Aus der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Bereich Nuklearmedizin der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Stellenwert von FDG-PET basierten SUV- und Volumenparametern für die Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom DISSERTATION zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Universitätsklinik Magdeburg der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg von Robert Meseck aus Hennigsdorf Magdeburg 2012 1 Dokumentationsblatt Bibliographische Beschreibung Meseck, Robert Stellenwert von FDG-PET basierten SUV- und Volumenparameten für die Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom , 2012, 73 Seiten, 16 Abbildungen, 12 Tabellen Kurzreferat Ziel dieser Promotionsschrift ist es, den Nutzen von schwellenwertbasierten SUV– und Volumenparametern für die Erkennung von pädiatrischen HL Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach durchgeführter First-line Therapie zu untersuchen. Dazu wurden 66 Datensätze von 33 Kindern mit HL ausgewertet. PET-Untersuchungen wurden zum initialen Staging und nach 2 Zyklen Chemotherapie durchgeführt. Von einer Zielläsion mit der höchsten pathologischen Anreicherung (SUV max) wurde für jeden Patienten die Aktivität (SUV max, SUV mean), das metabolische Volumen (MTV, TLG) und das Volumen in der konventionellen Bildgebung (CIM) bestimmt. Zusätzlich wurde das gesamte Lymphomvolumen (∑MTV/TLG) der Patienten erfasst. Die PET-Volumina (MTV, TLG) und SUV mean sind mittels 40%, 50%, 60%, 70% und 2,5 Schwellenwertanalyse sowie tumor-to-background Algorithmus bestimmt worden. Die einzelnen Parameter (initial sowie Interim-CIM/SUV/MTV/TLG) sowie die prozentuale Änderung im Verlauf (Δ) sind mit ROC-Analysen hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie korreliert worden. Bei 3 Patienten traten Rezidiverkrankungen nach Therapieende auf. Die Parameter ΔSUV max_bsa und Δ_∑_TLG max erlauben eine signifikante Unterscheidung zwischen Respondern und Non-Respondern. Der NPW war für alle Prognoseparameter hoch (NPW:100%). Der PPW mit maximal 60% (ΔSUV max_bsa ) erreicht kein für die klinische Praxis ausreichendes Niveau um Therapiemodifikationen (z. B. Intensivierung der Chemotherapie bei Non-Respondern) rechtfertigen zu können. Schlüsselwörter Positronen-Emissions-Tomografie, 2-[18] Fluor-2-deoxy-D-Glukose, Hodgkin Lymphom, Therapieprognose, standardized uptake value, metabolic tumor volume, total lesion glycolysis, conventional imaging modalities, Positiv Prädiktiver Wert 2 Inhaltsverzeichnis 1. Glossar 5 2. Einleitung 6 2.1 Epidemiologie und Ätiologie 6 2.2 Klinische Symptomatik und Diagnostik 7 2.3 Therapie und unerwünschte Wirkungen 9 2.4 Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie mit F18-Fluorodeoxyglukose 13 2.4.1 2.4.2 Grundlagen Einsatz der FDG-PET beim pädiatrischen Hodgkin Lymphom 13 13 2.5 PET-basierte SUV- und Volumenparameter 17 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 2.5.5 2.5.6 2.5.7 2.5.8 2.5.9 17 18 18 19 19 19 20 20 20 Semiautomatische Verfahren; SUVmax, schwellenwertabhängige SUVmean Relative Schwellenwertverfahren (SUV40, SUV50, SUV60, SUV70) Absoluter Schwellwert (SUV 2.5 ) Automatisierte Schwellwertverfahren (SUV auto ) Korrektur des SUV zu patientenspezifischen Parametern Korrektur des SUV zur individuellen Serumglukose Korrektur des SUV zur Körperoberfläche Korrektur des SUV zur Serumglukose und Körperoberfläche Volumen (MTV) und Volumenprodukte (TLG) 2.6 Ziele der Arbeit 21 3. Patienten, Material, Methodik 22 3.1 Studiendesign 22 3.2 Patienten 22 3.3 Bildgebende Verfahren 23 3.3.1 23 Untersuchungszeitpunkte 3.4 Konventionelle Bildgebung (CIM) 23 3.4.1 3.4.2 3.4.3 23 24 25 CT Magnetresonanztomografie (MRT) FDG-PET-Untersuchung 3.5 CIM und PET – Datenerhebung 25 3.5.1 3.5.2 25 26 CIM-Volumetrie FDG-PET-Datensätzen 3.6 Referenzstandard 28 3.7 Statistische Analyse 28 3 4. Ergebnisse 29 4.1 Analyse der SUV Parameter 29 4.1.1 4.1.2 4.1.3 29 30 32 Initiale FDG-PET Untersuchung Interim-FDG-PET-Untersuchung FDG-PET-Untersuchungen im zeitlichen Verlauf (Δ) 4.2 Analyse der Volumenparameter (MTV, TLG, CIM) 34 4.2.1 4.2.2 4.2.3 34 35 37 Initiale FDG-PET Untersuchung versus initiale CIM Interim-FDG-PET Untersuchung versus Interim-CIM FDG-PET-Volumen im zeitlichen Verlauf (Δ) versus ΔCIM 4.3 Analyse der Gesamttumorlast (∑MTV, ∑TLG) 38 4.3.1 4.3.2 4.3.3 38 39 40 Initialen FDG-PET-Untersuchung Interim-FDG-PET-Untersuchung Gesamttumorlast im zeitlichen Verlauf (Δ) 4.4 Fallbeispiele 42 5. Diskussion 44 6. Zusammenfassung 53 7. Anhang 55 8. Literaturverzeichnis 63 9. Teilveröffentlichungen 70 10. Danksagung 71 11. Eidesstattliche Erklärung 72 12. Lebenslauf 73 4 1. Glossar Ø Δ AA AUC Bq bsa bzw. BMI CIM CT FDG h HL LK NPW mg mmol MRT MTV NHL PET PPW ROI ROC SD SUV max T1 T2 TOP TLG VOI Durchschnitt Zeitlicher Verlauf Ann Arbor Area under the curve Bequerel Body surface area beziehungsweise body mass index Conventional Imaging Modalities/konventionelle Bildgebung Computertomografie 2-[18] Fluor-2-deoxy-D-Glukose Stunde Hodgkin Lymphom Lymphknoten Negativ prädiktiver Wert Milligramm Millimol Magnetresonanztomografie Metabolic tumor volume Non-Hodgkin-Lymphom Positronen-Emissions-Tomografie Positiv prädiktiver Wert Region of interest Receiver Operating Characteristic Standardabweichung Maximaler standardized uptake value Spin-Gitter-Relaxation Spin-Spin-Relaxation Therapieoptimierungsprotokolle Total lesion glycolysis Volume of interest 5 2. Einleitung 2.1 Epidemiologie und Ätiologie Im Kindes- und Jugendalter ist das Hodgkin Lymphom (HL) mit der Gruppe der Non Hodgkin Lymphome die dritthäufigste Krebsart nach Leukämien und ZNS-Neoplasien 1 . Die Inzidenz nach Lebensalter ist zweigipflig mit einem ersten Maximum in der 2. Dekade und einem weiteren Anstieg im hohen Lebensalter (Abbildung 1). Abbildung 1) Häufigkeitsverteilung des Hodgkin Lymphoms nach Lebensalter 2 Als ursächlich für die Erkrankung werden Umwelteinflüsse und genetische Faktoren diskutiert. So haben Kinder betroffener Eltern ein relatives Risiko von 3:1 auch zu erkranken 3. Geschwister von kranken Kindern erleiden ein HL doppelt so häufig wie die Normalbevölkerung 3 . Weiterhin ist auffällig, dass Patienten Träger gleicher Human-Leukozyten-Antigene (HLA; Klasse 1 Regionen, Allele A1, B5, B15, B8, B18) sind Als 4,5 . Umweltfaktoren kommen neben Lösungsmitteln in Holzschutz– und Haarfärbemittel auch onkogene Viren, wie das Torque Teno Virus und das Epstein- 6 Barr Virus (EBV) in Betracht 6. Mit Southern Blots wurde festgestellt, dass bis zu 50% aller HL betroffenen Kinder erhöhte EBV Antikörper-Titer haben 7. 2.2 Klinische Symptomatik und Diagnostik Symptomatisch wird das Hodgkin Lymphom durch derbe Lymphknotenschwellungen, häufig mediastinal sowie B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust. Seltener treten neurologische Symptome oder paraneoplastische Syndrome bis hin zum Nierenversagen auf. Laborchemisch fallen eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), vermindertes Serumalbumin und Hämoglobin, und abberante Leukozytenzahlen auf. 8 Zur Sicherung der Diagnose gehört neben der laborapparativen Diagnostik die histologische Untersuchung. Der nodulär, sklerosierende Subtyp ist bei Kindern und Jugendlichen der westlichen Bevölkerung am häufigsten. (Tabelle 1) Zur weiterführenden bildgebenden Diagnostik wird heute ein Röntgen Thorax in zwei Ebenen, eine sonografische Untersuchungen der abdominalen Weichteile und peripheren Lymphknotenstationen sowie computertomografische Aufnahmen (CT) des Thorax sowie Magnetresonanztomografie (MRT) Aufnahmen des Halses, des Abdomens und des Beckens angefertigt. Die FDG-PET ist eine fakultative Zusatzuntersuchung. Sie wird aber im Rahmen der Therapie-Optimierungsprotokolle (TOP) sowie als Bestandteil des Stagings und der Kontrolluntersuchungen während und nach Abschluss der chemotherapeutischen Behandlungsphase eingesetzt 18 . Je nach Ausbreitung des Lymphoms werden die Patienten den Ann Arbor Stadien zugeordnet (Tabelle 2). 7 Jugendalter Nicht klassifiziert (%) und Lymphozytenreich (%) Kindes Lymphozytenarm (%) im gemischte Zellularität (%) HL-Subtypen Noduläre Sklerose (%) histologischen Lymphozyten Prädominate Form (%) der Geschlechterverhältnis m:w Häufigkeit Alter (Jahre) 1) Patientenzahl Tabelle Poppema, 1978 1 278 < 15 3,0 : 1 23,0 38,8 33,5 4,7 k.A. k.A. Siddiqui, 1999 2 Büyükpamukcu, 2009 3& Teillet Schweisguth, 4 1968 265 2 bis 18 3,5 : 1 k.A. 20,0 60,0 k.A. k.A. k.A. 614 2 bis 18 2,8 : 1 < 1,0 15,0 56,0 7,5 10,0 k.A. 56 < 15 k.A. 21,5 12,5 53,5 12,5 k.A. k.A. 58 < 15 k.A. 10,3 39,7 34,5 12,0 k.A. 3,5 35 <10 k.A. 20,0 65,7 2,9 k.A. k.A. 11,4 72 < 15 k.A. 27,8 34,7 30,5 7,0 k.A. k.A. Bazzeh, 2010 8 2836 < 18 k.A. k.A. 76,0 15,0 k.A. k.A. k.A. Wessel, 1983 9 66 2 bis 10 m>w 20,0 31,0 38,0 1,7 k.A. k.A. 105 < 16 k.A. 15,0 58,0 23,0 1,0 k.A. 3,0 33 8 bis 18 1,1 : 1 0,0 67,0 27,7 0,0 5,6 Autor 5 Butler, 1969 Strum & Rappaport, 1970 6 Lennert & Mohri, 1971 7 Parker, 1976 10 diese Arbeit 0,0 9 10 Abkürzungen: k .A. keine Angabe; <, kleiner; >, größer; m, männlich; w, weiblich; 1 , 2 , 11 12 13 14 2 15 16 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 17 Tabelle 2) Stadieneinteilung des Hodgkin-Lymphoms, modifiziert nach Ann-Arbor 19 Stadium I Befall einer LK-Region oder eine extranodale Manifestation Stadium II Befall von zwei benachbarter LK-Regionen oder zweier extranodaler Manifestationen auf einer Seite des Zwerchfells (supradiaphragmal/ infradiaphragmal) Stadium III Befall von LK-Regionen oder extranodalem Gewebe beiderseits des Zwerchfells Stadium IV Diffuser, beziehungsweise disseminierter Befall Zusätze A / B; wobei das A für die Abwesenheit und das B für das Vorhandensein von B-Symptomatik steht; E indiziert einen extranodalen Befall; X weist auf eine große Tumormasse hin; S steht für einen Milzbefall 8 In Einklang mit dem gültigen Therapieoptimierungsprotokoll (GPHO-HD-2002P und GPOH-HD2003) wurden die Patienten entsprechend dem Tumorstadium und dem Risikoprofil einer Therapiegruppe zugeordnet (Abbildung 4). Abbildung 2) Exemplarische Darstellung von Patienten der jeweiligen Therapiegruppen a) b) c) maximum intensity projection (MIP) der FDG Ganzkörperuntersuchung a) einseitig supradiaphragmatischen Befall [Ann Arbor IIA, TG1]; b) Befall des gesamten Mediastinums und der Milz [Ann Arbor IIIAES, TG2] und c) disseminierte Erkrankung [Ann Arbor IVE, TG3]; von links nach rechts Dabei entspricht die erste Therapiegruppe (TG1) Patienten in den Ann Arbor Stadien I und IIA, zur Therapiegruppe 2 (TG2) gehören Patienten der Ann Arbor Stadien IIEA, IIB und IIIA und Patienten der Ann Arbor Stadien IIEB, IIIEA, IIIB und IV wurden der Therapiegruppe 3 (TG3) zugeordnet. 2.3 Therapie und unerwünschte Wirkungen Die Behandlung der hier vorgestellten und analysierten Patientendaten erfolgte gemäß den TOP GPOH-HD2002P und GPOH-HD2003. Abhängig von der initialen Stadienzuordnung und des sich daraus ergebenden Risikoprofils erhalten Patienten der TG1 zwei Zyklen Chemotherapie. Zeigt sich zum Zeitpunkt des Restaging nach 2 Zyklen Chemotherapie eine sehr gute Response (Volumenreduktion in der konventionellen Bildgebung > 95 % sowie Größe aller LK-Residuen < 2 ml) ist die Therapie für Patienten der TG1 abgeschlossen. Sollte eines der beiden g enannten 9 Kriterien nicht erfüllt worden sein, erfolgte eine anschließende Bestrahlung gemäß dem involved-field Konzept. Patienten der TG2 erhalten 4 Zyklen Chemotherapie , Patienten der TG3 insgesamt 6 Zyklen Chemotherapie. Beide Gruppen (TG2 und TG3) wurden protokollgemäß bestrahlt. chemotherapeutische Behandlungsphase Für Jungen besteht die aus zwei Blöcken OEPA (Etoposid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon) und für Mädchen aus zwei Blöcken OPPA (Procarbazin, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon). Kinder mit fortgeschrittenen Krankheitsstadien (IIBE-IV) erhalten randomisiert je 2-4 weitere Blöcke COPP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison/Prednisolon und Procarbazin) oder COPDAC (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison/Prednisolon und Dacarbazin). Nachdem in früheren Studien das Weglassen vom gonadotoxischen Procarbazin zu deutlich schlechteren Heilungsraten führte, soll geprüft werden, ob Procarbazin ohne Wirkverlust durch Dacarbazin ersetzt werden kann. Die Bestrahlung im involved field Modus richtet sich nach dem Stadium und dem klinischen Verlauf. (siehe Abbildung 3) Abbildung 3) Therapieregime und Untersuchungsschema für die Patienten der PET -2003 Studie Erstdiagnose Frühe Späte TXkontrolle TX kontrolle RTX Stadium IA/B, IIA TG 1 ♂OEPA/ nur wenn ♀ OPPA keine komplette Stadium IIEB-IVB TG 2 TG 3 Staging ♂OEPA/ ♀ OPPA PET-2 Stadium IEA-IIA PET-1 Remission ♂OEPA/ RTX RTX ♀ OPPA COPDAC COPP COPDAC COPP 2x RTX 4x RTX Interim Abkürzungen: PET, Positronen-Emissions-Tomografie; RTX, Bestrahlung im involved field modus; TG, Therapiegruppe; TX, Therapie; Therapieschemata (OEPA, OPPA, COPP, COPDAC) im Text erläutert 10 Durch eine risikoadaptierte Kombination aus Chemotherapie und Radiatio ist es heute möglich, ein Gesamtüberleben von > 90 % für die Patienten zu erreichen 20–22 . Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten sind die Überlebensdaten bei Kindern besser 22–27 . Allerdings ist die Rate an therapieassoziierten Nebenwirkungen höher; dies gilt insbesondere für sekundäre solide Malignome 28–30 . Sekundäre Leukämien sind hauptsächlich dem Einsatz von Alkylantien (Etoposid/Procabazin) geschuldet. Verzichtet man jedoch auf diese, ist die Chemotherapie nicht effektiv genug und EFS Raten sinken 28–30 31 . Sekundäre solide Neoplasien werden durch die Radiatio ve rursacht . Im Zuge der Auswertung einer Metaanalyse von sechs zwischen 1998 und veröffentlichten Arbeiten wurde ein 136-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Mamma Ca (36-fach erhöhtes Risiko für ein sekundäres Schilddrüsen CA) innerhalb des Bestrahlungsfeldes festgestellt 32 . Um diesem Rechnung zu tragen, wurden die TOP zur Behandlung des HL im Kindes- und Jugendalter bereits früh einer systematischen Prüfung hinsichtlich einer Toxizitätsreduktion unterzogen. Die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung und -Behandlung bei Kindern [DAL; später Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)] entwickelte dazu in den frühen 1980er Jahren TOP (DAL-HD 78/82). Zunächst wurde die Bestrahlungdosis dem Krankheitsstadium angepasst mit dem Ziel, die Folgeschäden der Therapie zu minimieren (DAL-HD 82). Weiterhin ist das zur Unfruchtbarkeit führende Procarbazin aus dem Behandlungskonzept für Jungen entfernt worden (DAL-HD 90, was in darauffolgenden Protokollen aufgrund von gesunkenen Remissionsraten wieder eingeführt wurde). In jüngeren Protokollen ist die Gesamtdosis der Bestrahlung weiter gesenkt worden bzw. wurde komplett weggelassen (GPOH-HD 95). Dazu musste eine komplette radiologische Remission nach der Chemotherapie festgestellt werden (> 95 % Größenreduktion bzw. < 2 cm Restläsion). Dies wurde bei ca. 20 % der Patienten erreicht. In den mittleren bis höheren Erkrankungsstadien stiegen daraufhin die Rezidivraten der Patienten Strahlentherapie trotz der nachgewiesenen kompletten Remission an ohne 20 . Aus diesem Grunde wurde in der Nachfolgestudie GPOH-HD 2002 die Bestrahlungstherapie bei den Patienten in den mittleren und höheren Studien auch bei Erreichen einer kompletten Remission am Ende der Chemotherapie wieder eingeführt 22,33. 11 Abbildung 4) Auftreten von Sekundärmalignomen nach abgeschlossener HL Therapie im Kindesalter a) b) a) Auftreten von soliden Tumoren und b) sekundären Leukämien bei 1380 Mädchen und Jungen mit 28 HL nach abgeschlossener Radiochemotherapie Dass die intensive Radiochemotherapie Sekundärmalignome auslösen kann, ist ein Aspekt, mit dem sich die moderne Medizin auseinandersetzen muss. Um dem zu begegnen wurden in Studien weitere Dosisreduktionen vorgenommen, um die Rate der sekundären Neoplasien zu senken 34. Jedoch treten solide Tumore, insbesondere Mammakarzinome selbst bei niedrigen Strahlendosen auf 29 . Entgegen den Erwartungen ist sogar ein niedriges Stadium des Hodgkin Lymphoms (Ann Arbor I,II) ein Risikofaktor für die Patientinnen 35 . Andere Faktoren sind ein höheres Alter der Patientinnen (9-18 versus 1,5-18 Jahre) und eine extended-field Bestrahlung der oberen Körperhälfte (eine sogenannte mantle-field Bestrahlung) 12 35 . 2.4 Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie mit F18- Fluorodeoxyglukose 2.4.1 Grundlagen Der für die Untersuchung genutzte Tracer 18 F-2-Fluor-2-desoxy-D-Glukose (FDG) ist ein Glukoseanalogon und wird über Glukose-Transporter (GLUT) der Klasse 1 und 3 in die Zelle aufgenommen. Reed Sternberg Zellen decken den Glukosebedarf über diese Transporteinheiten 36 . Durch die zytosolische Hexokinase wird FDG zu FDG- Phosphat (FDG-6-p) umgewandelt; dieses kann im Gegensatz zum Glukose-6phosphat nicht weiter verstoffwechselt werden. Zellumsatz und Nichtausschleusen von FDG-6-p („metabolic trapping“) führen dazu, dass FDG intrazellulär akkumuliert 37 . Diese Stoffwechseleigenschaften erlauben die Darstellung von proliferativen Vorgängen in Lymphomgewebe 38 . 2.4.2 Einsatz der FDG-PET beim pädiatrischen Hodgkin Lymphom Mithilfe der FDG-PET ist es möglich, beim Staging von Kindern mit HL einerseits mehr Läsionen zu detektieren als mit konventioneller Bildgebung. Andererseits muss unter Berücksichtigung des Partialvolumeneffektes in Kauf genommen werden, dass in reinen PET Scannern dem Untersucher Läsionen entgehen, die im CT detektiert werden. Ein upstaging erfolgt gelegentlich, jedoch selten bis gar nicht 42 39–41 eine Therapiemodifikation erfolgt (siehe Tabelle 3) Tabelle 3) Upstaging, Downstaging, Therapieänderung nach FDG-PET FDG-PET und initiales Staging beim HL Resultat aus FDG-PET 1 Patridge 2 Montravers 3 Weihrauch 4 Jerusalem Upstaging 18 von 44 4 von 7 4 von 22 3 von 33 42 41 Downstaging 3 von 44 0 von 7 k. A. 4 von 33 40 43 Abkürzungen: k.A., keine Angabe; 1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 13 Therapiemodifikation 11 von 44 1 von 7 1 von 22 0 von 33 Die Einteilung in die jeweilige Therapiegruppe sowie die Therapiekontrolle für die Patienten mit HL wurde bis zum Zeitpunkt der TOP (GPOH-HD 95) mit CT/MRTUntersuchungen durchgeführt. Dort wurde versucht, mithilfe konventioneller Bildgebung Patienten mit sehr guter Prognose von solchen mit schlechter Prognose zu trennen. Sehr gutes Ansprechen auf die Therapie war als Rest kleiner 2 ml sowie Volumenreduktion von > 95 % definiert. Solche Pat. wurden nicht bestrahlt und zeigten im Verlauf ein Anstieg der Rezidivrate 20 . Daraufhin wurde jedoch für Kinder und Jugendliche sowie Erwachsene mit HL demonstriert, dass die Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie mithilfe von FDG-PET sensitiver und spezifischer ist als mit CT/MRT 23–26,43–50. Grund dafür ist, dass die morphologisch-anatomische Schnittbildgebung nicht zwischen postchemotherapeutischer Nekrose und vitalem Tumorgewebe zu unterscheiden vermag. Eine visuell unauffällig befundete FDGPET Untersuchung bei pädiatrischen Patienten zum frühen Zeitpunkt der Chemotherapie (z.B. nach 2 Zyklen CTx) hat einen exzellenten NPW (100 %) ( 26 ). Ein mögliches Rezidiv kann so mit großer Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden 26,49,50 . Im Gegensatz dazu ist bei einem auffälligen, i. e. positiven, PET- Befund, bei einem PPW von lediglich 17-19 % eine eindeutige Voraussage bezüglich eines Rezidivs nach der primären Radiochemotherapie von Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom nicht möglich. Die visuelle Befundung von FDG-PET Untersuchungen ist klinischer Standard. Im Rahmen von multizentrischen Studien ist dieser Standard sinnvoll, da die Unabhängigkeit von technischen Gegebenheiten am Untersuchungsort vorausgesetzt werden kann. Doch selbst eine sehr sensitive, durch zwei Zentren durchgeführte, verblindete, visuelle Befundung kann die Relevanz (PPW) von FDG PET-Untersuchungen hinsichtlich der Unterscheidung von Respondern und Nonrespondern bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom nicht erhöhen 51 . Im Gegensatz dazu konnte in gegenwärtigen Studien gezeigt werden, dass semi- quantitative FDG-PET-Parameter (z. B. SUV max) insbesondere die Spezifität verbessern kann ohne dabei die Sensitivität und den exzellenten NPW nach Abschluss der ersten beiden Zyklen CTx zu schmälern 26 . Der PPW der Interim-PET konnte aber auch in dieser damaligen Arbeit nicht auf ein für die klinische Routine robustes Niveau gehoben werden. Die Herausforderung besteht darin, mit einem 14 unspezifischen Tracer eine spezifischere Befundung zu realisieren. Damit kann die Therapie bei einem exzellenten NPW in der Interim-PET einerseits deeskalatiert (z. B. Verzicht auf die Radiatio) als auch verstärkt werden (im Falle eines positiven Befundes auf Basis eines sehr guten PPW [z. B. 80 %]). Das International Harmonization Project in Lymphoma empfiehlt die visuell-qualitative Auswertung von FDG-PET Untersuchungen 52 . Jedoch wurde auch der quantitativen Befundung ein Nutzen für die Beurteilung therapiebegleitender Verlaufskontrollen eingeräumt und deren Analyse im Rahmen wissenschaftlicher Arbeiten gefordert 53 . Am weitesten verbreitet ist dabei der Gebrauch des SUVmax. Dieser Parameter spiegelt die maximal detektierte, pathologische Stoffwechselintensität - dargestellt durch einen Voxel - in einer Lokalisation in einem Patienten, wider. Im Kontext von onkologischen PET-Untersuchungen entspricht dieser Ort allgemeinhin der höchsten und dem Malignom geschuldeten Stoffwechselaktivität soweit andere physiologisch mehranreichernde Ursachen ausgeschlossen werden können. Kritisch an dieser Bemessung der Stoffwechselaktivität ist jedoch die Tatsache, dass dafür lediglich ein einzelner Voxel herangezogen wird. Die Gründe für eine mögliche Verfälschung der Berechnung des SUV max reichen von der Patientenvorbereitung bis hin zum Post-Processing der generierten Bilddatensätze. Zur Wahrung der Übersichtlichkeit soll an dieser Stelle auf Tabelle 4 hingewiesen sein. 15 Tabelle 4) Störgrößen bei der Auswertung von FDG-PET - Datensätzen, modifiziert nach 54,55 Boellard et al. Einflussfaktoren bei der Auswertung von FDG-PET-Untersuchungen biologische Faktoren Physikalische Faktoren Kinderspezifische Faktoren • • • • Injektions-Scan Abstand Patientenbewegung Patientenbefinden im Scanner Entzündungen • • • • • • • Bildrekonstruktiosparameter Definition von ROI oder VOI Untersuchungsablauf SUV-Berechnung Scanner-Kalibrierung Serumglukosespiegel Kontrastmittel für die CT • • • • • Braunes Fettgewebe Thymushyperplasie Knochenmarkreaktion auf Wachstumsfaktoren hohe Aktivität von hämatopoetischen Stammzellen Wachstumsfugen in Röhrenknochen Abkürzungen: VOI, volume of interes; ROI, region of interest; CT, Computertomografie 2.4.2.1 Strategien zur Bewältigung eines möglichen SUV max „bias“ Nimmt man an, dass bei der Berechnung des SUV max oben genannte Fehlerquellen vorliegen können, stehen verschiedene Strategien zur Verfügung, um eine mögliche Über- bzw. Unterschätzung der Zielläsion zu vermeiden. Fehlern unter dem Aspekt „physikalische Faktoren“ kann begegnet werden, indem bei jeweils gleicher Durchführung der FDG-PET Untersuchungen die Daten im zeitlichen Verlauf betrachtet werden (im Folgenden ΔPET). Konkret wird die Differenz aus initialem PET sowie Interim-PET (analog initiales und Interim-CIM) berechnet [ΔPET=(initiales PET – Interim-PET)/(initiales PET x 100) oder ΔCIM=(initiale CIM-Interim- CIM)/(initiale CIM x 100)] . So können Fehler, die bei der Aufnahme zu einem Zeitpunkt entstehen, mathematisch kompensiert werden. Dieses Verfahren ist bereits aussichtsreich in verschiedenen Studien angewendet worden 26,27,56,57 . Weiterhin werden Alternativen zur Berechnung des SUV max erprobt, um oben genannte „biologische Faktoren“ zu minimieren. Zur Berechnung werden dazu 16 absolute (z. B. SUV mean2.5 ) Schwellenwertverfahren und die Korrektur des SUV zu physiologischen Parametern (SUV BSA/Glukose ) herangezogen. Ebenso können relative Schwellenwert-Parameter zur Bestimmung vollständiger Tumorausmaße genutzt werden, wie dies an Entitäten, wie dem Lungenkarzinom und dem Non-Hodgkin Lymphom demonstriert wurde 58–60 . Neben der Bemessung des SUV kann anhand der Aktivität auch ein metabolisches Volumen abgegrenzt werden. Hierfür werden alle Voxel innerhalb einer definierten VOI (z. B. SUVmean>2.5) zu einem Volumen zusammengefasst. Die Überlegung, dass die metabolische Quantifizierung eines Tumorvolumens (MTV) eher die tatsächliche Stoffwechsellage im Tumor widerspiegelt, als ein einzelnes Voxel scheint nachvollziehbar. Mögliche statistische Fehler, die aus der Erfassung eines einzelnen Wertes resultieren, können so minimiert werden 60 . Ein weiterer Aspekt zur Abschätzung der Stoffwechselaktivität ist die Volumenproduktbildung (total lesion glycolysis, TLG). Für das TLG werden das MTV und die Aktivität (SUV max/mean ) zu einem mathematischen Produkt zusammengefasst. In einem Tiermodell sowie einer retrospektiven Studie an Patienten mit NHL konnte der Nutzen dieses Parameters bereits gezeigt werden 61,62 . Daher stellt sich die Fage, ob mit der Anwendung von semi-quantitativen und patientenspezifisch korrigierten SUV- und Volumen-Parametern die prognostische Trennschärfe bezüglich der Vorhersage eines Rezidives verbessert werden kann. 2.5 PET-basierte SUV- und Volumenparameter 2.5.1 Semiautomatische Verfahren; SUVmax, schwellenwertabhängige SUVmean Der SUV max ist der Voxel mit der höchsten Aktivität in einem pathologischen Fokus. Für die Berechnung der durchschnittlichen Aktivität (SUV mean) werden alle Voxel oberhalb eines benutzerdefinierten Schwellenwertes berücksichtigt und auf einen Wert gemittelt. Mögliche statistische Fehler, wie sie bei der Erfass ung eines einzelnen Wertes auftreten können 60,63 , sollen so gemindert werden. (Tabelle 4) 17 2.5.2 Relative Schwellenwertverfahren (SUV40, SUV50, SUV60, SUV70) Die Arbeitsgruppe um Krohn 59 hat als eine der ersten über die Vorteile von schwellenwertbasierten SUV-Parametern geschrieben. Bei Untersuchungen von mit Radiotracern gefüllten Phantomkugeln demonstrierte diese Studiengruppe, dass ein Schwellenwert von 40 % (bezüglich SUV max [SUV 40]) am besten geeignet war, das Volumen einer FDG-gefüllten Kugel zu erfassen. Darüberhinaus war dieser FDG-PET-Parameter in der Lage, bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinomen das im CT ermittelte Volumen am besten zu registrieren Die 59 . European Assosiation of Nuclear Medicine (EANM) empfiehlt zur standardisierten Befundung von FDG-PET Untersuchungen darüberhinaus 50 %, 60 % und 70 %-ige Schwellenwerte 63 . 2.5.3 Absoluter Schwellwert (SUV 2.5 ) Der absolute Schwellenwert SUV2.5 ist ein Parameter, der lange Zeit als allgemeines Unterscheidungskriterium zwischen gutartigen oder bösartigen Veränderungen diente. Eine Anwendung dieses Parameters bei Kindern und Jugendlichen mit HL wurde noch nicht überprüft. Methodisch erscheint die Wahl des Parameters günstig, weil dieser unabhängig von einem Maximalwert zwischen Tumor und Hintergrund unterscheiden kann. Analog zu relativen Schwellenwerten werden bei einer Berechnung mit einem absoluten Schwellenwert diejenigen Voxel zu einer Durchschnittsaktivität gemittelt, die sich oberhalb der Aktivität von über 2.5 befinden. 18 2.5.4 Automatisierte Schwellwertverfahren (SUV auto ) Zudem verfügt die verwendete Analysesoftware (ROVER ®, ABX, Radeberg, Deutschland) über integrierte Algorithmen zur automatischen Berechnung der Aktivität in einem definierten VOI. Das für diese Arbeit genutzte Programm startet die Berechnung mit einem automatischen Schwellwert und erfasst die Aktivität einer Läsion und die des Hintergrundes. In einem iterativen Prozess wird solange die Aktivität des Hintergrundes von der Aktivität der Zielläsion abgezogen bis keine Änderung mehr bei Läsion und Hintergrund berechnet werden kann. 2.5.5 Korrektur des SUV zu patientenspezifischen Parametern Der Einfluss individueller Parameter auf PET-Untersuchungen ist bei einem pädiatrischen Patientenkollektiv mit HL noch nicht analysiert worden. Insbesondere erscheint es in diesem Patientenkollektiv sinnvoll, gewichtsunabhängige Parameter für die Auswertung zu berücksichtigen, da das Körpergewicht während des Wachstums nicht linear steigt 64 . Da für eine FDG-PET ein Glukoseanalogon genutzt wird, ist das Verfahren vom Serumglukosespiegel abhängig. Sind die Körperzellen mit Glukose gesättigt , sinkt die Traceraufnahme. Die von Patienten vor der Untersuchung ermittelte Serumglukose mathematisch zu nivellieren, ist daher schlüssig, weil in Studien Patienten trotz optimaler Vorbereitung unterschiedliche Serumglu kosewerte aufweisen und dennoch miteinander verglichen werden (Voraussetzung für eine FDG-PET-Untersuchung für die Patienten dieser Studie war ein Serumglukosewert von < 110 mg/dl). 2.5.6 Korrektur des SUV zur individuellen Serumglukose Dass sich Patienten nur nüchtern einer FDG-PET Aufnahme unterziehen dürfen, trägt der Tatsache Rechnung, dass das Verfahren vom Blutzuckerspiegel abhängig ist. Trotzdem bleibt es nicht aus, dass Patientendaten in Studien miteinander 19 verglichen werden, bei denen unterschiedliche Glukosespiegel gemessen werden. Die Arbeitsgruppe um Wong 65 hat deshalb in ihrer Studie die Glukosewerte der Patienten normalisiert, um den Therapieverlauf verschiedener maligner Lymphome miteinander vergleichbarer zu machen. In der vorliegenden Arbeit ist geprüft worden, in wie weit eine glukosekorrigierte Aktivitätsberechnung (im folgenden SUV Glukose) die Relevanz von FDG-PET Untersuchungen begünstigt. Die SUV-Parameter wurden mit der Standardformel [SUV Glukose = (SUV x Glukose in mg/dl)/90 mg/dl] korrigiert. 2.5.7 Korrektur des SUV zur Körperoberfläche Mit der Korrektur des SUV zur individuellen Körperoberfläche (body surface area, im folgenden SUV bsa ) soll der Tatsache Rechnung getragen werden, dass die Körpermasse dem Körperfettgehalt entsprechend variiert und Adipozyten nur mäßig FDG akkumulieren 66,67 . Die Arbeitsgruppe um Yeung hat in ihrer Arbeit dargestellt, dass die übliche Körpermassenkorrektur des SUV bei Patienten mit hoh em bodymass-index (BMI) Fehler birgt 64 . Yeung et al. schlagen daher eine Körperoberflächenkorrektur vor, die geringeren Schwankungen unterliegt. Für diese Arbeit wurden die SUV-Werte mit der folgenden Formel korrigiert; (BSA = Körpergewicht^0,425 x Größe^0,725 x 0,007184); (SUV BSA = SUV x BSA/Körpergewicht). 2.5.8 Korrektur des SUV zur Serumglukose und Körperoberfläche Weiterhin erfolgte für die SUV-Parameter eine kombinierte Glukose- und Körperoberflächenkorrektur. 2.5.9 Volumen (MTV) und Volumenprodukte (TLG) Die alleinige Analyse von PET-Untersuchungen anhand von SUV-Parametern würde die räumliche Ausdehnung und Beschaffenheit eines Tumor vernachlässigen 54 . In der Klinik wird aktuell eine Bestimmung des metabolischen Volumens nur zur 20 Abgrenzung eines Bestrahlungsfeldes genutzt Tumorlast für den Organismus abzuschätzen untersuchen, ob 60 68 oder, um das Ausmaß der . Deshalb ist es nicht abwegig zu metabolische Volumina und Volumenprodukte 61,69,70 von prognostischer Relevanz sind. Zunächst existierten nur Tiermodelle oder Studien über das therapeutische Ansprechen für erwachsene NHL Patienten 61,69,70 . Eine neuere Arbeit weist darauf hin, dass die Bestimmung des TLG im zeitlichen Verlauf geeignet ist, das Ansprechen auf die Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit HL vorherzusagen 57 . 2.6 Ziele der Arbeit Während des Therapiemonitorings von Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom wurden zu zwei Zeitpunkten FDG-PET-Untersuchungen durchgeführt [initiales PET und Interim-PET (im zeitlichen Verlauf (Δ)]. Diese Untersuchungen wurden für die vorliegende Promotionsschrift retrospektiv mit verschiedenen, schwellenwertbasierten SUV – und Volumenalparametern ausgewertet. Konkret sollte die Frage beantwortet werden, ob einer der o. g. Parameter hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie einen so hohen positiv prädiktiven Wert (PPW) aufweist, dass dieser Parameter klinisch relevant wäre (80 %). Eine individuelle Therapiesteuerung wäre dann möglich. Dazu wurden zunächst verschiedene, schwellenwertbasierte und individuumsspezifisch korrigierte SUV- Parameter hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie überprüft. Es wurden ein absoluter (2,5), ein softwarebasierter (ROVER, ABX, Radeberg) sowie mehrere prozentuale Schwellenwerte zur Generierung der SUV-Parameter verwendet. Zusätzlich wurden die Parameter bezüglich der patientenspezifischen Körperoberfläche sowie des individuellen Serumglukosespiegels korrigiert. In einem weiteren Schritt wurden verschiedene, metabolische Volumenparameter (MTV und TLG, sowie Parameter der Gesamttumorlast) mit den oben beschriebenen Schwellenwerten errechnet. Diese wurden dann mit den Tumorvolumina der konventionellen Bildgebung (CIM) bezüglich des Ansprechen auf die Therapie verglichen. 21 3. Patienten, Material, Methodik 3.1 Studiendesign Die Arbeit ist als retrospektive Studie mit explorativem Charakter angelegt. Die standardisierte Behandlung der Patienten und die standardisierte Bildgebung, einschließlich der FDG-PET erfolgte gemäß TOP sowie im Rahmen der prospektiven multizentrischen PET-2003-Studie (50-2714-He 1, Deutsche Krebshilfe e. V.; Studienleitung: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Günter Henze, Charité Centrum 17, Klinik für Kinderheilkunde m.S. Onkologie und Hämatologie, Campus Virchow-Klinikum, Charité – Universitätsmedizin Berlin; Prof. Dr. med. Holger Amthauer, Klini k für Radiologie und Nuklearmedizin, Otto-von-Guericke-Universität A.ö.R Magdeburg). Als Referenzstandard galt die Entscheidung des interdisziplinären Tumorboards unter Berücksichtigung aller klinischen und bildgebenden Untersuchungen inklusive notwendiger histologischer Untersuchungen. Die Durchführung der Studie wurde gemäß §§ 23, 24 der Strahlenschutzverordnung beim Bundesamt für Strahlenschutz in Salzgitter angemeldet und genehmigt. Zur Durchführung der Studie an den rekrutierenden Zentren lag eine Gen ehmigung der jeweiligen Ethikkommission vor. 3.2 Patienten Die hier ausgewerteten Patienten wurden im Rahmen der multizentrischen, prospektiven PET-2003-Studie zwischen Dezember 2003 und September 2006 eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte retrospektiv von Oktober 2009 bis Februar 2012. Es konnten insgesamt 40 Kinder und Jugendliche rekrutiert werden. Sieben der 40 Patienten konnten nicht zur Auswertung herangezogen werden. Ursachen dafür waren überschießende Tracerakkumulation in braunen Fettgewebe in einem Patienten, Abweichung der Angaben zum Körpergewicht zwischen DICOM Datensatz und Patientenakte bei 2 Patienten, zum Zeitpunkt der Auswertung in den Archiven nicht mehr vorhandene vollständige Datensätze von 4 Patienten. Von 33 22 Kindern und Jugendlichen (13 Mädchen, 20 Jungen; 8-17,8 [im Mittel 15,4±2,4] Jahre); noduläre Sklerose, n=23; gemischtzellig, n=8; lymphozytenreich, n=2) konnten die vollständigen FDG-PET-Datensätze (n=66) für diese Promotionsarbeit verwendet werden. 3.3 Bildgebende Verfahren 3.3.1 Untersuchungszeitpunkte Die initialen PET-Untersuchungen erfolgten nach Durchführung der protokollgemäß durchgeführten konventionellen Bildgebung als additive Untersuchung vor Einleitung der chemotherapeutischen Behandlung. Die zweite FDG-PET-Untersuchung erfolgte nach Abschluss der ersten beiden Zyklen Chemotherapie, wobei ein zeilticher Abstand von mindestens 14 Tagen zwischen FDG-PET-Untersuchung und dem vorhergehenden Block Chemotherapie eingehalten wurde. 3.4 Konventionelle Bildgebung (CIM) 3.4.1 CT Computertomografische Untersuchungen wurden mit Mehrzeilen- Computertomographen entsprechend den in den teilnehmenden Kliniken gültigen Hausprotokollen vom Epipharynx bis Symphysenunterrand durchgeführt. Die erzeugten Rohbilddaten wurden unter zu Hilfenahme gewebespezifischer Faltungs-Kernels rekonstruiert (Lungen-, Weichteil- und Knochenfenster). Weitere Details dazu im Therapieoptimierungsprotokoll zur PET-2003-Studie. 23 Abbildung 5). a) b) a) Darstellung der Erfassung der Volumina in der konventionelle n Bildgebung vor Chemotherapie, b) Erfassung der Volumina in der konventionellen Bildgebung nach Chemotherapie, gleicher Patient wie in a). 3.4.2 Magnetresonanztomografie (MRT) Entsprechend den gültigen TOP erhielten die Patienten im Rahmen des Stagings eine kontrastmittelgestützte CT-Untersuchung des Thorax sowie kontrastmittelgestützte MRT-Untersuchungen der Halsregion, des Abdomens und des Beckens. Magnetresonanzaufnahmen wurden an Hochfeld-MR-Tomographen durchgeführt. Unabhängig von der untersuchten Region bestand das Sequenzprotokoll aus T2gewichteten Sequenzen in allen 3 Schnittebenen sowie aus T1-gewichteten Sequenzen in allen 3 Schnittebenen vor und nach Gabe von MRT -Kontrastmittel. Die Daten wurden in jeder Studienklinik digital archiviert und für die ge gebenenfalls externe Auswertung anonymisiert. 24 3.4.3 FDG-PET-Untersuchung Die FDG-PET-Untersuchungen wurden an PET oder PET/CT-Vollringscannern (ECAT EXACT 921, 47, Siemens, Erlangen, Deutschland; Biograph16, Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. In Anbhängigkeit der Patientengröße erfolgten PET-Untersuchungen in 6 bis 8 Bettpositionen (Emissionsmessung 8 Minuten; Transmissionsmessung 4 Minuten). Gemäß den Empfehlungen der Paediatric Task Group der EANM 71 ist der Tracer FDG körpergewichtsadaptiert apppliziert worden (Aktivität zur initialen PET, Ø 308 MBq ± 61.1 SD bei einem durchschnittlichen Körpergewicht von im Mittel 58.57 kg ± 19.03 SD; Aktivität zum Interim-PET, Ø 294 MBq ± 62.1 SD bei einem durchschnittlichem Körpergewicht von im Mittel 58.70 kg ± 19.04 SD). Die untersuchten Kinder mussten vor der Untersuchung mindestens 8h lang nüchtern gewesen sein, wobei der Blutzucker vor der Unteruchung kontrolliert wurde und 110 mg/Deziliter nicht überschreiten durfte. Aus Gründen der Strahlenhygiene wurden zusätzlich 0,5 mg Furosemid/kg (maximal 20mg) i.v. verabreicht und die Patienten angehalten, direkt vor der Untersuchung die Toilette aufzusuchen. Die FDG-PET-Scans begannen 60-90 Minuten nach Injektion des Tracers. Die Wartezeit zwischen Tracer-Applikation zur initialen PET wurde, um vergleichbare Aussagen über den SUV zuerhalten, auch für die Interim-PET eingehalten. 3.5 CIM und PET – Datenerhebung 3.5.1 CIM-Volumetrie Die volumetrische Auswertung der KBV erfolgte zentral an einer dedizierten Workstation (e.soft4.0, Leonardo, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) im Konsensusverfahren durch zwei unabhängige Radiologen. Diese waren in Unkenntnis über den klinischen Verlauf des jeweiligen Patienten. Fokus bei der Volumenauswertung ist das Tumorvolumen der in der PET definierten Hauptläsionen (siehe unten) gewesen. Das Volumen wurde mittels einer opensource software (OSIRIX, http://www.osirix-viewer.com) ermittelt. Hierfür wurde manuell in jeder Schicht (Schichtdicke ≤5mm) eine ROI um die leading lesion gelegt. 25 Dies wurde so lange wiederholt bis die leading lesion in ihrer gesamten Ausdehnung (cranio-caudal) erfasst wurde. Mittels ROI-Manager Funktion der Software wurde dann das VOI ausgegeben und dokumentiert [siehe Abbildung 5)]. In der Verlaufskontrolle wurde die Hauptläsion erneut aufgesucht und der o. g. Vorgang wiederholt. Die Daten wurden dokumentiert. 3.5.2 FDG-PET-Datensätzen Eine dedizierte Software (ROVER ®, ABX, Version v2.1.4, Radeburg, Deutschland) stand für die Berechnung der Volumina und der korrespondierenden Aktivität zur Verfügung. Dafür sind die Zielläsionen innerhalb von sphärischen oder zylindrischen VOI-Masken erfasst worden. Mit einem software-eigenen Verfahren konnten angrenzende, physiologische Anreicherungen sicher ausgeschlossen werden. Innerhalb der VOI-Maske wurde per Schwellenwertparameter (absolut [SUV mean_2,5 ], relativ [SUV mean_40/50/60/70 ] oder automatisch [SUV mean_auto ]) Aktivität (SUV) sowie Volumen (MTV) der Zielläsion software-gestützt berechnet. a) c) b) Abbildung 6). Patientin, 9 Jahre, Histo: noduläre Sklerose, Ann Arbor IIa, TG1. Darstellung einer FDG-PET mit sphärischer VOI-Maske (rot) zur Erfassung einer Hauptläsion mit definiertem Schwellenwert (40 % von SUV max ), korrespondierender Aktivität (SUV mean_40 , 7,1) und Volumen (33,3 ml) im axialen (a), coronaren (b) und sagittalen (c) Bild 26 3.5.2.1 Hauptläsion Zunächst ist für jeden Patienten nur eine klinisch führende Hauptläsion definiert worden. Dafür galten folgenden Kriterien; a) höchste FDG-Aktivität in initialer PET (i. e. SUV max), b) größter Fokus mit ein oder mehr infiltrierten Lymphknotenstationen (visuelle Beurteilung), c) Relevanz für den Therapieverlauf, (i. e. besteht eine läsionsbedingte Kompromittierung angrenzender Organe fort). Zuerst ist der SUV max der Hauptläsion bestimmt worden. Ferner sind durchschnittliche Aktivitäten (SUV mean) und korrespondierende Volumina (MTV mean) der Hauptläsion mit (SUV mean_2,5_40/50/60/70_auto Parameter wurden verschiedenen /MTV mean_2,5_40/50/60/70_auto ) entsprechend der Schwellenwertverfahren berechnet Serumglukose worden. (SUV Glukose) und SUVder Körperoberfläche (SUV bsa ) korrigiert. 3.5.2.2 Volumenprodukte Die Berechnung der Volumina, metabolic tumor volume (MTV mean_40/50/60/70/auto ) sind Bestandteil der Isokonturberechung des Analyseprogramms. Zur Berechnung des Volumenprodukts TLG wurde das Volumen der Hauptäsionen mit der mittleren bzw. maximalen Aktivität (TLGmax/mean ) multipliziert. 3.5.2.3 Gesamttumorlast (∑) Aufbauend auf Volumenprodukte die der Berechnungen zur Hauptläsion wurde Bestimmung in einem der Volumina weiteren Schritt und die Gesamttumorlast (∑ ) jedes Patienten berechnet. Hierzu sind für jeden Patienten alle Läsionen, die vom referenzstandardbildenden Tumorboard als Manifestationen der Grunderkrankung gewertet wurden, zu einem Gesamtvolumen (∑) zusammengefasst worden. Ebenso wie bei der Hauptläsion sind das Gesamttumorvolumen (∑_MTV) sowie das Gesamtvolumenprodukt (∑_TLG max/mean ) getestet worden. 27 3.6 Referenzstandard Der Referenzstandard ist in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt worden. Hierzu wurden alle verfügbaren klinischen Informationen der Patienten sowie die Ergebnisse der durchgeführten CIM, die histologischen und laborchemischen Resultate sowie die Befunde der FDG-PET für die Dignitätsbeurteilung der Einzelläsionen herangezogen. Alle Patienten unterzogen sich regelmäßigen Verlaufsuntersuchungen zu denen Laboruntersuchungen, Röntgenthoraxkontrollen, Ultraschalluntersuchungen - erst vierteljährlich (im ersten Jahr nach Therapieende), dann halbjährlich (im 2. Jahr nach Abschluss der Therapie) und ab dem dritten Jahr in jährlichen Abständen - gehörten. Bei Verdacht auf ein Rezidiv der Grunderkrankung wurde die entsprechene Läsion histopathologisch verifiziert. 3.7 Statistische Analyse Die statistische Auswertung der oben erwähnten Parameter erfolgte für die Untersuchungszeitpunkte (initiale und Interim-PET/CIM) sowie für die Differenz der Werte der Parameter zwischen den Untersuchungszeitpunkten (Δ). Hauptintention war die Bestimmung eines semi-quantitativen FDG-PET-Parameters um das Ansprechens auf die Therapie optimal differenzieren zu können. Als Gütekriterium diente ein maximal hoher PPW bei 100 % NPW. Zur Auswertung der Daten wurde die Software „R“ (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich, http://www.R-project.org; Version 2.15.0) verwendet. Sämtliche Daten wurden in Mittelwerten mit den dazugehörigen Spannweiten angegeben. Aufgrund der limitierten Patientenzahl ist für Histogramme und Normalverteilungstests ein nichtparametrisches Verteilungsmuster der SUV-Werte und -Volumina angenommen worden. Unterschiede zwischen den Daten der Patienten mit Rezidiv und den rezidivfreien Patienten sind mit dem Mann-Whitney-UTest berechnet worden. Sensitivität, Standardformeln errechnet worden. Spezifität, PPW und NPW sind mit Die SUV-Varianten, deren Derivate und Volumina wurde mit ROC-Analysen untersucht. Alle Tests wurden zweiseitig durchgeführt und gelten mit einem p- Wert < 0,05 als signifikant. 28 4. Ergebnisse FDG-Avidität der Tumore war Voraussetzung für die Auswertung und bestand bei allen Patienten. Die Auswertung der PET-Untersuchungen von allen 33 Patienten war für die Volumen-, Volumenproduktanalyse und die SUV-Analyse möglich. Drei der 33 Patienten erlitten 10, 18 und 22 Monate nach Beendigung der Therapie ein Rezidiv. Die Rezidive traten jeweils an initialen Lymphomlokalisationen auf. Die verbliebenen 30 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Datenanalyse (15.02.2012) in anhaltender Vollremission. Die detaillierten Patientencharakteristika werden in Tabelle 5) dargestellt. 4.1 Analyse der SUV Parameter 4.1.1 Initiale FDG-PET-Untersuchung Die mittels ROC-Analysen berechneten Ergebnisse zeigen, dass eine Vorhersage auf das Ansprechen der Therapie zum Zeitpunkt der initialen FDG -PET- Untersuchung mit allen getesteten SUV-Parametern nicht möglich war und keine signifikante Trennung zwischen Respondern- und non-Respondern erzielt werden konnte. Als Beispiel sind nachfolgend die berechneten Werte für die Analyse unter Verwendung des Parameters SUV max dargestellt (1_SUV max; cutoff: 10,8; AUC: 0,39; p-Wert 0,552; Sensitivität: 66,7 %; Spezifität: 50 %; PPW: 11,8 %; NPW: 93,8 %; TP, 2; TN, 15; FP, 15; FN, 1; [Abbildung 7]). Des Weiteren muss darauf hingewiesen werden, dass der Parameter SUV mean_2.5 zu diesem Zeitpunkt nur bei 32 von 33 Patienten anwendbar war. Aufgrund der Aktivierung von braunem Fettgewebe konnte mit dem Schwellenwert 2.5 keine ausreichende Abgrenzung erfogen. Die vollständigen Ergebnisse der analysierten SUV Parameter zum initialen Untersuchungszeitpunkt werden in Tabelle 6) des Anhangs dargestellt. 29 1_SUV max Abbildung 7) ROC Analyse von SUV max zum initialen FDG-PET; Abkürzungen; N, Anzahl 4.1.2 Interim-FDG-PET-Untersuchung Die ROC-Analysen der SUV-Parameter zum Zeitpunkt der Interim-PET zeigten, dass eine Differenzierung zwischen Respondern- und non-Respondern möglich ist. Hierbei erzielten folgende Parameter die besten Resultate; 2_SUVmax (Grenzwert: 2,4; AUC: 0,94; p-Wert: 0,014; PPW: 33,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN, 0); 2_SUVmean_40 (Grenzwert: 1,5; AUC: 0,92; p-Wert: 0,006; PPW: 30,0 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 23; FP, 7; FN, 0); 2_SUVmax_bsa (Grenzwert:0,1; AUC: 0,93; p-Wert: 0,008; PPW: 33,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN 0) und 2_SUVmax_Glukose (Grenzwert: 2,0; AUC: 0,92; p-Wert: 0,019; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 23; FP, 7; FN 0). Verglichen mit der Delong-DeLong Clarke Pearson Kovarianz Matrix ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den vorerwähnten Parametern. Eine patientenspezifische Korrektur der Parameter verschlechterte weder die AUC noch wurde diese verbessert. Keine signifikante Unterscheidung war mit dem Parameter 2_SUVmean_2,5 möglich. Bei 15 von 32 Patienten lag die Restaktivität der Läsion oberhalb der Nachweisgrenze. So konnte zum Beispiel nur von zwei der 3 Rezidivpatienten eine Zielläsion mit diesem Parameter bestimmt werden. Eine sinnvolle Auswertung mit Hilfe 30 dieses Parameters war somit nicht möglich. Die Ergebnisse können in Tabelle 7) des Anhangs und auszugsweise in Abbildung 8) eingesehen werden. 2_SUV max_ 2_SUV max_Glukose a) b) 2_SUV mean_40 2_SUV mean_2,5 c) d) Abbildung 8) ROC Analyse von SUV Parametern zum Interim-FDG-PET. Ergebnisse für a), 2_SUV max ; b), 2_SUV max_Glukose ; c), 2_SUV mean_40 und d), 2_SUV mean_2,5 ; N, Anzahl 31 4.1.3 FDG-PET-Untersuchungen im zeitlichen Verlauf (Δ) Die ROC-Analysen der SUV Parameter im zeitlichen Verlauf zeigten ebenfalls, dass das Ansprechen auf die Therapie vorhersagbar ist. Beste Resultate erzielten ΔSUVmax (Grenzwert: 75,0 %; AUC: 0,91; p-Wert: 0,015; PPW: 33,3 %; NPW: 100,0 % TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN 0); ΔSUVmean_40 (Grenzwert: 74,1%; AUC: 0,89; p-Wert: 0,025; PPW: 27,3 %; NPW: 100,0 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN 0); ΔSUVmax_bsa (Grenzwert: 75,3 %; AUC: 0,97; p-Wert: 0,003; PPW: 60,0 %; NPW: 100,0 % TP, 3; TN, 28; FP, 2; FN 0) und ΔSUVmax_Glukose (Grenzwert: 2,0 %; AUC: 0,92; p-Wert: 0,019; PPW: 42,9 %; NPW: 100,0 %TP, 3; TN, 23; FP, 7; FN 0). Bei den ΔSUVmean Parametern war auffällig, dass die Empfindlichkeit mit größer werdenden Schwellenwerten zunahm (ΔSUV _mean40/50/60/70 ; AUC: 0,89 versus AUC: 0,91 versus AUC: 0,95 versus AUC: 0,95). Verglichen mit der Delong-DeLong Clarke Pearson Kovarianz Matrix ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen all den vorerwähnten Parametern in diesem Abschnitt. Auch die patientenspezifische Korrektur der Parameter zeigte weder eine Verbesserung noch eine signifikante Verschlechterung der AUC-Berechnungen. Keine signifikante Unterscheidung war wieder mit dem Parameter SUVmean_2,5 möglich. Nur einer von 3 Rezidivpatienten wurde aus oben aufgeführten Gründen erkannt. Die Ergebnisse sind vollständig in Tabelle 8) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 9) dargestellt. 32 ΔSUV max ΔSUV max_bsa a) . ΔSUV mean_40 b) ΔSUV mean_2,5 c) d) Abbildung 9) ROC-Analyse von SUV-Parametern im zeitlichen Verlauf. Ergebnisse für a) ΔSUV max ; b) ΔSUV max_bsa , c) ΔSUV mean_40, d) ΔSUV mean_2,5; N, Anzahl 33 4.2 Analyse der Volumenparameter (MTV, TLG, CIM) 4.2.1 Initiale FDG-PET-Untersuchung versus initiale CIM Die ROC-Analysen der Volumenparameter, sowohl aus der initialen konventionellen, wie auch aus der initialen FDG-PET-Bildgebung zeigten, dass keine Unterscheidung zwischen Respondern und Nonrespondern bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom möglich ist [(1_MTV 40: Grenzwert: 46,1; AUC: 0,49; p-Wert: 0,975; Sensitivität: 66,7 %; Spezifität: 63,3 %; PPW: 15,4 %; NPW: 95,0 %; TP, 2; TN, 19; FP, 11, FN, 1); (1_CIM: Grenzwert: 182,30; AUC: 0,55; p-Wert: 0,837; Sensitivität: 66,7 %; Spezifität: 56,7 %; PPW 13,3 %; NPW 94,4 %; TP, 2, TN, 17, FP, 13, FN, 1)]. Vollständig können die Ergebnisse im Anhang in Tabelle 9) und 10) sowie auszugsweise in Abbildung 10) beurteilt werden. 1_CIM 1_MTV 40 a) b) Abbildung 10) ROC-Analyse von Volumenparameter Ergebnisse für a), 1_CIM und b), 1_MTV 40 . N, Anzahl 34 zur initialen FDG-PET-Untersuchung. 4.2.2 Interim-FDG-PET Untersuchung versus Interim-CIM Die ROC-Analysen demonstrierten, dass es möglich ist, mit den Parametern TLGmax_40/50/60_auto Responder von Non-Respondern zu differenzieren (TLGmax_40, Grenzwert: 1,68; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100,0 %; TP, 3 TN, 22; FP, 8; FN, 0). Im Gegensatz dazu war das in der konventionellen Bildgebung gemessene Volumen zum 2. Zeitpunkt (CIM-2) nicht geeignet, alle Rezidivpatienten zu detektieren (Grenzwert: 44,2 ml; AUC, 0,68; p-Wert=0.332; PPW: 28,6 %; NPW: 96,2 %; TP, 2; TN, 25; FP, 5; FN, 1). Gleiches trifft zum 2. Zeitpunkt für die Parameter MTV -und TLG mean zu (Produkt SUV mean * MTV); [(MTV 40, Grenzwert: 8,2; AUC: 0,72; p-Wert: 0,198; PPW: 66,7 %; NPW: 96,7 %;TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN, 1); (TLG mean_40 , Grenzwert: 25,80; AUC: 0,86 p-Wert: 0,048; PPW: 66,7 %; NPW: 96,7 %; TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN, 1)]. Eine vollständige Darstellung der Ergebnisse ist in den Tabellen 9) und 11) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 11) einsehbar. 35 2_TLG max_40 2_TLG max_50 a) b) 2_TLG max_60 2_CIM c) d) Abbildung 11) ROC Analyse von CIM und TLG Parametern zum Zeitpunkt 2. Ergebnisse für a) 2_TLG max_40 , b) 2_TLG max_50 , c) 2_TLG max_60 und d) 2_CIM; N, Anzahl 36 4.2.3 FDG-PET-Volumen im zeitlichen Verlauf (Δ) versus ΔCIM Die ROC-Analysen für Volumenparameter im zeitlichen Verlauf lieferten folgende Ergebnisse: Eine Differenzierung zwischen Responder und Non-Responder war mit den Parametern ΔMTV 40 - , allen ΔTLG max - und ΔTLG mean_40/50/60 möglich. Die statistische Analyse der Volumina, die mit konventioneller Bildgebung gemessen wurden, erzielte eine hohe Trennschärfe (ΔCIM_Vol, AUC: 0,89, p-exact: 0,003; PPW: 33,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 24; FP, 6; FN, 0 ). Allgemein wurde die größte AUC mit ΔTLG max Parametern erzielt [(ΔTLG max_40 ; Grenzwert: 98,77 %; AUC: 0,8; pWert: 0,097; PPW: 25,0 %; NPW 100 %; TP, 3; TN, 21; FP, 9; FN, 0); (ΔTLGmax_50; Grenzwert: 98,24 %; AUC 0,8; p-Wert: 0,097 PPW: 25,0 %; NPW: 100,0 %; TP, 3; TN, 21; FP, 9; FN, 0)]. Ferner verschlechterte sich die Empfindlichkeit mit zunehmendem Schwellenwert (ΔMTV _40/50/60/70 ; AUC: 0,73 versus AUC: 0,69 versus AUC: 0,63 versus AUC: 0,59; bezogen auf die Hauptläsion). Eine Gesamtübersicht der gewonnenen Ergebnisse ist in Tabelle 9) und 12) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 12) dargestellt. 37 ΔTLG max_40 ΔCIM a) b) ΔMTV 40 ΔMTV 70 c) d) Abbildung 12) ROC-Analyse von CIM- und FDG-PET-Volumen-Parametern im zeitlichen Verlauf. Ergebnisse für a) ΔTLG max_40 ; b) ΔCIM, c) ΔMTV 40 und d) ΔMTV 70; N, Anzahl 4.3 Analyse der Gesamttumorlast (∑MTV, ∑TLG) 4.3.1 Initialen FDG-PET-Untersuchung Unter Berücksichtigung der Gesamttumorlast war ebenfalls keine Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie zum initialen Zeitpunkt mit FDG-PET-Parametern (MTV, TLG, SUV) möglich. Auf eine Zusammenfassung wird deshalb verzichtet, eine detallierte Darstellung kann in Tabelle 10) eingesehen werden. 38 4.3.2 Interim-FDG-PET-Untersuchung Die Ergebnisse der ROC-Analysen der Parameter zur Gesamttumorlast zum Zeitpunkt 2 zeigten Folgendes; mit 2_∑_TLG max Parametern (Ausnahme 2_∑_TLG max_70 ) ist eine Differenzierung zwischen Respondern und Nonrespondern möglich (2_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0). Keine Unterscheidung war mit den Parametern 2_∑_MTV und 2_∑_TLG mean möglich; ein Rezidivpatient wurde jeweils nicht erfasst [(2_∑_MTV 40; Grenzwert: 8,6; AUC: 0,72; p-Wert: 0,193; PPW: 0,667; NPW: 0,967; TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN 1), (2_∑_TLG mean40 ; Grenzwert: 25,80; AUC: 0,856; p-Wert: 0,048; PPW: 66,7 %; NPW: 96,7 %; TP, 2; TN, 29; FP, 1; FN, 1)]. Detailliert sind die Ergebnisse in Tabelle 11) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 13) dargestellt. 2_∑_TLG max_40 2_∑_MTV _40 a) b) Abbildung 13) ROC-Analyse von FDG-PET Volumen Parametern zum Zeitpunkt 2. Ergebnisse für a) 2_∑_TLG max_40 und b) 2_∑_MTV _40; N, Anzahl 39 4.3.3 Gesamttumorlast im zeitlichen Verlauf (Δ) Es konnte bewiesen werden, dass alle Volumenparameter der Gesamttumorlast gemessen im zeitlichen Verlauf in der Lage sind, Responder von Nonrespondern zu differenzieren (Ausnahme Δ_∑_MTV_ 70, ein Rezidivpatient wurde nicht erfasst). Darüber hinaus wiesen alle diese Parameter eine höhere Trennschärfe auf, als die Parameter, die alleinig die Hauptläsion erfassten [(Δ_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0) versus (Δ_TLG max_40 ; Grenzwert: 98,77 %; AUC: 0,8; p-Wert: 0,097; PPW: 25,0 %; NPW 100 %; TP, 3; TN, 21; FP, 9; FN, 0)]. Verglichen mit der Delong-DeLong-Clarke-PearsonKovarianz-Matrix ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den ∑ Parametern zum Zeitpunkt der Interim-FDG-PET und den ∑ Parametern im zeitlichen Verlauf [(2_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0), (Δ_∑_TLG max_40 ; Grenzwert: 1,67; AUC: 0,89; p-Wert: 0,031; PPW: 27,3 %; NPW: 100 %; TP, 3; TN, 22; FP, 8; FN, 0)]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12) des Anhangs sowie auszugsweise in Abbildung 14) dargestellt 40 Δ_∑_TLG max_40 2_∑_TLG max_40 a) Δ_TLG max_40 b) Δ_∑_MTV _70 c) d) Abbildung 14) ROC-Analyse von FDG-PET-Volumen-Parametern. Ergebnisse für Δ_∑_TLG max_40 , b) ∑_2_TLG max_40 , c) Δ_TLG max_40 und d) Δ_∑_MTV _70; N, Anzahl 41 a) 4.4 Fallbeispiele Nachfolgende Fallbeispiele sollen die Indikation der FDG-PET-Untersuchung und den Informationszugewinn für die Therapiesteuerung aufzeigen. Fallbeispiel 1: Dieser Patient mit mediastinaler Lymphommanifestation wurde initial nach Ann Arbor 2EA risikostratifiziert. Damit wurde der Patient der Therapiegruppe 2 zugeordnet. In der Verlaufskontrolle wurde in der CT-Untersuchung eine Größenreduktion des Lymphoms um 99,7 % von 816 ml auf 2,6 ml festgestellt. Der mit dem roten Kreis indizierte Residualbefund war kleiner als 2,5 cm und wurde nicht als Restlymphom gewertet. In der FDG-PET-Untersuchung konnte jedoch festgestellt werden, dass ein metabolisch aktiver Restbefund mit einem SUVmean_50 von 3,3 vorhanden war. Der Patient erlitt 22 Monate nach Therapieende ein Rezidiv. Abbildungen 15) a) c) b) d) a) CT und b) PET zum Aufnahmezeitpunkt; c) CT und d) PET im Verlauf 42 Fallbeispiel 2: Der Patient wurde ambulant mit B-Symptomatik auffällig. Nach stationärem Staging wurde der Patient entsprechend Ann Arbor Stadium 2EB mit mediastinalem Bulk klassifiziert. Therapiert wurde der Patient mit 6 Zyklen Chemotherapie in der Therapiegruppe 3 nach TOP. Diese Bilder zeigen die Befunde des Patienten während der Verlaufskontrolle. Ein großer residualer Befund von 166 ml ist in der CT-Diagnostik ersichtlich. In der FDG-PET wiederum ist kein Restbefund offenbar. Nach Therapieende blieb der Patient im weiteren klinischen Verlauf bislang in kompletter Remission (82 Monate). Abbildungen 16) a) b) a) CT und b) PET jeweils im Therapieverlauf 43 5. Diskussion FDG-PET basierte SUV-Parameter Ultraschall, CT und MRT gehören als bildgebende Verfahren zu den Standarduntersuchungen in der Nachsorge der Patienten mit Hodgkin Lymphom 72 . Um möglichst vor dem Nachweis morphologisch sichtbarer Veränderungen das Ansprechen auf die Therapie einschätzen zu können, ist die FDG -PET als metabolische Verlaufsuntersuchung Untersuchungsverfahren ist der eingeführt konventionellen worden. Bildgebung Dieses bezüglich der Vorhersage des Therapieverlaufs bei Kindern und Jugendlichen sowie Erwachsenen mit Hodgkin Lymphom überlegen 26,49,50,73,74 . Mit Hilfe der FDG-PET sollen einerseits Patienten mit einem erhöhten Risiko für Rezidiventwicklungen erkannt werden. Andererseits kann geprüft werden, ob Patienten mit guter Prognose durch den möglichen Verzicht auf eine Strahlentherapie von einer geringeren Therapietoxizität profitieren können. Der Einsatz der FDG-PET-Untersuchung zur Therapiesteuerung für Verlaufskontrollen wird daher inzwischen vom IHP empfohlen 52,53 . Für die Bewertung des Ansprechens auf die Therapie hat sich die rein visuelle Beurteilung der FDG-PET anhand der Deauville-Kriterien valide Methode erwiesen 51 75 als eine robuste und . Allerdings kann zum frühen Untersuchungszeitpunkt, zum Beispiel bereits nach Abschluss der ersten beiden Zyklen Chemotherapie, nur ein niedriger PPW erzielt werden. Der NPW der Interim-FDG-PET ist dagegen exzellent 26,49,50,73,74 . Zunächst ist entsprechend der Empfehlungen des „IHP in Lymphoma“ und nach der Etablierung der Deauville-Kriterien 52,75 die visuelle Befundung von FDG-PET- Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom Goldstandard. Der mögliche Gewinn von semi-quantitativen Parametern ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht abschließend geklärt, wenngleich die Empfehlungen des „IHP in Lymphoma“ den SUV max als auch Parametern einen Nutzen einräumen den 52 schwellenwertabhängigen SUV mean - . Würde ein SUV-Parameter zuverlässig Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko von Patienten ohne Rezidivrisko differenzieren, 44 wäre es möglich, das Ausmaß der unerwünschten Sekundärwirkungen einer Radiochemotherapie durch individuelle und risikoadaptierte Therapies trategien zu reduzieren 28,29,32,76,77 konnten Furth et al. ohne Gefährdung der sehr guten Heilungsrate 26 18 . Bereits 2009 zeigen, dass die Analyse semi-quantitativer FDG-PET- Parameter den visuell erhobenen Befund unterstützt. Mit der kombinierten Analyse von visuellem Befund und SUV max im Lymphomresiduum nach 2 Zyklen Chemotherapie konnte ein PPW von 67 % (Grenzwert von 58 % SUV max-Reduktion zwischen initialer PET und Interim-PET) ermittelt werden 26 . Eine weitere Verbesserung des PPWs unter Berücksichtigung individueller SUV-Korrekturfaktoren beziehungsweise metabolischer FDG-PET-Volumina war Ziel dieser Arbeit. Dafür sollte als untere Grenze ein PPW von mindestens 80 % angestrebt werden, um die jungen Patienten, bei denen im Allgemeinen eine sehr gute Heilungschance besteht, keinesfalls unnötiger zusätzlicher Therapietoxizität durch die (vermeintlich) falsche Annahme eines erhöhten Rezidivrisikos auszusetzen. Dieses Ziel konnte anhand der hier präsentierten Daten nicht erreicht werden. Der PPW lag für die Analyse des SUV max_bsa im zeitlichen Verlauf (ΔSUV max_bsa) bei 60 %. Diese Korrektur des ΔSUV max (de-facto Standard in der semiquantitativen Auswertung von FDG-PET-Daten) mit patientenspezifischem BSA-Wert ergab allerdings keinen statistisch relevanten Zugewinn; durch einfache ΔSUV max-Analyse wurde ein PPW von 50 % erreicht. Unter Zuhilfenahme einer DeLong-DeLongClarke-Pearson Kovarianz-Matrix konnte für keinen der Werte eine statistisch signifikante Überlegenheit nachgewiesen werden. Bei der Analyse aller geprüften schwellenwertbasierten SUV mean-Parametern wurde demgegenüber eine Zunahme falsch positiver FDG-PET-Befunde beobachtet. Dies führte sowohl zum Zeitpunkt der Interim-PET als auch in der delta-Analyse zu einer weiteren Abnahme des PPW im Vergleich zur Analyse des SUV max bzw. SUV max_bsa . Am ehesten läßt sich diese Diskrepanz mit Hilfe der Histologie des HL erklären 78 . Tatsächlich sind nur 0,1-1,0 % der Zellen einer HL-Manifestation maligne (i. e. ReedSternbergzellen; Zellen L&H-Zellen [lymphozytär/histiozytäre Zellen]). Diese etablieren Wirtsorganismus ein zu entzündliches entgehen. Milieu, Diese um Entzündung 45 dem wenigen Immunsystem ihrerseits imponiert des als Raumforderung in der CIM und als kräftiges Signal in der FDG-PET und wird unvermeidbar mitgemessen Zytotaxis gestört und 79 die . Nach Beginn einer Chemotherapie wird die lokale für die HL-Zellen notwendige Umgebung Entzündungszellen vernichtet; allerdings nicht primär die HL-Zellen 79 aus . Letztlich reduziert sich der Stoffwechsel in der Restläsion auf einen geringen Anteil aktiver maligner Zellen – hypothetisch am ehesten darstellbar durch den SUV max. Ein SUV mean führt somit durch Abschwächen des Signals zu einer Unterschätzung der tatsächlichen Aktivität. Dies wurde insbesondere bei niedrigen SchwellenwertParametern offensichtlich (SUV mean_40%/50% ). Demgegenüber verbesserte sich die AUC bei höheren, prozentualen Schwellenwert-Parametern (i. e. SUV mean_60%/70% ). Darüberhinaus soll nicht unerwähnt bleiben, dass insbesondere bei kleinen Läsionen Partialvolumeneffekte zu einer Fehlinterpretation führen können 80 . Bei der Berechnung des SUV werden individuelle Faktoren bisher in der klinischen Routineuntersuchung nicht berücksichtigt, die möglicherweise negativen Einfluss auf den PPW haben. Im folgenden Abschnitt werden diese Einflussgrößen sowie deren jeweilige Korrekturmechanismen diskutiert. Standardmäßig wird der SUV-Parameter körpergewichtsbezogen korrigiert, da auch die applizierte Tracermenge in Abhängigkeit vom Körpergewicht b erechnet wird 65 63– . Für übergewichtige Patienten ist das von Bedeutung, da Adipozyten nur vermindert FDG aufnehmen. Bei Kindern und Jugendlichen im Wachstum mit dynamischer Fettumverteilung erscheint eine Korrektur dieses Faktors ebenfalls sinnvoll. Die bisher verfügbaren Daten aus der Literatur stützen sich überwiegend auf Erwachsene mit gleichbleibendem BSA während der Therapie 66,67 Arbeit Korrektur konnte zunächst demonstriert werden, dass eine . In dieser zur Körperoberfläche den PPW erhöht. Eine signifikante Erhöhung des PPW (z. B. ΔSUV max_bsa versus ΔSUV max; PPW:60 % bzw. 50 % ) konnte jedoch mit einer Delong-DeLong-Clarke-Pearson-Kovarianz Matrix nicht nachgewiesen werden. In einem weiteren Auswertungsansatz wurde überprüft, ob eine Normierung der Serumglukose den PPW erhöht. Hintergrund dieser Korrektur ist, dass die Sensitivität der FDG-PET-Untersuchung im Zusammenhang mit dem Blutzuckerspiegel steht. Das bedeutet, dass eine Zelle mit Enregiedefizit mehr 46 Glukose bzw. Glukoseanaloga aufnimmt als eine energiegesättigte Zelle 81,82 . Da es trotz optimaler Patientenvorbereitung nicht möglich und nicht erstrebenswert ist, alle Patienten auf ein gleiches Blutzuckerniveau einzustellen, ist eine mathematische Angleichung der verschiedenen Serumglukosespiegel miteinander vergleichen zu können 65 hilfreich, um Patienten . Eine Verbesserung der prognostischen Trennschärfe bezüglich Responder versus Nonresponder konnte damit allerdings nicht erzielt werden (ΔSUVmax, PPW:50 % versus ΔSUVmax_Glukose, PPW:42,9 %). Der Versuch, die Tumorläsionen durch einen absoluten Schwellenwert abzugrenzen (SUV mean_2,5 ), führte zu keinem verwertbaren Ergebnis und kann daher zur Auswertung empfohlen von FDG-PET-Untersuchungen werden. Letztendlich wurden dieses Patientenkollektivs Restläsionen von nur 2 nicht der 3 Rezidivpatienten erfasst und ein Patient als Nonresponder erkannt. Die Anwendung eines festen Schwellenwertes führte dazu, dass einige Untersuchungen nicht zur Analyse herangezogen werden konnten, da entweder die Hintergru ndaktivität bereits über dem Schwellenwert (vgl. initiales PET, SUV mean_2,5 32/33 Patienten) oder die Aktivität der Restläsionen in der Interim-PET unter dem Schwellenwert lag (Interim-PET, SUV mean_2,5 15/33 Patienten). FDG-PET-basierte Volumenparameter Ob MTV oder TLG Parameter einen Nutzen für das Therapiemonitoring haben werden, wird in der Literatur momentan diskutiert. Schon 1999 hatten Larson et al. die total lesion glycolysis definiert, um das Ansprechen auf die Therapie mittels FDG-PET bei verschiedenen Tumorentitäten Rektumkarzinom) überprüfen zu können 56 (Magen-, Lungen- und . Die TLG beschreibt sowohl das FDG- PET generierte Volumen als auch die Aktivität einer bestimmten Zielläsion. Der Nachweis von Larson et al., dass die TLG im zeitlichen Verlauf (ΔTLG) zumindest einen zusätzlichen Nutzen neben der SUV max Berechnung zur Frage einer Therapieantwort verschiedener Malignome haben kann, wird heute als Pionierarbeit bezüglich der Therapiekontrolle mit metabolischen FDG-PET-Volumina angesehen 56 . 47 Die vorliegende Arbeit unterstreicht, dass metabolische Volumina besser geeignet sind zwischen Respondern und Nonrespondern zu unterscheiden als Volumina, die mit anatomisch-morphologischer Bildgebung generiert wurden. In erster Linie trifft dies auf TLG max-Parameter zu, bei denen das metabolische Volumen mit dem SUV max multipliziert wurde. Diese waren den Volumenparametern der CIM bei der Differenzierung zwischen Respondern und Nonrespondern geringradig überlegen. Festgehalten werden kann, dass TLG max Parameter im zeitlichen Verlauf, bezogen auf die Gesamttumorlast den höhsten PPW erzielten (Δ_∑_TLG max_40 PPW:42,9 versus CIM, PPW: 33,3 %) Insgesamt zeigte sich für die Vorhersage des Therapieerfolgs eine leichte Verbesserung des PPW mittels Volumenparametern der Gesamttumorlast (∑) gegenüber den Volumenparametern der Hauptläsion. Darüber hinaus kann für die Volumenparameter TLG max die Aussage getroffen werden, dass sowohl zur InterimFDG-PET als auch im zeitlichen Verlauf (Δ) eine sehr gute Unterscheidung zwischen dem Ansprechen auf die Therapie einerseits und einem Rezidiv andererseits möglich ist. Schlussendlich muss allerdings festgehalten werden, dass auch die metabolischen Volumenparameter den positiv prädiktiven Wert gegenüber der ΔSUV max-Analyse nicht erhöhten. Sharma et al. haben erstmalig den Nutzen von metabolischen Volumenparameter für das Therapiemonitoring bei Kindern und Jugendlichen mit malignen Lymphomen untersucht. Eine Reduktion von 87.4 % des SUV max im zeitlichen Verlauf zwischen initaler- und Interim-PET stand einer Reduktion von 96.4 % des TLG max gegenüber (bei Sharma et al, metabolic tumor burden) 57 . Sie demonstrierten damit, dass der Parameter TLG max zwischen Responder und Nonrespondern zu unterscheiden vermag. Im Unterschied zur vorliegenden Arbeit benutzten Sharma et al. die aus der PET/CT koregistrierten CT-Daten, um die maximale Längsausdehnung einer jeweiligen Läsion zu bestimmen. In der vorliegenden Arbeit wurde n für die Berechnung der metabolischen Volumenparameter reine FDG -PET-Datensätze verwendet, was als Ursache für die unterschiedlichen Studienresultate herangezogen werden kann. Weiterhin muss angemerkt werden, dass Sharma et al. biologisch und prognostisch heterogene Patientenpopulation miteinander verglichen 48 NHL57 und HL-Patienten in einer . An dieser Stelle sei auf die sehr guten primären Heilungsraten des HL im Kindes und Jugendalter hingewiesen und auf die Tatsache, dass die Zellen einer Hodgkin Lymphom-assoziierten Läsion nur zu circa 0,1-1 % maligner Genese sind. Zurück zu den Folgen der Chemotherapie auf das zelluläre Mikromilieu eines Hodgkin Lymphoms; Makrophagen strömen in involvierte Lymphknoten und betroffene Areale ein und verursachen durch monozytären Abbau von Zelldetritus eine erhöhte Stoffwechselaktivität 83 . Bei makroskopisch nahezu konstantem Bild (i. e. stabilen Volumen) ändert sich die zelluläre Zusammensetzung hin zu mäßiggradig stoffwechselaktiven Abräumzellen und weiterhin hochstoffwechselaktiven restlichen HL-Zellen 83 . Dadurch wird klar, dass die volumenbasierten Parameter nicht eindeutig zu einer Verbesserung des AUC beitragen konnten. Bezüg lich eines HL bilden diese wohl ähnlich den gemittelten SUV-Werten ein heterogenes Zellkonglomerat ab. Das bestärkt die Annahme, dass in soliden Malignomen, wie z. B. Ösophaguskarzinomen oder auch Mesotheliomen mit einer hohen kanzerogenen Zellzahl der Therapieerfolg mit FDG-PET Volumenparametern (i. e. TLG) besser prognostiziert werden kann als mit einer SUV max-Analyse 84,85 . Dass bedeutet, wenn für das Therapiemonitoring eine metabolische Volumenreduktion als Kriterium für das Ansprechen auf die Therapie genutzt wird, können mit TLG- und MTVParametern individuelle und risikoadaptierte Therapieregime gestaltet werden. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Analyse der Parameter im zeitlichen Verlauf (Δ) gegenüber einer Erfassung zu einem festen Zeitpunkt (Interim-PET/CIM) einen höheren PPW aufwies. Verständlich wird dies, wenn man zunächst von folgenden Voraussetzungen ausgeht: Jede der an der PET-2003 Multicenter Studie teilnehmende Klinik führte FDG-PET-Untersuchungen wie in den TOP vorgesehen durch 39 . „Biologische“ und „technische“ Einflussfaktoren auf den Bilddatensatz wurden dazu auf ein maximal zu tolerierendes Maß begrenzt; das beinhaltete sowohl eine standardisierte Scannerkalibrierung und Synchronisation sowie fachgerechte Tracerapplikation einerseits und andererseits eine bestmögliche Patientenvorbereitung und -führung vor und während der Untersuchung 54 . Es bleiben institutscharakteristische Faktoren, wie scannerspezifische Signalerfassung und Bildrekonstruktion, die ihrerseits Einfluss auf den Bilddatensatz nehmen 54 . Larson et al. hatten schon 1999 beschrieben, dass mit einer Korrelation der 49 Parameter zum initialem und Interim Zeitpunkt, die prognostische Trennschärfe von FDG-PET-Parametern erhöht werden kann, da institutspezifische Einflussfaktoren minimiert werden. Die Rezidivwahrscheinlichkeit ist dann umso geringer, je stärker ein zur Prognose genutzter Parameter im zeitlichen Verlauf prozentual r eduziert wird 56 . Dies wurde von verschiedenen Arbeitsgruppen erfolgreich nachvollzogen und 26,27,57 konnte in der vorliegender Arbeit erneut bestätigt werden (ΔSUV max, AUC: 0,96, versus 2_SUV max, AUC: 0,92). Eine Einschränkung der Aussagekraft entsteht durch die geringe Patientenanzahl und die sehr niedrige HL-Rezidivprävalenz (bei bis zu 97%iger primärer Heilung im Kind esund Jugendalter), die damit zum Ursachengefüge eines niedrigen PPW beitragen. Des Weiteren muss auf den retrospektiven Charakter dieser Studie hingewiesen werden. Unabhängig davon sollte weiter darüber diskutiert werden, ob die Empfehlungen des „IHP in lymphoma“, Untersuchungen zum frühen Zeitpunkt der Therapie als Responsekriterium zu verwenden, uneingeschränkt gültig sind. So war im F all dieser Arbeit für 21 der Radio/Chemotherapie 30 noch rezidivfreien nicht Patienten abgeschlossen. Es zur ist Interim-PET daher nicht die völlig ausgeschlossen, dass zum Untersuchungszeitpunkt bei diesen Patienten maligne Zellresiduen vorhanden waren. Diese wurden zwar am Ende der Therapie ausnahmslos eliminiert, könnten aber in der Verlaufsuntersuchung nach 2 Zyklen Chemotherapie noch eine hohe Zahl von falsch positiven Ergebnissen verursacht haben. Anschaulich wird dieser Sachverhalt, wenn man sich ver gegenwärtigt, dass Tumoren erst ab einer Zellzahl von 10 10 -10 11 klinisch auffällig werden 86 . Die Chemotherapiezyklen verkleinern die Zellzahl um jeweils den gleichen Anteil. 86 . Werden die Tumore nun um 1,5-2 Größenordnungen pro Therapiezyklus reduziert (nach 2 Zyklen Chemotherapie kann demnach von circa 10 7 - 10 8 Zellen ausgegangen werden), kann in den Untersuchungen (hier Interim-PET) während der Therapie trotzdem eine entsprechende Zellzahl vorhanden bleiben, die erst nach vollständiger Therapie nicht mehr nachweisbar ist In künftigen Studien werden 86 Untersuchungen . von koregistrierten PET/CTs standardmäßig durchgeführt werden, weil diese eine deutlich bessere räumliche 50 Auflösung durch genaue anatomische Zuordnung ermöglichen als reine PETScanner. Diese benötigten noch eine Transmissionsmessung zur Schwächungskorrektur. Die Patientengruppe der vorliegender Arbeit ist nicht ausnahmslos mit dem innovativeren Verfahren untersucht worden. Die schlechtere anatomische Zuordnung im Vergleich zur PET/CT kann zu falsch positiven Befunden geführt haben, da physiologische Anreicherungen nicht immer ausreichend sicher von pathologischen getrennt werden konnten. Im Wesentlichen sollten künftig kombinierte PET/CT-Untersuchungen einer zeitlich versetzten Abfolge von Einzeluntersuchungen beider Verfahren vorgezogen werden. Die Schwächungskorrektur in Form einer low-dose-CT (respektive ultra-low-dose) ist zwar 10-fach höher als bei einer Transmissionsmessung eines reinen PET Scanners. Eine diagnostische CT bedeutet hingegen eine 100-fach höhere Strahlenexposition im Vergleich zur ultra-low-dose-CT 91 . Weiterhin wird mithilfe dieser Untersuchung, die räumliche Auflösung und damit Sensitivität und Spezifität der Bildgebung gegenüber den singulären PET-Scannern erhöht durch die Koregistrierung die Rate an teils notwendigen 90 . Ebenso wird Sedierungen im pädiatrischen Patientenkollektiv verringert und verbessert zudem die Compliance aufgrund verkürzter Aufnahmezeiten 90 . In Zukunft wird im pädiatrischen Patientengut der Einsatz weiterer Hybridverfahren z. B. PET-MRT zu erwarten sein. Diese sind jedoch bislang noch nicht flächendeckend verfügbar. Kritisch zu erwähnen ist, dass die verwendete Analysesoftware (ROVER ®, ABX, Radeberg, Deutschland) Probleme bei der Detektion von größeren, heterogen speichernden Läsionen aufwies. Unter Anwendung der Schwellenwertparameter innerhalb einer VOI-Maske zur Analyse von äußerst uneinheitlichen Läsionen ist es nicht ausgeschlossen, Schwellenwertes des dass vereinzelte SUV max übersehen Manifestationen wurden. Zur unterhalb Vermeidung des eines systematischen Fehlers wurden deshalb in dieser Studie „hot spots“ zunächst einzeln gemessen und umliegende Lymphommanifestationen dann mit einer zweiten VOI vollständig erfasst. Bei sehr hohem SUV max in einer heterogenen Läsion sollte daher Gewebe, das eindeutig als nicht-physiologisch 51 klassifiziert wurde, berücksichtigt worden sein, auch wenn es unterhalb des Schwellenwertes zur Volumetrierung lag (z. B. 50 % von SUV max im „hot spot“). Abschließend wird auf eine weitere Problematik hingewiesen, die in einer pädiatrischen Patientengruppe auftreten kann, wenn Lymphomgewebe per FDG -PET von anderen, neu aufgetretenen nichtphysiologischen Mehrspeicherungen unterschieden werden soll 73 . Dafür kommen bei Kindern braunes Fettgewebe sowie Infektionen im Bereich des Waldeyer´schen Rachenrings und der oberen oder unteren Atemwege in Betracht 55,87–89 . Weitere Artefakte entstehen z.B. durch Thymushyperplasien nach Chemotherapie oder hyperplastisches Knochenmark nach einer Behandlung mit haematopoetischen Wachstumsfaktoren. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine semi-quantitative Befundung der FDG-PET-Untersuchungen mit SUV max im zeitlichen Verlauf (Δ) bezüglich der Relevanz (PPW) der rein visuellen Beurteilung überlegen ist. Korrekturverfahren oder die Erfassung der Gesamttumorlast steigern die Trennschärfe nicht signifikant. Auch softwaregestützte, automatisierte Algorithmen haben die Relevanz der einzelnen Parameter (z. B. SUV mean_auto ) nicht erhöht. Ziel dieser Arbeit war es, einen semi-quantitativen Parameter für die FDG-PET zu entwickeln, der - einen exzellenten NPW vorausgesetz - mit einem hohen PPW das Risiko für die Entwicklung eines Rezidivs nach Abschluss der primären Radiochemotherapie vorhersagt. Der höchste PPW der mittels eines einzelnen Parameters (z. B. Δ_SUV max_bsa ) in dieser Arbeit ermittelt werden konnte, lag bei 60 %. Dieser Wert ist leider nicht ausreichend, um die hier analysierten SUV- bzw. Volumenparameter für die Erkennung von Non-Respondern zu empfehlen, respektive auf Basis dieser Ergebnisse eine Intensivierung der Therapie zu befürworten. 52 6. Zusammenfassung Ziel dieser Arbeit war es, den diagnostischen Stellenwert von FDG-PET-gestützten SUV (standardized uptake value)- und Volumenparamter zur Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom (HL) zu untersuchen. Dazu wurden retrospektiv 66 Datensätze von 33 Kindern mit HL ausgewertet (8-17,8 [im Mittel 15,4±2,4] Jahre; 13 Mädchen, 20 Jungen; noduläre Sklerose, n=23; gemischtzellig, n=8; lymphozytenreich, n=2;) PET Untersuchungen wurden zum initialen Staging (Initiales PET, n=33,) und nach 2 Zyklen Chemotherapie (InterimPET, n=33) durchgeführt. Von einer Zielläsion mit der höchsten pathologischen Anreicherung (SUV max) wurde für jeden Patienten die Aktivität (SUV max, SUV mean ), das metabolische Volumen (MTV) und das Volumen in der konventionellen Bildgebung (CIM) bestimmt. Zusätzlich wurde das gesamte Lymphomvolumen (∑MTV) der Patienten erfasst sowie das Volumenprodukt berechnet (SUV*MTV=TLG [total lesion glycolysis]). Die PET-Volumina (MTV, TLG) und SUV mean sind mittels 40 %,50 %,60 %,70 % und 2,5 Schwellenwertanalyse sowie einem tumor-to-background Algorithmus (ROVER ®, ABX, Radeberg, Deutschland) bestimmt worden. Die jeweiligen Parameter (SUV max und SUV mean, MTV, TLG) wurden zu den einzelnen Untersuchungszeitpunkten (initial- und Interim) sowie im zeitlichen Verlauf (ΔSUV max, ΔSUV mean ΔMTV und ΔTLG) bestimmt. Mittels ROC-Analysen wurde die Parameter hinsichtlich der Vorhersage auf das Ansprechen auf die Therapie korreliert. Das Signifikantsniveau wurde bei einem p-Wert von < 0,05 festgelegt. Bei 3 Patienten traten Rezidiverkrankungen nach Therapieende auf. Der Parameter ΔSUV max_bsa erlaubt eine signifikante Unterscheidung zwischen Respondern und Non-Respondern (p=0,003, AUC=0,967, PPW: 60 %). Eine signifikante Differenz zum unkorrigierten ΔSUV _max lag nicht vor. Der Parameter SUV mean_2,5 war für das vorliegende Patientenkollektiv methodisch nicht anwendbar. Die metabolischen Volumenparameter unter Berücksichtigung der Gesamttumorlast Δ_∑_TLG max sind in der Lage, signifikant zwischen Responder und Nonresponder zu unterscheiden und sind den übrigen untersuchten Volumenparametern überlegen. Insgesamt waren jedoch alle getesteten Volumenparameter (MTV, TLG) sowie die übrigen korrigierten 53 SUV-Parameter dem Parameter ΔSUV max_bsa unterlegen. Der NPW war für alle Prognoseparameter hoch (z. B. ΔSUV max, NPW:100 %). Der PPW mit maximal 60 % (ΔSUV max_bsa ) erreicht kein für die klinische Praxis ausreichendes Niveau, um Therapiemodifikationen (z. B. Intensivierung der Chemotherapie bei Non- Respondern) herleiten zu können. Eine individuumsspezifische Korrektur von SUVParametern bzw. der Einsatz metabolischer Volumenparameter führte im Vergleich zur routinemäßigen ΔSUV max-Analyse nicht zu einer besseren Identifikation von NonRespondern bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom. 54 7. Anhang Tabelle 5) Patientencharkateristika Patient 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 GeTherapie- Stadium Alter schlecht gruppe m m m m m m w w w w m m m m w w w w w w m m m m m m m m m w w w w 14 17 8 16 11 15 15 9 14 16 14 16 11 13 16 16 16 17 16 11 15 15 15 17 16 10 17 17 16 11 13 16 16 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 I I II II II II II II II II III III III III II II II III III III II II II II III IV IV IV IV IV IV IV IV Histologie lr ns lr mz mz mz ns ns ns ns mz mz ns ns mz mz ns ns ns ns ns ns mz ns mz ns ns ns ns ns ns mz ns Glukose bei PET-1 (mg/dl) 99 101 93 89 77 85 80 66 88 92 96 88 72 79 80 80 83 96 69 93 82 82 96 92 79 90 70 82 88 61 89 83 69 Glucose bei PET-2 (mg/dl) 84 107 87 92 85 72 85 75 106 94 89 78 75 75 88 84 75 79 82 73 105 96 71 92 75 88 109 76 107 92 89 110 89 Körpergewicht bei PET-1 (kg) Körpergewicht bei PET-2 (kg) 48,0 66,0 73,0 25,0 69.1 46,0 48,0 29,0 55.7 59.7 59.5 83,0 26,0 41,0 51,0 44,0 68,0 55,0 60,0 55,0 48.5 67,0 62,0 107,0 78,0 83.4 68,0 33.6 84,0 84,0 51.2 72,0 32,0 46.5 66,0 73,0 25,0 70.7 46.8 50,0 25,0 54.8 60,0 58.6 85.4 30,0 42,0 47,0 38,0 68,0 60,0 60,0 50,0 60,0 66,0 67,0 110,0 78,0 83,0 69,0 35.6 78,0 80,0 51.3 70,0 33.3 KörperoberKörperoberfläche bei PET-1 fläche bei PET(m²) 2 (m²) 1.48 1.51 1.70 1.70 2.01 2.01 0.97 0.97 1.83 1.85 1.44 1.45 1.53 1.56 1.05 0.99 1.61 1.60 1.68 1.72 1.75 1.73 2.06 2.09 1.03 1.09 1.35 1.36 1.48 1.43 1.42 1.34 1.76 1.76 1.67 1.73 1.61 1,63 1.61 1.54 1.53 1.67 1.86 1.85 1.81 1.87 2.16 2.21 2.05 2.05 2.05 2.04 1.92 1.93 1.17 1.22 2.03 1.97 1.97 1.93 1.58 1.59 1.78 1.76 1.12 1.13 klinischer Verlauf m, männlich; w, weiblich; lr, lymphozytenreich; ns, noduläre Sklero se; mz, gemischt zellig; mg/dL, Milligramm je Deziliter; kg, Kilogram m; m², Quadratmeter, 55 CR CR CR CR CR REL CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR REL CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR REL CR CR Tabelle 6) ROC-Analysen der SUV-Werte zum initialen PET (1_SUV) Anza hl G re n z we rt AUC (% ) p- We rt S e n sit ivit ä t (% ) S p e z if it ä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e n a u ig ke it (% ) TP TN FP FN ma xima l st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 1_SUV_max 33 10,8 0,39 0,552 66,7 50,0 11,8 93,8 51,5 2 15 15 1 1_SUV_max_gluc 33 10,2 0,40 0,614 66,7 46,7 11,1 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_max_bsa 33 0,3 0,39 0,571 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_max_gluc _bsa 33 0,3 0,37 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 4 0 % t h re sh o ld 0,491 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_40 33 5,9 0,38 0,531 66,7 46,7 11,1 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_mean_40_gluc 33 5,5 0,38 0,531 66,7 46,7 11,1 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_mean_40_bsa 33 0,2 0,37 0,491 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_40_gluc _bsa 33 0,2 0,36 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 5 0 % t h re sh o ld 0,453 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_50 33 6,9 0,40 0,594 66,7 50,0 11,8 93,8 51,5 2 15 15 1 1_SUV_mean_50_gluc 33 6,5 0,39 0,571 66,7 46,7 11,1 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_mean_50_bsa 33 0,2 0,38 0,531 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_50_gluc _bsa 33 0,2 0,37 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 6 0 % t h re sh o ld 0,491 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_60 33 7,8 0,40 0,614 66,7 50,0 11,8 93,8 51,5 2 15 15 1 1_SUV_mean_60_gluc 33 7,4 0,39 0,571 66,7 46,7 11,1 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_mean_60_bsa 33 0,2 0,38 0,531 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_60_gluc _bsa 33 0,2 0,37 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 7 0 % t h re sh o ld 0,491 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_70 33 8,9 0,40 0,594 66,7 50,0 11,8 93,8 51,5 2 15 15 1 1_SUV_mean_70_gluc 33 8,4 0,40 0,614 66,7 50,0 11,8 93,8 51,5 2 15 15 1 1_SUV_mean_70_bsa 33 0,3 0,39 0,571 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_70_gluc _bsa 33 0,3 0,38 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e a u t o t h re sh o ld 0,531 66,7 43,3 10,5 92,9 45,5 2 13 17 1 1_SUV_mean_auto 33 6,5 0,38 0,511 66,7 46,7 11,1 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_mean_auto_gluc 33 6,0 0,39 0,571 66,7 46,7 11,0 93,3 48,5 2 14 16 1 1_SUV_mean_auto_bsa 33 0,2 0,36 0,453 66,7 40,0 10,0 92,3 42,4 2 12 18 1 1_SUV_mean_auto_gluc _bsa 33 0,2 0,34 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2 . 5 t h re sh o ld 0,416 66,7 40,0 10,0 92,3 42,4 2 12 18 1 1_SUV_mean_2.5 32 4,0 0,60 0,605 66,7 48,3 11,8 93,3 50,0 2 14 15 1 1_SUV_mean_2.5_gluc 32 3,8 0,60 0,624 66,7 51,7 12,5 93,8 53,1 2 15 14 1 1_SUV_mean_2.5_bsa 32 0,1 0,61 0,580 66,7 58,6 14,3 94,4 59,4 2 17 12 1 1_SUV_mean_2.5_gluc _bsa 32 0,1 0,60 0,624 66,7 62,1 15,4 94,7 62,5 2 18 11 1 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ; gluc, glukosekorrigiert; bsa, körperoberflächenkorrigiert 56 Tabelle 7) ROC-Analysen der SUV-Werte zum Interim-PET (2_SUV) Anza hl G re n z we rt AUC (% ) p - We rt S e n sit ivit ä t (% ) S p e z if it ä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e n a u ig ke it (% ) TP TN FP FN ma xima l st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2_SUV_max 33 2,4 0,92 0,008 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_max_gluc 33 2,0 0,92 0,019 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_max_bsa 33 0,1 0,93 0,008 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 2_SUV_max_gluc _bsa 33 0,1 0,91 0,015 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 4 0 % t h re sh o ld 2_SUV_mean_40 33 1,5 0,92 0,006 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_40_gluc 33 1,3 0,91 0,022 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 2_SUV_mean_40_bsa 33 0,0 0,93 0,008 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 2_SUV_mean_40_gluc _bsa 33 0,0 0,92 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 5 0 % t h re sh o ld 0,011 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_50 33 1,6 0,92 0,006 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_50_gluc 33 2,9 0,88 0,030 66,7 100,0 100,0 96,8 97,0 2 30 0 1 2_SUV_mean_50_bsa 33 0,0 0,89 0,025 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 2_SUV_mean_50_gluc _bsa 33 0,0 0,86 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 6 0 % t h re sh o ld 0,045 100,0 66,7 23,1 100,0 69,7 3 20 10 0 2_SUV_mean_60 33 1,8 0,92 0,008 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_60_gluc 33 1,5 0,91 0,022 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 2_SUV_mean_60_bsa 33 0,1 0,93 0,008 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 2_SUV_mean_60_gluc _bsa 33 0,0 0,92 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 7 0 % t h re sh o ld 0,011 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_70 33 2,0 0,92 0,008 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_70_gluc 33 1,7 0,89 0,025 100,0 66,7 23,1 100,0 69,7 3 20 10 0 2_SUV_mean_70_bsa 33 0,1 0,92 0,011 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 2_SUV_mean_70_gluc _bsa 33 0,1 0,91 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e a u t o t h re sh o ld 0,015 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 2_SUV_mean_auto 33 3,4 0,81 0,090 66,7 93,3 50,0 96,6 91,0 2 28 2 1 2_SUV_mean_auto_gluc 33 2,9 0,76 0,170 66,7 90,0 40,0 96,4 87,9 2 27 3 1 2_SUV_mean_auto_bsa 33 0,1 0,80 0,100 66,7 86,7 33,3 96,3 84,8 2 26 4 1 2_SUV_mean_auto_gluc _bsa 33 0,1 0,77 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2 . 5 t h re sh o ld 0,148 66,7 86,7 33,3 96,3 84,8 2 26 4 1 2_SUV_mean_2.5 15 3,4 0,94 0,061 100,0 84,6 50,0 100,0 86,7 2 11 2 0 2_SUV_mean_2.5_gluc 15 3,2 0,96 0,038 100,0 92,3 66,7 100,0 93,3 2 12 1 0 2_SUV_mean_2.5_bsa 15 0,1 0,77 0,305 100,0 76,9 40,0 100,0 80,0 2 10 3 0 2_SUV_mean_2.5_gluc _bsa 15 0,1 0,77 0,305 100,0 69,2 33,3 100,0 73,3 2 9 4 0 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ; gluc, glukosekorrigiert; BSA, körperoberflächenkorrigiert 57 Tabelle 8) ROC-Analysen der SUV-Werte im zeitlichen Verlauf (Δ_SUV) Anza hl G re n z we rt AUC (% ) p- We rt S e n sit ivit ä t (% ) S p e z if it ä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e n a u ig ke it (% ) TP TN FP FN ma xima l st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e Δ_SUV_max 33 75,0 0,96 0,011 100,0 90,0 50,0 100,0 90,9 3 27 3 0 Δ_SUV_max_gluc 33 77,0 0,95 0,006 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_SUV_max_bsa 33 75,3 0,97 0,003 100,0 93,3 60,0 100,0 93,9 3 28 2 0 Δ_SUV_max_gluc _bsa 33 77,2 0,95 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 4 0 % t h re sh o ld 0,006 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_SUV_mean_40 33 74,1 0,89 0,025 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 Δ_SUV_mean_40_gluc 33 53,3 0,84 0,054 66,7 93,3 50,0 96,6 90,9 2 28 2 1 Δ_SUV_mean_40_bsa 33 74,4 0,87 0,037 100,0 66,7 23,1 100,0 69,7 3 20 10 0 Δ_SUV_mean_40_gluc _bsa 33 53,3 0,83 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 5 0 % t h re sh o ld 0,064 66,7 93,3 50,0 96,6 90,9 2 28 2 1 Δ_SUV_mean_50 33 75,0 0,91 0,024 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 Δ_SUV_mean_50_gluc 33 77,0 0,78 0,131 100,0 66,7 23,1 100,0 69,7 3 20 10 0 Δ_SUV_mean_50_bsa 33 75,3 0,83 0,064 100,0 76,7 30,0 100,0 78,8 3 23 7 0 0,110 100,0 66,7 23,1 100,0 69,7 3 20 10 0 Δ_SUV_mean_50_gluc _bsa 33 77,2 0,79 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 6 0 % t h re sh o ld Δ_SUV_mean_60 33 75,7 0,95 0,013 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_SUV_mean_60_gluc 33 77,6 0,89 0,025 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 Δ_SUV_mean_60_bsa 33 75,9 0,93 0,008 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 0,030 100,0 70,0 25,0 100,0 72,7 3 21 9 0 Δ_SUV_mean_60_gluc _bsa 33 77,9 0,88 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 7 0 % t h re sh o ld Δ_SUV_mean_70 33 74,0 0,95 0,013 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_SUV_mean_70_gluc 33 76,1 0,86 0,045 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 Δ_SUV_mean_70_bsa 33 74,3 0,88 0,030 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 0,045 100,0 73,3 27,3 100,0 75,8 3 22 8 0 Δ_SUV_mean_70_gluc _bsa 33 76,3 0,86 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e a u t o t h re sh o ld Δ_SUV_mean_auto 33 76,9 0,69 0,310 100,0 53,3 17,6 100,0 57,6 1 16 14 0 Δ_SUV_mean_auto_gluc 33 72,6 0,64 0,450 67,7 33,0 17,7 95,2 66,7 2 20 10 1 Δ_SUV_mean_auto_bsa 33 71,2 0,70 0,280 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 Δ_SUV_mean_auto_gluc _bsa 33 72,6 0,66 a ve ra g e st a n d a rd iz e d u p t a ke va lu e 2 . 5 t h re sh o ld 0,410 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 Δ_SUV_mean_2.5 14 15,8 0,58 0,791 50,0 75,0 25,0 90,0 71,4 1 9 3 1 Δ_SUV_mean_2.5_gluc 14 44,4 0,50 1,000 50,0 66,7 20,0 88,9 64,3 1 8 4 1 Δ_SUV_mean_2.5_bsa 14 15,9 0,58 0,791 50,0 75,0 25,0 90,0 71,4 1 9 3 1 Δ_SUV_mean_2.5_gluc _bsa 14 44,4 0,50 1,000 50,0 66,7 20,0 88,9 64,3 1 8 4 1 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ; gluc, glukosekorrigier t; BSA, körperoberflächenkorrigiert 58 Tabelle 9) ROC-Analysen der CIM Volumina bezüglich der Hauptläsion Anz a hl G re nz we rt AUC (% ) p- We rt S e nsitivitä t (% ) S pe z ifitä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e na uigke it (% ) TP TN FP FN 0,333 1 0,818 3 24 6 0 CIM- V olumina Δ _CIM_Vol 33 81,59 0,889 0,03068 1 0,8 1_CIM_Vol 33 182,3 0,545 0,83651 0,667 0,567 0,133 0,944 0,576 2 17 13 1 2_CIM_Vol 33 44,2 0,678 0,33156 0,667 0,833 0,286 0,962 0,818 2 25 5 1 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ; 59 Tabelle 10) ROC-Analysen der Volumenparameter zum initialen PET (1_MTV, 1_TLG) Anza hl G re n z we rt AUC (% ) p - We rt S e n sit ivit ä t (% ) S p e z if it ä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e n a u ig ke it (% ) TP TN FP FN Hauptläsion initiale PET 1_MTV_40 33 46,1 0,49 0,975 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_MTV_50 33 22,8 0,50 1,000 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 1_MTV_60 33 11,2 0,47 0,900 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_MTV_70 33 6,3 0,42 0,684 66,7 56,7 13,3 94,4 57,6 2 17 13 1 1_MTV_auto 33 36,7 0,49 0,977 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_TLG_40_max 33 378,0 0,51 0,977 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 1_TLG_50_max 33 187,0 0,49 0,977 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_TLG_60_max 33 91,8 0,44 0,791 66,7 60,0 14,3 94,7 60,6 2 18 12 1 1_TLG_70_max 33 51,7 0,40 0,614 66,7 56,7 13,3 94,4 57,6 2 17 13 1 1_TLG_auto_max 33 300,9 0,51 0,975 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 1_TLG_40_mean 33 202,8 0,52 0,930 66,7 73,3 20,0 95,7 72,7 2 22 8 1 1_TLG_50_mean 33 120,8 0,49 0,977 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_TLG_60_mean 33 68,3 0,42 0,701 66,7 60,0 14,3 94,7 60,6 2 18 12 1 1_TLG_70_mean 33 42,2 0,40 0,614 66,7 56,7 13,3 94,4 57,6 2 17 13 1 1_TLG_auto_mean 33 168,8 0,51 0,977 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 Gesamttumorlast initiale PET 1_∑_MTV_40_ 33 86,2 0,56 0,791 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 1_∑_MTV_50 33 52,1 0,60 0,614 66,7 76,7 22,2 95,8 75,8 2 23 7 1 1_∑_MTV_60 33 29,7 0,56 0,778 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_∑_MTV_70 33 16,1 0,63 0,491 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_∑_MTV_auto 33 74,5 0,56 0,778 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 1_∑_TLG_40_max 33 706,8 0,54 0,837 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_∑_TLG_50_max 33 427,2 0,53 0,883 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_∑_TLG_60_max 33 243,5 0,51 0,977 66,7 53,3 12,5 94,1 54,5 2 16 14 1 1_∑_TLG_70_max 33 132,0 0,54 0,837 66,7 56,7 13,3 94,4 57,6 2 17 13 1 1_∑_TLG_auto_max 33 610,9 0,53 0,883 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_∑_TLG_40_mean 33 327,6 0,54 0,837 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_∑_TLG_50_mean 33 213,6 0,54 0,837 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_∑_TLG_60_mean 33 130,7 0,55 0,837 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 1_∑_TLG_70_mean 33 78,9 0,57 0,745 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 1_∑_TLG_auto_mean 33 283,1 0,53 0,883 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ 60 Tabelle 11) ROC-Analysen der Volumenparameter zum Interim- PET (2_MTV, 2_TLG) Anz a hl G re nz we rt AUC (% ) p- We rt S e nsitivitä t (% ) S pe z ifitä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e na uigke it (% ) TP TN FP FN Hauptläsion interim PET 2_MTV_40 33 8,2 0,72 0,198 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_MTV_50 33 4,0 0,70 0,253 67% 90% 40% 96% 88% 2 27 3 1 2_MTV_60 33 2,0 0,67 0,330 67% 87% 33% 96% 85% 2 26 4 1 2_MTV_70 33 1,2 0,61 0,538 67% 90% 40% 96% 88% 2 27 3 1 2_MTV_auto 33 4,2 0,69 0,276 67% 87% 33% 96% 85% 2 26 4 1 2_TLG_40_max 33 1,7 0,89 0,031 100% 73% 27% 100% 76% 3 22 8 0 2_TLG_50_max 33 1,7 0,89 0,031 100% 73% 27% 100% 76% 3 22 8 0 2_TLG_60_max 33 1,4 0,88 0,033 100% 70% 25% 100% 73% 3 21 9 0 2_TLG_70_max 33 7,9 0,75 0,168 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_TLG_auto_max 33 1,7 0,90 0,026 100% 73% 27% 100% 76% 3 22 8 0 2_TLG_40_mean 33 25,8 0,86 0,048 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_TLG_50_mean 33 17,2 0,86 0,048 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_TLG_60_mean 33 9,8 0,85 0,056 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_TLG_70_mean 33 5,9 0,75 0,177 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_TLG_auto_mean 33 17,6 0,86 0,048 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 Gesamttumorlast interim PET 2_∑_MTV_40 33 8,6 0,72 0,193 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_∑_MTV_50 33 6,6 0,71 0,227 67% 93% 50% 97% 91% 2 28 2 1 2_∑_MTV_60 33 3,3 0,68 0,314 67% 93% 50% 97% 91% 2 28 2 1 2_∑_MTV_70 33 1,2 0,61 0,538 67% 87% 33% 96% 85% 2 26 4 1 2_∑_MTV_auto 33 8,6 0,72 0,198 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_∑_TLG_40_max 33 1,7 0,89 0,031 100% 73% 27% 100% 76% 3 22 8 0 2_∑_TLG_50_max 33 1,7 0,89 0,031 100% 73% 27% 100% 76% 3 22 8 0 2_∑_TLG_60_max 33 1,4 0,88 0,033 100% 70% 25% 100% 73% 3 21 9 0 2_∑_TLG_70_max 33 10,1 0,75 0,168 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_∑_TLG_auto_max 33 1,7 0,89 0,031 100% 73% 27% 100% 76% 3 22 8 0 2_∑_TLG_40_mean 33 25,8 0,86 0,048 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_∑_TLG_50_mean 33 21,1 0,86 0,048 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_∑_TLG_60_mean 33 12,9 0,85 0,056 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 2_∑_TLG_70_mean 33 5,9 0,73 0,198 67% 93% 50% 97% 91% 2 28 2 1 2_∑_TLG_auto_mean 33 25,2 0,86 0,048 67% 97% 67% 97% 94% 2 29 1 1 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ 61 Tabelle 12) ROC Analyse der Volumenparamter im zeitlichen Verlauf (ΔMTV, ΔTLG) An z a h l G re n z we rt AUC (% ) p - We rt S e n sitivitä t (% ) S p e z ifitä t (% ) PPW (% ) NP W (% ) G e n a u ig ke it (% ) TP TN FP FN Hauptläsion ΔPET Δ_MTV_40 33 97,1 0,73 0,199 100,0 60,0 20,0 100,0 63,6 3 18 12 0 Δ_MTV_50 33 92,9 0,69 0,317 66,7 73,3 20,0 95,7 72,7 2 22 8 1 Δ_MTV_60 33 90,3 0,63 0,491 66,7 70,0 18,2 95,5 69,7 2 21 9 1 Δ_MTV_70 33 92,3 0,59 0,639 66,7 63,3 15,4 95,0 63,6 2 19 11 1 Δ_MTV_auto 33 93,9 0,67 0,382 66,7 66,7 16,7 95,2 66,7 2 20 10 1 Δ_TLG_40_max 33 98,8 0,80 0,097 100,0 70,0 25,0 100,0 72,7 3 21 9 0 Δ_TLG_50_max 33 98,2 0,80 0,097 100,0 70,0 25,0 100,0 72,7 3 21 9 0 Δ_TLG_60_max 33 98,2 0,78 0,125 100,0 66,7 23,1 100,0 69,7 3 20 10 0 Δ_TLG_70_max 33 98,4 0,64 0,453 100,0 53,3 17,6 100,0 57,6 3 16 14 0 Δ_TLG_auto_max 33 98,7 0,82 0,074 100,0 70,0 25,0 100,0 72,7 3 21 9 0 Δ_TLG_40_mean 33 99,2 0,78 0,125 100,0 60,0 20,0 100,0 63,6 3 18 12 0 Δ_TLG_50_mean 33 98,9 0,78 0,125 100,0 63,3 21,4 100,0 66,7 3 19 11 0 Δ_TLG_60_mean 33 98,8 0,72 0,222 100,0 60,0 20,0 100,0 63,6 3 18 12 0 Δ_TLG_70_mean 33 98,0 0,59 0,639 66,7 56,7 13,3 94,4 57,6 2 17 13 1 Δ_TLG_auto_mean 33 98,3 0,77 0,141 66,7 76,7 22,2 95,8 75,8 2 23 7 1 Gesamttumorlast ΔPET Δ_∑_MTV_40_ 33 97,1 0,88 0,036 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 Δ_∑_MTV_50 33 96,0 0,91 0,015 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_∑_MTV_60 33 95,9 0,87 0,037 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 Δ_∑_MTV_70 33 93,9 0,62 0,511 66,7 60,0 14,3 94,7 60,6 2 18 12 1 Δ_∑_MTV_auto 33 97,3 0,87 0,042 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 Δ_∑_TLG_40_max 33 98,9 0,91 0,022 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_∑_TLG_50_max 33 98,4 0,91 0,022 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_∑_TLG_60_max 33 98,3 0,88 0,036 100,0 83,3 37,5 100,0 84,8 3 25 5 0 Δ_∑_TLG_70_max 33 98,6 0,87 0,042 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 Δ_∑_TLG_auto_max 33 98,9 0,91 0,022 100,0 86,7 42,9 100,0 87,9 3 26 4 0 Δ_∑_TLG_40_mean 33 99,2 0,90 0,026 100,0 83,3 37,5 100,0 84,8 3 25 5 0 Δ_∑_TLG_50_mean 33 98,9 0,90 0,026 100,0 83,3 37,5 100,0 84,8 3 25 5 0 Δ_∑_TLG_60_mean 33 98,8 0,87 0,042 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 Δ_∑_TLG_70_mean 33 98,8 0,79 0,110 100,0 63,3 21,4 100,0 66,7 3 19 11 0 Δ_∑_TLG_auto_mean 33 99,2 0,88 0,036 100,0 80,0 33,3 100,0 81,8 3 24 6 0 AUC, area under the curve; PPW, positiv prädiktiver Wert; NPW, negativ prädiktiver Wert; TP, richtig positiv; TN, richtig negativ; FP, falsch positiv; FN, falsch negativ 62 8. 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Vortrag: DGN (Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V.) 2010, Leipzig, FDG -PETgestützte Volumenalgorithmen zur Therapieprognose bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom (HL). Poster: DGN (Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin e.V.) 2010, Leipzig, Evaluation von Korrekturverfahren für den “standardized uptake value” (SUV) als prognostischer Faktor beim M. Hodkgin im Kindes- und Jugendalter Robert Meseck Magdeburg, den 22.10.2012 70 9. Danksagung Diese Dissertation ist meiner Familie gewidmet. Herrn Prof. Amthauer danke für die über das normale Maß hinausgehende Unterstützung und die wissenschaftlichen Freiheiten während der Durchführung der Dissertation. Herrn Dr. Furth und Herrn Dr. Steffen danke ich für die technische und wissenschaftliche Unterstützung. Herrn PD Ruf danke ich für die regen Diskussionen und Anregungen. Robert Meseck Magdeburg, den 22.10.2012 71 10. Eidesstattliche Erklärung Ich, Robert Meseck, erkläre, dass ich die der Medizinischen Fakultät der Otto-vonGuericke-Universität zur Promotion vorgelegte Dissertationsschrift mit dem Titel: „Stellenwert von FDG-PET basierten SUV- und Volumenparameten für die Therapiekontrolle bei Kindern und Jugendlichen mit Hodgkin Lymphom “ in der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin der Universitätsklinik Magdeburg selbst verfasst und keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt, ohne die (unzulässige) Hilfe Dritter verfasst und auch in Teilen keine Kopien anderer Arbeiten dargestellt habe. Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Ich übertrage der Medizinischen Fakultät das Recht, weitere Kopien meiner Dissertation herzustellen und zu vertreiben. Robert Meseck Magdeburg, den 22.10.2012 72 11. Lebenslauf Name: Robert Meseck Alter: 27, geboren in Berlin, Pankow Ausbildung: Staatsexamen Familienstand: verheiratet, 2 Kinder Ausbildungs- und Berufsentwicklung Monat/Jahr Ausbildung Institution 08/04 Abitur Evangelische Schule Frohnau, Berlin 09/04- Zivildienst Schule für geistig behinderte Kinder 06/05 09/05- Hennigsdorf Grundstudium Humanmedizin Universität Debrecen/Ungarn 05/07 02/11- Praktisches Jahr in der 01/12 Anästhesiologie, Universitätsklinik Magdeburg Innere Medizin, Klinikum Helmstedt Chirurgie Klinikum Burg 05/12 Staatsexamen Universitätsklinikum Magdeburg 07/12 Assistenzarzt Klinikum Magdeburg, Kardiologie Sprachenkenntnisse: Englisch und Französisch Grundkenntnisse Spanisch, Ungarisch, Hebräisch Robert Meseck Magdeburg, den 22.10.2012 73