Ösophagus - Kantonsspital St.Gallen

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Neue Strategien bei Ösophagus- und Mammakarzinomen
Ebenso wichtig wie Screening: Mehr Patienten
die Teilnahme an Studien anbieten!
S
eit einigen Jahren sind wir Ärzte es gewohnt, dass medizinische Neuigkeiten sich in den Medien praktisch täglich
finden, manchmal sehr prominent oder auch provokativ. Im
Internet kam heute folgende Meldung auf meinen Bildschirm:
«A dramatic 50% rise in esophageal cancer in British men». Im
Artikel von R. Inauen und T. Ruhstaller werden Sie erfahren,
dass vor allem die Adenokarzinome auch bei uns zunehmen
und die früher häufigeren Plattenepithelkarzinome (Raucher!)
stagnieren oder eher abnehmen. Immer wichtiger werden die
Risikofaktoren Adipositas und Reflux für die Krebsvorstufe
Barret-Ösophagus, und es wird bereits diskutiert, ob sich nicht
ein Screening zur Früherkennung aufdrängen könnte. Zurzeit
wird dies noch klar verneint. Den Patienten in der Schweiz
stehen im Rahmen der klinischen Forschung der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung
(SAKK) die neuesten interdisziplinär erarbeiteten Behandlungsoptionen landesweit offen (Infos unter www.sakk.ch). Sie
sollten eigentlich jedem Betroffenen auch angeboten werden.
Davon sind wir jedoch noch weit entfernt, und die Therapieoptimierung steht hier erst am Anfang.
Etwas anders ist die Situation für die viel besser und länger
untersuchte Behandlung des Mammakarzinoms. Im Artikel von
S. Riniker und T. Ruhstaller finden Sie übersichtlich die heute
gültigen Grundsätze der Behandlungsstrategie, welche seit fast
40 Jahren von der klinischen Studientätigkeit der SAKK und der
International Breast Cancer Study Group (IBCSG) ganz wesentlich mitbeeinflusst wurden. Die Behandlungsoptionen beim
Mammakarzinom haben die Heilung und Prognose für viele
Frauen stark verbessert. So lesen wir im aktuellen NEJM, dass
die Wirkung des Mammografie-Screenings heute weniger ausgeprägt ist als noch vor 10–20 Jahren [1]. Dies liegt jedoch nicht
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am Screening selbst, das immer noch für ein Drittel der verhinderten Todesfälle verantwortlich ist und auch weiterhin unerlässlich bleibt. Vielmehr können wir heute besser therapieren
als früher und müssen für
die Kuration nicht mehr
hauptsächlich auf die Frühdiagnostik setzen.
Prof. Dr. med.
Demgegenüber steht
Thomas Cerny
allerdings die viel zu [email protected]
ringe Anzahl von Patienten, welche sich in klinischen Studien behandeln lassen. Es sind heute etwa 97%, die
vom Wissen profitieren, welches an nur etwa 3% gewonnen
wird. Hier sind wir Ärzte ganz wesentlich in der Pflicht, denn
klinische Studien für die Ersttherapie sind keine «Experimente»
mit «Versuchskaninchen», sondern interdiziplinär erarbeitete
Behandlungsprotokolle zur weiteren Optimierung der bisherigen
besten Standardtherapie. Unsere Patienten sollten diese Optionen wahrnehmen dürfen und sich dafür oder dagegen entscheiden können. Die weitaus meisten Patienten mit einer Erstdiagnose bekommen diese Gelegenheit leider gar nicht. Möchten
Sie als Patient, dass man Ihnen diese Optionen vorenthält?
Prof. Dr. med. Thomas Cerny, St. Gallen
Literatur:
1. Kalager M, et al.: Effect of screening mammography on breast-cancer mortality in Norway. NEJM 2010; 363(13): 1203–1210.
7
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Ösophagus- und gastroösophageales Übergangskarzinom
Interdisziplinäres Tumor-Board stellt
Weichen zur individuellen Therapie
Roman Inauen, Thomas Ruhstaller, St. Gallen
Obwohl lokal eng benachbart, unterscheiden sich das
gastroösophageale Übergangskarzinom und das
Magenkarzinom deutlich, sowohl was ihre Entstehung
als auch die Therapie betrifft. Die Datenlage zu diesen
seltenen und von Fall zu Fall sehr unterschiedlichen
Tumorerkrankungen ist spärlich, sodass kaum allgemeine Behandlungsrichtlinien existieren. Eine genaue
Stadienabklärung als Basis einer individuellen
Therapiestrategie ist unverzichtbar.
S
owohl das Ösophagus- als auch das gastroösophageale
Übergangskarzinom gehören zu den seltenen Krebsarten
im Alltag. Pro Jahr erkranken in der Schweiz etwa 450 Personen an einem Ösophaguskarzinom; zum gastroösophagealen
Übergangskarzinom fehlen genaue Inzidenzangaben. Histologisch können Plattenepithel- und Adenokarzinome voneinander unterschieden werden, wobei erstere überwiegend im oberen und mittleren Drittel des Ösophagus, die Adenokarzinome
gehäuft im distalen Drittel und im Übergang zum Magen lokalisiert sind. Die Hauptrisikofaktoren für das Plattenepithelkarzinom sind Nikotin- und Alkoholabusus, vor allem in der
Kombination.
Die Inzidenz der Plattenepithelkarzinome ist in den letzten Jahren stabil geblieben, hingegen stieg die Inzidenz des
Adenokarzinoms im distalen Ösophagus und im Übergang
zum Magen in den letzten Jahren deutlich an (Abb. 1). Das
Adenokarzinom ist mit gastroösophagealem Reflux assoziiert,
welcher primär zu einer Barrett-Metaplasie führt. Diese ist die
wichtigste «precursor lesion» und auch Risikofaktor für die
Entwicklung eines Karzinoms im Ösophagus. Der Reflux selbst
ist wiederum assoziiert mit Adipositas, Hiatushernien und
sphinkterrelaxierenden Medikamenten.
Die erhöhte Inzidenz von Reflux in der Bevölkerung allein erklärt den schnellen Anstieg der Übergangskarzinome
aber nicht. Die Adipositas scheint auch hier neben Nikotin und
einer ungesunden Ernährung ein zusätzlicher unabhängiger
Risikofaktor zu sein. Es wird auch diskutiert, ob die Helicobacter-Infektion einen gewissen protektiven Effekt für den
Tumor haben könnte, während diese beim Adenokarzinom
des Magens einen Risikofaktor darstellt. Trotz der engen geografischen Nachbarschaft verhält sich das Übergangskarzinom somit biologisch anders als das Magenkarzinom, ist also
eine eigene Entität.
HAUSARZT PRAXIS
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Klinik
Leider existieren bei diesen Tumoren keine Frühsymptome.
Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung in der Regel
lokal fortgeschritten oder bereits metastasiert. Die Dysphagie
ist das Leitsymptom.
Diagnostik
Die primäre Abklärung besteht in einer Ösophago-Gastroskopie mit gleichzeitig bioptischer Sicherung der Malignität.
Das Ziel der weiteren Diagnostik ist die Klärung des Tumorstadiums und die Lokalisation des Tumors, da hiervon das therapeutische Vorgehen abhängig ist. In Abbildung 2 ist das diagnostische Vorgehen dargestellt.
Die Computertomografie (CT) ist vor allem hilfreich beim
Erkennen von Fernmetastasen, aber weniger aussagekräftig für
die lokale Beurteilung. Mit der Endosonografie (EUS) kann
das T-Stadium mit hoher Genauigkeit und einer Spezifität von
rund 90% bestimmt werden. Zusätzlich können
die tumornahen Lymphknoten dargestellt und in
Dr. med.
der Dignität beurteilt
Roman Inauen
werden. Bei fehlenden
[email protected]
Hinweisen für eine Fernmetastasierung im CT
und somit potenzieller Operationsindikation wird eine PET/
CT durchgeführt. Das PET/CT führt in etwa 15–20% zu einem
«Upstaging» [2] durch Erkennen von weiter entfernten Lymphknoten- oder Fernmetastasen und damit zur Inoperabilität. So
können Kosten und unnötige Morbidität eingespart werden.
Das Übergangskarzinom wurde lange Zeit nicht gesondert
betrachtet und eher zufällig dem Ösophagus- oder dem Magenkarzinom zugeteilt und entsprechend behandelt. Neuere
Erkenntnisse weisen darauf hin, dass eine genauere Betrachtung sinnvoll ist, da es sich biologisch sowohl vom Magen- als
auch vom Plattenepithelkarzinom des Ösophagus unterscheidet mit Konsequenzen für die therapeutische Empfehlung. In
der neuen UICC-Klassifikation werden alle Übergangskarzinome den Ösophaguskarzinomen zugeordnet.
Stadieneinteilung und Prognose
Das Ziel der diagnostischen Abklärungen ist eine Tumoreinteilung gemäss der TNM-Klassifikation. Diese Einteilung bildet die Basis für die Prognose und Therapieentscheidung. Je
nach Stadium kommt eine alleinige Operation, eine multimodale Therapie mit kurativem Ansatz oder eine alleinige palli-
9
CME-SCHWERPUNKT
Abb. 1
Relative Veränderung der Inzidenz
7
6
5
4
3
2
1
Quelle: National Cancer Institute
0
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Angaben für das ösophageale Adenokarzinom und andere maligne Tumoren
im Zeitraum zwischen 1975 und 2000 gemäss Daten des «National Cancer
Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results Program» mit Altersadjustierung der US-Bevölkerung 2000
Rote Kurve: ösophageales Adenokarzinom; blau: Melanom; grün: Prostatakarzinom; gelb: Mammakarzinom; lila: Lungenkarzinom; orange: Kolorektalkarzinom
Abb. 2
Diagnostik bei Ösophaguskarzinom
Ösophago-Gastroskopie (Biopsie)
Computertomografie
Keine Fernmetastasen erkennbar
Fernmetastasen
EUS (T, N, evtl. M1a-Stadium), PET/CT
Lokal begrenzt
Lokal fortgeschritten
Systemische Erkrankung
ative Chemotherapie in Frage. Die Prognose ist eng mit dem
Tumorstadium assoziiert. Die sehr seltenen Frühstadien ohne
befallene Lymphknoten haben nach vollständiger Resektion
eine Fünfjahresüberlebensrate von 50–80%. Sobald Lymphknoten befallen sind, sinkt diese auf 10–40%. Im metastasierten Stadium beträgt die mittlere Überlebenszeit durchschnittlich nur noch zwischen sechs und zwölf Monate.
Therapieoptionen
Biologisch sind das Plattenepithel- und das Adenokarzinom
unterschiedliche Entitäten, dennoch wurden sie bisher in Studien häufig gemeinsam untersucht, da die Prognosen nach alleiniger Chirurgie sehr ähnlich sind und die Patientenanzahl
in den schwierig durchzuführenden Studien erhöht werden
konnte. Erlaubt sei noch eine Bemerkung zur Studientätigkeit
bei den Ösophaguskarzinomen: Bedingt durch die Seltenheit
dieser Tumoren und dem sehr interdisziplinären Ansatz so-
10
wohl in der Diagnostik als auch bei der Therapie stellt eine
multizentrische Studientätigkeit eine grosse Herausforderung
dar. Dies erklärt auch den Mangel an guten Daten und damit
Fortschritten bei dieser Erkrankung. Die grösste je durchgeführte randomisierte Studie hatte 800 Patienten und beinhaltete bezeichnenderweise nur zwei Therapiedisziplinen. Die
nächsten grösseren Studien hatten noch 250–500 Patienten eingeschlossen, die allermeisten aber weniger als 250 Patienten,
viele davon als «single-center studies». Dazu kommen die vielen Variablen dieser Erkrankung wie zwei Histologien, verschiedene operative Techniken je nach Lokalisation des Tumors, fehlende Resektabilität der sehr proximalen Tumoren
im Ösophagus etc. Umso erstaunlicher ist, dass die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung
(SAKK) fähig war, verschiedene multizentrische Studien flächendeckend in der Schweiz durchzuführen und verschiedene
Aspekte der Diagnostik und Therapie zu untersuchen.
Lokales Stadium: Bei den sehr seltenen nodal negativen Frühstadien (T1/evtl.T2) kommt eine chirurgische Resektion, eine
alleinige Radiotherapie oder Chemoradiotherapie (CRT) in
Frage, je nach Lokalisation und Zustand des Patienten. Bei
frühen T1-Stadien, meist entdeckt als Zufallsbefund, wird zunehmend eine alleinige Mukosektomie praktiziert, um die erhebliche Morbidität einer totalen Ösophagektomie zu umgehen.
Lokal fortgeschrittenes Stadium: Die Definition «lokal fortgeschritten» wird nicht einheitlich gehandhabt. Meist wird damit
ein Tumorstadium ≥T3 und/oder N+ bezeichnet; dies ist das
häufigste Stadium bei Diagnose. Die Patienten kommen zum
Hausarzt wegen Dysphagie und befinden sich meist in sehr
gutem Allgemeinzustand. Der Hausarzt veranlasst eine obere
Endoskopie, welche zur Diagnose inklusive Gewebegewinnung führt. Die Schwierigkeit bei diesen Tumoren beginnt
schon beim korrekten Staging. Obwohl heute in der Schweiz
eigentlich überall ein EUS, ein CT und ein PET/CT durchgeführt werden, ergeben diese Untersuchungen nicht immer ein
eindeutiges Resultat. Deshalb ist es vordringlich, dass alle Untersuchungen an einem interdisziplinären Tumor-Board von
den jeweiligen Untersuchern vorgestellt und diskutiert werden. In allen Schweizer Studien wurde und wird gefordert, dass
das definitive Stadium am Tumor-Board gemeinsam festgelegt werden muss. In Kenntnis der äusserst bescheidenen Studientätigkeit wird klar, dass es kaum allgemeingültige Therapierichtlinien für Patienten mit lokal fortgeschrittenem
Stadium gibt.
In diesem Stadium wird höchstens jeder fünfte Patient mit
einer alleinigen Operation geheilt. Schon vor Jahren wurde erfolglos versucht, diese Resultate mit adjuvanter Chemotherapie oder Radiotherapie zu verbessern. Aufgrund der durch die
Operation verursachten Morbidität konnte aber nur in einer
Minderheit der Fälle die adjuvante Therapie zeitgerecht und
korrekt durchgeführt werden, sodass dieser Ansatz wieder verlassen wurde. Seither wird auf die neoadjuvanten Zusatztherapien fokussiert.
Die grösste je durchgeführte Studie zeigte, dass eine der
Operation vorgelagerte Chemotherapie einen Überlebensvorteil bringen kann [3–5]. Dieser Vorteil ist aber nur mässig. Daher wurde dann vor allem die neoadjuvante CRT weiter ver-
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CME-SCHWERPUNKT
folgt. Zwar waren die meisten gegen die alleinige Chirurgie randomisierten Studien «underpowered», trotzdem zeigten sich
Trends zu Gunsten der neoadjuvanten CRT. Mehrere Metaanalysen bestätigten den Vorteil der neoadjuvanten Therapie,
sodass sich diese Behandlung weltweit als Standard durchgesetzt hat. In den multizentrischen Studien fällt aber die zum
Teil sehr hohe Mortalität der Operation (5–13%) nach neoadjuvanter CRT auf. Zwei europäische Studien untersuchten daher randomisiert CRT mit und ohne Operation [6, 7]. Die alleinige CRT zeigte in beiden Studien ähnliche Überlebensraten
wie mit der Operation. Beide Studien hatten aber grosse methodologische Mängel, und in beiden war die lokale Kontrolle
mit der Operation deutlich besser. Heute werden beide Möglichkeiten der Therapie, also mit und ohne Operation, praktiziert. Je höher die Tumoren im Ösophagus gelegen sind, desto
eher wird aufgrund der höheren Morbidität der Chirurgie und
dem meist guten Ansprechen der Plattenepithelkarzinome auf
die CRT auf die Operation verzichtet. Hingegen werden Patienten in gutem Allgemeinzustand und Tumoren im mittleren
Drittel nach der CRT meistens operiert. Die Übergangskarzinome wurden in vielen Zentren bisher wie die Magenkarzinome nur mit neoadjuvanter Chemotherapie allein behandelt.
In einer kürzlich publizierten Studie von Stahl et al. konnte
aber auch hier durch eine präoperative Radiochemotherapie
eine deutliche, aber aufgrund der geringen Patientenzahl nicht
signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur
präoperativen Chemotherapie nachgewiesen werden [8].
In der Schweiz hat sich als Standard das in den SAKK-Studien verwendete Regime weitgehend durchgesetzt [9]. Die Operation hat in der Schweiz nach wie vor einen hohen Stellenwert,
auch aufgrund der flächendeckend hohen Qualität der Chirurgie in unserem Land. Im Gegensatz zum Ausland werden bei
uns zusätzlich zwei Zyklen Chemotherapie der CRT vorgelagert (sog. Induktionschemotherapie). Somit wird angesichts der
Tatsache, dass die meisten Patienten an den Fernmetastasen
sterben, der Anteil der Systemtherapie erhöht. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass nach der Induktionschemotherapie fast alle
Patienten bis zum Beginn der CRT wieder normal schlucken
können. Damit wird die Compliance der CRT wesentlich verbessert, und Nahrungssupport ist kaum mehr nötig.
Um die Rezidive weiter zu verringern, werden vermehrt die
neuen gezielteren Medikamente untersucht. In einer kleinen
Schweizer Studie testeten wir den EGFR-Antikörper Erbitux®
zusammen mit unserem bislang verwendeten Schema mit gutem
Erfolg. Es trat keine vermehrte Toxizität auf, und die Ansprechrate war im indirekten Vergleich eher höher. Daraufhin startete erstmals eine internationale Studie bei diesem Tumortyp
unter Führung der SAKK [10]. Dabei handelt es sich um eine
Phase-III-Studie, welche das alte «Schweizer Regime» gegen
dasselbe inklusive des Antikörpers testet. Bisher konnten viele
ausländische Zentren zur Teilnahme an dieser Studie gewonnen werden. Vor drei Monaten wurden die ersten Patienten in
der Schweiz eingeschlossen.
Metastasiertes Stadium: Die Therapie der Wahl ist eine palliative Chemotherapie, womit oft rasch eine Linderung der Dysphagie erreicht werden kann. Leider hält der palliative Effekt
nur wenige Monate an, sodass grosszügig eine PEG-Sonde eingelegt werden sollte. Bei ordentlichem Allgemeinzustand (AZ)
12
kann die lokale Kontrolle oft durch eine zusätzliche
Radio(chemo)therapie oder seltener Brachytherapie verlängert werden. Bei schlechtem AZ kann eine Stent-Einlage zu
einer raschen, aber zeitlich beschränkten Symptomlinderung
führen.
Dr. med. Roman Inauen
Fachbereich Onkologie und Hämatologie
Departement Innere Medizin, Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen
[email protected]
Literatur:
1. Pera M, et al.: Epidemiology of esophageal adenocarcinoma. J Surg Oncol
2005; 92: 151–159.
2. Luketich JD, et al: Role of positron emission tomography in staging esophageal cancer. Ann Thorac Surg 1997; 64(3): 765–769.
3. Fiorica F, et al: Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:
systematic review and meta-analysis. GUT 2004; 53(7): 925–930.
4. Malthaner R, Fenlon D: Preoperative chemotherapy for resectable thoracic
esophageal cancer (Cochrane Review abstract). The Cochrane Database of
Systematic Reviews 2003; Issue 4.
5. Vogt K, Fenlon D, Rhodes S, Malthaner R: Preoperative chemotherapy for
resectable thoracic esophageal cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; Issue 7
6. Bedenne L, et al.: Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin
Oncol 2007; 25: 1160–1168.
7.
Stahl M, et al.: Chemoradiation with and without surgery in patients with
locally advanced squamous cell carcinoma oft he esophagus. J Clin Oncol
2005; 23: 2310–2317.
8. Stahl M, et al.: Phase III comparison of preoperative chemotherapie with
chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of
the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009; 27: 851–856.
9.
Ruhstaller T, et al.: Multicenter phase II trial of preoperative induction chemotherapy followed by chemoradiation with docetaxel and cisplatin for
locally advanced esophageal carcinoma (SAKK 75/02). Annals of Oncology
20; 2009: 1522–1528.
10. SAKK 75/08: Multimodal therapy with and without cetuximab in patients
with locally advanced esophageal carcinoma: an open label phase III trial.
EUDRACT-2009-016584.
FAZIT FÜR DIE PRAXIS
˘ Das Übergangskarzinom unterscheidet sich biologisch sowohl
vom Magen- als auch vom Plattenepithelkarzinom des Ösophagus und bildet dementsprechend eine eigene Entität.
˘ Die durch gastroösophagealen Reflux bedingte Barrett-Metaplasie ist wichtigste «precursor lesion» und auch Risikofaktor
für die Entwicklung eines Adenokarzinoms im Ösophagus.
˘ Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die Erkrankung in der Regel
lokal fortgeschritten oder bereits metastasiert.
˘ Ziel der Diagnostik ist eine Tumoreinteilung gemäss TNM-Klassifikation als Basis für Prognose und Therapieentscheidung.
˘ Bei den seltenen nodal negativen Frühstadien (T1/evtl. T2)
kommen primär eine chirurgische Resektion und alternativ eine
alleinige Radiotherapie oder eine Chemoradiotherapie in Frage.
˘ Für das lokal fortgeschrittene Stadium existieren derzeit kaum
allgemeingültige Therapierichtlinien. In der Schweiz wird häufig eine Induktionschemotherapie, gefolgt von kombinierter
Radiochemotherapie und Operation durchgeführt.
˘ Therapie der Wahl im metastasierten Stadium ist eine palliative Chemotherapie, evtl. unterstützt durch Legen einer PEGSonde bzw. eines Stents.
HAUSARZT PRAXIS
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Adjuvante Systemtherapie des Mammakarzinoms
Weniger Indikationen für
Chemotherapie
Salome Riniker, Thomas Ruhstaller, St. Gallen
Die systemische adjuvante Therapie beim Mammakarzinom zielt auf das Eliminieren von Mikrometastasen
ab, um Tumorrezidive zu verhindern. Entscheidend für
die Zusammensetzung der adjuvanten Therapie ist neben dem Rückfallrisiko primär die Tumorbiologie. So
beeinflusst der Hormonrezeptorstatus neben der endokrinen Therapie auch die adjuvante Chemotherapie.
Generell werden weniger Indikationen für adjuvante
Chemotherapien gestellt.
I
n der Schweiz und den westlichen Industriestaaten ist das
Mammakarzinom die häufigste Krebsart der Frau. Es betrifft
etwa jede achte Frau im Laufe ihres Lebens und verursacht bei
Frauen bis zum 70. Lebensjahr am meisten verlorene Lebensjahre. Trotzdem wird die Mehrheit der Patientinnen langfristig
geheilt. Bei 95% der Frauen liegen bei Diagnosestellung glücklicherweise keine erkennbaren Fernmetastasen vor, und sie können mit einem kurativen Therapiekonzept behandelt werden.
Dieses sollte vorzugsweise vor Therapiebeginn an einem multidisziplinären Tumor-Board in Anwesenheit aller Therapiedisziplinen besprochen werden. Dort wird evaluiert, welche Behandlungsmodalitäten indiziert sind und in welcher Sequenz sie
erfolgen sollten, z. B. neoadjuvante Chemotherapie (vor OP)
oder primäre Operation etc. Auf die lokoregionären Massnahmen wie Operation und Radiotherapie gehen wir hier nicht weiter ein.
Das Prinzip der adjuvanten Therapie
Nach heutigen Erkenntnissen geht man davon aus, dass es sich
beim Mammakarzinom häufig um eine systemische Erkrankung
handelt und bereits bei Diagnosestellung Mikrometastasen vorhanden sind. Diese verharren z. B. im Knochenmark in einem
Ruhestadium und proliferieren zu einem nicht vorhersehbaren
Zeitpunkt erneut, bilden Stroma und Gefässe und wachsen zu
einer Makrometastase heran. Durch frühzeitiges Eliminieren
dieser Mikrometastasen kann das Entstehen klinischer Metastasen verhindert und somit die Chance auf eine definitive Heilung der Krankheit deutlich vergrössert werden. Die systemische
Therapie in Form von endokriner Therapie, Chemo- oder Immunotherapie sowie in Zukunft vielleicht auch einer knochengezielten Behandlung ist somit ein unerlässlicher Eckpfeiler des
kurativen Therapiekonzepts und hat viel zur Verbesserung der
Überlebenschancen von Brustkrebspatientinnen beigetragen.
Diese so genannten adjuvanten Therapien sollen, wie das Wort
HAUSARZT PRAXIS
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suggeriert, «helfen», das Rezidiv zu verhindern. Die adjuvante
Therapie stellt allerdings eine Art blinde Behandlung dar, denn
nach der vollständigen Resektion des Tumors weiss der behandelnde Arzt nicht, welche
Frau einen Rückfall erleiden wird und welche
nicht. Das bedeutet, es
Dr. med.
müssen alle (auch schon
Salome Riniker
geheilte) Frauen adjuvant
[email protected]
behandelt werden, um einige zu retten. Ein anderer Teil der Frauen wird trotz der adjuvanten Therapie einen
Rückfall erleiden. Um das Quantum an unnötigen Therapien
so klein wie möglich zu halten, wird versucht, anhand verschiedener Kriterien die Patientinnen für die verschiedenen Therapieoptionen optimal auszuwählen.
Die Erfolgsgeschichte der adjuvanten
Therapie bei Brustkrebs
In den 70er-Jahren wurde durch Bonadonna und Fisher der
Grundstein zur adjuvanten Chemotherapie beim Mammakarzinom gelegt. Sie konnten erstmals zeigen, dass durch die postoperative Gabe einer systemischen Chemotherapie das Auftreten von Metastasen signifikant reduziert werden kann, mit
daraus resultierender Verlängerung des Gesamtüberlebens [1].
Das von Bonadonna entwickelte CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat, 5-Fluorouracil)-Regime galt viele Jahre lang als Standardchemotherapie in der adjuvanten Situation. In Verlauf
wurde dann die Palette der adjuvanten Chemotherapien erweitert durch Anthracycline und später Taxane. Der Effekt
antihormoneller Massnahmen bei Brustkrebs in Form von
Ovarektomie beim Mammakarzinom wurde schon 1895 vom
schottischen Chirurgen Sir George Thomas Beatson erkannt.
1980 zeigte Tamoxifen erstmals einen Effekt in der adjuvanten
Situation [2].
Heute ist die antihormonelle Therapie bei hormonrezeptorpositiven Tumoren ein unerlässlicher Teil des Therapiekonzepts. Eine fünfjährige Tamoxifentherapie bewirkt unabhängig von der Chemotherapie eine relative Mortalitätsreduktion
von rund 30%, absolut von etwa 13% nach 15 Jahren Beobachtungszeit [3]. Die neueren Aromatasehemmer verbessern diese Resultate bei Patientinnen mit höherem Rückfallrisiko weiter. Erst in diesem Jahrtausend wurde die adjuvante
Systemtherapie durch Antikörper ergänzt. Etwa 15–20% aller
Mammakarzinome weisen eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors HER2/neu auf und sind mit
15
CME-SCHWERPUNKT
Abb. 1
«Massgeschneiderte» Brustkrebstherapie
Die vier Schritte zur Entscheidungsfindung bei der
adjuvanten Therapie1 :
1. First select the target ...
disease
2. ... then consider the risk
3. The patient
(age, comorbidities, sociocultural background,
individual background)
4. The patient’s preference
host
(perceived risks, perceived possible benefits,
non-«medical» history and information,
trustworthy person)
1
gemäss Konsensus der Early Breast Cancer Conference, St. Gallen, 2005
einem aggressiveren Krankheitsverlauf vergesellschaftet. Das
HER2-Antigen bietet aber auch eine Zielstruktur für eine spezifische Therapie mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab. Voraussetzung für eine solche Therapie
ist der immunhistochemische Nachweis einer HER2-Überexpression oder der direkte Nachweis einer Genamplifikation
mittels In-situ-Hybridisierung. Durch eine zusätzliche Gabe
des Antikörpers Trastuzumab kann die Rezidivrate fast halbiert werden mit hochsignifikanter Verbesserung auf das Gesamtüberleben [4]. Aktueller Standard ist eine einjährige adjuvante Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie.
Die Grundsätze: St. Galler Konsensuskonferenz
Wie oben erwähnt profitieren nicht alle Patientinnen in gleichem Masse von den verschiedenen Systemtherapien. Bei dieser Entscheidungsfindung sind die Richtlinien der St. Galler
Konsensuskonferenz sehr hilfreich. Seit 1978 findet in St.
Gallen primär alle drei Jahre, jetzt jedes zweite Jahr der internationale Kongress zur Behandlung des frühen Mammakarzinoms (Early Breast Cancer Conference) statt. Letztmals haben daran gut 5000 Brustkrebsexperten aus über 100 Ländern
teilgenommen. Im Rahmen dieses Kongresses wird jeweils von
einem internationalen Gremium bestehend aus 40 hochkarätigen Brustkrebsexperten ein Konsensus gesucht. Dabei werden unter Berücksichtigung der neuesten Studienerkenntnisse
Richtlinien zur optimalen Behandlung von Patientinnen mit
frühem Mammakarzinom erlassen [5]. Dieser St. Galler Konsensus gilt weltweit als Grundlage für Therapieentscheidungen
beim operablen Mammakarzinom.
Die Indikation für oder gegen eine systemische adjuvante
Therapie sowie deren Dauer und Zusammensetzung ist nicht
immer einfach zu stellen. Dazu werden verschiedenste patienten- (Alter, Menopausestatus, Komorbiditäten) wie auch
tumorbezogene Faktoren (Tumorgrösse, Nodalstatus, Grading, Hormonrezeptoren, HER-2 und Proliferationsindex) berücksichtigt.
Sofern der Tumor Hormonrezeptoren exprimiert, ist die
Indikation für eine endokrine Therapie gegeben. Auch Trastuzumab wird adjuvant nur gegeben, wenn der Tumor HER2
überexprimiert. Nur bei sehr kleinen, nodal-negativen und
16
langsam wachsenden Tumoren kann auf diese zielgerichteten
Therapien verzichtet werden.
Schwieriger ist die Indikation für eine Chemotherapie zu
stellen. Bis 2003 war vor allem das geschätzte Rückfallrisiko
ausschlaggebend für die Wahl der adjuvanten Chemotherapie
(z. B. Tumorgrösse, nodaler Befall, Grading). Also ganz nach
dem Grundsatz: höheres Rückfallrisiko, mehr adjuvante Chemotherapie. Neuere Erkenntnisse zeigen nun aber, dass Tumorzellen mit starker Hormonrezeptorexpression weniger chemosensibel sind und deshalb eine Chemotherapie zusätzlich
zur endokrinen Therapie keinen oder nur einen minimalen
Nutzen bringt; d. h. die Hormonrezeptoren bestimmen nicht
nur die Indikation für die endokrine Therapie, sondern haben
auch einen grossen Einfluss auf die Indikation der Chemotherapie. Seit der Konsensuskonferenz 2005 besteht neu die Leitlinie «first select the target, then consider the risk» (Abb. 1).
Dies hat die Therapieentscheidungen wesentlich beeinflusst,
sodass beispielsweise einer postmenopausalen Patientin mit
einem vier Zentimeter grossen Tumor mit einem befallenen
axillären Lymphknoten, starker Expression der Hormonrezeptoren (ER 100%/PgR 90%) und niedrigem Proliferationsindex keine adjuvante Chemotherapie mehr vorgeschlagen
wird – trotz erheblichen Rezidivrisikos. Noch vor einigen Jahren haben viele dieser Patientinnen Chemotherapie erhalten.
Hingegen werden Patientinnen mit so genannten triple-negativen Tumoren (=keine Hormonrezeptoren, keine HER2Überexpression) intensiv chemotherapiert.
Insgesamt wird heute die adjuvante Systemtherapie gezielter
eingesetzt, und die Patientinnen werden besser für die verschiedene Therapien ausgewählt. Dadurch entstehen eher weniger
Chemotherapieindikationen als früher, der Effekt der einzelnen adjuvanten Systemtherapie ist aber wahrscheinlich höher
einzuschätzen, wie aus den Langzeitresultaten der noch nach
alten Auswahlkriterien konzipierten Studien hervorgeht.
Dr. med. Salome Riniker
Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen
[email protected]
Literatur:
1. Bonadonna G, et al., N Engl J Med 1995; 332(14): 901–906.
2. Baum M, et al., Lancet 1983; 322(8347): 450.
3. Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group (EBCTCG), Lancet 2005;
365(9472): 1687–1717.
4. Piccart-Gebhart MJ, et al.; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team, N
Engl J Med 2005; 353(16): 1659–1672.
5. Goldhirsch A, et al.; Panel members, Ann Oncol 2009; 20(8):1319–1329.
FAZIT FÜR DIE PRAXIS
˘ Kurative Therapiestrategien beim Mammakarzinom sollten
vor Therapiebeginn an einem interdisziplinären Tumor-Board
festgelegt werden.
˘ Mikrometastasen sind mit adjuvanter Systemtherapie heilbar.
˘ Auch die Indikation der adjuvanten Chemotherapie ist vom
Hormonrezeptorstatus abhängig.
˘ Für die Auswahl der adjuvanten systemischen Therapie steht
die Tumorbiologie mehr im Vordergrund als das Rückfallrisiko.
Dadurch haben die Chemoherapieindikationen in den letzten
Jahren abgenommen.
HAUSARZT PRAXIS
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CME-FRAGEN ZU «ONKOLOGIE»
1. Was gilt für Plattenepithelkarzinome des
Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs?
(richtige Antwort ankreuzen)
A Sie treten überwiegend im oberen und
mittleren Drittel des Ösophagus auf.
B Hauptrisikofaktor ist gastroösophagealer
Reflux.
C Ihre Inzidenz ist in den letzten Jahren
stark angestiegen.
D Einer der Risikofaktoren ist eine Helicobacter-pylori-Infektion.
2. Was gilt für Adenokarzinome des Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Sie sind nur im distalen Drittel des Ösophagus sowie im Übergang zum Magen
lokalisiert.
B Sie sind mit gastroösophagealem Reflux
assoziiert.
C Wichtigste Präkanzerose («precursor
lesion») ist der Barrett-Ösophagus.
D Hauptrisikofaktoren sind Nikotin- und
Alkoholabusus.
4. Was trifft zu für die Therapie von Karzinomen des Ösophagus/gastroösophagealen
Übergangs?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Bei frühen T1-Stadien wird zunehmend
eine alleinige Mukosektomie praktiziert.
B Im lokal fortgeschrittenen Stadium können die meisten Patienten mit alleiniger
Operation geheilt werden.
C Eine neoadjuvante Chemo- und Radiotherapie (CRT) zeigt im lokal fortgeschrittenen Stadium keinen Vorteil.
D Die Therapie der Wahl im metastasierten
Stadium ist eine palliative Chemotherapie.
3. Was gilt für die Diagnostik von Karzinomen des Ösophagus/gastroösophagealen
Übergangs?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Zum Zeitpunkt der Diagnose ist die
Erkrankung nur selten lokal fortgeschritten.
B Die primäre Abklärung besteht in einer
Ösophago-Gastroskopie.
C Ziel ist die Klärung von Tumorstadium
und -lokalisation.
D Verfahren der Wahl zur lokalen Beurteilung ist die Computertomografie.
5. Was gilt für das Mammakarzinom?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Es verursacht bei Frauen im Alter bis 70
Jahren am meisten verlorene Lebensjahre.
B Bei Diagnosestellung sind nur selten
Mikrometastasen vorhanden.
C Bei Diagnosestellung sind nur selten erkennbare Fernmetastasen vorhanden.
D Es ist bei Frauen die häufigste krebsbedingte Todesursache.
6. Was kennzeichnet die systemische adjuvante Therapie des Mammakarzinoms?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Sie wird eingesetzt, um nach Tumorresektion Mikrometastasen zu eliminieren.
B Sie wird noch vor Tumorresektion eingesetzt, um Mikrometastasen zu eliminieren.
C Sie kann in Form von endokriner, Chemooder Immuntherapie eingesetzt werden.
D Sie ist eine «blinde» Behandlung, denn es
müssen alle (auch evtl. bereits geheilte)
Patientinnen therapiert werden, um einige zu retten.
7. Was gilt für adjuvante Therapien beim
Mammakarzinom?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Durch eine postoperative systemische
Chemotherapie kann das Auftreten von
Metastasen signifikant reduziert werden.
B Eine Chemotherapie mit einer Kombination aus Chlorambucil, Methotrexat und
5-Fluorouracil galt viele Jahre lang als
Standardregime in der adjuvanten Situation.
C Das HER2-Antigen bietet eine Zielstruktur für die spezifische Therapie mit dem
monoklonalen Antikörper Trastuzumab.
D Trastuzumab wird bei hormonrezeptorpositiven Tumoren zur antihormonellen
Therapie eingesetzt.
8. Was sind wichtige Kriterien bzw. Massnahmen der Entscheidungsfindung für
oder gegen eine Systemtherapie bei
Brustkrebs?
(alle richtigen Antworten ankreuzen)
A Das individuelle kurative Therapiekonzept sollte vorab von einem multidisziplinären Tumor-Board festgelegt werden.
B Sofern der Tumor Hormonrezeptoren
exprimiert, ist die Indikation zur endokrinen Therapie gegeben.
C Die Chemosensibilität von Tumorzellen
ist von der Hormonrezeptorexpression
unabhängig.
D Auch bei kleinen nodal-negativen, langsam wachsenden Tumoren, die HER2
überexprimieren, darf auf die Trastuzumabtherapie nicht verzichtet werden.
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Die richtigen Antworten werden in der Ausgabe 19/2010 veröffentlicht.
ZERTIFIKAT – auch online: www.medien-medizin.ch
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«Onkologie»
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2010 | 17