Funktionelle und molekulare Bildgebung bei

Leitthema: Mammadiagnostik
Radiologe 2010 · 50:1030–1038
DOI 10.1007/s00117-010-2014-9
Online publiziert: 16. September 2010
© Springer-Verlag 2010
K. Pinker1 · P. Brader1 · G. Karanikas2 · K. El-Rabadi3 · W. Bogner4 · S. Gruber4 ·
M. Reisegger3 · S. Trattnig4 · T.H. Helbich1
1 Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie, Division für Molekulare und Gender-Bildgebung, Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität Wien
2 Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie, Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität Wien
3 Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie, Universitätsklinik für Nuklearmedizin, Medizinische Universität Wien
4 Universitätsklinik für Radiodiagnostik, MR-Exzellenzzentrum, Medizinische Universität Wien
Funktionelle und
molekulare Bildgebung
bei Brusttumoren
Die molekulare Bildgebung beschäftigt sich mit der Darstellung, Beschreibung und Quantifizierung biologischer und physiologischer Prozesse auf zellulärer und molekularer Ebene [1]. Hierbei kommen sowohl die MRT, die nuklearmedizinische Bildgebung (SPECT und PET),
die Nahinfrarotfluoreszenzbildgebung, eine Kombination der verschieden Techniken (PET/CT, PET/MRT, „optoacoustics“ etc.) sowie eigens dafür entwickelte Kontrastmittel und
Radiotracer zum Einsatz. Die Verfahren der molekularen Bildgebung haben in der Biologie, der Pathophysiologie, bei der Beurteilung pharmakologischer oder genetischer Interventionen und der personalisierten Medizin Anwendung gefunden.
Entwicklung eines neu
entstandenen Forschungsfeldes
Die molekulare Bildgebung in der Mammadiagnostik ist ein neu entstandenes
Forschungsfeld innerhalb der Bildgebung.
Zur Diagnostik von Brusttumoren gibt es
eine Vielzahl tumorspezifischer Charakteristika, die mittels funktioneller und me-
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tabolischer Bildgebung dargestellt werden
können und sich besonders gut für speziell entwickelte Kontrastmittel (KM) und/
oder Radiotracer eignen.
In diesem Artikel sollen die molekulare nuklearmedizinische Bilddiagnostik
mittels brustspezifischer Gammakamerabildgebung (BSGI) und Positronenemissionsmammographie (PEM) und über
die dabei zum Einsatz kommenden an
unterschiedlichen zellulären Ebenen ansetzenden Radiotracer vorgestellt werden.
Es werden das Potenzial der molekularen
Bildgebung mittels multiparametrischer
MRT sowie die Kombination der nuklearmedizinischen Bildgebung und der
MRT – die kombinierte PET/MRT – und
ihre Anwendung in der Brustdiagnostik
erläutert. Abschließend werden die vorwiegend präklinischen Verfahren der optischen und photoakustischen Bildgebung
und ihre ersten klinischen Ergebnisse besprochen.
ten werden, die in Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen gesteigert sind.
Ein weiterer interessanter Ansatzpunkt
für eine zielgerichtete Bildgebung mittels
spezifischer Radiotracer bei Brusttumoren sind Hormonrezeptoren, die von den
meisten Brusttumoren exprimiert werden wie Z. B. HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor-2), EGFR
(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor),
IGF-1R (insulinähnlicher Wachstumsfaktorrezeptor-1) und PDGF-βR (Blutplättchenwachstumsfaktor-βR) sowie
die ebenfalls abgesonderten Wachstumsfaktoren VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) und TGF-β (transformierender Wachstumsfaktor-β). Außerdem sind von Interesse pathophysiologische Vorgänge der Karzinomentstehung wie Angiogenese und Hypoxie, die
beide Schlüsselbedingungen bei der Entstehung und für das Wachstum von Tumoren sind.
Nuklearmedizinische Bildgebung
Im Rahmen der nuklearmedizinischen
Bildgebung bei Brustkrebs können metabolische Vorgänge wie der Glukosestoffwechsel oder die DNA-Synthese betrach-
Diese Arbeit wurde unterstützt durch den ÖGS-Forschungsförderungspreis 2009 sowie
durch das Jubiläumsfondsprojekt Nr. 13652 der
Österreichischen Nationalbank.
Zusammenfassung · Abstract
Metabolismus
Brustspezifische Gammakamerabildgebung (BSGI)
Bei dichten Brüsten (ACR 3 und 4) sind
die Sensitivitäts- und Spezifitätsraten der
Mammographie von 78–85% auf 42–68%
reduziert [2]. Zusätzlich ist die Falschpositiv-Rate der Vorsorgemammographie mit 15–30% relativ hoch. Aufgrund
dieser Limitation wurde nach alternativen bildgebenden Methoden gesucht
und es hat sich in den frühen 90er Jahren in der nuklearmedizinischen Brustdiagnostik die 99m-Technetium- (99mTc)Sestamibi-Szintimammographie etabliert [3, 4, 5, 6]. Bei dieser Methode wird
der Radiotracer 99mTc-Sestamibi eingesetzt, der sich auf Grund des gesteigerten
Glukosemetabolismus in tumorösen Veränderungen der Brust anreichert und anschließend eine Szintimammographie in
den Standardprojektionen kraniokaudal
(cc) und mediolateral-oblique (mlo) angefertigt. In den Anfangsjahren, als noch
allgemein anwendbare Gammakameras
in der Brustdiagnostik verwendet wurden, konnten Sensitivitäten und Spezifitäten von 84 und 86% erzielt werden [7].
Läsionen <1 cm waren lediglich eingeschränkt detektierbar [8, 9, 10, 11, 12, 13].
Mit hochauflösenden brustspezifischen
Gammakameras („breast specific gamma
imaging“, BSGI) sind mittlerweile Sensitivitäten von 85–92% für Läsionen >1 cm
und von 47–67% für Läsionen <1 cm möglich [14, 15, 16, 17].
In neueren Studien konnten beim
Screening von Hochrisikopatientinnen
Läsionen mit einer Größe von nur kapp
6 mm detektiert werden [15]. Brem et al.
[18] konnten die guten Ergebnisse der
BSGI bestätigen. In einer retrospektiven
Studie an 146 Patientinnen mit 167 Läsionen fanden sich eine gute Sensitivität von 96,4% und eine moderate Spezifität der BSGI von 59,5%. Das kleinste invasive Karzinom sowie das kleinste duktale
Carcinoma in situ (DCIS), die im Rahmen dieser Studie detektiert wurden, waren 1 mm groß. Zusätzlich wurden in dieser Studie 6 mammographisch und sonographisch okkulte Karzinome gefunden.
Die Ergebnisse einer weiteren Studie [19]
bestätigten diese Ergebnisse bzgl. der Detektion mammographisch und sonogra-
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K. Pinker · P. Brader · G. Karanikas · K. El-Rabadi · W. Bogner · S. Gruber · M. Reisegger · S. Trattnig · T.H. Helbich
Funktionelle und molekulare Bildgebung bei Brusttumoren
Zusammenfassung
Die molekulare Bildgebung beschäftigt sich
mit der Darstellung, Beschreibung und Quantifizierung biologischer und physiologischer
Prozesse auf zellulärer und molekularer Ebene. In der letzten Zeit beginnt sich die molekulare Bildgebung auch in der Mammadiagnostik zu etablieren. Im Rahmen dieses
Übersichtsartikels soll ein Überblick über die
sich noch in der Entwicklung befindlichen
präklinischen sowie die bereits etablierten
klinischen Verfahren gegeben werden. Die
molekulare nuklearmedizinische Brustbildgebung (brustspezifische Gammakamerabildgebung [BSGI] und Positronenemissionsmammographie [PEM]) und die dabei zur
Anwendung kommenden spezifischen Radiotracer und Kontrastmittel werden besprochen und die Möglichkeiten der MRT in
der funktionellen (DWI) und metabolischen
(MRSI) Bildgebung von Brustläsionen und die
kombinierte Anwendung der nuklearmedizinischen MR-tomographischen Bildgebung
(PET/MRT) erläutert. Weiter soll ein Überblick
über die präklinische Verfahren, die optische
und photoakustische Bildgebung und ihre
möglichen klinischen Anwendungen gegeben werden.
Schlüsselwörter
Molekulare Bildgebung · Optische Bildgebung · Positronenemissionstomographie/ Magnetresonanztomographie (PET/MRT) ·
„Diffusion-weighted imaging“ (DWI) · „Magnetic resonance spectroscopic imaging“
(MRSI)
Functional and molecular imaging of breast tumors
Abstract
Molecular imaging is concerned with the presentation, description and quantification of
biological and physiological processes at the
cellular and molecular level. Most recently
molecular imaging has started to become established in breast diagnostics. This review
article will give an overview of procedures
which are either in the preclinical development stage or which have already become
clinically established. Molecular nuclear medicine breast imaging (breast-specific gamma
imaging [BSGI] and positron emission mammography [PEM]) together with specific radiotracers and contrast media will be discussed. The possibilities for magnetic reso-
nance imaging in functional (DWI) and metabolic (MRSI) imaging of breast lesions and the
combined application of nuclear medicine
and magnetic resonance imaging (PET/MRI)
will be explained. Furthermore, an overview
on the preclinical procedure and the possible clinical applications of optical and photoacoustic imaging will be given.
Keywords
Molecular imaging · Optical imaging · Positron emission tomography/magnetic resonance imaging (PET/MRI) · Diffusionweighted imaging (DWI) · Magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI)
Der Radiologe 11 · 2010 | 1031
Leitthema: Mammadiagnostik
Abb. 1 9 a Modell einer brustspezifischen Gammakamera. Visualisierung eines multizentrischen invasiv duktalen Mammakarzinoms mittels digitaler Mammographie (b) und farbkodierter, brustspezifischer Gammakamera (c). Die Indexläsion und die Satellitenherde gelangen deutlich hypermetabol zur Darstellung. LCC links kraniokaudal
Abb. 2 9 Visualisierung histopathologisch unterschiedlicher Brustkrebstypen mit PEM. Mit der PEM ist eine Darstellung hypermetaboler FDGavider sowohl invasiver als auch In-situ-Läsionen mit einer Größe von deutlich unter 1 cm möglich. a DCIS 2 mm, b IDC 5 mm, c ILC 7 mm. (Mit freundl. Genehmigung Fa. Naviscan). PEM Positronenemissionsmammographie, FDG Fluordeoxyglukose, DCIS duktales Carcinoma in situ, IDC invasives duktales Karzinom, ILC invasives lobuläres Karzinom
phisch okkulter Karzinome mit der BSGI.
Ein Vorteil der BSGI gegenüber der konventionellen Mammographie ist die Unabhängigkeit der Methode von der Brustdichte [20, 21, 22]. Zusätzlich zeigen die in
der Mammographie oft nicht einfach zu
beurteilenden Architekturstörungen und
narbige Veränderungen keine Mehrspeicherung (. Abb. 1; [23]).
Positronenemissionstomographie (PET)
Der klinisch am meisten verwendete und
daher am besten untersuchte PET-Tracer
ist 18F-FDG (2-Fluor-2-deoxy-D-glucose)
zur Darstellung des erhöhten Glukosemetabolismus in Tumoren [24]. Der Einsatz
der 18F-FDG-PET wurde bereits im Rahmen der Tumorerkennung und -diagnose, beim Tumorstaging und Ansprechen
auf Therapie untersucht. Insgesamt sind
eine erhöhte 18F-FDG-Aufnahme bei duktalen Karzinomen [25] als auch ein positiver Zusammenhang zwischen dem 18FFDG-Uptake und dem Ki-67-Proliferationindex, der Mitoserate, dem GLUT-1
(Glukosetransporter-1), der Expression,
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Nekrose, Anzahl der Tumorzellen, Hexokinase-1-Expression und Mikrogefäßdichte in Brusttumoren [25, 26, 27] festzustellen. Andererseits ist 18F-FDG nicht tumorspezifisch, deshalb ist eine Differenzierung zwischen gut- und bösartigen Läsionen bzw. erhöhtem Glukosestoffwechsel bei anderen Veränderungen nur eingeschränkt möglich [28, 29]. Auch der
Nachweis kleiner (<1 cm), nicht tastbarer Tumoren ist mittels der 18F-FDG-PET
aufgrund der geringen räumlichen Auflösung nicht überragend [24]. Hochauflösende Positronenemissionsmammographen (PEM) zeigen zwar eine höhere
Sensitivität und Spezifität sowie einen
deutlich besseren Nachweis kleiner Läsionen (. Abb. 2), jedoch muss der breite klinische Einsatz erst durch die Ergebnisse größerer Studien nachgewiesen werden [30, 31, 32]. Auch kann die 18F-FDGPET im Rahmen des Tumorstagings im
Bezug auf Lymphknoten- und Fernmetastasen im Augenblick das histologische
axilläre Lymphknotenstaging nicht ersetzen [33]. Einzelne Studien konnten jedoch
den prognostischen Wert der 18F-FDG-
PET für das Ansprechen einer Chemotherapie nachweisen [34, 35].
Proliferation
Die Bildgebung der Zellproliferation ist
v. a. für die Responseevaluation im Rahmen zytostatischer Therapien interessant.
Das Thymidinanalogon 3-deoxy-3-18F-fluorothymidin (FLT) korreliert mit der Aktivität der Thymidinkinase und damit mit
der DNA-Synthese. Mit der 18F-FLT-PET
konnten viel versprechende Ergebnisse in
Bezug auf ein frühes Therapieansprechen
bei Brustkrebs erzielt werden [36, 37].
Apoptose
Die Apoptose spielt sowohl bei der Tumorenstehung als auch während der Tumortherapie eine wichtige Rolle in der Tumorzellbiologie. Nach Beginn der Apoptose
wird eine Kaskade enzymatischer Prozesse
in Gang gesetzt, die eine geregelte Zerstörung der Zelle ermöglichen. Die Aktivierung von Kaspasen verursacht die Externalisation von Phosphatidylserin (PS), das
Abb. 3 8 45-jährige Patientin mit einem invasiven duktalen Mammakarzinom G2 der linken Brust. a1H-MRSI-Spektrum der
Brust mit dem entsprechenden Cholin- (Cho-)peak bei 3,2 ppm und b des angrenzenden gesunden Brustdrüsenparenchyms,
in dem kein Cholinpeak detektierbar ist. Die Spektren wurden bei einer Feldstärke von 3 T unter Verwendung einer 1H-MRSISequenz mit „press preselection“ (TR/TE 750/145 ms) akquiriert. Die Sequenz beinhaltet eine frequenzselektive Wasser- und
Fettunterdrückung. Die Voxelgröße war 1×1×1 cm. Korrespondierende kontrastmittelverstärkte koronale (c) und farbkodierten axiale (d) hochaufgelöste Hochfeld-T1w-MR-Bilder. MRSI „magnetic resonance spectroscopic imaging“
normalerweise nur auf der Innenseite der
Zellmembran vorliegt. Das Protein Annexin V bindet an PS mit hoher Affinität
und kann daher als Marker der Apoptose
verwendet werden. Annexin V wurde bereits mit einer Vielzahl radioaktiver Substanzen für die Single-photon-emissionCT- (SPECT-) und PET-Bildgebung markiert [38, 39]. In letzter Zeit wurden auch
viel versprechende Apoptosemarker für
die MRT, optische Bildgebung und den
Ultraschall entwickelt [40].
Hormonrezeptoren
Die Östrogenrezeptorexpression bei Patientinnen mit Mammakarzinomen wurde
1988 erstmals nichtinvasiv mittels 18F-FES
(16α-fluoroestradiol-17β) und PET untersucht. In vitro konnte erfolgreich nachgewiesen werden, dass der FES-Uptake und
die Östrogenrezeptorexpression gut korrelieren. Jedoch ist in klinischen Studien
bei ca. 25% der östrogenrezeptorpositiven
Tumoren keine 18F-FES-Anreicherung
feststellbar. Bezüglich der Beurteilung
eines Ansprechens auf antihormonelle Therapie mit Tamoxifen werden positive und negative Vorhersagewerte von 79
bzw. 88% berichtet, ein Abfall des 18F-FESUptakes frühzeitig nach Beginn einer Tamoxifentherapie kann zur Responseevaluation verwendet werden [41, 42]. Trotz
dieser ermutigenden Ergebnisse wird die
18F-FES-PET aber aktuell nicht in großem
Umfang klinisch angewendet. Das liegt einerseits daran, dass Tamoxifen aufgrund
seiner geringen Nebenwirkungen gegeben
wird und es andererseits lange Zeit keine
alternativen Antiöstrogenrezeptortherapien gab. Dies könnte sich in Zukunft ändern, da jetzt auch alternative Therapieansätze verfügbar sind (z. B. Aromatasehemmer).
Die HER2-Expression in Brusttumoren ist ein wichtiger Indikator für die Prognose und für eine mögliche Antihormontherapie. Die Bildgebung spezifischer KM
und Radiotracer basierend auf dem monoklonalen Anti-HER2-Antikörper Tras-
tuzumab (Herceptin) zeigt erfolgversprechende Ergebnisse. So konnten SmithJones et al. [43, 44] die Umsetzbarkeit der
nichtinvasiven Messung der HER2-Expression mittels eines 68Ga-markierten
Fragments von Trastuzumab im Tiermodell als auch die therapieinduzierte Änderung der HER2-Expression nachweisen.
Die Bildgebung von Tumorhypoxie
ist ebenfalls von großem klinischem Interesse in Bezug auf Tumoraggressivität
als auch Therapieansprechen. Neue Untersuchungen mit 18F-Fluoromisonidazol
(FMISO) zeigen auch bei Brustkrebs interessante Ergebnisse [45], jedoch gibt es
besonders zur Hypoxiebildgebung auch
viel versprechende MRT- und optische
Techniken.
Multiparametrische
Hochfeldmagnetresonanztomographie (3-T-MRT)
In der Tumorentstehung bei Brustkrebs
spielen mehrere Vorgänge wie z. B. ZellDer Radiologe 11 · 2010 | 1033
Leitthema: Mammadiagnostik
lösung kombinieren. Auf Grund des bei
1,5 T zur Verfügung stehenden Signal-zuRausch-Verhältnisses ist die räumliche
und zeitliche Auflösung bei 1,5 T jedoch
limitiert [55, 56]. Um diese Limitation zu
überwinden, können die parallele Bildgebung und/oder höhere Feldstärken eingesetzt werden [55, 56, 57, 58, 59]. In einer
Studie von Pinker et al. [58] wurde ein 3T-Brust-MRT-Untersuchungsprotokoll
vorgestellt, das sowohl eine hohe räumliche als auch zeitliche Auflösung kombiniert und gezeigt, dass mit diesem Protokoll eine verbesserte Läsionsdetektion als
auch -diagnostik möglich waren. Diese
Ergebnisse sind im Einklang mit den wenigen bisherigen Veröffentlichungen von
Kuhl et al. [55, 56, 60] und Rakow-Penner
et al. [61] über die MRT-Brustdiagnostik
bei 3 T [62].
Abb. 4 8 59-jährige Patientin mit einem invasiven duktalen Mammakarzinom G2 der linken Brust. b Das farbkodierte Diffusionsbild (b=850 s/mm2), das mit der morphologischen sagittalen und koronalen T1-gewichteten Bildgebung (a) überlagert wurde, zeigt eine gestörte Diffusionskapazität und
(c) erniedrigte ADC-Werte in einer farbkodierten ADC-Map. DWI diffusionsgewichtete Bildgebung,
ADC „apparent diffusion coefficient“
proliferation, Hypoxie, Neoangiogenese,
Perfusion und Permeabilität eine wichtige Rolle, wobei eine Vielzahl der metabolischen und funktionellen Veränderungen mit der MRT dargestellt werden kann. Im Rahmen der multiparametrischen 3-T-MRT bei Brustkrebs können
die gesteigerte Dichte der Mikrovaskularisation (MVD) als Ausdruck einer Tumorneoangiogenese sowie die in Brusttumoren meist gesteigerte Kapillarpermeabilität („capillary leak“) mittels hochaufgelöster KM-verstärkter dynamischer
MRT betrachten werden [46]. Zusätzlich
zur Angiogenese kann durch die hochaufgelöste 3-T-MRT auch der gestörte Zellmetabolismus von Brusttumoren mittels
Protonenspektroskopie (1H-MRSI) erfasst
werden. Einen weiteren Ansatzpunkt der
zielgerichteten 3-T-MR-Bildgebung stellt
die diffusionsgewichtete Bildgebung („diffusion-weighted imaging“, DWI) dar, mit
der die Bewegung von Molekülen durch
ihre thermische Eigenbewegung erfasst
werden kann. Diese ist bei bösartigen
Brusttumoren im Gegensatz zu gutartigen
Läsionen gestört.
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Darstellung der
Tumorneoangiogenese
Die dynamische KM-verstärkte MRT hat
sich als ein nichtinvasives bildgebendes
Verfahren in der Brustdiagnostik etabliert [47, 48]. Durch die in malignen Tumoren meist gesteigerte Dichte der Mikrovaskularisation als Ausdruck der Tumorneoangiogenese und die gesteigerte
Kapillarpermeabilität weisen Mammakarzinome meist eine im Vergleich zum gesunden Brustdrüsenparenchym inital gesteigerte KM-Aufnahme und oft ein anschließendes „wash out“ auf. Es wurde in
mehreren Studien bewiesen, dass für die
optimale Diagnostik sowohl eine akkurate Erfassung der Läsionsmorphologie
als auch des KM-Anfärbeverhaltens notwendig ist [46, 49, 50, 51, 52]. Um beides
suffizient evaluieren zu können, ist eine
möglich hohe sowohl räumlich als auch
zeitliche Auflösung der MRT der Brust
notwendig [53, 54]. Das ideale Sequenzprotokoll, das eine genaue Erfassung der
KM-Kinetik bzw. Tumorneoangiogenese
und -morphologie erlaubt, sollte somit eine hohe zeitliche als auch räumliche Auf-
Metabolische Bildgebung
In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass die zusätzliche Anwendung der
1H-MRSI zur Differenzierung maligner
und benigner Brustläsionen hilfreich ist
[63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70]. Mit der 1HMRSI werden erhöhte Cholinwerte detektiert, die einen Biomarker für maligne
Tumoraktivität darstellen. In normalem
Brustdrüsengewebe ist bei Feldstärken
von 1,5 und 3 T kein Cholinpeak detektierbar. In mehreren Studien wurden Sensitivitäten und Spezifitäten der Single-voxel-Spektroskopie bei 1,5 T von 70–100%
und 67–100% berichtet [71, 72, 73, 74, 75,
76]. Bartella et al. [63] kamen zu dem Ergebnis, dass die Single-voxel-Spektroskopie der Brust in ein Routine-MR-Untersuchungsprotokoll problemlos integriert
werden kann, mit einer zusätzlichen Untersuchungszeit von ca. 10 min. Die Autoren stellten fest, dass die Anwendung der
Single-voxel-Spektroskopie den positiven
Voraussagewert signifikant erhöht und die
Anzahl unnötiger Biospien reduziert [77].
Bei einer Feldstärke von 1,5 T ist die Anwendung der 1H-MRSI nur als Single-voxel-Spektroskopie möglich und aufgrund
der möglichen Auflösung und Untersuchungsdauer in der klinischen Anwendung der Brustdiagnostik limitiert. In einer Pilotstudie entwickelten Gruber et al.
[66, 67] ein 3D-MR-Spektroskopie-Untersuchungsprotokoll bei 3 T, mit dem ein
Anatomie, Atrophie, Relaxometrie, Diffusion,
Konnektivität, Magnetisierungstransfer
Perfusion und Blutfluss
PET/MR
Glukoseverbrauch
Abb. 5 7 Durch die Kombination PET/MRT können eine Vielzahl funktioneller
Informationen und exzellenter anatomischer
Informationen gleichzeitig mit akquiriert werden.
(Mod. mit freundl. Genehmigung aus [100])
MRI
Blut-/Gewebeoxygenierung
MR-Spektroskopie
Zellmarkierung
ASL/CAs
15O/13N
MRS
FDG
15O/Hypoxie
BOLD
Permeabilität
PET
großes Untersuchungsvolumen in kurzer
Zeit (12–13 min) erfasst werden kann. Die
Autoren konnten zeigen dass mittels der
3D-MR-Spektroskopie eine exzellente Datenqualität und eine gute Differenzierung
zwischen malignen und benignen Läsionen möglich sind (. Abb. 3a–d).
Funktionelle Bildgebung
Unter Diffusion versteht man die Bewegung von Molekülen durch ihre thermische Eigenbewegung. Basis ist das Prinzip der Brown-Molekularbewegung. Mit
diffusionsgewichteten MR-Sequenzen
wird somit die Bewegung von Wassermolekülen nichtinvasiv im Gewebe gemessen
und durch den ADC-Wert („apparent diffusion coefficient“) quantitativ gemessen.
Eine gestörte Diffusionskapazität korreliert somit mit einem erniedrigten
ADC-Wert. In der Schlaganfalldiagnostik
wird die diffusionsgewichtete Bildgebung
(DWI) routinemäßig eingesetzt [78]. Mittlerweile hat sich die Evaluation von Veränderungen der Diffusionskapazität auch
zur Detektion und Charakterisierung pathologischer Prozesse in nahezu sämtlichen Körperabschnitten als hilfreich erwiesen [31]. Allgemein gesprochen weisen neoplastische Prozesse auf Grund der
erhöhten Zelldichte und des Fehlens intra- und extrazellulärer Membranen eine
gestörte Diffusionskapazität und erniedrigte ADC-Werte auf [77, 79, 80]. Bis vor
kurzem war die Anwendung der DWI in
der klinischen Routine auf das Gehirn beschränkt [78]; innerhalb der letzten Jahre
konnten ihre Einsatzmöglichkeiten durch
Rezeptordichte
Metabolitkonzentration
Gewebe-pH
Amino-/Nukleinsäuremetabolismus
Weiterentwicklungen der Hard- und Softwaretechnologie (parallele Bildgebung,
stärkeres Gradientensystem, Mehrkanalspulen) auf weitere Organe (Leber, Niere,
Pankreas, Brust) und auch auf den ganzen
Körper erweitert werden [81, 82, 83, 84, 85,
86, 87, 88, 89].
In den letzten Jahren wurde die Anwendung der DWI in der Brustdiagnostik bei 1,5 T in mehreren Studien evaluiert und es konnte gezeigt werden, dass
Brustmalignome im Vergleich zu benignen Veränderungen und gesundem Brustdrüsengewebe deutlich niedriggere ADCWerte aufwiesen [90, 91, 92, 93, 94]. Zum
Beispiel konnten Guo et al. [91] statistisch
signifikante Unterschiede zwischen den
ADC-Werten benigner und maligner Läsionen aufzeigen und fanden eine hohe diagnostische Genauigkeit bei der Differenzierung benigner und maligner Läsionen
mit einer Sensitivität und Spezifität von 93
und 88%. In einer Studie bei 3 T verglichen
Bogner et al. [95] die diagnostische Qualität unterschiedlicher DWI-Schemata im
Hinblick auf die Genauigkeit und Präzision des ADC-Werts und des DWI-Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisses für benigne und maligne Brustläsionen sowie gesundes Brustdrüsengewebe. Die Autoren
wiesen nach, dass bei einer Feldstärke von
3 T mit einem DWI-Protokoll mit den bWerten 50 und 850 s/mm2 eine optimale Bestimmung des ADC-Werts und eine
hohe DWI-Untersuchungsqualität gegeben waren und somit eine exzellente Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen möglich ist (. Abb. 4a–
c). Zusammenfassend kommen sämtliche
Autoren zu dem Schluss, dass sowohl bei
1,5 al s auch 3 T die DWI eine viel versprechende Technik zur Brustdiagnostik darstellt und leicht in ein Standarduntersuchungsprotokoll inkludiert werden kann.
Positronenemissionstomographie/Magnetresonanztomographie
Sowohl PET als auch MRT haben sich in
den letzten Jahren als bildgebende Verfahren in der Brustdiagnostik etabliert. Die
Limitation der 18F-FDG-PET ist jedoch
ihre schlechte räumlich Auflösung und
limitierte anatomische Information, sodass eine exakte Läsionslokalisation nicht
möglich ist. Erste Ansätze, diese Limitationen zu überwinden, war die 18F-FDGPET/CT, wobei in mehreren Studien eine verbesserte diagnostische Genauigkeit
der kombinierten Methode gezeigt wurde [96, 97, 98]. Obwohl die 18F-FDG-PET/
CT eine suffiziente anatomische Information liefert, ist die MRT auf Grund ihres
exzellenten Weichteilkontrasts und der
zusätzlichen dynamischen, funktionellen
und metabolischen Information jedoch
die Methode der Wahl zur Läsionslokalisation und -diagnostik. Bisher wurde in
einer Pilotstudie die Wertigkeit der Kombination von PET und MRT durch Sideby-side-Bildvergleich evaluiert. Ein der
PET/CT vergleichbares System, das die
simultane Akquisition und Darstellung
von PET- und MRT-Daten ermöglicht, ist
trotz einiger experimenteller Einheiten bis
dato nicht verfügbar [99, 100].
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Leitthema: Mammadiagnostik
rametrischen PET/MRT evaluiert – erste Ergebnisse sind viel versprechend. Eine molekulare Bildgebung von Brusttumoren mittels kombinierter multiparametrischer PET/MRT ist mit exzellenter
Untersuchungsqualität möglich und kann
die diagnostische Sicherheit der Läsionsdiagnostik und des Lymphknotenstagings
möglicherweise verbessern (. Abb. 6).
Lymphknotenbildgebung
Abb. 6 8 Kontrastmittelverstärkte MRT der Brust einer 46 Jahre alten Patientin mit einem invasiven duktalen Mammakarzinom links. a In der PET/MRT-Bildgebung Nachweis einer hochgradig FDG-aviden und kräftig Kontrastmittel aufnehmenden Herdläsion. b Zusätzlich sind 3 maligne Lymphknoten zu erkennen, wobei in der MRT lediglich einer als sicher suspekt gewertet wurde
Abb. 7 8 Durch onkolytische Viren verursachte und vermittelte GFP-Fluoreszenz einer Lymphknotenmetastase eines orthotopen Brusttumors im Tiermodell (Maus). a Die rechte Axilla zeigt 2 vergrößerte Lymphknoten (5-fache Vergrößerung). b 10-fache Vergrößerung eines dieser Lymphknoten sowie c das GFP-Fluoreszenzbild desselben Lymphknotens. d Überlagerung von b und c, 10-fache Vergrößerung. (Mit freundl. Genehmigung aus [43]). GFP grün fluoreszierendes Protein
In der letzten Zeit haben mehrere Studien die Machbarkeit und Wertigkeit
der kombinierten PET/MRT in der onkologischen Bildgebung durch Bildfusion evaluiert und konnten gute Ergebnisse erzielen [101]. In einer Studie haben Moy et al. [102] die kombinierte PET/
MRT der Brust evaluiert und gezeigt, dass
durch die Akquisition der PET in Bauchlage eine suffiziente Bildfusion und eine
akkurate Läsionsdiagnostik möglich sind
[103]. Alle bisherigen Studien haben je-
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doch nicht das volle Potenzial der kombinierten PET/MRT ausgeschöpft, da bisher die funktionelle und metabolische Information von DWI und MRSI nicht eingeflossen sind. Einen Überblick über die
Vielzahl der funktionellen Informationen
und metabolischen Aktivität und die unterschiedlichen Level, auf der diese mit
der PET/MRT erfasst werden können,
gibt . Abb. 5 [104]. In einer laufenden
Studie der Autoren dieser Arbeit wird
das Potenzial der kombinierten multipa-
Ein weiteres Einsatzgebiet der molekularen Brustbildgebung ist der axilläre
Lymphknotenstatus. Dieser Status ist ein
wichtiges Kriterium zur Festlegung bzgl.
Behandlung, Wiederauftreten und Prognose von Brustkrebs. Die Lymphadenektomie wurde durch die Wächterlymphknotentechnik mittels Farbstoff- oder
Radiotracerinjektion ersetzt. Die Vorteile
dieser Technik liegen auf der Hand, Einschränkungen bestehen jedoch in Bezug
auf die intraoperative Identifizierung des
Lymphknotens als auch im Hinblick auf
Sensitivität und Spezifität [105, 106]. Onkolytische Viren infizieren, vermehren
sich in und zerstören zielgerichtet Tumorzellen, was in einer Vielzahl von Studien
nachgewiesen wurde [107]. Auch wurde gezeigt, dass onkolytische Viren, die
ein optisches Signal produzieren können,
metastatische Lymphknoten im Tumormodell identifizieren können [108]. Der
Vorteil dieser Technik liegt im intraoperativen selektiven Nachweis metastatisch
befallener Lymphknoten im Vergleich zur
Wächterlymphknotentechnik als auch in
einem möglichen therapeutischen Benefit
durch die Vernichtung von Mikrometastasen in Lymphknoten (. Abb. 7). Auch
lässt sich diese Technik ohne Probleme
in eine präoperative Anwendung mittels
PET-Bildgebung einbringen [109].
Optische Brustbildgebung
Gerade der optischen Brustbildgebung
unter Verwendung von Nahinfrarotfluoreszenz könnte in der Zukunft eine entscheidende Rolle bei der Brustkrebsfrüherkennung zukommen. Hierbei spielen
Verfahren wie optische Durchleuchtung,
optische Tomographie und Handscanner
eine besondere Rolle. Die optische Brustbildgebung ohne KM nutzt die unter-
schiedlichen Absorptionscharakteristika
der verschiedenen Bestandteile des Brustgewebes aus, um so die unterschiedlichen
Konzentrationen von Oxy- und Deoxyhämoglobin, Wasser und Fett zu bestimmen.
Bei bösartigen Tumoren steht die Hämoglobinkonzentration in direktem Zusammenhang mit der Angiogenese, einem
Schlüsselfaktor für Tumorwachstum und
Metastasierung [110]. Zusätzlich ändern
sich die Oxy- und Deoxyhämoglobinzusammensetzungen im Rahmen des Tumorstoffwechsels, was eine Differenzierung zwischen gutartigen und bösartigen
Läsionen erlaubt [111, 112].
Von besonderem Interesse bei der
optischen Brustbildgebung sind spezifische optische KM, die entweder zielgerichtet auf spezifische Rezeptoren sind
wie z. B. HER2, EGFR und Interleukin11 [113, 114, 115, 116, 117] oder durch spezifische Tumorenzyme aktiviert werden.
Mahmood et al. [120] haben solche aktivierbaren optischen Proben entwickelt,
die durch Proteasen in Tumoren aktiviert
werden und diese Aktivierung nicht nur
im Tiermodell bewiesen, sondern auch
eine Korrelation zwischen optischem Signal und Proteasenaktivität nachgewiesen [118, 119]. Die eben erwähnten Studien zeigen die viel versprechenden Möglichkeiten der optischen Brustbildgebung
mittels Fluoreszenz-KM, jedoch wurden
erst 2 klinische Studien an 3 Patientinnen
mit dem für Menschen zugelassenen optischen KM Indocyanine (ICG) durchgeführt. Ergebnisse dieser Studien zeigen jedoch eine unterschiedliche Pharmakokinetik zwischen gut- und bösartigen Läsionen [121, 122].
konnten bei 2 Patientinnen mit Brustkrebs
mittels photoakustischer Mammographen
(PAM) ebenfalls Regionen von Tumorvaskularisation nachgewiesen werden, die sehr
gut mit pathologischen Resultaten und den
Ergebnissen aus der konventionellen Bildgebung übereinstimmten [123]. Somit stellt die
optische Bildbebung inklusive ihrer Kombinationstechniken eine erfolgversprechende
Alternative zur konventionellen Bildgebung
mittels MRT, PET und Mammographie dar,
die die Radiologie in Zukunft beschäftigen
wird.
Photoakustische Bildgebung
Univ.-Prof. Dr. T. H. Helbich
Abteilung für Allgemeine Radiologie und Kinderradiologie, Division für Molekulare
und Gender-Bildgebung, Universitätsklinik für Radiodiagnostik, Medizinische Universität Wien,
Währinger Gürtel 18–20, A-1090 Wien
[email protected]
Eine weitere erfolgversprechende Technik ist die photo- (opto-)akustische Bildgebung, die eine Hybridmodalität, basierend auf der Detektion akustischer Wellen in biologischen Geweben, hervorgerufen durch einen kurzen Laserimpuls, darstellt und damit die Vorteile der optischen
Bildgebung und Ultraschall kombiniert.
Mit dieser Technik konnte in Tiermodellen
die Tumorvaskularisation dargestellt werden und damit nichtinvasiv die Entwicklung von Blutgefäßen in und um Tumoren gezeigt werden. Im klinischen Versuch
Fazit
Die molekulare Bildgebung in der Mammadiagnostik umfasst sowohl klinische
nuklearmedizinische (BSGI, PEM), MRtomographische Verfahren (KM-MRT,
DWI, MRSI) und kombinierte (PET/MRT)
bildgebende Verfahren als auch derzeit
noch präklinische Modalitäten wie optische und photoakustische Bildgebung.
Die molekulare Bildgebung in der Mammadiagnostik ist ein relativ junges Forschungsfeld, es sind noch viele Weiterentwicklungen zu erwarten. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass
in Zukunft die molekulare Bildgebung
in der Brustdiagnostik einen hohen Stellenwert haben wird, da durch diese multiparametrische und multimodale molekulare Bildgebung eine Vielzahl an Informationen über die Tumorbiologie
(. Abb. 5) gewonnen werden kann und
dadurch eine verbesserte Diagnostik,
Staging und Therapieverlaufskontrolle
ermöglicht wird.
Korrespondenzadresse
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor
gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Termine
Dezember 2010
März 2011
Erlangen 11.-12.12.2010
MRT Kurs 3: Untere Extremität
MRT in der Orthopädie und
Unfallchirurgie
Wiss. Leitung: Dr. A. Goldmann
Auskunft: Herr Dr. Axel Goldmann,
Orthopädie Centrum Erlangen,
Nägelsbachstr. 49a, 91052 Erlangen, Fon: 09131/7190-51, [email protected], www.orthopaeden.com/fortbildungen.html
Wien 03.-07.03.2011
ECR 2011 –
European Congress of Radiology
Wiss. Leitung: Prof. Yves Menu
Auskunft: www.myesr.org
Januar 2011
Garmisch-Partenkirchen 11.-12.01.2011
MR 2011 Grundkurs
Magnetresonanztomographie
Wiss. Leitung: Prof. Dr. Dr. h.c.
Maximilian Reiser/Prof. Dr. Dr. h.c.
Hedvig Hricak
Auskunft: Eurokongress GmbH,
Schleissheimer Str. 2, 80333 München, Fon: +49892109860, [email protected], www.mr2011.org
Garmisch-Partenkirchen 13.-15.01.2011
MR 2011 14th International MRI
Symposium
Wiss. Leitung: Prof. Dr. Dr. h.c.
Maximilian Reiser/Prof. Dr. Dr. h.c.
Hedvig Hricak
Auskunft: Eurokongress GmbH,
Schleissheimer Str. 2, 80333 München, Fon: +49892109860, [email protected], www.mr2011.org
Erlangen 14.-15.01.2011
MRT Kurs 4: Weichteil-, Knochen-,
Gelenkerkrankungen. MRT in der
Orthopädie und Unfallchirurgie
Wiss. Leitung: Dr. Axel Goldmann
Auskunft: Herr Dr. Axel Goldmann,
Orthopädie Centrum Erlangen,
Nägelsbachstr. 49a, 91052 Erlangen, Fon: 09131/7190-51, [email protected], www.orthopaeden.com/fortbildungen.html
Februar 2011
Karlsruhe 04.-05.02.2011
VSRN Frühjahrskurse 2011
Programm: www.vsrn.de
Themen: Interventionelle Radiologie
Wiss. Leitung: Prof. Dr. P. Reimer
Auskunft: Frau Dana Schlameuß,
KelCon GmbH, Liebigstraße 11, 63500 Seligenstadt, Fon: 06182 94 666 16, [email protected], www.kelcon.de
D
1038 | Der Radiologe 11 · 2010
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von www.DerRadiologe.springer.de ein. Wir freuen
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Erlangen 25.-26.03.2011
MRT Kurs 5: Abschlusskurs
MRT in der Orthopädie und
Unfallchirurgie
Themen: Zusammenfassung und
Vertiefung an Fallbeispielen,
Prüfungsvorbereitung
Wiss. Leitung: Dr. A. Goldmann
Auskunft: Herr Dr. Axel Goldmann,
Orthopädie Centrum Erlangen,
Nägelsbachstr. 49a, 91052 Erlangen, Fon: 09131/7190-51, [email protected], www.orthopaeden.com/fortbildungen.html
Erlangen 25.-27.03.2011
16. Internationaler
Fortbildungskurs: Moderne
Mammadiagnostik und -therapie
Standards, Trends, Perspektiven
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April 2011
Karlsruhe 01.-02.04.2011
Interventionelle Radiologie Teil 2
Assistenzärztinnen und
Assistenzärzte in der
Fachweiterbildung
Themen: Interventionelle Radiologie
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Paris, France 27.-30.04.2011
GEST 2011 Europe
Global Embolization Symposium
and Technologies
Themen: Embolotherapy
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Österreich, Fon: 0043 1 9042003, [email protected], www.gest2011.eu
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