Molekulare Pathologie → Fragenausarbeitung

Mol. Pathologie
ausgearbeitete Prüfungsfragen
Molekulare Pathologie  Fragenausarbeitung
1. Homologe Gene: Begrifferklärung, Typen, Beispiele, Evolution
Begrifferklärung: Gene, die eine ähnliche oder identische Funktion haben und in ihrer
Sequenz auf einen gemeinsamen Vorläufer zurückzuführen sind
Typen und Beispiele
a) Paraloge: Kopie eines Gens und Entwicklung in zwei unterschiedliche Gene in einem
Organismus, zB.: HOX-Gene
b) Orthologe: Gene mit selber Funktion in verschiedenen Organismen, zB.:
Mausmyoglobin und Humanmyoglobin
Evolution:
Duplikation und Entwicklung in zwei unterschiedliche Gene
Horizontaler Gentransfer
2. Krankheitsbild der Familiären Hypercholesterinämie
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single gene mutation - autosomal dominant
heterozygot: 1/500, Plasma LDL level: 2,5-fach
homozygot: 1/1 000 000, Plasma LDL level: 6-fach
Therapiemöglichkeiten:
a) Transplantation (homozygot):
- nach Herz-Leber-Transplantation wird Cholesterin wieder aufgenommen und der
Cholesterinspiegel sinkt ab
b) Gentherapie (homozygot):
- Leberzellen entnommen
- mit funktionierenden LDL-Rezeptoren versetzt
- in den Körper eingebracht
- siedeln sich zellspezifisch wieder in der Leber an
c) LDL-Apharese/Filtration (homozygot):
- hohe Kapazität
- Verlust von anderen H.M. Stoffen (Fibrinogen)
- Reduktion der Gerinnung
- Verbesserung der Fließeigenschaften
d) LDL-Apharese/Adsorption (heterozygot)
- hohe Kapazität
- hohe Spezifität
- Träger wieder verwendbar
- gute Verträglichkeit
e) Cholesterinsynthese-Blocker
- HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)
- es wird verhindert, dass der Körper zusätzlich Cholesterin in den Zellen produziert
f) Hemmung der Synthese von TG-reichen Lipoproteinen (Fibrate) (TG = Triglyzeride)
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g) Gallensäureadsorber
h) Diät
- Functional Food: pflanzliche Sterine  verringern Gesamtaufnahme von Cholesterin
i) Ausdauersport
3. Polkörperdiagnostik - Wie? Alternativen?
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ermöglicht im Rahmen einer IVF die genetische Untersuchung der Eizelle
ist eine Präfertilisationsdiagnostik
Chromosomensatz-Fehlverteilungen
Translokationen
Segregationsnachweis einer maternal vererbten monogenetischen Krankheit
paternal vererbte Erkrankungen können nicht untersucht werden
untersucht werden die Polkörper, wenn eine mutierte Genvariante im Polkörper
vorkommt  Rückschluss ob gesunde Genvariante in Eizelle
Alternative: Präimplantationsdiagnostik
4. 3 Möglichkeiten der Präimplantationsdiagnostik  Vor- und Nachteile!
1) Polkörperdiagnostik
 es kann nur Genom der Eizelle untersucht werden
2) Blastomerbiopsie
 Embryo befindet sich im 4-10-Zell-Stadium
 alle Zellen totipotent  aus diesen Zellen kann sich ein Embryo entwickeln = Zerstörung
eines Embryos  in Deutschland nicht erlaubt!
3) Blastozystenbiopsie
 5. - 6. Tag nach der Befruchtung
 Zellen sind nicht mehr totipotent
 ethische Bedenken!!
5. Auswirkungen auf Nachkommenschaft von Träger einer balancierten Translokation
und Mensch mit normalem Karyogramm!
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partielle Monosomie bzw. partielle Trisomie
6. Entstehung von CML!
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Philadelphia-Chromosom (t(9;22)): involvierte Protoonkogene: ABL und BCR 
ABL/BCR Fusionsgen ist eine konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase  bewirkt erhöhte
Mitose und verringerte Differenzierung der Blutzelle
monoklonale Erkrankung: klonale Expansion einer einzigen pluripotenten
hämatopoetischen Stammzelle im Knochenmark aufgrund einer erworbenen Mutation
führt zur Überproduktion und Reifungsstörung von Leukozyten, Erythrozyten und
Thrombozyten
betrifft Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, Erythrozyten, Megakaryozyten und
B-Zellen (praktisch nie T-Zellen)
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7. Wieso haben Menschen mit XXY einen Phänotyp?
Eigentlich sollte es keine Auswirkung auf den Phänotyp haben, wenn 2 X vorhanden sind, da
eines ohnehin inaktiviert wird. Allerdings wird die pseudoautosomale Region des XChromosoms bei der Inaktivierung ausgespart und somit ist XXY für die pseudoautosomale
Region triploid. Beispielsweise liegen Genprodukte, die das Skelettwachstum beeinflussen, in
dieser Region und sind dreifach vorhanden.
8. Erklären Sie das Phänomen der Milchunverträglichkeit! Worauf beruht diese?
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beruht auf primärem Laktasemangel
normale Laktaseaktivität bei der Geburt
Abnahme der Aktivität mit Lebensalter (genetisch bedingt)  wird zw. dem 10. und
20. Lebensjahr manifest
autosomal rezessiv
osmotische Diarrhoe und Meteorismus
wird Laktose nicht gespalten bleibt sie im Darm  Wasser folgt in den Darm um
osmotische Konzentration auszugleichen  Diarrhoe + ideale Lebensbedingungen für
Bakterien
für Menschen mit Laktoseunverträglichkeit ist Verzicht auf Milchzucker oder nicht
fermentierte Milchprodukte notwendig
eigentlich ist Milchverträglichkeit eine Mutation und nicht Milchunverträglichkeit
Menschen mit Milchverträglichkeit hatten nach Entwicklung der Milchwirtschaft
Selektionsvorteil in Hungerperioden  Entwicklung der Milchverträglichkeit
9. Welcher molekulare Defekt liegt der Hutchinson-Gilbert Progeria zugrunde?
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geras = hohes Alter
Frequenz: 1 in 4-8 Mio.
zur Zeit 40 dokumentierte Fälle weltweit
Klinische Symptome:
- keine Auffälligkeiten bei Geburt
- nach 1 Jahr beginnt rapider Alterungsprozess (x10)
- kraniofaziale Disproportion
- schmale Kiefer
- auffällige Venen auf dem Kopf
- retardiertes Wachstum
- Untergewicht
- Mittlere Lebenserwartung: 13 Jahre
- prominente Todesursache: progressive Artheriosklerose
Vererbung: dominant
betroffenes Gen: Imna
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betroffenes Genprodukt: Lamin A, Lamin C
Lamin A und Lamin C entstehen durch alternatives Splicen
durch Mutation wird eine kryptische Splicesite aktiviert
nach der Mutation fehlt Exon 11
Auflösung der Kernlamine bei der Zellteilung wird verhindert
10. Was ist Heterochromatin, welche Bestandteile gibt es im humanen Genom und
welche Funktion haben diese?
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transkriptionell inaktiv
entspricht dunklen Banden in der Giemsa-Färbung
sehr kompakt/kondensiert
ca. 10% des Genoms konstitutiv in Zentromer- und Telomerregionen
nicht nur in der Metaphase sondern auch im Interphasekern stark kondensiert
korreliert mit genetischer Inaktivität und später Replikation
konstitutives Heterochromatin (in allen Zellen kondensiert) und fakultatives
Heterochromation (zb. X-Chromosom)
besteht oft aus Ansammlung kurzer wiederholter Sequenzen
Bestandteile im Humanen Genom: Zentromer, Telomer
Zentromer: funktionell durch Anheftung des Spindelapparates in der Mitose definiert,
alphoid DNA
Telomer: End-stabilisierende Sequenzen, verhindern Fusion mit anderer DNA,
ermöglichen Replikation ohne Verlust von DNA, hochrepetitive Sequenzen (human:
5’GGGTTA3’)
Azetylierung von Histonen korreliert mit Heterochromatin
11. X-Inaktivierung!
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Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase (G6PD)-Spiegel gleich bei Mann und Frau
Barr-Bodies: hochkondensiert, Art von Heterochromatin, inaktives Chromatin
klonale Expression von G6PD
klonale Natur entarteter Zellen
zB.: Calico Cat  Mosaik
Inaktivierung durch Kondensation
alle X bis auf eines werden inaktiviert (in Blastocyste)
weibliche Organismen sind ein Mosaik aus maternalen und paternalen XChromosomen
Inaktivierung nicht vollständig  pseudoautosomale Region wird ausgespart
permanent in somatischen Zellen, reversibel in Keimzellen
X-Inactivation Center: enthält Gen XIST  nur am inaktiven X-Chromosom
exprimiert
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Xist-RNA lagert sich an „sein“ X-Chromosom und inaktiviert es  Inaktivierung
durch alle folgenden Zellteilungen beibehalten
12. Was versteht man unter MELAS-Syndrom? Warum haben Menschen mit MELASSyndrom Laktatazidose?
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MELAS = Myopathie, Enzephalopathie, Laktatazidose, Schlaganfall
Myopathie = degenerative Muskelerkrankung
Enzephalopathie = nicht-entzündliche diffuse Veränderungen im Gehirn (Demenz)
Laktatazidose: Symptome: Übelkeit, Bauchschmerzen, Hyperventilation,
Sehstörungen, Benommenheit, laktatazidotisches Koma
Ursache von L.: allgemeine Gewebshypoxie
Referenzbereich: 0,5-1,3 mmol/l
Laktatazidose = Laktatüberschuss bei zu wenig O2
Erkrankung beruht auf defekt im Mitochondrialen Genom (Gendefekt in einem Gen
das für eine tRNA codiert)
L.: Anstieg des Laktatwertes im Blut und gleichzeitiger Abfall des pH-Wertes im Blut
Störung in der mitochondrialen Atmungskette (L.)
13. Welche molekularen Ursachen hat die Neurofibromatose Typ 1 und warum kommt
es oft zu einer verminderten Penetranz?
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Café au lait - Spots (Neurofibrom)
Hamartome auf der Iris (während der Embryonalentwicklung entstehen Tumore)
(=Lisch-Knötchen)
entstellende Neurofibrome
plexiforma Neurofibrome (übermäßiges Wachstum ganzer Körperpartien)
autosomal dominant (1:3000), variable Penetranz
mehr als 50% Neumutationen
Neurofibromatose Typ 1 = Morbus Recklinghausen
Genlokus: 17q11.2
NF1 ist ein Regulator der Ras-Aktivität
verminderte Penetranz: GAPs (Proteine die GTP in Ras zu GDP hydrolysieren) 
mutieren GAPs bleibt Ras aktiv und wird zu einem Onkogen  variable Penetranz im
Bezug auf GAPs: GAPs können unterschiedlich stark exprimiert werden: bei manchen
wird die Mutation in einem GAP schlimmer ausfallen als bei anderen  in leichten
Fällen zB. nur Café au lait - Flecken
14. Welche reziproken Translokationen gibt es?
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reziproke Translokation = Stückaustausch zwischen nicht homologen Chromosomen
Robertson’sche Translokation: Translokation zw. Chromosom 13 und 14
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Philadelphia Chromosom: Translokation zw. Chromosom 9 und 22
15. Balanced carrier  Auswirkungen auf Nachkommenschaft bei Fertilisation mit
normalen Gameten?
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balancierte Translokation: wenn ein Chromosom oder ein Chromosomenabschnitt auf
ein anderes Chromosom transloziert wird, wobei sich die Gesamtmenge des Erbguts
nicht ändert, sondern im Gleichgewicht bleibt
balancierte Translokation phänotypisch keine Auswirkungen für die betreffende
Person
Menschen mit einer balancierten Translokation haben jedoch eine erhöhte
Wahrscheinlichkeit, Nachkommen mit einer unbalancierten Translokation (s. u.) zu
zeugen, denn sie bilden auch Keimzellen mit unbalancierter Translokation
Findet eine Befruchtung zwischen einer Keimzelle mit unbalancierter Translokation
und einer Keimzelle statt, bei der das Erbgut wie üblich angeordnet ist, hat das
heranwachsende Kind eine Translokations-Trisomie
Schwangere Frauen mit einer balancierten Translokation haben ein erhöhtes Risiko,
ihr ungeborenes Kind durch eine Fehlgeburt zu verlieren. Klinische Bedeutung kann
eine balancierte Translokation auch in der Krebsentstehung haben. Bei der akuten
myeloischen Leukämie (AML) findet man in ca. 20% der Fälle eine balancierte
Translokation in hämotopoetischen Vorläuferzellen. Es können Fusionsgene
entstehen, die eine Rolle bei der Aktivierung der zur Proliferation und Differenzierung
wichtigen Gene spielen.
16. Was kann alles durch eine Singlenukleotidmutation passieren?
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Frameshift  verfrüht ein Stop-Codon
Nonsense Mutation
Missense Mutation
17. Erklären Sie an einem Beispiel „Adverse Drug reactions“. Wie kann man diese
minimieren?
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eine der führenden Todesursachen
minimieren: Analysis of drug metabolism variations and CYP450 (=one of the
pharmakogenetically best characterized metabolic protein complexes; Bestandteil von
unspezifischen Monooxygenasen, Hydroxylierung von Xenobiotica, erster Schritt der
Biotransformation)
76% of adverse drug reactions are dose dependent
initial dosing studies have been carried out
Beispiel: Paracetamol: reagiert mit SH-Gruppen von Leberproteinen  Inaktivierung:
Lebernekrose
Genotype has a significant impact on drug metabolism
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ausgearbeitete Prüfungsfragen
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AmpliChip (based on Affymetrix technology)  um die relevanten genetischen
Unterschiede zu finden
18. Genetischer Drift!
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= zufällige Veränderung der Genfrequenz innerhalb des Genpools einer Population
Gendrift ist ein Evolutionsfaktor
rein zufallsbestimmt
eine zufällige Änderung der Genfrequenz fällt in einer kleinen Population mehr ins
Gewicht  Genetischer Drift = wichtiger Faktor in der Evolution von
Gründerpopulationen
Flaschenhalseffekt = besonderer Fall von Gendrift  Allelfrequenz wird durch
zufälliges Ereignis stark vermindert (zB.: Vulkanausbruch, Hungerperiode,…) und
damit auch die Variabilität in der Population  Art wird nun neuen
Umweltbedingungen angepasst und bildet eine neue Vielfalt von Genen
Stand: Sep 2010
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