PET-Volumetrie bei Kindern mit malignen Lymphomen

Aus der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Bereich Nuklearmedizin der
Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Stellenwert von FDG-PET basierten SUV- und Volumenparametern
für die Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin
Lymphom
DISSERTATION
zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Universitätsklinik Magdeburg
der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
von
Robert Meseck
aus Hennigsdorf
Magdeburg 2012
1
Dokumentationsblatt
Bibliographische Beschreibung
Meseck, Robert
Stellenwert von FDG-PET basierten SUV- und Volumenparameten für die
Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom , 2012, 73
Seiten, 16 Abbildungen, 12 Tabellen
Kurzreferat
Ziel dieser Promotionsschrift ist es, den Nutzen von schwellenwertbasierten SUV–
und Volumenparametern für die Erkennung von pädiatrischen HL Patienten mit
hohem Rezidivrisiko nach durchgeführter First-line Therapie zu untersuchen. Dazu
wurden 66 Datensätze von 33 Kindern mit HL ausgewertet. PET-Untersuchungen
wurden zum initialen Staging und nach 2 Zyklen Chemotherapie durchgeführt. Von
einer Zielläsion mit der höchsten pathologischen Anreicherung (SUV max) wurde für
jeden Patienten die Aktivität (SUV max, SUV mean), das metabolische Volumen (MTV,
TLG) und das Volumen in der konventionellen Bildgebung (CIM) bestimmt.
Zusätzlich wurde das gesamte Lymphomvolumen (∑MTV/TLG) der Patienten erfasst.
Die PET-Volumina (MTV, TLG) und SUV mean sind mittels 40%, 50%, 60%, 70% und
2,5 Schwellenwertanalyse sowie tumor-to-background Algorithmus bestimmt worden.
Die einzelnen Parameter (initial sowie Interim-CIM/SUV/MTV/TLG) sowie die
prozentuale Änderung im Verlauf (Δ) sind mit ROC-Analysen hinsichtlich des
Ansprechens
auf
die
Therapie
korreliert
worden.
Bei
3
Patienten
traten
Rezidiverkrankungen nach Therapieende auf. Die Parameter ΔSUV max_bsa und
Δ_∑_TLG max erlauben eine signifikante Unterscheidung zwischen Respondern und
Non-Respondern. Der NPW war für alle Prognoseparameter hoch (NPW:100%). Der
PPW mit maximal 60% (ΔSUV max_bsa ) erreicht kein für die klinische Praxis
ausreichendes
Niveau
um
Therapiemodifikationen
(z.
B.
Intensivierung
der
Chemotherapie bei Non-Respondern) rechtfertigen zu können.
Schlüsselwörter
Positronen-Emissions-Tomografie, 2-[18] Fluor-2-deoxy-D-Glukose, Hodgkin Lymphom,
Therapieprognose, standardized uptake value, metabolic tumor volume, total lesion
glycolysis, conventional imaging modalities, Positiv Prädiktiver Wert
2
Inhaltsverzeichnis
1. Glossar
5
2. Einleitung
6
2.1 Epidemiologie und Ätiologie
6
2.2 Klinische Symptomatik und Diagnostik
7
2.3 Therapie und unerwünschte Wirkungen
9
2.4 Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie mit F18-Fluorodeoxyglukose 13
2.4.1
2.4.2
Grundlagen
Einsatz der FDG-PET beim pädiatrischen Hodgkin Lymphom
13
13
2.5 PET-basierte SUV- und Volumenparameter
17
2.5.1
2.5.2
2.5.3
2.5.4
2.5.5
2.5.6
2.5.7
2.5.8
2.5.9
17
18
18
19
19
19
20
20
20
Semiautomatische Verfahren; SUVmax, schwellenwertabhängige SUVmean
Relative Schwellenwertverfahren (SUV40, SUV50, SUV60, SUV70)
Absoluter Schwellwert (SUV 2.5 )
Automatisierte Schwellwertverfahren (SUV auto )
Korrektur des SUV zu patientenspezifischen Parametern
Korrektur des SUV zur individuellen Serumglukose
Korrektur des SUV zur Körperoberfläche
Korrektur des SUV zur Serumglukose und Körperoberfläche
Volumen (MTV) und Volumenprodukte (TLG)
2.6 Ziele der Arbeit
21
3. Patienten, Material, Methodik
22
3.1 Studiendesign
22
3.2 Patienten
22
3.3 Bildgebende Verfahren
23
3.3.1
23
Untersuchungszeitpunkte
3.4 Konventionelle Bildgebung (CIM)
23
3.4.1
3.4.2
3.4.3
23
24
25
CT
Magnetresonanztomografie (MRT)
FDG-PET-Untersuchung
3.5 CIM und PET – Datenerhebung
25
3.5.1
3.5.2
25
26
CIM-Volumetrie
FDG-PET-Datensätzen
3.6 Referenzstandard
28
3.7 Statistische Analyse
28
3
4. Ergebnisse
29
4.1 Analyse der SUV Parameter
29
4.1.1
4.1.2
4.1.3
29
30
32
Initiale FDG-PET Untersuchung
Interim-FDG-PET-Untersuchung
FDG-PET-Untersuchungen im zeitlichen Verlauf (Δ)
4.2 Analyse der Volumenparameter (MTV, TLG, CIM)
34
4.2.1
4.2.2
4.2.3
34
35
37
Initiale FDG-PET Untersuchung versus initiale CIM
Interim-FDG-PET Untersuchung versus Interim-CIM
FDG-PET-Volumen im zeitlichen Verlauf (Δ) versus ΔCIM
4.3 Analyse der Gesamttumorlast (∑MTV, ∑TLG)
38
4.3.1
4.3.2
4.3.3
38
39
40
Initialen FDG-PET-Untersuchung
Interim-FDG-PET-Untersuchung
Gesamttumorlast im zeitlichen Verlauf (Δ)
4.4 Fallbeispiele
42
5. Diskussion
44
6. Zusammenfassung
53
7. Anhang
55
8. Literaturverzeichnis
63
9. Teilveröffentlichungen
70
10. Danksagung
71
11. Eidesstattliche Erklärung
72
12. Lebenslauf
73
4
1. Glossar
Ø
Δ
AA
AUC
Bq
bsa
bzw.
BMI
CIM
CT
FDG
h
HL
LK
NPW
mg
mmol
MRT
MTV
NHL
PET
PPW
ROI
ROC
SD
SUV max
T1
T2
TOP
TLG
VOI
Durchschnitt
Zeitlicher Verlauf
Ann Arbor
Area under the curve
Bequerel
Body surface area
beziehungsweise
body mass index
Conventional Imaging Modalities/konventionelle Bildgebung
Computertomografie
2-[18] Fluor-2-deoxy-D-Glukose
Stunde
Hodgkin Lymphom
Lymphknoten
Negativ prädiktiver Wert
Milligramm
Millimol
Magnetresonanztomografie
Metabolic tumor volume
Non-Hodgkin-Lymphom
Positronen-Emissions-Tomografie
Positiv prädiktiver Wert
Region of interest
Receiver Operating Characteristic
Standardabweichung
Maximaler standardized uptake value
Spin-Gitter-Relaxation
Spin-Spin-Relaxation
Therapieoptimierungsprotokolle
Total lesion glycolysis
Volume of interest
5
2. Einleitung
2.1 Epidemiologie und Ätiologie
Im Kindes- und Jugendalter ist das Hodgkin Lymphom (HL) mit der Gruppe der Non Hodgkin Lymphome die dritthäufigste Krebsart nach Leukämien und ZNS-Neoplasien
1
. Die Inzidenz nach Lebensalter ist zweigipflig mit einem ersten Maximum in der 2.
Dekade und einem weiteren Anstieg im hohen Lebensalter (Abbildung 1).
Abbildung 1)
Häufigkeitsverteilung des Hodgkin Lymphoms nach Lebensalter
2
Als ursächlich für die Erkrankung werden Umwelteinflüsse und genetische Faktoren
diskutiert. So haben Kinder betroffener Eltern ein relatives Risiko von 3:1 auch zu
erkranken 3. Geschwister von kranken Kindern erleiden ein HL doppelt so häufig wie
die Normalbevölkerung
3
. Weiterhin ist auffällig, dass Patienten Träger gleicher
Human-Leukozyten-Antigene (HLA; Klasse 1 Regionen, Allele A1, B5, B15, B8, B18)
sind
Als
4,5
.
Umweltfaktoren
kommen
neben
Lösungsmitteln
in
Holzschutz–
und
Haarfärbemittel auch onkogene Viren, wie das Torque Teno Virus und das Epstein-
6
Barr Virus (EBV) in Betracht 6. Mit Southern Blots wurde festgestellt, dass bis zu
50% aller HL betroffenen Kinder erhöhte EBV Antikörper-Titer haben 7.
2.2 Klinische Symptomatik und Diagnostik
Symptomatisch wird das Hodgkin Lymphom durch derbe Lymphknotenschwellungen,
häufig
mediastinal
sowie
B-Symptomatik
mit
Fieber,
Nachtschweiß
und
Gewichtsverlust. Seltener treten neurologische Symptome oder paraneoplastische
Syndrome bis hin zum Nierenversagen auf. Laborchemisch fallen eine erhöhte
Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), vermindertes Serumalbumin und Hämoglobin,
und abberante Leukozytenzahlen auf.
8
Zur Sicherung der Diagnose gehört neben der laborapparativen Diagnostik
die
histologische Untersuchung. Der nodulär, sklerosierende Subtyp ist bei Kindern und
Jugendlichen der westlichen Bevölkerung am häufigsten. (Tabelle 1)
Zur weiterführenden bildgebenden Diagnostik wird heute ein Röntgen Thorax in zwei
Ebenen, eine sonografische Untersuchungen der abdominalen Weichteile und
peripheren Lymphknotenstationen sowie computertomografische Aufnahmen (CT)
des Thorax sowie Magnetresonanztomografie (MRT) Aufnahmen des Halses, des
Abdomens und des Beckens angefertigt. Die FDG-PET ist eine fakultative
Zusatzuntersuchung. Sie wird aber im Rahmen der Therapie-Optimierungsprotokolle
(TOP) sowie als Bestandteil des Stagings und der Kontrolluntersuchungen während
und nach Abschluss der chemotherapeutischen Behandlungsphase eingesetzt
18
. Je
nach Ausbreitung des Lymphoms werden die Patienten den Ann Arbor Stadien
zugeordnet (Tabelle 2).
7
Jugendalter
Nicht
klassifiziert
(%)
und
Lymphozytenreich (%)
Kindes
Lymphozytenarm (%)
im
gemischte
Zellularität (%)
HL-Subtypen
Noduläre
Sklerose (%)
histologischen
Lymphozyten
Prädominate
Form (%)
der
Geschlechterverhältnis m:w
Häufigkeit
Alter (Jahre)
1)
Patientenzahl
Tabelle
Poppema, 1978 1
278
< 15
3,0 : 1
23,0
38,8
33,5
4,7
k.A.
k.A.
Siddiqui, 1999 2
Büyükpamukcu,
2009 3&
Teillet
Schweisguth,
4
1968
265
2 bis 18
3,5 : 1
k.A.
20,0
60,0
k.A.
k.A.
k.A.
614
2 bis 18
2,8 : 1
< 1,0
15,0
56,0
7,5
10,0
k.A.
56
< 15
k.A.
21,5
12,5
53,5
12,5
k.A.
k.A.
58
< 15
k.A.
10,3
39,7
34,5
12,0
k.A.
3,5
35
<10
k.A.
20,0
65,7
2,9
k.A.
k.A.
11,4
72
< 15
k.A.
27,8
34,7
30,5
7,0
k.A.
k.A.
Bazzeh, 2010 8
2836
< 18
k.A.
k.A.
76,0
15,0
k.A.
k.A.
k.A.
Wessel, 1983 9
66
2 bis 10
m>w
20,0
31,0
38,0
1,7
k.A.
k.A.
105
< 16
k.A.
15,0
58,0
23,0
1,0
k.A.
3,0
33
8 bis 18
1,1 : 1
0,0
67,0
27,7
0,0
5,6
Autor
5
Butler,
1969
Strum
&
Rappaport,
1970 6
Lennert &
Mohri, 1971 7
Parker, 1976
10
diese Arbeit
0,0
9
10
Abkürzungen: k .A. keine Angabe; <, kleiner; >, größer; m, männlich; w, weiblich; 1 , 2 ,
11
12
13
14
2
15
16
3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10
17
Tabelle 2) Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms, modifiziert nach Ann-Arbor
19
Stadium I
Befall einer LK-Region oder eine extranodale Manifestation
Stadium II
Befall von zwei benachbarter LK-Regionen oder zweier extranodaler Manifestationen auf einer
Seite des Zwerchfells (supradiaphragmal/ infradiaphragmal)
Stadium III Befall von LK-Regionen oder extranodalem Gewebe beiderseits des Zwerchfells
Stadium IV Diffuser, beziehungsweise disseminierter Befall
Zusätze
A / B; wobei das A für die Abwesenheit und das B für das Vorhandensein von B-Symptomatik
steht; E indiziert einen extranodalen Befall; X weist auf eine große Tumormasse hin; S steht für
einen Milzbefall
8
In Einklang mit dem gültigen Therapieoptimierungsprotokoll (GPHO-HD-2002P und
GPOH-HD2003) wurden die Patienten entsprechend dem Tumorstadium und dem
Risikoprofil einer Therapiegruppe zugeordnet (Abbildung 4).
Abbildung 2) Exemplarische Darstellung von Patienten der jeweiligen Therapiegruppen
a)
b)
c)
maximum intensity projection (MIP) der FDG Ganzkörperuntersuchung a) einseitig
supradiaphragmatischen Befall [Ann Arbor IIA, TG1]; b) Befall des gesamten Mediastinums und der
Milz [Ann Arbor IIIAES, TG2] und c) disseminierte Erkrankung [Ann Arbor IVE, TG3]; von links nach
rechts
Dabei entspricht die erste Therapiegruppe (TG1) Patienten in den Ann Arbor Stadien
I und IIA, zur Therapiegruppe 2 (TG2) gehören Patienten der Ann Arbor Stadien
IIEA, IIB und IIIA und Patienten der Ann Arbor Stadien IIEB, IIIEA, IIIB und IV
wurden der Therapiegruppe 3 (TG3) zugeordnet.
2.3 Therapie und unerwünschte Wirkungen
Die Behandlung der hier vorgestellten und analysierten Patientendaten erfolgte
gemäß den TOP GPOH-HD2002P und GPOH-HD2003. Abhängig von der initialen
Stadienzuordnung und des sich daraus ergebenden Risikoprofils erhalten Patienten
der TG1 zwei Zyklen Chemotherapie. Zeigt sich zum Zeitpunkt des Restaging nach 2
Zyklen Chemotherapie eine sehr gute Response (Volumenreduktion in der
konventionellen Bildgebung > 95 % sowie Größe aller LK-Residuen < 2 ml) ist die
Therapie für Patienten der TG1 abgeschlossen. Sollte eines der beiden g enannten
9
Kriterien nicht erfüllt worden sein, erfolgte eine anschließende Bestrahlung gemäß
dem involved-field Konzept. Patienten der TG2 erhalten 4 Zyklen Chemotherapie ,
Patienten der TG3 insgesamt 6 Zyklen Chemotherapie. Beide Gruppen (TG2 und
TG3)
wurden
protokollgemäß
bestrahlt.
chemotherapeutische Behandlungsphase
Für
Jungen
besteht
die
aus zwei Blöcken OEPA (Etoposid,
Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) und für Mädchen aus zwei Blöcken OPPA
(Procarbazin, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon). Kinder mit fortgeschrittenen
Krankheitsstadien (IIBE-IV) erhalten randomisiert je 2-4 weitere Blöcke COPP
(Cyclophosphamid,
Vincristin,
Prednison/Prednisolon
und
Procarbazin)
oder
COPDAC (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison/Prednisolon und Dacarbazin).
Nachdem in früheren Studien das Weglassen vom gonadotoxischen Procarbazin zu
deutlich schlechteren Heilungsraten führte, soll geprüft werden, ob Procarbazin ohne
Wirkverlust durch Dacarbazin ersetzt werden kann. Die Bestrahlung im involved field
Modus richtet sich nach dem Stadium und dem klinischen Verlauf. (siehe Abbildung
3)
Abbildung 3) Therapieregime und Untersuchungsschema für die Patienten der PET -2003
Studie
Erstdiagnose
Frühe
Späte
TXkontrolle
TX
kontrolle
RTX
Stadium IA/B, IIA
TG 1
♂OEPA/
nur wenn
♀ OPPA
keine
komplette
Stadium IIEB-IVB
TG 2
TG 3
Staging
♂OEPA/
♀ OPPA
PET-2
Stadium IEA-IIA
PET-1
Remission
♂OEPA/
RTX
RTX
♀ OPPA
COPDAC
COPP
COPDAC
COPP
2x
RTX
4x
RTX
Interim
Abkürzungen: PET, Positronen-Emissions-Tomografie; RTX, Bestrahlung im involved field modus;
TG, Therapiegruppe; TX, Therapie; Therapieschemata (OEPA, OPPA, COPP, COPDAC) im Text
erläutert
10
Durch eine risikoadaptierte Kombination aus Chemotherapie und Radiatio ist es
heute möglich, ein Gesamtüberleben von > 90 % für die Patienten zu erreichen
20–22
.
Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten sind die Überlebensdaten bei Kindern
besser
22–27
. Allerdings ist die Rate an therapieassoziierten Nebenwirkungen höher;
dies gilt insbesondere für sekundäre solide Malignome
28–30
. Sekundäre Leukämien
sind hauptsächlich dem Einsatz von Alkylantien (Etoposid/Procabazin) geschuldet.
Verzichtet man jedoch auf diese, ist die Chemotherapie nicht effektiv genug und EFS
Raten sinken
28–30
31
. Sekundäre solide Neoplasien werden durch die Radiatio ve rursacht
. Im Zuge der Auswertung einer Metaanalyse von sechs zwischen 1998 und
veröffentlichten Arbeiten wurde ein 136-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung
eines Mamma Ca (36-fach erhöhtes Risiko für ein sekundäres Schilddrüsen CA)
innerhalb des Bestrahlungsfeldes festgestellt
32
. Um diesem Rechnung zu tragen,
wurden die TOP zur Behandlung des HL im Kindes- und Jugendalter bereits früh
einer systematischen Prüfung hinsichtlich einer Toxizitätsreduktion unterzogen. Die
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -Behandlung bei Kindern
[DAL; später Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)]
entwickelte dazu in den frühen 1980er Jahren TOP (DAL-HD 78/82). Zunächst wurde
die
Bestrahlungdosis
dem
Krankheitsstadium
angepasst
mit
dem
Ziel,
die
Folgeschäden der Therapie zu minimieren (DAL-HD 82). Weiterhin ist das zur
Unfruchtbarkeit führende Procarbazin aus dem Behandlungskonzept für Jungen
entfernt worden (DAL-HD 90, was in darauffolgenden Protokollen aufgrund von
gesunkenen Remissionsraten wieder eingeführt wurde). In jüngeren Protokollen ist
die Gesamtdosis der Bestrahlung weiter gesenkt worden bzw. wurde komplett
weggelassen (GPOH-HD 95). Dazu musste eine komplette radiologische Remission
nach der Chemotherapie festgestellt werden (> 95 % Größenreduktion bzw. < 2 cm
Restläsion). Dies wurde bei ca. 20 % der Patienten erreicht. In den mittleren bis höheren
Erkrankungsstadien
stiegen
daraufhin
die
Rezidivraten
der
Patienten
Strahlentherapie trotz der nachgewiesenen kompletten Remission an
ohne
20
. Aus diesem
Grunde wurde in der Nachfolgestudie GPOH-HD 2002 die Bestrahlungstherapie bei den
Patienten in den mittleren und höheren Studien auch bei Erreichen einer kompletten
Remission am Ende der Chemotherapie wieder eingeführt 22,33.
11
Abbildung 4) Auftreten von Sekundärmalignomen nach abgeschlossener HL Therapie im
Kindesalter
a)
b)
a) Auftreten von soliden Tumoren und b) sekundären Leukämien bei 1380 Mädchen und Jungen mit
28
HL nach abgeschlossener Radiochemotherapie
Dass die intensive Radiochemotherapie Sekundärmalignome auslösen kann, ist ein
Aspekt, mit dem sich die moderne Medizin auseinandersetzen muss.
Um dem zu begegnen wurden in Studien weitere Dosisreduktionen vorgenommen, um die
Rate der sekundären Neoplasien zu senken 34. Jedoch treten solide Tumore, insbesondere
Mammakarzinome selbst bei niedrigen Strahlendosen auf
29
. Entgegen den Erwartungen
ist sogar ein niedriges Stadium des Hodgkin Lymphoms (Ann Arbor I,II) ein
Risikofaktor für die Patientinnen
35
. Andere Faktoren sind ein höheres Alter der
Patientinnen (9-18 versus 1,5-18 Jahre) und eine extended-field Bestrahlung der
oberen Körperhälfte (eine sogenannte mantle-field Bestrahlung)
12
35
.
2.4 Einsatz
der
Positronen-Emissions-Tomographie
mit
F18-
Fluorodeoxyglukose
2.4.1 Grundlagen
Der für die Untersuchung genutzte Tracer
18
F-2-Fluor-2-desoxy-D-Glukose (FDG) ist
ein Glukoseanalogon und wird über Glukose-Transporter (GLUT) der Klasse 1 und 3
in die Zelle aufgenommen. Reed Sternberg Zellen decken den Glukosebedarf über
diese Transporteinheiten
36
. Durch die zytosolische Hexokinase wird FDG zu FDG-
Phosphat (FDG-6-p) umgewandelt; dieses kann im Gegensatz zum Glukose-6phosphat nicht weiter verstoffwechselt werden. Zellumsatz und Nichtausschleusen
von FDG-6-p („metabolic trapping“) führen dazu, dass FDG intrazellulär akkumuliert
37
. Diese Stoffwechseleigenschaften erlauben die Darstellung von proliferativen
Vorgängen in Lymphomgewebe
38
.
2.4.2 Einsatz der FDG-PET beim pädiatrischen Hodgkin Lymphom
Mithilfe der FDG-PET ist es möglich, beim Staging von Kindern mit HL einerseits
mehr Läsionen zu detektieren als mit konventioneller Bildgebung. Andererseits muss
unter Berücksichtigung des Partialvolumeneffektes in Kauf genommen werden, dass
in reinen PET Scannern dem Untersucher Läsionen entgehen, die im CT detektiert
werden. Ein upstaging erfolgt gelegentlich,
jedoch selten bis gar nicht
42
39–41
eine Therapiemodifikation erfolgt
(siehe Tabelle 3)
Tabelle 3) Upstaging, Downstaging, Therapieänderung nach FDG-PET
FDG-PET und initiales Staging beim HL
Resultat aus FDG-PET
1
Patridge
2
Montravers
3
Weihrauch
4
Jerusalem
Upstaging
18 von 44
4 von 7
4 von 22
3 von 33
42
41
Downstaging
3 von 44
0 von 7
k. A.
4 von 33
40
43
Abkürzungen: k.A., keine Angabe; 1 ; 2 ; 3 ; 4 ;
13
Therapiemodifikation
11 von 44
1 von 7
1 von 22
0 von 33
Die Einteilung in die jeweilige Therapiegruppe sowie die Therapiekontrolle für die
Patienten mit HL wurde bis zum Zeitpunkt der TOP (GPOH-HD 95) mit CT/MRTUntersuchungen
durchgeführt.
Dort
wurde
versucht,
mithilfe
konventioneller
Bildgebung Patienten mit sehr guter Prognose von solchen mit schlechter Prognose
zu trennen. Sehr gutes Ansprechen auf die Therapie war als Rest kleiner 2 ml sowie
Volumenreduktion von > 95 % definiert. Solche Pat. wurden nicht bestrahlt und
zeigten im Verlauf ein Anstieg der Rezidivrate
20
. Daraufhin wurde jedoch für Kinder
und Jugendliche sowie Erwachsene mit HL demonstriert, dass die Beurteilung des
Ansprechens auf die Therapie mithilfe von FDG-PET sensitiver und spezifischer ist
als mit CT/MRT 23–26,43–50. Grund dafür ist, dass die morphologisch-anatomische
Schnittbildgebung nicht zwischen postchemotherapeutischer Nekrose und vitalem
Tumorgewebe zu unterscheiden vermag. Eine visuell unauffällig befundete FDGPET
Untersuchung
bei
pädiatrischen
Patienten
zum
frühen
Zeitpunkt
der
Chemotherapie (z.B. nach 2 Zyklen CTx) hat einen exzellenten NPW (100 %) ( 26 ).
Ein mögliches Rezidiv kann so mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen
werden
26,49,50
. Im Gegensatz dazu ist bei einem auffälligen, i. e. positiven, PET-
Befund, bei einem PPW von lediglich 17-19 % eine eindeutige Voraussage bezüglich
eines
Rezidivs
nach
der
primären
Radiochemotherapie
von
Kindern
und
Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom nicht möglich.
Die visuelle Befundung von FDG-PET Untersuchungen ist klinischer Standard. Im
Rahmen von multizentrischen Studien ist dieser Standard sinnvoll, da die
Unabhängigkeit
von
technischen
Gegebenheiten
am
Untersuchungsort
vorausgesetzt werden kann. Doch selbst eine sehr sensitive, durch zwei Zentren
durchgeführte, verblindete, visuelle Befundung kann die Relevanz (PPW) von FDG PET-Untersuchungen
hinsichtlich
der
Unterscheidung
von
Respondern
und
Nonrespondern bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom nicht erhöhen
51
. Im Gegensatz dazu konnte in gegenwärtigen Studien gezeigt werden, dass semi-
quantitative FDG-PET-Parameter (z. B. SUV max) insbesondere die Spezifität
verbessern kann ohne dabei die Sensitivität und den exzellenten NPW nach
Abschluss der ersten beiden Zyklen CTx zu schmälern
26
. Der PPW der Interim-PET
konnte aber auch in dieser damaligen Arbeit nicht auf ein für die klinische Routine
robustes Niveau gehoben werden. Die Herausforderung besteht darin, mit einem
14
unspezifischen Tracer eine spezifischere Befundung zu realisieren. Damit kann die
Therapie bei einem exzellenten NPW in der Interim-PET einerseits deeskalatiert (z.
B. Verzicht auf die Radiatio) als auch verstärkt werden (im Falle eines positiven
Befundes auf Basis eines sehr guten PPW [z. B. 80 %]).
Das International Harmonization Project in Lymphoma empfiehlt die visuell-qualitative
Auswertung von FDG-PET Untersuchungen
52
. Jedoch wurde auch der quantitativen
Befundung ein Nutzen für die Beurteilung therapiebegleitender Verlaufskontrollen
eingeräumt und deren Analyse im Rahmen wissenschaftlicher Arbeiten gefordert
53
.
Am weitesten verbreitet ist dabei der Gebrauch des SUVmax. Dieser Parameter
spiegelt die maximal detektierte, pathologische Stoffwechselintensität - dargestellt
durch einen Voxel - in einer Lokalisation in einem Patienten, wider. Im Kontext von
onkologischen PET-Untersuchungen entspricht dieser Ort allgemeinhin der höchsten
und dem Malignom geschuldeten Stoffwechselaktivität soweit andere physiologisch
mehranreichernde Ursachen ausgeschlossen werden können. Kritisch an dieser
Bemessung der Stoffwechselaktivität ist jedoch die Tatsache, dass dafür lediglich
ein einzelner Voxel herangezogen wird. Die Gründe für eine mögliche Verfälschung
der Berechnung des SUV max reichen von der Patientenvorbereitung bis hin zum
Post-Processing der generierten Bilddatensätze. Zur Wahrung der Übersichtlichkeit
soll an dieser Stelle auf Tabelle 4 hingewiesen sein.
15
Tabelle 4) Störgrößen bei der Auswertung von FDG-PET - Datensätzen, modifiziert nach
54,55
Boellard et al.
Einflussfaktoren bei der Auswertung von FDG-PET-Untersuchungen
biologische
Faktoren
Physikalische
Faktoren
Kinderspezifische
Faktoren
•
•
•
•
Injektions-Scan Abstand
Patientenbewegung
Patientenbefinden im Scanner
Entzündungen
•
•
•
•
•
•
•
Bildrekonstruktiosparameter
Definition von ROI oder VOI
Untersuchungsablauf
SUV-Berechnung
Scanner-Kalibrierung
Serumglukosespiegel
Kontrastmittel für die CT
•
•
•
•
•
Braunes Fettgewebe
Thymushyperplasie
Knochenmarkreaktion auf Wachstumsfaktoren
hohe Aktivität von hämatopoetischen Stammzellen
Wachstumsfugen in Röhrenknochen
Abkürzungen: VOI, volume of interes; ROI, region of interest; CT, Computertomografie
2.4.2.1
Strategien zur Bewältigung eines möglichen SUV max „bias“
Nimmt man an, dass bei der Berechnung des SUV max oben genannte Fehlerquellen
vorliegen können, stehen verschiedene Strategien zur Verfügung, um eine mögliche
Über- bzw. Unterschätzung der Zielläsion zu vermeiden. Fehlern unter dem Aspekt
„physikalische Faktoren“ kann begegnet werden, indem bei jeweils gleicher
Durchführung der FDG-PET Untersuchungen die Daten im zeitlichen Verlauf
betrachtet werden (im Folgenden ΔPET). Konkret wird die Differenz aus initialem
PET sowie Interim-PET (analog initiales und Interim-CIM) berechnet [ΔPET=(initiales
PET
–
Interim-PET)/(initiales
PET
x
100)
oder
ΔCIM=(initiale
CIM-Interim-
CIM)/(initiale CIM x 100)] . So können Fehler, die bei der Aufnahme zu einem
Zeitpunkt entstehen, mathematisch kompensiert werden. Dieses Verfahren ist
bereits aussichtsreich in verschiedenen Studien angewendet worden
26,27,56,57
.
Weiterhin werden Alternativen zur Berechnung des SUV max erprobt, um oben
genannte „biologische Faktoren“ zu minimieren. Zur Berechnung werden dazu
16
absolute (z. B. SUV mean2.5 ) Schwellenwertverfahren und die Korrektur des SUV zu
physiologischen Parametern (SUV BSA/Glukose ) herangezogen. Ebenso können relative
Schwellenwert-Parameter zur Bestimmung vollständiger Tumorausmaße genutzt
werden, wie dies an Entitäten, wie dem Lungenkarzinom und dem Non-Hodgkin
Lymphom demonstriert wurde
58–60
.
Neben der Bemessung des SUV kann anhand der Aktivität auch ein metabolisches
Volumen abgegrenzt werden. Hierfür werden alle Voxel innerhalb einer definierten
VOI (z. B. SUVmean>2.5) zu einem Volumen zusammengefasst. Die Überlegung,
dass die metabolische Quantifizierung eines Tumorvolumens (MTV) eher die
tatsächliche Stoffwechsellage im Tumor widerspiegelt, als ein einzelnes Voxel
scheint nachvollziehbar. Mögliche statistische Fehler, die aus der Erfassung eines
einzelnen Wertes resultieren, können so minimiert werden
60
. Ein weiterer Aspekt
zur Abschätzung der Stoffwechselaktivität ist die Volumenproduktbildung (total
lesion glycolysis, TLG). Für das TLG werden das MTV und die Aktivität (SUV max/mean )
zu einem mathematischen Produkt zusammengefasst. In einem Tiermodell sowie
einer retrospektiven Studie an Patienten mit NHL konnte der Nutzen dieses
Parameters bereits gezeigt werden
61,62
.
Daher stellt sich die Fage, ob mit der Anwendung von semi-quantitativen und
patientenspezifisch korrigierten SUV- und Volumen-Parametern die prognostische
Trennschärfe bezüglich der Vorhersage eines Rezidives verbessert werden kann.
2.5 PET-basierte SUV- und Volumenparameter
2.5.1 Semiautomatische
Verfahren;
SUVmax,
schwellenwertabhängige
SUVmean
Der SUV max ist der Voxel mit der höchsten Aktivität in einem pathologischen Fokus.
Für die Berechnung der durchschnittlichen Aktivität (SUV mean) werden alle Voxel
oberhalb eines benutzerdefinierten Schwellenwertes berücksichtigt und auf einen
Wert gemittelt. Mögliche statistische Fehler, wie sie bei der Erfass ung eines
einzelnen Wertes auftreten können
60,63
, sollen so gemindert werden. (Tabelle 4)
17
2.5.2 Relative Schwellenwertverfahren (SUV40, SUV50, SUV60, SUV70)
Die Arbeitsgruppe um Krohn
59
hat als eine der ersten über die Vorteile von
schwellenwertbasierten SUV-Parametern geschrieben.
Bei Untersuchungen von mit Radiotracern gefüllten Phantomkugeln demonstrierte
diese Studiengruppe, dass ein Schwellenwert von 40 % (bezüglich SUV max [SUV 40])
am besten geeignet war, das Volumen einer FDG-gefüllten Kugel zu erfassen.
Darüberhinaus war dieser FDG-PET-Parameter in der Lage, bei Patienten mit
nichtkleinzelligem Lungenkarzinomen das im CT ermittelte Volumen am besten zu
registrieren
Die
59
.
European
Assosiation
of
Nuclear
Medicine
(EANM)
empfiehlt
zur
standardisierten Befundung von FDG-PET Untersuchungen darüberhinaus 50 %, 60
% und 70 %-ige Schwellenwerte
63
.
2.5.3 Absoluter Schwellwert (SUV 2.5 )
Der absolute Schwellenwert SUV2.5 ist ein Parameter, der lange Zeit als
allgemeines
Unterscheidungskriterium
zwischen
gutartigen
oder
bösartigen
Veränderungen diente. Eine Anwendung dieses Parameters bei Kindern und
Jugendlichen mit HL wurde noch nicht überprüft. Methodisch erscheint die Wahl des
Parameters günstig, weil dieser unabhängig von einem Maximalwert zwischen
Tumor und Hintergrund unterscheiden kann. Analog zu relativen Schwellenwerten
werden bei einer Berechnung mit einem absoluten Schwellenwert diejenigen Voxel
zu einer Durchschnittsaktivität gemittelt, die sich oberhalb der Aktivität von über 2.5
befinden.
18
2.5.4 Automatisierte Schwellwertverfahren (SUV auto )
Zudem verfügt die
verwendete Analysesoftware (ROVER ®, ABX, Radeberg,
Deutschland) über integrierte Algorithmen zur automatischen Berechnung der
Aktivität in einem definierten VOI. Das für diese Arbeit genutzte Programm startet
die Berechnung mit einem automatischen Schwellwert und erfasst die Aktivität einer
Läsion und die des Hintergrundes. In einem iterativen Prozess wird solange die
Aktivität des Hintergrundes von der Aktivität der Zielläsion abgezogen bis keine
Änderung mehr bei Läsion und Hintergrund berechnet werden kann.
2.5.5 Korrektur des SUV zu patientenspezifischen Parametern
Der Einfluss individueller Parameter auf PET-Untersuchungen ist bei einem
pädiatrischen Patientenkollektiv mit HL noch nicht analysiert worden. Insbesondere
erscheint es in diesem Patientenkollektiv sinnvoll, gewichtsunabhängige Parameter
für die Auswertung zu berücksichtigen, da das Körpergewicht während des
Wachstums nicht linear steigt
64
.
Da für eine FDG-PET ein Glukoseanalogon genutzt wird, ist das Verfahren vom
Serumglukosespiegel abhängig. Sind die Körperzellen mit Glukose gesättigt , sinkt
die
Traceraufnahme.
Die
von
Patienten
vor
der
Untersuchung
ermittelte
Serumglukose mathematisch zu nivellieren, ist daher schlüssig, weil in Studien
Patienten
trotz
optimaler
Vorbereitung
unterschiedliche
Serumglu kosewerte
aufweisen und dennoch miteinander verglichen werden (Voraussetzung für eine
FDG-PET-Untersuchung für die Patienten dieser Studie war ein Serumglukosewert
von < 110 mg/dl).
2.5.6 Korrektur des SUV zur individuellen Serumglukose
Dass sich Patienten nur nüchtern einer FDG-PET Aufnahme unterziehen dürfen,
trägt der Tatsache Rechnung, dass das Verfahren vom Blutzuckerspiegel abhängig
ist. Trotzdem bleibt es nicht aus, dass Patientendaten in Studien miteinander
19
verglichen werden, bei denen unterschiedliche Glukosespiegel gemessen werden.
Die Arbeitsgruppe um Wong
65
hat deshalb in ihrer Studie die Glukosewerte der
Patienten normalisiert, um den Therapieverlauf verschiedener maligner Lymphome
miteinander vergleichbarer zu machen. In der vorliegenden Arbeit ist geprüft worden,
in wie weit eine glukosekorrigierte Aktivitätsberechnung (im folgenden SUV Glukose)
die Relevanz von FDG-PET Untersuchungen begünstigt. Die SUV-Parameter wurden
mit der Standardformel [SUV Glukose = (SUV x Glukose in mg/dl)/90 mg/dl] korrigiert.
2.5.7 Korrektur des SUV zur Körperoberfläche
Mit der Korrektur des SUV zur individuellen Körperoberfläche (body surface area, im
folgenden SUV bsa ) soll der Tatsache Rechnung getragen werden, dass die
Körpermasse dem Körperfettgehalt entsprechend variiert und Adipozyten nur mäßig
FDG akkumulieren
66,67
. Die Arbeitsgruppe um Yeung hat in ihrer Arbeit dargestellt,
dass die übliche Körpermassenkorrektur des SUV bei Patienten mit hoh em bodymass-index
(BMI)
Fehler
birgt
64
.
Yeung
et
al.
schlagen
daher
eine
Körperoberflächenkorrektur vor, die geringeren Schwankungen unterliegt. Für diese
Arbeit wurden die SUV-Werte mit der folgenden Formel korrigiert; (BSA =
Körpergewicht^0,425
x
Größe^0,725
x
0,007184);
(SUV BSA
=
SUV
x
BSA/Körpergewicht).
2.5.8 Korrektur des SUV zur Serumglukose und Körperoberfläche
Weiterhin
erfolgte
für
die
SUV-Parameter
eine
kombinierte
Glukose-
und
Körperoberflächenkorrektur.
2.5.9 Volumen (MTV) und Volumenprodukte (TLG)
Die alleinige Analyse von PET-Untersuchungen anhand von SUV-Parametern würde
die räumliche Ausdehnung und Beschaffenheit eines Tumor vernachlässigen
54
. In
der Klinik wird aktuell eine Bestimmung des metabolischen Volumens nur zur
20
Abgrenzung eines Bestrahlungsfeldes genutzt
Tumorlast für den Organismus abzuschätzen
untersuchen, ob
60
68
oder, um das Ausmaß der
. Deshalb ist es nicht abwegig zu
metabolische Volumina und Volumenprodukte
61,69,70
von
prognostischer Relevanz sind. Zunächst existierten nur Tiermodelle oder Studien
über das therapeutische Ansprechen für erwachsene NHL Patienten
61,69,70
. Eine
neuere Arbeit weist darauf hin, dass die Bestimmung des TLG im zeitlichen Verlauf
geeignet ist, das Ansprechen auf die Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit HL
vorherzusagen
57
.
2.6 Ziele der Arbeit
Während des Therapiemonitorings von Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin
Lymphom wurden zu zwei Zeitpunkten FDG-PET-Untersuchungen durchgeführt
[initiales PET und Interim-PET
(im zeitlichen Verlauf (Δ)]. Diese Untersuchungen
wurden für die vorliegende Promotionsschrift retrospektiv mit verschiedenen,
schwellenwertbasierten SUV – und Volumenalparametern ausgewertet.
Konkret sollte die Frage beantwortet werden, ob einer der o. g. Parameter
hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie einen so hohen positiv prädiktiven
Wert (PPW) aufweist, dass dieser Parameter klinisch relevant wäre (80 %). Eine
individuelle
Therapiesteuerung
wäre
dann
möglich.
Dazu
wurden
zunächst
verschiedene, schwellenwertbasierte und individuumsspezifisch korrigierte
SUV-
Parameter hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie überprüft. Es wurden ein
absoluter (2,5), ein softwarebasierter (ROVER, ABX, Radeberg) sowie mehrere
prozentuale Schwellenwerte zur Generierung der SUV-Parameter verwendet.
Zusätzlich
wurden
die
Parameter
bezüglich
der
patientenspezifischen
Körperoberfläche sowie des individuellen Serumglukosespiegels korrigiert.
In einem weiteren Schritt wurden verschiedene, metabolische Volumenparameter
(MTV und TLG, sowie Parameter der Gesamttumorlast) mit den oben beschriebenen
Schwellenwerten errechnet. Diese wurden dann mit den Tumorvolumina der
konventionellen Bildgebung (CIM) bezüglich des Ansprechen auf die Therapie
verglichen.
21
3. Patienten, Material, Methodik
3.1 Studiendesign
Die Arbeit ist als retrospektive Studie mit explorativem Charakter angelegt. Die
standardisierte Behandlung der Patienten und die standardisierte Bildgebung,
einschließlich der FDG-PET erfolgte gemäß TOP sowie im Rahmen der prospektiven
multizentrischen PET-2003-Studie (50-2714-He 1, Deutsche Krebshilfe e. V.;
Studienleitung: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Günter Henze, Charité Centrum 17, Klinik für
Kinderheilkunde m.S. Onkologie und Hämatologie, Campus Virchow-Klinikum,
Charité – Universitätsmedizin Berlin; Prof. Dr. med. Holger Amthauer, Klini k für
Radiologie und Nuklearmedizin, Otto-von-Guericke-Universität A.ö.R Magdeburg).
Als Referenzstandard galt die Entscheidung des interdisziplinären Tumorboards
unter Berücksichtigung aller klinischen und bildgebenden Untersuchungen inklusive
notwendiger histologischer Untersuchungen.
Die Durchführung der Studie wurde gemäß §§ 23, 24 der Strahlenschutzverordnung
beim Bundesamt für Strahlenschutz in Salzgitter angemeldet und genehmigt. Zur
Durchführung der Studie an den rekrutierenden Zentren lag eine Gen ehmigung der
jeweiligen Ethikkommission vor.
3.2 Patienten
Die hier ausgewerteten Patienten wurden im Rahmen der multizentrischen,
prospektiven PET-2003-Studie zwischen Dezember 2003 und September 2006
eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte retrospektiv von Oktober 2009 bis
Februar 2012.
Es konnten insgesamt 40 Kinder und Jugendliche rekrutiert werden. Sieben der 40
Patienten konnten nicht zur Auswertung herangezogen werden. Ursachen dafür
waren überschießende Tracerakkumulation in braunen Fettgewebe in einem
Patienten,
Abweichung
der
Angaben
zum
Körpergewicht
zwischen
DICOM
Datensatz und Patientenakte bei 2 Patienten, zum Zeitpunkt der Auswertung in den
Archiven nicht mehr vorhandene vollständige Datensätze von 4 Patienten. Von 33
22
Kindern und Jugendlichen (13 Mädchen, 20 Jungen; 8-17,8 [im Mittel 15,4±2,4]
Jahre); noduläre Sklerose, n=23; gemischtzellig, n=8; lymphozytenreich, n=2)
konnten die vollständigen FDG-PET-Datensätze (n=66) für diese Promotionsarbeit
verwendet werden.
3.3 Bildgebende Verfahren
3.3.1 Untersuchungszeitpunkte
Die initialen PET-Untersuchungen erfolgten nach Durchführung der protokollgemäß
durchgeführten konventionellen Bildgebung als additive Untersuchung vor Einleitung der
chemotherapeutischen Behandlung.
Die zweite FDG-PET-Untersuchung erfolgte nach Abschluss der ersten beiden
Zyklen Chemotherapie, wobei ein zeilticher Abstand von mindestens 14 Tagen
zwischen FDG-PET-Untersuchung und dem vorhergehenden Block Chemotherapie
eingehalten wurde.
3.4 Konventionelle Bildgebung (CIM)
3.4.1 CT
Computertomografische
Untersuchungen
wurden
mit
Mehrzeilen-
Computertomographen entsprechend den in den teilnehmenden Kliniken gültigen
Hausprotokollen vom Epipharynx bis Symphysenunterrand durchgeführt.
Die erzeugten Rohbilddaten wurden unter zu Hilfenahme gewebespezifischer
Faltungs-Kernels rekonstruiert (Lungen-, Weichteil- und Knochenfenster). Weitere
Details dazu im Therapieoptimierungsprotokoll zur PET-2003-Studie.
23
Abbildung 5).
a)
b)
a) Darstellung der Erfassung der Volumina in der konventionelle n Bildgebung vor Chemotherapie, b)
Erfassung der Volumina in der konventionellen Bildgebung nach Chemotherapie, gleicher Patient
wie in a).
3.4.2 Magnetresonanztomografie (MRT)
Entsprechend den gültigen TOP erhielten die Patienten im Rahmen des Stagings
eine
kontrastmittelgestützte
CT-Untersuchung
des
Thorax
sowie
kontrastmittelgestützte MRT-Untersuchungen der Halsregion, des Abdomens und
des Beckens.
Magnetresonanzaufnahmen wurden an Hochfeld-MR-Tomographen durchgeführt.
Unabhängig von der untersuchten Region bestand das Sequenzprotokoll aus T2gewichteten Sequenzen in allen 3 Schnittebenen sowie aus T1-gewichteten
Sequenzen in allen 3 Schnittebenen vor und nach Gabe von MRT -Kontrastmittel. Die
Daten wurden in jeder Studienklinik digital archiviert und für die ge gebenenfalls
externe Auswertung anonymisiert.
24
3.4.3 FDG-PET-Untersuchung
Die FDG-PET-Untersuchungen wurden an PET oder PET/CT-Vollringscannern
(ECAT EXACT 921, 47, Siemens, Erlangen, Deutschland; Biograph16, Siemens,
Erlangen, Deutschland) durchgeführt. In Anbhängigkeit der Patientengröße erfolgten
PET-Untersuchungen in 6 bis 8 Bettpositionen (Emissionsmessung 8 Minuten;
Transmissionsmessung 4 Minuten). Gemäß den Empfehlungen der Paediatric Task
Group der EANM
71
ist der Tracer FDG körpergewichtsadaptiert apppliziert worden
(Aktivität zur initialen PET, Ø 308 MBq ± 61.1 SD bei einem durchschnittlichen
Körpergewicht von im Mittel 58.57 kg ± 19.03 SD; Aktivität zum Interim-PET, Ø 294
MBq ± 62.1 SD bei einem durchschnittlichem Körpergewicht von im Mittel 58.70 kg ±
19.04 SD). Die untersuchten Kinder mussten vor der Untersuchung mindestens 8h
lang nüchtern gewesen sein, wobei der Blutzucker vor der Unteruchung kontrolliert
wurde
und
110
mg/Deziliter
nicht
überschreiten
durfte.
Aus
Gründen
der
Strahlenhygiene wurden zusätzlich 0,5 mg Furosemid/kg (maximal 20mg) i.v.
verabreicht und die Patienten angehalten, direkt vor der Untersuchung die Toilette
aufzusuchen. Die FDG-PET-Scans begannen 60-90 Minuten nach Injektion des
Tracers. Die Wartezeit zwischen Tracer-Applikation zur initialen PET wurde, um
vergleichbare Aussagen über den SUV zuerhalten, auch für die Interim-PET
eingehalten.
3.5 CIM und PET – Datenerhebung
3.5.1 CIM-Volumetrie
Die volumetrische Auswertung der KBV erfolgte zentral an einer dedizierten
Workstation
(e.soft4.0,
Leonardo,
Siemens
Medical
Solutions,
Erlangen,
Deutschland) im Konsensusverfahren durch zwei unabhängige Radiologen. Diese
waren in Unkenntnis über den klinischen Verlauf des jeweiligen Patienten. Fokus bei
der Volumenauswertung ist das Tumorvolumen der in der PET definierten
Hauptläsionen (siehe unten) gewesen. Das Volumen wurde mittels einer opensource software (OSIRIX, http://www.osirix-viewer.com) ermittelt. Hierfür wurde
manuell in jeder Schicht (Schichtdicke ≤5mm) eine ROI um die leading lesion gelegt.
25
Dies wurde so lange wiederholt bis die leading lesion in ihrer gesamten Ausdehnung
(cranio-caudal) erfasst wurde. Mittels ROI-Manager Funktion der Software wurde
dann das VOI ausgegeben und dokumentiert [siehe Abbildung 5)].
In der
Verlaufskontrolle wurde die Hauptläsion erneut aufgesucht und der o. g. Vorgang
wiederholt. Die Daten wurden dokumentiert.
3.5.2 FDG-PET-Datensätzen
Eine dedizierte Software (ROVER ®, ABX, Version v2.1.4, Radeburg, Deutschland)
stand für die Berechnung der Volumina und der korrespondierenden Aktivität zur
Verfügung. Dafür sind die Zielläsionen innerhalb von sphärischen oder zylindrischen
VOI-Masken erfasst worden. Mit einem software-eigenen Verfahren konnten
angrenzende,
physiologische
Anreicherungen
sicher
ausgeschlossen
werden.
Innerhalb der VOI-Maske wurde per Schwellenwertparameter (absolut [SUV mean_2,5 ],
relativ [SUV mean_40/50/60/70 ] oder automatisch [SUV mean_auto ]) Aktivität (SUV) sowie
Volumen (MTV) der Zielläsion software-gestützt berechnet.
a)
c)
b)
Abbildung 6). Patientin, 9 Jahre, Histo: noduläre Sklerose, Ann Arbor IIa, TG1. Darstellung einer
FDG-PET mit sphärischer VOI-Maske (rot) zur Erfassung einer Hauptläsion mit definiertem
Schwellenwert (40 % von SUV max ), korrespondierender Aktivität (SUV mean_40 , 7,1) und Volumen (33,3
ml) im axialen (a), coronaren (b) und sagittalen (c) Bild
26
3.5.2.1
Hauptläsion
Zunächst ist für jeden Patienten nur eine klinisch führende Hauptläsion definiert
worden. Dafür galten folgenden Kriterien; a) höchste FDG-Aktivität in initialer PET (i.
e. SUV max), b) größter Fokus mit ein oder mehr infiltrierten Lymphknotenstationen
(visuelle Beurteilung), c) Relevanz für den Therapieverlauf, (i. e. besteht eine
läsionsbedingte Kompromittierung angrenzender Organe fort).
Zuerst
ist
der
SUV max
der
Hauptläsion
bestimmt
worden.
Ferner
sind
durchschnittliche Aktivitäten (SUV mean) und korrespondierende Volumina (MTV mean)
der
Hauptläsion
mit
(SUV mean_2,5_40/50/60/70_auto
Parameter
wurden
verschiedenen
/MTV mean_2,5_40/50/60/70_auto )
entsprechend
der
Schwellenwertverfahren
berechnet
Serumglukose
worden.
(SUV Glukose)
und
SUVder
Körperoberfläche (SUV bsa ) korrigiert.
3.5.2.2
Volumenprodukte
Die Berechnung der Volumina, metabolic tumor volume (MTV mean_40/50/60/70/auto ) sind
Bestandteil der Isokonturberechung des Analyseprogramms. Zur Berechnung des
Volumenprodukts TLG wurde das Volumen der Hauptäsionen mit der mittleren bzw.
maximalen Aktivität (TLGmax/mean ) multipliziert.
3.5.2.3
Gesamttumorlast (∑)
Aufbauend
auf
Volumenprodukte
die
der
Berechnungen
zur
Hauptläsion
wurde
Bestimmung
in
einem
der
Volumina
weiteren
Schritt
und
die
Gesamttumorlast (∑ ) jedes Patienten berechnet. Hierzu sind für jeden Patienten alle
Läsionen, die vom referenzstandardbildenden Tumorboard als Manifestationen der
Grunderkrankung gewertet wurden, zu einem Gesamtvolumen (∑) zusammengefasst
worden. Ebenso wie bei der Hauptläsion sind das Gesamttumorvolumen (∑_MTV)
sowie das Gesamtvolumenprodukt (∑_TLG max/mean ) getestet worden.
27
3.6 Referenzstandard
Der Referenzstandard ist in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt worden.
Hierzu wurden alle verfügbaren klinischen Informationen der Patienten sowie
die
Ergebnisse der durchgeführten CIM, die histologischen und laborchemischen
Resultate sowie die Befunde der FDG-PET für die Dignitätsbeurteilung der
Einzelläsionen
herangezogen.
Alle
Patienten
unterzogen
sich
regelmäßigen
Verlaufsuntersuchungen zu denen Laboruntersuchungen, Röntgenthoraxkontrollen,
Ultraschalluntersuchungen - erst vierteljährlich (im ersten Jahr nach Therapieende),
dann halbjährlich (im 2. Jahr nach Abschluss der Therapie) und ab dem dritten Jahr
in
jährlichen
Abständen
-
gehörten.
Bei
Verdacht
auf
ein
Rezidiv
der
Grunderkrankung wurde die entsprechene Läsion histopathologisch verifiziert.
3.7 Statistische Analyse
Die statistische Auswertung der oben erwähnten Parameter erfolgte für die
Untersuchungszeitpunkte (initiale und Interim-PET/CIM) sowie für die Differenz der
Werte der Parameter zwischen den Untersuchungszeitpunkten (Δ). Hauptintention
war die Bestimmung eines semi-quantitativen FDG-PET-Parameters um das
Ansprechens auf die Therapie optimal differenzieren zu können. Als Gütekriterium
diente ein maximal hoher PPW bei 100 % NPW.
Zur Auswertung der Daten wurde die Software „R“ (R Foundation for Statistical
Computing, Wien, Österreich, http://www.R-project.org; Version 2.15.0) verwendet.
Sämtliche Daten wurden in Mittelwerten mit den dazugehörigen Spannweiten
angegeben. Aufgrund der limitierten Patientenzahl ist für Histogramme und
Normalverteilungstests ein nichtparametrisches Verteilungsmuster der SUV-Werte
und -Volumina angenommen worden. Unterschiede zwischen den Daten der
Patienten mit Rezidiv und den rezidivfreien Patienten sind mit dem Mann-Whitney-UTest
berechnet
worden.
Sensitivität,
Standardformeln errechnet worden.
Spezifität,
PPW
und
NPW
sind
mit
Die SUV-Varianten, deren Derivate und
Volumina wurde mit ROC-Analysen untersucht. Alle Tests wurden zweiseitig
durchgeführt und gelten mit einem p- Wert < 0,05 als signifikant.
28
4. Ergebnisse
FDG-Avidität der Tumore war Voraussetzung für die Auswertung und bestand bei
allen Patienten. Die Auswertung der PET-Untersuchungen von allen 33 Patienten
war für die Volumen-, Volumenproduktanalyse und die SUV-Analyse möglich. Drei
der 33 Patienten erlitten 10, 18 und 22 Monate nach Beendigung der Therapie ein
Rezidiv. Die Rezidive traten jeweils an initialen Lymphomlokalisationen auf. Die
verbliebenen
30
Patienten
befanden sich
zum
Zeitpunkt
der
Datenanalyse
(15.02.2012) in anhaltender Vollremission. Die detaillierten Patientencharakteristika
werden in Tabelle 5) dargestellt.
4.1 Analyse der SUV Parameter
4.1.1 Initiale FDG-PET-Untersuchung
Die mittels ROC-Analysen berechneten Ergebnisse zeigen, dass eine Vorhersage
auf
das
Ansprechen
der
Therapie
zum
Zeitpunkt
der
initialen
FDG -PET-
Untersuchung mit allen getesteten SUV-Parametern nicht möglich war und keine
signifikante Trennung zwischen Respondern- und non-Respondern erzielt werden
konnte. Als Beispiel sind nachfolgend die berechneten Werte für die Analyse unter
Verwendung des Parameters SUV max dargestellt (1_SUV max; cutoff: 10,8; AUC: 0,39;
p-Wert 0,552; Sensitivität: 66,7 %; Spezifität: 50 %; PPW: 11,8 %; NPW: 93,8 %; TP, 2;
TN, 15; FP, 15; FN, 1; [Abbildung 7]). Des Weiteren muss darauf hingewiesen werden,
dass der Parameter SUV mean_2.5 zu diesem Zeitpunkt nur bei 32 von 33 Patienten
anwendbar war. Aufgrund der Aktivierung von braunem Fettgewebe konnte mit dem
Schwellenwert 2.5 keine ausreichende Abgrenzung erfogen. Die vollständigen
Ergebnisse der analysierten SUV Parameter zum initialen Untersuchungszeitpunkt
werden in Tabelle 6) des Anhangs dargestellt.
29
1_SUV max
Abbildung 7)
ROC Analyse von SUV max zum initialen
FDG-PET; Abkürzungen; N, Anzahl
4.1.2 Interim-FDG-PET-Untersuchung
Die ROC-Analysen der SUV-Parameter zum Zeitpunkt der Interim-PET zeigten, dass
eine Differenzierung zwischen Respondern- und non-Respondern möglich ist.
Hierbei erzielten folgende Parameter die besten Resultate; 2_SUVmax (Grenzwert: 2,4;
AUC: 0,94; p-Wert: 0,014; PPW: 33,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN, 0);
2_SUVmean_40 (Grenzwert: 1,5; AUC: 0,92; p-Wert: 0,006; PPW: 30,0 %; NPW: 100 %; TP,
3; TN, 23; FP, 7; FN, 0); 2_SUVmax_bsa (Grenzwert:0,1; AUC: 0,93; p-Wert: 0,008; PPW:
33,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN 0) und 2_SUVmax_Glukose (Grenzwert: 2,0;
AUC: 0,92; p-Wert: 0,019; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 23; FP, 7; FN 0).
Verglichen mit der Delong-DeLong Clarke Pearson Kovarianz Matrix ergab sich kein
signifikanter
Unterschied
zwischen
den
vorerwähnten
Parametern.
Eine
patientenspezifische Korrektur der Parameter verschlechterte weder die AUC noch wurde
diese verbessert. Keine signifikante Unterscheidung war mit dem Parameter 2_SUVmean_2,5
möglich. Bei 15 von 32 Patienten lag die Restaktivität der Läsion oberhalb der
Nachweisgrenze. So konnte zum Beispiel nur von zwei der 3 Rezidivpatienten eine
Zielläsion mit diesem Parameter bestimmt werden. Eine sinnvolle Auswertung mit Hilfe
30
dieses Parameters war somit nicht möglich. Die Ergebnisse können in Tabelle 7) des
Anhangs und auszugsweise in Abbildung 8) eingesehen werden.
2_SUV max_
2_SUV max_Glukose
a)
b)
2_SUV mean_40
2_SUV mean_2,5
c)
d)
Abbildung 8) ROC Analyse von SUV Parametern zum Interim-FDG-PET. Ergebnisse für a), 2_SUV max ; b), 2_SUV max_Glukose ; c), 2_SUV mean_40 und d), 2_SUV mean_2,5 ; N, Anzahl
31
4.1.3 FDG-PET-Untersuchungen im zeitlichen Verlauf (Δ)
Die ROC-Analysen der SUV Parameter im zeitlichen Verlauf zeigten ebenfalls, dass
das Ansprechen auf die Therapie vorhersagbar ist. Beste Resultate erzielten
ΔSUVmax (Grenzwert: 75,0 %; AUC: 0,91; p-Wert: 0,015; PPW: 33,3 %; NPW: 100,0 % TP,
3; TN, 24; FP, 6; FN 0); ΔSUVmean_40 (Grenzwert: 74,1%; AUC: 0,89; p-Wert: 0,025; PPW:
27,3 %; NPW: 100,0 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN 0); ΔSUVmax_bsa (Grenzwert: 75,3 %;
AUC: 0,97; p-Wert: 0,003; PPW: 60,0 %; NPW: 100,0 % TP, 3; TN, 28; FP, 2; FN 0) und
ΔSUVmax_Glukose (Grenzwert: 2,0 %; AUC: 0,92; p-Wert: 0,019; PPW: 42,9 %; NPW: 100,0
%TP, 3; TN, 23; FP, 7; FN 0). Bei den ΔSUVmean Parametern war auffällig, dass die
Empfindlichkeit
mit
größer
werdenden
Schwellenwerten
zunahm
(ΔSUV _mean40/50/60/70 ; AUC: 0,89 versus AUC: 0,91 versus AUC: 0,95 versus AUC:
0,95). Verglichen mit der Delong-DeLong Clarke Pearson Kovarianz Matrix ergab sich
kein signifikanter Unterschied zwischen all den vorerwähnten Parametern in diesem
Abschnitt. Auch die patientenspezifische Korrektur der Parameter zeigte weder eine
Verbesserung noch eine signifikante Verschlechterung der AUC-Berechnungen. Keine
signifikante Unterscheidung war wieder mit dem Parameter SUVmean_2,5 möglich. Nur einer
von 3 Rezidivpatienten wurde aus oben aufgeführten Gründen erkannt. Die Ergebnisse
sind vollständig in Tabelle 8) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 9)
dargestellt.
32
ΔSUV max
ΔSUV max_bsa
a) .
ΔSUV mean_40
b)
ΔSUV mean_2,5
c)
d)
Abbildung 9) ROC-Analyse von SUV-Parametern im zeitlichen Verlauf. Ergebnisse für a) ΔSUV max ;
b) ΔSUV max_bsa , c) ΔSUV mean_40, d) ΔSUV mean_2,5; N, Anzahl
33
4.2 Analyse der Volumenparameter (MTV, TLG, CIM)
4.2.1 Initiale FDG-PET-Untersuchung versus initiale CIM
Die ROC-Analysen der Volumenparameter, sowohl aus der initialen konventionellen,
wie auch aus der initialen FDG-PET-Bildgebung zeigten, dass keine Unterscheidung
zwischen Respondern und Nonrespondern bei Kindern und Jugendlichen mit
Hodgkin Lymphom möglich ist [(1_MTV 40: Grenzwert: 46,1; AUC: 0,49; p-Wert: 0,975;
Sensitivität: 66,7 %; Spezifität: 63,3 %; PPW: 15,4 %; NPW: 95,0 %; TP, 2; TN, 19; FP, 11,
FN, 1); (1_CIM: Grenzwert: 182,30; AUC: 0,55; p-Wert: 0,837; Sensitivität: 66,7 %;
Spezifität: 56,7 %; PPW 13,3 %; NPW 94,4 %; TP, 2, TN, 17, FP, 13, FN, 1)]. Vollständig
können die Ergebnisse im Anhang in Tabelle 9) und 10) sowie auszugsweise in Abbildung
10) beurteilt werden.
1_CIM
1_MTV 40
a)
b)
Abbildung 10) ROC-Analyse von Volumenparameter
Ergebnisse für a), 1_CIM und b), 1_MTV 40 . N, Anzahl
34
zur
initialen
FDG-PET-Untersuchung.
4.2.2 Interim-FDG-PET Untersuchung versus Interim-CIM
Die ROC-Analysen demonstrierten, dass es möglich ist, mit den Parametern
TLGmax_40/50/60_auto
Responder
von
Non-Respondern
zu
differenzieren
(TLGmax_40,
Grenzwert: 1,68; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100,0 %; TP, 3 TN, 22;
FP, 8; FN, 0). Im Gegensatz dazu war das in der konventionellen Bildgebung
gemessene Volumen zum 2. Zeitpunkt (CIM-2) nicht geeignet, alle Rezidivpatienten
zu detektieren (Grenzwert: 44,2 ml; AUC, 0,68; p-Wert=0.332; PPW: 28,6 %; NPW:
96,2 %; TP, 2; TN, 25; FP, 5; FN, 1). Gleiches trifft zum 2. Zeitpunkt für die
Parameter MTV -und TLG mean zu (Produkt SUV mean * MTV); [(MTV 40, Grenzwert: 8,2;
AUC: 0,72; p-Wert: 0,198; PPW: 66,7 %; NPW: 96,7 %;TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN, 1);
(TLG mean_40 , Grenzwert: 25,80; AUC: 0,86 p-Wert: 0,048; PPW: 66,7 %; NPW: 96,7 %;
TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN, 1)]. Eine vollständige Darstellung der Ergebnisse ist in den
Tabellen 9) und 11) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 11) einsehbar.
35
2_TLG max_40
2_TLG max_50
a)
b)
2_TLG max_60
2_CIM
c)
d)
Abbildung 11) ROC Analyse von CIM und TLG Parametern zum Zeitpunkt 2. Ergebnisse für a)
2_TLG max_40 , b) 2_TLG max_50 , c) 2_TLG max_60 und d) 2_CIM; N, Anzahl
36
4.2.3 FDG-PET-Volumen im zeitlichen Verlauf (Δ) versus ΔCIM
Die ROC-Analysen für Volumenparameter im zeitlichen Verlauf lieferten folgende
Ergebnisse: Eine Differenzierung zwischen Responder und Non-Responder war mit
den Parametern ΔMTV 40 - , allen ΔTLG max
-
und ΔTLG mean_40/50/60 möglich. Die
statistische Analyse der Volumina, die mit konventioneller Bildgebung gemessen
wurden, erzielte eine hohe Trennschärfe (ΔCIM_Vol, AUC: 0,89, p-exact: 0,003;
PPW: 33,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN, 0 ). Allgemein wurde die größte
AUC mit ΔTLG max Parametern erzielt [(ΔTLG max_40 ; Grenzwert: 98,77 %; AUC: 0,8; pWert: 0,097; PPW: 25,0 %; NPW 100 %; TP, 3; TN, 21; FP, 9; FN, 0); (ΔTLGmax_50;
Grenzwert: 98,24 %; AUC 0,8; p-Wert: 0,097 PPW: 25,0 %; NPW: 100,0 %; TP, 3; TN, 21;
FP, 9; FN, 0)]. Ferner verschlechterte sich die Empfindlichkeit mit zunehmendem
Schwellenwert (ΔMTV _40/50/60/70 ; AUC: 0,73 versus AUC: 0,69 versus AUC: 0,63
versus AUC: 0,59; bezogen auf die Hauptläsion). Eine Gesamtübersicht der
gewonnenen Ergebnisse ist in Tabelle 9) und 12) des Anhangs sowie auszugsweise
in Abbildung 12) dargestellt.
37
ΔTLG max_40
ΔCIM
a)
b)
ΔMTV 40
ΔMTV 70
c)
d)
Abbildung 12) ROC-Analyse von CIM- und FDG-PET-Volumen-Parametern im zeitlichen Verlauf.
Ergebnisse für a) ΔTLG max_40 ; b) ΔCIM, c) ΔMTV 40 und d) ΔMTV 70; N, Anzahl
4.3 Analyse der Gesamttumorlast (∑MTV, ∑TLG)
4.3.1 Initialen FDG-PET-Untersuchung
Unter Berücksichtigung der Gesamttumorlast war ebenfalls keine Vorhersage des
Ansprechens auf die Therapie zum initialen Zeitpunkt mit FDG-PET-Parametern
(MTV, TLG, SUV) möglich. Auf eine Zusammenfassung wird deshalb verzichtet, eine
detallierte Darstellung kann in Tabelle 10) eingesehen werden.
38
4.3.2 Interim-FDG-PET-Untersuchung
Die Ergebnisse der ROC-Analysen der Parameter zur Gesamttumorlast zum
Zeitpunkt
2
zeigten
Folgendes;
mit
2_∑_TLG max
Parametern
(Ausnahme
2_∑_TLG max_70 ) ist eine Differenzierung zwischen Respondern und Nonrespondern
möglich (2_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %;
NPW: 100 %; TP, 3; TN,
22; FP, 8; FN, 0). Keine Unterscheidung war mit den
Parametern 2_∑_MTV und 2_∑_TLG mean möglich; ein Rezidivpatient wurde jeweils
nicht erfasst [(2_∑_MTV 40; Grenzwert: 8,6; AUC: 0,72; p-Wert: 0,193; PPW: 0,667;
NPW: 0,967; TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN 1), (2_∑_TLG mean40 ; Grenzwert: 25,80; AUC:
0,856; p-Wert: 0,048; PPW: 66,7 %; NPW: 96,7 %; TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN, 1)]. Detailliert
sind die Ergebnisse in Tabelle 11) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung
13) dargestellt.
2_∑_TLG max_40
2_∑_MTV _40
a)
b)
Abbildung 13) ROC-Analyse von FDG-PET Volumen Parametern zum Zeitpunkt 2. Ergebnisse für
a) 2_∑_TLG max_40 und b) 2_∑_MTV _40; N, Anzahl
39
4.3.3 Gesamttumorlast im zeitlichen Verlauf (Δ)
Es konnte bewiesen werden, dass alle Volumenparameter der Gesamttumorlast
gemessen im zeitlichen Verlauf in der Lage sind, Responder von Nonrespondern zu
differenzieren (Ausnahme Δ_∑_MTV_ 70, ein Rezidivpatient wurde nicht erfasst).
Darüber hinaus wiesen alle diese Parameter eine höhere Trennschärfe auf, als die
Parameter, die alleinig die Hauptläsion erfassten [(Δ_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67;
AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0) versus
(Δ_TLG max_40 ; Grenzwert: 98,77 %; AUC: 0,8; p-Wert: 0,097; PPW: 25,0 %; NPW 100 %;
TP, 3; TN, 21; FP, 9; FN, 0)]. Verglichen mit der Delong-DeLong-Clarke-PearsonKovarianz-Matrix ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den ∑
Parametern zum Zeitpunkt der Interim-FDG-PET und den ∑ Parametern im zeitlichen
Verlauf [(2_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %;
NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0), (Δ_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC:
0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0)]. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 12) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 14)
dargestellt
40
Δ_∑_TLG max_40
2_∑_TLG max_40
a)
Δ_TLG max_40
b)
Δ_∑_MTV _70
c)
d)
Abbildung 14) ROC-Analyse von FDG-PET-Volumen-Parametern. Ergebnisse für
Δ_∑_TLG max_40 , b) ∑_2_TLG max_40 , c) Δ_TLG max_40 und d) Δ_∑_MTV _70; N, Anzahl
41
a)
4.4 Fallbeispiele
Nachfolgende Fallbeispiele sollen die Indikation der FDG-PET-Untersuchung und
den Informationszugewinn für die Therapiesteuerung aufzeigen.
Fallbeispiel 1:
Dieser Patient mit mediastinaler Lymphommanifestation wurde initial nach Ann Arbor 2EA
risikostratifiziert. Damit wurde der Patient der Therapiegruppe 2 zugeordnet. In der
Verlaufskontrolle wurde in der CT-Untersuchung eine Größenreduktion des Lymphoms um
99,7 % von 816 ml auf 2,6 ml festgestellt. Der mit dem roten Kreis indizierte
Residualbefund war kleiner als 2,5 cm und wurde nicht als Restlymphom gewertet. In der
FDG-PET-Untersuchung konnte jedoch festgestellt werden, dass ein metabolisch aktiver
Restbefund mit einem SUVmean_50 von 3,3 vorhanden war. Der Patient erlitt 22 Monate
nach Therapieende ein Rezidiv.
Abbildungen 15)
a)
c)
b)
d)
a) CT und b) PET zum Aufnahmezeitpunkt; c) CT und d) PET im Verlauf
42
Fallbeispiel 2:
Der Patient wurde ambulant mit B-Symptomatik auffällig. Nach stationärem Staging wurde
der Patient entsprechend Ann Arbor Stadium 2EB mit mediastinalem Bulk klassifiziert.
Therapiert wurde der Patient mit 6 Zyklen Chemotherapie in der Therapiegruppe 3 nach
TOP.
Diese Bilder zeigen die Befunde des Patienten während der Verlaufskontrolle. Ein großer
residualer Befund von 166 ml ist in der
CT-Diagnostik ersichtlich. In der FDG-PET
wiederum ist kein Restbefund offenbar. Nach Therapieende blieb der Patient im weiteren
klinischen Verlauf bislang in kompletter Remission (82 Monate).
Abbildungen 16)
a)
b)
a) CT und b) PET jeweils im Therapieverlauf
43
5. Diskussion
FDG-PET basierte SUV-Parameter
Ultraschall,
CT
und
MRT
gehören
als
bildgebende
Verfahren
zu
den
Standarduntersuchungen in der Nachsorge der Patienten mit Hodgkin Lymphom
72
.
Um möglichst vor dem Nachweis morphologisch sichtbarer Veränderungen das
Ansprechen auf die Therapie einschätzen zu können, ist die FDG -PET als
metabolische
Verlaufsuntersuchung
Untersuchungsverfahren
ist
der
eingeführt
konventionellen
worden.
Bildgebung
Dieses
bezüglich
der
Vorhersage des Therapieverlaufs bei Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen
mit Hodgkin Lymphom überlegen
26,49,50,73,74
. Mit Hilfe der FDG-PET sollen einerseits
Patienten mit einem erhöhten Risiko für Rezidiventwicklungen erkannt werden.
Andererseits kann geprüft werden, ob Patienten mit guter Prognose durch den
möglichen Verzicht auf eine Strahlentherapie von einer geringeren Therapietoxizität
profitieren können. Der Einsatz der FDG-PET-Untersuchung zur Therapiesteuerung
für Verlaufskontrollen wird daher inzwischen vom IHP empfohlen
52,53
.
Für die Bewertung des Ansprechens auf die Therapie hat sich die rein visuelle
Beurteilung der FDG-PET anhand der Deauville-Kriterien
valide Methode erwiesen
51
75
als eine robuste und
. Allerdings kann zum frühen Untersuchungszeitpunkt,
zum Beispiel bereits nach Abschluss der ersten beiden Zyklen Chemotherapie, nur
ein niedriger PPW erzielt werden. Der NPW der Interim-FDG-PET ist dagegen
exzellent
26,49,50,73,74
.
Zunächst ist entsprechend der Empfehlungen des „IHP in Lymphoma“ und nach der
Etablierung der Deauville-Kriterien
52,75
die visuelle Befundung von FDG-PET-
Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom Goldstandard.
Der mögliche Gewinn von semi-quantitativen Parametern ist zum aktuellen Zeitpunkt
noch nicht abschließend geklärt, wenngleich die Empfehlungen des „IHP in
Lymphoma“
den
SUV max
als
auch
Parametern einen Nutzen einräumen
den
52
schwellenwertabhängigen
SUV mean -
. Würde ein SUV-Parameter zuverlässig
Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko von Patienten ohne Rezidivrisko differenzieren,
44
wäre es möglich, das Ausmaß der unerwünschten Sekundärwirkungen einer
Radiochemotherapie durch individuelle und risikoadaptierte Therapies trategien zu
reduzieren
28,29,32,76,77
konnten Furth et al.
ohne Gefährdung der sehr guten Heilungsrate
26
18
. Bereits 2009
zeigen, dass die Analyse semi-quantitativer FDG-PET-
Parameter den visuell erhobenen Befund unterstützt. Mit der kombinierten Analyse
von
visuellem
Befund
und
SUV max
im
Lymphomresiduum
nach
2
Zyklen
Chemotherapie konnte ein PPW von 67 % (Grenzwert von 58 % SUV max-Reduktion
zwischen initialer PET und Interim-PET) ermittelt
werden
26
. Eine weitere
Verbesserung des PPWs unter Berücksichtigung individueller SUV-Korrekturfaktoren
beziehungsweise metabolischer FDG-PET-Volumina war Ziel dieser Arbeit.
Dafür sollte als untere Grenze ein PPW von mindestens 80 % angestrebt werden,
um die jungen Patienten, bei denen im Allgemeinen eine sehr gute Heilungschance
besteht, keinesfalls unnötiger zusätzlicher Therapietoxizität durch die (vermeintlich)
falsche Annahme eines erhöhten Rezidivrisikos auszusetzen.
Dieses Ziel konnte anhand der hier präsentierten Daten nicht erreicht werden. Der
PPW lag für die Analyse des SUV max_bsa im zeitlichen Verlauf (ΔSUV max_bsa) bei 60
%. Diese Korrektur des ΔSUV max (de-facto Standard in der semiquantitativen
Auswertung von FDG-PET-Daten) mit patientenspezifischem BSA-Wert ergab
allerdings keinen statistisch relevanten Zugewinn; durch einfache ΔSUV max-Analyse
wurde ein PPW von 50 % erreicht. Unter Zuhilfenahme einer DeLong-DeLongClarke-Pearson Kovarianz-Matrix konnte für keinen der Werte eine statistisch
signifikante Überlegenheit nachgewiesen werden.
Bei der Analyse aller geprüften schwellenwertbasierten SUV mean-Parametern wurde
demgegenüber eine Zunahme falsch positiver FDG-PET-Befunde beobachtet. Dies
führte sowohl zum Zeitpunkt der Interim-PET als auch in der delta-Analyse zu einer
weiteren Abnahme des PPW im Vergleich zur Analyse des SUV max bzw. SUV max_bsa .
Am ehesten läßt sich diese Diskrepanz mit Hilfe der Histologie des HL erklären
78
.
Tatsächlich sind nur 0,1-1,0 % der Zellen einer HL-Manifestation maligne (i. e. ReedSternbergzellen;
Zellen
L&H-Zellen [lymphozytär/histiozytäre Zellen]). Diese
etablieren
Wirtsorganismus
ein
zu
entzündliches
entgehen.
Milieu,
Diese
um
Entzündung
45
dem
wenigen
Immunsystem
ihrerseits
imponiert
des
als
Raumforderung in der CIM und als kräftiges Signal in der FDG-PET und wird
unvermeidbar mitgemessen
Zytotaxis
gestört
und
79
die
. Nach Beginn einer Chemotherapie wird die lokale
für
die
HL-Zellen
notwendige
Umgebung
Entzündungszellen vernichtet; allerdings nicht primär die HL-Zellen
79
aus
. Letztlich
reduziert sich der Stoffwechsel in der Restläsion auf einen geringen Anteil aktiver
maligner Zellen – hypothetisch am ehesten darstellbar durch den SUV max. Ein
SUV mean führt somit durch Abschwächen des Signals zu einer Unterschätzung der
tatsächlichen Aktivität. Dies wurde insbesondere bei niedrigen SchwellenwertParametern offensichtlich (SUV mean_40%/50% ). Demgegenüber verbesserte sich die
AUC bei höheren, prozentualen Schwellenwert-Parametern (i. e. SUV mean_60%/70% ).
Darüberhinaus soll nicht unerwähnt bleiben, dass insbesondere bei kleinen Läsionen
Partialvolumeneffekte zu einer Fehlinterpretation führen können
80
.
Bei der Berechnung des SUV werden individuelle Faktoren bisher in der klinischen
Routineuntersuchung nicht berücksichtigt, die möglicherweise negativen Einfluss auf
den PPW haben. Im folgenden Abschnitt werden diese Einflussgrößen sowie deren
jeweilige Korrekturmechanismen diskutiert.
Standardmäßig wird der SUV-Parameter körpergewichtsbezogen korrigiert, da auch
die applizierte Tracermenge in Abhängigkeit vom Körpergewicht b erechnet wird
65
63–
. Für übergewichtige Patienten ist das von Bedeutung, da Adipozyten nur
vermindert FDG aufnehmen. Bei Kindern und Jugendlichen im Wachstum mit
dynamischer Fettumverteilung erscheint eine Korrektur dieses Faktors ebenfalls
sinnvoll. Die bisher verfügbaren Daten aus der Literatur stützen sich überwiegend
auf Erwachsene mit gleichbleibendem BSA während der Therapie
66,67
Arbeit
Korrektur
konnte
zunächst
demonstriert
werden,
dass
eine
. In dieser
zur
Körperoberfläche den PPW erhöht. Eine signifikante Erhöhung des PPW (z. B.
ΔSUV max_bsa versus ΔSUV max; PPW:60 % bzw. 50 % ) konnte jedoch mit einer
Delong-DeLong-Clarke-Pearson-Kovarianz Matrix nicht nachgewiesen werden.
In einem weiteren Auswertungsansatz wurde überprüft, ob eine Normierung der
Serumglukose den PPW erhöht. Hintergrund dieser Korrektur ist, dass die
Sensitivität
der
FDG-PET-Untersuchung
im
Zusammenhang
mit
dem
Blutzuckerspiegel steht. Das bedeutet, dass eine Zelle mit Enregiedefizit mehr
46
Glukose bzw. Glukoseanaloga aufnimmt als eine energiegesättigte Zelle
81,82
. Da es
trotz optimaler Patientenvorbereitung nicht möglich und nicht erstrebenswert ist, alle
Patienten auf ein gleiches Blutzuckerniveau einzustellen, ist eine mathematische
Angleichung der verschiedenen Serumglukosespiegel
miteinander vergleichen zu können
65
hilfreich, um Patienten
. Eine Verbesserung der prognostischen
Trennschärfe bezüglich Responder versus Nonresponder konnte damit allerdings
nicht erzielt werden (ΔSUVmax, PPW:50 % versus ΔSUVmax_Glukose, PPW:42,9 %).
Der Versuch, die Tumorläsionen durch einen absoluten Schwellenwert abzugrenzen
(SUV mean_2,5 ), führte zu keinem verwertbaren Ergebnis und kann daher zur
Auswertung
empfohlen
von
FDG-PET-Untersuchungen
werden.
Letztendlich
wurden
dieses
Patientenkollektivs
Restläsionen
von
nur
2
nicht
der
3
Rezidivpatienten erfasst und ein Patient als Nonresponder erkannt. Die Anwendung
eines festen Schwellenwertes führte dazu, dass einige Untersuchungen nicht zur
Analyse herangezogen werden konnten, da entweder die Hintergru ndaktivität
bereits über dem Schwellenwert (vgl. initiales PET, SUV mean_2,5 32/33 Patienten)
oder die Aktivität der Restläsionen in der Interim-PET unter dem Schwellenwert lag
(Interim-PET, SUV mean_2,5 15/33 Patienten).
FDG-PET-basierte Volumenparameter
Ob MTV oder TLG Parameter einen Nutzen für das Therapiemonitoring haben
werden, wird in der Literatur momentan diskutiert. Schon 1999 hatten Larson et al.
die total lesion glycolysis definiert, um das Ansprechen auf die Therapie mittels
FDG-PET
bei
verschiedenen
Tumorentitäten
Rektumkarzinom) überprüfen zu können
56
(Magen-,
Lungen-
und
. Die TLG beschreibt sowohl das FDG-
PET generierte Volumen als auch die Aktivität einer bestimmten Zielläsion. Der
Nachweis von Larson et al., dass die TLG im zeitlichen Verlauf (ΔTLG) zumindest
einen zusätzlichen Nutzen neben der SUV max Berechnung zur Frage einer
Therapieantwort verschiedener Malignome haben kann, wird heute als Pionierarbeit
bezüglich der Therapiekontrolle mit metabolischen FDG-PET-Volumina angesehen
56
.
47
Die vorliegende Arbeit unterstreicht, dass metabolische Volumina besser geeignet
sind zwischen Respondern und Nonrespondern zu unterscheiden als Volumina, die
mit anatomisch-morphologischer Bildgebung generiert wurden. In erster Linie trifft
dies auf TLG max-Parameter zu, bei denen das metabolische Volumen mit dem
SUV max multipliziert wurde. Diese waren den Volumenparametern der CIM bei der
Differenzierung zwischen Respondern und Nonrespondern geringradig überlegen.
Festgehalten werden kann, dass TLG max Parameter im zeitlichen Verlauf, bezogen
auf die Gesamttumorlast den höhsten PPW erzielten (Δ_∑_TLG max_40 PPW:42,9
versus CIM, PPW: 33,3 %)
Insgesamt zeigte sich für die Vorhersage des Therapieerfolgs eine leichte
Verbesserung des PPW mittels Volumenparametern der Gesamttumorlast (∑)
gegenüber den Volumenparametern der Hauptläsion. Darüber hinaus kann für die
Volumenparameter TLG max die Aussage getroffen werden, dass sowohl zur InterimFDG-PET als auch im zeitlichen Verlauf (Δ) eine sehr gute Unterscheidung zwischen
dem Ansprechen auf die Therapie einerseits und einem Rezidiv andererseits möglich
ist.
Schlussendlich
muss
allerdings
festgehalten
werden,
dass
auch
die
metabolischen Volumenparameter den positiv prädiktiven Wert gegenüber der
ΔSUV max-Analyse nicht erhöhten.
Sharma et al. haben erstmalig den Nutzen von metabolischen Volumenparameter für
das Therapiemonitoring bei Kindern und Jugendlichen mit malignen Lymphomen
untersucht. Eine Reduktion von 87.4 % des SUV max im zeitlichen Verlauf zwischen
initaler- und Interim-PET stand einer Reduktion von 96.4 % des TLG max gegenüber
(bei Sharma et al, metabolic tumor burden)
57
. Sie demonstrierten damit, dass der
Parameter TLG max zwischen Responder und Nonrespondern zu unterscheiden
vermag. Im Unterschied zur vorliegenden Arbeit benutzten Sharma et al. die aus der
PET/CT koregistrierten CT-Daten, um die maximale Längsausdehnung einer
jeweiligen Läsion zu bestimmen. In der vorliegenden Arbeit wurde n für die
Berechnung der metabolischen Volumenparameter reine FDG -PET-Datensätze
verwendet,
was
als
Ursache
für
die
unterschiedlichen
Studienresultate
herangezogen werden kann. Weiterhin muss angemerkt werden, dass Sharma et al.
biologisch
und
prognostisch
heterogene
Patientenpopulation miteinander verglichen
48
NHL57
und
HL-Patienten
in
einer
. An dieser Stelle sei auf die sehr
guten primären Heilungsraten des HL im Kindes und Jugendalter hingewiesen und
auf die Tatsache, dass die Zellen einer Hodgkin Lymphom-assoziierten Läsion nur
zu circa 0,1-1 % maligner Genese sind.
Zurück zu den Folgen der Chemotherapie auf das zelluläre Mikromilieu eines
Hodgkin
Lymphoms;
Makrophagen
strömen
in
involvierte
Lymphknoten
und
betroffene Areale ein und verursachen durch monozytären Abbau von Zelldetritus
eine erhöhte Stoffwechselaktivität
83
. Bei makroskopisch nahezu konstantem Bild (i.
e. stabilen Volumen) ändert sich die zelluläre Zusammensetzung hin zu mäßiggradig
stoffwechselaktiven Abräumzellen und weiterhin hochstoffwechselaktiven restlichen
HL-Zellen
83
. Dadurch wird klar, dass die volumenbasierten Parameter nicht
eindeutig zu einer Verbesserung des AUC beitragen konnten. Bezüg lich eines HL
bilden
diese
wohl
ähnlich
den
gemittelten
SUV-Werten
ein
heterogenes
Zellkonglomerat ab. Das bestärkt die Annahme, dass in soliden Malignomen, wie z.
B. Ösophaguskarzinomen oder auch Mesotheliomen mit einer hohen kanzerogenen
Zellzahl der Therapieerfolg mit FDG-PET Volumenparametern (i. e. TLG) besser
prognostiziert werden kann als mit einer SUV max-Analyse
84,85
. Dass bedeutet, wenn
für das Therapiemonitoring eine metabolische Volumenreduktion als Kriterium für
das Ansprechen auf die Therapie genutzt wird, können mit TLG- und MTVParametern individuelle und risikoadaptierte Therapieregime gestaltet werden.
Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Analyse der Parameter im zeitlichen Verlauf
(Δ) gegenüber einer Erfassung zu einem festen Zeitpunkt (Interim-PET/CIM) einen
höheren PPW aufwies. Verständlich wird dies, wenn man zunächst von folgenden
Voraussetzungen
ausgeht:
Jede
der
an
der
PET-2003
Multicenter
Studie
teilnehmende Klinik führte FDG-PET-Untersuchungen wie in den TOP vorgesehen
durch
39
. „Biologische“
und „technische“ Einflussfaktoren auf den Bilddatensatz
wurden dazu auf ein maximal zu tolerierendes Maß begrenzt; das beinhaltete sowohl
eine standardisierte Scannerkalibrierung und Synchronisation sowie fachgerechte
Tracerapplikation
einerseits
und
andererseits
eine
bestmögliche
Patientenvorbereitung und -führung vor und während der Untersuchung
54
. Es
bleiben institutscharakteristische Faktoren, wie scannerspezifische Signalerfassung
und Bildrekonstruktion,
die ihrerseits Einfluss auf den Bilddatensatz nehmen
54
.
Larson et al. hatten schon 1999 beschrieben, dass mit einer Korrelation der
49
Parameter zum initialem und Interim Zeitpunkt, die prognostische Trennschärfe von
FDG-PET-Parametern erhöht werden kann, da institutspezifische Einflussfaktoren
minimiert werden. Die Rezidivwahrscheinlichkeit ist dann umso geringer, je stärker
ein zur Prognose genutzter Parameter im zeitlichen Verlauf prozentual r eduziert wird
56
. Dies wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen erfolgreich nachvollzogen und
26,27,57
konnte in der vorliegender Arbeit erneut bestätigt werden (ΔSUV max, AUC:
0,96, versus 2_SUV max, AUC: 0,92).
Eine Einschränkung der Aussagekraft entsteht durch die geringe Patientenanzahl und die
sehr niedrige HL-Rezidivprävalenz (bei bis zu 97%iger primärer Heilung im Kind esund Jugendalter), die damit zum Ursachengefüge eines niedrigen PPW beitragen.
Des Weiteren muss auf den retrospektiven Charakter dieser Studie hingewiesen
werden.
Unabhängig davon sollte weiter darüber diskutiert werden, ob die Empfehlungen des
„IHP in lymphoma“, Untersuchungen zum frühen Zeitpunkt der Therapie als
Responsekriterium zu verwenden, uneingeschränkt gültig sind. So war im F all dieser
Arbeit
für
21
der
Radio/Chemotherapie
30
noch
rezidivfreien
nicht
Patienten
abgeschlossen.
Es
zur
ist
Interim-PET
daher
nicht
die
völlig
ausgeschlossen, dass zum Untersuchungszeitpunkt bei diesen Patienten maligne
Zellresiduen vorhanden waren. Diese wurden zwar am Ende der Therapie
ausnahmslos eliminiert, könnten aber in der Verlaufsuntersuchung nach 2 Zyklen
Chemotherapie noch eine hohe Zahl von falsch positiven Ergebnissen verursacht
haben. Anschaulich wird dieser Sachverhalt, wenn man sich ver gegenwärtigt, dass
Tumoren erst ab einer Zellzahl von 10 10 -10 11 klinisch auffällig werden
86
. Die
Chemotherapiezyklen verkleinern die Zellzahl um jeweils den gleichen Anteil.
86
.
Werden die Tumore nun um 1,5-2 Größenordnungen pro Therapiezyklus reduziert
(nach 2 Zyklen Chemotherapie kann demnach von circa 10 7 - 10 8 Zellen
ausgegangen werden), kann in den Untersuchungen (hier Interim-PET) während der
Therapie trotzdem eine entsprechende Zellzahl vorhanden bleiben, die erst nach
vollständiger Therapie nicht mehr nachweisbar ist
In
künftigen
Studien
werden
86
Untersuchungen
.
von
koregistrierten
PET/CTs
standardmäßig durchgeführt werden, weil diese eine deutlich bessere räumliche
50
Auflösung durch genaue anatomische Zuordnung ermöglichen als reine PETScanner.
Diese
benötigten
noch
eine
Transmissionsmessung
zur
Schwächungskorrektur. Die Patientengruppe der vorliegender Arbeit ist nicht
ausnahmslos mit dem innovativeren Verfahren untersucht worden. Die schlechtere
anatomische Zuordnung im Vergleich zur PET/CT kann zu falsch positiven Befunden
geführt haben, da physiologische Anreicherungen nicht immer ausreichend sicher
von pathologischen getrennt werden konnten.
Im Wesentlichen sollten künftig kombinierte PET/CT-Untersuchungen einer zeitlich
versetzten Abfolge von Einzeluntersuchungen beider Verfahren vorgezogen werden.
Die Schwächungskorrektur in Form einer low-dose-CT (respektive ultra-low-dose) ist
zwar 10-fach höher als bei einer Transmissionsmessung eines reinen PET Scanners. Eine diagnostische CT bedeutet hingegen eine 100-fach höhere
Strahlenexposition im Vergleich zur ultra-low-dose-CT
91
. Weiterhin wird mithilfe
dieser Untersuchung, die räumliche Auflösung und damit Sensitivität und Spezifität
der Bildgebung gegenüber den singulären PET-Scannern erhöht
durch
die
Koregistrierung
die
Rate
an
teils
notwendigen
90
. Ebenso wird
Sedierungen
im
pädiatrischen Patientenkollektiv verringert und verbessert zudem die Compliance
aufgrund verkürzter Aufnahmezeiten
90
.
In Zukunft wird im pädiatrischen Patientengut der Einsatz weiterer Hybridverfahren
z. B. PET-MRT zu erwarten sein. Diese sind jedoch bislang noch nicht
flächendeckend verfügbar.
Kritisch zu erwähnen ist, dass die verwendete Analysesoftware (ROVER ®, ABX,
Radeberg, Deutschland) Probleme bei der Detektion von größeren, heterogen
speichernden Läsionen aufwies. Unter Anwendung der Schwellenwertparameter
innerhalb einer VOI-Maske zur Analyse von äußerst uneinheitlichen Läsionen ist es
nicht
ausgeschlossen,
Schwellenwertes
des
dass
vereinzelte
SUV max
übersehen
Manifestationen
wurden.
Zur
unterhalb
Vermeidung
des
eines
systematischen Fehlers wurden deshalb in dieser Studie „hot spots“ zunächst
einzeln gemessen und umliegende Lymphommanifestationen dann mit einer zweiten
VOI vollständig erfasst. Bei sehr hohem SUV max in einer heterogenen Läsion sollte
daher
Gewebe,
das
eindeutig
als
nicht-physiologisch
51
klassifiziert
wurde,
berücksichtigt worden sein, auch wenn es unterhalb des Schwellenwertes zur
Volumetrierung lag (z. B. 50 % von SUV max im „hot spot“).
Abschließend wird auf eine weitere Problematik hingewiesen, die
in einer
pädiatrischen Patientengruppe auftreten kann, wenn Lymphomgewebe per FDG -PET
von anderen, neu aufgetretenen nichtphysiologischen Mehrspeicherungen unterschieden
werden soll
73
. Dafür kommen bei Kindern braunes Fettgewebe sowie Infektionen im
Bereich des Waldeyer´schen Rachenrings und der oberen oder unteren Atemwege in
Betracht
55,87–89
. Weitere Artefakte entstehen z.B. durch Thymushyperplasien nach
Chemotherapie oder hyperplastisches Knochenmark nach einer Behandlung mit
haematopoetischen Wachstumsfaktoren.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine semi-quantitative Befundung der
FDG-PET-Untersuchungen mit SUV max im zeitlichen Verlauf (Δ) bezüglich der
Relevanz (PPW) der rein visuellen Beurteilung überlegen ist. Korrekturverfahren
oder die Erfassung der Gesamttumorlast steigern die Trennschärfe nicht signifikant.
Auch softwaregestützte, automatisierte Algorithmen haben die Relevanz der
einzelnen Parameter (z. B. SUV mean_auto ) nicht erhöht.
Ziel dieser Arbeit war es, einen semi-quantitativen Parameter für die FDG-PET zu
entwickeln, der - einen exzellenten NPW vorausgesetz - mit einem hohen PPW das
Risiko
für
die
Entwicklung
eines
Rezidivs
nach
Abschluss
der
primären
Radiochemotherapie vorhersagt. Der höchste PPW der mittels eines einzelnen
Parameters (z. B. Δ_SUV max_bsa ) in dieser Arbeit ermittelt werden konnte, lag bei 60
%. Dieser Wert ist leider nicht ausreichend, um die hier analysierten SUV- bzw.
Volumenparameter
für
die
Erkennung
von
Non-Respondern
zu
empfehlen,
respektive auf Basis dieser Ergebnisse eine Intensivierung der Therapie zu
befürworten.
52
6. Zusammenfassung
Ziel dieser Arbeit war es, den diagnostischen Stellenwert von FDG-PET-gestützten
SUV (standardized uptake value)- und Volumenparamter zur Vorhersage des
Ansprechens auf die Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom
(HL) zu untersuchen.
Dazu wurden retrospektiv 66 Datensätze von 33 Kindern mit HL ausgewertet (8-17,8
[im Mittel 15,4±2,4] Jahre; 13 Mädchen, 20 Jungen; noduläre Sklerose, n=23;
gemischtzellig, n=8; lymphozytenreich, n=2;) PET Untersuchungen wurden zum
initialen Staging (Initiales PET, n=33,) und nach 2 Zyklen Chemotherapie (InterimPET, n=33) durchgeführt. Von einer Zielläsion mit der höchsten pathologischen
Anreicherung (SUV max) wurde für jeden Patienten die Aktivität (SUV max, SUV mean ),
das metabolische Volumen (MTV) und das Volumen in der konventionellen
Bildgebung (CIM) bestimmt. Zusätzlich wurde das gesamte Lymphomvolumen
(∑MTV) der Patienten erfasst sowie das Volumenprodukt berechnet (SUV*MTV=TLG
[total lesion glycolysis]). Die PET-Volumina (MTV, TLG) und SUV mean sind mittels 40
%,50 %,60 %,70 % und 2,5 Schwellenwertanalyse sowie einem tumor-to-background
Algorithmus (ROVER ®, ABX, Radeberg, Deutschland) bestimmt worden. Die
jeweiligen Parameter (SUV max und SUV mean, MTV, TLG) wurden zu den einzelnen
Untersuchungszeitpunkten
(initial-
und
Interim)
sowie
im
zeitlichen
Verlauf
(ΔSUV max, ΔSUV mean ΔMTV und ΔTLG) bestimmt. Mittels ROC-Analysen wurde die
Parameter hinsichtlich der Vorhersage auf das Ansprechen auf die Therapie
korreliert. Das Signifikantsniveau wurde bei einem p-Wert von < 0,05 festgelegt.
Bei 3 Patienten traten Rezidiverkrankungen nach Therapieende auf. Der Parameter
ΔSUV max_bsa
erlaubt eine signifikante Unterscheidung zwischen Respondern und
Non-Respondern (p=0,003, AUC=0,967, PPW: 60 %). Eine signifikante Differenz
zum unkorrigierten ΔSUV _max lag nicht vor. Der Parameter SUV mean_2,5 war für das
vorliegende Patientenkollektiv methodisch nicht anwendbar. Die metabolischen
Volumenparameter unter Berücksichtigung der Gesamttumorlast Δ_∑_TLG max sind in
der Lage, signifikant zwischen Responder und Nonresponder zu unterscheiden und
sind den übrigen untersuchten Volumenparametern überlegen. Insgesamt waren
jedoch alle getesteten Volumenparameter (MTV, TLG) sowie die übrigen korrigierten
53
SUV-Parameter dem Parameter ΔSUV max_bsa
unterlegen. Der NPW war für alle
Prognoseparameter hoch (z. B. ΔSUV max, NPW:100 %). Der PPW mit maximal 60 %
(ΔSUV max_bsa ) erreicht kein für die klinische Praxis ausreichendes Niveau, um
Therapiemodifikationen
(z.
B.
Intensivierung
der
Chemotherapie
bei
Non-
Respondern) herleiten zu können. Eine individuumsspezifische Korrektur von SUVParametern bzw. der Einsatz metabolischer Volumenparameter führte im Vergleich
zur routinemäßigen ΔSUV max-Analyse nicht zu einer besseren Identifikation von NonRespondern bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom.
54
7. Anhang
Tabelle 5) Patientencharkateristika
Patient
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
GeTherapie- Stadium
Alter
schlecht
gruppe
m
m
m
m
m
m
w
w
w
w
m
m
m
m
w
w
w
w
w
w
m
m
m
m
m
m
m
m
m
w
w
w
w
14
17
8
16
11
15
15
9
14
16
14
16
11
13
16
16
16
17
16
11
15
15
15
17
16
10
17
17
16
11
13
16
16
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
I
I
II
II
II
II
II
II
II
II
III
III
III
III
II
II
II
III
III
III
II
II
II
II
III
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
IV
Histologie
lr
ns
lr
mz
mz
mz
ns
ns
ns
ns
mz
mz
ns
ns
mz
mz
ns
ns
ns
ns
ns
ns
mz
ns
mz
ns
ns
ns
ns
ns
ns
mz
ns
Glukose
bei PET-1
(mg/dl)
99
101
93
89
77
85
80
66
88
92
96
88
72
79
80
80
83
96
69
93
82
82
96
92
79
90
70
82
88
61
89
83
69
Glucose
bei PET-2
(mg/dl)
84
107
87
92
85
72
85
75
106
94
89
78
75
75
88
84
75
79
82
73
105
96
71
92
75
88
109
76
107
92
89
110
89
Körpergewicht
bei PET-1 (kg)
Körpergewicht
bei PET-2 (kg)
48,0
66,0
73,0
25,0
69.1
46,0
48,0
29,0
55.7
59.7
59.5
83,0
26,0
41,0
51,0
44,0
68,0
55,0
60,0
55,0
48.5
67,0
62,0
107,0
78,0
83.4
68,0
33.6
84,0
84,0
51.2
72,0
32,0
46.5
66,0
73,0
25,0
70.7
46.8
50,0
25,0
54.8
60,0
58.6
85.4
30,0
42,0
47,0
38,0
68,0
60,0
60,0
50,0
60,0
66,0
67,0
110,0
78,0
83,0
69,0
35.6
78,0
80,0
51.3
70,0
33.3
KörperoberKörperoberfläche bei PET-1 fläche bei PET(m²)
2 (m²)
1.48
1.51
1.70
1.70
2.01
2.01
0.97
0.97
1.83
1.85
1.44
1.45
1.53
1.56
1.05
0.99
1.61
1.60
1.68
1.72
1.75
1.73
2.06
2.09
1.03
1.09
1.35
1.36
1.48
1.43
1.42
1.34
1.76
1.76
1.67
1.73
1.61
1,63
1.61
1.54
1.53
1.67
1.86
1.85
1.81
1.87
2.16
2.21
2.05
2.05
2.05
2.04
1.92
1.93
1.17
1.22
2.03
1.97
1.97
1.93
1.58
1.59
1.78
1.76
1.12
1.13
klinischer
Verlauf
m, männlich; w, weiblich; lr, lymphozytenreich; ns, noduläre Sklero se; mz, gemischt zellig; mg/dL, Milligramm je Deziliter; kg, Kilogram m;
m², Quadratmeter,
55
CR
CR
CR
CR
CR
REL
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
REL
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
CR
REL
CR
CR
Tabelle 6) ROC-Analysen der SUV-Werte zum initialen PET (1_SUV)
Anza hl
G re n z we rt
AUC
(% )
p- We rt
S e n sit ivit ä t
(% )
S p e z if it ä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e n a u ig ke it
(% )
TP
TN
FP
FN
ma xima l st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e
1_SUV_max
33
10,8
0,39
0,552
66,7
50,0
11,8
93,8
51,5
2
15
15
1
1_SUV_max_gluc
33
10,2
0,40
0,614
66,7
46,7
11,1
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_max_bsa
33
0,3
0,39
0,571
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_max_gluc _bsa
33
0,3
0,37
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 4 0 % t h re sh o ld
0,491
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_40
33
5,9
0,38
0,531
66,7
46,7
11,1
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_mean_40_gluc
33
5,5
0,38
0,531
66,7
46,7
11,1
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_mean_40_bsa
33
0,2
0,37
0,491
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_40_gluc _bsa
33
0,2
0,36
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 5 0 % t h re sh o ld
0,453
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_50
33
6,9
0,40
0,594
66,7
50,0
11,8
93,8
51,5
2
15
15
1
1_SUV_mean_50_gluc
33
6,5
0,39
0,571
66,7
46,7
11,1
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_mean_50_bsa
33
0,2
0,38
0,531
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_50_gluc _bsa
33
0,2
0,37
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 6 0 % t h re sh o ld
0,491
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_60
33
7,8
0,40
0,614
66,7
50,0
11,8
93,8
51,5
2
15
15
1
1_SUV_mean_60_gluc
33
7,4
0,39
0,571
66,7
46,7
11,1
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_mean_60_bsa
33
0,2
0,38
0,531
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_60_gluc _bsa
33
0,2
0,37
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 7 0 % t h re sh o ld
0,491
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_70
33
8,9
0,40
0,594
66,7
50,0
11,8
93,8
51,5
2
15
15
1
1_SUV_mean_70_gluc
33
8,4
0,40
0,614
66,7
50,0
11,8
93,8
51,5
2
15
15
1
1_SUV_mean_70_bsa
33
0,3
0,39
0,571
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_70_gluc _bsa
33
0,3
0,38
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e a u t o t h re sh o ld
0,531
66,7
43,3
10,5
92,9
45,5
2
13
17
1
1_SUV_mean_auto
33
6,5
0,38
0,511
66,7
46,7
11,1
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_mean_auto_gluc
33
6,0
0,39
0,571
66,7
46,7
11,0
93,3
48,5
2
14
16
1
1_SUV_mean_auto_bsa
33
0,2
0,36
0,453
66,7
40,0
10,0
92,3
42,4
2
12
18
1
1_SUV_mean_auto_gluc _bsa
33
0,2
0,34
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2 . 5 t h re sh o ld
0,416
66,7
40,0
10,0
92,3
42,4
2
12
18
1
1_SUV_mean_2.5
32
4,0
0,60
0,605
66,7
48,3
11,8
93,3
50,0
2
14
15
1
1_SUV_mean_2.5_gluc
32
3,8
0,60
0,624
66,7
51,7
12,5
93,8
53,1
2
15
14
1
1_SUV_mean_2.5_bsa
32
0,1
0,61
0,580
66,7
58,6
14,3
94,4
59,4
2
17
12
1
1_SUV_mean_2.5_gluc _bsa
32
0,1
0,60
0,624
66,7
62,1
15,4
94,7
62,5
2
18
11
1
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch
positiv; FN, falsch negativ; gluc, glukosekorrigiert; bsa, körperoberflächenkorrigiert
56
Tabelle 7) ROC-Analysen der SUV-Werte zum Interim-PET (2_SUV)
Anza hl
G re n z we rt
AUC
(% )
p - We rt
S e n sit ivit ä t
(% )
S p e z if it ä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e n a u ig ke it
(% )
TP
TN
FP
FN
ma xima l st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e
2_SUV_max
33
2,4
0,92
0,008
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_max_gluc
33
2,0
0,92
0,019
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_max_bsa
33
0,1
0,93
0,008
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
2_SUV_max_gluc _bsa
33
0,1
0,91
0,015
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 4 0 % t h re sh o ld
2_SUV_mean_40
33
1,5
0,92
0,006
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_40_gluc
33
1,3
0,91
0,022
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
2_SUV_mean_40_bsa
33
0,0
0,93
0,008
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
2_SUV_mean_40_gluc _bsa
33
0,0
0,92
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 5 0 % t h re sh o ld
0,011
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_50
33
1,6
0,92
0,006
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_50_gluc
33
2,9
0,88
0,030
66,7
100,0
100,0
96,8
97,0
2
30
0
1
2_SUV_mean_50_bsa
33
0,0
0,89
0,025
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
2_SUV_mean_50_gluc _bsa
33
0,0
0,86
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 6 0 % t h re sh o ld
0,045
100,0
66,7
23,1
100,0
69,7
3
20
10
0
2_SUV_mean_60
33
1,8
0,92
0,008
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_60_gluc
33
1,5
0,91
0,022
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
2_SUV_mean_60_bsa
33
0,1
0,93
0,008
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
2_SUV_mean_60_gluc _bsa
33
0,0
0,92
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 7 0 % t h re sh o ld
0,011
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_70
33
2,0
0,92
0,008
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_70_gluc
33
1,7
0,89
0,025
100,0
66,7
23,1
100,0
69,7
3
20
10
0
2_SUV_mean_70_bsa
33
0,1
0,92
0,011
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
2_SUV_mean_70_gluc _bsa
33
0,1
0,91
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e a u t o t h re sh o ld
0,015
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
2_SUV_mean_auto
33
3,4
0,81
0,090
66,7
93,3
50,0
96,6
91,0
2
28
2
1
2_SUV_mean_auto_gluc
33
2,9
0,76
0,170
66,7
90,0
40,0
96,4
87,9
2
27
3
1
2_SUV_mean_auto_bsa
33
0,1
0,80
0,100
66,7
86,7
33,3
96,3
84,8
2
26
4
1
2_SUV_mean_auto_gluc _bsa 33
0,1
0,77
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2 . 5 t h re sh o ld
0,148
66,7
86,7
33,3
96,3
84,8
2
26
4
1
2_SUV_mean_2.5
15
3,4
0,94
0,061
100,0
84,6
50,0
100,0
86,7
2
11
2
0
2_SUV_mean_2.5_gluc
15
3,2
0,96
0,038
100,0
92,3
66,7
100,0
93,3
2
12
1
0
2_SUV_mean_2.5_bsa
15
0,1
0,77
0,305
100,0
76,9
40,0
100,0
80,0
2
10
3
0
2_SUV_mean_2.5_gluc _bsa
15
0,1
0,77
0,305
100,0
69,2
33,3
100,0
73,3
2
9
4
0
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch
positiv; FN, falsch negativ; gluc, glukosekorrigiert; BSA, körperoberflächenkorrigiert
57
Tabelle 8) ROC-Analysen der SUV-Werte im zeitlichen Verlauf (Δ_SUV)
Anza hl
G re n z we rt
AUC
(% )
p- We rt
S e n sit ivit ä t
(% )
S p e z if it ä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e n a u ig ke it
(% )
TP
TN
FP
FN
ma xima l st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e
Δ_SUV_max
33
75,0
0,96
0,011
100,0
90,0
50,0
100,0
90,9
3
27
3
0
Δ_SUV_max_gluc
33
77,0
0,95
0,006
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_SUV_max_bsa
33
75,3
0,97
0,003
100,0
93,3
60,0
100,0
93,9
3
28
2
0
Δ_SUV_max_gluc _bsa
33
77,2
0,95
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 4 0 % t h re sh o ld
0,006
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_SUV_mean_40
33
74,1
0,89
0,025
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
Δ_SUV_mean_40_gluc
33
53,3
0,84
0,054
66,7
93,3
50,0
96,6
90,9
2
28
2
1
Δ_SUV_mean_40_bsa
33
74,4
0,87
0,037
100,0
66,7
23,1
100,0
69,7
3
20
10
0
Δ_SUV_mean_40_gluc _bsa 33
53,3
0,83
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 5 0 % t h re sh o ld
0,064
66,7
93,3
50,0
96,6
90,9
2
28
2
1
Δ_SUV_mean_50
33
75,0
0,91
0,024
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
Δ_SUV_mean_50_gluc
33
77,0
0,78
0,131
100,0
66,7
23,1
100,0
69,7
3
20
10
0
Δ_SUV_mean_50_bsa
33
75,3
0,83
0,064
100,0
76,7
30,0
100,0
78,8
3
23
7
0
0,110
100,0
66,7
23,1
100,0
69,7
3
20
10
0
Δ_SUV_mean_50_gluc _bsa 33
77,2
0,79
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 6 0 % t h re sh o ld
Δ_SUV_mean_60
33
75,7
0,95
0,013
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_SUV_mean_60_gluc
33
77,6
0,89
0,025
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
Δ_SUV_mean_60_bsa
33
75,9
0,93
0,008
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
0,030
100,0
70,0
25,0
100,0
72,7
3
21
9
0
Δ_SUV_mean_60_gluc _bsa 33
77,9
0,88
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 7 0 % t h re sh o ld
Δ_SUV_mean_70
33
74,0
0,95
0,013
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_SUV_mean_70_gluc
33
76,1
0,86
0,045
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
Δ_SUV_mean_70_bsa
33
74,3
0,88
0,030
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
0,045
100,0
73,3
27,3
100,0
75,8
3
22
8
0
Δ_SUV_mean_70_gluc _bsa 33
76,3
0,86
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e a u t o t h re sh o ld
Δ_SUV_mean_auto
33
76,9
0,69
0,310
100,0
53,3
17,6
100,0
57,6
1
16
14
0
Δ_SUV_mean_auto_gluc
33
72,6
0,64
0,450
67,7
33,0
17,7
95,2
66,7
2
20
10
1
Δ_SUV_mean_auto_bsa
33
71,2
0,70
0,280
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
Δ_SUV_mean_auto_gluc _bsa 33
72,6
0,66
a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2 . 5 t h re sh o ld
0,410
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
Δ_SUV_mean_2.5
14
15,8
0,58
0,791
50,0
75,0
25,0
90,0
71,4
1
9
3
1
Δ_SUV_mean_2.5_gluc
14
44,4
0,50
1,000
50,0
66,7
20,0
88,9
64,3
1
8
4
1
Δ_SUV_mean_2.5_bsa
14
15,9
0,58
0,791
50,0
75,0
25,0
90,0
71,4
1
9
3
1
Δ_SUV_mean_2.5_gluc _bsa
14
44,4
0,50
1,000
50,0
66,7
20,0
88,9
64,3
1
8
4
1
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ;
FP, falsch positiv; FN, falsch negativ; gluc, glukosekorrigier t; BSA, körperoberflächenkorrigiert
58
Tabelle 9) ROC-Analysen der CIM Volumina bezüglich der Hauptläsion
Anz a hl
G re nz we rt
AUC
(% )
p- We rt
S e nsitivitä t
(% )
S pe z ifitä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e na uigke it
(% )
TP
TN
FP
FN
0,333
1
0,818
3
24
6
0
CIM- V olumina
Δ _CIM_Vol
33
81,59
0,889
0,03068
1
0,8
1_CIM_Vol
33
182,3
0,545
0,83651
0,667
0,567
0,133
0,944
0,576
2
17
13
1
2_CIM_Vol
33
44,2
0,678
0,33156
0,667
0,833
0,286
0,962
0,818
2
25
5
1
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv;
TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ;
59
Tabelle 10) ROC-Analysen der Volumenparameter zum initialen PET (1_MTV, 1_TLG)
Anza hl
G re n z we rt
AUC
(% )
p - We rt
S e n sit ivit ä t
(% )
S p e z if it ä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e n a u ig ke it
(% )
TP
TN
FP
FN
Hauptläsion initiale PET
1_MTV_40
33
46,1
0,49
0,975
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_MTV_50
33
22,8
0,50
1,000
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
1_MTV_60
33
11,2
0,47
0,900
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_MTV_70
33
6,3
0,42
0,684
66,7
56,7
13,3
94,4
57,6
2
17
13
1
1_MTV_auto
33
36,7
0,49
0,977
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_TLG_40_max
33
378,0
0,51
0,977
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
1_TLG_50_max
33
187,0
0,49
0,977
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_TLG_60_max
33
91,8
0,44
0,791
66,7
60,0
14,3
94,7
60,6
2
18
12
1
1_TLG_70_max
33
51,7
0,40
0,614
66,7
56,7
13,3
94,4
57,6
2
17
13
1
1_TLG_auto_max
33
300,9
0,51
0,975
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
1_TLG_40_mean
33
202,8
0,52
0,930
66,7
73,3
20,0
95,7
72,7
2
22
8
1
1_TLG_50_mean
33
120,8
0,49
0,977
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_TLG_60_mean
33
68,3
0,42
0,701
66,7
60,0
14,3
94,7
60,6
2
18
12
1
1_TLG_70_mean
33
42,2
0,40
0,614
66,7
56,7
13,3
94,4
57,6
2
17
13
1
1_TLG_auto_mean
33
168,8
0,51
0,977
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
Gesamttumorlast initiale PET
1_∑_MTV_40_
33
86,2
0,56
0,791
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
1_∑_MTV_50
33
52,1
0,60
0,614
66,7
76,7
22,2
95,8
75,8
2
23
7
1
1_∑_MTV_60
33
29,7
0,56
0,778
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_∑_MTV_70
33
16,1
0,63
0,491
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_∑_MTV_auto
33
74,5
0,56
0,778
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
1_∑_TLG_40_max
33
706,8
0,54
0,837
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_∑_TLG_50_max
33
427,2
0,53
0,883
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_∑_TLG_60_max
33
243,5
0,51
0,977
66,7
53,3
12,5
94,1
54,5
2
16
14
1
1_∑_TLG_70_max
33
132,0
0,54
0,837
66,7
56,7
13,3
94,4
57,6
2
17
13
1
1_∑_TLG_auto_max
33
610,9
0,53
0,883
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_∑_TLG_40_mean
33
327,6
0,54
0,837
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_∑_TLG_50_mean
33
213,6
0,54
0,837
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_∑_TLG_60_mean
33
130,7
0,55
0,837
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
1_∑_TLG_70_mean
33
78,9
0,57
0,745
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
1_∑_TLG_auto_mean
33
283,1
0,53
0,883
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch
positiv; FN, falsch negativ
60
Tabelle 11) ROC-Analysen der Volumenparameter zum Interim- PET (2_MTV, 2_TLG)
Anz a hl
G re nz we rt
AUC
(% )
p- We rt
S e nsitivitä t
(% )
S pe z ifitä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e na uigke it
(% )
TP
TN
FP
FN
Hauptläsion interim PET
2_MTV_40
33
8,2
0,72
0,198
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_MTV_50
33
4,0
0,70
0,253
67%
90%
40%
96%
88%
2
27
3
1
2_MTV_60
33
2,0
0,67
0,330
67%
87%
33%
96%
85%
2
26
4
1
2_MTV_70
33
1,2
0,61
0,538
67%
90%
40%
96%
88%
2
27
3
1
2_MTV_auto
33
4,2
0,69
0,276
67%
87%
33%
96%
85%
2
26
4
1
2_TLG_40_max
33
1,7
0,89
0,031
100%
73%
27%
100%
76%
3
22
8
0
2_TLG_50_max
33
1,7
0,89
0,031
100%
73%
27%
100%
76%
3
22
8
0
2_TLG_60_max
33
1,4
0,88
0,033
100%
70%
25%
100%
73%
3
21
9
0
2_TLG_70_max
33
7,9
0,75
0,168
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_TLG_auto_max
33
1,7
0,90
0,026
100%
73%
27%
100%
76%
3
22
8
0
2_TLG_40_mean
33
25,8
0,86
0,048
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_TLG_50_mean
33
17,2
0,86
0,048
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_TLG_60_mean
33
9,8
0,85
0,056
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_TLG_70_mean
33
5,9
0,75
0,177
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_TLG_auto_mean
33
17,6
0,86
0,048
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
Gesamttumorlast interim PET
2_∑_MTV_40
33
8,6
0,72
0,193
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_∑_MTV_50
33
6,6
0,71
0,227
67%
93%
50%
97%
91%
2
28
2
1
2_∑_MTV_60
33
3,3
0,68
0,314
67%
93%
50%
97%
91%
2
28
2
1
2_∑_MTV_70
33
1,2
0,61
0,538
67%
87%
33%
96%
85%
2
26
4
1
2_∑_MTV_auto
33
8,6
0,72
0,198
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_∑_TLG_40_max
33
1,7
0,89
0,031
100%
73%
27%
100%
76%
3
22
8
0
2_∑_TLG_50_max
33
1,7
0,89
0,031
100%
73%
27%
100%
76%
3
22
8
0
2_∑_TLG_60_max
33
1,4
0,88
0,033
100%
70%
25%
100%
73%
3
21
9
0
2_∑_TLG_70_max
33
10,1
0,75
0,168
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_∑_TLG_auto_max
33
1,7
0,89
0,031
100%
73%
27%
100%
76%
3
22
8
0
2_∑_TLG_40_mean
33
25,8
0,86
0,048
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_∑_TLG_50_mean
33
21,1
0,86
0,048
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_∑_TLG_60_mean
33
12,9
0,85
0,056
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
2_∑_TLG_70_mean
33
5,9
0,73
0,198
67%
93%
50%
97%
91%
2
28
2
1
2_∑_TLG_auto_mean
33
25,2
0,86
0,048
67%
97%
67%
97%
94%
2
29
1
1
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch
positiv; FN, falsch negativ
61
Tabelle 12) ROC Analyse der Volumenparamter im zeitlichen Verlauf (ΔMTV, ΔTLG)
An z a h l
G re n z we rt
AUC
(% )
p - We rt
S e n sitivitä t
(% )
S p e z ifitä t
(% )
PPW
(% )
NP W
(% )
G e n a u ig ke it
(% )
TP
TN
FP
FN
Hauptläsion ΔPET
Δ_MTV_40
33
97,1
0,73
0,199
100,0
60,0
20,0
100,0
63,6
3
18
12
0
Δ_MTV_50
33
92,9
0,69
0,317
66,7
73,3
20,0
95,7
72,7
2
22
8
1
Δ_MTV_60
33
90,3
0,63
0,491
66,7
70,0
18,2
95,5
69,7
2
21
9
1
Δ_MTV_70
33
92,3
0,59
0,639
66,7
63,3
15,4
95,0
63,6
2
19
11
1
Δ_MTV_auto
33
93,9
0,67
0,382
66,7
66,7
16,7
95,2
66,7
2
20
10
1
Δ_TLG_40_max
33
98,8
0,80
0,097
100,0
70,0
25,0
100,0
72,7
3
21
9
0
Δ_TLG_50_max
33
98,2
0,80
0,097
100,0
70,0
25,0
100,0
72,7
3
21
9
0
Δ_TLG_60_max
33
98,2
0,78
0,125
100,0
66,7
23,1
100,0
69,7
3
20
10
0
Δ_TLG_70_max
33
98,4
0,64
0,453
100,0
53,3
17,6
100,0
57,6
3
16
14
0
Δ_TLG_auto_max
33
98,7
0,82
0,074
100,0
70,0
25,0
100,0
72,7
3
21
9
0
Δ_TLG_40_mean
33
99,2
0,78
0,125
100,0
60,0
20,0
100,0
63,6
3
18
12
0
Δ_TLG_50_mean
33
98,9
0,78
0,125
100,0
63,3
21,4
100,0
66,7
3
19
11
0
Δ_TLG_60_mean
33
98,8
0,72
0,222
100,0
60,0
20,0
100,0
63,6
3
18
12
0
Δ_TLG_70_mean
33
98,0
0,59
0,639
66,7
56,7
13,3
94,4
57,6
2
17
13
1
Δ_TLG_auto_mean
33
98,3
0,77
0,141
66,7
76,7
22,2
95,8
75,8
2
23
7
1
Gesamttumorlast ΔPET
Δ_∑_MTV_40_
33
97,1
0,88
0,036
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
Δ_∑_MTV_50
33
96,0
0,91
0,015
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_∑_MTV_60
33
95,9
0,87
0,037
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
Δ_∑_MTV_70
33
93,9
0,62
0,511
66,7
60,0
14,3
94,7
60,6
2
18
12
1
Δ_∑_MTV_auto
33
97,3
0,87
0,042
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
Δ_∑_TLG_40_max
33
98,9
0,91
0,022
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_∑_TLG_50_max
33
98,4
0,91
0,022
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_∑_TLG_60_max
33
98,3
0,88
0,036
100,0
83,3
37,5
100,0
84,8
3
25
5
0
Δ_∑_TLG_70_max
33
98,6
0,87
0,042
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
Δ_∑_TLG_auto_max
33
98,9
0,91
0,022
100,0
86,7
42,9
100,0
87,9
3
26
4
0
Δ_∑_TLG_40_mean
33
99,2
0,90
0,026
100,0
83,3
37,5
100,0
84,8
3
25
5
0
Δ_∑_TLG_50_mean
33
98,9
0,90
0,026
100,0
83,3
37,5
100,0
84,8
3
25
5
0
Δ_∑_TLG_60_mean
33
98,8
0,87
0,042
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
Δ_∑_TLG_70_mean
33
98,8
0,79
0,110
100,0
63,3
21,4
100,0
66,7
3
19
11
0
Δ_∑_TLG_auto_mean
33
99,2
0,88
0,036
100,0
80,0
33,3
100,0
81,8
3
24
6
0
AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch
positiv; FN, falsch negativ
62
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Teilveröffentlichungen
Publikation:
Furth, C., Meseck, RM., Steffen, IG., Schönberger, S., Denecke, T., Henze, G.,
Hautzel, H., Hofheinz, F., Großer, O., Hundsdörfer, P., Amthauer, H., Ruf, J.
SUV-measurements and patient-specific corrections thereof in pediatric Hodgkinlymphoma: Is there a benefit for PPV in early response assessment by FDG -PET?
Pediatric blood & cancer (2011).
Vortrag:
DGN (Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V.) 2010, Leipzig, FDG -PETgestützte Volumenalgorithmen zur Therapieprognose bei Kindern und Jugendlichen
mit Hodgkin Lymphom (HL).
Poster:
DGN (Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V.) 2010, Leipzig, Evaluation von
Korrekturverfahren für den “standardized uptake value” (SUV) als prognostischer
Faktor beim M. Hodkgin im Kindes- und Jugendalter
Robert Meseck
Magdeburg, den 22.10.2012
70
9. Danksagung
Diese Dissertation ist meiner Familie gewidmet.
Herrn Prof. Amthauer danke für die über das normale Maß hinausgehende Unterstützung
und die wissenschaftlichen Freiheiten während der Durchführung der Dissertation.
Herrn Dr. Furth und Herrn Dr. Steffen danke ich für die technische und wissenschaftliche
Unterstützung. Herrn PD Ruf danke ich für die regen Diskussionen und Anregungen.
Robert Meseck
Magdeburg, den 22.10.2012
71
10.
Eidesstattliche Erklärung
Ich, Robert Meseck, erkläre, dass ich die der Medizinischen Fakultät der Otto-vonGuericke-Universität zur Promotion vorgelegte Dissertationsschrift mit dem Titel:
„Stellenwert
von
FDG-PET
basierten
SUV- und
Volumenparameten für die
Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom “ in der Klinik
für Radiologie und Nuklearmedizin der Universitätsklinik Magdeburg selbst verfasst und
keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt, ohne die (unzulässige)
Hilfe Dritter verfasst und auch in Teilen keine Kopien anderer Arbeiten dargestellt habe. Ich
habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion
eingereicht. Ich übertrage der Medizinischen Fakultät das Recht, weitere Kopien meiner
Dissertation herzustellen und zu vertreiben.
Robert Meseck
Magdeburg, den 22.10.2012
72
11. Lebenslauf
Name:
Robert Meseck
Alter:
27, geboren in Berlin, Pankow
Ausbildung:
Staatsexamen
Familienstand: verheiratet, 2 Kinder
Ausbildungs- und Berufsentwicklung
Monat/Jahr
Ausbildung
Institution
08/04
Abitur
Evangelische Schule Frohnau, Berlin
09/04-
Zivildienst
Schule für geistig behinderte Kinder
06/05
09/05-
Hennigsdorf
Grundstudium Humanmedizin
Universität Debrecen/Ungarn
05/07
02/11-
Praktisches Jahr in der
01/12
Anästhesiologie,
Universitätsklinik Magdeburg
Innere Medizin,
Klinikum Helmstedt
Chirurgie
Klinikum Burg
05/12
Staatsexamen
Universitätsklinikum Magdeburg
07/12
Assistenzarzt
Klinikum Magdeburg, Kardiologie
Sprachenkenntnisse:
Englisch und Französisch
Grundkenntnisse Spanisch, Ungarisch, Hebräisch
Robert Meseck
Magdeburg, den 22.10.2012
73