... 29 3.2. Datensammlung .................................................................................... 31 3.3 Statistik.................................................................................................. 34 1 4. Ergebnisse............................................................................................. 35 4.1. Präoperative Parameter......................................................................... 35 4.1.1. Geschlecht, Alter und Transplantationsjahr ........................................... 35 4.1.2. Indikation zur Herztransplantation ......................................................... 36 4.1.3. Vor- und Begleiterkrankungen ............................................................... 37 4.2. Spenderparameter ................................................................................. 38 4.3. Postoperative Parameter ....................................................................... 39 4.3.1. Beobachtungszeit .................................................................................. 39 4.3.2. Immunsuppressive Therapie ................................................................. 39 4.3.3. Neoplasieentstehung ............................................................................. 40 4.3.4. Infektionen ............................................................................................. 43 4.3.5. Abstoßungsreaktionen ........................................................................... 45 4.3.6. Niereninsuffizienz .................................................................................. 48 4.3.7. Neurologische Komplikationen .............................................................. 49 4.3.8. Überleben und Todeseintritt .................................................................. 51 5. Diskussion ............................................................................................. 54 6. Zusammenfassung ................................................................................ 60 7. Literaturverzeichnis ............................................................................... 61 Danksagung Lebenslauf 2 Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung APC Antigenpräsentierende Zelle ARVC Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomopathie ATG Antithymozytenglobulin AZA Azathioprin BCC Basalzellkarzinom BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit bzgl. bezüglich CDK Cyclin D- Kinase CMV Zytomegalievirus CNI Calcineurin- Inhibitoren CRP C- reaktives Protein CSA Cyclosporin A CTL Zytotoxische T- Zelle DCM Dilatative Kardiomyopathie EBV Epstein- Barr- Virus eGFR Geschätzte glomerulären Filtrationsrate et al. et alii FKBP12 FK- Binding Protein 12 GAP GTPase aktivierendes Protein GDP Guanosindiphosphat GTP Guanosintriphosphat 3 HDZ NRW Herz- und Diabeteszentrum NordrheinWestfalen HFSS Heart Failure Survival Score HLA Human Leukocyte Antigen HOCM Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie HTx Herztransplantation HU High urgency HWI Harnwegsinfektion HWZ Halbwertszeit ICM Ischämische Kardiomyopathie IL Interleukin ISHT International Society of Heart and Lung Transplantation KHK Koronare Herzkrankheit KI Konfidenzintervall LA Linker Vorhof LV Linker Ventrikel MAPK Mitogen activated Protein- Kinase MHC Major Histokompatibility Complex MMF Mycophenolat- Mofetil MRSA Methicillin- resistenter Staphylococcus areus mTOR mammalian target of rapamycin NFAT Nuclear Factor of activated T- Cells NMSC Nonmelanoma Skin Cancer NT Not transplantable NTx Nierentransplantation 4 NYHA New York Heart Association OKT3 Orthoclone (Muromonab- CD3) PTLD Post-transplant lymphoproliferative disorder RA Rechter Vorhof Rb1 Retinoblastomprotein 1 RCM Restriktive Kardiomyopathie RV Rechter Ventrikel S6K S 6- Kinase SA Standardabweichung SCC Spinozelluläres Karzinom SE Standardfehler T Transplantable TAC Tacrolimus TCR T- Zell- Rezeptor TGFβ Transforming Growth Factor β TH T- Helferzelle TNFα Tumornekrosefaktor α U Urgency u.a. unter anderem VCO2 Kohlenstoffdioxidabgabe Ve Atemzeitvolumen VO2 Sauerstoffaufnahme vs. versus 5 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Vergleich von Geschlecht, Alter und Transplantationsjahr zwischen CSA und TAC................................................................. 35 Tabelle 2: Vergleich der kardialen Grunderkrankungen zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus........................................ 36 Tabelle 3: Vergleich der Vor- und Begleiterkrankungen zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus........................................ 37 Tabelle 4: Vergleich der Spenderparameter getrennt nach den Empfängergruppen mit jeweils CSA bzw. TAC.............................. 38 Tabelle 5: Vergleich der immunsuppressiven Therapie zwischen den Patientengruppen.................................................... 39 Tabelle 6: Vergleich der Tumorentitäten zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus........................................ 40 Tabelle 7: Univariate und multivariate Cox- Regressionsanalyse zum Ereignis Malignomauftreten.................................................... 42 Tabelle 8: Vergleich der Infektionshäufigkeiten zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus........................................ 43 Tabelle 9: Häufigkeit von akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen der Patienten mit CSA bzw. TAC................................................... 45 Tabelle 10: Neurologische Komplikationen unter den jeweiligen Immunsuppressiva........................................ 49 Tabelle 11: Vergleich der Todesursachen......................................................... 51 Tabelle 12: Univariate und multivariate Cox Regressionsanalyse zum Ereignis Todeseintritt.............................................................. 53 6 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Standardtechnik der Herztransplantation nach Lower und Shumway....................................................................................14 Abbildung 2: Totale orthotope Herztransplantation......................................... 15 Abbildung 3: B- Zell- Aktivierung durch eine TH2- Zelle.................................. 16 Abbildung 4: Direkte bzw. indirekte Aktivierung von T- Zellen des Empfängers................................................................................ 17 Abbildung 5: Molekulare Wirkungsmechanismen der Immunsuppressiva...... 22 Abbildung 6: Auswahl der Patientengruppen ausgehend von dem Gesamtkollektiv unter Berücksichtigung der Ausschlusskriterien.................................................................... 30 Abbildung 7: Freiheit von Malignomen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren.............................. 41 Abbildung 8: Freiheit von Infektionen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren............................... 44 Abbildung 9 : Freiheit von lymphoablationspflichtigen Abstoßungsreaktionen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren.............................. 46 Abbildung 10: Freiheit von chronischen Abstoßungsreaktionen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren......................................................... 47 Abbildung 11: Freiheit von einer Niereninsuffizienz im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren............................... 48 Abbildung 12: Freiheit von neurologischen Komplikationen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren.................. 50 Abbildung 13: Kumulatives Überleben im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren............................... 52 7 1. Einleitung 1.1. Geschichte der Herztransplantation Die heute zum Standard der Therapie der terminalen Herzinsuffizienz gehörende Herztransplantation findet ihre Anfänge vor über 100 Jahren als 1905 Guthrie und Carrel die erste heterotop- zervikale Herztransplantation an einem Hund vornahmen, um die Gefäßnaht zu perfektionieren (6, 37, 53, 78). 1933 beschrieb Mann an der Mayo Clinic an einem Kaninchenherzen die histologischen Myokardveränderungen einer Abstoßungsreaktion, die jedoch nicht als solche interpretiert wurden (37). Mitte der 1940er Jahre nahm der Russe Demikhov die erste intrathorakale heterotope Herztransplantation vor (37). Die orthotope Herztransplantation wurde ermöglicht durch die Entwicklung der Herz- Lungenmaschine durch Gibbon 1937 und erste erfolgreiche Anwendung 1953 (62, 69). Die Technik der orthotopen Herztransplantation wurde insbesondere von Lower und Shumway von der Stanford University 1960 weiterentwickelt und erste Operationsstandards eingeführt (37). Von acht Hunden überlebten nach Herztransplantation fünf für sechs bis 21 Tage, es wurde ein Zusammenhang zwischen der individuellen Immunabwehr und dem Zeitpunkt des Funktionsverlusts des Spenderherzens vermutet (54). Hardy plante 1964 eine Herztransplantation von Mensch zu Mensch, jedoch wurde das Spenderherz intraoperativ insuffizient, sodass er das Herz eines Schimpansen transplantierte (37). Der Organempfänger verstarb an einer hyperakuten Abstoßungsreaktion (37). 1962 wurde die immunsuppressive Basistherapie aus Azathioprin bzw. 6- Mercaptopurin und Kortikosteroiden eingeführt, sodass Versuchstiere 250 Tage überlebten (37). Am 3. Dezember 1967 führte Christiaan Barnard im Groote Schuur Hospital im südafrikanischen Kapstadt die erste orthotope Herztransplantation am Menschen durch. Der 54jährige Patient starb 18 Tage später an einer Pneumonie (53). In Herztransplantationen den folgenden weltweit statt, zehn jedoch Jahren betrug fanden die über 1- 200 Jahres- Überlebensrate mehrheitlich weniger als 30% (69). Die schließlich erfolgreiche klinische Anwendung beruht zum einen auf einer erweiterten postoperativen Diagnostik durch die 1973 von Caves eingeführte transvenöse Endomyokardbiopsie und die histologische Einteilung der akuten 8 Abstoßungsreaktion von Billingham 1974 (69). Zum anderen auf den entscheidenden Fortschritten in der immunsuppressiven Therapie infolge der Entwicklung des Antithymozytenglobulins 1974 und des Cyclosporin A 1980. 1.2. Indikationen Die Indikation für eine Herztransplantation stellt die irreversible terminale Herzinsuffizienz im Stadium NYHA III bzw. IV dar, welche weder medikamentös noch interventionell oder chirurgisch therapierbar ist (28, 53). Ursache der Herzinsuffizienz kann eine dilatative Kardiomyopathie (DCM) sein, welche über eine Dilatation des linken bzw. beider Ventrikel zu einem erhöhten endsystolischen und enddiastolischen Druck bei eingeschränkter Ejektionsfraktion führt und damit in einer Abnahme des Herzzeitvolumens mündet (35). Eine weitere Möglichkeit stellt die ischämische Kardiomyopathie (ICM) infolge der koronaren Herzkrankheit (KHK) dar. Die restriktive Kardiomyopathie (RCM) Dehnbarkeitsstörung Ventrikelfüllung zu und einer kann der auf damit Herzinsuffizienz Grund einer verbundenen führen (35). diastolischen eingeschränkten Die bei der hypertrophischen Kardiomyopathie auftretende Verringerung des ventrikulären Füllungsvolumens basiert hingegen auf einer asymmetrischen Myokardhypertrophie, welche mit einer Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn einhergehen kann (HOCM) (35). Des Weiteren beruht die kardiale Insuffizienz potentiell auf der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie (ARVC). Diese entsteht auf dem Boden einer fibrolipomatösen Degeneration des rechtsventrikulären Myokards, welches in Folge dessen dilatiert sowie elektrisch instabil wird (35). Diese Veränderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit ventrikulärer Extrasystolen bis hin zu tachykarden Rhythmusstörungen. Einen anderen Ursprung der Insuffizienz stellt das Endokard dar in Form erworbener Klappenvitien. Diese können Folge von u.a. Degeneration, rheumatischem Fieber und infektiöser Endokarditis sein und verursachen hämodynamische Veränderungen, welche zu Strukturänderungen der Ventrikel führen können (35). Eine weitere Ursache können sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen kongenitale Herzfehler sein. Im Erwachsenenalter sind v.a. 9 der Vorhofseptumdefekt, der Ductus Botalli apertus und die bikuspide Aortenklappe relevant (35). Neben der terminalen nicht therapierbaren Herzinsuffizienz sind weitere Kriterien nötig, um die Indikation bzw. Kontraindikation für eine Herztransplantation zu stellen. Diese Kriterien umfassen apparative und laborchemische Untersuchungen sowie fachärztliche Gutachten. Die International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHT) publizierte 2006 im Journal of Heart and Lung Transplantation Richtlinien für die Patientenlistung zur Herztransplantation Belastungstests Belastungsgrad wie zu die (58). Empfohlen Spiroergometrie. gewährleisten, sollen werden Um die einen Patienten kardiopulmonale vergleichbaren sowohl einen respiratorischen Quotienten von mindestens 1,05 als auch ihre anaerobe Schwelle erreichen unter der Voraussetzung einer optimalen medikamentösen Therapie (28, 58). Als Richtwerte für eine Listung gelten für Patienten, welche mit β- Blockern therapiert werden VO2 max<12 ml/kg/min, für β- Blockerintolerante Patienten VO2 max<14 ml/kg/min (58). Für junge Patienten (<50 Jahre) und Frauen sollten andere Parameter zu VO 2 hinzugezogen werden, beispielsweise der prozentuale Anteil (≤50%) am erwarteten VO2 max (58). Sollte bei der Untersuchung der respiratorische Quotient unterhalb der vorgeschriebenen 1,05 liegen, empfiehlt sich die zusätzliche Analyse des Atemäquivalents für CO2 (Ve/Vco2); ein Anstieg auf über 35 kann als prognostisch schlecht bewertet werden (28, 58). Sollte eine Indikationsentscheidung basierend auf dem kardiopulmonalen Belastungstest nicht eindeutig möglich sein, legt die Society den Heart Failure Survival Score (HFSS) nahe (58). Dieser umfasst den mittleren Blutdruck, Ruhefrequenz, das Vorhandensein der ICM, QRS- Dauer über 120ms, linksventrikuläre Ejektionsfraktion, VO2 max, Serumnatrium und nicht- spezifische intraventrikuläre Leitungsstörungen (58). Des Weiteren sollte nach den Richtlinien der ISHT für die Indikationsstellung eine Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt und mindestens jährlich bis zur Transplantation wiederholt werden (58). Ein systolischer pulmonalarterieller Druck ≥60mmHg, ein transpulmonaler Gradient ≥16 oder ein pulmonaler Gefäßwiderstand >5 Wood Einheiten stellen als fixierte pulmonale Hypertonie 10 relative Kontraindikationen für eine Herztransplantation dar auf Grund ihres erhöhten Risikos für ein postoperatives Rechtsherzversagen (28, 58). Die ISHT schlägt vor, Patienten unter 70 Jahren generell für eine Herztransplantation in Erwägung zu ziehen; Patienten über 70 Jahren sollen einem alternativen Verfahren zur Organverteilung zugeteilt werden (58). Demnach erhielten ältere Empfänger die Organe älterer Spender (58). Für adipöse Patienten (BMI> 30kg/m2) sieht die Empfehlung eine 2 Gewichtsreduktion auf unter einen BMI von 30kg/cm vor (28, 58). Ebenso stellt ein schlecht eingestellter Diabetes mellitus mit einem HbA1c>7,5 ohne Endorganschäden eine relative Kontraindikation dar (58). Während eine akute Tumorerkrankung eine Kontraindikation darstellt, können Patienten mit zurückliegenden Tumorerkrankungen für eine Transplantation in Betracht gezogen werden, wenn das Rekkurenzrisiko als gering eingeschätzt wird (28, 53, 58). Zu beachten sind dabei die Tumorart und -größe, das Therapieansprechen und das Fehlen von Metastasen (28, 58). Eine weitere wichtige Voraussetzung zur Herztransplantation ist eine suffiziente Leber- und Nierenfunktion, Filtrationsrate letztere wird (eGFR), der anhand der geschätzten Kreatininclearance glomerulären oder der Serum Kreatininkonzentration beurteilt (13, 28, 53, 58). In Deutschland gilt eine Kreatininkonzentration >5 mg/dl als Kontraindikation (58, 93). Eine Transplantation ist weiterhin ausgeschlossen bei einer nicht therapierbaren zerebrovaskulären Läsion ebenso wie bei fortgeschrittenen peripheren Gefäßerkrankungen, welche sich limitierend auf die Rehabilitation auswirken (28, 53, 58). Im Hinblick auf Suchterkrankungen stellt ein aktiver Nikotinabusus während der letzten sechs Monate eine relative Kontraindikation dar (58). Patienten, Alkoholmissbrauch nicht welche ihren unterlassen, Drogenmissbrauch sind von einer einschließlich Transplantation auszuschließen (28, 58). Des Weiteren sind eine Demenz, eine mentale Retardierung oder eine anders begründete Incompliance als eine relative Kontraindikation anzusehen, da für den Langzeiterfolg das kognitive Verstehen sowie die Befolgung der ärztlichen Anordnung notwendig sind (28, 53, 58). Ferner verhindern floride Entzündungen eine Transplantation (28). 11 1.3. Meldung bei Eurotransplant Bei bestehender Indikation erfolgt die Meldung des Empfängers bei Eurotransplant im niederländischen Leiden. Die Listung orientiert sich zunächst nach der Dringlichkeit (28). Die Stufe high urgency (HU) beinhaltet Patienten in akuter Lebensbedrohung, welche trotz ausgeschöpfter Katecholamin- und Phosphodiesterasetherapie nicht zu kompensieren sind und vom Organversagen bedroht sind (28, 53). Patienten der niedrigeren Stufe urgency (U) dagegen sind mit der obigen medikamentösen Therapie rekompensierbar jedoch nicht entlastbar, sodass sie dringender ein Organ benötigen als die Patienten der transplantable (T) Elektivstufe (28, 53). Diese Elektivpatienten erfüllen die Aufnahmekriterien, bedürfen jedoch keiner Dringlichkeit (28, 53). Eine Einstufung in not transplantable (NT), deren Dauer nicht zur Wartezeit gezählt wird, erfolgt bei gelisteten Patienten, welche zwischenzeitlich zu gesund oder zu krank für eine Transplantation sind sowie bei Incompliance (28). Innerhalb der Dringlichkeitsstufen ergibt sich die weitere Rangfolge nach der Wartezeit auf der entsprechenden Stufe (28). Bei der elektiven Allokation wird außerdem die räumliche Nähe zum Transplantationszentrum als Schätzung für die Ischämiezeit bewertet (28). 1.4. Voraussetzungen des Spenders Voraussetzung einer postmortalen Organspende stellt der Hirntod dar. Zu den absoluten Kontraindikationen zur Herzspende gehören Herzerkrankungen, Koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, therapieresistente Kammerarrhythmien, Sauerstoffsättigung <80%, floride generalisierte Infektionen, Tumorerkrankungen außerhalb des Gehirns, HIV- Serologie und CO- Vergiftungen (28). Spender und Empfänger müssen in ihrer Blutgruppe miteinander kompatibel sein und ihre Herzen in Größe und Gewicht möglichst übereinstimmen (28). 12 1.5. Operationstechnik Die Operationstechnik von Lower und Shumway aus den 1960er Jahren stellt heute die am weitesten verbreitete dar, erst Jahrzehnte später erfolgten Weiterentwicklungen wie die bikavale und die totale orthotope Herztransplantation (27, 28, 46, 86). Die Präparation wird initiiert durch eine mediane Sternotomie und Perikardiotomie (28). Anschließend erfolgt eine Inspektion und Palpation des Spenderherzens, um dieses im Hinblick auf Hypertrophie, Infarktzeichen, Klappenanomalien oder -degeneration, Kontraktilität und Koronarsklerose zu untersuchen (28, 46). Nach Vollheparinisierung wird in die Aortenwurzel eine Perfusionskanüle gelegt (28, 46). Die Vena cava superior (VCS) und die Aorta ascendens (AO) werden abgebunden und das Herz mit kardioplegischer Lösung gefüllt (28, 46). Eine weitere Reduktion der myokardialen Aktivität kann durch Füllung der Perikardhöhle mit 4°C kalter Ringerlösung erreicht werden (28, 46). Zur Dekompression werden die linke untere Vena pulmonalis und die Vena cava inferior (VCI) inzidiert (28, 46). Für die Explantation des Herzens wird die Vena cava inferior diaphragmanah abgetrennt, außerdem die Venae pulmonales, Arteria pulmonalis (PA) an der Bifurkation, Vena cava superior und die Aorta ascendens möglichst weit distal (28, 46). Die Exzision des Empfängerherzens beginnt ebenfalls mit einer medianen Sternotomie und Perikardiotomie. Anschließend werden die Aorta und die Venae cavae kanüliert und die extrakorporale Zirkulation angeschlossen (28, 46). Die Absetzung der bei der Standardtechnik im Empfänger verbleibenden Vorhofanteile geschieht entlang der atrioventrikulären Ebene, wobei die Auriculae entfernt werden, um das Thrombosierungsrisiko zu minimieren (28, 46). Die Mündungen der Venae cavae und der Venae pulmonales bleiben dabei erhalten während Aorta und Arteria pulmonalis knapp oberhalb der Klappenebene abgetrennt werden (28, 46). Die Implantation beginnt mit der Anastomosierung des linken Herzohrs an den linken Vorhof (LA) in Richtung des interatrialen Septums (siehe Abbildung 1) (28, 46). Der rechte Vorhof (RA) des Spenders wird entsprechend der Form des verbliebenden Vorhofes passend inzidiert und mit diesem vom Septum aus zum lateralen Rand vernäht (28, 46). Nun werden die arteriellen Gefäße miteinander anastomosiert (28). 13 Abschließend erfolgen eine Entlüftung des Herzens und die Wiederaufnahme der physiologischen Zirkulation (28, 46). Abbildung 1: Standardtechnik der Herztransplantation nach Lower und Shumway. Entnommen aus (46) Um die Integrität des rechten Vorhofes zu erhalten und potentielle Rhythmusstörungen zu vermeiden, stellten Sievers et al. 1991 eine alternative Technik vor (86). Bei dieser bikavalen Anastomosierung wird beim Empfänger die Hinterwand des linken Vorhofs belassen, der rechte Vorhof dagegen komplett entfernt (28, 46, 86). Die Implantation erfolgt links wie bei der Standardtechnik, rechts werden lediglich die Venae cavae anastomosiert (28, 46, 86). 14 1991 publizierten Dreyfus et al. eine weitere Methode (siehe Abbildung 2) (27). Die totale orthotope Transplantation sieht die komplette Resektion der Vorhöfe vor, sodass lediglich die Gefäßstümpfe der Venae cavae, Aorta, Arteria pulmonalis sowie die Mündungen der Venae pulmonales (RPV) des Empfängers vorhanden sind, an die das Spenderherz anastomosiert wird (27, 28, 46). Abbildung 2: Totale orthotope Herztransplantation. Entnommen aus (46). 1.6. Übersicht der Immunreaktion Bei einem Human Leukocyte Antigen (HLA)- inkompatiblen Spenderorgan würde ohne immunsuppressive Therapie eine Immunreaktion gegen dieses stattfinden. Die dendritischen Zellen phagozytieren Proteine untergegangener Transplantatzellen und präsentieren über HLA- Protein- Klasse II (HLA- II) Peptidfragmente reifen naiven T- Zellen. Durch die Bindung mit ihrem Rezeptor wird die Differenzierung in T- Helferzellen (TH) Typ I bzw. II oder in cytotoxische T- Zellen (CTL) induziert. Des Weiteren wird die Interleukin- 2 (IL-2)- Produktion und die IL-2- Rezeptor- Expression der T- Zelle stimuliert und so die Proliferation der nun differenzierten T- Zellen induziert. 15 Die CTL erkennt an HLA- I gebundene Fremdpeptide und führt über Sekretion von Perforinen und Granzymen oder die Interaktion des sezernierten FasLiganden mit dem Fas- Protein zur Apoptose der Transplantatzelle (38). Die TH1 registriert von Makrophagen über HLA- II präsentierte Fremdpeptide und stimuliert über Interaktion des CD40- Liganden mit CD40 und über INFγSekretion die Freisetzung von u.a. Sauerstoffradikalen (Respiratory Burst), H2O2 und Stickoxiden. Die TH2 erkennt von B- Zellen über HLA- II präsentierte Fremdpeptide und führt über CD40L/ CD40- Interaktion und Freisetzung von IL- 4, IL- 5, IL- 6 zur Proliferation der B- Zelle und zum Klassenwechsel der von ihr freigesetzten Antikörper (siehe Abbildung 3). Abbildung 3: B- Zell- Aktivierung durch eine T H2- Zelle. MHC= Major Histokompatibility Complex, entspricht HLA. Entnommen aus (3) 1.7. Abstoßungsreaktionen Unterschieden werden im Hinblick auf den klinischen Verlauf, die Morphologie und die pathogenetischen Mechanismen drei Arten der Abstoßungsreaktion (4). Die seltene hyperakute Abstoßung ereignet sich innerhalb der ersten Minuten bis Stunden nach Reperfusion durch einen thrombotischen Verschluss der Transplantatkapillaren (28). Diese Patienten hatten während Bluttransfusionen, Transplantationen oder Schwangerschaft in der Vergangenheit Kontakt mit Antigenen, die denen des Spenders entsprechen, sodass sie serologisch 16 sensibilisiert sind (28, 38). Die präformierten IgM- oder IgG- Antikörper richten sich meist gegen HLA I auf Endothelzellen des Spenders und führen zur Komplementaktivierung (38). Infolge der Zelllyse liegt das subendotheliale Kollagen frei und der von- Willebrand- Faktor wird freigesetzt, so dass es zur Thrombozytenaggregation und schließlich zum Transplantatversagen kommt. Die häufigste Abstoßungsform ist die akute Abstoßung, welche in Abhängigkeit von Empfänger und immunsuppressiver Therapie innerhalb von Tagen bis Wochen, ggf. Jahren nach Transplantation auftritt (4). Sie beruht zum einen auf antigenpräsentierenden Zellen (APC) des Spenders, die das Alloantigen den T- Zellen des Empfängers, den CTL über HLA-I bzw. den TH1 über HLA- II, präsentieren (direkte Aktivierung). Zum anderen auf empfängereigenen APC, die das Fremdpeptid über HLA- II den TH1 präsentieren (indirekte Aktivierung, siehe Abbildung 4) (4, 38). Infolgedessen kommt es zur Proliferation spenderspezifischer T- Lymphozyten und Apoptose der Spenderzellen. Abbildung 4: Direkte bzw. indirekte Aktivierung von T- Zellen des Empfängers. TCR= TZell- Rezeptor. Entnommen aus (38). 17 Die chronische Abstoßungsreaktion beginnt frühestens ab dem zweiten Monat postoperativ und verläuft progredient über Jahre mit den klinischen Symptomen einer zunehmenden Herzinsuffizienz (4, 67). Morphologisches Korrelat ist eine zunehmende konzentrische lumenobliterierende Intimaverdickung mit Infiltration glatter Myozyten sowie Makrophagen, welche die epikardialen und intramuralen Gefäße betrifft (4, 40, 52). Im Gegensatz zur Arteriosklerose als Ursache einer KHK, bei der die proximalen Gefäßabschnitte betroffen sind, liegen die Veränderungen hier in den distalen Segmenten und sind daher weniger interventionellen oder chirurgischen Therapien zugänglich. Dieser als Transplantatvaskulopathie bezeichnete Prozess führt zur Minderperfusion des Spenderorgans mit progredientem Parenchymumbau, welcher in Myokardfibrosierung und Funktionsverlust mündet (4, 40, 52). Zu den immunologischen Ursachen werden eine T- Zell- Reaktion und Ablagerungen von Antikörpern bzw. Antikörper-/ Antigen- Komplexen an den Gefäßwänden des Spenderorgans gezählt in Folge eines HLA- Mismatches (4, 52, 67). Ebenso akute Abstoßungsreaktionen, welche die Expression inflammatorischer Moleküle fördern (67, 95). Des Weiteren werden nichtimmunologische Mechanismen für die Gefäßveränderungen verantwortlich gemacht; dazu gehört eine Störung des Gerinnungssystems in Form einer gesteigerten Fibrinbildung infolge eines Verlusts des Antithrombin III (26). Weiterhin besteht ein erhöhter Fibronektingehalt in den glatten Myozyten, sodass die transendotheliale Migration der T- Zellen erleichtert wird (61). Für die Entstehung der Transplantationsvaskulopathie spielt auch die Therapie mit Calcineurin- Inhibitoren eine bedeutende Rolle, da sie mit ihrem kardiovaskulären Nebenwirkungsprofil wie Hyperlipidämie, Hypertonie und Glukosetoleranzstörung die Koronarsklerose triggern (21, 67). 18 1.8. Immunsuppressiva Die Herztransplantation stellt eine absolute Indikation für eine lebenslange immunsuppressive Therapie dar, um die immunreaktive Abstoßung des Spenderorgans zu verhindern (2). Unerwünschte Arzneimittelwirkung jeder Immunsuppression ist das erhöhte Infektionsrisiko. Unterschieden werden Immunsuppressiva, welche die IL- 2- Synthese in TH hemmen von solchen, welche die IL-2- Wirkung in den CTL inhibieren. 1.8.1. Inhibition der IL- 2- Synthese Die Inhibition der IL- 2- Synthese wird durch die Calcineurin- Inhibitoren (CNI), Cyclosporin A (CSA) und Tacrolimus (TAC), und durch Glukokortikoide vermittelt. Sie wirken an der Signaltransduktion, welche durch die Bindung des T- ZellRezeptors an die APC induziert wird und in der IL- 2- Synthese mündet. Sie binden jeweils an intrazelluläre Immunophiline, CSA an Cyclophilin (Prolin- cis/ trans- Isomerase) und Tacrolimus an das FK- bindende Protein 12 (FKBP-12) (82). Diese Komplexe inhibieren die Serin- Threonin- Phosphatase Calcineurin, welche eigentlich NFAT (Nuclear Factor of Activated T- Cells) dephosphoryliert und damit aktiviert (19). Daraus folgend wird die Translokation von NFAT in den Nucleus und damit die IL- 2- Synthese gehemmt. CSA (Sandimmun Optoral®) ist ein wasserunlösliches Peptid, welches von dem Pilz Polypocladium inflatum synthetisiert wird (82). Nach oraler Verabreichung wird es nur zu 20-50% resorbiert und zu 30% während der ersten Leberpassage inaktiviert, woraus sich eine unsichere Bioverfügbarkeit ergibt (56, 82). Infolgedessen sind laufende Spiegelkontrollen erforderlich; angestrebt werden Tagesspiegel zwischen 110-190µg/L im ersten Jahr und 60-80µg/L ab dem zweiten Jahr. Das Spiegelmaximum wird nach ca. zwei Stunden erreicht; die Halbwertszeit (HWZ) beträgt ca. 14 Stunden (82). Die Exkretion erfolgt hauptsächlich biliär (56, 82). Unter therapeutischen CSA- Dosierungen können als unerwünschte Arzneimittelwirkungen reversible und irreversible Nierenfunktionsstörungen mit Kreatininerhöhung auftreten, außerdem Leberfunktionsstörungen, Tremor, 19 Hypertrichose und Gingivahypertrophie (56, 82). Insbesondere bei der lebenslangen Einnahme nach Transplantation kommt es zu Hypertonie, Hyperlipidämie, Adipositas und Diabetes mellitus Typ II (56, 82). Tacrolimus (Prograf®, FK506; TAC) gehört chemisch zu den Makroliden, welche aus Streptomyces- Arten gewonnen werden (56, 82). Die orale Bioverfügbarkeit ist mit 6-56% sehr variabel, sodass laufende Spiegelkontrollen nötig sind; das therapeutische Fenster liegt zwischen 3-15µg/L (82). Tacrolimus wird mit einer HWZ von 12-16 Stunden v.a. hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden (82). Die unerwünschten Arzneiwirkungen ähneln denen des CSA. Tacrolimus unterscheidet sich durch das Fehlen der Gingivahypertrophie, geringeres Auftreten der Hyperlipidämie und durch das Auslösen neurologischer Störungen wie Krämpfen und Psychosen (82). Glukokortikoide vermitteln Syntheseinhibition ihre immunsuppressive verschiedener Cytokine Wirkung und über eine Cytokinrezeptoren, insbesondere IL- 1 und IL- 2; des Weiteren Tumornekrosefaktor α (TNFα), Prostaglandinen, Leukotrienen (56, 82). Zu Beginn werden hohe Dosen (0,75-1,5mg/kg Körpergewicht/ Tag) Prednisolon- Äquivalente verabreicht, welche jedoch rasch reduziert werden sollten auf 0,1-0,125mg/kg KG/ Tag, um ein iatrogenes Cushing- Syndrom zu verhindern (82). Nebenwirkungen der langfristigen Cortisoltherapie ergeben sich z.T. aus einer Stimulation der Gluconeogenese, welche mit gesteigertem Proteinabbau und Triglyceridsynthese Fettumverteilung im Sinne einhergeht. einer Bei Muskelatrophie, insuffizienter Osteoporose Insulinsekretion ist und ein steroidinduzierter Diabetes mellitus möglich. Neben zentralnervösen Störungen wie Euphorie und Psychosen können Ödeme, Hypertonie und Hypokaliämie infolge der mineralokortikoiden Wirkung auftreten. 20 1.8.2. Inhibition der IL- 2- induzierten Zellproliferation Azathioprin (Imurek®, AZA) bzw. sein aktiver Metabolit 6- Mercaptopurin hemmt die Synthese von Purinnucleotiden und fungiert als Antimetabolit (als abartiges Neucleosid) in der DNA-/ RNA- Synthese (56, 82). T- Zellen sind stärker betroffen als B- Zellen, sodass die Hemmung der zellulären Immunreaktion im Vordergrund steht (82). Mycophenolat- Mofetil (CellCept®, MMF) mit seinem aktiven Metabolit Mycophenolsäure wird mit Hilfe von Pilzen der Gattung Penicillium synthetisiert (82). Es hemmt die Inosinmonophosphat- Dehydrogenase in der de- novoSynthese von Purinen (56, 82). Die Wirkung betrifft vorwiegend Lymphozyten, da diese über keinen salvage pathway verfügen und daher auf die de- novoSynthese angewiesen sind. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 94% und die Hydrolyse zu Mycophenolsäure verläuft schnell (82). Mit einer HWZ von ca. 16 Stunden wird es renal eliminiert (82). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen umfassen Diarrhoe, Erbrechen, Schmerzen, Leukopenie, Anämie und Hypertonie (56, 82). Es wird in Kombination mit einem Calcineurininhibitor verabreicht; die Dosis beträgt 20-40mg/kg KG/ Tag (82). Sirolimus (Rapamune®, Rapamycin) ist ein Makrolidlacton aus Streptomyces hygroscopicus und ähnelt strukturell Tacrolimus (82). Es bindet ebenfalls an FKBP- 12, inhibiert jedoch die Serin-/ Threonin- Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin). Infolge dessen wird die aktivierende Phosphorylierung der S6- Kinase (S6K) blockiert, deren Funktion die Induktion der Zellproliferation ist (82). Sirolimus besitzt eine variable Resorptionsfähigkeit und eine lange HWZ (62 Stunden) (82). Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär (82). Die häufigsten Nebenwirkungen Hypertriglyceridämie, Anämie, stellen Hypercholesterinämie, Thrombozytopenie, Lymphozele und Wundheilungsstörungen dar (56, 82). Der Vorteil des Sirolimus gegenüber den Calcineurininhibitoren besteht zum einen in der fehlenden Neuro- und Nephrotoxizität; zum anderen in der Hemmung von wachstumsfaktorenvermittelten Immunzellen (56, 82). 21 Proliferation von Nicht- Everolimus (Certican®) ist ein synthetisch hergestelltes Rapamycinderivat und ermöglicht eine einfachere individuelle Dosiseinstellung auf Grund seiner besseren Resorption, kürzeren HWZ (28 Stunden) und schnelleren Ausscheidung bei gleicher Wirkung wie Sirolimus (82). Abbildung 5 veranschaulicht schematisch die Wirkungswege der verschiedenen Pharmaka. Abbildung 5: Molekulare Wirkungsmechanismen der Immunsuppressiva. Modifiziert nach (2). 22 1.8.3. Antikörper Muromonab- CD3 (Orthoclone OKT- 3®) ist ein muriner monoklonaler Antikörper, welcher an das CD-3- Oberflächenprotein des T- Zell- Rezeptors bindet und die komplementvermittelte Zelllyse induziert. Es wird zur Abstoßungstherapie eingesetzt (2, 56). Als unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt das „Cytokin- Freisetzungs- Syndrom― auf: initial wird durch die Bindung die Cytokinfreisetzung getriggert, sodass es zu grippeähnlichen Symptomen bis hin zur Schocksymptomatik und neuropsychiatrischen Erscheinungen kommen kann (2, 56). Zur Prävention dient die vorherige Gabe von Glukokortikoiden (56). (Thymoglobulin®) Antithymozytenglobulin beinhaltet aus immunisierten Kaninchen- oder Pferdeseren gewonnene Immunglobuline G, welche gegen humane T- Zellen gerichtet sind (56). Es wird zur Therapie der Abstoßungsreaktion und zur Induktionstherapie verwendet. 1.8.4. Erhaltungstherapie Die Erhaltungstherapie zielt auf eine antigenunspezifische Reduktion der Immunreaktion, indem sie in die IL- 2- vermittelte Proliferation der TLymphozyten inhibierend eingreift. In der Regel wird eine Tripeltherapie aus einem Calcineurin- Inhibitor (Cyclosporin A, Tacrolimus), einem Antimetaboliten (MMF, Azathioprin) bzw. einem Proliferationssignalhemmer (Sirolimus, Everolimus) und Kortikosteroiden angewandt (28, 46, 47, 48, 53, 88). Es wird angestrebt, die Steroidapplikation potentiell zu reduzieren und lediglich eine Dualtherapie beizubehalten (28, 53). Alle immunsuppressiven Pharmazeutika bergen mit ihrer gewünschten immunsuppressiven Wirkung ein Risikopotential im Sinne einer erhöhten Malignominzidenz nach Transplantation, da sie die Eliminierung entarteter Zellen vermindern. Zudem steht Azathioprin im Verdacht, per se kanzerogen zu sein durch Induktion von Chromosomenbrüchen und Kernanomalien (44, 85, 90). 23 1.9. Kanzerogenese Als Tumor wird ein Verbund körpereigener transformierter Zellen, welche durch progressive Proliferation charakterisiert sind, bezeichnet (8). Die Tumorzellen verfügen über ein autonomes Wachstum unabhängig von externen Wachstumsstimuli, woraus sich ein Selektionsvorteil gegenüber gesunden Zellen ergibt (8, 66). Ein maligner Tumor basiert auf multiplen Mutationen, wobei der Beginn die Transformation einer einzelnen Zelle darstellt, deren Proliferation zur Verbreitung der Mutation führt (monoklonale Entwicklungstheorie) (8). Die molekularen Ursachen bestehen in einer Regulationsstörung der Protoonkogene und der Tumorsuppressorgene (8, 66). Protoonkogene kodieren für Proteine, welche Bestandteile mitogener Signaltransduktion sind und Wachstums- und Differenzierungsprozesse der Zelle stimulieren. Die Signaltransduktion wird durch die Bindung des Wachstumsfaktors an die Rezeptortyrosinkinase mit deren Dimerisierung und Autophosphorylierung initiiert (66). Die zytosolischen Phosphotyrosinreste ermöglichen eine Bindung von Proteinen, welche über einen Austausch von Guanosindiphosphat (GDP) durch Guanosintriphosphat (GTP) das monomere G- Protein Ras aktiviert (65). Die Inaktivierung von Ras erfolgt über eine Hydrolyse des GTP durch eine intrinsische GTPase, deren Wirkung durch das GTPase aktivierende Protein (GAP) verstärkt wird. Ras induziert über die Proteinkinasen Raf und Mek die Mitogen- activated Protein- Kinase (MAPK), welche über die Phosphorylierung von Transkriptionsfaktoren die Transkription von Genen stimuliert, deren Genprodukte für die Zellteilung essentiell sind (65). Eine somatische Mutation in einem Allel überführt die Protoonkogene in dominante Onkogene, deren Genprodukte (Onkoproteine) entweder eine konstitutive Aktivität aufweisen oder stärker exprimiert werden (8, 66). Beide Mechanismen führen unabhängig von einem externen Wachstumsfaktor über eine Stimulation der Signaltransduktion zu einer gesteigerten Proliferationsrate (8, 66). 24 Tumorsuppressorgene codieren für Proteine, die negativ auf den Zellzyklus einwirken und folglich wachstumsinhibierend wirken. Sie verhalten sich rezessiv, sodass Mutationen in beiden Allelen für ihren Ausfall notwendig sind (8). Der erste gefundene Tumorsuppressor ist das Retinoblastomprotein (Rb1), dessen Mutationen für das Retinoblastom verantwortlich sind (8, 66). Rb1 liegt während der G0- und G1- Phase hypophosphoryliert im Komplex mit dem Transkriptionsfaktor E2F vor und inhibiert den Eintritt in die S- Phase (8, 64). Infolge von Wachstumsstimuli wird Rb1 von Zyklin- abhängigen Kinasen hyperphosphoryliert, sodass E2F dissoziiert und die Transkription der S- PhaseGene stimuliert (8, 64). Ein Verlust des Rb1 bedeutet demnach ein beschleunigter Eintritt in die S- Phase des Zellzyklus. Die Hälfte aller Tumorerkrankungen weisen einen Defekt des Transkriptionsfaktors p53 auf (66). Infolge eines Genschadens wird p53 hochreguliert und stimuliert u.a. die Expression des Cyclin D- Kinase (CDK)Inhibitors p21Cip1, sodass der Zellzyklus arretiert bis das defekte Gen repariert ist (66). Nach Beseitigung des Schadens induziert p53 die eigene Inaktivierung über Stimulation der mdm2- Synthese, welches p53 komplexiert (8). Bei bestehendem DNA- Schaden folgt die Induktion des BAX- Gens, dessen Protein die Apoptose einleitet (8, 66). Infolge eines Verlusts von p53 wird die Proliferation trotz Genschäden ohne Reparationsmechanismen fortgesetzt, sodass es zum Wachstumsvorteil gegenüber gesunden Zellen sowie zur chromosomalen Instabilität mit erhöhter Akkumulation von Mutationen kommt (8). 15- 20% der Krebserkrankungen verlaufen als Spätfolge einer Virusinfektion (66). Die Prämisse zur steten Virusvermehrung besteht in der Hemmung der Apoptose sowie der Stimulation der Proliferation der Wirtszelle, sodass eine Virusinfektion einen potentiellen Auslöser der Transformation zur Tumorzelle darstellt. Retroviren besitzen virale Onkogene, welche in der Wirtszelle exprimiert werden und die Signaltransduktion stimulierend beeinflussen (8, 66). Viren können ihr Genom in das Wirtsgenom integrieren. Die Folge einer Integration 25 bei RNA- Viren oder einer Beeinflussung zellulärer Tumorsuppressoren bei DNA- Viren kann eine Onkogenese sein. Das Immunsystem erkennt und eliminiert potentielle Tumorzellen auf Grund ihrer Oberflächenpeptide, welche als Antigene eine T- Zell- Antwort hervorrufen (63). Unter diesem Selektionsdruck überleben solche Zellen, welche infolge von Mutationen Fähigkeiten erlangen, um von dem Immunsystem unerkannt zu bleiben. Eine geringere Immunogenität ergibt sich durch Reduktion der HLA-I Moleküle in dem Maße, dass die Anzahl zu gering ist, um von den CTL erkannt zu werden und gleichzeitig hoch genug ist, um nicht von den natürlichen Killerzellen detektiert zu werden (63). Des Weiteren können costimulatorische Moleküle oder tumorspezifische Peptide fehlen bzw. Tumorantigene verändert werden infolge einer Mutation basierend auf der genetischen Instabilität der Tumorzelle (63). Diese vermag selbst eine Immunsuppression zu induzieren über eine transforming growth factor β (TGF- β)- Sekretion und Induktion regulatorischer T- Zellen (63). Ein weiterer potentieller Selektionsvorteil stellt die Bildung einer physikalischen Barriere durch Kollagenfreisetzung dar (63). Bei Immunkompetenten verläuft das Tumorwachstum verzögert, da ständig suspekte Zellen eliminiert werden, immuninkompetente Individuen dagegen erleiden häufiger Tumorerkrankungen auf Grund der reduzierten Abwehr (20, 22, 23). Die mit Viren assoziierten Tumoren treten bei immungeschwächten Patienten häufiger auf als bei Immunkompetenten (63). 2. Thematik und Zielsetzung Die orthotope Herztransplantation gehört zur Standardtherapie der terminalen Herzinsuffizienz und unterliegt einem stetigen Fortschritt in der Langzeitprognose der Patienten (3, 6, 37, 53). Die Internationale Gesellschaft für Herz- und Lungentransplantation (ISHT) berichtet von einem derzeitigen medianen Überleben von elf Jahren (87). Einen wichtigen Beitrag dazu leistet die Weiterentwicklung Abstoßungsreaktion der des Überlebenswahrscheinlichkeit immunsuppressiven fremden verbessert 26 Organs (5, 6). Therapie, welche die verhindert und die Infolgedessen treten Langzeitkomplikationen wie die Entstehung maligner Neoplasien in den Vordergrund. Für Immunkompetente schätzte das Zentrum für Krebsregisterdaten eine Neuerkrankungsrate in 2012 von 1,20% (101). Im Vergleich dazu liegt die kumulative Krebsprävalenz für Herztransplantierte laut der ISHT im ersten postoperativen Jahr bei 2,7% und steigt bis zum 10- JahresFollow up auf 28,7% (39). Verschiedene Studien unterstützen die Beobachtung einer gegenüber Immunkompetenten erhöhten Tumorinzidenz, welche im Verlauf des Nachsorgezeitraums zunimmt (14, 20, 22, 41, 77, 78). Die Krebserkrankungen betreffen vor allem Haut, Lymphknoten (posttransplant lymphoproliferative disorder, PTLD), Lunge, Gastrointestinum, Prostata, Blase, Niere, Brust und Kaposi- Sarkome (12, 41, 42, 87, 98). Zum einen stehen transplantationsunabhängige Risikofaktoren wie UVLichtexposition, männliches Geschlecht sowie Alter von über 50 Jahren von Organempfängern im Verdacht der Tumorinduktion (9, 17, 20, 28, 41, 77, 92, 101). Zum anderen existieren auch transplantationsspezifische Einflussfaktoren wie verschiedene Immunsuppressiva (1, 10, 17, 20, 41, 92). In der Diskussion stehen Cyclosporin A und Azathioprin, deren Kombination in den Studien von Watorek et al. und Stehlik et al. eine höhere Malignominzidenz aufwies als die Kombinationen aus CSA und MMF oder TAC und MMF (87, 96). In zwei Metaanalysen, welche jeweils die Daten von ca. 900 Patienten nach HTx untersuchten, wurde jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen CSA und TAC hinsichtlich der Neoplasierate erfasst (72, 99). Auf Grund der lebenslangen Einnahme immunsuppressiver Medikamente kommt neben der Arzneimittelwirkungen, Tumorentstehung den auch postoperativen den unerwünschten Komplikationen und dem Langzeitüberleben eine große Bedeutung zu. Cyclosporin A und Tacrolimus wirken beide über die Inhibition des Calcineurins, weisen jedoch verschiedene Bindungspartner und pharmakokinetische Eigenschaften auf und werden bei auftretenden Nebenwirkungen z.T. gegeneinander ausgetauscht. Infolge dessen interessieren potentielle Unterschiede bezüglich des klinischen Outcomes. In der Literatur wurde mehrfach eruiert, dass Tacrolimus mit einer geringeren Rate an arterieller Hypertonie und Hyperlipidämie als Risikofaktoren für eine 27 Transplantatvaskulopathie einhergeht als Cyclosporin A (45, 47, 60, 72, 76, 80, 84, 91, 99). In Bezug auf Infektionshäufigkeit, akute Abstoßungsreaktionen, Niereninsuffizienz und Mortalität liegen widersprüchliche Beobachtungen vor, die entweder Tacrolimus im Vorteil zeigen oder beide Calcineurin- Inhibitoren als gleichwertig beurteilen (11, 47, 48, 60, 72, 76, 80, 81). In Anbetracht dieser differierenden Ergebnisse besteht der Bedarf weiterer Analysen möglicher Unterschiede hinsichtlich der Malignominzidenz und des postoperativen Outcomes zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus, um das Risiko für Organempfänger zu minimieren und ihre Lebenserwartung zu erhöhen. Könnte ein signifikanter Unterschied zwischen den immunsupprimierenden Medikamenten im Hinblick auf die Malignomentstehung gezeigt werden, so bestünde ein Präventionspotential durch die Wahl des risikoärmeren Mittels. Außerdem interessieren Unterschiede bzgl. des Auftretens postoperativer Komplikationen und des Langzeitüberlebens, um die Entscheidungskriterien für die Applikation einer der beiden CalcineurinInhibitoren zu fundieren. In dieser Untersuchung liegt der Fokus auf dem postoperativen Outcome, mit besonderer Berücksichtigung der Krebsentstehung unter Calcineurin- Inhibitoren. Diese Dissertation möchte folgende Fragestellungen untersuchen: 1. Besteht ein signifikanter Unterschied zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus bzgl. der Tumorrate? 2. Bestehen signifikante Unterschiede zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus bzgl. postoperativer Komplikationen sowie Mortalität? Das Ziel besteht darin, anhand der retrospektiven Untersuchung einer Patientenkohorte des Herz- Diabetes Zentrums NRW Aussagen für das Gesamtkollektiv der Herztransplantierten im Hinblick auf diese Fragestellungen zu treffen. 28 3. Methodik 3.1. Patienten Diese Studie untersucht 145 Patienten, welche im Zeitraum 2003 bis 2007 im Herz- Diabetes- Zentrum herztransplantiert wurden. Insgesamt unterzogen sich in diesem Zeitraum 367 Patienten einer Herztransplantation, auf Grund der Einund Ausschlusskriterien gehen von diesen jedoch nur 145 in die Untersuchung mit ein. Einschlusskriterien waren eine immunsuppressive Therapie mit Calcineurininhibitoren, um den Verlauf nach HTx zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus zu vergleichen. Außerdem Volljährigkeit bei Transplantation, um die Ergebnisse auf das erwachsene Patientenkollektiv übertragen zu können, die den Großteil der Transplantationspatienten bilden und auch in der Allgemeinbevölkerung die Risikogruppe für Krebserkrankungen darstellen. Des Weiteren die präoperative Betreuung im HDZ, um Vorerkrankungen zu erfassen. Die postoperative Nachsorge im HDZ sollte bis mindestens 2009 reichen, um für alle Patienten den längst möglichen Beobachtungszeitraum zu gewährleisten bis zur ersten Datenerhebung 2010. Die Todesfälle, welche zwischen dem ersten Jahr nach HTx und 2009 auftraten, wurden in die Analyse mit einbezogen, da bei diesen Patienten der komplette Verlauf nach HTx vorliegt und Langzeitkomplikationen und Todesursachen untersucht werden können. Das aktualisierte Follow- up reicht bis Oktober 2011. Von der Analyse ausgeschlossen wurden Patienten, welche zum Zeitpunkt der Transplantation minderjährig waren oder retransplantiert wurden und folglich einem zusätzlichen immunogen wirkenden Spenderorgan sowie einer erneuten Operation ausgesetzt waren. Weitere Ausschlusskriterien waren eine Behandlung mit mTOR- Inhibitoren, Todeseintritt innerhalb des ersten Jahres, da der langfristige Verlauf nach HTx untersucht werden soll, und eine Weiterbehandlung in einem anderen Transplantationszentrum vor 2009. Außerdem wurden Patienten, die sowohl Tacrolimus als auch Cyclosporin A als Medikation erhielten, nicht in die Untersuchung mit einbezogen, da die verglichenen Kohorten nach der Art des Calcineurin- Inhibitors gewählt wurden. Abbildung 6 veranschaulicht die Anzahl der ausgeschlossenen Patienten anhand der oben genannten Ausschlusskriterien. 29 . Abbildung 6: Auswahl der Patientengruppen ausgehend von dem Gesamtkollektiv unter Berücksichtigung der Ausschlusskriterien. 30 3.2. Datensammlung Bei der halbjährlichen Nachkontrolle werden laborchemisch Elektrolyte, Gerinnung, Infektionsserologie und Blutbild untersucht. Apparativ erfolgen eine Echokardiographie, eine Elektrokardiographie sowie eine Röntgenaufnahme des Thorax. In Rahmen des Jahres- Follow- up finden neben den genannten Untersuchungen eine um Tumormarker und cytoimmunologischem Monitoring erweiterte Labordiagnostik statt sowie eine Belastungselektrokardiographie, eine Stressechokardiographie, eine Lungenfunktionsuntersuchung sowie eine Spiroergometrie. Die Daten wurden den gedruckten bzw. digitalen Patientenakten des HDZ entnommen und in die Statistiksoftware IBM SPSS Statistics® Version 21 übertragen und codiert. Organempfängerbezogene Parameter präoperativ: o Alter o Geburts- und Transplantationsdatum o Geschlecht o Größe [m] und Gewicht [kg] und daraus errechneter Body Mass Index [kg/m2] o Kardiale Hauptdiagnose: Kardiomyopathien: Dilatative Kardiomyopathie (DCM), Ischämische Kardiomyopathie (ICM), Restriktive Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie Kardiomyopathie (RCM), (ARVC), Hypertrophische (obstruktive) Kardiomyopathie (HOCM bzw. HNCM), andere Kardiomyopathien (toxische, entzündliche, Schwangerschaftskardiomyopathie) Kongenitale Vitien: Pulmonalstenose, z.B. Vorhof-/ Aortenisthmusstenose, Ventrikelseptumdefekt, Aorten-/ persistierender Ductus Botalli. Valvuläre Vitien: Aorten-/ Pulmonalstenose, Aorten-/ Pulmonalinsuffizenz, Mitral-/ Trikuspidalstenose, Mitral-/ Trikuspidalinsuffizienz. Andere kardiale Grunderkrankung: z.B. Myokarditis, Myokardinfarkt. 31 o Diabetes mellitus o Arterielle Hypertonie o Niereninsuffizienz o Nikotinabusus (auch bei aktueller Nikotinabstinenz) o COPD o Tumoranamnese: Entität Organempfängerbezogene Parameter postoperativ: o Immunsuppression initial und als Erhaltungstherapie, d.h. die erste Therapie, welche mindestens drei Monate lang angewendet wurde. Mögliche Therapien: CSA Monotherapie, CSA+ AZA, CSA+ MMF, TACMonotherapie, TAC+ MMF, TAC+ AZA o Konversionen: Art und Anzahl sofern die neue Medikation mindestens drei Monate erhalten blieb. o Auftreten benigne Neoplasie: klinische und ggf. histologische Diagnostik (Diagnosedatum und Entität) o Auftreten maligne Neoplasie: klinische, laborchemische, bildgebende und ggf. histologische Diagnostik (Diagnosedatum, Entität, Metastasierung und -datum, Tumorrezidiv) o Infektionen: klinische, laborchemische, serologische und ggf. bildgebende Diagnostik und ggf. Erregernachweis während des stationären Aufenthalts oder der ambulanten Nachsorge im HDZ (Anzahl, Datum, Entität). Erfasste Infektionen: Pneumonie, andere Atemwegsinfektion, Harnwegsinfektion, (Schleim-/) Hautinfektion, Gastroenteritis, Bakteriämie, Sepsis, Toxoplasmose, Zytomegalievirus (CMV)- Infektion, Epstein- BarrVirus- (EBV) Primärinfektion, Methicillin- resistenter Staphylococcus areus- (MRSA) Infektion, andere Infektion. o Abstoßungsreaktionen: Akute cortisonpflichtige Abstoßung: Nachweis lymphozytärer Infiltration und Myozytenschädigung in der Endomyokardbiopsie, QRS- Amplitudenverminderung, Arrhythmien, linksventrikuläre Hypertrophie, CK-MB↑, Troponin↑ Akute lymphoablationspflichtige Abstoßung: steroidresistente akute Abstoßungsreaktion, Therapie mit OKT 3 32 o Chronische Abstoßung: Koronarsklerose in Koronarangiographie und intravaskulärem Ultraschall o Neurologische Komplikationen: Diagnose ggf. durch neurologisches Konsil. (30, 31, 32, 33) nicht epileptische Krämpfe/ Tremor: Krämpfe ohne abnorme synchrone kortikale Entladung. Apoplex: ischämischer oder hämorrhagischer Infarkt mit fokalen neurologischen Symptomen. Psychose bzw. Durchgangssyndrom: Desorientierung, Störung von Antrieb, Gedächtnis, Konzentration, psychomotorische Unruhe, evtl. Halluzinationen, Wahn. Polyneuropathie: generalisierte periphere neurogene Schädigung, Parese, Hypo-/ Areflexie, Sensibilitätsstörungen. Epilepsie: chronifizierte rezidivierende epileptogene epileptische Anfälle, zerebrale Funktionsstörung, epilepsiespezifische EEG- Potenziale. Parese bzw. Plegie: inkomplette bzw. totale Lähmung. andere: z.B. Amnesie, Restless legs- Syndrom. o Niereninsuffizienz: Klinische, laborchemische und bildgebende Diagnostik. Ab Stadium 4 der National Kidney Foundation o Todeseintritt: Datum, Todesursache Spenderdaten o Alter o Geschlecht o Größe [m], Gewicht [kg] und daraus errechneter BMI [kg/m2] o Todesursache Für Werte, welche nicht aus den Quellen erhoben werden konnten und folglich in der Datensammlung fehlen, wurde für intervallskalierte Variablen der Median der übrigen Werte und für nominal verteilte Variablen die häufigste Ausprägung eingesetzt. Bei fehlender Tagesangabe eines Malignomdiagnosedatums wurde der 15. des angegebenen Monats gewählt. Eine Konversion auf einen mTORInhibitor am Tag des letzten Follow- up wurde toleriert. Zur Qualitätssicherung 33 wurden alle Dokumentationen von stationären sowie ambulanten Aufenthalten gesichtet. 3.3 Statistik Das Kollektiv wurde im Hinblick auf die Art der immunsuppressiven Therapie (Cyclosporin A vs. Tacrolimus) in zwei Kohorten unterteilt. Es wurde untersucht, ob zwischen den jeweiligen Patientengruppen statistisch signifikante (P< 0,05) Unterschiede in den oben genannten Parametern bestehen. Hierzu wurden die Daten retrospektiv analysiert mit Ermittlung von Mittelwert (normalverteilte Daten), Median (nicht normalverteilte Daten), Standardabweichung (SA), Standardfehler (SE), Minimum, Maximum, P- Wert, Konfidenzintervall, absoluten und relativen Häufigkeiten. Das Vorliegen einer Normalverteilung wurde mit Hilfe des Kolmogorov- Smirnov- Tests untersucht. Die statistische Signifikanz eines Zusammenhangs zwischen der Art der Immunsuppression und einer Variablen wurde für normalverteilte metrische Variablen mit Hilfe des t- Tests für unabhängige Stichproben, für nicht normalverteilte metrische Variablen mit dem Mann Whitney U- Test und für nominale Variablen mit Fishers exakten Test berechnet. Die Überlebensrate bis zum Auftreten eines Ereignisses wurde nach der Kaplan- Meier- Methode analysiert und die Signifikanz mit dem Log- Rank- Test berechnet. Als Zeitraum wurde das Intervall zwischen HTx und dem Eintritt des Ereignisses oder dem letzten Follow up gewählt. Mittels der univariaten Cox- Regressionsanalyse wurde das relative Risiko von Cyclosporin A im Vergleich zu Tacrolimus untersucht. Anschließend wurden in der multivariaten Cox- Regressionsanalyse weitere Kovariaten mit einbezogen und das adjustierte relative Risiko für die Calcineurin- Inhibitoren ermittelt. Die Graphiken wurden mit Hilfe von SPSS®, Microsoft Word® und Corel Draw® erstellt. 34 4. Ergebnisse Es ist eine Publikation geplant, in die Teile der erarbeiten Ergebnisse einfließen werden. Das entsprechende Manuskript mit dem Titel „Incidence of malignant neoplasia after heart transplantation- a comparison between cyclosprorine a and tacrolimus― ist derzeit in Bearbeitung. Die Autorin der vorliegenden Dissertation würde darin als zweite Erstautorin genannt werden. Der eigene Beitrag zu dieser geplanten Publikation besteht in der Sammlung und Auswertung der Daten sowie der Mitwirkung an der Manuskriptverfassung. 4.1. Präoperative Parameter 4.1.1. Geschlecht, Alter und Transplantationsjahr Tabelle 1 zeigt den Vergleich zwischen den beiden CNI- Gruppen im Hinblick auf das Geschlecht der Patienten, ihr Alter bei Transplantation und ihr Jahr der Transplantation. Die beiden Gruppen weisen keinen signifikanten Unterschied bezüglich Geschlecht und Transplantationsjahr auf. Sie unterscheiden sich jedoch signifikant im Hinblick auf das Alter bei Transplantation. Im Mittel liegt es in der CSA- Gruppe mit 58,8±11,4 Jahren über dem der TAC- Patienten mit 49,1±13,0 Jahren (P= 0,001). Tabelle 1: Vergleich von Geschlecht, Alter und Transplantationsjahr zwischen CSA und TAC. HTx- Jahr Cyclosporin A Tacrolimus (n=25) (n=120) Mittelwert± SA Mittelwert± SA 92,0% (23) 79,2% (95) 0,17 Alter bei HTx 58,8 ± 11,4 49,1 ± 13,0 0,001 HTx 2003 16,0% (4) 13,3% (16) 0,75 HTx 2004 24,0% (6) 13,3% (16) 0,22 HTx 2005 20,0% (5) 24,2% (29) 0,80 HTx 2006 20,0% (5) 26,7% (32) 0,62 HTx 2007 20,0% (5) 22,5% (27) >0,999 Geschlecht P (männlich) 35 4.1.2. Indikation zur Herztransplantation In Tabelle 2 sind die kardialen Grunderkrankungen, die eine Herztransplantation indizierten, zusammengefasst. Es liegt kein signifikanter Unterschied vor zwischen den beiden Patientengruppen. Tabelle 2: Vergleich der kardialen Grunderkrankungen zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus. Kardiale Cyclosporin A Tacrolimus P Grunderkrankung (n=25) (n=120) DCM 60,0% (15) 50,8% (61) 0,51 ICM 40,0% (10) 33,3% (40) 0,64 HNCM 0% 3,3% (4) > 0,999 ARVC 0% 2,5% (3) > 0,999 HOCM 0% 0,8% (1) > 0,999 RCM 0% 0,8% (1) > 0,999 Andere 0% 0,8% (1) > 0,999 Kongenitale Vitien 0% 2,5% (3) > 0,999 Valvuläre Vitien 0% 3,3% (4) > 0,999 Andere kardiale 0% 1,7% (2) > 0,999 Kardiomyopathien Grunderkrankungen 36 4.1.3. Vor- und Begleiterkrankungen Im Rahmen der präoperativen Parameter wurden außerdem Vor- und Begleiterkrankungen der Patienten erfasst und in Tabelle 3 gegenübergestellt. Zwischen den beiden Patientengruppen besteht kein signifikanter Unterschied. Tabelle 3: Vergleich der Vor- und Begleiterkrankungen zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus. Vor- und Cyclosporin A Tacrolimus Begleiterkrankungen (n=25) (n=120) Mittelwert ± SA Mittelwert ± SA Arterielle Hypertonie 32,0% (8) 23,3% (28) 0,45 Diabetes mellitus 16,0% (4) 15,0% (18) > 0,999 BMI [kg/cm2] 24,3 ±4,0 24,5± 3,6 0,74 Niereninsuffizienz 36,0% (9) 32,5% (39) 0,82 COPD 4,0% (1) 1,7% (2) 0,44 Apoplex/ TIA 28,0% (7) 15,0% (18) 0,15 Hirnblutung 8,0% (2) 2,5% (3) 0,21 Magen-/ Darmulcus 0% 5,0% (6) 0,59 Benigner Tumor 16,0% (4) 10,8% (13) 0,50 Maligner Tumor 0% 1,7% (2) > 0,999 37 P 4.2. Spenderparameter Die spenderbezogenen Daten einschließlich der Todesursachen sind in Tabelle 4 getrennt nach der Immunsuppression der Organempfänger gegenübergestellt. In Bezug auf Geschlecht und Todesursache sind keine signifikanten Unterschiede zu eruieren. Das Alter der Organspender unterscheidet sich im Vergleich zwischen den Calcineurin- Inhibitoren der Organempfänger signifikant, so liegt es in der CSA- Gruppe durchschnittlich mit 43,2±11,2 Jahren über dem TAC- Gruppe mit 37,0±11,7 Jahren (P= 0,02). Ebenso besteht ein signifikanter Unterschied im Hinblick auf den Spender- BMI (CSA 24,9 kg/cm2 vs. TAC 24,2 kg/cm2, P= 0,04). Tabelle 4: Vergleich der Spenderparameter getrennt nach den Empfängergruppen mit jeweils CSA bzw. TAC. Spenderparameter Cyclosporin A Tacrolimus (n=25) (n=120) Mittelwert ± SA Mittelwert ± SA Median Median 60,0% (15) 45% (54) 0,19 43,2 ±11,2 37,0 ±11,7 0,02 BMI [kg/cm2] 24,9 24,2 0,04 Trauma 24,0% (6) 33,3% (40) 0,48 Intrakranielle 64,0% (16) 47,5% (57) 0,26 Hypoxie 8,0% (2) 9,2% (11) > 0,999 Zerebrale 4,0% (1) 9,2% (11) 0,69 0% 0,8% (1) > 0,999 Geschlecht P (männlich) Alter bei HTx [Jahre] Hämorrhagie Ischämie Zerebraler Tumor 38 4.3. Postoperative Parameter 4.3.1. Beobachtungszeit Die Beobachtungszeit zwischen HTx und letztem Follow up ähnelt sich in beiden Gruppen (P= 0,81); in der CSA- Kohorte beträgt sie durchschnittlich 5,1±1,6 Jahre (1,1 bis 8,0 Jahre) und in der TAC- Kohorte 5,0±1,5 Jahre (1,4 bis 8,1 Jahre). 4.3.2. Immunsuppressive Therapie Die immunsuppressive Erhaltungstherapie nach der Transplantation enthält auf Grund des Studiendesigns bei den untersuchten Patienten einen Calcineurininhibitor als Monotherapie oder in Kombination mit Azathioprin (AZA) oder Mycophenolat- Mofetil (MMF). Cyclosporin A wird signifikant (P= < 0,001) häufiger mit Azathioprin kombiniert und Tacrolimus wird signifikant (P= < 0,001) häufiger zusammen mit Mycophenolat- Mofetil verabreicht (siehe Tabelle 5). Bezüglich der Anzahl der Konversionen der Begleit- Immunsuppression konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Tabelle 5: Vergleich der immunsuppressiven Therapie zwischen den Patientengruppen. Therapie Cyclosporin A Tacrolimus (n=25) (n=120) Median Median Monotherapie 36,0% (9) 25,0% (30) 0,32 Mit AZA 48,0% (12) 12,5% (15) < 0,001 Mit MMF 16,0% (4) 62,5% (75) < 0,001 Anzahl 1 0 0,23 Konversionen 39 P 4.3.3. Neoplasieentstehung Von den 145 in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten weisen fünf (3,4%) postoperative benigne Neoplasien auf, darunter je ein (20,0%) Prostataadenom, Myelolipom der Nebennierenrinde, Keloid und Magenadenom sowie zwei (40,0%) hepatische Hämangiome. Innerhalb der CSA- Gruppe entwickelten 12,0% einen benignen Tumor auf im Vergleich zu 2,5% der TACGruppe (P= 0,06). 15 Patienten (10,3%) entwickelten insgesamt 16 Malignome (CSA 20,0% vs. TAC 8,3%, P= 0,14). Die Verteilung der Tumorentitäten ist in Tabelle 6 zu sehen. Sieben Malignome (43,8%) betreffen die Haut und teilen sich auf in drei Patienten mit Basalzellkarzinom (BCC, 18,8%), zwei mit malignem Melanom (12,5%) und zwei mit spinozellulärem Karzinom (SCC, 12,5%). Das Verhältnis SCC zu BCC beträgt 1/1,5. Die zweithäufigste Malignomentität stellt das Prostatakarzinom dar mit vier betroffenen Patienten (25,0%). Des Weiteren erlitten zwei Herztransplantierte (12,5%) kolorektale Adenokarzinome und je ein Patient (6,3%) ein neuroendokrines Malignom, ein Glandula Parotis- Karzinom und ein Lymphom. Ein Patient entwickelte ein spinozelluläres Karzinom der Wange und ein Karzinom der Parotisdrüse. Tabelle 6: Vergleich der Tumorentitäten zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus. Tumorentität Cyclosporin A Tacrolimus P (n=25) (n=120) Hautmalignom 4,0% (1) 5,0% (6) > 0,999 Prostatakarzinom 4,0% (1) 2,5% (3) 0,54 Kolorektale 8,0% (2) 0% 0,03 Lymphom 4,0% (1) 0% 0,17 Parotis- Karzinom 4,0% (1) 0% 0,32 Endokrines 0% 0,8% (1) > 0,999 Karzinome Malignom 40 Insgesamt trat bei vier Patienten (26,7%) eine Metastasierung auf, darunter ein malignes Melanom mit Befall der Lymphknoten, zwei kolorektale Adenokarzinome zum einen mit Peritonealkarzinose und zum anderen mit pulmonaler sowie hepatischer Metastasierung, außerdem ein neuroendokrines Malignom mit ebenfalls hepatischen und pulmonalen Filiae. Die Freiheit von Malignomen wurde anhand der Kaplan- Meier- Methode analysiert. Die malignomfreie Überlebenszeit endet bei Eintritt des Ereignisses einer malignen Neoplasie oder am Ende des Follow up. Die Fünf- JahresÜberlebensrate ohne Tumor beträgt in der CSA- Gruppe 78,2% und in der TACGruppe 90,6% (P= 0,09). In Abbildung 7 wird die Freiheit von malignen Tumoren im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Immunsuppression dargestellt. Dieser Anteil liegt bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten tendenziell höher als bei denjenigen unter Cyclosporin A- Therapie (P= 0,09). Abbildung 7: Freiheit von Malignomen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. 41 Im Folgenden wurde eine Cox- Regressionsanalyse zur Erfassung des relativen Risikos von CSA im Vergleich zu TAC bezüglich der Neoplasieentwicklung durchgeführt (siehe Tabelle 7). In der univariaten Analyse ist ein tendenziell höheres relatives Risiko für Cyclosporin A gegenüber Tacrolimus zu eruieren (hazard ratio= 2,5, 95% KI [0.8; 7.2]; P= 0,10). Nach Adjustierung auf das Empfängeralter und auf die Begleitmedikation (Monotherapie, MMF oder AZA) zeigt sich jedoch kein Unterschied zwischen den Calcineurin- Inhibitoren. Das Empfängeralter zum Transplantationszeitpunkt stellt als Kovariate in der univariaten und multivariaten Analyse einen eigenständigen prädisponierenden Faktor für die Malignominzidenz dar mit einer hazard ratio= 1,1 (95% KI [1,0; 1,2]; P= 0,003), d.h. eine Steigerung des relativen Risikos um 10% pro Jahr Alterserhöhung. Tabelle 7: Univariate Malignomauftreten. CSA vs. TAC und multivariate Cox- Regressions- Hazard koeffizient Ratio Regressionsanalyse Signifikanz zum Ereignis Konfidenzintervall Untere Obere Grenze Grenze 0,9 2,5 0,10 0,8 7,2 0,2 1,3 0,68 0,4 3,9 -0,4 0,7 0,58 0,2 2,7 univariat CSA vs. TAC adjustiert auf Empfängeralter CSA vs. TAC adjustiert auf Empfängeralter und Begleitmedikation 42 4.3.4. Infektionen Insgesamt traten bei den 145 Patienten 151 im HDZ dokumentierte Infektionen auf. Der Median liegt bei allen Organempfängern bei 1,0 (P= 0,24). In Tabelle 8 sind die Häufigkeiten der verschiedenen Infektionen getrennt nach den Studiengruppen dargestellt. Es besteht lediglich im Auftreten von Harnwegsinfektionen ein signifikanter Unterschied (P= 0,048). Tabelle 8: Vergleich der Infektionshäufigkeiten zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus. Infektion Cyclosporin A Tacrolimus P (n=25) (n=120) Pneumonie 24,0% (6) 12,5% (15) 0,21 Andere 12,0% (3) 8,3% (10) 0,70 Harnwegsinfektion 16,0% (4) 4,2% (5) 0,048 Schleimhautinfektion 0% 5,8% (7) 0,60 Hautinfektion 12,0% (3) 13,3% (16) > 0,999 Gastroenteritis 8,0% (2) 10,0% (12) > 0,999 Sepsis 4,0% (1) 2,5% (3) 0,54 Bakteriämie 0% 1,7% (2) > 0,999 Andere Infektionen 8,0% (2) 2,5% (3) 0,21 Art der Infektion 4,0% (1) 7,5% (9) > 0,999 Toxoplasmose 4,0% (1) 3,3% (4) > 0,999 CMV- Infektion 20,0% (5) 13,3% (16) 0,36 EBV- 4,0% (1) 1,7% (2) 0,44 0% 1,7% (2) > 0,999 Atemwegsinfektion unbekannt Primärinfektion MRSA- Infektion 43 Nach fünf Jahren waren 39,6% der CSA- Patienten und 41,1% der TACPatienten frei von Infektionen (P= 0,76). Die Freiheit von Infektionen im zeitlichen Verlauf nach HTx in Abhängigkeit des Calcineurin- Inhibitors ist in Abbildung 8 wiedergegeben (P= 0,77). Abbildung 8: Freiheit von Infektionen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. 44 4.3.5. Abstoßungsreaktionen Während des Follow up traten sowohl bei den Patienten mit Cyclosporin A als auch bei denjenigen mit Tacrolimus akute lymphoablationspflichtige Abstoßungsreaktionen sowie Transplantatvaskulopathien auf. In Tabelle 9 werden die jeweiligen Häufigkeiten der beiden Gruppen gegenübergestellt, wobei kein signifikanter Unterschied zu erkennen ist. Tabelle 9: Häufigkeit von akuten und chronischen Abstoßungsreaktionen der Patienten mit CSA bzw. TAC. Abstoßungsreaktion Akute Cyclosporin A Tacrolimus P (n=25) (n=120) 8,0% (2) 23,3% (28) 0,11 4,0% (1) 7,5% (9) > 0,999 lymphoablationspflichtige Abstoßung Chronische Abstoßung Fünf Jahre nach HTx hatten 92,0% (CSA) bzw. 76,6% (TAC) keine lymphoablationspflichtige Abstoßungsreaktion erlitten (P= 0,09). 45 Die Kaplan- Meier- Kurven in Abbildung 9 veranschaulichen die Freiheit von akuten lymphoablationspflichtigen Abstoßungen der beiden Patientenkohorten (P= 0,09). Abbildung 9: Freiheit von lymphoablationspflichtigen Abstoßungsreaktionen zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. im In der Cox- Regressionsanalyse zeigt sich keine signifikante Risikoreduktion durch Cyclosporin A (hazard ratio= -1,09; 95% KI [0,6; 1,9]; P= 0,14). 46 Fünf Jahre postoperativ waren unter CSA 96,0% und unter TAC 89,8% frei von einer Graftvaskulopathie als Manifestation einer chronischen Abstoßungsreaktion (P= 0,59). Die Freiheit von Transplantatvaskulopathien ist in Abbildung 10 graphisch dargelegt (P= 0,59). Abbildung 10: Freiheit von chronischen Abstoßungsreaktionen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. 47 4.3.6. Niereninsuffizienz Von den Organempfängern, welche präoperativ eine intakte Nierenfunktion aufwiesen, wurden nach Transplantation unter CSA- Therapie tendenziell mehr (31,3%) Patienten niereninsuffizient als unter TAC- Therapie (24,7%; P= 0,07). Die Fünf- Jahres- Überlebensrate ohne Auftreten einer Niereninsuffizienz gleicht sich innerhalb der beiden Kohorten (CSA 60,0% vs. TAC 60,8%; P= 0,34). Abbildung 11 zeigt die Überlebenskurven ohne Auftreten einer Niereninsuffizienz im Verlauf des Follow up (P= 0,43). Abbildung 11: Freiheit von einer Niereninsuffizienz im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. 48 4.3.7. Neurologische Komplikationen In Tabelle 10 sind die prozentualen Anteile der neurologischen Symptome in den Kohorten der Patienten mit Cyclosporin A und mit Tacrolimus zusammengefasst. Es liegt kein signifikanter Unterschied im Auftreten neurologischer Komplikationen vor (CSA 16,0% vs. TAC 18,3%; P> 0,999). Tabelle 10: Neurologische Komplikationen unter den jeweiligen Immunsuppressiva. Neurologische Cyclosporin A Tacrolimus p Komplikation (n=25) (n=120) Nicht epileptische Krämpfe/ 4,0% (1) 4,2% (5) > 0,999 Apoplex 0% 2,5% (3) > 0,999 Psychose/ 4,0% (1) 1,7% (2) 0,44 Polyneuropathie 0% 7,5% (9) 0,36 Epilepsie 0% 1,7% (2) > 0,999 Parese 4,0% (1) 1,7% (2) 0,44 Andere neurologische 0% 2,5% (3) > 0,999 Tremor Durchgangssyndrom Komplikationen Die beiden Studiengruppen ähneln sich hinsichtlich des Anteils der Patienten ohne entsprechende Symptome nach fünf Jahren Beobachtung (CSA 84,0% vs. TAC 80,2%; P= 0,84). 49 Abbildung 12 veranschaulicht den zeitlichen Verlauf der Freiheit von neurologischen Symptomen unter den jeweiligen Calcineurin- Inhibitoren (P= 0,81). Abbildung 12: Freiheit von neurologischen Komplikationen im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. 50 4.3.8. Überleben und Todeseintritt Insgesamt verstarben im Laufe des Beobachtungsintervalls 16,0% der Patienten unter CSA- Therapie und 5,8% derjenigen unter TAC- Therapie (P= 0,10). In Tabelle 11 sind die zum Tode führenden Erkrankungen der beiden Patientengruppen zusammengefasst. In der CSA- Kohorte stellt eine Tumorerkrankung signifikant (P= 0,003) häufiger die Todesursache dar als in der TAC- Kohorte. Tabelle 11: Vergleich der Todesursachen. Todesursache Cyclosporin A Tacrolimus P (n=25) (n=120) Tumor 100% (4) 14,3% (1) 0,003 Transplantatvaskulopathie 0% 14,3% (1) > 0,999 Akute Abstoßung 0% 42,9% (3) 0,24 Leberversagen 0% 14,3% (1) > 0,999 Unbekannt 0% 14,3% (1) > 0,999 Die TAC- Patienten weisen eine tendenziell höhere 5- Jahres- Überlebensrate auf (CSA 83,1% vs. TAC 94,2%; P= 0,09). 51 Die Überlebenszeitkurven in Abhängigkeit des Calcineurin- Inhibitors sind in Abbildung 13 zu sehen (P= 0,09). Abbildung 13: Kumulatives Überleben im zeitlichen Verlauf in Abhängigkeit der Calcineurin- Inhibitoren. 52 In der univariaten Cox- Regressionsanalyse zum Ereignis Todeseintritt im Beobachtungsintervall zwischen HTx und letztem Follow up ist ein tendenziell höheres relatives Risiko für Cyclosporin A im Vergleich zu Tacrolimus festzustellen (hazard ratio= 2,7, 95% KI [0,8; 9,4], P= 0,11). Nach Adjustierung auf das Empfängeralter sowie die Begleitmedikation liegt jedoch kein Unterschied zwischen den Immunsuppressiva vor (siehe Tabelle 12). Tabelle 12: Univariate und multivariate Cox Todeseintritt. CSA vs. TAC Regressions- Hazard koeffizient Ratio Regressionsanalyse zum Ereignis Signifikanz Konfidenzintervall Untere Obere Grenze Grenze 1,0 2,7 0,11 0,8 9,4 0,7 2,0 0,30 0,5 7,4 0,7 2,0 0,39 0,4 9,0 univariat CSA vs. TAC adjustiert auf Empfängeralter CSA vs. TAC adjustiert auf Empfängeralter und Begleitmedikation 53 5. Diskussion 15 der 145 Patienten (10,3%) erkrankten im Beobachtungsintervall von 5,0±1,52 Jahren postoperativ an einer malignen Neoplasie. Diese Häufigkeit liegt im Bereich der publizierten Ergebnisse: Hoffmeier et al. erfassten 11% nach durchschnittlich 5,0 Jahren, Rinaldi et al. 11,6% in 5,9±3,6 Jahren, ElHamamsy et al. 20,2% in 8,3±4,8 Jahren, Dösch 30,8% nach 9,2±4,7 Jahren und Roussel et al. 48,1% in 12±5,6 Jahren (14, 20, 22, 41, 77, 78). Die Inzidenz postoperativer Krebserkrankungen steigt offensichtlich mit der Länge des Follow up, da die Dauer der Exposition gegenüber der iatrogenen Immunsuppression steigt und damit die Wahrscheinlichkeit, dass entartete Zellen nicht vom Immunsystem eliminiert werden und zu einer manifesten Krebserkrankung führen. Die Neuerkrankungsrate in der Allgemeinbevölkerung betrug 2008 1145,7 pro 100000 Einwohner (1,15%) und liegt folglich deutlich unter der Inzidenz der immunsupprimierten Patienten (101). Eine Malignomentwicklung nach Herztransplantation ist häufiger zu verzeichnen als nach Nierentransplantation (NTx), so berichteten Yunus et al. von lediglich 2,4% Tumorauftreten nach NTx während Adami et al. eine Häufigkeit von 3,9% eruierten im Gegensatz zu 4,9% nach anderen Organtransplantationen (1, 100). Die Tumorinzidenz im Allgemeinen ist laut Ippoliti et al. nach HTx doppelt so hoch wie nach NTx und die Inzidenz für PTLD im Speziellen sogar dreifach erhöht nach Opelz et al. (43, 68). Nach HTx entwickeln sich Hautmalignome durchschnittlich schneller als nach NTx laut Euvrard et al. (24). In der Literatur wird als potentielle Ursache für die erhöhte Morbidität nach HTx die intensivere Immunsuppression im Vergleich zur NTx postuliert, bei der im Falle einer Abstoßung eine Dialysebehandlung möglich ist während auf eine unzureichende Immunsuppression nach HTx der Tod folgt (24, 43, 92). In dieser Untersuchung wurden 16 maligne Neoplasien diagnostiziert; die Hautmalignome stellen den größten Anteil mit 43,8%, darunter 18,8% Basalzellkarzinome (BCC), 12,5% maligne Melanome und 12,5% spinozelluläre Karzinome (SCC), sodass das Verhältnis SCC/BCC 1/1,5 beträgt. 25% der Malignompatienten weisen ein Prostatakarzinom auf, 12,5% ein kolorektales Adenokarzinom, und je 6,3% ein neuroendokrines Malignom, ein Glandula 54 Parotis- Karzinom und ein Lymphom. Die Dominanz der Hautmalignome generell deckt sich mit den Ergebnissen von El- Hamamsy et al. (42%), Roussel et al. (49,2%) und Hoffmeier et al. (64%) mit zum Teil höherer Inzidenz bei ähnlichem oder längerem Nachbeobachtungsintervall als in der vorliegenden Untersuchung (1, 10, 22, 41, 78). Insgesamt steigt der Anteil des Hautkrebses mit der Länge des Beobachtungszeitraums, bei Caforio et al. von 15% nach fünf Jahren auf 35% nach zehn Jahren, bei Fortina et al. von 11% nach fünf Jahren auf 27,5% nach zehn Jahren, und die Inzidenz des NMSC (non melanoma skin cancer) von 7,3% nach fünf Jahren, über 26,9% nach zehn Jahren, auf 56,5% nach 15 Jahren bei Geusau et al (10, 28, 34). Das Verhältnis von SCC/BCC beträgt in der Allgemeinbevölkerung 1/4, bei Organempfängern besteht allerdings eine umgekehrte Relation in der Größenordnung von 1,43/1 bis 2,2/1 (7, 10, 28, 29, 34, 71). Als Grund postulieren Fortina et al. die stärkere Abhängigkeit der Elimination des SCC vom Immunsystem, sodass unter Immunsuppression die Inzidenz des SCC stärker ansteigt als die des weniger immunogenen BCC (28). Ein weiterer Aspekt besteht darin, dass auch in der Allgemeinbevölkerung eine höhere UV- Licht- Abhängigkeit des SCC im Vergleich zum BCC gegeben ist (29). Durch UV- Licht werden Zellschäden verursacht, die zur Entartung der Zelle führen können, die bei den Transplantierten jedoch weniger eliminiert werden, sodass es zur häufigeren Entwicklung von SCC kommt. In dieser Studie konnte diese Gegebenheit nicht bestätigt werden, möglicherweise auf Grund der geringen Fallzahlen von drei Basalzellkarzinomen und zwei spinozellulären Karzinomen. Der Anteil des Prostatakarzinoms per se liegt bei Chen et al. bei 12,5% und bei Tenderich et al. im Rahmen der urologischen Malignome bei 25% und entspricht damit dem Ergebnis dieser Studie mit ebenfalls 25% Prostatakarzinomen bzw. urologischen Malignomen (12, 92). Auch im Hinblick auf das Auftreten kolorektaler Karzinome stimmen die Häufigkeiten dieser Studie (12,5%) und derjenigen von Tenderich et al. (15,9%) überein (92). 6,3% der Krebserkrankungen gehören zur Gruppe der PTLD, dieser geringe Anteil ähnelt dem Ergebnis der Studien von Tenderich et al. (9,4%), Taylor et al. (6,3%) und El- Hamamsy et al. (5%) (22, 89, 92). Andere Untersuchungen erfassten eine höhere Inzidenz von 18,2% oder 38,9%, wobei Hsu et al. ihr 55 Ergebnis mit der niedrigen Häufigkeit von Hautmalignomen in der chinesischen Studienpopulation erklären (14, 42). In früheren Studien finden sich Hinweise darauf, dass Cyclosporin A als transplantationsspezifischer Risikofaktor mit einer erhöhten Malignominzidenz assoziiert ist (20, 44, 70, 85, 87, 90, 94, 96). Sowohl Stehlik et al. als auch Watorek et al. erhoben in ihren Studien bei HTx- bzw. NTx- Patienten die höchste Malignominzidenz unter der Kombination aus CSA und AZA gegenüber CSA und MMF sowie TAC und MMF (87, 96). In zwei Metaanalysen (Penn et al., Ye et al.), welche die Daten aus sieben bzw. zehn Studien auswerteten und damit insgesamt jeweils ein Kollektiv von ca. 900 Patienten umfassten, konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den CNI In Bezug auf die Neoplasierate eruiert werden (72, 99). Darüber hinaus wurde in Studien nach Lungen- bzw. Nierentransplantation ebenfalls kein Vorteil für CSA oder TAC dokumentiert (25, 50). In der vorliegenden Untersuchung konnte bzgl. der Malignomhäufigkeit kein Unterschied erfasst werden (CSA 20,0% vs. TAC 8,3%, P= 0,14), jedoch eine tendenziell höhere malignomfreie Fünf- Jahres- Überlebensrate der TACGruppe im Vergleich zur CSA- Gruppe (TAC 90,6% vs. CSA 78,2%, P= 0,09). Gleichwohl geht CSA in der univariaten Cox- Regressionsanalyse mit einem tendenziell höheren relativen Risiko für die postoperative Neoplasieentwicklung einher (hazard ratio= 2,5, P= 0,10). Nach Adjustierung auf das Empfängeralter sowie die immunsuppressive Begleitmedikation ist in der multivariaten CoxRegressionsanalyse jedoch kein Unterschied zwischen den CalcineurinInhibitoren im Hinblick auf die Malignominzidenz zu erfassen. Das Patientenalter geht mit einer signifikanten Steigerung der hazard ratio einher, so erhöht sich pro Jahr das relative Risiko für eine Neoplasie um 10% (P= 0,003). Demzufolge beruht der tendenzielle Vorteil von Tacrolimus bezüglich der Tumorentstehung vermutlich auf dem signifikant niedrigeren Alter der Patienten zum Transplantationszeitpunkt, welches im Mittel bei 49,1±13,0 Jahren liegt im Vergleich zu 58,8±11,4 Jahren der CSA- Patienten (P= 0,001). Fortgeschrittenes Alter wird in der Literatur mehrfach als Risikofaktor für Krebs nach Transplantation beschrieben und geht auch in der Allgemeinbevölkerung mit einer erhöhten Tumorrate einher; so lag das Erkrankungsalter 2007/08 in Deutschland im Mittel bei 69 Jahren (9, 17, 20, 28, 41, 77, 92, 101). 56 Die erfasste Risikosteigerung um das 1,1fache pro Jahr deckt sich mit den Ergebnissen von Rinaldi et al. sowie Geusau et al. (34, 77). Cafario et al. verglichen die Hautkrebsinzidenz zwischen Patienten über 50 Jahren und Jüngeren und erfassten in der älteren Kohorte eine 7,3fach höhere Malignomrate; wie in der vorliegenden Studie stellte das Alter den wichtigsten prädisponierenden Faktor dar (10). Der Grund für die Inzidenzsteigerung mit zunehmendem Alter liegt u.a. darin, dass in Folge des längeren Zeitraums mehr Zellteilungen erfolgen und die Wahrscheinlichkeit für Teilungsfehler mit potentieller Entartung zunimmt. Außerdem liegt eine längere Exposition gegenüber mutagen wirkender Noxen vor. Die Patienten unter Cyclosporin A weisen eine tendenziell niedrigere 5– JahresÜberlebensrate auf (TAC 94,2% vs. 83,1%, P= 0,09) und gehen in der univariaten Cox- Regressionsanalyse mit einer tendenziellen Steigerung des relativen Risikos einher (hazard ratio 2,7, P= 0,11). Nach Adjustierung auf das Empfängeralter und die Begleitmedikation in der multivariaten Cox- Regressionsanalyse zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied, sodass das Alter vermutlich erneut einen größeren Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit besitzt als einer der CNI. Die 5- Jahres- Überlebensraten der Studienpopulation liegen höher als in Untersuchungen von Del Rizzo et al. (69,1%), Roussel et al. (75%) und Lubitz et al. (68,5%) (18, 55, 78). Die Ursache liegt wahrscheinlich darin, dass von der vorliegenden Studie HTx- Patienten, welche innerhalb des ersten Jahres verstorben sind, ausgeschlossen wurden. Im Hinblick auf die Infektionshäufigkeit und Freiheit von Infektionen nach fünf Jahren konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den CalcineurinInhibitoren eruiert werden (CSA 39,6% vs. TAC 41,1%, P= 0,76), damit bekräftigt diese Untersuchung die Ergebnisse früherer Studien (36, 50, 51, 60, 72, 74, 75, 91, 97). Lediglich im Auftreten von Harnwegsinfektionen zeigt sich ein signifikanter Unterschied (CSA 16,0% vs. TAC 4,2%, P= 0,048), dies ist vermutlich auf das höhere Alter der Cyclosporin- Gruppe zurückführen, da ältere Patienten eine Risikogruppe für Harnwegsinfektionen darstellen (57). 57 Des Weiteren gleichen sich die beiden Patientenkohorten im Auftreten einer postoperativ erstmanifestierten Niereninsuffizienz (CSA 31,3% vs. TAC 24,7%, P= 0,58). In mehreren Studien konnte ebenfalls gezeigt werden, dass diese unerwünschte Arzneimittelwirkung unter beiden CNI ähnlich häufig auftritt (47, 60, 72, 75, 80, 83, 91). In Bezug auf die Fünf- Jahres- Überlebensrate ohne lymphoablationspflichtige Abstoßung zeigt sich ein tendenzieller Vorteil der CSA- Gruppe (CSA 92,0% vs. TAC 76,6%, P= 0,09). Dies lässt sich jedoch nicht auf die Häufigkeit akuter lymphoablationspflichtiger Abstoßungsreaktionen übertragen (hazard ratio= 1,09; P= 0,14). Im Hinblick auf die Rate akuter Abstoßungsreaktionen existieren widersprüchliche Ergebnisse in der Literatur, welche entweder beide CNI als gleichwertig betrachten oder Tacrolimus mit einer niedrigeren Häufigkeit in Verbindung bringen (11, 25, 36, 50, 51, 59, 72, 76, 79, 80, 91, 99). Die mögliche Prävention pharmakologischen durch Potenz Tacrolimus begründet könnte liegen, die in seiner über eine höheren stärkere Immunsuppression eine Abstoßungsreaktion verhindert (15, 51). Hinsichtlich des Eintretens einer Transplantatvaskulopathie geben einige Studien Hinweise auf einen präventiven Effekt von Tacrolimus auf Grund seines günstigeren kardiovaskulären Nebenwirkungsprofils, da es weniger Hypertonie und Hyperlipidämie als Cyclosporin A auslösen soll (45, 48, 49, 55, 60, 72, 73, 76, 80, 83, 84, 91, 95, 99). Insgesamt scheint es jedoch keine klare Tendenz zu geben (11, 16, 46, 81). In dieser Untersuchung konnte hinsichtlich der Häufigkeit der Transplantatvaskulopathie (CSA 4,0% vs. TAC 7,5%, P= >0,999) ebenfalls kein Unterschied nachgewiesen werden. Ebenso ist kein signifikanter Unterschied im Auftreten neurologischer Komplikationen zu erfassen, nach fünf Jahren Beobachtung waren 84,0% (CSA) bzw. 80,2% (TAC) frei von entsprechenden Symptomen (P= 0,81). Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass im untersuchten Patientenkollektiv des Herz- und Diabeteszentrums NRW keine signifikanten Unterschiede zwischen Cyclosporin A und Tacrolimus bezüglich der Malignominzidenz und des postoperativen Outcomes einschließlich der Mortalität zu erfassen sind. 58 Die Aussagekraft dieser Studie wird begrenzt durch ihren retrospektiven Charakter sowie ihre geringe Fallzahl. Dennoch fällt auf, dass die erhobenen Ergebnisse den Beobachtungen verschiedener Studien und Metaanalysen gleichen, welche beide Calcineurin- Inhibitoren als weitestgehend gleichwertig im Hinblick auf postoperative Komplikationen, einschließlich Krebserkrankungen, beurteilen. Insgesamt weisen einige Studien auf einen potentiell präventiven Effekt des Tacrolimus bzgl. akuter Abstoßungsreaktionen hin, dies konnte hier nicht nachgewiesen werden. Schließlich hängt die Wahl des Immunsuppressivums weiterhin von den individuellen Bedingungen der Patienten ab und es kann keine allgemeingültige Therapieempfehlung für einen CNI ausgesprochen werden. 59 6. Zusammenfassung In der vorliegenden Studie wurden die Daten von 145 Patienten, welche zwischen 2003 und 2007 im Herz- Diabeteszentrum NRW herztransplantiert wurden, retrospektiv analysiert. Das Follow up reicht bis Oktober 2011. Die Patienten wurden mit einem Calcineurin- Inhibitor in Kombination mit einem DNA- Synthese- Hemmer wie Azathioprin oder Mycophenolat- Mofetil therapiert. Ausschlusskriterien waren u.a. die Therapie mit mTOR- Inhibitoren, Re- HTx und Minderjährigkeit bei HTx. Es wurden Cyclosporin A- Patienten (n= 25) und Tacrolimus- Patienten (n= 120) verglichen hinsichtlich präoperativer und spenderbezogener Parameter, postoperativer Malignominzidenz sowie Komplikationen und Mortalität. Die beiden Studiengruppen waren vergleichbar in Bezug auf Geschlecht, Transplantationsjahr, kardialer Grunderkrankung sowie weiterer Vorerkrankungen, unterschieden sich jedoch signifikant im Alter bei HTx (CSA 58,8±11,4 Jahre vs. TAC 49,1±13,0 Jahre, P= 0,001) und Spenderalter (CSA 43,2±11,2 vs. TAC 37,0±11,7; P= 0,02). Insgesamt wurden 16 Malignome bei 15 Patienten diagnostiziert (CSA 20,0% vs. TAC 8,3%, P= 0,14). Hautmalignome stellten dabei die häufigste Tumorentität dar (43,8%). In der altersadjustierten Cox- Regressionsanalyse besteht kein Unterschied hinsichtlich des malignomfreien Überlebens (hazard ratio 1,3; P= 0,68) und der generellen Überlebensrate (hazard ratio 2,0; P= 0,30). Das Alter der Organempfänger geht mit einer signifikanten Erhöhung des relativen Risikos für eine Neoplasie einher (hazard ratio= 1,1; P= 0,003). Zwischen den CNI ist kein signifikanter Unterschied zu erfassen in Bezug auf das Auftreten von Infektionen, akuten lymphoablationspflichtigen sowie chronischen Abstoßungen, postoperativ erstmanifestierter Niereninsuffizienz und neurologischen Komplikationen. Insgesamt erscheinen die beiden Therapieregimen innerhalb des Patientenkollektivs des HDZ gleichwertig hinsichtlich des postoperativen Outcomes einschließlich Malignominzidenz und Mortalität. Diese Beobachtung wird unterstützt durch verschiedene Studien, in denen die beiden CalcineurinInhibitoren vergleichbare Ergebnisse bezüglich der Prognose aufwiesen. 60 7. Literaturverzeichnis 1 Adami, J., Gäbel, H., Lindelöf, B., Ekström, K., Rydh, B., Glimelius, B. et al. (2003). Cancer risk following organ transplantation: a nationwide cohort study in Sweden. Br J Cancer, 89 (7), S. 1221–1227. 2 Aktories, K.; Försterman, U.; Hofmann, F.; Starke, K. (Hg.) (2008). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Aufl. München: Elsevier Urban & Fischer. 3 Aliabadi, A. Z., Zuckermann, A. O., Grimm, M. (2007). Immunosuppressive Therapy in Older Cardiac Transplant Patients. Drugs & Aging, 24 (11), S. 913– 932. 4 Baba, H., Gaspert, A., Höfler, G. (2008). Transplantationspathologie. In: Böcker, W., Heitz, P. (Hrsg.): Pathologie. 4. Aufl. München, Jena: Elsevier, Urban & Fischer, S. 1213–1224. 5 Baran, D. A., Galin, I. D., Gass, A. L. (2002). Current practices: immunosuppression induction, maintenance, and rejection regimens in contemporary post-heart transplant patient treatment. Curr. Opin. Cardiol, 17 (2), S. 165–170. 6 Baran, D. A., Galin, I. D., Gass, A. L. (2004). Calcineurin inhibitor-associated early renal insufficiency in cardiac transplant recipients: risk factors and strategies for prevention and treatment. Am J Cardiovasc Drugs, 4 (1), S. 21– 29. 7 Bavinck, J., Boer, A. de, Vermeer, B., Hartevelt, M. (1993). Sunlight, keratotic skin lesions ans skin cancer in renal transplant recipients. Br J Dermatol, 129 (3), S. 242–249. 8 Böcker, W., Höfler, K., Lax, S., Poremba, C., Moll, R., Tannapfel, A., ProbstHensch, N. (2008). Tumorerkrankungen. In: Böcker, W., Heitz, P. (Hrsg.): Pathologie. 4. Aufl. München, Jena: Elsevier, Urban & Fischer, S. 167–215. 9 Brewer, J. D. (2009). Incidence of and Risk Factors for Skin Cancer After Heart Transplant. Arch Dermatol., 145 (12), S. 1391–1396. 61 10 Caforio, A. L., Fortina, A. B., Piaserico, S., Alaibac, M., Tona, F., Feltrin, G. et al. (2000). Skin cancer in heart transplant recipients: risk factor analysis and relevance of immunosuppressive therapy. Circulation, 102 (19), S. 222–227. 11 Castel, M., Farrero, M., Vallejos, I., Cardona, M., Regueiro, A., Pérez-Villa, F. (2011). Primary Immunosuppression and Outcome Differences After Heart Transplantation: Tacrolimus Versus Cyclosporine. Transplantation Proceedings, 43 (6), S. 2244–2246. 12 Chen, P.-L., Chang, H.-H., Chen, I.-M., Lai, S.-T., Shih, C.-C., Weng, Z.-C. et al. (2009). Malignancy After Heart Transplantation. Journal of the Chinese Medical Association, 72 (11), S. 588–593. 13 Costanzo, M., Augustine, S., Bourge, R. e. a. (1995). Selection and treatment of candidates for heart transplantation (A statement for health professionals from the Committee on Heart Failure and Cardiac Transplantation of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association). Circulation, 92 (12), S. 3593–3612. 14 Couetil, J. P., McGoldrick, J. P., Wallwork, J., English, T. A. (1990). Malignant tumors after heart transplantation. J Heart Transplant., 9 (6), S. 622– 626. 15 Crespo-Leiro, M. (2003). Tacrolimus in heart transplantation. Transplantation Proceedings, 35 (5), S. 1981–1983. 16 Crespo-Leiro, M. (2005). Calcineurin inhibitors in heart transplantation. Transplant Proc, 37 (9), S. 4018–4020. 17 Curtil, A., Robin, J., Tronc, F., Ninet, J., Boissonnat, P., Champsaur, G. (1997). Malignant neoplasms following cardiac transplantation. Eur J Cardiothorac Surg., 12 (1), S. 101–106. 18 Del Rizzo, D. F., Menkis, A. H., Pflugfelder, P. W., Novick, R. J., McKenzie, F. N., Boyd, W. D., Kostuk, W. J. F. (1999). The role of donor age and ischemic time on survival following orthotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant., 18 (4), S. 310–319. 62 19 Dohrmann, H. (2009). Thionamide hemmen die Transkriptionsfaktoren NFκB, AP-1 und NFAT in T- Lymphozyten. Promotion. Albert- LudwigsUniversität, Freiburg im Breisgau. Klinik für Anaesthesiologie und Intensivmedizin. 20 Dösch, A. (2010). Brennpunkte der Herztransplantationsnachsorge. Transplantationsmedizin, 22, S. 64. 21 Eisen, H., Ross, H. (2004). Optimizing the immunosuppressive regimen in heart transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 23 (5), S. 207–213. 22 El-Hamamsy, I., Stevens, L.-M., Carrier, M., Pelletier, G., White, M., Tremblay, F., Perrault, L. P. (2005). Incidence and prognosis of cancer following heart transplantation using RATG induction therapy. Transplant Int, 18 (11), S. 1280–1285. 23 Espana, A. (1995). Skin cancer in heart transplant recipients. J Am Acad Dermatol, 32 (3), S. 458–465. 24 Euvrard, S., Kanikatis, J., Poureil-Noble, C. (1995). Comparative epidemiologic study of premalignant and malignant epithelial cutaneous lesions devoloping kidney and heart transplantation. J Am Acad Dermatol, 33 (2), S. 222–229. 25 Fan, Y., Xiao, Y., Weng, Y. (2009). Tacrolimus versus cyclosporine for adult lung transplant recipients: a meta-analysis. Transplant Proc, 41 (5), S. 1821– 1824. 26 Faulk, W. P., Labarrere, C. A., Nelson, D. R., Pitts, D. (1995). Coronary Artery Disease in Cardiac Allografts: Association With Arterial Antithrombin. Transplant Proc 27 (3), S. 1944–1946. 27 Flechner, S. M., Kobashigawa, J., Klintmalm, G. (2007). Calcineurin inhibitor-sparing regimens in solid organ transplantation: focus on improving renal function and nephrotoxicity. Clin Transplant, 22 (1), S. 1–15. 28 Fortina, A. B. (2004). Immunosuppressive Level and Other Risk Factors for Basal Cell Carcinoma and Squamous Cell Carcinoma in Heart Transplant Recipients. Arch Dermatol., 140 (9), S. 1079–1085. 63 29 Fritsch, P. (2008). Haut. In: Böcker, W., Heitz, P. (Hrsg.): Pathologie. 4. Aufl. München, Jena: Elsevier, Urban & Fischer, S. 1025–1056. 30 Gehlen, W. (2010). Anfallsleiden. In: Gehlen, W., Delank, H.-W. (Hrsg.): Neurologie. 12. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 329–349. 31 Gehlen, W. (2010). Syndrome des peripheren Nervensystems. Polyneuropathische Syndrome. In: Gehlen, W., Delank, H.-W. (Hrsg.): Neurologie. 12. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 137. 32 Gehlen, W. (2010). Untersuchung der Motorik und Reflexe. Prüfung des Muskeltonus. In: Gehlen, W., Delank, H.-W. (Hrsg.): Neurologie. 12. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 41–42. 33 Gehlen, W. (2010). Zerebrale Syndrome. Psychopathologische Symptome und Syndrome. In: Gehlen, W., Delank, H.-W. (Hrsg.): Neurologie. 12. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 152. 34 Geusau, A. (2008). Non-melanoma skin cancer and its risk factors in an Austrian population of heart transplant recipients receiving induction therapy. International Journal of Dermatology, 47 (9), S. 918–925. 35 Giannitsis, E., Kurowski, V., Schwabe, K., Stierle, U. (2008). Herz. In: RenzPolster, H., Krautzig, S. (Hrsg.): Basislehrbuch Innere Medizin. 4. Aufl. München, Jena: Elsevier Urban und Fischer, S. 26–197. 36 Groetzner, J., Meiser, B., Schirmer, J., Schenk, S., Scheidt, V., Petrakopulo, V. et al. (2001). Tacrolimus/Mycophenolat- Mofetil vs. Cyclosporine/Mycophenolat- Mofetil: Comparison of Mycophenolate Acid Trough Levels and Coronary Vasomotr Function. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 20 (2), S. 191. 37 Hagl, S. (2010). Herztransplantation in Deutschland: Vom Experiment zur Routine. Transplantationsmedizin, 22., S. 19–28. 38 Hardt, C., Grosse-Wilde, H. (2006). Grundlagen der Transplantationsimmunologie. In: Krukemeyer, M. G., Lison, A. E. (Hrsg.): Transplantationsmedizin- Ein Leitfaden für den Praktiker. 1. Aufl. Berlin: de Gruyter, S. 1–22. 64 39 Hertz, M. I., Aurora, P., Benden, C., Christie, J. D., Dobbels, F., Edwards, L. B. et al. (2011). Scientific Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: introduction to the 2011 annual reports. J Heart Lung Transplant., 30 (10), S. 1071–1132. 40 Hiemann, N. E. (1998). Histomorphometrische Untersuchungen myokardialer Blutgefäßveränderungen nach Herztransplantation. Ein Beitrag zur Pathogenese der Transplantatvaskulopathie. Promotion. Humboldt- Universität zu Berlin, Berlin. Medizinische Fakultät Charité. 41 Hoffmeier, A., Wagner, T., Nashan, D., Rukosujew, A., Erren, M., Schmid, C. et al. (2002). Tumorerkrankungen nach Herztransplantation. Z Kardiol., 91 (12), S. 1013–1023. 42 Hsu, R.-B., Chang, C.-I., Tsai, M.-K., Lee, P.-H., Chou, N.-K., Chi, N.-H. et al. (2010). Low incidence of malignancy in heart-transplant recipients in Taiwan: an update and comparison with kidney-transplant recipients. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 37 (5), S. 1117–1121. 43 Ippoliti, G., Rinaldi, M., Pellegrini, C., Viganò, M. (2005). Incidence of cancer after immunosuppressive treatment for heart transplantation. Crit Rev Oncol Hematol., 56 (1), S. 101–113. 44 Jensen, M. (1967). Chromosome studies in patients treated with azathioprine and amethopterin. Acta Med Scand, 182 (4), S. 445–455. 45 Jung, S. (2009). Tacrolimus oder Ciclosporin A -Welches Immunsuppressivum ist der bessere Partner für Mycophenolat Mofetil in der Behandlung nach Herztransplantation? Promotion. Ludwigs-Maimilians- Universität München, München. Herzchirurgische Klinik und Poliklinik. 46 Keogh, A. (2004). Calcineurin inhibitors in heart transplantation. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 23 (5), S. 202–206. 47 Kobashigawa, J., Patel, J., Furukawa, H., Moriguchi, J. D., Yeatman, L., Takemoto, S. et al. (2006). Five-year results of a randomized, single-center study of tacrolimus vs microemulsion cyclosporine in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant, 25 (4), S. 434–439. 65 48 Kofler, S., Bigdeli, A. K., Kaczmarek, I., Kellerer, D., Müller, T., Schmoeckel, M. et al. (2009). Long-term outcomes after 1000 heart transplantations in six different eras of innovation in a single center. Transpl Int, 22 (12), S. 1140– 1150. 49 Koglin, J., Muscholl, M., Petrakopoulou, P. e. a. (2002). FK506 excels cyclosporine A in prevention of cardiac allograft vasculopathy- a prospective IVUS, angiography and Doppler. J Heart Lung Transplant, 21, S. 68. 50 Krämer, B., Montagnino, G., Del Castillo, D., Margreiter, R., Sperschneider, H., Olbricht, C. et al. (2005). Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin A microemulsion in renal transplantation: 2 year follow-up results. Nephrol Dial Transplant., 20 (5), S. 968–973. 51 Kur, F., Reichenspurner, H., Meiser, B., Welz, A., Fürst, H., Müller, C. et al. (1999). Tacrolimus (FK506) as primary immunosuppressant after lung transplantation. Thorac Cardiovasc Surg., 47 (3), S. 174–178. 52 Lechler, R., George, A. J. T. (2006). Transplantation and Rejection. In: Male, D., Brostoff, J., Roth, D. B., Roitt, I. (Hrsg.): Immunology. 7. Aufl. München, Jena: Mosby Elsevier, S. 383–400. 53 Lehmkuhl, H., Hetzer, R. (2006). Herztransplantation. In: Krukemeyer, M. G., Lison, A. E. (Hrsg.): Transplantationsmedizin- Ein Leitfaden für den Praktiker. 1. Aufl. Berlin: de Gruyter, S. 123–146. 54 Lower, R. R., Shumway, N. E. (1960). Studies on orthotopic homotransplantation of the canine heart. Surgical Forum- 46th Annual Clinical Congress, 11, S. 18–19. 55 Lubitz, S. A., Baran, D. A., Alwarshetty, M. M., Pinney, S., Kaplan, S., Chan, M. et al. (2006). Long-term results of tacrolimus monotherapy in cardiac transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 25 (6), S. 699–706. 56 Lüllmann, H.; Mohr, K.; Wehling, M. (2003). Pharmakologie und Toxikologie. 15. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag. 66 57 Magliano, E., Grazioli, V., Deflorio, L., Leuci, A. I., Mattina, R., Romano, P., Cocuzza, C. E. (2012). Gender and Age-Dependent Etiology of CommunityAcquired Urinary Tract Infections. The Scientific World Journal, 2012 (6), S. 1– 6. 58 Mehra, M., Kobashigawa, J., Starling, R., Russell, S., Uber, P., Parameshwar, J. et al. (2006). Listing Criteria for Heart Transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation Guidelines for the Care of Cardiac Transplant Candidates. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 25 (9), S. 1024–1042. 59 Meiser, B., Groetzner, J., Kaczmarek, I., Landwehr, P., Müller, M., Jung, S. et al. (2004). Tacrolimus or cyclosporine: which is the better partner for mycophenolate mofetil in heart transplant recipients? Transplantation., 78 (4), S. 591–598. 60 Meisner, B. M., Überfuhr, P., Fuchs, A. e. a. (1998). Single-center randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of acute myocardial rejection. J Heart Lung Transplant, 17 (8), S. 782–788. 61 Molossi, S., Clausell, N., Rabinovitch, M. (1993). Coronary Artery Endothelial Interleukin-1b mediates enhanced Fibronectin Production related to PostCardiac Transplant Arteriopathy in Piglets. Circulation, 88 (5), S. 248–256. 62 Münch, F., Rösch, J. (2008). Aufbau und Funktion der Herz-LungenMaschine (HLM). Online verfügbar unter http://www.herzchirurgie.uk- erlangen.de/e1799/e323/e328/index_ger.html, zuletzt aktualisiert am April 2008, zuletzt geprüft am 09.05.2011. 63 Murphy, K., Travers, P., Walport, M. (2009). Der Einsatz der Immunreaktion zur Tumorbekämpfung. In: Murphy, K., Travers, P., Walport, M. (Hrsg.): Janeway- Immunologie. 7. Aufl. Heidelberg: Spektrum- akademischer Verlag, S. 848–854. 64 Netzker, R. (2006). Der Zellzyklus. In: Rassow, J., Hauser, K., Netzker, R., Deutzmann, R. (Hrsg.): Biochemie. 1. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 512–516. 67 65 Netzker, R. (2006). Mechanismen der Signaltransduktion. Rezeptoren in der Zellmembran. In: Rassow, J., Hauser, K., Netzker, R., Deutzmann, R. (Hrsg.): Biochemie. 1. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 545–562. 66 Netzker, R. (2006). Molekulare Onkologie. In: Rassow, J., Hauser, K., Netzker, R., Deutzmann, R. (Hrsg.): Biochemie. 1. Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, S. 522–534. 67 Olariu, A. e. a. (2008). De- novo- Koronarsklerose bei Herztransplantierten. Transplantationsmedizin, 20, S. 31–36. 68 Opelz, G., Dohler, B. (2004). Lymphomas After Solid Organ Transplantation: A Collaborative Transplant Study Report. Am J Transplant, 4 (2), S. 222–230. 69 Overbeck, M. (2008). Herz- und Herz- Lungen- Transplantation im Kindesalter. In: Schumacher, G., Hess, J., Bühlmeyer, K. (Hrsg.): Klinische Kinderkardiologie. Diagnostik und Therapie der angeborenen Herzfehler. 4. Aufl. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, S. 565–571. 70 Penn, I. (1996). Cancers in cyclosporine- treated versus azathioprinetreated patients. Transplant Proc, 28, S. 876–878. 71 Penn, I. (1997). Skin disorders in organ transplant recipients. Arch Dermatol., 133, S. 221–223. 72 Penninga, L., Møller, C., Gustafsson, F. (2010). Tacrolimus versus cyclosporine as primary immunosuppression after heart transplantation: systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomised trials. Eur J Clin Pharmacol, 66 (12), S. 1177–1187. 73 Petrakopoulou, P., Anthopoulou, L., Muscholl, M., Klauss, V., Scheidt, W. von, Uberfuhr, P. et al. (2006). Coronary endothelial vasomotor function and vascular remodeling in heart transplant recipients randomized for tacrolimus or cyclosporine immunosuppression. J. Am. Coll. Cardiol., 47 (8), S. 1622–1629. 74 Pham, S., Kormos, R., Hattler, B. e. a. (1996). A prospective trial of tacrolimus (FK 506) in clinical heart transplantation: intermediate-term results. J Thorac Cardiovasc Surg, 111 (4), S. 764–772. 68 75 Reichart, B., Meiser, B., Vigano, M. e. a. (1998). European Multicenter Tacrolimus (FK506) Heart Pilot Study: one-year results--European Tacrolimus Multicenter Heart Study Group. J Heart Lung Transplant, 17 (8), S. 775–781. 76 Reichart, B., Meiser, B., Viganò, M., Rinaldi, M., Yacoub, M., Banner et al. (2001). European multicenter tacrolimus heart pilot study: three year follow-up. J Heart Lung Transplant., 20 (2), S. 249–250. 77 Rinaldi, M., Pellegrini, C., D'Armini, A. M., Aiello, M., Negri, M., Arbustini, E. et al. (2001). Neoplastic disease after heart transplantation: single center experience. European Journal of Cardio-thoracic Surgery, 19 (5), S. 696–701. 78 Roussel, J., Baron, O., Pe´rigaud, C., Bizouarn, P., Pattier, S., Habash, O., Mugniot (2008). Outcome of heart transplants 15 to 20 years ago: graft survival, post-transplant morbidity, and risk factors for mortality. J Heart Lung Transplant, 27 (5), S. 486–493. 79 Sampaio, M., Cho, Y., Shah, T., Bunnapradist, S., Hutchinson, IV. (2012). Association of immunosuppressive maintenance regimens with posttransplant lymphoproliferative disorder in kidney transplant recipients. Transplantation, 93 (1), S. 73–81. 80 Sánchez-Lázaro, I., Almenar, L., Martínez-Dolz, L. e. a. (2011). A prospective randomized study comparing cyclosporine versus tacrolimus combined with daclizumab, mycophenolate mofetil, and steroids in heart transplantation.. Clin Transplant, 25 (4), S. 606–613. 81 Sánchez-Lázaro, I., Almenar-Bonet, L., Martı´nez-Dolz, L. e. a. (2010). Preliminary results of a prospective randomized study of cyclosporine versus tacrolimus in the development of cardiac allograft vasculopathy at 1 year after heart transplantation. Transplant Proc, 42 (8), S. 3199–3200. 82 Schild, H.-J., Försterman, U. (2008). Autoimmunität und Transplantation. In: Aktories, K., Försterman, U., Hofmann, F., Starke, K. (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Aufl. München: Elsevier Urban & Fischer, S. 371–378. 69 83 Schirmer, J., Meiser, B., Kadner, A., Scheidt, W. von, Klauss, V., Cremer, P. et al. (2001). Tacrolimus versus Cyclosporine after HTx: Comparison of LongTerm Effects. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 20 (2), S. 191. 84 Sedighiani, F. (2006). Tacrolimus vs. Cyclosporin als primäre immunsuppressive Therapie bei akuten rezidivierenden Abstoßungsreaktionen nach Herztransplantation. Eine retrospektive Analyse zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tacrolimus versus Cyclosporin A bei akuten rezidivierenden Abstoßungsreaktionen. Promotion. Ludwigs-Maimilians-Universität München, München. Herzchirurgische Klinik und Poliklinik. 85 Sheil, A. G. (1998). Cancer in immune-suppressed organ transplant recipients: aetiology and evolution. Transplant Proc, 30 (5), S. 2055–2057. 86 Sievers, H., Weyand, M., Kraatz, E., Bernhard, A. (1991). An alternative technique for orthotopic cardiac transplantation, with preservation of the normal anatomy of the right atrium. Thorac Cardiovasc Surg, 39 (2), S. 70–72. 87 Stehlik, J., Edwards, L. B., Kucheryavaya, A. Y., Benden, C., Christie, J. D., Dobbels, F. et al. (2011). The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-eighth Adult Heart Transplant Report—2011. J Heart Lung Transplant, 30 (10), S. 1078–1094. 88 Swinnen, L., Costanzo-Nordin, M., Fisher, S., O'Sullivan, E., Johnson, M., Heroux, A. et al. (1990). Increased Incidence of Lymphoproliferative Disorder after Immunosuppression with the Monoclonal Antibody OKT3 in CardiacTransplant Recipients. N Engl J Med., 323 (25), S. 1723–1728. 89 Taylor, A., Marcus, R., Bradley, J. A. (2005). Post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) after solid organ transplantation. Crit Rev Oncol Hematol., 56 (1), S. 155–167. 90 Taylor, A., Shuster, S. (1992). Skin cancer after renal transplantation: the casual role of azathioprine. Acta Dermatol Venerol, 72 (2), S. 115–119. 70 91 Taylor, D., Barr, M., Radovancevic, B., Renlund, D., Mentzer, R., JR., Smart, F. et al. (1999). A randomized, multicenter comparison of tacrolimus and cyclosporine immunosuppressive regimens in cardiac transplantation: decreased hyperlipidemia and hypertension with tacrolimus. J Heart Lung Transplant, 18 (4), S. 336–345. 92 Tenderich, G., Deyerling, W., Schulz, U., Heller, R., Hornik, L., Schulze, B. et al. (2001). Malignant Neoplastic Disorders Following Long- Term Immunosuppression After Orthotopic Heart Transplantation. Transplant Proc, 33, S. 3653–3655. 93 Thoracic Organ Transplantation Study Group of the German Society of Cardiology–Heart and Lung Research (1996). Indications, contraindications and differential therapeutic alternatives in heart transplantation (Current status and results of a survey by the German Transplantation Programs). Zeitschrift für Kardiologie, 85 (7), S. 519–527. 94 Triemer, H. L., Pearson, T. C., Odom, K. L., Larson, C. P. (2000). Analysis of a single- center experience with mycophenolate mofetil based immunsosuppression in renal transplantation. Clin Transpl, 14 (4), S. 413–420. 95 Valantine, H. (2004). Cardiac allograft vasculopathy after heart transplantation: risk factors and management. J Heart Lung Transplant, 23 (5), S. 187–193. 96 Watorek, E., Boratynska, M., Smolska, D., Patrzalek, D., Klinger, M. (2011). Malignancy after renal transplantation in the new era of immunosuppression. Ann Transplant, 6 (2), S. 14–18. 97 Webster, A., Woodroffe, R., Taylor, R., Chapman, J., Craig, J. (2005). Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev, 19 (4). 98 Yagdi, T., Sharples, L., Tsui, S., Large, S., Parameshwar, J. (2009). Malignancy after heart transplantation: analysis of 24-year experience at a single center. J Card Surg, 24 (5), S. 572–579. 71 99 Ye, F., Ying-Bin, X., Yu-Guo, W., Hetzer, R. (2009). Tacrolimus versus cyclosporine microemulsion for heart transplant recipients: a metaanalysis. J Heart Lung Transplant, 28 (1), S. 58–66. 100 Yunus, M., Aziz, T., Mubarak, M. (2012). Posttransplant Malignancies in Renal Transplant Recipients: 22-years Experience from a Single Center in Pakistan. Asian Pac J Cancer Prev, 13 (2), S. 575–578. 101 Zentrum für Krebsregisterdaten (2012). Krebs in Deutschland 2007/2008. 8. Aufl. Hg. v. Robert Koch- Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 72 Danksagung Ich möchte Herrn Prof. Dr. med. Gummert, dem Direktor der Klinik für Thoraxund Kardiovaskularchirurgie am HDZ- NRW dafür danken, dass ich unter seiner Leitung meine Promotion anfertigen durfte und alle entsprechenden Voraussetzungen dafür geschaffen wurden. Herrn Dr. med. Fuchs danke ich sehr für seine Betreuung während meiner gesamten Promotionsphase, für die Einarbeitung in die Datensammlung und die SPSS®- Software sowie für die freundliche und kompetente Hilfestellung bei auftretenden Fragen. Ein großer Dank gilt ebenso Herrn Prof. Dr. Zittermann für seine zielführende und geduldige Unterstützung bei der Einarbeitung in die statistische Auswertung. Weiter möchte ich verschiedenen Personen danken, die mir während meiner Aufenthalte in Bad Oeynhausen mit Rat und Tat geholfen haben: Herrn Schulz für die Vermittlung der Promotionsstelle, Frau Butter für die Organisation des Aufenthaltes, Herrn Wlost und Herrn Sobotta für die Hilfe bei der Sammlung der Spenderparameter, Herrn Tobias Becker für die Einarbeitung im Forschungstrakt, Frau Dr. Hohnemann für die Copra- Kennung sowie Herrn Prof. Dr. rer. nat. Milting und Frau Lindemann für die Nutzung eines PCArbeitsplatzes im Erich & Hanna Klessmann Institut. Herzlich möchte ich mich bei meiner Kommilitonin Assjana Abood für ihre Unterstützung bedanken, die zeitgleich ihre Dissertation in der Kardiochirurgie angefertigt hat. Ohne meine Familie wäre ich nicht dort, wo ich jetzt bin; ihr bedingungsloser Glaube an mich und ihre Unterstützung zu jeder Zeit haben dazu beigetragen, dass ich persönlich und beruflich so weit gekommen bin. Meinen zukünftigen Schwiegereltern danke ich ebenso für das große Interesse an meinem Studium und meiner Promotion. Mein größter Dank gilt Martin, der mich auf diesem ganzen Weg begleitet und mich geduldig und einfühlsam motiviert hat. Ihm widme ich diese Dissertation als Dank für seine immerwährende Unterstützung und Liebe. Lebenslauf Persönliche Daten Name Sarah Neumann geb. Klein Geburtsdatum und -ort 07.02.88 in Dormagen Beruflicher Werdegang 1998- 2007 Norbert- Gymnasium Knechtsteden, Dormagen, Allgemeine Hochschulreife Oktober 2007 Immatrikulation Humanmedizin, Ruhr- Universität Bochum September 2009 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung September 2011 Anmeldung des Promotionsthemas August 2012- Juli 2013 Immatrikulation und Absolvierung des Praktisches Jahres am Universitätsklinikum der Heinrich HeineUniversität Düsseldorf Februar 2013 Vorstellung der Promotionsergebnisse auf der Jahrestagung der Deutsches Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie in Freiburg September 2013 Einreichung der Promotionsarbeit Oktober/ November 2013 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung Mai 2014 Beginn der Weiterbildung in der Klinik für Kardiologie des Evangelischen Krankenhauses Düsseldorf Dezember 2014 Disputation der Promotion