Immunologie im medizinischen Querschnitt - Ruhr
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Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwoch 10:15 Uhr Bergmannsheil: Hörsaal Pathologie Immunologie im medizinischen Querschnitt Albrecht Bufe Bochum 24.04.2013 www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu Stempel für Anwesenheit in der Vorlesung “Komplexerkrankungen“ von Prof. Bufe am 10.7.2013 Portfolioprüfung Ende 7. Semester, Febr. 2014 2. Teil Querschnitt „Immunologie/Infektiologie“ mit 30 Fragen (45 min) Bochum 24.04.2013 Einleitung • Immunologie repräsentiert ein System, kein Organ. • Deshalb Querschnittsfach: Bedeutung von „Organüberschreitenden“ biologischen Systemen für die Pathophysiologie relevanter Erkrankungen vermitteln. • ALSO: Perspektive ist die Immunologie und ihr Beitrag zur Pathophysiologie der Erkrankung. Bochum 24.04.2013 Immunreaktion Entartung Entzündung Infektion Bochum 24.04.2013 Hypothese 1 Das ImmunSystem besteht aus Lymphorganen, wandernden Zellen und löslichen Faktoren. Es trägt die Verantwortung für die Unterscheidung von SELBST und nicht-SELBST. Bochum 24.04.2013 Hypothese 2 Das ImmunSystem ist ein offenes System und unterliegt damit den Gesetzen der Kommunikation komplexer Systeme. Bochum 24.04.2013 Hypothese 3 • Lösungen für Störungen dieser Kommunikation sind nicht allein auf der Basis monokausaler Erklärungen zu finden. • Wenn wir die Regeln der Kommunikationstheorie analog auf das ImmunSystem anwenden, lassen sich für dessen Erkrankungen neue Therapiestrategien entwickeln. Bochum 24.04.2013 Das ImmunSystem als offenes System Bochum 24.04.2013 Ganzheit • Jeder Teil eines Systems ist mit den anderen Teilen so verbunden, dass eine Änderung in einem Teil eine Änderung in allen Teilen und damit dem ganzen System verursacht. Bochum 24.04.2013 LPS IL-1 Bochum 24.04.2013 IL-8 TNF-a IL-6 IL-12 Übersummation • Das System ist nicht einfach die Summe seiner Bestandteile, sondern es stellt, bestehend aus den Einzelteilen, eine Neubildung dar. Bochum 24.04.2013 T-Zell-Regulation Th1 Th2 Apoptose Stimulation Antigen-spezifische B-Zelle Fas und Fas-Ligand Bochum 24.04.2013 Rückkopplung • • • • Ereignis A bewirkt Ereignis B, bewirkt Ereignis C, beeinflußt Ereignis A (positiv oder negativ) • Zirkuläres statt lineares System. Bochum 24.04.2013 Antigen-spezifische B-Zelle IgE-Rezeptor IgE-Antikörper Rückkopplung Bochum 24.04.2013 Äquifinalität • In kreisförmigen, selbstregulierenden Systemen sind „Ergebnisse“ (im Sinne von Zustandsänderungen) nicht so sehr durch Anfangszustände als durch die Natur des Prozesses bestimmt. • Verschiedene Anfangszustände können zu gleichen Endzuständen führen. Bochum 24.04.2013 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Bochum 24.04.2013 Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Ronald N. Germain, (Juli 2001) Science, 293: 240-245 • „Das ImmunSystem stellt die Abwehr gegen Infektionen auf sehr effektive Weise sicher. Obwohl viele Details über Zellen und Moleküle, die an diesem Prozess teilnehmen, bekannt sind, wird die „systemische Komponente“ dieses komplexen Systems gerade erst wahrgenommen. • Stochastische Abläufe, potente Amplifikationsmechanismen, Feedback-Kontrolle und die Heterogenität der räumlich verteilten Zellinteraktionen werden als wichtige Eigenschaften des ImmunSystems beschrieben. • Wenn wir diese Eigenschaften mehr anerkennen, wird sich nicht nur unser Verständnis der grundlegenden Prinzipien verbessern, sondern wir können dann das System auch besser im therapeutischen Sinne modifizieren.“ Bochum 24.04.2013 Zellpopulationseffekte (Klonale Expansion) Induktion von Autoimmunität durch Suppression der peripheren Toleranz Supression IL-10 TGF-ß Aktivierung CD4 CD80 Bochum 24.04.2013 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) Schwellenwert für funktionelle Aktivierung Anzahl Autoantigenspezifischer T-Zellen Nur eine, z.B. genetisch besonders sensible Zelle für eine spezifische Aktivierung genügt, um die Schwelle zur funktionelle Effektivität zu überschreiten Netto-pro-aktivierendes Signal Schwellenwert für funktionelle Aktivierung Zeit Bochum 24.04.2013 Feedback Effekte Antwort % 100 Das ultrasensitive Reaktionsmuster erreicht sehr schnell die 100 % und kann damit eine aufkommende Aktivierung frühzeitig vollständig unterdrücken (feedback control) 50 klassisch Ultrasensitiv Bochum 24.04.2013 10-2 10-1 100 101 102 103 Raumzeitliche Effekte 1 Zellmembran a2 b2 a1 b1 MHC II Niedrigere Affinität = unvollständiges Signal Peptid TCR Zellmembran Bochum 24.04.2013 CD3 CD3 e g d e Raumzeitliche Effekte 2 a2 b2 MHC II CD4 a1 D1 a2 b2 a1 b1 MHC II b1 Hohe Affinität = vollständiges Signal D2 D3 TCR TCR CD3 CD3 e g d Bochum 24.04.2013 e D4 CD3 CD3 e g d e Effekte der genetischen Variabilität Bei der mono-allelischen Expression besteht die Möglichkeit, dass das jeweilige Gen nicht funktionell expremiert wird. Schwellenwert für Amplifikation Expressionsfrequenz Bi-allelisch Mono-allelisch 20 Bochum 24.04.2013 50 Expressionslevel % 100 Kernfragen • Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung • Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung • Immuntherapeutische Möglichkeiten Bochum 24.04.2013 Diabetes Bochum 24.04.2013 Typ-I Diabetes Insulinsekretion Hauptsächlich Störung der Insulinproduktion Hyperglykämie Typ-II Diabetes Primär: Störung der Glukoseverwertung Glukoseverwertung Bochum 24.04.2013 Sekundär: Störung der Insulinproduktion K+ Ca2+ ATP-sensitiver K+ Kanal Membranpotential abhängiger Ca2+ Kanal Depolarisation Ca2+ ATP/ADP Insulinsekretion Mitochondrium Kern Transkriptionsfaktoren Pyruvat Glucose-6-Phosphat Glucose GLUT2 Bochum 24.04.2013 Glucose Glucokinase Glukose induziert Insulinsekretion in den ß-Zellen des Pankreas Glucose Insulinrezeptor Phosphorilierung Translokation Glucose Signaltransduktion Hexokinase II Glucose-6-Phosphat GLUT4 Protein 3-Kinase Methabolismus und Speicher Proteinsynthese Bochum 24.04.2013 Glykogensynthese Glucosetransport Insulin induziert Stoffwechsel und Glukoseverwertung in verschiedenen Zellen, z.B. Muskelzellen Typ-I Diabetes Bochum 24.04.2013 ß-Zell Masse Immunologischer oder infektiologischer TRIGGER 100 % Genetische Prädisposition Typ-I Diabetes Autoimmunreaktion Progressiver Verlust der Insulinproduktion Offener Diabetes 50 % KEIN Diabetes 20 % Diabetes Bochum 24.04.2013 Geburt Lebenszeit HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % B27 Goodpasture Syndrom 15,9 % DR2 SLE 5,8 % DR3 Diabetes Mellitus 3,4 % DR3 und DR4 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Bochum 24.04.2013 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464 Genstruktur des humanen HLA-Systems Bochum 24.04.2013 Virusinfektion Insulinsekretion ß-Zelle Bochum 24.04.2013 - Insulin - Glutamat Decarboxylase - Tyrosin Phosphatase - Phogrin (Insulin Granulaprotein) Zerstörung der ß-Zellen und Freisetzung von Autoantigenen Antigen Präsentierende Zelle (APZ) Antigen Proteasen APZ T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle Bochum 24.04.2013 Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Aktivierte T-Zelle Apoptose Cytokine Cytokine CD28 CD4 Barriere (anatomisch) CD28 CD28 FAS CD80 FASLigand CD4 CD80 CD80 Normal Bochum 24.04.2013 Ignoranz Deletion Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Nicht aktivierte T-Zelle IL-10 TGF-ß CD152 CD4 CD4 CD80 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) Inhibition Bochum 24.04.2013 Supression Aufhebung der Toleranz • Freisetzung von großen Mengen Antigen durch Zellzerstörung, z.B. bei einer Virusinfektion • Aktivierung von einer großen Population von Th1 Zellen durch Superantigen • Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) durch mikrobielle Produkte Bochum 24.04.2013 Virus, Toxine oder Chemikalien zerstören ß-Zellen, die damit Antigene freisetzen Antigene werden von APZ aufgenommen, T-Zellen präsentiert; Th1-Zellen aktivieren Monozyten und NK-Zellen, die ihrerseits die ß-Zellen zerstören (Granzyme, INOS) TNF-a und IL-1 lösen eine lokale Entzündung aus. Bochum 24.04.2013 Tc-Zellen zerstören ß-Zellen direkt über Zytotoxine oder Aktivierung der Apoptose (über FasL) Insulitis Tc-Zelle (CD8+) Bochum 24.04.2013 Th1-Zelle (CD4+) Inzidenz für Type-1 Diabetes bei Kindern Bochum 24.04.2013 Inverse Beziehung zwischen Infektionen und Autoimmunerkrankungen oder Asthma (Bach J.F. 2002 NEJM 347 911-920) Inzidenz Infektionen Inzidenz Autoimmunerkrankungen 100 400 Hepatitis A Morbus Crohn Typ-I Diabetes 50 200 Masern Tuberkulose Rheumatisches Fieber Multiple Sklerose Asthma Bochum 24.04.2013 1950 1960 1970 1980 1990 2000 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Typ-II Diabetes Bochum 24.04.2013 Prävalenz (%) für Diabetes im Alter von 20-79 Jahren Bochum 24.04.2013 Typ-II Diabetes Insulinsekretion (pmol/min/kg) 1000 Insulinresistenz mit Störung der Funktion der: -PI 3-Kinase -IRS Proteine ODER Hohe Konzentration freier Fettsäuren Noch normale Glukosetoleranz 500 Eingeschränkte Glukosetoleranz KEIN Diabetes Typ-II DM Bochum 24.04.2013 50 Insulinsensitivität (%) 100 Reaktiv verstärkte Insulinproduktion Freie Fettsäuren Glucose Insulinrezeptor Phosphorilierung Translokation Glucose Signaltransduktion Hexokinase II Glucose-6-Phosphat Insulin Rezeptor Substrat Proteine (IRS-Proteine) ProteinBochum synthese 24.04.2013 GLUT4 Protein 3-Kinase Methabolismus und Speicher Glykogensynthese Glucosetransport Typ-I Diabetes Insulinsekretion Hauptsächlich Störung der Insulinproduktion Hyperglykämie Typ-II Diabetes Primär: Störung der Glukoseverwertung Glukoseverwertung Bochum 24.04.2013 Sekundär: Störung der Insulinproduktion Immundefizienz Sekundäre Immundefizienz Infektionen Tumoren Unfälle / Operationen Systemerkrankungen (Hyperglykämie bei DM) Kachexie / Hunger Medikamente Intensivtherapie Bochum Frühgeburtlichkeit 24.04.2013 Primäre Immundefizienz Genetische Defekte Hyperglykämie Intrazelluläre Glukose Aldose Reduktase Advanced glycation end products (AGE´s) Sorbit Störung Proteinfunktion Zirkulierende AGE´s Verändertes Redoxpotential Störung Zellfunktion Renale, vaskuläre, BindegewebsEffekte (Arterosclerose) Störung Zellfunktion Bochum 24.04.2013 ? Diazylglyzerol (DAG) Fruktose-6Phosphat PKC-Aktivierung Verstärkerter Hexosaminstoffwechsel Veränderte Enzymfunktion (cPLA2, eNOS) Veränderte Genexpression Komplikationen Aktivierung Wachstumsfaktoren Aktivierung Wachstumsfaktoren (TGF-ß, PAF-1) Hyperglykämie geht einher mit vermehrten und schwerer verlaufenden Infektionen: • Einschränkung der Phagozytenfunktionen • Eingeschränkte zelluläre Immunität • Verstärktes Wachstum von Mikroben, insbesondere Pilzen • Veränderte Vaskularisation Bochum 24.04.2013 Kernfragen beantwortet ? • Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung • Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung • Immuntherapeutische Möglichkeiten Bochum 24.04.2013 • Ja !!!! Autoimmunität • Ja !!!! Sekundäre Immundefizienz bei Hyperglykämie • Nein ? Pankreastransplantation ?
