Dokument_1. - OPUS Würzburg

Aus der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
der Universität Würzburg
Direktor: Professor Dr. med. J. Deckert
Untersuchung des C(-1019)G 5-HT1A-Promotorpolymorphismus an einer
Patientengruppe mit Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR
Inaugural - Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde der
Medizinischen Fakultät
der
Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg
vorgelegt von
Petra Schwanzer
aus Würzburg
Würzburg, Januar 2007
Referent : Professor Dr. med. K. P. Lesch
Koreferent: Professor Dr. med. Fallgatter
Dekan: Professor Dr. med. M. Frosch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.05.2008
Die Promovendin ist Ärztin.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
1
2. Theoretische Grundlagen
4
2.1. Neurotransmitter Serotonin
4
2.1.1. Vorkommen
4
2.1.2. Biochemie
6
2.1.3. Serotonerge Synapse
8
2.1.4. Serotonin-Rezeptoren
11
2.1.5. 5-HT1A-Rezeptor bei Mäusen
18
2.1.6. 5-HT1A-Rezeptor beim Menschen
19
2.1.7. 5-HT1A-Polymorphismen
20
2.2. Persönlichkeitsmerkmale und Persönlichkeitsstörungen
25
2.2.1. Epidemiologie
25
2.2.2. Diagnostik, Klassifikation und Klinik
25
2.2.3. Testverfahren zur Bestimmung von Persönlichkeitsdimensionen
30
2.2.4. Ätiopathogenese von Persönlichkeitsmerkmalen und
35
Persönlichkeitsstörungen
2.3. Zwangsstörung
2.3.1. Definition Zwangsstörung und Abgrenzung zur zwanghaften
41
41
Persönlichkeitsstörung
2.3.2. Serotoninhypothese der Zwangsstörung
3. Fragestellung und Hypothesen der Arbeit
3.1. Assoziation des 5-HT1A C(-1019)G SNP mit angst- und
42
43
43
depressionsbezogen Verhaltensweisen
3.2. Assoziation des 5-HT1A C(-1019)G SNP mit zwanghaften
Verhaltensmerkmalen
44
3.3. Assoziation des 5-HT1A C(-1019)G SNP mit impulsiven
45
Verhaltensmerkmalen/Cluster B Persönlichkeitsstörungen
4. Patienten, Material und Methodik
46
4.1. Auswahl von Patienten
46
4.2. Verwendete Materialien
47
4.2.1. Reagenzien
47
4.2.2. Geräte
48
4.2.3. Verbrauchsmaterialien
49
4.3. Labormethodik
49
4.3.1. Methodischer Überblick
49
4.3.2. Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
50
4.3.3. Enzymverdau (Digestion) und elektrophoretische Auftrennung
51
4.3.4. Kontrollsequenzierung
52
4.4. Statistische Methoden
5. Ergebnisse
54
55
5.1. Ergebnisse der Genotypisierung
55
5.2. Ergebnisse der statistischen Auswertung
56
5.2.1. Untersuchung auf Assoziation mit angst- und depressionsbezogenen
56
Verhaltensweisen
5.2.2. Untersuchung auf Assoziation mit zwanghaften Verhaltensmerkmalen
56
5.2.3. Untersuchung auf Assoziation mit impulsiven Verhaltensmerkmalen/
59
Cluster B Persönlichkeitsstörungen
5.2.4. Untersuchung auf Assoziation mit den extrahierten Persönlichkeitsfaktoren
61
6. Diskussion
63
6.1. Diskussion über die Ergebnisse der Genotypisierung
63
6.2. Diskussion über die Ergebnisse der statistischen Auswertung
63
6.2.1. Diskussion über die Untersuchungsergebnisse einer Assoziation mit
63
angst- und depressionsbezogenen Verhaltensweisen
6.2.2. Diskussion über die Untersuchungsergebnisse einer Assoziation
65
mit zwanghaften Verhaltensmerkmalen
6.2.3. Diskussion über die Untersuchungsergebnisse einer Assoziation mit
66
impulsiven Verhaltensmerkmalen/Cluster B Persönlichkeitsstörungen
6.2.4. Gesamtbewertung der Ergebnisse der statistischen Auswertung
7. Zusammenfassung und Ausblick
67
68
7.1. Zusammenfassung
68
7.2. Ausblick
70
8. Literaturverzeichnis
Danksagung
Lebenslauf
72
1
1. Einleitung
Persönlichkeit ist gekennzeichnet durch zeitlich überdauernde Eigenschaften und
Verhaltensweisen, die Reaktionen erklären und Vorhersagen auf künftiges Verhalten
ermöglichen (Sass et al., 1996).
Persönlichkeitsstörungen werden entsprechend den allgemeinen Kriterien von DSMIV-TR definiert. Ein überdauerndes abweichendes Erlebens- und Verhaltensmuster
des Betroffenen liegt in mindestens zwei der folgenden Bereiche vor: Kognition,
Affektivität,
Impulskontrolle
und
zwischenmenschliche
Beziehungen.
Die
Abweichungen sind unflexibel und tief greifend in weiten Bereichen persönlicher und
sozialer Situationen. Das überdauernde Muster führt in klinisch bedeutsamer Weise
zu Leiden oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen
Funktionsbereichen. Die Abweichungen lassen sich in die Adoleszenz oder das frühe
Erwachsenenalter zurückverfolgen. Andere psychische Störungen, die Wirkung einer
Substanz (z. B. Droge, Medikament) oder eines medizinischen Krankheitsfaktors (z.
B. Hirnverletzung) sind als Ursache ausgeschlossen (Millon et al., 1996).
Familienbasierte Studien belegen, dass 30 bis 60 % der beobachtbaren Varianz von
Persönlichkeitsmerkmalen auf genetische Faktoren zurückzuführen sind (Benjamin
et al., 1998). Die Molekulargenetik untersucht Assoziationen funktioneller Varianten
von Kandidatengenen mit Persönlichkeitsmerkmalen und –störungen. Das Konzept
der Quantitative Trait Loci (QTLs) geht von dem Einfluss multipler Gene mit
unterschiedlich ausgeprägten Effekten auf komplexe Persönlichkeitsmerkmale aus.
Gene
leisten
einen
quantitativen
Beitrag
zu
dimensional
angelegten
Persönlichkeitsmerkmalen (Eley und Plomin, 1997). In einem dimensionalen Modell
stellen
Persönlichkeitsstörungen
Extremausprägungen
dar.
Die
komplexen
Interaktionen zwischen multiplen Genen und Umweltfaktoren sind Gegenstand
aktueller Forschung (Lesch und Reif, 2002; 2003).
Der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) moduliert multiple
vegetative Funktionen wie zerebrale Durchblutung, Schlaf-Wach-Rhythmus, Ess- und
Sexualverhalten,
Körpertemperatur,
Blutdruck
und
Schmerzerleben.
Motorik,
Wahrnehmung und Lernen werden von Serotonin beeinflusst. Komplexe psychische
2
Symptome wie Aggression, Stimmung, Ängste, Zwangshandlungen, -gedanken und
Antrieb werden moduliert (Lesch et al., 1996). Entsprechend besteht eine Relevanz
für die Ätiologie von affektiven Störungen, Angst- und Zwangsstörungen, Bulimie,
Anorexie, Störungen des Substanzkonsums, Schizophrenie, Autismus und Demenz
(Lucki, 1998).
Das serotonerge System ist ein wesentlicher Angriffspunkt für selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer (SSRI) und trizyklische Antidepressiva (TZA), zu deren
Indikationen depressive Erkrankungen sowie Zwangs- und Angststörungen gehören
(Vaswani et al., 2003; Hensler, 2003; Griebel, 1995).
Von hoher Relevanz für die serotonerge Neurotransmission sind Regulation der
Synthese
(Tryptophan-Hydroxylase),
Speicherung
(vesikulärer
Monoamin
Transporter), Wiederaufnahme (Serotonin Transporter) und Abbau von Serotonin
(Monoaminooxidase
A)
sowie
die
mindestens
15
bisher
bekannten
Serotoninrezeptoren (Lucki, 1998; Lesch und Mössner, 1998; Hoyer et al., 2002).
Der 5-HT1A-Rezeptor ist im gesamten zentralen Nervensystem (ZNS) weit verbreitet.
In den serotonergen Neuronen der Raphekerne wird er als präsynaptischer, die
serotonerge Aktivität hemmender, somatodentritischer Autorezeptor exprimiert.
Postsynaptische 5-HT1A-Rezeptoren findet man in besonders hoher Dichte im
Hippocampus, im Septum und in der Amygdala (Pompeiane et al., 1992; Baumgarten
et
al.,
1997).
Eine
vermehrte
5-HT1A-
und
verminderte
5-HT2A-
Bindungsstellendichte zeigen Burnet et al. bei Patienten mit Schizophrenie im
präfrontalem Kortex (Burnet et al., 1996).
5-HT1A-Rezeptoren
werden
in
Verbindung
gebracht
mit
angst-
und
depressionsbezogenen Verhaltensweisen. Drei unabhängige Studien mit 5-HT1ARezeptor-Knockout-Mäusen bestätigen entsprechende Befunde im Mausversuch
(Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998).
Die 5-HT1A Gen Transkription wird beim Menschen moduliert durch einen C(-1019)G
Single Nucleotid Polymorphismus (SNP) in der regulatorischen Region. Das C(-1019)
Allel ist Teil eines inkompletten 26 Basenpaar (bp) Palindroms, an das die
3
Transkriptionsfaktoren NUDR (nuclear deformed epidermal auto regulatory factor)
und
Hes5
(Hairy/Enhancer-of-split-5)
binden.
Das
G(-1019)
Allel
des
Polymorphismus hebt spezifisch die von NUDR vermittelte Suppression der 5-HT1APromotoraktivität auf und unterdrückt auch teilweise die durch Hes5 vermittelte
Hemmung (Lemonde et al., 2003).
Assoziationen des C-(1019)G-Polymorphismus mit Major Depression, Suizidalität,
Panikstörung, angstassoziierten Persönlichkeitseigenschaften (Neurotizismus und
Harm Avoidance), Störungen des Substanzgebrauchs und Schizophrenie werden
beschrieben (Lemonde et al., 2003; Rothe et al., 2004; Strobel et al., 2003; Huang et
al., 2004). Ein Einfluss des C(-1019)G 5-HT1A Gen Polymorphismus auf die
Pharmakokinetik von Antidepressiva wird diskutiert (Serretti et al., 2004; Lemonde et
al., 2004; Lesch und Gutknecht 2004).
4
2. Theoretische Grundlagen
2.1. Neurotransmitter Serotonin
2.1.1. Vorkommen
Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) wird in vielen verschiedenen Gewebearten
nachgewiesen.
Der
größte
Anteil
(etwa
90%)
befindet
sich
in
den
enterochromatischen Zellen des Gastrointestinaltraktes. Die 5-HT-Freisetzung regt
die
Darmperistaltik
an.
Im
Blut
wird
freies
5-HT
durch
einen
aktiven
Transportmechanismus in Thrombozyten aufgenommen und gespeichert. Nach
erneuter
Freisetzung
resultiert
eine
für
die
Blutgerinnung
essentielle
vasokonstriktorische Wirkung. Geringe Mengen von 5-HT lassen sich in peripheren
Nervenendigungen, sympatischen Ganglien, im Nebennierenmark, in Mastzellen und
in basophilen Granulozyten nachweisen. Auf das zentrale serotonerge System
entfällt etwa 0,1 % des gesamten im Körper vorhandenen 5-HT (Hüther und Rüther,
2000).
5-HT gilt als einer der phylogenetisch ältesten Neurotransmitter. Während der
Ontogenese
des
menschlichen
Gehirns
besteht
eine
hohe
Relevanz
für
Zellproliferation, Zellmigration und Differenzierung (Lauder, 1993). Serotonerge
Autorezeptoren (insbesondere 5-HT1A) sind von Bedeutung für den selbst
hemmenden Effekt von 5-HT auf Anzahl und Länge serotonerger Neuronen während
der embryonalen Entwicklung (Rumajogee et al., 2004).
Die in den Raphekernen des Hirnstamms lokalisierten serotonergen Neurone
innervieren mit ihren enorm langen, vielfach verzweigten Axonen praktisch alle
Bereiche des Gehirns und Rückenmarks. Dieses Kerngebiet differenziert sich in eine
rostrale Gruppe, die aus Nucleus centralis superior, Nucleus raphe dorsalis und
Nucleus prosupralemniscus besteht, sowie in eine kaudale Gruppe, zu der Nucleus
raphe obscurus, Nucleus raphe magnus, Nucleus raphe pallidus und Nucleus raphe
ventricularis zählen. Aus den Kerngebieten der rostralen Gruppe stammen vor allem
aszendierende Projektionen in andere Gebiete des Gehirns, so z. B. zu Thalamus,
Hypothalamus, Trochleariskern, Substantia nigra, Nucleus caudatus, Nucleus
5
accumbens, Putamen, Amygdala sowie zu Frontal- und Temporallappenbereiche.
Serotonerge Projektionen finden sich somit vor allem im limbischen System und in
den sensorischen Arealen des ZNS. Im Hirnstamm gibt es Verbindungen zu den
Trigeminus- und Hypoglossuskernen sowie den dorsalen motorischen Vaguskern.
Außerdem existieren zwischen den einzelnen Raphekernen enge wechselseitige
Verschaltungen. Aus der caudalen Gruppe der Ursprungskerne stammen vor allem
Verbindungen zum Rückenmark. Serotonerge Projektionen im Rückenmark findet
man insbesondere in der Substantia gelatinosa, die dem Nucleus raphe magnus
zugeschrieben werden, sowie um die motorischen Kerne des Vorderhorns.
Serotonerge Bahnen beeinflussen dabei über die Substantia gelatinosa durch
Interneurone die Schmerzafferenzen (Forth et al. 2001; Hüther und Rüther, 2000;
Baumgarten et al., 1997; siehe Abb. 1).
In den Raphekernen befinden sich auch nicht-serotonerge Neurone (u.a. GABAerge, noradrenerge und dopaminerge), die an der Modulation der neuronalen
Aktivität der serotonergen Neurone beteiligt sind. Das serotonerge System spielt eine
bedeutende Rolle an der Modulation verschiedener anderer Transmittersysteme, wie
das noradrenerge, dopaminerge, glutamaterge, GABAerge und cholinerge System
(Hüther und Rüther, 2000).
6
Abb. 1: Schematischer Sagittalschnitt durch das menschliche Gehirn mit Darstellung
der serotonergen Kerngebiete und Projektionen (nach Hüther und Rüther, 2000).
2.1.2. Biochemie
Nach Aufnahme in die Präsynapse wird die Aminosäurenvorstufe L-Tryptophan
durch die Tryptophan-Hydroxylase zu 5-Hydroxytryptophan und weiter durch die 5Hydroxytryptophan-Decarboxylase in 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) katalysiert.
Der Abbau von Serotonin zu 5-Hydroxyindolylacetaldehyd wird durch das Enzym
Monoaminooxidase (MAO) katalysiert. Dieses Enzym existiert in zwei Isoformen
(MAO A und MAO B). MAO A weißt die höhere Affinität für Serotonin auf. 5Hydroxyindolylacetaldehyd
Acetylserotonin,
abgebaut.
wird
überwiegend
teilweise
jedoch
zu
zu
5-Hydroxytryptophol
5-Hydroxyindolessigsäure
und
N-
(5HIAA)
Diese Abbausubstanzen werden im Urin ausgeschieden (Forth et al.
2001, Hüther und Rüther, 2000; siehe Abb. 2)
7
Abb. 2: Der Serotonin-Stoffwechsel im Überblick (nach Forth et al. 2001)
8
2.1.3. Serotonerge Synapse
Das Schrittmacherenzym der Serotoninsynthese, die Tryptophan-Hydroxylase, ist
unter physiologischen Bedingungen nicht mit Tryptophan gesättigt (Lesch, 1990). Die
Syntheserate wird begrenzt durch das Verhältnis von totalem zu freiem Tryptophan
und von Tryptophan zu neutralen Aminosäuren, die in Konkurrenz um den Transport
durch die Blut-Hirn-Schranke stehen. Tryptophan-Hydroxylase wird von serotonergen
Neuronen
der
Raphekerne,
von
Pinealozyten
der
Epiphyse
und
von
enterochromaffinen Zellen des Gastrointestinaltraktes exprimiert. Zwei Isoformen des
Enzyms, TPH1 und TPH2, werden beim Menschen beschrieben: Das TPH1-Gen ist
auf Chromosom 11p15.1 lokalisiert und besteht aus mindestens 11 Exone
(Boularand et al., 1995). Das Gen von TPH2 liegt beim Menschen auf Chromosom
12p21.1 und umfasst 11 Exone (Walther et al., 2003).
Der menschliche Serotonintransporter (SERT, 5-HTT), umfasst 37,8 kb auf
Chromosom 17q11.2, und ist zusammengesetzt aus 14 Exonen, die ein Protein von
630 Aminosäuren kodieren (Siehe Abb. 3, Murphy et al., 2004). Die Funktion besteht
in der Beendigung der 5-HT Wirkung mittels eines aktiven Transportmechanismus.
In allen Gewebe- und Zellarten liegt ein einheitlicher Typ vor. Trizyklische
Antidepressiva sowie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bewirken
eine Blockade von 5-HTT (Ramamoorthy et al., 1993).
9
Abb. 3: Der Serotonintransporter (aus Murphy et al., 2004)
5-HT wird in den präsynaptischen serotonergen Neuron über den Vesikulären
Monoamin-Transporter (VMT) in die Speichervesikel aufgenommen. Eintreffende
Impulse führen über Erhöhung des freien Ca2+-Spiegels zu einer exozytotischen
Freisetzung des Vesikelinhalts in den synaptischen Spalt. 5-HT bindet an einen oder
mehrere 5-HT-Rezeptor-Subtypen, die sich entweder als terminale Autorezeptoren
an der präsynaptischen Membran oder an der postsynaptischen Membran
nachgeschalteter bzw. benachbarter Neurone befinden (Forth et al. 2001; Hüther und
Rüther, 2000).
Freies, cytoplasmatisches 5-HT kann durch die Monoaminooxidasen MAO A und B,
die an die äußere Mitochondrienmembran gebunden sind, abgebaut werden. MAO A
ist die vorherrschende Isoform im ZNS und weist eine höhere Affinität für Serotonin
auf. Die kodierenden Gene beider Isoformen sind auf Chromosom Xp11.3 lokalisiert
(Lan et al., 1989).
10
Abb. 4: Die serotonerge Synapse im Überblick: Bestandteile und Substanzen zur
Beeinflussung der synaptischen Übertragung durch Serotonin (nach Forth et
al. 2001)
11
2.1.4. Serotonin-Rezeptoren
Zwei verschiedene 5-HT-Rezeptorsubtypen werden erstmals 1957 im peripheren
Nervensystem beschrieben. Gaddum und Picarelli zeigen, dass die Darmmotilität
beim Meerschweinchen partiell durch Morphin (M) inhibiert und die restliche
Darmfunktion durch Dibenzylin (D) blockiert wird. Folglich werden diese Rezeptoren
in M- und D-Rezeptoren unterteilt (Gaddum und Picarelli, 1957). 1979 gelingt es
Peroutka und Snyder zwei unterschiedliche 5-HT-Rezeptorbindungsstellen in
Rattenhirnpräparaten mit Hilfe von Radioliganden nachzuweisen. Serotonin kann als
einziger Neurotransmitter die verwendeten Radioliganden [3H]-5-HT, [3H]-spiperone
und [3H]-LSD verdrängen. Die Bindungsstellen werden als 5-HT1 und 5-HT2
bezeichnet. 5-HT1 zeigt eine höhere Affinität zu Agonisten und 5-HT2 eine stärkere
Antagonistenbindung (Peroutka und Snyder, 1979). Durch die Entwicklung selektiver
Liganden und den Einsatz molekularbiologischer Methoden werden in rascher Folge
weitere Subtypen gefunden und auch heute gilt diese Entwicklung nicht als
abgeschlossen.
Die aktuelle Klassifikation zur Einteilung der Serotonin-Rezeptoren basiert im
wesentlichem auf drei Faktoren: pharmakologisches Profil, „second messenger“System (Transduktionsmechanismus) und Aminosäuresequenz (Hoyer et al., 1994;
siehe
Abb.
4).
Die
15
bislang
bekannten
Rezeptortypen
werden
sieben
Rezeptorklassen zugeordnet (5-HT1-HT7).
5-HT3-Rezeptoren weisen Ionenkanäle auf, alle übrigen bekannten 5-HT-Rezeptoren
gehören
zur
Gruppe
der
G-Protein
(Guaninnucleotide-bindendes
Protein)
gekoppelten Rezeptoren. Man unterscheidet Gs-, Gi- und Gq-Proteine. Gs-Proteine
sind stimulierender (erregender) Wirkung, Gi-Proteine inhibierender (hemmender)
Wirkung. Die verschiedenen G-Proteintypen besitzen verschiedene Effektoren, u. a.
die Adenylatcyclase und die Phospholipase C. Bei Gs/Gi-gekoppelten Vorgängen
wird über den Second Messenger cAMP die Proteinkinase A als regulatorische bzw.
katalytische Untereinheit angeregt, die ein Protein phosphoryliert. Bei Gqgekoppelten Vorgängen spaltet der Effektor Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) in
Inositoltrisphosphat (IP3) und Diacylglycerin. Dieses aktiviert die Proteinkinase C, die
ein
Funktionsprotein
phosphoryliert,
deren
Aktivierung
zur
Hemmung
der
12
Adenylatcyclase und damit zu einem Absinken des intrazellulären c-AMP-Spiegels
führt (Forth et al. 2001, Hoyer et al. 2002).
5-HT1-Rezeptoren
Die gegenwärtig fünf Subtypen (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E und 5-HT1F) der
5-HT1-Rezeptorfamilie weißen verschiedene Gemeinsamkeiten auf. Sie bestehen
aus 365-422 Aminosäuren mit einer Sequenzhomologie von ca. 40% (Lin et al.,
2002). Die Primärsequenz umfasst 7 transmembranöse Domänen. Die kodierende
Sequenz wird nicht durch Introne unterbrochen (Kobilka et al., 1997).
Der 5-HT1A-Rezeptor wurde zuerst durch Bindungsstudien mit Spiperon entdeckt
und konnte später durch die Entwicklung des hochselektiven Liganden 8-Hydroxy-2(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) weiter charakterisiert werden (Pedigo et al.,
1981; Gozlan et al., 1983). Das Gen des 5-HT1A-Rezeptors ist auf Chromosom
5q11.2-q13 lokalisiert (Kobilka et al., 1987; Fargin et al.1988; el Mestikawy, 1991;
Hoyer et al., 1994; Olivier et al., 1999). Der 5-HT1A-Rezeptor ist im gesamten ZNS
weit
verbreitet.
Zwei
verschiedene
Rezeptorformen,
der
präsynaptischer
Autorezeptor sowie der postsynaptischer Heterorezeptor, werden im ZNS exprimiert.
In den serotonergen Neuronen der Raphekerne liegt er als präsynaptischer, die
serotonerge Aktivität hemmender, somatodendritischer Autorezeptor vor (Sotelo et
al., 1990; Sprouse, 1987). Die Aktivierung dieser präsynaptischen 5-HT1ARezeptoren
durch
selektive
Agonisten
führt
zu
einer
Verringerung
der
Entladungsfrequenz serotonerger Neurone sowie zur Unterdrückung der 5-HTSynthese und Freisetzung in den serotonergen Projektionsgebieten. In den
Zielgebieten ist der 5-HT-Rezeptor als typischer postsynaptischer Rezeptor in den
Membranen nachgeschalteter Neurone, als präsynaptischer Heterorezeptor an den
Axonterminalen, aber auch in extrasynaptischen Bereichen der Neuronen- und
Gliazellmembranen lokalisiert. Eine besonders hohe Dichte von 5-HT1A-Rezeptoren
findet man im Hippocampus, im Septum und in der Amygdala (Pompeiane et al.,
1992). In den Nervenzellen kommt es bei Aktivierung der 5-HT1A-Rezeptoren zur
neuronalen Hyperpolarisation, vermittelt durch G-Protein gekoppelte Kaliumkanäle
(Aghajanian, 1995). Die Aktivierung von 5-HT1A-Rezeptoren in Gliazellen führt über
13
Hemmung des Adenylatcyclase-Systems und der c-AMP-Bildung u. a. zu einer
vermehrten Freisetzung neurotropher Faktoren (S100ß).
5-HT1A-Rezeptoren beeinflussen beim Menschen die neuroendokrine Regulation
der Sekretion des Adrenocorticotrophen Hormons (ACTH), nicht jedoch die
Prolactinsekretion (Jorgensen et al., 2001). Die Aktivierung zentraler 5-HT1ARezeptoren führt zu einer Abnahme des Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie zu
einer Steigerung der motorischen Aktivität (Dreteler et al., 1991; Kalkman, 1995).
Die hemmende Wirkung von 5-HT1A-Agonisten an den 5-HT1A-Autorezeptoren in
den dorsalen Raphekernen in 5-HTT-Knockout-Mäusen ist im Vergleich zu WildtypMäusen deutlich reduziert. Die geschlechtsspezifischen Unterschiede des Effektes
mit stärkerer Ausprägung bei weiblichen Tieren wird auf unterschiedliche Wirkungen
von Testosteron und Estradiol auf die von 5-HT1A vermittelte Kontrolle der
serotonergen Neurotransmission zurückgeführt (Bouali et al., 2003).
5-HT1A und GABA B-Rezeptoren in den Raphekernen weisen möglicherweise einen
gemeinsamen G-Protein vermittelten Transduktionsweg auf. Die Aktivierung von
GABA-B-Rezeptoren in den dorsalen Raphekernen von 5-HT-Transporter-KnockoutMäusen führen zu den gleichen funktionellen Veränderungen, wie die Aktivierung
von 5-HT1A-Autorezeptoren in 5-HTT-Knockout-Mäusen (La Cour et al., 2004).
In den meisten Fällen ist ungeklärt, ob prä- oder postsynaptische Mechanismen der
5-HT1A-Rezeptoren für die Vermittlung derartiger Steuervorgänge verantwortlich
sind. Diese Mechanismen sind teilweise speziesabhängig. Durch 5-HT1A-Agonisten
vermittelte hypotherme Reaktionen werden bei Ratten sowohl durch prä- als auch
durch
postsynaptische
Mechanismen
übermittelt,
während
bei
Mäusen
präsynaptische Mechanismen verantwortlich sind (Larsson et al., 1990; Bill et al.,
1991; Millan et al., 1993).
Der 5-HT1B-Rezeptor wurde ursprünglich für einen rattenspezifischen Rezeptor
gehalten. Bei der Klonierung zeigt sich eine Sequenzhomologie des 5-HT1BRezeptors mit dem nicht-rattenspezifischen 5-HT1Dβ-Rezeptor von 97% (Hoyer und
Middlemiss, 1989; Hartig et al., 1992). Der pharmakologisch definierte 5-HT1D-
14
Rezeptor wird unterteilt in zwei durch unterschiedliche Gene kodierte Unterformen, 5HT1Dα und 5-HT1Dβ. Der menschliche 5-HT1Dβ-Rezeptor gilt als äquivalent mit dem
ursprünglichen rattenspezifischen 5-HT1B-Rezeptor und wird daher heute 5-HT1BRezeptor bezeichnet. Das Gen des 5-HT1B-Rezeptors ist beim Menschen auf
Chromosom 6q13 lokalisiert (Hoyer et al., 2002).
Das Gen des 5-HT1D-Rezeptors (ursprünglich 5-HT1Dα) ist auf Chromosom 1p34.3p36.3 lokalisiert und zeigt zum 5-HT1B-Rezeptor insgesamt eine Strukturhomologie
von 63%. 5-HT1B und 5-HT1D-Rezeptoren unterscheiden sich auch in ihren
funktionellen und pharmakologischen Merkmalen nur geringfügig. Im ZNS werden sie
an serotonergen Neuronen als Autorezeptoren exprimiert. Man findet sie als
Heterorezeptoren an cholinergen, glutaminergen und dopaminergen Axonterminalen
(Pauwels, 1997). Eine besonders hohe Dichte von 5-HT1B bzw. 5-HT1D-Rezeptoren
werden in den Basalganglien, dem Striatum und im frontalen Cortex gefunden.
Pharmakologisch relevant ist der 5-HT1B/1D-Agonist Sumatriptan, der aufgrund
seiner antinozizeptiven Wirkung zur Behandlung von Migräne und neurogenen
Entzündungen eingesetzt wird (Hoyer et al., 2002; Leysen et al., 1996).
Der 5-HT1E-Rezeptor wurde im Rahmen von Bindungsstudien im menschlichen
Frontalhirn entdeckt. Das entsprechende Gen ist auf Chromosom 6q14-q15
lokalisiert (Bruinvels et al., 1994). Die funktionelle und pharmakologische Bedeutung
dieser Rezeptorgruppe ist noch weitestgehend unklar. Die Entwicklung von
selektiven Liganden steht ebenfalls aus (Hoyer et al., 2002).
Der 5-HT1F-Rezeptor ist mit einer Sequenzhomologie von über 70 % eng mit dem 5HT1E-Rezeptor verwandt. Das Gen ist auf Chromosom 3p11 lokalisiert. Die mRNA
des Rezeptorproteins wird beim Menschen im Gehirn (dorsale Raphekerne,
Hippocampus, Kortex, Striatum, Thalamus und Hypothalamus), Mesenterium und
Uterus gefunden. Der Rezeptor spielt möglicherweise eine Rolle als 5-HTAutorezeptor. Die genauen Funktionen des 5-HT1F-Rezeptors sind noch nicht
bekannt (Hoyer et al. 2002).
15
5-HT2-Rezeptoren
Die Gruppe der 5-HT2-Rezeptoren besteht aus drei Subtypen, 5-HT2A, 5-HT2B und
5-HT2C. Sie bestehen aus 458-471 Aminosäuren mit einer Sequenzhomologie von
70-80% in den 7 transmembranösen Bereichen. 5-HT2-Rezeptoren sind gekoppelt
an das intrazelluläre Phosphoinositol-Hydrolase-Signaltransduktionssystem (Martin
und Humphrey, 1994).
Das Gen des 5-HT2A-Rezeptors ist beim Menschen auf Chromosom 13q14-q21
lokalisiert und umfasst 471 Aminosäuren. Der Rezeptor wird im ZNS von Neuronen
und Gliazellen in den Zielgebieten serotonerger Projektionen exprimiert, wobei man
im Kortex, Claustrum und den Basalganglien eine besonders hohe Dichte findet. Die
Kombination von D2- und 5-HT2A-Rezeptor Antagonismus ist ein Erklärungsansatz
für die Wirkung verschiedener atypischer Neuroleptika. Lysergsäurediethylamid
(LSD) und anderer Halluzinogene werden möglicherweise durch eine agonistische
Wirkung an 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt (Aghajanian und Marek, 1999).
Das Gen des 5-HT2B-Rezeptors ist beim Menschen auf Chromosom 2q36.3-2q37.1
lokalisiert. Eine Expression findet vor allem in peripheren Organen, wie Herz, Leber
und Gastrointestinaltrakt statt. Im Magenfundus kommt es durch Aktivierung des 5HT2B-Rezeptors zur Kontraktion der glatten Muskulatur. Im Gehirn lassen sich 5HT2B-Rezeptoren in geringer Dichte im Cerebellum, Septum, Hypothalamus und der
Amygdala nachweisen (Duxon et al., 1997). Die funktionelle Bedeutung dieses
Rezeptors im ZNS ist bislang weitgehend unbekannt (Hoyer et al., 2002).
Das Gen des 5-HT2C-Rezeptors ist beim Menschen auf Chromosom Xq24
lokalisiert. Aufgrund seiner komplexen Exon-Intron-Struktur war es schwierig das
Gen des Rezeptors in vollständiger Länge zu isolieren. 5-HT2C-Rezeptor und 5HT2A-Rezeptor
weisen
pharmakologische
Gemeinsamkeiten
auf.
5-HT2C-
Rezeptoren werden bisher ausschließlich im ZNS und den Epithelzellen des Plexus
choroideus nachgewiesen. Die funktionelle Bedeutung ist weitgehend unklar und
selektive Liganden sind nicht bekannt (Hoyer et al., 2002).
16
5-HT3-Rezeptoren
Die 5-HT3-Rezeptoren entsprechen den M-Rezeptoren der Einteilung von Gaddum
und Picaelli (Gaddum und Picaelli, 1957). Sie gehören wie die nikotinergen
Acetylcholin- und GABA A Rezeptoren zu den ligandengesteuerten Ionenkanälen.
(Boess und Martin, 1994). Das Gen des 5-HT3-Rezeptors ist beim Menschen auf
Chromosom 11q23.1-q23.2 lokalisiert (Weiss et al., 1995). Untersuchungen führen
zur Klonierung eines zweiten Subtyps: 5-HT3B (Davies et al., 1999). Die Kombination
beider Subtypen, 5-HT3A und 5-HT3B, ist möglicherweise eine Voraussetzung, damit
alle funktionellen Merkmale des 5-HT3-Rezeptors ausgebildet werden (Dubin et al.,
1999; Hanna et al., 2000). 5-HT3-Rezeptoren sind sowohl im peripheren
Nervensystem als auch im ZNS weit verbreitet. Besonders hohe Konzentrationen
finden sich im ZNS in der Area postrema, der Substantia gelatinosa, dem Nucleus
tractus solitarius und im Hirnstamm. Peripher wird der 5-HT3-Rezeptor von Neuronen
des sensorischen, enterischen und autonomen Nervensystems exprimiert und ist
insbesondere
an
der
Regulation
des
kardiovaskulären
Systems
und
des
Gastrointestinaltraktes beteiligt. Klinisch werden 5-HT3-Rezeptorantagonisten zur
Behandlung von Nausea und Emesis bei Chemotherapiepatienten eingesetzt. Als
weitere
Indikationen
werden
Angststörungen,
Schizophrenie,
Demenz
und
Substanzabhängigkeit diskutiert (Hoyer et al., 2002).
5-HT4-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren
Die 5-HT4-, 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren binden bevorzugt an Gs und unterstützen
die Bildung von cAMP. Die Sequenzhomologie ist geringer als 35 %.
Das Gen des 5-HT4-Rezeptors ist beim Menschen auf Chromosom 5q31-33
lokalisiert. Sieben C-terminale Splice Varianten des Rezeptors liegen vor (5-HT4A-H)
(Claeysen et al., 1997). Hohe Konzentrationen von 5-HT4-Rezeptoren werden in
Hirnregionen gefunden, die dopaminerg versorgt werden (Striatum, Basalganglien,
Nucleus Accumbens). Stimulationen von 5-HT4-Rezeptoren in diesen Regionen
führen zu einer vermehrten Freisetzung von Dopamin. Peripher wird der Rezeptor
vor allem im Gastrointestinaltrakt sowie in der glatten Gefäßmuskulatur exprimiert
17
und scheint an der Regulation der Darmmotilität und des kardiovaskulären Systems
beteiligt zu sein (Hoyer et al., 2002).
Das Gen des 5-HT6-Rezeptors ist beim Menschen auf Chromosom 1p35-p36
lokalisiert. Die mRNA des Rezeptors wird im Striatum, Amygdala, Nucleus
Accumbens, Hippocampus und Kortex nachgewiesen. In peripheren Organen ist eine
5-HT6-Rezeptorexpression
bisher
nicht
nachgewiesen
worden.
In
pharmakologischen Studien zeigen verschiedene Neuroleptika (Clozapin und
Seroquel) und Antidepressiva (Clomipramin, Amitryptylin und Doxepin) eine hohe
Affinität zu 5-HT6-Rezeptoren und wirken als Antagonisten. Die Relevanz von 5-HT6Rezeptoren in der Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen wird auf dieser
Grundlage diskutiert (Hoyer et al., 2002).
Das Gen des 5-HT7-Rezeptors ist beim Menschen auf Chromosom 10q23.3-q24.4
lokalisiert. Eine geringe Sequenzhomologie mit den anderen 5-HT-Rezeptoren (<
50%) besteht. In der Peripherie werden 5-HT7-Rezeptoren insbesondere in der
glatten Muskulatur exprimiert und vermitteln die vasodilatorische Wirkung von
Serotonin
(Martin
und
Humphrey,
1994).
Im
ZNS
werden
5-HT7-
Rezeptorbindungsstellen vor allem im limbischen System und thalamocortikalen
Regionen nachgewiesen, so dass eine Relevanz für die Pathophysiologie affektiver
Störungen diskutiert wird (Hoyer et al., 2002).
5-HT5-Rezeptoren
Die zwei Subtypen des 5-HT5-Rezeptors, 5-HT5A- und 5-HT5B, weisen eine
Sequenzhomologie von 70% auf. Das Gen des 5-HT5A Rezeptors befindet sich auf
Chromosom 7q36.1 und das Gen des 5-HT5B Rezeptors auf Chromosom 2q11-q13.
5-HT5A-Rezeptoren werden im ZNS in Astrozyten exprimiert, wobei über deren
funktionelle Bedeutung bisher wenig bekannt ist (Franken et al., 2000; Hoyer und
Martin, 1997; Hoyer et al., 2002).
18
Abb. 5:
Die 5-HT-Rezeptoren mit den jeweiligen Transduktionsmechanismen im
Überblick (aus Hoyer et al., 2002).
2.1.5. 5-HT1A-Rezeptor bei Mäusen
Unabhängige Studien untersuchen das Verhalten von sog. 5-HT1A-RezeptorKnockout-Mäusen, also Tieren, deren 5-HT1A Rezeptoren gezielt inaktiviert worden
sind, im Vergleich zu Kontrolltieren (Wildstämmen). Knockout-Mausstämme zeigen
verstärkte angstassoziierte sowie verminderte depressive Verhaltensweisen (Heisler
et al., 1998, Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998; Lesch und Mössner, 1999;
Bonasera, 2000).
An Hausmäusen vom Wildtyp kann gezeigt werden, dass Tiere mit höheren
Aggressionswerten eine stärkere Expression von 5-HT1A-Rezeptoren im dorsalen
19
Hippocampus aufweisen, als Mäuse, deren Aggressionsverhalten als gering
eingestuft wird (Korte et al., 1996).
5-HT-Transporter-Knockout-Mäuse weisen im Vergleich zu Wildstämmen vermehrt
angstassoziierte Verhaltenweisen auf. Der selektive 5-HT1A-Rezeptorantagonist
WAY 100635 zeigt bei 5-HTT-Knockout-Mäusen einen anxiolytischen Effekt. Bei den
Kontrolltieren kann diese Wirkung dagegen nicht nachgewiesen werden. 5-HT1ARezeptoren scheinen somit an der Vermittlung der veränderten Verhaltensmerkmale
von 5-HTT-Knockout-Mäusen beteiligt zu sein (Holmes et al., 2003).
Das serotonerge System ist möglicherweise relevant für eine Balance zwischen
diesen hyper- (impulsiv-aggressiven) und hyporeaktiven (ängstlich-depressiven)
Verhaltensweisen (Lesch und Reif, 2002; Lesch et al., 2003b).
2.1.6. 5-HT1A-Rezeptor beim Menschen
Seit der Entdeckung des 5-HT1A-Rezeptors wird intensiv nach Agonisten mit
unterschiedlicher
intrinsischer
Aktivität
und
Rezeptorantagonisten
gesucht.
Pharmakologische Studien weisen deren Wirksamkeit bei Angsterkrankungen und
Depression nach. Der Agonist 8-OH-DPAT sowie die partiellen Agonisten Buspiron
und Gepirone zählen zu den wichtigsten selektiv am 5-HT1A-Rezeptor angreifenden
Wirkstoffen (Den Boer et al., 2000). Die anxiolytische Wirkung der 5-HT1ARezeptoragonisten wird auf die intrinsische Wirkung an den präsynaptischen
Autorezeptoren und die dadurch bedingte Hemmung der serotonergen Aktivität
zurückgeführt (File et al.,1996). Die Wechselwirkung der Agonisten an den
postsynaptischen Rezeptoren ist entscheidend für die antidepressive Wirkung
(Schreiber und De Vry, 1993; De Vry, 1995). WAY 100135 ist bis heute der einzige
selektive Antagonist mit hoher Affinität (Hoyer et al., 2002).
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind bei der Behandlung von
Angst- und Zwangsstörungen sowie der Depression indiziert. SSRI weisen
gegenüber trizyklischen Antidepressiva (TZA) ein günstigeres Nebenwirkungsprofil
auf. Das Fehlen anticholinerger Nebenwirkungen bei SSRI ist vor allem bei
20
komorbiden
körperlichen
Erkrankungen,
älteren
Patienten
und
in
der
Langzeittherapie relevant. Widersprüchliche Daten gibt es zu dem Vergleich der
antidepressiven Wirkung von SSRI und TZA (Baumgarten and Grozdanovic, 1998;
Blier and de Montigny 1999; Zohar and Westenberg, 2000; Vaswani et al., 2003).
Die Kombination von SSRI mit 5-HT1A-Antagonisten bewirkt eine höhere
extrazelluläre Serotoninkonzentration, als die Monotherapie mit einem SSRI. Bei der
Behandlung von schweren depressiven Störungen mit der Kombination eines SSRI
und Pindolol, einem 5-HT1A- und ß-Adrenozeptor-Antagonist, kann die Wirklatenz
deutlich verkürzt werden. Bei zuvor therapieresistenten Patienten kann zum Teil eine
rasche Besserung der Symptomatik erzielt werden (Artigas et al., 1996; Griebel,
1995; Blier, 2001).
2.1.7. 5-HT1A-Polymorphismen
5-HT1A-Strukturpolymorphismen
Die Strukturpolymorphismen Ile28Val, Gly-22-Ser, Asp272Gly und Pro16Leu sind in
den kodierenden Abschnitten des 5-HT1A-Gens lokalisiert und verändern die
Struktur der Proteinzusammensetzung des Rezeptors. Der Ile28Val-Polymorphismus
beruht auf eine Punktmutation (A → G) an Nukleotidposition 82, die zu einem
Aminosäureaustausch (Isoleucin → Valin) an Position 28 des Rezeptorproteins führt.
Beim Gly-22-Ser-Polymorphismus kommt es durch eine Punktmutation (G → A) zu
einer veränderten Aminosäureabfolge (Glycin → Serin) an Position 22 des Proteins.
Die
Strukturpolymorphismen
Asp272Gly
und
Pro16Leu
führen
durch
Aminosäureaustausch (Aspartat → Glycin bzw. Prolin → Leucin) an Position 272
bzw. 16 zu einer veränderten 5-HT1A-Proteinzusammensetzung (Erdmann et al.,
1995; Nakhai et al., 1995; Arias et al., 2002).
C(-1019)G 5-HT1A-Promotorpolymorphismus
Der C(-1019)G-Promotorpolymorphismus ist funktionell, d.h. er bewirkt eine
quantitative Veränderung der 5-HT1A-Rezeptorexpression, im Gegensatz zu den
21
Strukturpolymorphismen jedoch keine Veränderung der Proteinzusammensetzung
des Rezeptors (Albert et al., 1996).
Das C(-1019) Allel ist Teil eines inkompletten 26 Basenpaar (bp) Palindroms, also
einer
Sequenzregion
Doppelstrangbereichs
des
Genoms
betrachtet
die
die
AACGAAGACACACTCGGTCTTCTT-3´)
von
beiden
gleiche
5`-Enden
des
Basenpaarabfolge
(Lemonde
et
al.,
DNA-
zeigt
2003).
(5´-
Dieses
unvollständige Palindrom bindet die Transkriptionsfaktoren NUDR [nuclear deformed
epidermal autoregulatory factor (DEAF-1)] und Hes5 (Hairy/Enhancer-of-split-5),
wodurch die 5-HT1A-Promotoraktivität gehemmt wird. Die Hemmung des 5-HT1APromotors durch NUDR ist spezifisch für das C(-1019)-Allel. Der Transkriptionsfaktor
Hes5
zeigt
bei
der
C(-1019)-Variante
eine
stärkere
Suppression
der
Promotoraktivität.
NUDR wird im adulten Gehirn ähnlich wie der 5-HT1A-Rezeptor insbesondere in den
Regionen Kortex, Hippocampus und den Raphezellen des Mittelhirns exprimiert:
Zellen dieser Gehirnregionen mit 5-HT1A-Expression zeigen zu über 95%
gleichzeitig eine NUDR-Immunreaktivität (Lemonde et al., 2003). Das NUDRRepressorprotein bewirkt in den Raphezellen eine Reduktion der 5-HT1AGentranskription und der Rezeptorexpression. Die Rolle des Transkriptionsfaktors
Hes5 bei der Regulation der 5-HT1A-Rezeptorexpression im adulten Gehirn ist
dagegen noch umstritten: Hes5 wird stark im embryonalen Nervensystem exprimiert
und sinkt dann während der Entwicklung des ZNS stark ab.
Lemonde und Mitarbeiter nehmen an, dass bei der G-Variante des C(-1019)GPromotorpolymorphismus
im
Vergleich
zur
C-Variante
vermehrt
5-HT1A-
Autorezeptoren in den Raphezellen exprimiert werden, da das G-Allel die Bindung
des Transkriptionsfaktors NUDR verhindert. Diese verstärkte Rezeptorexpression
geht wiederum mit einer verminderten serotonergen Aktivität einher (siehe Abb. 5;
Lemonde et al., 2003; Albert et al., 1996; Albert, 2002; Albert und Lemonde, 2004).
22
Abb.
6:
Darstellung
der
5-HT1A-Promotorgenregion:
Die
Bindung
des
Repressorproteins NUDR ist selektiv für die C(-1019)-Variante und bewirkt eine
Hemmung der 5-HT1A-Promotoraktivität. Träger des C-Allels zeigen somit im
Vergleich zur G(-1019)-Variante eine geringere Rezeptorexpression und eine höhere
serotonerge
Aktivität.
Hes5
verhält
sich
während
der
Gehirnentwicklung
entsprechend NUDR (Lemonde et al., 2003).
Klinische Relevanz der 5-HT1A-Polymorphismen
Untersuchungen weisen auf einen Einfluss des 5-HT1A C-(1019)G-Polymorphismus
auf die Pharmakokinetik bei der antidepressiven Behandlung mit klassischen
trizyklischen
Antidepressiva
(TZA)
sowie
Selektiven
Serotonin-
Wiederaufnahmehemmern (SSRI) hin (Lesch und Gutknecht, 2004).
Verschiedene Untersuchungen belegen die Relevanz der allelischen Variationen des
5-HT1A C-(1019)G-Polymorphismus für die Ätiopathogenese von Angst- und
affektiven Störungen. 151 Patienten mit der Diagnose Major Depression sowie 111
manisch-depressive Patienten werden in einer Studie von Serretti sechs Wochen mit
Fluvoxamin behandelt. Die Schwere der depressiven Symptomatik wird wöchentlich
durch die Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) bestimmt. In der Gruppe mit
bipolaren affektiven Erkrankungen sprechen die Patienten, die die homozygote CC
Variante des 5-HT1A C-(1019)G-Polymorphismus aufweisen, besser auf die
Therapie mit Fluvoxamin an (p=0.036). Bei Patienten mit der Diagnose unipolare
23
Depression zeigt sich dagegen kein Einfluß der C-(1019)G-Variante auf die
Wirksamkeit der antidepressiven Therapie (Serretti et al., 2004).
In einer Studie von Lemonde werden 118 depressive Patienten unter Therapie mit
spezifischen Serotonin- oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern kombiniert mit
dem 5-HT1A Antagonisten Pindolol oder unter Monotherapie mit dem 5-HT1A
Agonisten Flibanserin, untersucht. Patienten mit dem homozygoten GG-Genotyp
zeigen eine signifikant geringere Wirksamkeit der antidepressiven Therapie.
Patienten mit der GG-Variante sind doppelt so häufig therapieresistent im Vergleich
zu Studienteilnehmer mit dem homozygoten CC-Genotyp (Lemonde et al., 2004).
Der 5-HT1A C(-1019)G Polymorphismus wird von Strobel und Mitarbeitern auf eine
Assoziation mit bestimmten Persönlichkeitsmerkmalen an einer Gruppe aus 284
gesunden Probanden untersucht. Zur Erhebung dieser Persönlichkeitseigenschaften
werden die deutschen Versionen von TPQ und NEO-PI-R (Weyers et al., 1995;
Ostendorf und Angleitner, 2003) verwendet. Personen mit mindestens einem G-Allel
(N = 225) zeigen signifikant höhere Skalenwerte für den NEO-Faktor Neurotizismus
(F1,282 = 5,07, p = 0,025) und den TPQ-Faktor Harm Avoidance (F1,282 = 4,57, p =
0,033), als Probanden mit der homozygoten CC-Variante (N = 59). Neurotizismus
und
Harm
Avoidance
erfassen
angst-
und
depressionsassoziierte
Persönlichkeitsmerkmale. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die allelischen
Variationen
im
5-HT1A-Rezeptorgen
für
die
Entwicklung
von
angst-
und
depressionsbezogenen Verhaltensmerkmalen von Bedeutung sind (Strobel et al.,
2003).
Eine Assoziation des G-Allels mit Major Depression und Suizid wird in einer
Untersuchung von Lemonde und Kollegen nachgewiesen (Lemonde et al., 2003).
Patienten mit Major Depression weisen im Vergleich zu Kontrollpersonen eine
zweifach erhöhte Wahrscheinlichkeit auf, einen homozygoten G-Genotyp zu
besitzen. Suizidenten tragen diesen Genotyp viermal häufiger (Lemonde et al., 2003;
Albert and Lemonde, 2004).
Der C(-1019)G 5-HT1A-Polymorphismus wird in einer Studie von Rothe und Kollegen
an einer Gruppe von 134 Patienten mit der Diagnose Panikstörung untersucht. In der
24
Gesamtgruppe sowie in der Gruppe von Patienten mit Panikstörung ohne
Begleitdiagnose zeigen sich keine Assoziationen. Eine signifikante Häufung des GAllels besteht bei Panikstörungen mit der Begleitdiagnose Agoraphobie (p = 0,03; n =
101; Rothe et al., 2004).
696 nichtverwandte Patienten mit unterschiedlichen psychiatrischen Erkrankungen
und 107 gesunde nichtverwandte Freiwillige werden von Huang und Mitarbeiter
bezüglich des C(-1019)G 5-HT1A-Polymorphismus genotypisiert. Dabei zeigt sich
eine signifikante Assoziation des G-Allels des C(-1019)G SNP mit Schizophrenie (p =
0,009; n = 108), Substanzmissbrauch (p = 0,015; n = 57) und Panikattacken (p =
0,043; n = 54). Kein Zusammenhang der Allelvariation werden bei Major Depression
(n = 328), manisch-depressiven Erkrankungen (n = 88), Panikstörungen (n = 87),
Alkoholismus (n = 94) sowie der Patientengruppe, die einen Suizidversuch
unternommen hatte (n = 214), nachgewiesen (Huang et al., 2004).
Des Weiteren wird die 5-HT1A Rezeptorbindung im präfrontalen Kortex mit dem 5HT1A Agonisten [3H]8-OH-DPAT an 241 postmortalen Gehirnproben (davon 85
Suizidenten und 156 Kontrollpersonen) untersucht. Weder in der Gruppe der
Suizidenten noch der Kontrollpersonen zeigt sich ein Zusammenhang zwischen den
aus der DNA der Gehirnproben ermittelten C(-1019)G-Genotypen und der 5-HT1A
Rezeptorbindung (Huang et al., 2004).
Verschiedene andere Studien weisen keine Assoziation von Variationen im 5-HT1ARezeptorgen
mit
psychiatrischen
Erkrankungen
nach:
Arias
und
Kollegen
untersuchen die drei Strukturpolymorphismen Asp272Gly, Ile28Val und Pro16Leu
sowie den C(-1019)G 5-HT1A-Promotorpolymorphismus auf einen Zusammenhang
mit Major Depression. Keine Unterschiede bestehen bezüglich des Genotyps und der
beteiligten Allele zwischen den an Depression erkrankten Patienten und den
Probanden der Kontrollgruppe (Arias et al., 2002). In mehreren früheren Studien
werden die Genotypen von Patienten die an Schizophrenie, der manischdepressiven Erkrankung, dem Tourette-Syndrom oder einer Zwangsstörung erkrankt
waren, bezüglich der Ile28Val-Mutation untersucht. Alle Befunde deuten darauf hin,
dass dieser Polymorphismus keine bedeutende Rolle bei der genetischen
25
Prädisposition der oben genannten Erkrankungen spielt (Erdmann et al., 1995;
Nakhai et al., 1995; Lam et al., 1996; Brett et al., 1995; Serretti et al., 2000).
2.2. Persönlichkeitsmerkmale und Persönlichkeitsstörungen
2.2.1. Epidemiologie
Die Prävalenzrate von Persönlichkeitsstörungen wird in der Gesamtbevölkerung
nach einer deutschen Studie unter Berücksichtigung methodischer Schwierigkeiten
mit
ungefähr
11%
angegeben
Persönlichkeitsstörungen
wird
(Maier
bei
et
al.,
ambulant
1992).
und
Der
stationär
Anteil
von
behandelten
psychiatrischen Patienten mit bis zu 50% ermittelt (Casey, 1989). Frauen und
Männer sind insgesamt gleich häufig von Persönlichkeitsstörungen betroffen.
Geschlechtsunterschiede
Persönlichkeitsstörungen,
bestehen
die
bei
häufiger
histrionischen
bei
Frauen
und
und
Borderlinedissoziale
Persönlichkeitsstörungen, die häufiger bei Männern diagnostiziert werden. Nach
einer im Auftrag der WHO durchgeführten Studie (Loranger et al., 1994) zur
prozentualen Verteilung der spezifischen Persönlichkeitsstörungen in psychiatrischen
Klinikpopulationen werden paranoide und schizoide Persönlichkeitsstörungen selten
und ängstlich-vermeidende und Borderline-Persönlichkeitsstörungen am häufigsten
diagnostiziert. Die Häufigkeit der Diagnosen zwanghafte, histrionische, abhängige
und dissoziale Persönlichkeitsstörung ist geringer.
2.2.2. Diagnostik, Klassifikation und Klinik
Jeder Mensch besitzt eine individuelle Persönlichkeit, d. h. eine Struktur von
Eigenschaften und Verhaltensweisen, die charakteristische Individualität verleihen
und zeitlich überdauernd sind. Persönlichkeitsstörungen liegen charakteristische,
rigide und dauerhafte innere Erfahrens- und Verhaltensmuster des Betroffenen zu
26
Grunde, die sich von denen des Bevölkerungsquerschnitts deutlich unterscheiden.
Das abweichende Verhalten einer Persönlichkeitsstörung orientiert sich an den
gegenwärtig kulturell erwarteten Normen der entsprechenden Gesellschaft (Lesch
und Reif, 2002).
Die Definition von Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR entspricht im
Wesentlichen der Definition abnormer Persönlichkeiten in Kurt Schneiders 1923
erschienenem Buch „Die psychopathische Persönlichkeit“. Abnorme Persönlichkeiten
werden als „Abweichungen von der Durchschnittsbreite“ definiert, unter denen der
Betroffene selbst oder seine Umgebung leidet (Schneider, 1923).
In
der
Diagnostik
von
Persönlichkeitsstörungen
werden
kategoriale
von
dimensionalen Modellen unterschieden (Berger, 2000; Möller et al., 2000): Das
kategoriale Modell postuliert eine Einteilung der Persönlichkeitsstörungen in klar
unterscheidbare Krankheitskategorien mit einheitlicher Symptomatik, Verlauf und
Prognose. Der Patient erhält eine spezifische Diagnose, wenn er eine gewisse
Anzahl von Merkmalen einer Persönlichkeitsstörung erfüllt. Diese kategoriale
Erfassung wird im Klassifikationssystem von DSM-IV-TR angewendet.
Clustereinteilung
Persönlichkeitsstörungen
können
nach
DSM-IV-TR
entsprechend
klinischer
Symptome in drei Cluster unterteilt werden (siehe Tabelle 1): Cluster A (sonderbar,
exzentrisch) umfasst paranoide, schizoide und schizotypische Persönlichkeitsstörungen. Letztere wird nach ICD 10 zur Gruppe der Schizophrenien und
wahnhaften Störungen gezählt (Dilling et al., 1991). Cluster B beinhaltet
histrionische, antisoziale, Borderline- und narzisstische (in ICD 10 nicht aufgeführt)
Persönlichkeitsstörungen. Die Charakteristika „dramatisch, emotional und launisch“
weisen auf Gemeinsamkeiten im Bereich der Affektregulation hin. Im Cluster C
(ängstlich vermeidend) finden sich Persönlichkeitsstörungen, die Merkmale aus dem
Bereich
der
(dependente)
Angsterkrankungen
und
Clustereinteilung
zwanghafte
werden
im
aufweisen:
selbstunsichere,
Persönlichkeitsstörungen.
DSM-IV-TR
passiv-aggressive
abhängige
Außerhalb
und
dieser
depressive
27
Persönlichkeitsstörungen
in
der
Restkategorie
„andere
spezifische
Persönlichkeitsstörungen“ aufgeführt (Saß et al., 1996).
Neben
dieser
klinischen
Grundlage
der
Clustereinteilung
von
Persönlichkeitsstörungen, weisen Untersuchungen auch auf einen neurobiologischen
Zusammenhang hin: Assoziationen zwischen Cluster C-Persönlichkeitsstörungen
und einem Polymorphismus im 5-HT-Transportergen (5-HTTLPR) sowie zwischen
Cluster
B-Persönlichkeitsstörungen
und
dem
Längenpolymorphismus
im
Monoaminooxidase A-Promotorgen können nachgewiesen werden (MAO A-LPR;
Jacob et al., 2004 und 2005).
Im Folgenden wird auf die wichtigsten diagnostischen Merkmale der spezifischen
Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR eingegangen (Millon et al., 1996).
Cluster A
Paranoide Persönlichkeitsstörungen sind charakterisiert durch die überdauernde,
grundlose Erwartungshaltung von anderen ausgenutzt, benachteiligt oder getäuscht
zu werden. Betroffene vertrauen sich nur zögernd anderen Menschen an und
messen harmlosen Bemerkungen oder Vorkommnissen eine gegen sich gerichtete
abwertende oder bedrohliche Bedeutung zu.
Schizoide
Persönlichkeitsstörungen
sind
gekennzeichnet
durch
übermäßige
Gleichgültigkeit gegenüber sozialen Beziehungen und eingeschränkte emotionale
Ausdrucksfähigkeit im zwischenmenschlichen Kontext. Betroffene zeigen sich meist
gleichgültig gegenüber Lob und Kritik von Seiten anderer und machen einen
insgesamt kalten, unnahbaren Eindruck.
Kennzeichen der schizotypischen Persönlichkeitsstörungen sind soziale und
zwischenmenschliche Defizite, die jeweils von einem akut erlebten Unbehagen
begleitet werden, sowie kognitive Störungen und ein übermäßig exzentrisches
Verhalten.
Zu
den
typischen
Kriterien
zählen:
Beziehungsideen,
seltsame
Glaubensinhalte oder magisches Denken (wie z. B. Aberglaube), eigenartiges
28
Denken und Sprechen, paranoide Vorstellungen, inadäquater Affekt, fehlende enge
Freunde sowie extreme soziale Ängstlichkeit.
Cluster B
Histrionische Persönlichkeitsstörungen sind charakterisiert durch ausgeprägtes
Verlangen nach dramatischer Selbstdarstellung, Aufmerksamkeit und übertriebenen
Ausdruck von Gefühlen. Das Verhalten der Betroffenen ist oft theatralisch, provokant
und übertrieben sexuell-verführerisch. Sie zeigen dabei schnell wechselnde,
oberflächlich wirkende Emotionen und sind stark suggestibel.
Antisoziale Persönlichkeitsstörungen sind gekennzeichnet durch eine andauernde,
deutlich verantwortungslose Haltung und Missachtung von sozialen Normen, Regeln
und
Verpflichtungen.
Stark
impulsives,
aggressives
Verhalten,
fehlendes
Wahrheitsempfinden und die Unfähigkeit vorausschauend zu planen sind weitere
Kriterien.
Emotional instabile oder Borderline-Persönlichkeitsstörungen sind charakterisiert
durch ein Muster von Instabilität in zwischenmenschlichen Beziehungen, im
affektiven Bereich sowie des Selbstbildes. Die Tendenz sich auf intensive aber
instabile Beziehungen einzulassen, besteht. Betroffene zeigen deutliche Tendenzen
zu
Stimmungsschwankungen,
Substanzmissbrauch,
Wutausbrüchen,
Fressanfälle).
impulsives
Selbstverletzendes,
Verhalten
(z.
parasuizidales
B.
und
suizidales Verhalten sind weitere Kriterien.
Kennzeichen
der
Selbstwertgefühle
Betroffenen
narzisstischen
sowie
zeigen
das
einen
Persönlichkeitsstörungen
ständige
Mangel
Verlangen
an
nach
sind
übertriebene
Bewunderung.
Einfühlungsvermögen,
Die
arrogantes,
überhebliches Verhalten und sind häufig neidisch auf andere.
Cluster C
Selbstunsichere Persönlichkeitsstörungen sind gekennzeichnet durch ausgeprägte
Gefühle persönlicher Unzulänglichkeit und Überempfindlichkeit vor negativer
29
Beurteilung durch andere. Folge sind umfassende soziale Ängste bis hin zur
Vermeidung beruflicher und sozialer Aktivitäten sowie Zurückhaltung gegenüber
zwischenmenschlich engen und intimen Beziehungen.
Dependente
(abhängige)
Persönlichkeitsstörungen
sind
geprägt
von
der
Grundannahme, den Anforderungen des alltäglichen Lebens ohne Unterstützung
durch andere nicht gewachsen zu sein. Daraus resultieren ausgeprägte Ängste
verlassen zu werden, die hohe Bereitschaft zur Unterordnung eigener Bedürfnisse
sowie Schwierigkeiten anderen zu widersprechen.
Zwanghafte (anankastische) Persönlichkeitsstörungen sind charakterisiert durch
ständige
Beschäftigung
mit
Ordentlichkeit
und
Perfektionismus,
der
Aufgabenerfüllung behindert. Betroffene gelten als übermäßig gewissenhaft und
rigide in Fragen der Moral, Ethik und Werte. Sie verschreiben sich übermäßig der
Arbeit und Produktivität unter Ausschluss von Freizeitaktivitäten und Freundschaften,
wobei Aufgaben nur ungern an andere delegiert werden. Sie zeigen die Tendenz
sich ständig mit Details, Regeln, Konventionen, Ordnungen oder Plänen zu
beschäftigen. Sie sind oft geizig und nicht in der Lage wertlose Dinge wegzuwerfen.
Andere
spezifische
Persönlichkeitsstörungen
(Restkategorie
außerhalb
der
Clustereinteilung)
Passiv-aggressive (negativistische) Persönlichkeitsstörungen sind gekennzeichnet
durch ein durchgängiges Muster negativistischer Einstellungen und des passiven
Widerstands
gegenüber
der
Erfüllung
normaler
sozialer
und
beruflicher
Anforderungen. Betroffene beklagen auf übertriebene Weise ihr persönliches
Unglück und fühlen sich missverstanden oder von anderen benachteiligt.
Depressive
Persönlichkeitsstörungen
sind
durch
eine
überwiegend
niedergeschlagene, freudlose Stimmungslage, Gefühle der eigenen Unzulänglichkeit
und geringen Selbstwert charakterisiert. Betroffene neigen zu Schamgefühlen und
verhalten sich gegenüber anderen häufig kritisch und abwertend. Diese Merkmale
30
sind nicht ausschließlich während Episoden einer Major Depression oder einer
Dysthymie zu beobachten.
Cluster
ICD 10
DSM IV
A:
sonderbar,
exzentrisch
Paranoide
Schizoide
Paranoide
Schizoide
Schizotypische
B:
dramatisch,
emotional,
launisch
Dissoziale
Emotional instabile
– Borderline-Typus
– impulsiver Typ
– histrionischer Typ
Antisoziale
Borderline
Histrionische
Narzißtische
C:
ängstlich
vermeidend
Ängstliche
Abhängige
Anankastische
Selbstunsichere
Abhängige
Zwanghafte
Passiv-aggressive
Andere
spezifische
Passiv-aggressive
Passiv-aggressive
Depressive
Tabelle 1: Einteilung der Persönlichkeitsstörungen nach ICD 10 und DSM IV
2.2.3. Testverfahren zur Bestimmung von Persönlichkeitsdimensionen
Zur Erfassung von Psychopathologie und Persönlichkeitszügen stehen verschiedene
Instrumente wie Selbstbeurteilungsfragebögen, Checklisten sowie strukturierte und
standardisierte Interviews zur Verfügung (Berth und Balck, 2003). Bei den folgenden
in der vorliegenden Untersuchung verwendeten Verfahren handelt sich um
unabhängige, auf verschiedenen Grundannahmen basierende Inventare.
SKID-II
Das „Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV-TR, Achse II“ (SKID-II) (Wittchen et
al., 1997) beruht auf den Kriterien der Persönlichkeitsstörungen nach dem
31
Klassifikationssystem
DSM-IV-TR.
Das
gesamte
Spektrum
der
Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR wird erfasst. Beim SKID-II werden 117
Fragen zu Empfindungen, Einstellungen und Verhaltensweisen vorgegeben.
Daneben hat der Untersucher Spielraum für zusätzliche, selbst formulierte Fragen
(Interview). Das Testverfahren hat sich dabei als sehr sensitiv gegenüber
Persönlichkeits- und Verhaltensveränderungen der Testpersonen erwiesen.
NEO-PI-R und TPQ
Die Testverfahren NEO-PI-R und TPQ basieren auf einem dimensionalen
Persönlichkeitsmodell und erfassen somit die quantitative Ausprägung von
Persönlichkeitsmerkmalen. Dieses Konzept ist mit dem Quantitative Trait Loci (QTL)
Ansatz vereinbar (Eley and Plomin, 1997).
NEO-PI-R
Das revidierte NEO-Persönlichkeitsinventar (NEO-PI-R) (Borkenau und Ostendorf,
1993) ist ein faktorenanalytisch konstruierter Selbstrating Fragebogen mit 240 Items.
NEO-PI-R basiert auf dem Fünf-Faktoren-Modell der Persönlichkeit (Costa und
McCrae, 1992). Die Bezeichnung NEO geht auf frühere Versionen zurück, in denen
zunächst die drei Faktoren Neurotizismus, Extraversion und Offenheit für Erfahrung
erfasst wurden.
NEO-PI-R erfasst die Hauptbereiche interindividueller Persönlichkeitsunterschiede.
Darüber hinaus besteht die Möglichkeit einer differenzierten Messung der
Hauptskalen (Neurotizismus, Extraversion, Offenheit für Erfahrung, Verträglichkeit
und Gewissenhaftigkeit) durch insgesamt 30 Subskalen. Neurotizismus weist
folgende Subskalen auf: N1 Anxiety (Ängstlichkeit), N2 Angry Hostility (Reizbarkeit),
N3 Depression (Depression), N4 Self-Consciousness (Soziale Befangenheit), N5
Impulsiveness (Impulsivität) und N6 Vulnerability (Verletzlichkeit). Neurotizismus ist
gekennzeichnet durch Ängstlichkeit, Traurigkeit, Entrüstung, Verlegenheit sowie
unrealistische Ideen und eine geringe Bedürfniskontrolle. Probanden mit hohen
Werten für Extraversion sind gesellig, aktiv, herzlich, optimistisch und heiter.
Offenheit für Erfahrung zeigt hohe Werte bei Probanden, die eine hohe
32
Wertschätzung für neue Erfahrungen aufweisen, Abwechslung bevorzugen sowie
wissbegierig,
kreativ,
phantasievoll
und
unabhängig
in
ihrem
Urteil
sind.
Verträglichkeit kennzeichnet eine altruistische, mitfühlende, verständnisvolle und
wohlwollende
Haltung
mit
zwischenmenschlichen
Vertrauen
und
starkem
Harmoniebedürfnis. Gewissenhaftigkeit kennzeichnet ordentliche, zuverlässige,
disziplinierte, pünktliche und ehrgeizige Personen.
Das
Fünf-Faktoren-Modell
stützt
sich
bei
der
Rekonstruktion
von
Persönlichkeitsdimensionen auf einen psycholexikalen Ansatz. Das Bemühen ist
dabei vorrangig auf eine Vereinheitlichung des Sprachgebrauchs ausgerichtet, also
darauf, wie Persönlichkeitseigenschaften beschrieben werden. Dieser Ansatz sieht
die Analyse der in Wörterbüchern enthaltenen persönlichkeitsbeschreibenden
Begriffe der anglo-amerikanischen Sprache vor (John et al., 1988). Faktorenanalysen
umfangreicher Sammlungen persönlichkeitsbeschreibender Adjektive, die Probanden
zur Selbst- bzw. Fremdbeurteilung vorgegeben werden, führen auch für den
deutschen Sprachgebrauch zur Bestätigung der Fünf-Faktoren-Struktur.
Zwillingsstudien bestätigen hohe Erblichkeitswerte für Hauptskalen und Subskalen
von NEO-PI-R (Loehlin, 1992; Bouchard und Propping, 1993).
Die unterschiedlichen unabhängig voneinander entwickelten Fünf-Faktoren Modelle
weisen deutliche Übereinstimmungen auf (siehe Tabelle 2).
33
Costa,
Neurotizismus Extraversion Offenheit für Verträglichkeit Gewissen-
McCrae
Erfahrungen
haftigkeit
(1992)
Norman Emotional
(1963)
Culture
Agreeableness Conscious-
Stability (-)
Digman Emotional
(1981)
Surgency
ness
Sociability
Intellect
Lability
Friendly
Will to
Compliance
achieve
Amelang Neurotizismus Soziabilität
Unabhängige Dominanz (-)
Selbst-
(1982)
Meinungs-
kontrolle
bildung
Fieske
Emotional
Confident
Inquiring
Social
(1949)
Control (-)
Self-
Intellect
Adaptability
Conformity
expression
Tabelle 2: Die verschiedenen Fünf-Faktoren Modelle der Persönlichkeit im Überblick
TPQ
Das aus 100 zu bewertenden Feststellungen zur Beschreibung von Einstellungen,
Interessen und persönlichen Gefühlen bestehende Testverfahren „Tridimensional
Personality Questionnaire“ (TPQ) geht auf das psychobiologische Modell der
Persönlichkeit von Cloninger zurück (Cloninger, 1987). Dieses Modell beschreibt drei
Dimensionen der Persönlichkeit, die mit verschiedenen Transmittersystemen in
Zusammenhang gebracht werden (siehe Tabelle 3):
Der dopaminerge Transmitter wird mit einem System der Verhaltensaktivierung in
Verbindung gebracht. Cloninger bezeichnet die mit diesem System verknüpfte
Persönlichkeitsdimension als „Offenheit für bzw. Suche nach neue(n) Erfahrungen“
(Novelty Seeking), worunter die angeborende Tendenz, ein hohes Maß an Anregung
und Lust bei der Darbietung unbekannter Reize zu verspüren, verstanden wird.
Die zweite Verhaltensdimension „Vermeidung von Schaden“ (Harm Avoidance)
beschreibt die Fähigkeit, rasch auf aversive Reize zu reagieren um Strafen zu
34
vermeiden
und
steht
in
enger
Verbindung
mit
einem
System
der
Verhaltenshemmung. Cloningers Theorie zufolge wird diese Dimension wesentlich
durch den Neurotransmitter Serotonin gesteuert.
Die Persönlichkeitsdimension „Abhängigkeit von Belohnung“ (Reward Dependence)
beschreibt die angeborene Tendenz, intensiv auf positive Verstärker im Sinne
sozialer Akzeptanz zu reagieren und das eigene Verhalten entsprechend danach
auszurichten.
Cloninger
Transmittersystem
und
bringt
einem
diese
Dimension
System
der
mit
dem
noradrenergen
Verhaltensbeibehaltung
in
Zusammenhang.
Cloninger und Mitarbeiter können mit dem auf der Grundlage dieses Modells
entwickelten TPQ-Testverfahren in einer Feldstudie mit 1019 Personen die interne
Konsistenz und die dreidimensionale Struktur faktorenanalytisch weitgehend
bestätigen (Cloninger et al., 1991).
35
Temperament Hirnfunk-
Monoamin
Relevante
Verhaltens-
tionssystem
Stimuli
antwort
Novelty
Verhaltens- Dopamin
Potentielle
Exploration,
Seeking
aktivierung
Belohnung,
Annäherung,
Potentielle
Aktive Vermeidung,
Beendigung
Flucht
von Bestrafung,
Monotonie
Harm
Verhaltens- Serotonin
Konditionierte Passive Vermeidung,
Avoidance
hemmung
Stimuli für
Verhaltenslöschung
Bestrafung,
Neuheit,
frustrierende
Nichtbelohnung
Reward
Verhaltens- Noradrenalin Konditionierte Aufrechterhaltung des
Dependence beibehaltung
Stimuli für
Verhaltens,
Belohnung
Widerstand gegen
oder
Löschung
Beendigung
von Bestrafung
Tabelle 3: Das Psychobiologische Modell der Persönlichkeit (Cloninger, 1987)
2.2.4.
Ätiopathogenese
von
Persönlichkeitsmerkmalen
und
Persönlichkeitsstörungen
Bisherigen Studienergebnissen zufolge unterliegen Persönlichkeitsdimensionen und
deren
Extremvarianten,
die
Persönlichkeitsstörungen,
einer
genetischen
Teildetermination. Genetische Varianten beeinflussen das Erkrankungsrisiko und
haben keine kausale oder deterministische Wirkung auf die Manifestation der
Störung.
Insgesamt
sind
komplexe
Interaktionen
multipler
Gene
und
Umweltbedingungen von grundlegender Bedeutung (Lesch und Reif, 2002; 2003). Im
36
Folgenden soll auf die wichtigsten Befunde aus Familien-, Zwillings- und
Adoptionsstudien
sowie
biochemischen
Untersuchungen
und
der
Analyse
genetischer Varianten ausgewählter Kandidatengene eingegangen werden.
Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien
Schizotypische
Persönlichkeitsstörungen
treten
einerseits
familiär
gehäuft,
andererseits auch häufiger in Familien Schizophrener auf (Siever et al., 1990;
Battaglia et al., 1991; Thaker et al., 1993; Kendler et al., 1993; Dahl et al., 1993).
Repräsentative
Adoptionsstudien
(Kety,
1994)
belegen
einen
genetischen
Zusammenhang von Schizophrenien mit schizotypischen Persönlichkeitsstörungen,
nicht aber mit schizoiden oder paranoiden Persönlichkeitsstörungen. Patienten mit
schizotypischen
Persönlichkeitsstörungen
scheinen
einen
nicht
vollständig
ausgedrückten Genotyp für Schizophrenie zu besitzen, welcher bei Einwirken
stärkerer Umweltstressoren manifest werden kann. Ein Kontinuum zwischen
schizotypischer Persönlichkeitsstörung und Schizophrenie wird daher angenommen
(Walker und Gale, 1995).
Beim Cluster B weisen Familien- und Adoptionsstudien auf eine gemeinsame
teilweise
genetisch
bedingte
Grundlage
Persönlichkeitsstörungen
hin
Zwillingsstudien
antisozialen
zur
(Dolan,
von
1994;
Borderline-
Goldman,
und
1993).
Persönlichkeitsstörungen
antisozialen
Anhand
von
kann
mit
varianzanalytischen Methoden ein quantifizierbarer Anteil genetischer Faktoren von
30% errechnet werden (Grove et al., 1990). Adoptionsstudien zufolge wird dieser
genetische Faktor insbesondere unter ungünstigen Sozialisationsbedingungen in
Adoptionsfamilien deutlich (Moffit, 1987; Cadoret und Steward, 1991). BorderlinePersönlichkeitsstörungen zeigen eine überzufällig häufige familiäre Aggregation,
allerdings
in
geringerem
Umfang
als
schizotypische
und
antisoziale
Persönlichkeitsstörungen (Pope et al., 1983; Links et al., 1988; Reich, 1989). Zu
histrionischen und narzisstischen Persönlichkeitsstörungen liegen keine konsistenten
Befunde vor.
37
Zum ängstlichen Cluster C liegt eine Familienstudie mit abhängigen und ängstlichen
Persönlichkeitsstörungen vor (Reich, 1989). Erhöhte Prävalenzraten zeigen sich bei
Verwanden ersten Grades im Vergleich zu Normalpersonen, nicht jedoch gegenüber
Personen mit anderen Persönlichkeitsstörungen.
Nichtgenetische ätiopathogenetische Befunde
Bei der Ausbildung von Persönlichkeitsdimensionen bzw. –störungen müssen auch
Umwelteinflüsse, die insbesondere das soziale Umfeld in Form von Milieu, Familie,
Erziehung
und
Bildung
umfassen,
berücksichtigt
werden.
Neben
Genetik,
Erziehungs- und soziale Umweltfaktoren können auch perinatale oder erworbene
minimale Hirnschädigungen bei der Entstehung bestimmter Persönlichkeitsstörungen
von Bedeutung sein. Die minimale Dysfunktionen im Bereich des Frontalhirns, z. B.
auf dem Boden einer partiellen zerebralen Ischämie während des Geburtsvorgangs,
scheinen
mit
der
Pathogenese
der
Borderline-
und
antisozialen
Persönlichkeitsstörung in Verbindung zu stehen (Kunert et al., 2000; Judd und Ruff,
1993). Dissoziale und emotional instabile Personen weisen z. B. gehäuft diskrete
EEG-Veränderungen auf (Howard, 1984; Andrulonis et al., 1981; Cornelius et al.,
1988).
Neurochemische Studien
Das
Ziel
neurochemischer
Neurotransmittersysteme
mit
Studien
ist
es
Variationen
Persönlichkeitsstörungen
bzw.
im
Bereich
der
Persönlichkeits-
dimensionen in Verbindung zu bringen.
Zu den Persönlichkeitsstörungen des Cluster A liegt eine Studie zur schizotypischen
Persönlichkeitsstörung vor: Korrelierend mit den psychosenahen Symptomen bei den
Patienten werden signifikant erhöhte Werte des Katecholaminabbauproduktes
Homovanillinessigsäure (HVA) im Liquor sowie im Plasma nachgewiesen (Siever et
al.,1993).
38
Zahlreiche Befunde belegen eine Beteiligung des serotonergen Systems an der
Regulation von Aggressivität und Impulsivität. Impulsivität gilt als ein Kernsymptom
der Cluster B Persönlichkeitsstörungen jeweils mit unterschiedlicher Manifestation
(Möller
et
al.,
2000).
Erniedrigte
Werte
des
Serotoninabbauproduktes
5-
Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Liquor korrelieren beim Primaten und Menschen
mit Suizidalität, Impulsivität und Aggressivität (Higley et al., 1996, 1997; Lidberg et
al., 2000; Westergaard et al., 1999; Asberg, 1997). In anderen Studien kann dieser
Zusammenhang
an
Patienten
mit
schweren
antisozialen
und
Borderline-
Persönlichkeitsstörungen gezeigt werden (Brown et al., 1982; Coccaro et al., 1992).
In Provokationsstudien mit dem zentral indirekt wirkenden 5-HT-Agonisten
Fenfluramin (Coccaro et al., 1994) sowie dem 5-HT1A-Agonisten Flesinoxan
(Hansenne et al., 2002) kann eine verminderte Prolaktinresponse bei BorderlinePatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen nachgewiesen werden. Medikamente,
die in das serotonerge System eingreifen, vor allem SSRIs und 5-HT-Antagonisten
inklusive atypische Neuroleptika werden entsprechend in der Therapie von
Borderline-Patienten eingesetzt (Goodman und New, 2000; Gurvits et al., 2000).
Zu den Persönlichkeitsstörungen des Clusters C gibt es nur vereinzelte Studien,
woraus sich keine stichhaltigen neurochemische Befunde ableiten lassen (Möller et
al., 2000).
Studien zu Polymorphismen ausgewählter Kandidatengene
5-HT-Transporter (5-HTTLPR)
Das Gen des Serotonin-Transporters (SERT, 5-HTT, SLC6A4), das auf Chromosom
17q11.2 lokalisiert ist, nimmt eine zentrale Rolle bei der Feinregulation der
serotonergen Neurotransmission ein. Die transkriptionale Kontrollregion des 5-HTTGens weist einen Insertion/Deletions-Polymorphismus (5-HTTLPR) auf, der in einem
kurz/langen (s/l) und einen kurz/kurzen (s/s) Genotyp (Genotypgruppe S) mit
niedriger sowie einen lang/langen (l/l) Genotyp (Genotypgruppe L) mit hoher
Serotonin-Wiederaufnahme resultiert (Lesch et al., 1994; Little et al., 1998; Heinz et
al., 1999; Lesch, 1997).
39
Eine signifikante Assoziation zwischen s-Allel des 5-HTTLPR-Polymorphismus und
der angst- und depressionsassoziierten Persönlichkeitsdimension Neurotizismus wird
in zwei großen Studien mit 505 bzw. 397 Probanden nachgewiesen (Lesch et al.,
1996; Greenberg et al., 2000). Weitere Studien können dieses Ergebnis nur zum Teil
bestätigen, was man jedoch auf die meist geringe Probandenzahl bzw. auf
methodische Mängel zurückführen kann (Lesch und Reif, 2002).
Zu einem ähnlichen Ergebnis kommt eine Untersuchung des 5-HTTLPRPolymorphismus an einer Gruppe von 320 Patienten mit Persönlichkeitsstörungen
der Cluster B und C sowie 281 gesunden Probanden: Bezüglich der Genotypen
zeigen sich keine Unterschiede zwischen Patienten- und Kontrollgruppe. Patienten
mit einer Cluster C-Persönlichkeitsstörung, die mindestens ein 5-HTTLPR s-Allel
(Genotypgruppe
S)
besitzen,
weisen
höhere
Skalenwerte
der
Faktoren
Neurotizismus und Harm Avoidance auf, als entsprechende Patienten der
Genotypgruppe L (F1,54 = 10.31, P = 0.002; Jacob et al., 2004).
Diese Befunde stützen die Vorstellung, dass keine allgemeine Assoziation zwischen
dem 5-HTTLPR Polymorphismus und angstassoziierten Verhaltensweisen vorliegt
und unterschiedliche Geneffekte und/oder Gen-Umwelt Interaktionen wahrscheinlich
in verschiedenen klinischen Subpopulationen wirksam sind (Jacob et al., 2004). Die
Wirkung genetischer Polymorphismen unterscheidet sich somit in verschiedenen
klinischen und nicht klinischen Populationen.
Dopaminrezeptor D4 (DRD4-nR)
Das Dopamin-D4-Rezeptor (DRD4) Gen befindet sich auf Chromosom 11p15.5. Ein
48 bp Repeat Polymorphismus im 3. Exon weist Allele mit 2-11 Repeats (2R-11R)
und über 67 verschiedene Haplotypvarianten auf. Zwei Studien zeigen signifikante
Assoziationen zwischen dem DRD4-7R Allel und der TPQ-Persönlichkeitsdimension
„Novelty Seeking“ (Ebstein et al., 1996; Benjamin et al., 1996). Weitere Studien
erbringen widersprüchliche Ergebnisse (Lesch und Reif, 2002). Ekelund diskutiert die
Hypothese, dass der DRD4-nR Polymorphismus nicht direkt die Dimension „Novelty
40
Seeking“ beeinflusst, sondern eine andere Genvariante, die ungleichgewichtig mit
DRD4-nR in Zusammenhang steht (Ekelund et al., 1999).
Monoaminooxidase A (MAO A-LPR)
Der MAO A-LPR Polymorphismus, der 1,2 kb vor den MAO A kodierenden
Sequenzen in der Transskriptionskontrollregion lokalisiert ist, beinhaltet eine 30-bp
Wiederholungssequenz mit 2, 3, 3.5, 4, 5 und 6 Kopien, die entsprechend niedriger
(2, 3) und hoher Aktivität (3.5, 4, 5, 6) dichotomisiert werden. MAO A-LPR beeinflusst
die Expression des Enzyms und die 5-HIAA-Konzentration im Liquor (Deckert et al.,
1999; Sabol et al., 1998; Jonsson et al., 2000).
Der Polymorphismus wird von Jacob und Kollegen an einer Gruppe von 566
Patienten
mit
Persönlichkeitsstörungen
nach
DSM-IV-TR
untersucht:
Eine
signifikante Assoziation des MAO A-LPR wird mit Cluster B-Persönlichkeitsstörungen
(chi2 = 7,77; p = 0,005; df = 1), jedoch nicht mit Cluster C-Persönlichkeitsstörungen
nachgewiesen. Insgesamt zeigen 26 % der Patienten des Clusters B einen heterooder homozygoten Genotyp bezüglich der MAO A-Variante die mit geringerer
Enzymaktivität in Verbindung steht, im Vergleich zu 16,4 % der Teilnehmer der
Kontrollgruppe (Jacob et al., 2005). Andere Studien weisen Assoziation des MAO ALPR mit antisozialen Verhalten bei Alkoholikern (Samochowiec et al., 1999) und
gesteigerter Impulsivität und Aggression bei gesunden männlichen Probanden
(Manuck et al., 2000) nach.
Diese Befunde stützen die Vorstellung, dass dieser die MAO A Aktivität
beeinflussender Polymorphismus geringfügig daran beteiligt ist, hyper- (impulsivaggressive)
und
hyporeaktive
(ängstlich-depressive)
Gleichgewicht zu halten (Jacob et al., 2005).
Verhaltensweisen
im
41
2.3. Zwangsstörung
2.3.1. Definition Zwangsstörung und Abgrenzung zur zwanghaften
Persönlichkeitsstörung
Zwangsstörungen
sind
durch
Zwangsgedanken
und
Zwangshandlungen
gekennzeichnet. Zwangsgedanken sind nach DSM-IV-TR wiederkehrende und
anhaltende Gedanken, Impulse oder Vorstellungen, die als unangemessen
empfunden
werden
Zwangshandlungen
und
ausgeprägte
Angst
und
Unbehagen
sind
wiederholte
Verhaltensweisen
oder
hervorrufen.
gedankliche
Handlungen, zu denen sich die Person als Reaktion auf einen Zwangsgedanken
oder auf Grund von streng zu befolgenden Regeln gezwungen fühlt. Die
Verhaltensweisen dienen dazu, Unbehagen zu verhindern oder gefürchtete
Situationen vorzubeugen. Dabei stehen diese in keinem realistischen Bezug zu dem,
was sie zu verhindern versuchen (Saß et al., 1996).
Zwangsstörungen weisen zumindest initial eine Symptomatik auf, die als Ich-dyston,
fremd, irritierend und quälend erlebt wird. Zwanghafte Persönlichkeitsstörungen oder
–akzentuierungen
sind
durch
Ich-syntone,
stabile
und
überdauernde
Verhaltensmerkmale gekennzeichnet. Das Verhalten wird von den Betroffenen als
sinnvoll erlebt (Möller et al., 2000).
Bei zwanghaften Persönlichkeitsstörungen zeigt sich eine signifikant vermehrte
Häufigkeit des Auftretens von Zwangserkrankungen, ohne dass ein stabiler
Zusammenhang
zwischen
beiden
Störungen
anzunehmen
wäre.
In
einer
Patientengruppe mit Zwangsstörungen werden bei 71 % der Teilnehmer mäßige bis
ausgeprägte prämorbide Merkmale einer Zwangspersönlichkeit nachgewiesen (Black
et al., 1992). In einer Studie von Rasmussen und Tsuang erfüllen 55 % der
Probanden
mit
Zwangsstörung
zusätzlich
die
Kriterien
Persönlichkeitsstörung (Rasmussen and Tsuang, 1986).
einer
zwanghaften
42
2.3.2. Serotoninhypothese der Zwangsstörung
Zwangspatienten
weisen
Liquorkonzentration
von
im
Vergleich
zu
Kontrollprobanden
5-Hydroxyindolessigsäure
eine
(5-HIAA)
höhere
auf,
dem
Hauptmetaboliten des Serotonins. Eine signifikante Korrelation zwischen Besserung
der Zwangssymptome während der Behandlung mit Clomipramin und Abnahme der
5-HIAA-Konzentration im Liquor wird von Zaudig und Kollegen nachgewiesen
(Zaudig et al., 1998).
Stimulationstests mit dem partiellen Serotoninrezeptoragonisten Meta-ChlorophenylPiperazin (mCPP) führen bei Zwangskranken zur Symptomprogression, während bei
gesunden Probanden keine Effekte erzielt werden (Zohar et al., 1987a; Hollander et
al.,
1992).
Diese
Provokation
kann
durch
die
Vorbehandlung
mit
dem
Serotoninrezeptorantagonisten Metergolin oder durch die langfristige Applikation von
Clomipromin blockiert werden (Pigott et al., 1991).
Die Serotoninhypothese der Zwangsstörung wird durch empirische Befunde gestützt:
Serotonerg
wirksame
Wiederaufnahmehemmer
Antidepressiva
(SSRI)
und
wie
die
Clomipramin
selektiven
zeigen
eine
Serotoninsignifikante
Überlegenheit gegenüber überwiegend noradrenergen Antidepressiva in der
Therapie von Zwangsstörungen (Zohar and Insel 1987b; Cartwright and Hollander
1998; Zohar et al., 2000a; Vaswani et al., 2003).
43
3. Fragestellung und Hypothesen der Arbeit
Im praktischen Teil dieser Arbeit wurde die Genotypisierung bezüglich des 5-HT1A
C(-1019)G Promotorpolymorphismus an einer Gruppe von 563 Patienten mit
unterschiedlichen Persönlichkeitsstörungen entsprechend der Einteilung der DSM IVTR vorgenommen. Dieser Polymorphismus verändert die Rezeptorexpression und
die serotonerge Aktivität (Lemonde et al., 2003). Eine Studie von Strobel und
Mitarbeiter
deutet
darauf
hin,
dass
sich
der
5-HT1A
C(-1019)G
Promotorpolymorphismus auf Persönlichkeitsmerkmale auswirkt (Strobel et al.,
2003).
Der
Polymorphismus
könnte
somit
auch
für
die
Ätiologie
von
Persönlichkeitsstörungen von Bedeutung sein. Deshalb wurden in dieser Studie
verschiedene
Persönlichkeitsstörungen
und
die
zugrunde
liegenden,
mit
Testverfahren ermittelten Persönlichkeitsfaktoren auf signifikante Assoziationen mit
den 5-HT1A C(-1019)G Genotypen untersucht. Aus den dargelegten Befunden zum
5-HT1A C(-1019)G Polymorphismus und Serotonin lassen sich folgende Hypothesen
ableiten:
3.1.
Assoziation
des
5-HT1A
C(-1019)G
SNP
mit
angst-
und
depressionsbezogenen Verhaltensweisen
Verschiedene Studien zeigen Assoziationen des untersuchten Polymorphismus mit
Depression sowie Angsterkrankungen (Lemonde et al., 2003; Rothe et al., 2004).
Studien
zeigen,
dass
5-HT1A-Rezeptor-Knockout-Mäuse
im
Vergleich
zu
Wildstämmen veränderte angst- und depressionsbezogene Verhaltensweisen
aufweisen (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al., 1998).
Verschiedene in das serotonerge System eingreifende Medikamente haben sich in
der Therapie von Depression und Angsterkrankungen bewährt. Zwei Studien weisen
auf eine Bedeutung des 5-HT1A C(-1019)G SNP auf die Pharmakokinetik der
antidepressiven Therapie mit SSRIs hin (Serretti et al., 2004; Lemonde et al., 2004).
44
Eine Untersuchung an 284 gesunden Probanden weist Assoziationen des GGenotyps des C(-1019)G SNP mit dem NEO-Hauptfaktor Neurotizismus sowie dem
TPQ-Faktor Harm Avoidance nach (Strobel et al., 2003).
Ähnlich
wie
der
G-Genotyp
des
Serotonintransporterpolymorphismus
C(-1019)G
5-HTTLPR
SNP
geht
mit
das
einer
s-Allel
des
verminderten
serotonergen Aktivität einher (Lesch et al., 1994; Lesch, 1997). Eine Studie an der
gleichen Patientengruppe mit Persönlichkeitsstörungen wie in der vorliegenden
Untersuchung kann eine Assoziation des s-Allels des 5-HTTLPR unter Patienten mit
Cluster C-Persönlichkeitsstörungen mit den Faktoren Neurotizismus und Harm
Avoidance nachweisen (Jacob et al., 2004).
Aus diesen Vorbefunden leitet sich die Haupthypothese ab:
•
Zwischen dem G-Allel des 5-HT1A C(-1019)G Polymorphismus und angstund depressionsbezogenen Verhaltensmerkmalen, insbesondere mit dem
NEO-Hauptfaktor Neurotizismus und dem TPQ-Faktor Harm Avoidance sowie
mit den Cluster C- Persönlichkeitsstörungen besteht ein signifikanter
Zusammenhang.
3.2.
Assoziation
des
5-HT1A
C(-1019)G
SNP
mit
zwanghaften
Verhaltensmerkmalen
Die Serotoninhypothese der Zwangsstörung wird durch die Wirksamkeit serotonerger
Antidepressiva in der Therapie der Zwangsstörung gestützt (Zohar et al., 2000a).
Dimensionale Modelle gehen von einem Kontinuum zwischen zwanghaften
Persönlichkeitsstörungen und Zwangsstörungen aus (Black et al., 1992). Daraus
lässt sich folgende Hypothese ableiten:
•
Zwischen dem untersuchten 5-HT1A C(-1019)G SNP und zwanghaften
Verhaltensmerkmalen bzw. der zwanghaften Persönlichkeitsstörung besteht
eine signifikante Assoziation.
45
3.3.
Assoziation
des
5-HT1A
C(-1019)G
SNP
mit
impulsiven
Verhaltensmerkmalen/Cluster B Persönlichkeitsstörungen
Neurochemische Studien deuten darauf hin, dass an der Regulation von Impulsivität,
dem Kernsymptom der Cluster B Persönlichkeitsstörungen, vor allem das
serotonerge System beteiligt ist (Higley et al., 1997; Westergaard et al., 1999;
Lidberg et al., 2000). Daneben kann eine Assoziation eines Längenpolymorphismus
im MAO A-Gen (MAO A-LPR) mit Cluster B-Persönlichkeitsstörungen nachgewiesen
werden (Jacob et al., 2005). Somit lässt sich folgende Hypothese formulieren.
•
Der
5-HT1A
C(-1019)G
Polymorphismus
ist
mit
impulsiven
Verhaltensmerkmalen bzw. Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster B
assoziiert.
46
4. Patienten, Material und Methodik
4.1. Auswahl von Patienten
An der Studie nehmen 563 nicht verwandte ambulante und stationäre Patienten
(weiblich = 333, männlich = 230; Durchschnittsalter = 35.5 Jahre, SD = 12.7) der
psychiatrischen Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg teil. Einschlusskriterien
sind das Vorliegen einer Persönlichkeitsstörung entsprechend den Kriterien der
DSM-IV-TR,
Alter
von
18
bis
60
Jahren
sowie
eine
schriftliche
Einverständniserklärung. Ausschlusskriterien sind eine signifikante Veränderung des
Gesundheitszustandes sowie die Diagnose einer Schizophrenie oder einer anderen
psychotischen
Erkrankung.
Studenten
der
Universität
Dresden
bilden
die
Kontrollgruppe (N = 281; weiblich = 209, männlich = 233; Durchschnittsalter = 22.4
Jahre; SD = 5.7). Alle Teilnehmer sind europäischen Ursprungs, bis auf sechs
Probanden der Kontrollgruppe, die mindestens einen nicht europäischen Elternteil
besaßen. Die Studie ist von der Ethikkommission der Universität Würzburg
genehmigt und erfolgt nach den Empfehlungen der Deklaration von Helsinki. Das
Einverständnis der Patienten erfolgt schriftlich auf Widerruf nach eingehender
Aufklärung
über
Verfahrensweise
und
Zweck
der
Untersuchung.
Für
die
Genotypisierung wird jedem Patienten zwei Röhrchen Blut abgenommen.
Zur Bestimmung der Persönlichkeitsmerkmale der Studienteilnehmer werden die
jeweils
deutschen
Versionen
der
Testverfahren
„Tridimensional
Personality
Questionnaire“ (TPQ) sowie „Revised NEO Personality Inventory“ (NEO-PI-R)
verwendet (Weyers et al., 1995; Ostendorf und Angleitner, 2003). Mit dem
„Strukturierten Klinischen Interview für DSM-IV, Achse II“ (SKID-II; Wittchen et al.,
1997) erfolgt die Diagnosestellung und Zuordnung der Persönlichkeitsstörung zu
einem der Cluster A, B oder C entsprechend dem Klassifikationssystem DSM-IV-TR
durch einen erfahrenen Psychiater.
47
4.2. Verwendete Materialien
4.2.1. Reagenzien
Enzyme:
Taq DNA Polymerase (5u/µl); Eurogentec, Seraing, Belgien
BseGI (10u/µl); MBI Fermentas, St.Leon-Rot
Oligonukleotide:
Normal Primer: SNPR1A-nor (5´-GGCTGGACTGTTAGATGATAACG);
Modifying Primer: SNPR1A-mod (5´-GGAAGAAGACCGAGTGTGTCAT);
MWG-Biotech AG, Ebersberg
Nukleotide:
dNTP (100 mM; dGTP, dATP, dTTP, dCTP); Genecraft, Münster
Chemikalien:
Agarose; Biozym, Rockland, USA
Bromphenolblau; Merck, Darmstadt
100 bp DNA-Leiter; Peqlab, Erlangen
Ethanol; Baker, Deventer Holland
Ethidiumbromid; Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim
Ethylendiamintetraacetat (EDTA); Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim
Glycerol; Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim
Harnstoff; Roth, Karlsruhe
Isopropanol; Merck, Darmstadt
KCl; Applichem, Darmstadt
MgCl2; Applichem, Darmstadt
Natrium-Acetat (NaAc); Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim
SDS; Applichem, Darmstadt
48
Sequenziermix aus dem „Big Dye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit“;
Applied Biosystems, Weiterstadt
Sequenziergel Konzentrat; Roth, Karlsruhe
Sequenziergel Verdünner; Roth, Karlsruhe
Tris-Acetat, Tris-Borat, Tris-HCl; Merck, Darmstadt
Mg-Acetat, K-Acetat, MBI Fermentas, St.Leon-Rot
Tween 20; Applichem, Darmstadt
Destilliertes Wasser; Merck, Darmstadt
Puffer:
Puffer Y+/Tango: 33 mM Tris-Acetat (pH 7,9); 10 mM Mg-Acetat; 66 mM K-Acetat;
0,1 mg/ml BSA
PCR-Puffer : 500 mM KCl, 100 mM Tris-HCl, 0,25% Tween 20; 0,25 mg/ml BSA; 10
mM MgCl2
1 × TAE-Puffer: 40 mM Tris-Acetat, 1 mM EDTA (pH 8,0)
TE-Puffer : 10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA (pH 8,0)
Ladepuffer für native Gele : 0,25% Bromphenolblau, 0,25% Xylen Cyanol FF, 30%
Glycerol in Wasser
Sequenziergel Puffer Konzentrat: 50% Harnstoff, 1M Tris Borat, 20 mM EDTA (pH
8,3)
Lysispuffer: 155 mM NH 4Cl, 10 mM KHCO 3, 0,1 mM EDTA
Kernlysispuffer: 10 mM Tris-HCl (pH 8), 400 mM NaCl, 2 mM Na2EDTA-Puffer
4.2.2. Geräte
Biometra T-Gradient Thermocycler; Biometra, Göttingen
Sequenzierer: ABI PRISM 310 Genetic Analyser; Applied Biosystema, Foster City,
USA
Spannungsgerät: Power Supply; LKB, Bromma, Schweden
Sequenziergerät: Base Ace Sequenzer; Stratagene, La Jolla CA, USA
Ultraviolet Transilluminator : UVP, Upland CA, USA
Chemie Doc; Hercules, USA
49
Tischzentrifuge Mikroliter; Hettich, Tuttlingen
Zentrifuge Megafuge 1.OR; Heraeus Instruments GmbH, Osterode
Waagen Toledo und PM 300; Mettler, Gießen
Schüttelgerät; IKA-Labortechnik, Staufen
Gelkammern, Kämme, Spacer, Spatel, Klammern; Peqlab, Erlangen
Pipetten; Eppendorf, Hamburg
4.2.3. Verbrauchsmaterialien
Fließpapier; Schleicher und Schüll, Dassel
Haushaltsfolie; Wentus Kunststoff GmbH, Höxter
Reaktionsgefäße: PCR Softtubes; Biozym, Oldendorf
Safe Lock; Eppendorf, Hamburg
Reaktionsgefäße zum Sequenzieren: Genetic Analyzer; Applied Biosystems, Foster
City, USA
Filterspitzen; Greiner Labortechnik, Frickenhausen
4.3. Die Labormethodik
4.3.1. Methodischer Überblick
Zur Genotypisierung wird zunächst eine Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit einem
modifizierten Primer durchgeführt, wodurch im entsprechenden PCR-Produkt eine
Schnittstelle für eine Restriktionsendonuklease in der SNP (single nucleotide
polymorphism) Region geschaffen wird. So kann durch die folgenden Schritte
Enzymverdau und elektrophoretische Auftrennung die Genotypisierung erfolgen. Die
Sequenzierung jeder einzelnen DNA-Probe kann somit durch die beschriebene
Vorgehensweise umgangen werden.
50
4.3.2. Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
Mittels der Polymerase-Kettenreaktion ist die gezielte Vervielfältigung einer
spezifischen DNA-Sequenz möglich, deren Größe anschließend durch Auftragen auf
ein Agarosegel sichtbar gemacht werden kann (Müller, 2001).
Die Extraktion der genomischen DNA erfolgt aus frischem Blut der ausgewählten
Patienten. Vor der Genotypisierung wird von den DNA-Proben mit destillierten
Wasser (Merck) eine 1:10-Verdünnung angelegt. Durch PCR gelingt die Amplifikation
von 163 Basenpaar (bp) langen, den 5-HT1A-1019 SNP enthaltende Fragmente
(Position
-1158
bis
-996
der
5-HT1A-Promotorregion,
ausgehend
vom
Translationsstartpunkt ATG).
Da der 5-HT1A-1019 SNP keine Erkennungsstelle für Restriktionsendonukleasen
bietet, wird ein modifizierter reverser Primer (SNPR1A-mod), der ein A-Nukleotid
anstelle eines T-Nukleotids an Position -1019 besitzt, verwendet. So wird eine
variable Restriktionsstelle, abhängig von der C- oder G-Variante an Position -1019,
eingeführt.
PCR-Ansatz
Die PCR-Amplifikation wird in einem Gesamtvolumen von 21 µl durchgeführt,
bestehend aus:
1 µl (25ng)
genomische DNA
0,84 µl
Desoxynukleotide 10 mM (ATP, CTP, TTP, Deaza-GTP)
2,1 µl
Taq-Puffer (Gold Star Buffer 10X)
1,26 µl
Magnesiumclorid 25 mM
0,84 µl
Normal Primer (10µM) (SNPR1A-nor: 5´-GGCTGGACTGTTA
GATGATAACG)
0,84 µl
Modifying Primer (10µM) (SNPR1A-mod: 5´-GGAAGAAGACC
GAGTGTGTCAT)
0,84 µl
Taq-DNA-Polymerase (thermostabiles Enzym)
13,28 µl
destilliertes Wasser (Merck)
51
PCR-Bedingungen
Nach einem initialen Denaturierungsschritt der doppelsträngigen DNA von 5 Minuten
bei 95°C, wird die PCR im Thermocycler (Temperaturwechselgerät) mit 38 Zyklen
unter folgenden Bedingungen durchgeführt: 30 Sekunden Denaturierung bei 95°C,
40 Sekunden Primer-Annealing (Anlagerung der Primer) bei 59,5°C und 50
Sekunden Primer-Extension beim Temperaturoptimum für die DNA-Synthese durch
die Taq-Polymerase von 72°C. Letztlich folgt ein finaler Syntheseschritt von 5
Minuten bei 72°C.
4.3.3. Enzymverdau (Digestion) und elektrophoretische Auftrennung
Der Enzymverdau erfolgt mit einem Gesamtvolumen von 18 µl bestehend aus:
8-12 µl
PCR-Produkt
0,15µl
Enzym BseGI 10 u/µl (Restriktionsendonuklease)
1,8 µl
Puffer Y +/Tango 10X
4,05-8,05µl
destilliertes Wasser (zum Auffüllen auf 18 µl)
Die Inkubation des Reaktionsansatzes wird 5 bis 6 Stunden bei 55°C durchgeführt.
Letztlich erfolgt die Längenauftrennung der enzyminkubierten PCR-Produkte
elektrophoretisch bei 120 bis 130 Volt in einem 5%igen Agarosegel. Die Zugabe von
Ethidiumbromid macht die einzelnen Banden unter UV-Licht sichtbar, wobei ihre
Länge durch Vergleich zu einem molekularen Größenstandart (DNA-Leiter) bestimmt
wird.
Nach dieser Methode wird die Genotypisierung an den 563 Proben von Patienten mit
Persönlichkeitsstörungen vorgenommen. Die einzelnen Banden der jeweiligen PCRProdukte auf dem Elektrophoresegel werden unter dem UV-Transilluminator
photografisch festgehalten. Abb. 6 zeigt exemplarisch ein solches als Grundlage zur
Genotypisierung dienende Bandenmuster: Während die auf dem Elektrophoresegel
kürzere Strecken laufenden Einzelbanden aus 163 Basenpaaren dem homozygoten
CC-Genotyp repräsentieren, entsprechen die elektrophoretisch weiter laufenden, 146
52
Basenpaar langen PCR-Produkte der homozygoten GG-Variante. Der heterozygote
Genotyp CG zeigt dementsprechend ein Doppelbandenmuster mit 146 und 163
Basenpaar langen PCR-Produkten.
Abb. 7 : Exemplarische Darstellung des Bandenmusters nach elektrophoretischer
Auftrennung der PCR-Produkte (nach dem Enzymverdau): Die Genotypen
von links nach rechts lauten CG, GG, CG, GG, CC, CG, GG, CG, GG, CC.
4.3.4. Kontrollsequenzierung
Zur Kontrolle werden jeweils zwei Produkte der homozygoten C- und G-Allele, sowie
des heterozygoten Genotyps CG direkt sequenziert.
Die dabei verwendete Methode ist die automatisierte Form des von Fred Sanger
entwickelten enzymatischen Didesoxyverfahrens (Sanger et al., 1977). Dieses beruht
auf der enzymatischen Herstellung eines DNA-Strangs, welcher zu der zu
sequenzierenden DNA komplementär ist. Der spezifische Kettenabbruch an diesen
DNA-Strängen erfolgt jeweils bei Einbau eines der vier Dideoxy-NucleositTriphosphate (ddNTP) in getrennten Reaktionsansätzen. Bei der automatisierten
Form verwendet man nicht mehr radioaktiv markierte Nukleotide wie beim
ursprünglichen Sanger-Verfahren, sondern arbeitet mit vier unterschiedlichen
floureszierenden Farbstoffen. Dadurch ist es möglich die Reaktionsansätze in einer
einzigen Spur durch das Sequenziergel laufen zu lassen. Dabei werden die
53
floureszierenden Farbstoffe durch einen Laserstrahl angeregt, wobei die dadurch
ausgesendeten unterschiedlichen Wellenlängen von einer Photozelle registriert
werden. Die mit diesen Verfahren analysierte DNA-Sequenz wird schließlich als
Abfolge von Spitzen auf dem Computerbildschirm wiedergegeben (Nicholl, 1995;
Gilman et al., 1993).
Die Kontrollsequenzierung wird in folgenden Schritten durchgeführt:
Die zu sequenzierenden PCR-Produkte, nach dem in Abschnitt 4.3.2. beschriebenen
PCR-Protokoll erstellt, werden zunächst gereinigt.
Daraufhin wird die Sequenzierreaktion folgendermaßen angesetzt:
4 µl
Sequenziermix (Ready Reaction Premix 2,5X)
2 µl
Sequenzierpuffer (BigDye Sequencing Buffer)
3,2 pmol
Primer-DNA (SNPR1A-nor bzw. SNPR1A-mod)
2 µl
Template (gereinigtes PCR-Produkt)
10 µl
destilliertes Wasser (zum Auffüllen auf 20 µl)
Nach einen initialen Denaturierungsschritt von 5 Minuten bei 96°C werden im
Thermocycler 25 Zyklen mit folgender Abfolge durchlaufen: 10 Sekunden bei 96°C, 5
Sekunden bei 56°C und 4 Minuten bei 60°C.
Daraufhin wird noch die DNA-Fällung vorgenommen. Diese erfolgt durch Mischen
von 20 µl Probe mit 80 µl destillierten Wasser, 10 µl 3M Natriumacetat und 250 µl
96%iges Ethanol und anschließenden Zentrifugieren bei 13000 RPM und 4°C für 15
Minuten. Daraufhin wird der abzentrifugierten Template 250µl 75%iges Ethanol
zugefügt und erneut 15 Minuten unter gleichen Bedingungen zentrifugiert. Nach
darauf folgenden 30 minütigen Trocknen wird die Template unter Auflösen in 20 µl
destillierten Wasser in die Sequenzierreaktionsgefäße überführt. Die Sequenzierung
erfolgt abschließend wie oben beschrieben in einer automatischen DNASequenziermaschine.
Mit dieser Methode werden zur Kontrolle exemplarisch jeweils die PCR-Produkte der
unterschiedlichen Genotypen CC, CG und GG sequenziert. Durch diese direkte
54
Sequenzanalyse der durch PCR amplifizierten Genregion (Position -1158 bis -996
ausgehend vom Translationsstartpunkt ATG mit dem 5-HT1A SNP an Position 1019) können die Genotypisierungsergebnisse aus dem zuvor durchgeführten
PCR/Enzymverdau-Verfahren bestätigt werden.
4.4. Statistische Methoden
Die Untersuchung auf eine Assoziation erfolgt mittels Varianzanalyse (ANOVA),
wobei die Stichprobe nach Vorhandensein (G+) bzw. Fehlen (G-) des G-Allels
eingeteilt wird und der 5-HT1A-1019 SNP (G- vs. G+) als unabhängige Variable
dient. Eine Hauptkomponentenanalyse erfolgt auf Grundlage der verwendeten
Testverfahren durch Datenreduktion aus den 12 TPQ-Subskalen und 30 NEOFacetten. Dabei werden nach Parallelanalyse folgende sechs Faktoren extrahiert:
Neurotizismus/Harm
Avoidance,
Impulsivität/Novelty
Seeking,
Offenheit
für
Erfahrungen, Verträglichkeit, Geselligkeit und Hartnäckigkeit/Leistungsstreben. Diese
sechs Faktoren dienen als abhängige Variable.
Die Patientenstichprobe mit verschiedenen Persönlichkeitsstörungen wird auf
Unterschiede in den 5-HT1A C(-1019)G Genotyp- und Allelfrequenzen im Vergleich
zu den gesunden Kontrollpersonen untersucht. Weiter wird die Genotypverteilung
des 5-HT1A C(-1019)G SNP mit den Ergebnissen der Genotypisierung des
Längenpolymorphismus des Serotonintransportergens 5-HTTLPR, die an der
gleichen
Kontroll-
und
Interaktionen verglichen.
Patientengruppe
vorgenommen
wird,
auf
mögliche
55
55
5. Ergebnisse
5.1. Ergebnisse der Genotypisierung
Bei den insgesamt 563 ermittelten Genotypen der Patientengruppe (N = 563) ergibt
sich folgende Häufigkeitsverteilung: GG, N = 154 (27,4%); CC, N = 122 (21,6%) und
CG, N = 287 (51,0%) (siehe Tabelle 4). Hieraus errechnet sich eine 5-HT1A-1019
SNP Allelfrequenz von 52,8% für das G-Allel (n = 595) und 47,2% für die C-Variante
(n = 531). Für die unabhängige Variable Vorhandensein (G+) bzw. Fehlen (G-) des
G-Allels beträgt N (G+) = 663 bzw. N (G-) = 182.
Genotypen
Häufigkeit N
Prozent %
GG
154
27,4
CG
287
51,0
CC
122
21,6
Gesamt
563
100
Tabelle 4: Genotypenverteilung der untersuchten Patientengruppe
Bei der Kontrollgruppe (N = 284) zeigt sich folgende Häufigkeitsverteilung der
Genotypen: GG, N = 83 (29,2%); CC, N = 59 (20,8%); CG, N = 142 (50,0%). Die
entsprechende Allelfrequenz beträgt 54,2% für das G-Allel und 45,8 % für die CVariante (Strobel et al., 2003). Aus dem Vergleich mit den Genotyp- und
Allelfrequenzen der Patientenstichprobe lassen sich keine signifikanten Unterschiede
zwischen Kontroll- und Patientengruppe ableiten. Im Vergleich dazu unterscheidet
sich die 5-HT1A-1019 SNP Genotypfrequenz der Kontrollgruppe aus Ontario in der
Studie von Lemonde und Mitarbeitern signifikant: GG = 12%; CC = 37 %; CG = 51 %
(Lemonde et al., 2003).
Die Genotypverteilung des 5-HT1A-1019 SNP wird mit den Ergebnissen der
Genotypisierung des Längenpolymorphismus des Serotonintransportergens 5-
56
HTTLPR, die an der gleichen Kontroll- und Patientengruppe vorgenommen wurde
(Jacob
et
al.,
2004),
verglichen.
Dabei
lassen
sich
keine
signifikanten
Interaktionseffekte nachweisen.
5.2. Ergebnisse der statistischen Auswertung
5.2.1. Untersuchung auf Assoziation mit angst- und depressionsbezogenen
Verhaltensweisen
In dieser Studie werden Neurotizismus/Harm Avoidance auf Assoziationen mit dem
G-Allel (G+ vs. G-) untersucht. Personen mit G-Allel (G+) erreichen in diesem Faktor
einen Mittelwert von 0,016, wobei die Standardabweichung 1,001 beträgt.
Versuchsteilnehmer ohne G-Allel (G-) zeigen bezüglich dieser abhängigen Variablen
einen Mittelwert von -0,059 bei einer Standardabweichung von 0,979. Personen mit
G-Allel versus ohne G-Allel unterscheiden sich somit in den Werten von
Neurotizismus/Harm Avoidance nicht signifikant (siehe Tabelle 7). Auch in der
weiteren statistischen Analyse (Tests der Zwischensubjekteffekte) lassen sich keine
signifikanten Effekte nachweisen: Signifikanz = 0,364; F = 0,824; df = 1; Partielles
Eta-Quadrat = 0,001 (siehe Tabelle 8).
Des Weiteren zeigt sich auch keine signifikante Assoziation des untersuchten
Polymorphismus zur Gesamtgruppe der Cluster C Persönlichkeitsstörungen: Anzahl
N (G+) = 83; erwartete Anzahl N (G+) = 84,8; Anzahl N (G-) = 25; erwartete Anzahl N
(G-) = 23,4 (siehe Tabelle 6).
5.2.2. Untersuchung auf Assoziation mit zwanghaften Verhaltensmerkmalen
Ein signifikanter Effekt von 5-HT1A-1019 SNP (G+ vs. G-) auf den Faktor
Hartnäckigkeit/Leistungsstreben kann für Patienten mit Cluster C-Diagnose (F1,102 =
5,91, p = 0,017) nachgewiesen werden: Patienten mit einer Persönlichkeitsstörung
aus dem Cluster C, die kein G-Allel besitzen (N [G-] = 25; Mittelwert = -0,764;
Standardabweichung
s
=
0,725),
zeigen
niedrigere
Werte
des
Faktors
57
Hartnäckigkeit/Leistungsstreben als die Träger des G-Allels (N [G+] = 81; Mittelwert =
-0,289; Standardabweichung s = 0,980; siehe Abb. 8 und Tabelle 5).
Abb. 8 : Unter Patienten mit Cluster C-Diagnose niedrigere Werte in Hartnäckigkeit/
Leistungsstreben bei Personen ohne 5-HT1A-G-Allel (G-).
58
Genotyp
Mittelwert
Standardabweichung
N
G+
-0,289
0,980
81
G-
-0,764
0,725
25
Gesamt
-0,399
0,946
106
Tabelle 5: Mittelwert und Standardabweichung bezüglich des Faktors Hartnäckigkeit/
Leistungsstreben (abhängige Variable) bei Patienten mit ausschließlicher
Cluster C-Diagnose (Aufteilung der 5-HT1A-Genotypen in G+ vs. G-).
Um den dargelegten Effekt auf eine bestimmte Diagnosegruppe zurückführen zu
können,
werden
Analysen
separat
für
die
einzelnen
Cluster
C-
Persönlichkeitsstörungen durchgeführt. Dabei werden nur diejenigen Patienten, die
eine einzige Diagnose erhalten berücksichtigt. In der Gruppe der Patienten ohne
Diagnose selbstunsichere Persönlichkeitsstörung zeigt sich ein signifikanter Effekt
von 5-HT1A-1019 SNP (G+ vs. G-) auf den Faktor Hartnäckigkeit/Leistungsstreben
(p = 0,023), nicht aber in der Patientengruppe mit entsprechender Diagnose (p >
0,05).
Der
entsprechende
signifikante
Effekt
lässt
sich
ebenso
in
der
Patientengruppe ohne Diagnose dependente Persönlichkeitsstörung nachweisen (p
= 0,050), während die Gruppe der Patienten mit entsprechender Diagnose zu klein
(N = 5) für statistische Analysen ist. In der Patientengruppe ohne Diagnose
zwanghafte Persönlichkeitsstörung lässt sich kein signifikanter Effekt von 5-HT1A1019 SNP auf den Faktor Hartnäckigkeit/Leistungstreben nachweisen (p > 0.05).
Dagegen
ist
der
Effekt
in
der
Patientengruppe
mit
zwanghafter
Persönlichkeitsstörung hoch signifikant (p = 0,003). Somit zeigt sich, dass unter den
Personen mit der Diagnose zwanghafte Persönlichkeitsstörung diejenigen ohne GAllel
(N
[G-]
=
7)
bedeutsam
niedrigere
Werte
in
den
Faktoren
Hartnäckigkeit/Leistungsstreben aufweisen als Träger des G-Allels (N [G+] = 25;
F1,30 = 10,61, p = 0,003; siehe Abb. 9).
59
Abb. 9 : Unter Patienten mit ausschließlicher Diagnose zwanghafte Persönlichkeitsstörung niedrigere Werte in Hartnäckigkeit/ Leistungsstreben bei Personen
ohne 5-HT1A G-Allel (G-).
5.2.3.
Untersuchung
auf
Assoziation
mit
impulsiven
Verhaltensmerkmalen/Cluster B Persönlichkeitsstörungen
In der statistischen Auswertung wird der durch die Hauptkomponentenanalyse
extrahierte Faktor Impulsivität/Novelty Seeking auf eine Assoziation mit dem C(1019)G-Polymorphismus untersucht. Personen mit G-Allel (G+) zeigen bezüglich
dieses Faktors einen Mittelwert von -0,004, bei einer Standardabweichung von
0,991.
Versuchsteilnehmer
ohne
G-Allel
(G-)
erreichen
in
diesem
60
Persönlichkeitsfaktor einen Mittelwert von -0,017, bei einer Standardabweichung von
1,032. Somit unterscheiden sich Personen mit G-Allel versus ohne G-Allel bezüglich
der Werte des Faktors Impulsivität/Novelty Seeking nicht signifikant (siehe Tabelle 7).
In der weiteren statistischen Analyse (Tests der Zwischensubjekteffekte) zeigen sich
ebenfalls keine signifikanten Effekte: Signifikanz = 0,878; F = 0,024; df = 1; Partielles
Eta-Quadrat = 0,000 (siehe Tabelle 8).
Ferner
kann
keine
Assoziation
des
Polymorphismus
mit
Cluster
B
Persönlichkeitsstörungen nachgewiesen werden: Anzahl N (G+) = 248; erwartete
Anzahl N (G+) = 254,5; Anzahl N (G-) = 76; erwartete Anzahl N (G-) = 69,5 (siehe
Tabelle 6).
G
Anzahl
Nur
Nur
Nur
Kontroll
Cluster
Cluster
Cluster
Misch-
-
A-
B-
C-
diagnos
gruppe
Diagnos
Diagnos
Diagnos
en
e
e
e
226
8
248
83
102
667
223,9
7,1
254,5
84,8
96,6
667
59
1
76
25
21
182
61,1
1,9
69,5
23,2
26,4
182
285
9
324
108
123
849
Gesamt
+
G
Erwartete
+
Anzahl
G-
Anzahl
G-
Erwartete
Anzahl
Gesamt
Tabelle 6: Häufigkeitsverteilung Persönlichkeitsstörungen x 5-HT1A C(-1019)G
Polymorphismus (G+ versus G-): Kreuztabelle Clusterzugehörigkeit.
61
5.2.4.
Untersuchung
auf
Assoziation
mit
den
extrahierten
Persönlichkeitsfaktoren
Neben
den
bereits
aufgeführten
Persönlichkeitsfaktoren
Neurotizismus/Harm
Avoidance, Hartnäckigkeit/Leistungsstreben und Impulsivität/Novelty Seeking werden
die Faktoren Offenheit für Erfahrungen, Verträglichkeit und Geselligkeit auf eine
Assoziation mit dem 5-HT1A C(-1019)G Polymorphismus untersucht. Dabei können
keine signifikanten Effekte nachgewiesen werden (siehe Tabelle 7 und 8).
Abhängige
Genotyp
Mittelwert
Variable
Standardab-
N
weichung
Neurotizismus/
G+
0,016
1,001
663
Harm
G-
-0,059
0,979
182
Avoidance
Gesamt
-0,0001
0,996
845
Impulsivität/
G+
-0,004
0,991
663
Novelty
G-
-0,017
1,032
182
Seeking
Gesamt
-0,007
0,999
845
Offenheit für
G+
0,029
1,000
663
Erfahrungen
G-
-0,039
1,013
182
Gesamt
0,015
1,003
845
G+
-0,003
0,992
663
G-
0,025
1,046
182
Gesamt
0,003
1,003
845
G+
0,010
1,009
663
G-
-0,038
0,997
182
Gesamt
-0,0002
1,006
845
Hartnäckig-
G+
0,046
1,002
663
keit/ Leist-
G-
-0,141
0,993
182
ungsstreben
Gesamt
0,006
1,002
845
Verträglichkeit
Geselligkeit
Tabelle 7: Untersuchung auf Assoziation des 5-HT1A G-Allels (G+ vs. G- als
unabhängige Variable) mit den extrahierten Persönlichkeitsfaktoren
(abhängige Variable): Mittelwert und Standardabweichung (deskriptive
Statistiken).
62
Abhängige Variable
Signifikanz
F
df
Partielles
EtaQuadrat
Neurotizismus/Harm
0,364
0,824
1
0,001
Impulsivität/ Novelty Seeking
0,878
0,024
1
0,000
Offenheit für Erfahrungen
0,413
0,671
1
0,001
Verträglichkeit
0,741
0,109
1
0,000
Geselligkeit
0,565
0,331
1
0,000
Hartnäckigkeit/Leistungstreben
0,025
5,044
1
0,006
Avoidance
Tabelle 8: Untersuchung auf Assoziation des 5-HT1A C(-1019)G SNP mit den
extrahierten Persönlichkeitsfaktoren: Tests der Zwischensubjekteffekte
63
6. Diskussion
6.1. Diskussion über die Ergebnisse der Genotypisierung
Zwischen den Genotyp- und Allelfrequenzen der Patientengruppe mit der Diagnose
Persönlichkeitsstörung und der Kontrollgruppe aus gesunden Probanden zeigen sich
keine signifikanten Unterschiede. Sowohl Patienten- als auch Kontrollgruppe
bestehen aus Teilnehmern europäischen Ursprungs. Dieses Ergebnis lässt sich
somit
mit
dem
QTL-Konzept
vereinbaren,
wonach
es
nur
Gene
für
Verhaltensdimensionen und nicht für Persönlichkeitsstörungen gibt (Eley und Plomin,
1997).
Bei
einem
Vergleich
mit
den
Ergebnissen
der
Genotypisierung
des
Längenpolymorphismus des Serotonintransportergens 5-HTTLPR, die an der
gleichen Kontroll- und Patientengruppe vorgenommen wurde (Jacob et al., 2004),
können keine Interaktionseffekte nachgewiesen werden. Bisher sind noch keine
Vergleichsstudien vorhanden, die Interaktionen zwischen 5-HTTLPR und 5-HT1APolymorphismus
untersuchen.
Zukünftige
Vergleichsstudien
mit
anderen
Polymorphismen in Kandidatengenen wie z. B. MAO A könnten Aufschluss über
wichtige Geninteraktionseffekte des 5-HT1A C(-1019)G SNP erbringen.
6.2. Diskussion über die Ergebnisse der statistischen Auswertung
6.2.1. Diskussion über die Untersuchungsergebnisse einer Assoziation mit
angst- und depressionsbezogenen Verhaltensweisen
In
der
vorliegenden
Untersuchung
an
einer
Patientengruppe
mit
Persönlichkeitsstörungen kann unsere Haupthypothese, dass ein signifikanter
Zusammenhang des 5-HT1A C(-1019)G SNP mit angst- und depressionsbezogenen
Verhaltensmerkmalen besteht, nicht bestätigt werden. So können signifikante
Assoziation des untersuchten Polymorphismus weder mit dem extrahierten
Hauptfaktor
Neurotizismus/Harm
Avoidance
noch
den
Cluster
C-
64
Persönlichkeitsstörungen, die ähnliche Merkmale wie bestimmte Angsterkrankungen
aufweisen, nachgewiesen werden.
Die von uns aufgestellte Haupthypothese stützt sich auf verschiedene Vorbefunde: In
der vorliegenden Untersuchung lässt sich der Befund der Studie an 281 gesunden
Probanden, die eine Assoziation des G-Allels des 5-HT1A-1019 Polymorphismus mit
dem NEO-Hauptfaktor Neurotizismus und dem TPQ-Faktor Harm Avoidance
nachweisen kann, nicht bestätigen (Strobel et al., 2003). In dieser Studie von Strobel
lässt sich der entsprechende Effekt auf die Neurotizismusfacetten Ängstlichkeit und
Depression zurückführen. Dieses Ergebnis lässt sich in Einklang bringen mit
Untersuchungen, in denen eine Assoziation des G-Allels mit Major Depression und
Suizidalität bzw. Panikstörung mit der Begleitdiagnose Agoraphobie gezeigt werden
kann (Lemonde et al., 2003; Rothe et al., 2004). Eine mögliche Erklärung, weshalb
sich die Ergebnisse der Studie von Lemonde in der vorliegenden Arbeit nicht
bestätigen
lassen,
kann
in
der
unterschiedlichen
Genotypenverteilung
der
untersuchten Populationen liegen: So unterscheidet sich unsere Kontrollgruppe aus
deutschen Teilnehmern bezüglich der Genotypfrequenz signifikant von der
Kontrollgruppe aus der Studie von Lemonde, die aus Teilnehmern aus der Gegend
Ontario besteht. Zur Studie von Rothe und Kollegen ist anzumerken, dass in der
Gesamtgruppe und der Patientengruppe mit Panikstörung ohne Begleitdiagnose, wie
in der vorliegenden Studie, keine signifikanten Effekte nachgewiesen werden
können.
Daneben gibt es auch Studien in denen es, ähnlich wie in der vorliegenden
Untersuchung, keine Assoziation des 5-HT1A Polymorphismus mit Depression,
Suizidalität oder Panikstörung nachgewiesen werden (Huang et al., 2004; Arias et
al., 2002). So sind weitere Studien mit großen Stichprobenzahlen an Patienten mit
entsprechenden
Diagnosen
nötig,
um
über
widersprüchlichen Effekte Klarheit zu schaffen.
die
beschriebenen
zum
Teil
65
6.2.2. Diskussion über die Untersuchungsergebnisse einer Assoziation mit
zwanghaften Verhaltensmerkmalen
In einer Untergruppe von Patienten mit der Cluster-C-Diagnose zwanghafte
Persönlichkeitsstörung zeigt sich, dass entsprechende Patienten, die kein G-Allel
besitzen
bedeutsam
niedrigere
Werte
in
den
Faktoren
Hartnäckigkeit/Leistungsstreben aufweisen als Träger des G-Allels. Der aus TPQSubskalen
und
Leistungsstreben
NEO-Facetten
mit
den
extrahierte
Unterfaktoren
Hauptfaktor
Aktivität,
Hartnäckigkeit/
Selbstdisziplin
und
Pflichtbewusstsein lässt sich z. T. mit den Diagnosekriterien einer zwanghaften
Persönlichkeitsstörung in Verbindung bringen.
Die Diagnose zwanghafte Persönlichkeitsstörung, das Krankheitsbild an dem sich die
dargelegte Assoziation nachweisen lässt, zeigt häufig einen fließenden Übergang zur
Achse-I-Diagnose Zwangsstörung. So besteht bei Patienten mit zwanghafter
Persönlichkeitsstörung eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit zusätzlich eine
Zwangsstörung zu entwickeln (Rasmussen and Tsunang, 1986; Black et al., 1992).
Die Serotoninhypothese der Zwangsstörung stützt sich vor allem auf die signifikante
Überlegenheit von serotonerg wirksamen Antidepressiva in der Behandlung von
Zwangszuständen (Zohar and Insel., 1987b; Cartwright and Hollander 1998; Zohar et
al., 2000a; Vaswani et al., 2003).
Unsere Hypothese, dass zwischen dem 5-HT1A C(-1019)G Polymorphismus und
zwanghaften Verhaltensmerkmalen bzw. der zwanghaften Persönlichkeitsstörung
eine signifikante Assoziation besteht, kann somit möglicherweise zum Teil bestätigt
werden. Jedoch könnte dabei auch ein falsch positiver Befund vorliegen: Der
signifikante Effekt des Persönlichkeitsfaktors Hartnäckigkeit/Leistungsstreben lässt
sich
nur
in
der
Patientensubpopulation
mit
der
Diagnose
zwanghafte
Persönlichkeitsstörung, die mit 32 Patienten eine relativ geringe Stichprobenzahl
aufweist (N = 32), nachweisen. Des Weiteren liegt noch keine Studie, die eine
Patientengruppe mit der Diagnose Zwangsstörung auf eine Assoziation mit dem C(1019)G 5-HT1A-Polymorphismus untersucht, vor. Ein Vergleich zu einer Studie an
einer entsprechenden Patientengruppe könnte in Zukunft dazu beitragen, die
66
Bedeutung des im Rahmen dieser Arbeit nachgewiesenen Effekts besser einordnen
zu können.
Sowohl bei den Krankheitsbildern Major Depression und Panikstörung als auch bei
den
Zwangsstörungen
kommen
therapeutisch
die
selektiven
Serotonin-
Wiederaufnahmehemmer (SSRI) zum Einsatz. Zwei Studien weisen auf einen
Einfluss
des
5-HT1A
C-(1019)G
SNP
auf
die
Pharmakokinetik
bei
der
antidepressiven Behandlung mit SSRIs hin. So sprechen in der Studie von Serretti
manisch-depressive Patienten mit dem homozygoten CC-Genotyp besser auf die
Therapie mit Fluvoxamin an, als Patienten mit mindestens einem G-Allel (Serretti et
al., 2004). In der Studie von Lemonde zeigt sich bei depressiven Patienten mit dem
GG-Genotyp bezüglich des C-(1019)G SNP eine signifikant geringere Wirksamkeit
der antidepressiven Therapie (Lemonde et al., 2004). Auf Grundlage dieser Befunde
könnten Studien, die die therapeutische Ansprechrate von Patienten mit der
Diagnose Zwangsstörung auf serotonerge Antidepressiva in Abhängigkeit vom 5HT1A 1019 SNP untersuchen, weitere Klarheit bringen.
6.2.3. Diskussion über die Untersuchungsergebnisse einer Assoziation mit
impulsiven Verhaltensmerkmalen/Cluster B Persönlichkeitsstörungen
In der vorliegenden Patientenstichprobe kann keine Assoziation des 5-HT1A-1019SNP mit impulsiven Verhaltensmerkmalen bzw. mit der Cluster B Diagnose
nachgewiesen werden. Neurochemische Befunde deuten dagegen darauf hin, dass
an
der
Regulation
von
Impulsivität,
dem
Kernsymptom
der
Cluster
B
Persönlichkeitsstörungen, vor allem das serotonerge System beteiligt ist (Higley et
al., 1997; Westergaard et al., 1999; Lidberg et al., 2000). In einer Studie, die an der
gleichen Patientenstichprobe wie die vorliegende Untersuchung durchgeführt wird,
kann eine Assoziation des MAO A-Längenpolymorphismus (MAO A-LPR) mit Cluster
B-Persönlichkeitsstörungen nachgewiesen werden (Jacob et al., 2005). Dabei ist
anzumerken, dass MAO A nicht nur ein Serotoninabbauenzym ist, sondern auch
Dopamin und Norepinephrin verstoffwechselt. Somit könnten die in der Studie von
Jacob und Mitarbeitern nachgewiesenen Effekte z. B. auch auf die Einflüsse des
MAO A-LPR auf den Dopaminstoffwechsel beruhen. Dies wäre eine mögliche
67
Erklärung, weshalb sich diese Effekte in der vorliegenden Untersuchung des 5HT1A-Polymorphismus nicht bestätigen lassen.
6.2.4. Gesamtbewertung der Ergebnisse der statistischen Auswertung
Verschiedene Befunde aus Studien, die den 5-HT1A-Polymorphismus auf eine
Assoziation mit Verhaltensmerkmalen oder psychischen Erkrankungen untersuchen,
können in der vorliegenden Untersuchung nicht bestätigt werden. Dies lässt sich vor
allem dadurch erklären, dass neben dem direkten Einfluss des untersuchten
Polymorphismus, die komplexen Wechselwirkungen mit Umweltfaktoren und den
zahlreichen anderen Genvariationen
Verhaltensmerkmalen
und
(kleine Geneffekte) bei der Ausbildung von
psychischen
Erkrankungen
von
entscheidender
Bedeutung sind. Zukünftige Studien, die Interaktionseffekte des 5-HT1A 1019 SNP
mit Umweltfaktoren und anderen Polymorphismen in Kandidatengenen weiter
untersuchen, wären somit hilfreich.
Ein möglicher Schwachpunkt der vorliegenden Untersuchung könnte in der
Stichprobenauswahl
liegen:
Zum
einen
wird
keine
ausschließlich
stationär
behandelte Patientenpopulation untersucht, sondern auch ambulante Patienten
werden in die Stichprobe aufgenommen. Daneben liegen bei 123 Patienten
Mischdiagnosen ohne eindeutige Clusterzugehörigkeit vor. In zukünftigen Studien
könnten
somit
Stichproben
aus
stationär
behandelten
Probanden
sowie
ausschließlich mit Diagnosen, die eine eindeutige Clusterzuordnung ermöglichen,
eindeutigere Befunde erbringen.
Des Weiteren können falsch negative Ergebnisse auf einer zu geringen
Stichprobengröße, epigenetischen Faktoren oder auf Stratifikationseffekte in der
untersuchten
Population
beruhen.
Weitere
umfangreiche
Studien
an
unterschiedlichen Populationen wären somit nötig, um die bisherigen zum Teil
widersprüchlichen Befunde besser beurteilen zu können.
68
7. Zusammenfassung und Ausblick
7.1. Zusammenfassung
In der vorliegenden Untersuchung wird der funktionelle C-(1019)G-Polymorphismus
in der 5-HT1A-Promotorgenregion auf signifikante Assoziationen an einer Gruppe
von 563 Patienten mit unterschiedlichen Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV-TR
untersucht. 281 Studenten der Universität Dresden bilden die Kontrollgruppe.
In dieser Arbeit wird folgende Haupthypothese untersucht: Zwischen dem 5-HT1A
C(-1019)G
Polymorphismus
und
angst-
und
depressionsbezogenen
Verhaltensmerkmalen sowie mit den Cluster C-Persönlichkeitsstörungen, die
ähnliche Merkmale wie bestimmte Angsterkrankungen aufweisen liegt eine
signifikante Assoziation vor. Die Hypothese leitet sich aus verschiedenen
Vorbefunden ab: Studien weisen darauf hin, dass der 5-HT1A-C(-1019)G
Polymorphismus mit Depression, Suizidalität und Angststörungen assoziiert ist
(Lemonde et al., 2003; Rothe et al. 2004). Eine Untersuchung von Strobel an
gesunden Probanden zeigt eine Assoziation des G-Genotyps des C(-1019)G SNP
mit dem NEO-Hauptfaktor Neurotizismus sowie dem TPQ-Faktor Harm Avoidance.
Der Effekt lässt sich dabei auf die Neurotizismusfacetten Ängstlichkeit und
Depression zurückführen (Strobel et al., 2003). 5-HT1A-Rezeptor-Knockout-Mäuse
weisen im Vergleich zu Wildstämmen veränderte angst- und depressionsbezogene
Verhaltensmerkmale auf (Heisler et al., 1998; Parks et al., 1998; Ramboz et al.,
1998). Verschiedene in das serotonerge System eingreifende Medikamente,
insbesondere die selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI), haben sich
in der Therapie von Depression und Angsterkrankungen bewährt. Zwei Studien
weisen ferner auf eine Bedeutung des 5-HT1A C(-1019)G SNP auf die
Pharmakokinetik der antidepressiven Therapie mit SSRIs hin (Serretti et al., 2004;
Lemonde et al., 2004).
In der statistischen Auswertung der vorliegenden Arbeit kann jedoch weder ein
signifikanter Effekt bezüglich der Faktoren Neurotizismus und Harm Avoidance noch
bezüglich der Cluster C-Persönlichkeitsstörungen nachgewiesen werden. Eine
mögliche Erklärung, weshalb sich die Haupthypothese nicht bestätigt, könnten die
69
komplexen Interaktionen des untersuchten Polymorphismus mit anderen Genen und
Umweltfaktoren sein. Des Weiteren könnten eine zu geringe Stichprobengröße,
Schwachpunkte
in
der
Stichprobenauswahl,
epigenetische
Faktoren
oder
Stratifikationseffekte in der untersuchten Population zu einem falsch negativen
Ergebnis führen. Letztlich liegen auch andere Studien vor, die keine Assoziation des
5-HT1A Polymorphismus mit Depression, Suizidalität oder Panikstörung nachweisen
(Huang et al., 2004; Arias et al., 2002). Zukünftige Studien könnten weiteren
Aufschluss über diese z. T. widersprüchlichen Befunde bringen.
Des Weiteren wird in der vorliegenden Untersuchung die Hypothese, dass zwischen
dem 5-HT1A C(-1019)G Polymorphismus und zwanghaften Verhaltensmerkmalen
bzw. der zwanghaften Persönlichkeitsstörung eine signifikante Assoziation besteht,
formuliert. Folgende Befunde führen zu dieser Hypothese: Die Diagnose zwanghafte
Persönlichkeitsstörung stellt eine häufige Komorbidität zur Achse-I-Diagnose
Zwangsstörung dar (Rasmussen and Tsunang, 1986; Black et al., 1992). Die
Serotoninhypothese der Zwangsstörung stützt sich vor allem auf die signifikante
Überlegenheit von serotonerg wirksamen Antidepressiva in der Behandlung von
Zwangszuständen (Zohar and Insel., 1987b; Cartwright and Hollander 1998; Zohar et
al., 2000a; Vaswani et al., 2003).
In einer Untergruppe von Patienten mit der Cluster C Diagnose zwanghafte
Persönlichkeitsstörung zeigt sich, dass entsprechende Patienten, die kein G-Allel
besitzen,
signifikant
niedrigere
Werte
in
den
Faktoren
Hartnäckigkeit/
Leistungsstreben aufweisen, als Träger des G-Allels. Jedoch ist anzumerken, dass
es sich u. a. aufgrund der geringen Stichprobenzahl der Patientensubpopulation mit
der Diagnose zwanghafte Persönlichkeitsstörung (N = 32) möglicherweise auch um
einen falsch positiven Befund handeln könnte. Bislang gibt es noch keine
Vergleichsstudien, die den C(-1019)G 5-HT1A Polymorphismus an Patientengruppen
mit
der
Diagnose
zwanghafte
Persönlichkeitsstörung
oder
Zwangsstörung
untersuchen. Derartige Untersuchungen könnten dazu beitragen, die Bedeutung des
im Rahmen dieser Arbeit nachgewiesenen Effekts besser einzuordnen zu können.
Daneben wird in dieser Arbeit die Hypothese, dass eine Assoziation des 5-HT1A1019-SNP
mit
impulsiven
Verhaltensmerkmalen
bzw.
mit
Cluster
B
70
Persönlichkeitsstörungen vorliegt, untersucht. Abgeleitet wird diese Hypothese zum
einen aus neurochemischen Befunden, wonach an der Regulation von Impulsivität,
dem Kernsymptom der Cluster B Persönlichkeitsstörungen, vor allem das
serotonerge System beteiligt ist (Higley et al., 1997; Westergaard et al., 1999;
Lidberg et al., 2000). Des Weiteren kann eine Assoziation des MAO ALängenpolymorphismus (MAO A-LPR) mit Cluster B-Persönlichkeitsstörungen
nachgewiesen werden (Jacob et al., 2005).
In der statistischen Auswertung kann jedoch keine Assoziation mit Impulsivität oder
Cluster B-Diagnosen nachgewiesen werden. Eine mögliche Erklärung dafür wäre,
dass die Befunde aus der Studie von Jacob und Mitarbeitern auf Einflüsse des MAO
A-LPR auf den Stoffwechsel anderer Transmitter beruhen, da MAO A nicht
ausschließlich als 5-HT Abbauenzym fungiert.
7.2. Ausblick
Wie in der vorliegenden Arbeit dargelegt, gibt es verschiedene interessante Befunde
aus Genetik und Neurobiologie zu den unterschiedlichen Persönlichkeitsdimensionen
bzw. dem Krankheitsbild der Persönlichkeitsstörung. Jedoch ist bis heute noch keine
große übergreifende Theorie erkennbar, die es uns erlaubt, die heterogenen
Wissensbausteine in eine einheitliche Konzeption der Persönlichkeit(sstörung) zu
integrieren.
Das Konzept, der sog. Quantitative Trait Loci (QTL; Eley und Plomin, 1997)
verdeutlicht, dass der zukünftige Erfolg der Persönlichkeitsgenetik abhängig ist von
der Entdeckung der wichtigsten Polymorphismen in kodierenden und regulatorischen
Regionen der zahlreichen Kandidatengenen und der Erkenntnis inwieweit sich diese
untereinander beeinflussen. Die Entwicklung neuer effizienter Methoden in der
Gentechnologie könnte diesen Prozess beschleunigen. Letztlich ist auch die Auswahl
geeigneter Stichproben von Patienten bzw. Kontrollpersonen von großer Bedeutung:
Dabei ist auf die Vermeidung von Stratifikationseffekte in den untersuchten
Populationen und ausreichenden Stichprobengrößen zu achten.
71
Eine Betrachtungsweise, die Verhalten und Persönlichkeitseigenschaften in direkter
Kausalität zu entsprechenden Genen sieht, kann der Wirklichkeit niemals gerecht
werden und birgt zudem Gefahren wie Stigmatisierung und ungerechtfertigte Ängste
im
Zusammenhang
mit
Gentestverfahren.
Bei
der
Ausbildung
von
Persönlichkeitsdimensionen bzw. –störungen müssen Umwelteinflüsse, die sowohl
das soziale Umfeld in Form von Milieu, Familie, Erziehung, Bildung als auch bereits
intrauterin beginnende Faktoren wie z. B. somatische Krankheiten oder äußere
Noxen umfassen, berücksichtigt werden. Dabei ist zu beachten, dass nicht die
Ursachentrennung zwischen genetischen und umweltbedingten Faktoren der Realität
entspricht, sondern vielmehr deren permanente wechselseitige Beeinflussung (Lesch
und Reif, 2002; 2003). Zukünftige Studien werden sich somit der Herausforderung
eines Erklärungsversuches der komplexen Gen-Umwelt Interaktionen stellen
müssen.
Zum im Rahmen dieser Arbeit untersuchten C(-1019)G 5-HT1A Polymorphismus
liegen bisher zum Teil widersprüchliche Ergebnisse vor. Somit wären weitere Studien
sowohl an Patientengruppen mit Persönlichkeitsstörungen als auch mit der Diagnose
einer anderen psychischen Erkrankung, zu denen häufig Komorbiditäten bestehen,
als durchaus sinnvoll zu erachten. Auf diese Weise könnten Einzeleffekte, die
beispielsweise auch an der vorliegenden Stichprobe nachgewiesen wurden, bestätigt
bzw. im Rahmen eines Gesamtkonzeptes besser eingeordnet werden.
Auch wenn einzelne Studienergebnisse „wie Tropfen auf den heißen Stein“
erscheinen, könnten sie durch die Verknüpfung mit anderen bekannten und bisher
noch unbekannten Faktoren zu einem umfassenden Verständnis der komplexen
psychischen Vorgänge im menschlichen Gehirn führen. Die Erkenntnis der
genetischen Vulnerabilität für psychische Erkrankungen ist eine wichtige Grundlage
für
die
Entwicklung
neuer
und
möglicherweise
auch
kausal
wirksamer
Therapieverfahren in der Psychiatrie. Dieses Ziel sollte die Triebfeder für die
zukünftige Forschung auf diesem Gebiet sein.
72
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Suppl. 4
Danksagung
Zunächst danke ich Herrn Prof. Dr. med. Dr. h.c. Beckmann, ehemaliger Direktor der
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg, für
die Möglichkeit der Durchführung der Arbeit an seiner Klinik.
Großer Dank geht an meinen Doktorvater Herrn Prof. Dr. med. K. P. Lesch für die
freundliche Überlassung des Themas, die Möglichkeit der Mitarbeit in seiner
Arbeitsgruppe und die Begutachtung meiner Dissertation. Besonders bedanke ich
mich bei meinen Betreuer Herrn OA Dr. med. C. P. Jacob für sein stetiges
Engagement, die fachliche Betreuung und die kritische Beurteilung meiner Arbeit.
Des Weiteren geht besonderer Dank an Frau Dr. L. Gutknecht und Frau G. Ortega
für die kompetente Einarbeitung in die molekularbiologischen Arbeitsmethoden und
Ihre freundliche Hilfe während meiner gesamten praktischen Arbeit im Labor.
Insbesondere ohne deren Hilfe wäre die Durchführung der Arbeit nicht möglich
gewesen. Auch alle weitere Mitarbeiter der Arbeitsgruppe Lesch danke ich für Ihre
freundliche Unterstützung und der stets angenehmen Arbeitsatmosphäre im Labor.
Letztlich bedanke ich mich bei allen meinen Freunden und meiner Familie für Ihre
Unterstützung und Hilfe während meines Studiums und darüber hinaus.