Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression

Erkennung und Management kognitiver
Dysfunktion bei Depression
Gefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Lundbeck
www.medscape.org/viewarticle/822471
Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
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Zielgruppe
Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht,
insbesondere für Psychiater, Neurologen und Hausärzte, die bei der Behandlung von Patienten mit MDD beteiligt sind.
Ziel
Das Ziel dieser Schulung ist die erleichterte Erkennung und Identifizierung von Patienten mit kognitiver Dysfunktion und MDD
sowie des potenziellen Nutzens neuerer pharmakologischer Ansätze.
Lernziele
Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein:
• Strategien und Methoden zu diskutieren, die angewendet werden können, um eine kognitive Dysfunktion bei Patienten mit
Major Depressive Disorder (MDD) zu erkennen.
• Kognitive Symptome bei MDD sowie deren Auswirkungen auf das Behandlungsergebnis des Patienten zu identifizieren.
• Die Grenzen der konventionellen Behandlung mit Antidepressiva bei der Beseitigung kognitiver Defizite im Zusammenhang
mit Depressionen ebenso zu erkennen wie den potenziellen Nutzen neuerer pharmakologischer Ansätze.
Herausgeberinformationen und Offenlegungserklärungen
Leanne Fairley, BJHon, Scientific Director, WebMD Global, LLC
Leanne Fairley, BJHon, hat keine finanziellen Verbindungen offengelegt.
Herausgeberinformationen und Offenlegungserklärungen
Stephen Taylor, Medical Writer
Stephen Taylor hat die folgenden relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt:
Besitzt Aktien, Aktienoptionen oder Anleihen von: GlaxoSmithKline
Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, Professor für Psychopharmakologie an der Universitätsklinik für Psychiatrie des Warneford
Hospital, Oxford, Großbritannien
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt:
Hat als Berater agiert für: Lundbeck, Inc.; SERVIER
Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: GlaxoSmithKline; Lundbeck, Inc.; SERVIER
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten,
Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen sind.
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, beabsichtigt nicht, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder
Diagnostika zu diskutieren, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht zugelassen sind.
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1.Einleitung
Die klinische Depression ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Invalidität. Sie kann bei bis zu 14,3 Prozent der Menschen
irgendwann in ihrem Leben auftreten und man rechnet damit, dass die klinische Depression bis 2020 im Hinblick auf die globale
Invaliditätslast an zweiter Stelle lediglich hinter ischämischen Herzerkrankungen liegen wird.[1-3] Die Major Depression Disorder
(MDD) präsentiert sich mit Schlüsselsymptomen wie anhaltend schlechter Stimmung sowie Interesseverlust und ist vielfach
rezidivierend.[3] Diese Erkrankung ist von überaus nachteiligen Auswirkungen auf Arbeitsleben, soziale Interaktionen und die
Lebensqualität geprägt und hat erhebliche Kosten für die Gesellschaft zur Folge, die sich in verlorenen Arbeitstagen, nicht
genügender Arbeitsleistung und in den direkten Kosten der Gesundheitssysteme niederschlagen.[3,4]
Stellt sich ein Patient vor und berichtet über Symptome wie schlechte Stimmung, Interesseverlust, geringes Selbstwertgefühl,
Konzentrationsschwächen sowie Schwierigkeiten hinsichtlich der Arbeit und/oder sozialen Schwierigkeiten, stehen einige
Klassifikationssysteme für Krankheiten zur Verfügung, die zur Diagnose von MDD herangezogen werden können. Dazu gehören
die Checkliste der vierten Ausgabe des Diagnostischen und statistischen Handbuchs psychischer Störungen (DSM-IV) der American Psychiatric Association[5,6] sowie die zehnte Ausgabe der Internationalen statistischen Klassifikation der Krankheiten (ICD-10).[7]
Das DSM-IV wurde im Jahr 2013 für die fünfte Ausgabe (DSM-5) aktualisiert, doch die Kerndiagnosekriterien und die zur Diagnose
von MDD erforderliche Symptomdauer von 2 Wochen blieben unverändert.[5,6] In der Erstversorgung empfiehlt man für das
Depressions-Screening in den Richtlinien des National Institute for Health and Care Excellence (NICE) den Einsatz der
„Whooley-Fragen“ die folgendermaßen lauten:
• „Haben Sie sich im letzten Monat oft beeinträchtigt gefühlt, weil Sie niedergeschlagen, bedrückt oder hoffnungslos waren?“
• „Hatten Sie sich im letzten Monat oft beeinträchtigt gefühlt, weil Sie deutlich weniger Interesse und Lust an Dingen hatten, die Sie sonst gerne tun?“[8]
Im Anschluss daran kann mit einem standardisierten Bewertungsinstrument wie dem Gesundheitsfragebogen für Patienten
(PHQ-9) gearbeitet werden, mit dem die Depressionen nach Schweregrad der Symptome klassifiziert werden.[9] Die allgemeine
Empfehlung lautet, die Behandlung mit Antidepressiva jenen Patienten vorzubehalten, deren Depressionen zumindest mittleren
Schweregrad aufweisen oder Patienten mit milderen Symptomen, die nicht auf Änderungen des Lebensstils oder spezifischere
psychologische Interventionen reagieren. [10]
Die Behandlung von MDD kann eine Kombination aus Psychotherapie, Antidepressiva und Veränderungen des Lebensstils
(z. B. verbesserter Schlaf, mehr Bewegung) umfassen.[8] Das Mittel der ersten Wahl in der pharmakologischen Behandlung ist in
der Regel ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Diese Behandlung kann durch kognitive Verhaltenstherapie
begleitet werden.[8] Zu den Zweitlinientherapien gehören der α2-Adrenozeptor und 5-HT2-Rezeptor-Antagonist Mirtazapin,
Serotonin- und Noradrelanin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie Venlafaxin und Duloxetin sowie Noradrelanin- und
Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) wie etwa Bupropion. Trizyklische Antidepressiva und Monoaminoxidase-Hemmer
(MAO-Hemmer) finden immer noch Anwendung bei Patienten, die auf besser verträgliche Behandlungen nicht ansprechen.[2,11]
Die Studie „Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression“ (STAR*D-Studie) wurde unter Bedingungen des klinischen
Alltagsdurchgeführt, wobei breite Einschluss- und minimale Ausschlusskriterien angewendet wurden. Die Ergebnisse dieser
Studie gelten als generalisierbar für die klinische Praxis. Diese Studie ergab, dass die Remissionsrate (Beinahe-Abwesenheit aller
Symptome, definiert als ≤7 Punkte auf der 17 Punkte umfassenden Hamilton-Depressionsskala [HAM-D17]) nach der
Erstlinienbehandlung mit Citalopram einen niedrigen Wert aufwies (etwa 30 %). Doch die schrittweise Einführung anderer
Antidepressiva sowie kognitiver Verhaltenstherapie bei jenen Patienten, die keine Remission aufwiesen oder auf die Behandlung
nicht ansprachen (Verringerung der Symptome um 50 %) ergab letztlich eine geschätzte kumulative Remissionsrate von 67 %.[2,12]
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Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
Obwohl die Remission der Symptome Ziel der Behandlung von schwerer Depression ist, bleiben nach der Behandlung einer
depressiven Episode (MDE, Major Depressive Episode) oftmals Restsymptome bestehen. Die kognitive Dysfunktion bildet dabei
ein besonderes Problem, sowohl während einer MDE als auch in der Remission. Eine Prüfung von 12 Studien ließ erkennen, dass
während einer MDE kognitive Probleme (schlechte Konzentration und Gedächtnisleistung ebenso wie Unentschlossenheit) nach
gedrückter Stimmung die am zweithäufigsten genannten Symptome waren, wobei Patienten diese kognitive Dysfunktion im
Schnitt während 94 % der Zeit erlebten (Bereich von 77 bis 97 %).[13] Eine dreijährige prospektive Studie, innerhalb derer
Patienten in dreimonatigen Intervallen per Telefon-Interview befragt wurden, zeigte, dass kognitive Probleme, Energiemangel und
Schlafschwierigkeiten auch während der nicht depressiven Phase der Depression anhielten (wenngleich sie nicht mit der gleichen
Häufigkeit auftraten). Die Patienten berichteten, dass kognitive Probleme in einer nicht depressiven Phase während 35 bis 44 %
der Zeit auftraten, wohingegen der entsprechende Wert für gedrückte Stimmung bei 21 % lag. [13] In einer Querschnittstudie mit
Patienten, die auf die Therapie mit Antidepressiva offenkundig ansprachen, wurde ebenfalls vom Fortbestand kognitiver
Symptome berichtet.[14] Dies zeigt, dass kognitive Probleme auch bei durchaus erfolgreicher Behandlung der depressiven
Stimmung offenbar nur teilweise in den Griff zu bekommen waren. Kognitive Probleme haben nachweislich Auswirkungen auf
das psychosoziale Funktionieren von MDD-Patienten in Remission und sind ein wesentlicher Mediator funktioneller
Beeinträchtigungen, wobei insbesondere die Leistung am Arbeitsplatz sowie die soziale Kognition betroffen sind.[1]
Eine Studie, im Rahmen derer Daten der European Study of the Epidemiology of Mental Disorders ausgewertet wurden – eine
Querschnittstudie, an der 21.425 Erwachsene aus 6 europäischen Ländern teilnahmen – untersuchte den Zusammenhang
zwischen Depressionen, Aktivitätseinschränkungen und beeinträchtigte Rollenfunktionen zu Hause und bei der Arbeit.[15] Es
bestand ein starker Zusammenhang zwischen Depressionen und beeinträchtigter Rollenfunktion, wobei Kognition
(Konzentration und Aufmerksamkeit) und Scham (negative Selbstbewertung) für ungefähr die Hälfte der Auswirkungen einer
MDE auf die Rollenfunktionen verantwortlich war.[1,15] Diese Ergebnisse unterstreichen die negativen Auswirkungen kognitiver
Probleme auf Rollenfunktionen bei MDD.
2.Klinische Präsentation kognitiver Dysfunktion bei Patienten mit MDD
Patienten mit MDD haben oft erhebliche Schwierigkeiten mit Aktivitäten im sozialen Bereich, bei der Arbeit und im Haushalt.[7]
Wichtige subjektive Symptome der kognitiven Beeinträchtigung sind Konzentrationsstörungen, Probleme mit dem
Kurzzeitgedächtnis und Schwierigkeiten bei der Planung und Entscheidungsfindung. Allen gemeinsam ist, dass sie mit schlechten
Leistungen am Arbeitsplatz verbunden sind.[1]
Außerdem wirken sich Depressionen auch auf die soziale Kognition aus (Erlangung und Interpretation von Informationen von
anderen Menschen), die ein Bewusstsein für den zwischenmenschlichen Kontext und die genaue Erfassung des
Gesichtsausdrucks erfordert. Daher sind soziale Interaktionen schwierig, wobei die Patienten einen Verlust des sozialen Vertrauens
wahrnehmen und oftmals auch das Gefühl haben, sie hätten „nichts zu sagen“.[10,16] Patienten mit MDD hegen oft negative
Gedanken über sich in Relation zu anderen und neigen zu dem Gefühl, von anderen Menschen leicht kritisiert zu werden.[10]
Höhere kognitive Fähigkeiten werden offensichtlich vom präfrontalen Cortex (PFC) gesteuert, den man in ventromediale und
dorsolaterale Bereiche einteilt. Diese Hirnregionen sind an exekutiven Funktionen ebenso beteiligt wie an emotionaler
Verarbeitung. Beide Faktoren sind bei MDD-Patienten beeinträchtigt.[17] Kognition kann in affektive „heiße“ und logikbasierte
„kalte“ Komponenten unterteilt werden.[18] Bei heißer Kognition üben Emotionen großen Einfluss auf die Entscheidungsfindung
aus und sie ist geprägt von rascher Beurteilung einer Situation. Die bei MDD- Patienten vorherrschende negative emotionale
Voreingenommenheit betrifft insbesondere diesen Bereich.[19] Die heiße Kognition steht in Zusammenhang mit dem
ventromedialen PFC sowie mit den Arealen der emotionalen Verarbeitung wie der Amygdala (die auch mit negativen Emotionen
in Zusammenhang steht). Der ventromediale PFC verfügt darüber hinaus über Verbindungen zum Hippocampus (Gedächtnis), der
Sinnesverarbeitung (inferiore temporale visuelle Assoziationsfelder) und dem dorsolateralen PFC.[17,18] Kalte Kognition bedient sich
vermutlich in erster Linie des dorsolateralen PFC und steht in Zusammenhang mit Hirnregionen, die an der motorischen Kontrolle
beteiligt sind (Basalganglien [einschließlich Striatum] und prämotorischer Cortex).[18] Außerdem verfügt der dorsolaterale PFC
über Verbindungen zum cingulären Cortex (Leistungskontrolle), dem parietalen Cortex (Sinnesverarbeitung) sowie den
parietalen/okzipitalen visuellen Assoziationsfeldern (Sinnesverarbeitung).[17]
Die kalte oder propositionale Kognition ist von rationalem, analytischem Denken sowie der Selbstregulation der Emotionen
(exekutive Funktionen) geprägt.[18] Eine beeinträchtigte exekutive Funktion führt zu schlechter Entscheidungsfindung sowie zu
Problemen bei Planung und Organisation.
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Bei MDD-Patienten gilt: je schwerer die kognitive Beeinträchtigung in der Ausgangssituation, desto weniger zufriedenstellend das
Ergebnis der Therapie mit Antidepressiva. Überdies weisen Patienten mit anhaltenden kognitiven Beeinträchtigungen eine
höhere Wahrscheinlichkeit sowohl für geringere Arbeitsleistung als auch für schlechte soziale Interaktionen auf. Halten die
kognitiven Symptome nach der Behandlung weiter an, sind die Patienten anfälliger für neuerliche MDE.[14,20-23]
3.Identifizierung kognitiver Dysfunktion bei Patienten mit MDD
In den aktuellen NICE-Richtlinien für Großbritannien wird eine Prüfung der Kognition bei MDD nicht speziell erwähnt und
gegenwärtig sehen auch die nationalen Richtlinien kein empfohlenes Verfahren/ keinen empfohlenen Fragebogen zur
Beurteilung der kognitiven Funktion bei Depressionen vor.[8,24] In den NICE-Richtlinien wurden zur Diagnose der MDD und ihres
Schweregrades die DSM-IV-Kriterien übernommen, die das Vorliegen von 5 der 9 Symptome erfordern, wobei es sich bei einem
dieser Symptome um schlechte Konzentration (Unentschlossenheit) handelt.[8,10] In den ICD-10 sind zur Diagnose einer milden
Depression mindestens 4 von 10 Symptomen erforderlich. Das ist ein niedrigerer Schwellenwert als in den DSM-IV, wobei eines
dieser Symptome erneut verminderte Konzentrationsfähigkeit und Aufmerksamkeit ist.[7] Auch die Europäische
Arzneimittelagentur (EMA) erkennt die Klassifikationssysteme DSM-IV und ICD-10 als die wichtigsten Methoden zur
Klassifizierung depressiver Störungen an.[25]
In den NICE-Richtlinien wird empfohlen, einen Patienten nicht nur auf Grundlage einer Symptomzählung zu beurteilen, sondern
auch das Ausmaß seiner funktionellen Beeinträchtigung/Invalidität sowie die Dauer der depressiven Episode einzubeziehen.[8] Der
Arzt kann Fragen wie die folgenden stellen, um Konzentration, Gedächtnis und Entscheidungsfindung zu bewerten, und damit
dazu beitragen, die Diagnose zu untermauern:
• „Sind Sie in der Lage, so effektiv wie gewohnt zu arbeiten?“
• „Sind Sie vergesslicher als sonst?“
• „Können Sie sich konzentrieren, um sich eine Ihrer Lieblingssendungen im Fernsehen anzusehen?“
• „Fällt es Ihnen beim Einkaufen sehr viel schwerer, sich zu entscheiden, was Sie kaufen sollen?“[21]
Die Antworten auf diese Fragen können bei der Bestimmung helfen, ob der Patient kognitive Probleme hat. Allerdings kann es
in Ermangelung einer reproduzierbaren Bewertungsmethode schwierig sein, subtile Veränderungen hinsichtlich Kognition zu
erkennen, die auf eine Verbesserung oder eine Verschlechterung hindeuten.[24] Ärzte führen neuropsychologische Tests selten
regelmäßig auf quantitativer Basis durch, obwohl dies bei der Kontrolle depressiver Patienten hinsichtlich der Verbesserung ihrer
depressiven Stimmung im Zuge der Behandlung hilfreich sein kann. Zudem sind die meisten der geeigneten kognitiven Tests
nicht anerkannt.[13,24] Jede Diagnose und jedes Reaktionsmuster auf eine Behandlung muss Begleiterkrankungen berücksichtigen,
die die Kognition möglicherweise beeinflussen. Zu diesen Begleiterkrankungen gehören etwa die Alzheimer-Krankheit, die
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung bei Erwachsenen (ADHD) und andere kognitive Beeinträchtigungen (z. B.
aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen und Alkohol-/Drogenmissbrauch).[1]
Zur Beurteilung von Depressionen wurde eine Reihe von Instrumenten entwickelt, wie die auf der Beurteilung des Arztes
beruhende HAM-D17-Skala, die Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) sowie das auf Patientenbeurteilung
beruhende Beck-Depressionsinventar (BDI). Diese Instrumente werden zur Beurteilung der Wirksamkeit von Behandlungen in
klinischen Studien verwendet.[13,20] Doch in der klinischen Praxis werden diese Instrumente nicht routinemäßig eingesetzt.
Überdies ist keines dieser Instrumente speziell für die Beurteilung der kognitiven Funktion ausgelegt, obwohl in jedem dieser
Fragebögen zumindest ein Aspekt im Zusammenhang mit Kognition vorkommt. Es hat sich gezeigt, dass HAMD17, MADRS und
BDI die drei Hauptbereiche stimmungsbasierter, kognitiver und neurovegetativer Faktoren abdecken. Der kognitive Faktor kann
weiter in die Dimensionen Pessimismus und Interesse/Aktivität unterteilt werden.[20] Die Dimension Interesse/Aktivität umfasst
eine breite Palette von Begriffen (wie Interesse, Freude, Konzentration und Entscheidungsfindung). Bei der Beurteilung von
Depressionen entweder mit MADRS oder HAM-D17 im Rahmen klinischer Studien waren Belastungen in dieser Dimension in
signifikantem Ausmaß mit einem schlechteren Ergebnis verbunden.[20]
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Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
Für die Beurteilung der Kognition bei MDD steht uns eine große Zahl (ungefähr 85) häufig eingesetzter neurokognitiver
Fragebögen zur Verfügung.[1] Kein einziger kognitiver Test oder Fragebogen wurde für den Nachweis kognitiver Defizite speziell
bei MDD validiert oder empfohlen, weswegen in klinischen Studien eine Reihe unterschiedlicher Tests Anwendung findet. Im
Gegensatz dazu unterlag die Beurteilung der Kognition bei anderen Erkrankungen, insbesondere bei Schizophrenie, zunehmend
einer Standardisierung.[1] Die Einigung auf einen standardisierten Test zur Anwendung bei Depressionen könnte dazu beitragen,
Verständnis und Behandlung der Depressionen in der klinischen Praxis zu verbessern. Der ideale Test wäre relativ einfach und in
ein paar Minuten durchzuführen, würde jedoch eine quantitative Beurteilung ermöglichen und somit die Kontrolle von
Veränderungen erlauben.
Ein für die Anwendung bei MDD modifizierter Fragebogen ist der Fragebogen zu wahrgenommenen Defiziten (Perceived
Deficits Questionnaire (PDQ)), der im Anschluss an Patienten-Interviews und auf Grundlage ihrer Rückmeldungen für den Einsatz
bei Depressionen (PDQ-D) adaptiert wurde.[21] Ursprünglich wurde der PDQ für die Anwendung bei multipler Sklerose[26]
entwickelt und validiert. Die Version des Fragebogens mit 20 Fragen wurde neben der 8-Fragen-Version der Skala Applied
Cognition-General Concerns (ACGC) bei depressiven Patienten getestet. Die Patienten berichteten, den PDQ-Fragebogen
gegenüber dem ACGC zu bevorzugen. Es zeigte sich, dass der PDQ potenzielle inhaltliche Validität für die Anwendung bei MDD
aufwies.[21]
Wenn man Patienten, die mit Antidepressiva behandelt worden waren und auch darauf angesprochen hatten, bat, sich an ihre
Symptome zu erinnern, erwähnten sie Motivationsmangel, Müdigkeit, Desinteresse und depressive Stimmung. Kognitive Defizite
wurden selten angeführt und wenn doch, betrafen sie Konzentrations- und Gedächtnisprobleme.[21] Bei eingehenderer Befragung
bejahten die Teilnehmer jedoch, unter kognitiven Symptomen gelitten zu haben. Dazu gehörten Konzentrationsmangel,
schlechtes Gedächtnis, Schwierigkeiten, sich einer einzigen Aufgabe zu widmen, klar zu denken und auch unorganisiertes
Verhalten. Dennoch maßen die Patienten den nicht-kognitiven Symptomen wie allgemeinem Desinteresse, Angst und
Motivationsmangel mehr Bedeutung bei und betrachteten ihre kognitiven Symptome als von sekundärer Bedeutung hinsichtlich
ihrer MDD.[21]
Die Patienten gaben an, dass ihre kognitiven Defizite am stärksten zu Tage traten, wenn deren Depressionen am schlimmsten
waren. Obwohl Antidepressiva die kognitiven Symptome verbesserten, blieben Schwierigkeiten hinsichtlich Fokussierung und
Aufmerksamkeit vielfach bestehen.[21] Auf Grundlage der Rückmeldungen von Teilnehmern wurde der PDQ-Fragebogen im
Hinblick auf Depressionen modifiziert. Die wichtigste Änderung betraf die Verkürzung der Erinnerungsphase von 4 Wochen auf
7 Tage, nachdem die Patienten Sorge hatten, dass Gedächtnisprobleme es ihnen erschweren würden, sich über einen Zeitraum
von 4 Wochen an Ereignisse zu erinnern. Andere Änderungen betrafen prägnantere Definitionen für die Beschreibung und die
Häufigkeit von Symptomen.
In einem zweiten Durchgang mit Interviews beurteilten Patienten den PDQ-D positiv, wobei die Fragen als einfach zu
verstehen und relevant eingestuft wurden (Tabelle 1). Weitere Studien sind im Gange, um die Zuverlässigkeit der Ergebnisse aus
dem PDQ-D zu bestätigen. Überdies wird eine Kurzversion entwickelt (PDQ-5; Fragen 4, 9, 11, 14 und 16) um die Eignung des
PDQ-D und/oder PDQ-5 für Screening und Neubewertung kognitiver Defizite zu bestimmen.[21] Dennoch darf angemerkt werden,
dass die von den Patienten berichtete Wahrnehmung ihrer kognitiven Funktion von den objektiv gemessenen Punktzahlen bei
kognitiven Tests abweichen können.[27] Eine Vorstudie, im Rahmen derer die von Patienten selbst berichteten kognitiven Defizite
mit denjenigen aus Ergebnissen formaler neuropsychologischer Tests bei MDD-Patienten verglichen wurden, deutet darauf hin,
dass die von den Patienten berichteten Defizite nur im Hinblick auf die Prognose der Merkfähigkeit von Nutzen waren. Es sind
umfangreichere Studien erforderlich, um die Rolle von Instrumenten bezüglich selbst berichteter kognitiver Defizite bei
Depressionen zu bestimmen und der Frage nachzugehen, ob diese für die Erstellung nützlicher ergebnisbezogener
Patientenangaben hilfreich wären.[27]
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Tabelle 1: Patientenfragebogen „Perceived Deficits Questionnaire for Depression“ (PDQ-D) Fragebogen dargestellt in SubskalenKategorien für MDD. Die folgenden 20 Fragen in den 4 PDQ-D-Subskalen beschreiben Probleme, die Menschen hinsichtlich Gedächtnis,
Aufmerksamkeit, Konzentration oder Organisation in den letzten 7 Tagen vor Beantwortung der Fragen eventuell hatten. Die möglichen
Punktzahlen sind 0, 1, 2, 3 und 4. In jeder Subkategorie beträgt die maximale Punktzahl 20. Die maximale Punktzahl für den gesamten
Fragebogen ist 80. Je höher die PQD-D-Punktzahl, desto ausgeprägter die kognitive Beeinträchtigung. Der kürzere PDQ-D-Fragebogen mit
5 Fragen (PDQ-5) umfasst lediglich die 5 blau markierten Fragen.[21]
4.Auswirkungen der kognitiven Dysfunktion bei Patienten mit MDD
Unbehandelte Patienten
Bei Patienten mit einer depressiven Episode äußert sich eine kognitive Dysfunktion in Symptomen wie schlechtem Gedächtnis,
mangelnder Fokussierung, Unaufmerksamkeit, Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung und Problemen in der sozialen
Kommunikation.[1,20] Diese Dysfunktion zeitigt substanzielle Auswirkungen auf die Leistung des Patienten im Arbeitsleben (oder
in der Schule) sowie auf soziale Interaktionen und das Familienleben und kann zu einem gesellschaftlichen Rückzug und
beträchtlicher funktionaler Behinderung führen. Wenn sich Patienten von ihren Depressionen erholen, verbessern sich auch die
kognitiven Symptome, doch manche Defizite bleiben bestehen wie sich an fortgesetzten subjektiven Beschwerden, verminderten
Leistungen bei Tests der kognitiven Funktion und Auffälligkeiten in funktionellen Bildgebungsstudien zu kognitiven Leistungen
zeigt.[28]
Bei einer Depression ist die anhaltende kognitive Beeinträchtigung trotz entsprechender Behandlung stark mit
Einschränkungen verbunden, wobei sich die funktionelle Erholung umgekehrt proportional zum Schweregrad der kognitiven
Probleme verhält.[29] Selbst bei scheinbar remittierten Patienten vermindern verbliebene kognitive Beeinträchtigungen
Funktionen im realen Leben und der sozioprofessionellen Leistungsfähigkeit.[1,20,29] Dies deutet darauf hin, dass kognitive
Funktionen wie Gedächtnisprobleme und exekutive Funktionen im Hinblick auf gedrückte Stimmung keineswegs rein sekundärer
Natur sind.[19,29]
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Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
Behandelte Patienten
Organisationen wie NICE und die British Association of Psychopharmacology befürworten hinsichtlich der Behandlung von
Patienten mit Depressionen einen schrittweisen Ansatz. Dies bedeutet in der Regel eine Erstbehandlung mit SSRI bei Patienten
mit MDD, die eine Pharmakotherapie erhalten. [8,30] Wie allerdings bereits erwähnt, bleiben kognitive Probleme nach der Therapie
mit SSRI oftmals bestehen. Patienten berichten häufig über schlechte Konzentrations- und Gedächtnisleistungen sowie
Schwierigkeiten bei der Problemlösung.[13,14] Die Mehrheit der Patienten berichtete nach einer dreimonatigen Behandlung mit
SSRI (Paroxetin, Fluoxetin oder Sertralin) über eine Verbesserung ihrer Stimmungslage, obwohl sich in der STAR*D-Studie nur ein
Drittel der MDD-Patienten nach Behandlung mit nur einem SSRI (Citalopram) in Remission mit Beinahe-Abwesenheit aller
Symptome befanden.[2,31] Es stellte sich heraus, dass die Verbesserung der Kognition der Stimmungsaufhellung mehrere Wochen
oder Monate hinterherhinkt und die Stimmungsveränderung relativ unabhängig von der Veränderung kognitiver Symptome ist.[31]
Diese Persistenz kognitiver Beeinträchtigungen zeitigt bedeutende Auswirkungen auf das Arbeits-, Sozial- und Familienleben. [1]
Durch Hemmung des Serotonintransporters (SERT) erhöhen SSRI das 5-Hydroxytryptamin (5-HT oder Serotonin) im synaptischen
Spalt. Der Anstieg von Serotonin aktiviert jedoch auch 5-HT1A-Autorezeptoren, die die Freisetzung von Serotonin hemmen und
theoretisch die Wirkung der SSRI abschwächen.[32] Eine länger andauernde Einnahme von SSRI führt, vermutlich aufgrund der
Desensibilisierung der 5-HAT-Autorezeptoren, zu einem erhöhten Serotoninspiegel. Die Modulation nachgelagerter Prozesse, die
Plastizität des Gehirns und die für das Eintreten der Wirkung nötige Zeit könnten eine Erklärung dafür sein, warum die positiven
Auswirkungen auf die Stimmung erst verzögert nach dem Beginn der SSRI-Behandlung eintreten.[4,33] Bei gesunden freiwilligen
Probanden wurden inkonsistente Wirkungen der SSRI auf die Kognition beobachtet, wobei in verschiedenen Studien sowohl
positive Wirkungen als auch Beeinträchtigungen (oder gar keine Wirkungen) nachgewiesen wurden (Tabelle 2).[32]
Tabelle 2 Zusammenfassung der beobachteten Wirkung selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) auf die Kognition bei
gesunden freiwilligen Probanden[32]
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5.Biologische Grundlagen der kognitiven Beeinträchtigung bei MDD
Die neurobiologischen Grundlagen der Kognition sind komplex und zahlreiche Hirnregionen (z. B. präfrontaler Cortex, Nucleus
caudatus, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala) sowie etliche Neurotransmitter (z. B. Serotonin, Dopamin,
Noradrenalin, Glutamat, Histamin, Acetylcholin) sind daran beteiligt.[1,16,22] Exekutive Funktionen (z. B. selektive Aufmerksamkeit,
inhibitorische Kontrolle, Planung, Arbeitsgedächtnis) gelten als hauptsächlich vom PFC sowie den Verbindungen zum Thalamus
und den Basalganglien gesteuert. Bei Patienten mit MDD werden strukturelle Veränderungen im Hippocampus mit
Gedächtnisdefiziten in Verbindung gebracht.[28] Tatsächlich wird vermutet, dass noch vor der Manifestation von MDD ein
unzulängliches episodisches Gedächtnis (dessen Grundlage im Hippocampus vermutet wird) ein Vulnerabilitätsmarker für
Depressionen sein könnte.[34] Die funktionelle Bildgebung bei depressiven Patienten zeigt sichere Anomalien im präfrontalen
Cortex, einschließlich Bereichen wie dem dorsolateralen präfrontalen Cortex, die an der kognitiven Kontrolle von Emotionen
beteiligt sind.[28]
6.Behandlungsstrategien für kognitive Dysfunktion bei MDD
Aktuelle Richtlinien (wie etwa NICE) empfehlen keinerlei kognitive Tests in der Behandlung von Patienten mit MDE, obwohl in den
NICE-Richtlinien hinsichtlich der Behandlungsplanung sehr wohl die Berücksichtigung funktioneller Beeinträchtigungen und
deren Auswirkungen auf das Leben des Patienten angeraten wird. [8] Ohne die Durchführung kognitiver Beurteilungen geben die
zur Kontrolle der Depression verwendeten Standard-Instrumente (wie die HAM-D17-Skala) nur einen grundlegenden Hinweis
auf den Grad der kognitiven Beeinträchtigung und wie sie sich während der Behandlung verbessern könnte. Selbst wenn sich die
Stimmung des Patienten verbessert hat, könnten Beschwerden wie Probleme im Arbeitsleben, Vertrauensverlust und die
verminderte Kommunikations- und Planungsfähigkeit den Arzt auf fortbestehende kognitive Beeinträchtigungen aufmerksam
machen.[1]
Die Behandlung von Depressionen und die Verbesserung der Stimmung des Patienten wirken sich zwar positiv auf die kognitiven
Leistungen aus, aber ob konventionelle Antidepressiva zu einer speziellen Verbesserung der kognitiven Funktion führen, ist nicht
bekannt. Wie bereits erwähnt, gibt es Hinweise, dass kognitive Probleme möglicherweise nicht einfach nur Ausdruck gedrückter
Stimmung sind.[32] Die Zahl der Studien ist allerdings in diesem Bereich begrenzt. Mit neueren Antidepressiva werden
Kognitionsstudien durchgeführt. [35-37] Auch nicht-pharmakologische Ansätze werden häufig gewählt, um den Patienten zu helfen,
mit ihren Depressionen umzugehen. So sind beispielsweise psychologische Interventionen wie Hilfe und Beratung bei
Schlafproblemen oder die Ermutigung zu mehr Bewegung empfohlener Therapiestandard bei Patienten mit unterschwelligen
depressiven Symptomen oder milden Depressionen.[8] Bei mäßigen oder schweren Depressionen werden Antidepressiva und
intensivere psychologische Interventionen wie kognitive Verhaltenstherapie oftmals allein oder in Kombination eingesetzt.
Befindet sich der Patient nach einer ersten pharmakologischen Behandlung mit SSRI nicht in Remission, wird diese erste
Medikation in der Regel abgesetzt und durch eine andere ersetzt, die entweder über den gleichen Wirkmechanismus verfügt
(SSRI) oder zusätzliche Wirkungen aufweist (z. B. ein SNRI oder Mirtazapin).[38]
Leider brechen viele MDD-Patienten die Medikamenteneinnahme ab, insbesondere wenn das ursprüngliche Medikament wenig
Wirkung zeigte und regelmäßige Nachsorge sowie Ermutigung vonnöten sind, um eine erfolgreiche Remission zu erreichen.[2,4]
Arzneimittel mit vielfältigen Wirkungen an Neurotransmittersystemen weisen oftmals Probleme hinsichtlich ihrer Verträglichkeit
auf. Daher wechseln viele Hausärzte zu einem anderen SSRI als Zweitlinienbehandlung, um Derartiges zu vermeiden und die
Therapietreue aufrechtu rhalten.[2] Für anschließende pharmakologische Behandlungen besteht keine substanzielle
faktengesicherte Grundlage; allerdings deutet die STAR*D-Studie darauf hin, dass es von Bedeutung ist, fortgesetzt weitere
Medikamente auf systematische Art einzusetzen, denn letztlich spricht die Mehrheit der Patienten an.[2] Bei Patienten, bei denen
eine Reihe von Versuchen mit Antidepressiva fehlschlug, besteht die beste Möglichkeit in der zusätzlichen Gabe eines atypischen
Antipsychotikums wie etwa Quetiapin, Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon. Allerdings kann dieser Ansatz oft Probleme
hinsichtlich schlechter Verträglichkeit und nachteiliger Auswirkungen auf den Stoffwechsel bereiten.[10] Im Fall von Patienten, die
nicht oder nur teilweise auf die Behandlung ansprechen, werden andere Ansätze der medikamentösen Erweiterung untersucht.
Dabei geht es beispielsweise um Psychostimulanzien (z. B. Lisdexamfetamin)[39], L-Methylfolat[40] sowie um Strategien der
Neurostimulation.[41]
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Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
Von einer Kombination von Antidepressiva mit mehrfacher Wirkungsweise wird in der Regel abgeraten, vor allem im Falle älterer
Antidepressiva wie trizyklischen Antidepressiva und MAOI.[4] Um allerdings die Remissionsraten zu erhöhen, ist die Kombination
gut verträglicher Antidepressiva mit unterschiedlichen Wirkmechanismen mittlerweile eher akzeptiert und die Kombination aus
Mirtazapin (α2-Adrenozeptor und 5-HT2-Rezeptorantagonist) mit SSRI oder SNRI ist eine gängige Methode bei resistenten
Depressionen, obwohl die Evidenzgrundlage für diesen Ansatz schwach ist.[2,8,38] In einer Studie über die Erstlinienbehandlung mit
Antidepressiva wurde die antidepressive Wirkung einer Fluoxetin-Monotherapie (SSRI) mit Kombinationstherapien aus Fluoxetin
und Mirtazapin, Mirtazapin und Venlafaxin (SNRI) sowie Mirtazapin plus Bupropion verglichen. Alle drei Kombinationstherapien
steigerten die Remissionsraten in ähnlichen Größenordnungen (z. B. Remissionsraten: 25 % bei Fluoxetin-Monotherapie
gegenüber 52 % bei Kombination von Fluoxetin plus Mirtazapin). Überdies war der Zeitraum bis zur Remission in allen 3 Gruppen
ähnlich lang (Abbildung 1).[38] Die Kombinationstherapien wurden gut vertragen, doch im Vergleich zur Fluoxetin-Monotherapie
kam es zu signifikanter Gewichtszunahme und die Häufigkeit des Auftretens einer Sedierung war bei allen 3 Kombinationstherapien ebenfalls höher.[38] Diese Studie untermauerte die Ergebnisse einer früheren Studie mit Paroxetin (SSRI) und Mirtazapin,
im Rahmen derer die Monotherapie mit dem einen oder anderen Antidepressivum zu Remissionsraten von 19 % (Mirtazapin) und
26 % (Paroxetin) führte, wohingegen die Kombination der Medikamente Remissionsraten von 43 % aufwies. [42] Allerdings muss
darauf hingewiesen werden, dass in einer später durchgeführten großen multizentrischen Studie die Vorteile der Kombinationstherapie gegenüber einer Escitalopram-Monotherapie als Erstlinienbehandlung nicht bestätigt werden konnten.[43]
Abbildung 1. Mittelwerte der Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) pro Besuchstermin für alle behandelten Patienten (zuletzt erhobene
Beobachtung) in einer randomisierten Studie zum Vergleich einer Monotherapie mit Antidepressivum gegenüber einer Kombinationstherapie.
Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Monotherapie mit Fluoxetin und allen Gruppen mit Kombinationsbehandlung
(F = 3,87; Freiheitsgrad = 3, 101; P = 0,011).[38]
Es gibt wenige wissenschaftliche Arbeiten, in denen Antidepressiva hinsichtlich ihrer Wirkung auf die kognitive Funktion
depressiver Patienten vergleichend untersucht wurden. Der SSRI Escitalopram (n = 36) und der SNRI Duloxetin (n = 37) wurden in
der gleichen Studie hinsichtlich ihrer Wirkung auf die kognitive Funktion Antidepressivum-naiver MDD-Patienten im Vergleich zu
37 normalen Kontrollpatienten untersucht (die also nicht in Behandlung standen oder überhaupt keine Erkrankung aufwiesen).[44,45]
Ausgeschlossen wurden Patienten, die in Woche 4 keine mehr als 50%ige Verringerung ihrer HAM-D17-Punktzahlen aufwiesen.
Am Ende eines Zeitraums von 24 Wochen befanden sich alle Patienten in Remission (d. h. HAM-D17 ≤7), dennoch wiesen
Patienten mit Depression nach 24 Behandlungswochen im Vergleich zur Kontrollgruppe immer noch signifikante kognitive
Defizite auf. Sowohl die SSRI als auch SNRI verbesserten zwar episodisches Gedächtnis, Arbeitsgedächtnis, exekutive
Funktionen, Aufmerksamkeit, mentale Verarbeitungsgeschwindigkeit sowie die motorische Leistung, doch die SNRI erwiesen sich
als signifikant besser als SSRI, wenn es um die Verbesserung des episodischen Gedächtnisses und des Arbeitsgedächtnisses geht.
Die Schlussfolgerung bestand darin, dass mit Duloxetin im Vergleich zu Escitalopram eine klinisch signifikante Verbesserung des
episodischen Gedächtnisses erreicht wurde.[44]
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Im Rahmen einer 8-wöchigen Studie mit älteren Patienten verbesserte sich mit Duloxetin das verbale Lernen und die Erinnerung gemessen mit dem Rey Auditory Verbal Learning Test (siehe unten). Bei anderen kognitiven Tests konnten allerdings keine
signifikanten Verbesserungen gegenüber der Placebo-Gruppe erreicht werden.[46] Dies deutet darauf hin, dass die Wirkung auf das
verbale Lernen und die Erinnerung zu etwa 90 % eine direkte Wirkung war, wobei weniger als 10 % der Verbesserung aufgrund
eines besseren Depressions-Scores zustande kam (Abbildung 2).[46]
Abbildung 2. Veränderungen des kognitiven Scores bei MDD-Patienten, die zu Duloxetin oder Placebo randomisiert wurden. HDRS = Hamilton
Depression Rating Scale; SNRI = Serotonin-Noradrelanin-Wiederaufnahmehemmer. *P < 0,02 vs. Placebo; †P = 0,13 vs. Placebo; ‡P = 0,03 vs. Placebo; §P = 0,02 vs. Placebo.[46]
Zwei jüngst für MDD zugelassene Arzneimittel, Vilazodon und Vortioxetin, werden als „multimodale Antidepressiva“ bezeichnet,
da sie eine Kombination von Wirkmechanismen auf ein Neurotransmittersystem entfalten. Vilazodon ist ein SSRI und 5-HT1A ein
partieller Agonist[47], wohingegen es sich bei Vortioxetin um einen SSRI handelt, der ebenfalls ein Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren ist,
ein partieller Agonist an 5HT1B-Rezeptoren und ein Antagonist an Antagonist an 5-HT1D, 5-HT3 an 5-HT7-Rezeptoren.[35,48,49]
Gegenwärtig werden weitere Arzneimittel mit multimodalem Wirkmechanismus entwickelt (z. B. Brexpiprazol und Amitifadin).[4]
Im Fall von Vilazodon sorgt die Hemmung des 5-HT1A-Autorezeptors in Kombination mit einem SSRI-Wirkmechanismus für einen
rascheren Anstieg des Serotoninspiegels als ein SSRI alleine und könnte somit einen rascheren Wirkungseintritt zur Folge haben.
Doch aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen muss Vilazodon auf eine therapeutische Dosis auftitriert werden, wobei man
zunächst mit einer 10-mg-Dosis für eine Woche beginnt, dann für eine weitere Woche mit 20 mg fortsetzt und die therapeutische
Dosis nach 2 Wochen auf 40 mg erhöht. Es ist unsicher, ob sich klinisch ein rascherer Wirkungseintritt beobachten lassen wird. Dies
bedarf direkter Vergleichsstudien zwischen Vilazodon und anderen SSRI.[4,47]
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Vortioxetin bei Ratten Serotonin, Noradrelanin und Dopamin im PFC sowie im
ventralen Hippocampus ansteigen lassen kann, was auf eine breite Wirkung auf Monoamin-Neurotransmitter hinweist. Um einen
signifikanten Anstieg des Serotoninspiegels zu erreichen, bedurfte es einer Besetzung des Serotonintransporters (SERT) von 40 %.
Im Vergleich dazu sollen andere SSRI und SNRI eine Besetzung von 80 % erfordern. [33] Allerdings machen die unterschiedliche
Bindungsaffinität von Vortioxetin bei Human- und Rattenrezeptoren sowie unzählige Wirkungen aufgrund der Vielzahl an
Wirkweisen auf das serotonerge System eine Übertragung auf klinische Studien schwierig.[33] In Tierversuchen zeigt Vortioxetin
prokognitive Effekte. Vermittelt werden könnte dies durch die Fähigkeit des Medikaments, den Acetylcholin- sowie
Histaminspiegel im Gehirn zu erhöhen. Überdies ist Vortioxetin, wie bereits erwähnt, ein 5-HT7-Rezeptorantagonist und bei Tieren
wirken selektive 5-HT7-Rezeptorantagonisten prokognitiv.[49,50] Zulassungsstudien weisen darauf hin, dass Vortioxetin in einem
Dosisbereich von 5-20 mg in der Erstlinienbehandlung von MDD dem Placebo überlegen ist.[35-37]
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Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie, im Rahmen derer Vortioxetin, Duloxetin und ein
Placebo bei älteren Patienten mit rezidivierender MDD verglichen wurden, verbesserten sowohl Vortioxetin als auch Duloxetin
gegenüber dem Placebo die Stimmung nach 8 Behandlungswochen signifikant.[35] Die kognitive Funktion wurde zu Beginn und
bei der letzten Beurteilung mittels zweier neuropsychologischer kognitiver Tests ermittelt, dem auditiv-verbalen Lerntest nach
Rey und Lezak (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT) und dem Zahlen-Symbol-Test (Digit Symbol Substitution Test, DSST). Bei
RAVLT haben die Patienten 3 Versuche, 15 geläufige Substantive zu lernen. Der Wiedererkennungs-Score ist die Gesamtzahl der
korrekt erinnerten Substantive und der verzögerte Wiedergabe-Score gibt die Zahl der nach einem gewissen Zeitraum erinnerten
Substantive wider (in dem üblicherweise andere kognitive Tests durchgeführt werden). Gemessen werden mit diesem Test
verbales Lernen und Gedächtnis. Bei dem Zahlen-Symbol-Test DSST werden Symbole durch Zahlen ersetzt. Gemessen wird, wie
viele korrekte Ersetzungen in einem Zeitraum von 2 Minuten durchgeführt werden. Dieser Test ist ein Maß für Verarbeitungsgeschwindigkeit, exekutive Funktionen und Aufmerksamkeit. Sowohl Duloxetin als auch Vortioxetin verbesserten die
Leistungen bei RAVLT gegenüber dem Placebo signifikant, wohingegen nur Vortioxetin die Leistung bei DSST verbesserte.[35] Die
Post-hoc-Analyse deutete darauf hin, dass die Verbesserung des kognitiven Defizits aufgrund von Vortioxetin bei DSST zu 83 % ein
direkter Effekt war. Beim RAVLT war dies bei 71 % des Wiedererkennungs-Scores und bei 72 % des verzögerten
Wiedergabe-Scores der Fall, wobei der verbleibende Nutzen durch eine Verbesserung der Stimmung vermittelt wurde.[35]
Eine zweite randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Vortioxetin
(10 mg und 20 mg) bei 598 Patienten im Alter von 18-65 Jahren mit rezidivierender MDD, unterstützte die bisherigen Ergebnisse
bei älteren Patienten, wonach Vortioxetin die kognitive Funktion verbessert.[37] Beide Dosierungen von Vortioxetin waren dem
Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts, der Gesamtpunktzahl aus DSST und RAVLT, statistisch gesehen signifikant
überlegen. Überdies waren beide Dosierungen von Vortioxetin auch in der Schlüsselsekundäranalyse des DSST signifikant
überlegen. Bei den Wiedererkennungswerten des RAVLT ergaben sich allerdings keine signifikanten Unterschiede. Vortioxetin
zeigte bei allen Messungen der kognitiven Funktion Unterschiede zu dem Placebo (P < 0,05), mit Ausnahme von Vortioxetin 20
mg bei RAVLT (Wiedererkennung) und der Auswahl-Reaktionszeitaufgabe (Choice Reaction Time Task, CRT) (Abbildung 3). Es
bestand eine signifikante subjektive Verbesserung der Kognition sowohl bei den Gesamtpunktzahlen als auch den
entsprechenden Subskala-Punktzahlen für den PDQ in Woche 8 (Abbildung 4) und beide Dosierungen von Vortioxetin
verbesserten depressive Symptome gegenüber dem Placebo (sowohl im Hinblick auf das Ansprechen auf die Behandlung als
auch auf die Remission) (Abbildung 5).[37]
Abbildung 3. Standardisierte Effektgrößen (Cohens d) für neuropsychologische Tests (Gesamtgruppe, beobachtete Fälle). CRT = AuswahlReaktionszeitaufgabe; DSST = Zahlen-Symbol-Test; RAVLT = auditiv-verbaler Lerntest nach Rey und Lezak; SRT = einfache Reaktionsaufgabe; TMT =
Trail Making Test. *P < 0,001, †P < 0,05, ‡ P < 0,01 vs. Placebo; P-Werte für TMT, Stroop, SRT und CRT sind hinsichtlich Multiziplität nicht bereinigt.[37]
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Abbildung 4. Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 8 in den Subskalen des Perceived Deficits Questionnaire für jede Behandlungsgruppe *P < 0,001, †P < 0,01, ‡ P < 0,05 vs. Placebo. P-Werte hinsichtlich Multiplizität nicht bereinigt. [37]
Abbildung 5. Geschätzte MADRS-Gesamtpunktzahlen vom Ausgangswert bis Woche 8 (Gesamtgruppe, gemischtes Modell für wiederholte Tests
pro Besuchstermin) und zuletzt erhobene Beobachtungen (Gesamtgruppe, ANCOVA). LOCF = last observation carried forward. *P < 0,01; †P <
0,001 vs. Placebo; P-Werte hinsichtlich Multiplizität nicht bereinigt.[37]
Die Pfadanalyse ergab, dass nach der Korrektur um die Wirkung auf depressive Symptome (MADRS-Punktzahl) beide Dosen
Vortioxetin (10 und 20 mg) im Vergleich zum Placebo einen direkten Effekt auf die Kognition aufwiesen (64 % beziehungsweise
48 %).[37] Darüber hinaus wies Vortioxetin unabhängig von der Verbesserung des MADRS-Scores einen positiven Effekt auf die
kognitive Funktion bei MDD-Patienten auf, die nicht auf die Behandlung ansprachen, und auch bei jenen, die keine Remission
erreichten. Sowohl die neuropsychologischen als auch die von den Patienten selbst berichteten kognitiven Symptome besserten
sich nach der Behandlung mit Vortioxetin. Auch die Absetzung des Medikaments aufgrund von Nebenwirkungen war bei allen drei
Behandlungsregimes ähnlich. Übelkeit war die häufigste Nebenwirkung (Vortioxetin 10 mg: 16,4 %; Vortioxetin 20 mg: 20,8 %;
Placebo: 4,1 %).[37] Allerdings handelte es sich um eine Kurzzeitstudie mit einer Dauer von 8 Wochen und keiner aktiven Kontrolle. Es
bedarf zusätzlicher Studien, um zu beurteilen, ob die beobachteten Verbesserungen der kognitiven Funktion und depressiver
Symptome weiter verbessert und über einen längeren Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden können, und um
festzustellen, ob die Verbesserungen bei kognitiven Aufgaben auch Folgen im Alltag im Hinblick auf die Leistungen am Arbeitsplatz
oder im sozialen Leben haben.
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Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
7.Beurteilung der Reaktion auf die Behandlung und Wechsel der Behandlungsstrategie
Nach etwa 4 Wochen der Behandlung mit einem Antidepressivum sollte bei Patienten eine Verbesserung der depressiven
Symptomatik eingetreten sein. Wenn sich der Patient allerdings nach 6 bis 8 Wochen nicht in Remission befindet, sollte die Dosis
erhöht werden, sofern die Nebenwirkungen erträglich sind.[2,8] Erreicht der Patient in diesem Fall noch immer keine Remission,
weist der Wechsel zu einem Antidepressivum der neueren Generation gegenüber älteren Antidepressiva Vorteile im Hinblick auf
geringere Nebenwirkungen und geringere Toxizität im Falle einer Überdosierung auf.[8] Fluoxetin hat eine lange Halbwertszeit und
Vorsicht ist geboten, wenn es um den Wechsel zu einem anderen Antidepressivum geht.[8]
Allerdings hält die kognitive Dysfunktion nach geeigneter Behandlung und Verbesserung der Stimmung oft weiter an; dies deutet
darauf hin, dass vielfach der Rest eines kognitiven Defizits bestehen bleibt, dem mit Standardbehandlungen nicht beizukommen
ist. 13,19] Die Anwendung von den Patienten selbst auszufüllender Fragebögen wie PDQ-D oder die kürzere Version PDQ-5 wären
eine Möglichkeit, die kognitive Dysfunktion zu Studienbeginn, sowie während und nach der Behandlung zu beurteilen und die
Wirkung der Behandlung einzuschätzen. Die Ärzte sollten überdies mit Patienteninterviews arbeiten, um zu beurteilen, ob der
Patient kognitive Probleme hat und, wenn dem so ist, wie sich diese auf seine Lebensqualität auswirken. Andere Ansätze wie die
kognitive Remediation werden bei anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Schizophrenie) eingesetzt und könnten sich bei der
Verbesserung kognitiver Defizite bei Patienten mit MDD als nützlich erweisen.[1]
8.Langzeitbehandlung
Um Rückfälle zu vermeiden, ist es notwendig und wichtig, die Fortschritte des Patienten zu überwachen sowie Nebenwirkungen
und Therapietreue des Patienten zu beurteilen. Es wird empfohlen, die Patienten in den ersten drei Monaten nach der erstmaligen
MDE-Diagnose alle 2 bis 4 Wochen zu evaluieren. Danach soll dies in regelmäßigen Abständen weiter geschehen. Die Patienten
sollten ermutigt werden, ihre Antidepressiva über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten, nachdem sie Remission erreicht
haben, weiter einzunehmen. Bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko kann dieser Zeitraum auf 2 Jahre und länger ausgedehnt
werden. Es bedarf der Schulung der Patienten, um Therapietreue sicherzustellen, wobei dem Patienten gegenüber zu betonen ist,
dass die längerfristige Verabreichung der Medikamente das Risiko eines Rückfalls verringert.[8]
Zu den Strategien zur Vermeidung eines Rückfalls zählen regelmäßige Überprüfung kognitiver Probleme, da funktionelle
Beeinträchtigungen einen zuverlässigen Prädiktor eines Rückfalls darstellen.[20] Setzt der Patient die Antidepressiva ab, sollte die
Dosis schließlich über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen schrittweise zurückgenommen werden, um die Gefahr von
Entzugserscheinungen zu verringern und ihn im Hinblick auf einen symptomatischen Rückfall zu kontrollieren.[8]
9.Schlussfolgerung
Es ist anerkanntes Faktum, dass kognitive Probleme ein wesentlicher Bestandteil einer depressiven Episode sind und dass man
ihnen mit konventionellen Antidepressiva nicht zufriedenstellend beikommt. Derzeit werden Studien durchgeführt, um zu
beurteilen, ob manche der neueren multimodalen Antidepressiva zusätzliche Vorteile hinsichtlich kognitiver Probleme bei MDE
bieten. Bei Patienten in Remission gehören kognitive Defizite zu den häufigsten Restsymptomen und tragen zu funktionellen
Beeinträchtigungen bei, insbesondere im Hinblick auf verminderte Leistungen des Patienten am Arbeitsplatz oder seiner sozialen
Funktionsfähigkeit. Außerdem erhöhen kognitive Defizite die Gefahr eines Rückfalls. Das Management einer Depression sollte
idealerweise sowohl die Stimmung des Patienten als auch kognitive Beeinträchtigungen berücksichtigen. Dies sollte funktionelle
Ergebnisse ebenso verbessern wie dazu beitragen, einen Rückfall zu vermeiden.
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www.medscape.org/viewarticle/822471
Literatur
1. McIntyre RS, Cha DS, Soczynska JK, et al. Cognitive deficits and functional
outcomes in major depressive disorder: determinants, substrates, and
treatment interventions. Depress Anxiety. 2013;30(6):515-527.
2. Gaynes BN, Rush AJ, Trivedi MH, et al. The STAR*D study: treating
depression in the real world. Cleve Clin J Med. 2008;75(1):57-66.
3. Greer TL, Kurian BT, Trivedi MH. Defining and measuring functional
recovery from depression. CNS Drugs. 2010;24(4):267-284.
4. Richelson E. Multi-modality: a new approach for the treatment of major
depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16:1433-1442.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fifth Edition, 2013.
6. American Psychiatric Association. Highlights of Changes from DSM-IV-TR
to DSM-5, 2013. http://www.dsm5.org. Accessed February 14, 2014.
7. World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental and
Behavioural Disorders: Clinical descriptions and diagnostic guidelines,
2010. http://www.who.int/classifications/icd/en/bluebook.pdf. Accessed
February 14, 2014.
8. National Institute for Health and Clinical Excellence. The treatment and
management of depression in adults. NICE clinical guideline 90. October
2009. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12329/45888/45888.pdf.
2009. Accessed February 14, 2014.
9. Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief
depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001;16(9):606-613.
10. National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: the
treatment and management of depression in adults (Full guideline), 2010.
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12329/45896/45896.pdf.
Accessed February 14, 2014.
11. Bauer M, Pfennig A, Severus E, Whybrow PC, Angst J, Möller HJ on behalf of
the Task Force on Unipolar Depressive Disorders. World Federation of
Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological
Treatment of Unipolar Depressive Disorders, Part 1: Update 2013 on the
acute and continuation treatment of unipolar depressive disorders. World J
Biological Psych. 2013; 14: 334-385.
12. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term
outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment
steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905-1917.
13. Conradi HJ, Ormel J, de Jonge P. Presence of individual (residual)
symptoms during depressive episodes and periods of remission: a 3-year
prospective study. Psychol Med. 2011;41(6):1165-1174.
14. Fava M, Graves LM, Benazzi F, et al. A cross-sectional study of the
prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term
antidepressant treatment. J Clin Psychiatry. 2006;67(11):1754-1759.
15. Buist-Bouwman MA, Ormel J, de Graaf R, et al. Mediators of the
association between depression and role functioning. Acta Psychiatr
Scand. 2008;118(6):451-458.
16. Millan MJ, Agid Y, Brune M, et al. Cognitive dysfunction in psychiatric
disorders: characteristics, causes and the quest for improved therapy. Nat
Rev Drug Discov. 2012;11(2):141-168.
17. Wood JN, Grafman J. Human prefrontal cortex: processing and
representational perspectives. Nat Rev Neurosci. 2003;4(2):139-147.
18. Schaefer A, Collette F, Philippot P, et al. Neural correlates of “hot” and
“cold” emotional processing: a multilevel approach to the functional
anatomy of emotion. Neuroimage. 2003;18(4):938-949.
19. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Cognitive impairment in
depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2013.
[Epub ahead of print].
20. Uher R, Perlis RH, Henigsberg N, et al. Depression symptom dimensions
as predictors of antidepressant treatment outcome: replicable evidence
for interest-activity symptoms. Psychol Med. 2012;42(5):967-980.
21. Fehnel SE, Forsyth BH, Dibenedetti DB, et al. Patient-centered assessment
of cognitive symptoms of depression. CNS Spectr. 2013. [Epub ahead
of print]
22. Trivedi MH, Greer TL. Cognitive dysfunction in unipolar depression:
Implications for treatment. J Affect Disord. 2014;152-154:19-27.
23. Schmid M, Hammar A. A follow-up study of first episode major depressive
disorder. Impairment in inhibition and semantic fluency-potential
predictors for relapse? Front Psychol. 2013;4:633. doi:10.3389/
fpsyg.2013.00633. [epub ahead of print]
24. Belgaied W, Samp J, Vimont A, et al. Routine clinical assessment of cognitive
functioning in schizophrenia, major depressive disorder, and bipolar
disorder. Eur Neuropsychopharmacol. 2014;24(1):133-141.
25. European Medicines Agency. 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/05/WC500143770.pdf.
Accessed February 14, 2014.
26. Sullivan M, Edgley K, Dehoux E. A survey of multiple sclerosis, part 1:
perceived cognitive problems and compensatory strategy use. Can J
Rehabilitation. 1990;4:99-105.
27. Naismith SL, Longley WA, Scott EM, Hickie IB. Disability in major depression
related to self-rated and objectively-measured cognitive deficits: a
preliminary study. BMC Psychiatry. 2007;7:32-38.
28. Norbury R, Godlewska B, Cowen PJ. When less is more: a functional
magnetic resonance imaging study of verbal working memory in remitted
depressed patients. Psychol Med. 2013. [Epub ahead of print]
29. Jaeger J, Berns S, Uzelac S, Davis-Conway S. Neurocognitive deficits and
disability in major depressive disorder. Psychiatry Res. 2006;145(1):39-48.
30. Anderson IM, Ferrier IN, Baldwin RC et al. Evidence-based guidelines for
treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2000
British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol.
2008;22(4):343-396.
31. Aikens JE, Kroenke K, Nease DE, Jr., Klinkman MS, Sen A. Trajectories of
improvement for six depression-related outcomes. Gen Hosp Psychiatry.
2008;30(1):26-31.
32. Cowen P, Sherwood AC. The role of serotonin in cognitive function:
evidence from recent studies and implications for understanding
depression. J Psychopharmacol. 2013;27(7):575-583.
33. Mork A, Pehrson A, Brennum LT, et al. Pharmacological effects of Lu
AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major
depressive disorder. J Pharmacol Exp Ther. 2012;340(3):666-675.
34. Airaksinen E, Wahlin A, Forsell Y, Larsson M. Low episodic memory
performance as a premorbid marker of depression: evidence from a 3-year
follow-up. Acta Psychiatr Scand. 2007;115(6):458-465.
35. Katona C, Hansen T, Olsen CK. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing
the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major
depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27(4):215-223.
36. Alvarez E, Perez V, Dragheim M, Loft H, Artigas F. A double-blind,
randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004
in patients with major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol.
2012;15(5):589-600.
37. McIntyre R, Lophaven S, Olsen C. Randomized, double-blind, placebo controlled study of the efficacy of vortioxetine on cognitive dysfunction in
adult patients with major depressive disorder (MDD).
Neuropsychopharmacology. 2013;38:S380-S381.
38. Blier P, Ward HE, Tremblay P, et al. Combination of antidepressant
medications from treatment initiation for major depressive disorder: a
double-blind randomized study. Am J Psychiatry. 2010;167(3):281-288.
39. Trivedi MH, Cutler AJ, Richards C, et al. A randomized controlled trial of the
efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate as augmentation
therapy in adults with residual symptoms of major depressive disorder after
treatment with escitalopram. J Clin Psychiatry. 2013;74(8):802-809.
40. Shelton RC, Sloan Manning J, Barrentine LW, Tipa EV. Assessing effects of
L-methylfolate in depression management: results of a real-world
patient experience trial. Prim Care Companion CNS Disord. 2013;15(4). pii:
PCC.13m01520.
41. McIntyre RS, Filteau MJ, Martin L, Patry S, Carvalho A, Cha DS, Barakat M,
Miguelez M. Treatment-resistant depression: Definitions, review of the
evidence, and algorithmic approach. J Affect Disord. 2014;156: 1-7.
S. 15
Erkennung und Management kognitiver Dysfunktion bei Depression
42. Blier P, Gobbi G, Turcotte JE, et al. Mirtazapine and paroxetine in major
depression: a comparison of monotherapy versus their combination from
treatment initiation. Eur Neuropsychopharmacol. 2009;19(7):457-465.
43. Rush AJ, Trivedi MH, Stewart JW, et al. Combining medications to enhance
depression outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a
single-blind randomized study. Am J Psychiatry. 2011;168(7):689-701.
44. Herrera-Guzman I, Gudayol-Ferre E, Herrera-Guzman D, et al. Effects of
selective serotonin reuptake and dual serotonergic-noradrenergic reup
take treatments on memory and mental processing speed in patients with
major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2009;43(9):855-863.
45. Herrera-Guzman I, Herrera-Abarca JE, Gudayol-Ferre E, et al. Effects of
selective serotonin reuptake and dual serotonergic-noradrenergic reup
take treatments on attention and executive functions in patients with
major depressive disorder. Psychiatry Res. 2010;177(3):323-329.
46. Raskin J, Wiltse CG, Siegal A, et al. Efficacy of duloxetine on cognition,
depression, and pain in elderly patients with major depressive
disorder: an 8-week, double-blind, placebo-controlled trial. Am J
Psychiatry. 2007;164(6):900-909.
47. Singh M, Schwartz TL. Clinical utility of vilazodone for the treatment of
adults with major depressive disorder and theoretical implications for
future clinical use. Neuropsychiatr Dis Treat. 2012;8:123-130.
48. Bang-Andersen B, Ruhland T, Jorgensen M, et al. Discovery of
1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel
multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J
Med Chem. 2011;54(9):3206-3221.
49. Mork A, Montezinho LP, Miller S, et al. Vortioxetine (Lu AA21004), a novel
multimodal antidepressant, enhances memory in rats. Pharmacol Biochem
Behav. 2013;105:41-50.
50. Meneses A. Effects of the 5-HT7 receptor antagonists SB-269970 and DR
4004 in autoshaping Pavlovian/instrumental learning task. Behav Brain
Res. 2004;155(2):275-282.
S. 16