Aus der Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen

Aus der Klinik für Kleintiere
der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig
Möglichkeiten und Grenzen von Projektionsradiographie und
Computertomographie bei der Detektion pulmonaler Rundherde bei Hund und
Katze
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung des Grades eines
Doctor medicinae veterinariae (Dr. med. vet.)
durch die Veterinärmedizinische Fakultät
der Universität Leipzig
eingereicht von
Wolf-Christian Niesterok
aus Göttingen
Leipzig, 2016
1 Einleitung
Mit Genehmigung der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig
Dekan:
Prof. Dr. med. vet. Walter Brehm
Betreuer:
Prof. Dr. med. vet. Michaele Alef
Gutachter:
Prof. Dr. med. vet. Dr. h.c. Martin Kramer
Klinikum Veterinärmedizin
Klinik für Kleintiere
Justus-Liebig-Universität Gießen
Prof. Dr. med. vet. Michaele Alef
Klinik für Kleintiere
Veterinärmedizinische Fakultät
Universität Leipzig
Tag der Verteidigung: 25.10.2016
2
Meiner Mutter
1 Einleitung
4
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG
1
2 LITERATURÜBERSICHT
3
2.1 Neoplasien der Lunge bei Hund und Katze
3
2.2 Bildgebende Diagnostik bei pulmonalen Neoplasien
7
2.2.1 Definition des pulmonalen Rundherdes
13
2.2.2 Detektion von pulmonalen Rundherden in der
Projektionsradiographie
2.2.3 Detektion von pulmonalen Rundherden in der CT-Untersuchung
15
17
2.2.4 Stellenwert der computerassistierten Detektion zur Erkennung
pulmonaler Rundherde
3 PUBLIKATIONEN
18
20
3.1 Vergleich von Projektionsradiographie und Computertomographie zur
Detektion pulmonaler Rundherde bei Hund und Katze
20
3.2 CT-Untersuchungen zur computerassistierten Detektion von
pulmonalen Rundherden bei Hund und Katze
28
4 DISKUSSION
36
4.1 Diskussion der Methodik
36
4.2 Diskussion der Ergebnisse
45
5 ZUSAMMENFASSUNG
50
6 SUMMARY
52
7 LITERATURVERZEICHNIS
54
Einleitung
1 Einleitung
Die durchschnittliche Lebenserwartung von Hund und Katze ist in den letzten
Jahrzehnten deutlich gestiegen (KRAFT 1998). Gleichzeitig ist unbestritten, dass mit
zunehmenden Alter die Inzidenz von Tumoren signifikant zunimmt (ADAMS et al.
2010, DOBSON 2013). Auch die Erwartungen der Tierbesitzer an eine adäquate
Diagnostik und umfassende Einschätzung der möglichen Therapieoptionen sind
zunehmend höher. Zudem sind immer mehr Tierbesitzer dazu bereit, ihr Tier einer
anschließenden Tumortherapie wie einer Chemotherapie oder Bestrahlung zu
unterziehen (ZENKER 2005, BERGMANN et al. 2011, HILL et al. 2014).
Der
Früherkennung
von
pulmonalen
Rundherden
kommt
insofern
eine
Schlüsselrolle zu, da eine Metastasenbildung Einfluss auf das Staging hat und damit
die Prognose und Behandlungsoptionen bei Hund und Katze wesentlich beeinflusst
(MILES 1988, MILES et al. 1990, BOLLIGER 2012). In der Humanmedizin ist belegt,
dass sowohl in der Projektionsradiographie als auch in der CT-Diagnostik Tumore bei
der Erstbefundung häufig übersehen werden (QUEKEL et al. 1999, ARMATO et al.
2002, WHITE et al. 2009). Ähnliches muss nach bisherigem Kenntnisstand
insbesondere für die Röntgendiagnostik in der Tiermedizin angenommen werden
(SUTER et al. 1974, HOLT et al. 1992, NEMANIC et al. 2006). Für die Detektionsrate
bzw. für die Rate an falsch negativen Rundherdbefunden in einer CT-Untersuchung
liegen nach derzeitigem Wissensstand keine Daten für die Veterinärmedizin vor.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war es unter anderem herauszufinden, ob die
klassische Röntgenuntersuchung als Screeningverfahren bei der Suche nach
pulmonalen Rundherden überhaupt noch zeitgemäß ist, oder ob sie durch eine CTUntersuchung ersetzt werden sollte.
Zusätzlich wurde überprüft, inwiefern eine automatische Rundherddetektion – wie sie
vielfach in der Humanmedizin angewendet wird – auch für die Tiermedizin sinnvoll
erscheint. Nachfolgend wurden dazu folgende Hypothesen überprüft:
1
Einleitung
1) Die
Projektionsradiographie
Detektionsrate,
um
als
verfügt
primäres
über
eine
ausreichend
Screeningverfahren
bei
hohe
pulmonalen
Rundherden eingesetzt zu werden.
2) Die CT-Untersuchung ist der Projektionsradiographie bei der Detektion
pulmonaler Neoplasien überlegen.
3) Mit dem Einsatz eines computerassistierten Detektionssystems lässt sich auch
für die Tiermedizin eine höhere Detektionsrate für pulmonale Rundherde in der
CT erzielen.
Darüber hinaus werden die Limitationen der einzelnen Verfahren dargestellt.
Außerdem wird besprochen, welche Komponenten möglicherweise für eine fehlende
Rundherddetektion in der Projektionsradiographie als auch in der computerassistierten Detektion verantwortlich sein könnten.
2
Literaturübersicht
2 Literaturübersicht
2.1 Neoplasien der Lunge bei Hund und Katze
Der weitaus größte Teil primärer Lungentumore bei Hund und Katze sind maligne,
selten finden sich auch benigne Neoplasien pulmonalen Ursprungs. Daneben
präsentieren sich häufig Metastasen eines anderen Primärtumors als neoplastische
Rundherde der Lunge (MILES 1988, OGILVIE et al. 1989, MAROLF et al. 2011,
BOLLIGER 2012, AARSVOLD et al. 2015).
Primäre Lungentumore machen beim Hund und bei der Katze etwa 1 % an neu
diagnostizierten Neoplasien aus, wobei bei der Katze der Wert tendenziell etwas
darunter liegt (BRODEY und CRAIG 1965, KOBLIK 1986, OGILVIE et al. 1989,
PAOLONI et al. 2006). Andere Autoren beziffern die Inzidenz pulmonaler
Primärtumore beim Hund mit 1,24 % und bei der Katze mit 0,38 % (MOULTON et al.
1981). Weitere Literaturstellen gehen für Hunde von einer Inzidenz bei primären
Lungentumoren von 4,17 Fällen/100 000 Hunden aus, bei Katzen wird eine Inzidenz
von 2,2/100 000 Tieren angegeben (RISETTO et al. 2008, BOLLIGER 2012). Im
Vergleich zur Humanmedizin, wo die Wahrscheinlichkeit an einem pulmonalen
Primärtumor zu erkranken bei 70 Fällen/100 000 Menschen liegt, ist die Inzidenz bei
Hund und Katze somit sehr gering (MACEWEN 1990, RISETTO et al. 2008,
BOLLIGER 2012). Beim Menschen wird ein großer Teil der Lungentumore auf
karzinogene
Substanzen
(wie
z.
B.
auf
Zigarettenkonsum)
zurückgeführt
(MACEWEN 1990, BOLLIGER 2012). In der Tiermedizin gibt es bislang nur eine
Studie, die einen Zusammenhang zwischen Passivrauchen und Lungentumoren bei
brachyzephalen Hunden nachweist (REIF et al. 1992). Allerdings werden auch bei
Hunden und Katzen primäre Lungentumore in zunehmendem Maße diagnostiziert
(MILES 1988, MCNIEL et al. 1997, PAOLONI et al. 2006). Es ist fraglich, ob die
tatsächliche Häufigkeit pulmonaler Neoplasien ansteigt: Viele Autoren gehen
vielmehr davon aus, dass eine zunehmend bessere diagnostische Aufarbeitung als
auch eine erhöhte Lebenserwartung für die steigende Anzahl festgestellter
Lungentumore verantwortlich sind (MEHLHAFF und MOONEY 1985, OGILVIE et al.
1989, MCNIEL et al. 1997, PAOLONI et al. 2006).
3
Literaturübersicht
In der Literatur wird das Durchschnittsalter des Auftretens primärer Lungentumore
beim Hund mit 10-11 Jahren angegeben, für die Katze liegt sie mit 11-12 Jahren
etwas höher (BRODEY und CRAIG 1965, MEHLHAFF und MOONEY 1985, KOBLIK
1986, OGILVIE et al. 1989, MCNIEL et al. 1997, RISETTO et al. 2008). Bei Katzen
wurde keine Rasseprädisposition für Lungentumore gefunden (GRAF et al. 2016).
Ebenso
liegen
für
den
Hund
nach
derzeitigem
Kenntnisstand
keine
Rasseprädispositionen für primäre Lungentumore als solches vor. Ausnahme bildet
das histiozytäre Sarkom, welches unter anderem seinen primären Ursprung im
Lungengewebe haben kann und eine Rasseprädisposition insbesondere für Berner
Sennenhunde, aber auch für Rottweiler und Golden Retriever, aufweist (SHAIKEN et
al. 1991, SCHWENS et al. 2011, TSAI et al. 2012).
Histologisch besteht der überwiegende Anteil pulmonaler Primärtumore aus
Karzinomen, das heißt malignen Neoplasien epithelialen Ursprungs. Pulmonale
Karzinome werden eingeteilt nach ihrem Ursprungsgewebe in bronchial, bronchioalveolär und alveolär, sowie nach ihrer Zellmorphologie in Plattenepithelkarzinome,
Adenokarzinome und undifferenzierte Karzinome (HAHN und MCENTEE 1997,
LOPEZ 2009). Eine einheitliche Nomenklatur der Lungentumore für die Tiermedizin
fehlt allerdings (LOPEZ 2009). Adenokarzinome stellen die mit Abstand häufigsten
primären pulmonalen Neoplasien bei Hunden und Katzen dar und machen bei
beiden Spezies etwa 70 bis 80 % aller malignen primären Lungenneoplasien aus
(BRODEY und CRAIG 1965, COHEN et al. 1974, MOULTON et al. 1981, MILES
1988, OGILVIE et al. 1989, MAROLF et al. 2011, AARSVOLD et al. 2015). Daneben
sind in absteigender Reihenfolge als maligne Primärtumore das bronchio-alveoläre
Karzinom, das Plattenepithelkarzinom und das anaplastische Karzinom der Lunge
bei Hund und Katze bedeutsam (MILES 1988, OGILVIE et al. 1989, BOLLIGER
2012). Letzteres ist selten und zeigt eine hohe Metastasierungsrate von 90 bis 100 %
der Fälle (BRODEY und CRAIG 1965, BOLLIGER 2012). Im Unterschied zu Hund
und Katze tritt beim Menschen als häufigster Primärtumor der Lunge das
Plattenepithelkarzinom auf (BOLLIGER 2012). Sarkome der Lunge sind im
Gegensatz zu malignen epithelialen Primärtumoren der Lunge bei Hund und Katze
sehr selten (MOULTON et al. 1981, KOBLIK 1986, OGILVIE et al. 1989, HAHN und
MCENTEE 1997). Einzelbeschreibungen von primären pulmonalen Sarkomen
beinhalten ein primäres pulmonales Osteosarkom assoziiert mit einer hypertrophen
4
Literaturübersicht
Osteopathie, ein pulmonales Chondrosarkom und ein pulmonales Fibrosarkom
assoziiert mit einer Spirocerca lupi Infektion (SEILER 1979, STEPHENS et al. 1983,
WELLER et al. 1992, RISETTO et al. 2008, BOLLIGER 2012).
Auch benigne primäre pulmonale Neoplasien bilden eher die Ausnahme. Hierzu
zählen insbesondere Adenome oder Zubildungen des Bindegewebes (BRODEY und
CRAIG 1965, MOULTON et al. 1981, OGILVIE et al. 1989, WATSON et al. 1993,
RISETTO et al. 2008). Unter den Fallberichten finden sich als benigne
Veränderungen eine Beschreibung von zwei Hamartomen (WATSON et al. 1993).
Eine spezielle und relativ seltene Tumorentität stellt die pulmonale lymphomatoide
Granulomatose (syn. angioinvasives Lymphom) dar, das auch vermehrt bei Tieren
jungen und mittleren Alters auftritt (OGILVIE et al. 1989). Diese Neoplasie kommt
unter zahlreichen Synonymen auch beim Menschen vor. Die Ursache ist bis heute
ungeklärt. Diskutiert wird ein immunmediiertes Geschehen (POSTORINO et al. 1989,
BERRY et al. 1990, FITZGERALD et al. 1991, RISETTO et al. 2008).
Die klinischen Symptome eines pulmonalen Primärtumors sind oft unspezifisch
oder asymptomatisch: Hauptsymptome bei der Katze umfassen unspezifische
Anzeichen wie Anorexie und Inappetenz sowie pulmonale Symptome (insbesondere
Husten). Knapp 10 % der Katzen mit pulmonalem Primärtumor erscheinen
symptomlos (BALLEGEER et al. 2002, AARSVOLD et al. 2015). Beim Hund wird am
häufigsten ein seit Wochen bis Monaten bestehender Husten beschrieben, die
nächst häufigeren Symptome sind Dyspnoe und Lethargie (BOLLIGER 2012).
Bei bis zu 30 % der Hunde und Katzen treten keine für einen Lungentumor
spezifische Symptome auf, so dass diese mitunter einen Zufallsbefund bei der
Abklärung anderer Fälle darstellen (BOLLIGER 2012). Generell metastasieren
maligne Primärtumore der Lunge häufig. Metastasierungen können hämatogen,
lymphogen, kanalikulär oder transpleural erfolgen (BOLLIGER 2012). Häufiger als
bei anderen Karzinomen kommt es zur extrathorakalen Metastasierung. Eine
Sonderform nimmt hierbei das Lungen-Zehen-Syndrom der Katze ein. Dabei kommt
es ausgehend von einem pulmonalen Primärtumor zu einer metastatischen Läsion
des Krallenbeines oder zum Befall des Weichteilgewebes des Ballens, das dann zu
einem sekundären Knochenbefall führt (BOLLIGER 2012). Therapeutisch ist die
chirurgische Exzision bei primären pulmonalen Neoplasien in der Regel das Mittel
5
Literaturübersicht
der Wahl. Insbesondere dann, wenn es sich um einen einzelnen Herd handelt
(BOLLIGER 2012).
Neben Primärtumoren der Lunge sind auch metastatische Veränderungen zu
erwarten.
Die
Inzidenz
von
Tumoren
insgesamt
–
und
damit
auch
die
Wahrscheinlichkeit metastatische Prozesse in der Lunge vorzufinden – ist bei Hund
und Katze ungleich höher als das Vorliegen von Primärtumoren (BOLLIGER 2012).
Insgesamt wird bei den Neoplasien im Allgemeinen von einer steigenden Anzahl an
diagnostizierten Fällen bei Hund und Katze ausgegangen (MEHLHAFF und
MOONEY 1985, DOBSON 2013). Im Gegensatz zu den meisten primären
Lungentumoren betreffen metastatische Läsionen der Lunge das interstitielle
Gewebe und nicht Alveolen und Bronchien, so dass respiratorische Symptome
insgesamt sehr selten zu erwarten sind (BOLLIGER 2012). Bei Hunden zeigt sich,
dass große Rassen und Riesenrassen wesentlich früher an Neoplasien sterben als
kleine und mittelgroße Rassen (ADAMS et al. 2010). Darüber hinaus beschreiben
Studien Rasseprädispositionen für einzelne Neoplasien (SHAIKEN et al. 1991,
BONNETT et al. 2005, SCHWENS et al. 2011, TSAI et al. 2012, DOBSON 2013).
Neben den verschiedenen Rasseprädispositionen scheinen wiederum bei den
einzelnen Tumorarten deutlich unterschiedliche Metastasierungsneigungen zu
bestehen (MILES et al. 1990, OTONI et al. 2010, EBERLE et al. 2011, BOLLIGER
2012). Zu den beiden Tumorarten mit einer frühen und häufigen Metastasierung in
die Lunge werden bei Hund und Katze das Schilddrüsenkarzinom und das
Übergangszellkarzinom der Harnblase gezählt. Die Metastasierungswahrscheinlichkeit des Übergangszellkarzinoms wird mit einer Spanne von ca. 25 bis 75 %
angegeben (BOLLIGER 2012). Die dritthäufigste Metastasierungswahrscheinlichkeit
hat das Mammakarzinom mit einer Spanne von etwa 5 bis 50 % (BAUMANN et al.
2004, BOLLIGER 2012). Daneben ist eine hohe Metastasierungsrate für das
Hämangiosarkom und das Osteosarkom des Hundes belegt (MILES et al. 1990,
EBERLE et al. 2011, BOLLIGER 2012). Alle übrigen Neoplasien weisen laut Literatur
eine Metastasierungswahrscheinlichkeit unter 10 % auf (BOLLIGER 2012).
In den meisten Fällen metastasieren Tumore von anderen Organsystemen in die
Lunge. Ausnahmen bilden die hypertrophe Osteopathie (Akropachie) und das
Lungen-Zehen-Syndrom der Katze (KESSLER et al. 2007, BOLLIGER 2012). Auch
6
Literaturübersicht
für Lungentumore des Menschen ist diese sogenannte Akrometastasierung bekannt
(BOLLIGER 2012). Beim Lungen-Zehen-Syndrom der Katze zeigt sich klinisch häufig
eine
Weichteilschwellung
und
Entzündungserscheinungen
im
Krallenbereich
(GOTTFRIED et al. 2000, BOLLIGER 2012). Der genaue Pathomechanismus für
diesen ungewöhnlichen Metastasenort ist nicht bekannt (BOLLIGER 2012).
2.2 Bildgebende Diagnostik bei pulmonalen Neoplasien
Ziel der bildgebenden Diagnostik der Lunge ist es, eine Einschätzung über die
Ausdehnung und den möglichen Ursprung pulmonaler Rundherde zu erhalten, um
daraus weitere diagnostische Schritte ableiten zu können. Insgesamt gibt es einzelne
Befunde oder eine Kombination von Befunden, die einen Hinweis darauf liefern
können, ob es sich bei pulmonalen Rundherden um einen Primärtumor oder um
Metastasen handelt. So sind im Vergleich zu Primärtumoren Metastasen öfter
schärfer begrenzt, häufiger multifokal in den Lungenlappen verteilt und verursachen
im Gegensatz zu den meisten pulmonalen Primärtumoren eher selten eine
Dislokation oder Obstruktion eines Bronchus (SUTER et al. 1974, MILES 1988,
BOLLIGER 2012). Die Inzidenz von röntgenologisch sichtbaren Metastasen bei
vorhandenem Primärtumor wurde in einer Untersuchung an 76 Hunden mit 33 %
angegeben (LANG et al. 1986).
Primäre Lungentumore stellen sich beim Hund – und etwas unregelmäßiger auch
bei der Katze – bezüglich der Lokalisation klassischerweise als einzelner Rundherd
oder Masse in den kaudalen Lungenlappen dar (MEHLHAFF und MOONEY 1985,
KOBLIK 1986, MILES 1988, OGILVIE et al. 1989, HAHN und MCENTEE 1997,
BALLEGEER et al. 2002, KESSLER et al. 2007, MAROLF et al. 2011). Die
Prädilektion der primären Lungentumore für die kaudalen Lungenlappen macht je
nach Literatur bis zu 80 % aus (AARSVOLD et al. 2015). Zusätzlich scheint nach der
Literatur mehrheitlich der rechte kaudale Lungenlappen häufiger betroffen zu sein als
der linke (MILES 1988, BALLEGEER et al. 2002, MAROLF et al. 2011, AARSVOLD
et al. 2015). Einige Autoren gehen allerdings davon aus, dass dies aufgrund des
größeren Volumens des rechten kaudalen Lungenlappens im Vergleich zum linken
kaudalen Lungenlappen zustande kommt (MILES 1988). Einzelne Autoren hingegen
7
Literaturübersicht
fanden in ihrer Untersuchung zwar ebenfalls eine Prädisposition für die kaudalen
Lungenlappen,
aber keine
Prädilektion
für
den
rechten
oder
den
linken
Lungenlappen (BALLEGEER et al. 2002).
Beim Menschen wird der hilusnahe Bereich als wahrscheinlichster Ort für die
Lokalisation von Primärtumoren angegeben (MOULTON et al. 1981, MEHLHAFF und
MOONEY 1985). Vereinzelt wird insbesondere der rechte Oberlappen der Lunge als
Prädilektionsstelle pulmonaler Primärtumoren angesprochen. Allerdings ist zu
bedenken, dass beim Menschen – anders als das Adenokarzinom bei Hund und
Katze
-
als
häufigster
Lungentumor
das
Plattenepithelkarzinom
vorkommt
(BOLLIGER 2012). Eine besondere Prädilektionsstelle ist für das pulmonale
histiozytäre Sarkom beschrieben, welches typischerweise im rechten mittleren
Lungenlappen lokalisiert ist (BOLLIGER 2012, TSAI et al. 2012). Zusätzlich weist das
histiozytäre Sarkom für Berner Sennenhunde eine im Vergleich zu anderen Rassen
über 200-fach höhere Inzidenz auf (SHAIKEN et al. 1991, SCHWENS et al. 2011).
Bei solchen Patienten können die Bildgebungsmerkmale zusammen mit dem
Signalement und einer entsprechenden Klinik einen deutlichen Hinweis auf die zu
Grunde liegende Tumorentität liefern (SHAIKEN et al. 1991, SCHWENS et al. 2011,
BOLLIGER 2012, TSAI et al. 2012). Solche deutlichen Befundkombinationen sind
jedoch eher selten und sollten nicht als absolute Kriterien angesehen werden.
Primärtumore sind meist relativ scharf abgegrenzt und gehen oft mit einer
Veränderung der involvierten Bronchien im Sinne von Dislokationen oder
Obstruktionen derselben einher (AARSVOLD et al. 2015). Daneben finden sich
häufig kavitäre Veränderungen im Zentrum, die von den Autoren histologisch als
Zentralnekrose oder Pseudonekrose angesprochen werden (BALLEGEER et al.
2002, MAROLF et al. 2011). Mineralisationen hingegen stellen kein konstantes
Merkmal für pulmonale Primärtumore dar. Nach Kontrastmittelgabe zeigen die
pulmonalen Neoplasien im CT größtenteils (ca. 60 %) eine geringgradige bis
mittelgradige inhomogene Kontrastmittelanreicherung (MAROLF et al. 2011).
Weder mithilfe der Röntgen- noch der CT-Untersuchung kann eine sichere
Korrelation zwischen der histologischen Diagnose des pulmonalen Primärherdes und
den morphologischen Bildgebungsmerkmalen hergestellt werden (HAHN und
MCENTEE 1997). Auch wenn in mindestens 50 % der Fälle pulmonale Primärtumore
8
Literaturübersicht
als gut begrenzte singuläre Rundherde im kaudalen Lungenlappen erscheinen, so
gibt es doch eine Vielzahl an Überschneidungen und variablen Befunden, so dass
eine definitive Diagnose über den Ursprung eines pulmonalen Rundherdes im
Regelfall nur über eine histologische Absicherung zu erreichen ist (HAHN und
MCENTEE 1997, KESSLER et al. 2007, LANG und BRÜHSCHWEIN 2008,
AARSVOLD et al. 2015). Beispielsweise liegen pulmonale Primärtumore bei der
Katze neben der Gestalt eines Rundherdes häufig als lobuläre Konsolidierungen vor
(BALLEGEER et al. 2002). Daneben beschreiben einzelne Autoren in Anlehnung an
die Humanmedizin für das bronchio-alveoläre Karzinom des Hundes neben der
solitären Form ebenfalls eine pneumonische sowie eine diffus auftretende Form
(MAROLF et al. 2011).
Für das pulmonale Lymphosarkom des Hundes hingegen wird überwiegend ein
strukturiert
retikuläres
Muster
mit
diffuser
Verteilung
beschrieben,
das
Erscheinungsbild kann aber sehr vielfältig sein (SUTER et al. 1974, LANG und
BRÜHSCHWEIN 2008). Besonders variabel stellt sich das Erscheinungsbild bei der
lymphomatoiden
Granulomatose
Lungenlappenkonsolidierungen,
des
Hundes
alveoläre
oder
dar:
Röntgenologisch
interstitielle
können
Infiltrationen
oder
schlecht abgrenzbare Massen vorliegen (LANG und BRÜHSCHWEIN 2008,
BOLLIGER 2012). Das röntgenologische Aussehen primärer Lungentumore ist also
vielfältig und es existiert keine sichere Korrelation zwischen der Histologie und dem
röntgenologischen Erscheinungsbild (HAHN und MCENTEE 1997).
Erschwert wird die Diagnostik noch dadurch, dass pulmonale Primärtumore häufig
zu einer Metastasierung in die Lunge neigen, so dass Primärherde und Metastasen
gleichzeitig
vorliegen.
Die
Metastasierungswahrscheinlichkeit
für
das
Plattenepithelkarzinom und das anaplastische Karzinom bei Hund und Katze wird
zum Teil mit über 90 % angegeben (BRODEY und CRAIG 1965). Adenokarzinome
weisen eine Metastasierungswahrscheinlichkeit von ca. 50 % auf (MILES 1988,
AARSVOLD et al. 2015). Häufigste Metastasierungsorte sind die Lunge selbst und
die tracheobronchialen Lymphknoten (MILES 1988, KESSLER et al. 2007).
Die häufigsten extrapulmonalen röntgenologischen Befunde, die mit pulmonalen
Primärtumoren bei Hund und Katze einhergehen, sind in absteigender Reihenfolge
der Pleuraerguss, eine Lymphadenomegalie der Tracheobronchiallymphknoten
9
Literaturübersicht
sowie (insbesondere bei der Katze) knochenassoziierte Veränderungen (MILES
1988). Die Anzahl der Tiere mit Pleuraerguss wird in der Literatur vor allem bei der
Katze mit relativ hohen Prozentsätzen von ca. 30 bis 50 % angegeben (KOBLIK
1986, BALLEGEER et al. 2002). Ebenso weisen die bronchio-alveolären Karzinome
der Katze zu fast 50 % eine lymphogene Streuung in die tracheobronchialen
Lymphknoten auf (BALLEGEER et al. 2002).
Wesentliche Bedeutung erlangt haben für die reine Detektion von Rundherden
insbesondere die Projektionsradiographie und die Computertomographie. Prinzipiell
können
jedoch
alle
bildgebenden
Modalitäten
zur
Lungendiagnostik
(Projektionsradiographie, Ultraschall, CT, MRT und Szintigraphie) eingesetzt werden.
Die Art der angewandten Modalität ist dabei abhängig von den Vor- und Nachteilen
der jeweiligen Untersuchungsmethode und der Art der vermuteten Erkrankung.
Die klassische Röntgenuntersuchung stellt die am häufigsten durchgeführte
bildgebende
Untersuchungsmethode
zur
Evaluierung
der
Lunge
und
ihrer
Erkrankungen dar (ABOLMAALI und VOGL 2004, PÖTTER-LANG et al. 2014).
Insgesamt wird die Inzidenz von projektionsradiographisch sichtbaren Metastasen
bei vorhandenem Primärtumor von Lang et al. bei einer Untersuchung an 76 Hunden
mit 33 % angegeben (LANG et al. 1986). Als natürliches „Hochkontrastorgan“ ist die
Lunge für die Projektionsradiographie besonders geeignet. Hauptproblem bei der
Wahl dieser Untersuchungsmethode ist allerdings, dass es sich hierbei um ein
Summationsbild der verschiedenen dargestellten Organe und Strukturen handelt.
Dabei ergibt sich insbesondere für die Tiermedizin die Limitation, dass Pathologien,
in den unten liegenden, weniger belüfteten Lungenarealen leichter übersehen
werden können (AHLBERG et al. 1985). Dies könnte insofern eine wichtige Rolle
spielen, als dass einige Autoren als Prädilektionsstelle für pulmonale Metastasen bei
Hund und Katze die peripheren Lungenanteile und insbesondere den rechten
kaudalen Lungenlappen benennen (MOULTON et al. 1981, KOBLIK 1986, HAHN
und MCENTEE 1997). Es wird beschrieben, dass ca. 25 % aller Lungenherde, die in
der Projektionsradiographie nicht detektiert wurden in den kaudalen Lungenlappen
aufzufinden waren (SUTER et al. 1974).
Neben der Projektionsradiographie stellt die Computertomographie die häufigste
Untersuchungsmethode zur Detektion pulmonaler Rundherde dar. Vorteil der CT
10
Literaturübersicht
gegenüber
der
Summationsbild,
Projektionsradiographie
sondern
um
ein
ist,
dass
es
Schnittbildverfahren
sich
nicht
handelt.
um
ein
Durch
die
Akquirierung einzelner Schichten gibt es keine Überlagerung anatomischer
Strukturen, kein „anatomisches Rauschen“ (KALENDER 2006). Darüber hinaus
zeichnen sich die CT-Bilder gegenüber den Röntgenbildern durch einen deutlich
erhöhten Weichteilkontrast aus. Dabei kann mit Hilfe der Hounsfield-Skala den
einzelnen Graustufen ein relativ genauer Zahlenwert zugeordnet werden. Dies stellt
auch einer der rechnerischen Grundlagen der computerassistieren Detektion zur
Abgrenzung eines (weichteildichten) Rundherdes gegenüber dem regulären
Lungengewebe dar. Zudem weisen einzelne tiermedizinische Studien darauf hin,
dass in der CT-Untersuchung wesentlich kleinere Rundherde als in der
Projektionsradiographie detektiert werden können (NEMANIC et al. 2006, EBERLE et
al. 2011). Der Schwellenwert zur Detektion weichteildichter Rundherde wird in der
tiermedizinischen Literatur für die CT-Untersuchung zum Teil mit 1 mm angegeben,
für die Projektionsradiographie schwankt diese Angabe zwischen etwa 3 mm und
7 bis 9 mm (SUTER et al. 1974, NEMANIC et al. 2006, EBERLE et al. 2011).
Auch in der Tiermedizin ist die CT mittlerweile zunehmend verfügbar, so dass
auch
hier
prinzipiell
beide
Modalitäten
–
die
CT
und
die
klassische
Röntgenuntersuchung – für die Detektion pulmonaler Rundherde zur Verfügung
stehen. Bislang ist die Frage nach pulmonalen Metastasen/Rundherden bei
Haustieren in erster Linie eine Domäne der Projektionsradiographie, was zumindest
teilweise dem finanziellen Aspekt geschuldet ist, aber auch der Tatsache, dass für
eine CT-Untersuchung eine Narkose erforderlich ist. Dies stellt einen bedeutsamen
Unterschied zur humanmedizinischen CT-Diagnostik dar und impliziert einen
größeren apparativen, finanziellen sowie zeitlichen Aufwand (SONNTAG und
MIHALJEVIĆ 2009). Zudem bedeutet eine Narkose gerade für kranke Patienten ein
erhöhtes Untersuchungsrisiko und muss im Hinblick auf Kosten und Nutzen der
Untersuchung kritisch abgewogen werden (ALEF und OECHTERING 1998, BILLE et
al. 2014). Aufgrund ihrer Artefaktanfälligkeit (Bewegungsartefakte, Lagerung etc.)
sind CT-Untersuchungen am wachen Tier nur eingeschränkt möglich und bleiben
speziellen Anwendungsgebieten vorbehalten (SONNTAG und MIHALJEVIĆ 2009,
OLIVEIRA et al. 2011). Dennoch gibt es für die Tiermedizin mittlerweile Studien, die
den
Mehrgewinn
einer
CT-Untersuchung
11
gegenüber
einer
klassischen
Literaturübersicht
Röntgenuntersuchung bei der Suche nach pulmonalen Rundherden belegen, wobei
der Nutzen je nach Fragestellung und Studiendesign unterschiedlich hoch ausfällt
(NEMANIC et al. 2006, EBERLE et al. 2011).
Für einige Humanmediziner stellt die Detektion von Rundherden durch die CTUntersuchung den Goldstandard dar (ARMATO et al. 1999). Zunehmend fordern
einige
Autoren
auch
die
Etablierung
des
Low-dose
CT
als
Standard-
Detektionsverfahren zur Darstellung pulmonaler Rundherde. Einzelne Studien
belegen, dass sich infolge einer früheren Erkennung von pulmonalen Veränderungen
die Mortalität von Lungenkrebs reduzieren lässt (MUNDEN und GODOY 2013).
Dennoch wird derzeit auch in der Humanmedizin vielfach die Projektionsradiographie
als primäres Detektionsverfahren eingesetzt, während die CT-Untersuchung zur
Charakterisierung und für Verlaufskontrollen von Rundherden Verwendung findet.
Gerade die Verlaufskontrollen könnten jedoch in Zukunft zunehmend durch MRTUntersuchungen abgelöst werden (ABOLMAALI und VOGL 2004). Insbesondere in
der Pädiatrie wird die MRT aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung auch
zunehmend zur Detektion pulmonaler Rundherde eingesetzt (ABOLMAALI und
VOGL 2004).
In der Veterinärmedizin ist der Einsatz des MRT zur Rundherddiagnostik stark
begrenzt, da mit artefaktarmen und diagnostischen MRT-Aufnahmen des Thorax
aufgrund von Bewegungsunschärfen etc. nur ab einer Magnetfeldstärke von ca. 1
Tesla zu rechnen ist (BIEDERER et al. 2008, KURIHARA et al. 2014). Derartige
MRT-Geräte sind aufgrund des extrem hohen finanziellen und technischen
Aufwandes in der Tiermedizin derzeit nur wenigen Einrichtungen vorbehalten.
Neben den bisher beschriebenen Modalitäten ist in eingeschränktem Maße auch
die Sonographie eine Modalität, welche – kostengünstig am wachen Patienten
durchgeführt
–
zur Detektion pulmonaler Rundherde
beitragen
kann.
Die
sonographische Lungendiagnostik beschränkt sich jedoch im Regelfall auf die
Peripherie der Lunge. Eine Ultraschalluntersuchung der Lunge bietet sich vor allem
bei pleuranahen Herden an und wird im Gegensatz zu einer Projektionsradiographie
zusätzlich erleichtert, wenn umliegende Flüssigkeitsansammlungen wie etwa ein
Pleuraerguss vorhanden sind. Hier kann die Ultraschalldiagnostik unter Umständen
der Projektionsradiographie überlegen sein, da einige Untersuchungen belegen,
12
Literaturübersicht
dass eine Maskierung durch Atelektasen oder Flüssigkeitsansammlungen ein
wesentlicher Grund für eine fehlende Detektion von pulmonalen Rundherden sein
kann (SUTER et al. 1974, AHLBERG et al. 1985, KESSLER et al. 2007). Dennoch
werden relativ selten die beschriebenen Voraussetzungen optimal erfüllt, so dass die
klassische Röntgenuntersuchung in den allermeisten Fällen die Screeningmethode
der Wahl ist. Lediglich in den Fällen, in denen die Eigenschaften der Lunge als
Hochkontrastorgan
verloren
gehen,
kann
eine
Ultraschalluntersuchung
als
komplementäres Verfahren vorteilhaft sein.
Neben
den
oben
genannten
Möglichkeiten
zur
Rundherddetektion
und
Rundherdklassifizierung stehen solche bildgebende Verfahren zur Verfügung, die
zusätzlich biochemische und physiologische Vorgänge abbilden. Das PET/CT und
das PET/MRT sind ebenso wie die Szintigraphie Verfahren aus dem Bereich der
funktionellen Bildgebung. Auch in der Tiermedizin kommt es zu einem zunehmendem
Einsatz von PET/CT Untersuchungen (MATTOON und BRYAN 2013, LEBLANC und
PEREMANS 2014, RANDALL et al. 2014). Allerdings liegen für die Tiermedizin im
Wesentlichen nur zwei klinische Fallberichte bezogen auf pulmonale Läsionen vor
(BALLEGEER et al. 2006, KIM et al. 2014). Diese Modalitäten dienen jedoch, vor
allem im Bereich der Lunge, eher zu einer nichtinvasiven Möglichkeit einer
Charakterisierung einer Läsion als einer initialen Detektion (BALLEGEER et al. 2006,
KIM et al. 2014).
2.2.1 Definition des pulmonalen Rundherdes
Bisher
wurde
die
Detektion
pulmonaler
Rundherde
bereits
im
Kontext
neoplastischer Veränderungen aufgeführt. Prinzipiell kann es sich bei pulmonalen
Rundherden jedoch um Metastasen, Primärtumore, Hämatome, Granulome oder
Abszesse handeln (KOBLIK 1986, MAROLF et al. 2011, FINA et al. 2014,
MESQUITA et al. 2015). Bei der Definition der Rundherde wurde in der vorliegenden
Arbeit eine allseits gängige Definition von der Fleischner Society aus der
Humanmedizin übernommen. Ein allseits von Luft umgebenes dreidimensionales
Gebilde von annähernd rundlicher Form (HANSELL et al. 2008). Die exakte
Begriffsbestimmung eines pulmonalen Rundherdes umfasst darüber hinaus lediglich
13
Literaturübersicht
Veränderungen mit einem Durchmesser von 3 mm bis 3 cm; kleinere Herde werden
als Mikroläsionen (micronodules) bezeichnet, größere Herde als Massen (HANSELL
et al. 2008).
Viele pulmonale Rundherde werden als Zufallsbefund bei einer aus anderen
Gründen angefertigten projektionsradiographischen Thoraxuntersuchung detektiert
(HOFFMANN und DIENEMANN 2000). Ähnliches gilt für CT-Untersuchungen
(HARTMANN 2011). Bei einem zufällig entdeckten pulmonalen Rundherd muss in
der Humanmedizin in 20 % bis 50 % der Fälle von einem malignen Rundherd
ausgegangen werden (HOFFMANN und DIENEMANN 2000).
Im weiteren Verlauf der Diagnostik wird bei den derart detektierten Rundherden
zunächst entschieden, ob es sich um einen singulären Rundherd oder multiple
Rundherde handelt und es muss eine Differenzierung zwischen benignen und
neoplastischen Prozessen erfolgen. Grundsätzlich wird von einigen Autoren in der
Humanmedizin jeder Lungenrundherd solange als malignitätsverdächtig eingestuft,
bis nicht das Gegenteil bewiesen ist (HOFFMANN und DIENEMANN 2000). Die
meisten Autoren empfehlen, solche Rundherde zumindest nachzuverfolgen (JEONG
et al. 2007, RUBIN 2015). Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund zu sehen, dass
bei dem Bronchialkarzinom, aber auch bei anderen Tumorentitäten die Prognose
stark mit dem Tumorstadium korreliert ist. Damit hängt die Heilungsaussicht also
maßgeblich von einer frühzeitigen Detektion des pulmonalen Rundherdes ab.
Der weitere diagnostische Umgang mit pulmonalen Rundherden wird in der
Humanmedizin von verschiedenen Faktoren beeinflusst. Hierzu zählen z. B. das
Vorhandensein von Primärtumoren, eine Raucheranamnese, sowie Alter und
Morphologie des Rundherdes (RUBIN 2015). Generell gelten insbesondere Herde
größer 1 cm als malignitätsverdächtig. Bei kleineren Herden kann eine zweijährige
Verlaufskontrolle des Rundherdes ausreichend sein, wobei in Abhängigkeit von der
Größe die Malignitätswahrscheinlichkeit steigt (ABOLMAALI und VOGL 2004,
JEONG et al. 2007, GIRVIN und KO 2008). Für die Tiermedizin liegen nach
bisherigem Kenntnisstand keine Studien vor, die eine positive Korrelation zwischen
der Größe eines pulmonalen Rundherdes und dessen Malignität belegen.
14
Literaturübersicht
2.2.2 Detektion von pulmonalen Rundherden in der Projektionsradiographie
Auch wenn viele Autoren davon ausgehen, dass die Computertomographie
insbesondere bei der Detektion kleinerer Rundherde der Projektionsradiographie
deutlich überlegen ist, so bleibt die klassische Röntgenuntersuchung vielfach in der
Humanmedizin als Primärdiagnostik bestehen (HOFFMANN und DIENEMANN
2000). Dies mag zum einen darin begründet sein, dass wie bereits oben beschrieben
viele radiologische Rundherde als Zufallsbefund erfasst werden, zum anderen, dass
die klassische Röntgendiagnostik für viele Autoren als kosteneffizientes und
vergleichsweise strahlungsarmes Diagnostikum seine Berechtigung hat (PÖTTERLANG et al. 2014).
Eine eindeutige pauschale Regelung zur Detektion pulmonaler Rundherde findet
sich bis heute in der humanmedizinischen Literatur nicht. Mit steigender
Verfügbarkeit der Schnittbildverfahren scheint jedoch die Anzahl der durchgeführten
Projektionsradiographien rückläufig (ABOLMAALI und VOGL 2004). Dennoch bleibt
diese Modalität aufgrund der oben genannten Vorteile weiterhin zumeist die initiale
Methode
zur
Abklärung
von
Lungenerkrankungen,
so
dass
auch
für
Projektionsradiographie weiterhin eine permanente Verbesserung der digitalen
Aufnahmesysteme angestrebt wird. Dies betrifft zum einen die Hardware mit
zunehmend verbessertem Signal-Rausch-Verhältnis und steigender Dosiseffizienz,
zum
anderen
aber
auch
die
Software
(LUDEWIG
et
al.
2010).
Die
Weiterentwicklungen im Bereich der Software sind unter anderem darauf
ausgerichtet,
die
der
Projektionsradiographie
inhärenten
Nachteile
eines
Summationsbildes auszugleichen. Hierzu zählen Techniken wie die Zweispektren
Technik
(Dual-Energy
Technik)
als
auch
digitale
und
zeitlich
versetzte
Subtraktionsaufnahmen. Alle diese Methoden zeigten bei der Detektion pulmonaler
Rundherde gegenüber der herkömmlich prozessierten Thoraxröntgenuntersuchung
eine deutliche Sensitivitätssteigerung (PÖTTER-LANG et al. 2014).
Daneben
spielt
auch
die
computerassistierte
Detektion
(CAD)
in
der
Thoraxradiologie der Humanmedizin eine wichtige Rolle. Seit den ersten CADStudien für die Projektionsradiographien in den 1960er-Jahren wurden viele
15
Literaturübersicht
Generationen von CAD-Systemen auch für die klassischen Röntgenuntersuchungen
entwickelt mit dem hauptsächlichen Ziel einer besseren Detektion von pulmonalen
Rundherden. In der Literatur wird eine vergleichende Bearbeitung einer Datenbank
von Thoraxröntgenbildern der Japanischen Radiologischen Gesellschaft von 1999
und 2012 beschrieben, wobei sich eine Steigerung der Sensitivität von 35 % bei 6
falsch positiven Befunden pro Bild auf 75 % bei 0,5 falsch positiven Befunden pro
Bild ergab (PÖTTER-LANG et al. 2014).
Auch für die klassische Thoraxröntgenuntersuchung findet also eine ständige
Weiterentwicklung der Aufnahmesysteme statt, was den weiterhin bestehenden
Nutzen der Röntgendiagnostik als primäres Diagnostikum bei der Detektion
pulmonaler Rundherde widerspiegelt. Vorteil der Projektionsradiographie ist, dass es
ein kostengünstiges Verfahren darstellt, das am wachen Patienten durchgeführt
werden kann (LANG und BRÜHSCHWEIN 2008, ALEXANDER et al. 2012). Vor
diesem Hintergrund stellt sich in der tiermedizinischen Literatur die Frage, wie viele
Projektionsebenen für die Detektion von pulmonalen Rundherden notwendig sind. In
der tiermedizinischen Literatur werden schon seit längerer Zeit von manchen Autoren
bei der Suche nach pulmonalen Rundherden drei Projektionsebenen bevorzugt
(LANG et al. 1986, OBER und BARBER 2006). Die Diskussion um zwei versus drei
Ebenen ist in der Literatur jedoch nicht unumstritten. Einzelne Autoren stellten in
einem Gruppenvergleich fest, dass sich die Diagnose zwischen positiver und
negativer Befundung mit der Verwendung von drei anstatt zwei Projektionsebenen
um 12 bis 15 % unterscheidet (OBER und BARBER 2006). Am schlechtesten
schnitten zwei orthogonale Projektionen ab. Als sensitiver für die Beurteilung
erwiesen sich die beiden seitlichen Projektionen, gefolgt von den drei Ebenen als
empfohlenes Standardprotokoll bei der Metastasensuche (OBER und BARBER
2006). Auch andere Autoren beurteilten die Untersuchung in den beiden seitlich
anliegenden Projektionen im Vergleich zu zwei orthogonalen Projektionsebenen als
sensitiver,
eine
Projektion
in
drei
Ebenen
brachte
eine
zusätzliche
Sensitivitätssteigerung (LANG et al. 1986). Eine weitere Studie hingegen konnte
keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen einer, zwei oder drei Ebenen
feststellen (BARTHEZ et al. 1994). Daneben beschränkt sich der Vorteil von drei
Projektionsebenen nicht nur auf pulmonale Rundherde, sondern zeigt sich für
16
Literaturübersicht
einzelne Autoren auch bei anderweitigen Pathologien, wie etwa Pneumonien
(FORREST 1992).
2.2.3 Detektion von pulmonalen Rundherden in der CT-Untersuchung
Vorteile der CT-Untersuchung gegenüber der Projektionsradiographie stellen vor
allem ein erhöhter Weichteilkontrast als auch die überlagerungsfreie Darstellung von
Rundherden gegenüber anderen Strukturen/Organen dar (GIRVIN und KO 2008).
Dennoch werden auch in der CT-Untersuchung einige Rundherde übersehen,
insbesondere wenn diese zentral gelegen oder dicht mit Gefäßen assoziiert sind.
Daneben können umliegende Gewebeveränderungen oder die geringe Größe zur
fehlenden Darstellbarkeit von Rundherden beitragen (ARMATO et al. 2002). Für die
Humanmedizin
wird
davon
ausgegangen,
dass
die
Detektionsrate
von
nichtkalzifizierten Lungenrundherden in der Low-dose CT dreimal höher ist als in der
Projektionsradiographie (HENSCHKE et al. 1999). Tendenziell scheint eine
zunehmende
Verschiebung
der
Projektionsradiographie
in
Richtung
CT
stattzufinden. Trotzdem stellt in der Humanmedizin die Projektionsradiographie für
viele Lungenveränderungen das primäre bildgebende Verfahren dar, so dass viele
Rundherde als Zufallsbefund bei anderweitigen Fragestellungen im Zuge der
Projektionsradiographie entdeckt werden (HOFFMANN und DIENEMANN 2000).
Auch in der Tiermedizin gibt es einige Untersuchungen, die einen diagnostischen
Mehrwert der CT-Untersuchung gegenüber der Projektionsradiographie zum
Nachweis pulmonaler Rundherde belegen. Hierüber sind sich die Autoren einig
(NEMANIC et al. 2006, EBERLE et al. 2011, ALEXANDER et al. 2012). Allerdings
geben die einzelnen Studien – je nach Fragestellung und Studienaufbau –
unterschiedliche Zahlen an hinsichtlich des Mehrgewinns einer CT-Untersuchung
gegenüber der Projektionsradiographie.
Eine Untersuchung an 18 Hunden legt dar, dass im direkten Vergleich von
klassischer Röntgenuntersuchung und CT nur 9 % aller Rundherde vorab
projektionsradiographisch detektierbar waren: Für diese Studie wurden klassische
Röntgenuntersuchungen in zwei Projektionsebenen durchgeführt, die untere
detektierbare Größe von pulmonalen Rundherden betrug in dieser Untersuchung
17
Literaturübersicht
7 bis 9 mm (NEMANIC et al. 2006). Ähnliches beschreiben auch Eberle et al (2011)
in einer Untersuchung mit 39 Hunden, die histologisch bestätigt ein appendikuläres
Osteosarkom aufwiesen. Nur 5 % dieser Tiere wiesen in der Projektionsradiographie
Metastasen auf, in der CT-Untersuchung hingegen 28 %. Die Anzahl der Rundherde
korrelierte hierbei signifikant mit einer kürzeren Überlebenszeit der Tiere (EBERLE et
al. 2011). Eine weitere Studie, die sich mit der Rundherdsuche bei Hunden mit
Mammakarzinomen
beschäftigt,
projektionsradiographischen
zeigt,
dass
Untersuchung
im
bei
der
Vergleich
vorangegangenen
zur
CT
von
zwei
Rundherden keiner sichtbar war (OTONI et al. 2010). Zusätzlich weisen einige
Studien darauf hin, dass in der CT-Untersuchung wesentlich kleinere Rundherde als
in
der
klassischen
Schwellenwert
zur
Röntgenuntersuchung
Detektion
detektiert
weichteildichter
werden
Rundherde
können.
wird
in
Der
der
tiermedizinischen Literatur für die CT-Untersuchung zum Teil mit 1 mm angegeben,
für die Projektionsradiographie schwankt diese Angabe zwischen etwa 3 mm und
7 bis 9 mm (NEMANIC et al. 2006, EBERLE et al. 2011).
2.2.4
Stellenwert
der
computerassistierten
Detektion
zur
Erkennung
pulmonaler Rundherde
Die computerassistierten Detektionssysteme (CAD) bestehen aus einer Software,
die dem Befunder aufgrund von unterschiedlichen Rechenalgorithmen Rundherde
als „Zweitmeinung“ präsentieren soll. Es gibt computerassistierte Detektionssysteme,
die in erster Linie für die reine Detektion von pulmonalen Rundherden gedacht sind
(CADe). Daneben existieren insbesondere neuere CAD-Systeme, die als zusätzliche
Meinung für die Charakterisierung und Diagnose (CADx) von pulmonalen Läsionen
ihre Anwendung finden. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich ausschließlich mit
dem
Aspekt
der
computerassistierten
Detektion
(CADe)
von
pulmonalen
Rundherden.
Daneben stellt in der Humanmedizin die Größenzunahme eine wichtige
Entscheidungshilfe für das weitere Vorgehen bei allen fraglichen Rundherden dar.
Dabei ermöglicht es die CAD-Software, jeden Rundherd auf Wunsch als
dreidimensionales
Bild
abzuspeichern
und
18
das
Volumen des
dargestellten
Literaturübersicht
Rundherdes anzugeben. In einer späteren Folgeuntersuchung kann dann eine
mögliche
Größenzunahme
nachgewiesen
werden.
Zur
Beurteilung
des
Malignitätsgrades eines Rundherds wird als Referenz die in der CAD ermittelte
Verdopplungszeit (doubling time) gemessen (WORMANNS et al. 2004, MARTEN et
al. 2005, WIEMKER et al. 2005, FRAIOLI et al. 2006, MARTEN und ENGELKE 2007,
NIETERT et al. 2009). Dies findet insbesondere bei Patienten mit kleinen
Rundherden Anwendung, da in einigen Studien gezeigt werden konnte, dass die
Größe positiv mit Malignität korreliert ist (HOFFMANN und DIENEMANN 2000,
GIRVIN und KO 2008). Für die Tiermedizin ist diese Aussage nicht belegt. Auch in
vorliegender Arbeit wurden keine Untersuchungen zur Volumetrie angestellt.
Die
ersten
erfolgreichen
Versuche
zum
Einsatz
computerassistierter
Detektionssysteme existieren seit den 80er Jahren. Dies gilt sowohl für die
Projektionsradiographie als auch für die CT (DOI 2007). Seitdem gibt es ein stetiges
Bestreben zur Verbesserung der CAD-Systeme, was sich bis heute an der hohen
Zahl an Veröffentlichungen zu neuen Algorithmen niederschlägt (LEE et al. 2001,
ACHENBACH 2003, BROWN et al. 2003, BAE et al. 2005, LI et al. 2008, GODOY et
al. 2013). In der Humanmedizin wird die computerassistierte Detektion bereits seit
einigen Jahren sowohl in der CT- als auch in der klassischen Röntgenuntersuchung
auf der Suche nach pulmonalen Rundherden erfolgreich eingesetzt und zählt für
einige Autoren mittlerweile zum Standard (GOLDIN et al. 2008).
Auch die Untersuchungen zu den Sensitivitäten der einzelnen CAD-Systeme sind
in der Humanmedizin zahlreich (AWAI et al. 2004, DAS et al. 2006, BEIGELMANAUBRY et al. 2007, BEYER et al. 2007, BOGONI et al. 2012, CHRISTE et al. 2013).
Für die Tiermedizin liegen allerdings nach Wissensstand des Autors keine
Untersuchungen zur Anwendbarkeit eines computerassistierten Detektionssystems
pulmonaler Rundherde vor.
19
Publikationen
3 Publikationen
3.1 Vergleich von Projektionsradiographie und Computertomographie zur
Detektion pulmonaler Rundherde bei Hund und Katze
20
Publikationen
21
Publikationen
22
Publikationen
23
Publikationen
24
Publikationen
25
Publikationen
26
Publikationen
27
Publikationen
3.2 Computertomographische Untersuchungen mit computerassistierter
Detektion von pulmonalen Rundherden bei Hund und Katze
28
Publikationen
29
Publikationen
30
Publikationen
31
Publikationen
32
Publikationen
33
Publikationen
34
Publikationen
35
Diskussion
4 Diskussion
4.1 Diskussion der Methodik
Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit beschäftigen sich sowohl mit den
Grenzen der radiologischen Rundherddiagnostik der Lunge als auch mit neueren
Detektionsmöglichkeiten für die Tiermedizin. Bei der Detektion pulmonaler
Rundherde gibt es eine Reihe von Variablen, die die Detektionsrate beeinflussen. In
chronologischer Reihenfolge lassen sie sich initial in technische Aspekte einteilen
(Parameter der Bildentstehung) und nachfolgend in solche, die untersucherabhängig
sind (Parameter der Bildbeurteilung). Eine dieser technischen Variablen ist die Wahl
der Ein- und Ausschlusskriterien.
Zur Definition der Rundherde wurde für die vorliegende Arbeit eine gängige
Begriffsbestimmung aus der Humanmedizin übernommen. Ein allseits von Luft
umgebenes dreidimensionales Gebilde von annähernd rundlicher Form (HANSELL et
al.
2008).
Als
Größendefinition
wurde
für
die
erste
Studie
die
exakte
Begriffsbestimmung eines Rundherdes verwendet – eine rundliche Struktur mit
einem Durchmesser von 3 mm bis 3 cm (HANSELL et al. 2008). Dieses konservative
Kriterium
wurde
bewusst
gewählt,
um
die
Leistungsfähigkeit
der
Projektionsradiographie besser beurteilen zu können. Die Tatsache, dass für die
erste Untersuchung nur pulmonale Rundherde mit einem Durchmesser zwischen
3 mm und 3 cm Berücksichtigung fanden, dürfte zu einer Unterschätzung der
Projektionsradiographie
beigetragen
haben.
Es
ist
anzunehmen,
dass
die
Detektionsrate für pulmonale Rundherde ohne diese Einschränkung für die
Projektionsradiographie deutlich höher ausgefallen wäre. Durch diese Vorselektion
fanden einige Rundherde keine Berücksichtigung in der Statistik. Die genaue Anzahl
der nicht mit gewerteten Rundherde mit einem Durchmesser größer als 3 cm waren
nicht Gegenstand der Untersuchung. Einige tiermedizinische Studien weisen jedoch
darauf hin, dass eine höhere röntgenologische Detektionsrate pulmonaler Rundherde
positiv mit der Größe der zu detektierenden Struktur korreliert ist (NEMANIC et al.
2006, EBERLE et al. 2011, ALEXANDER et al. 2012). Ebenso wurden homogen
verkalkte Herde im Sinne von Osteomen nicht berücksichtigt, auch wenn mit deren
36
Diskussion
erhöhten Abgrenzbarkeit infolge der besseren Kontrastierung zum umliegenden
Gewebe eine verbesserte Detektionsrate einhergehen würde (NAIDICH et al. 1993).
Es
ist
anzunehmen,
dass
unter
Einbezug
verkalkter
Rundherde
die
computerassistierte Detektion in unserer Studie eine höhere Sensitivität aufweisen
würde.
In der zweiten Veröffentlichung zur Untersuchung des CAD-System wurden auch
Herde größer als 3 cm mit eingeschlossen. Hierbei ging es im Unterschied zur ersten
Studie um einen Absolutwert bezüglich der Detektionsrate der CAD. Um das
Ergebnis nicht negativ zu verfälschen, wurden demnach auch Rundherde größer als
3 cm berücksichtigt. Eine Größe unter 3 mm wurde nicht untersucht, da das
angebotene CAD-System nicht für eine Auflösung kleinerer Strukturen ausgelegt ist,
und zudem aufgrund der gewählten CT-Parameter (Schichtdicke 2 mm, Pitch 0,7)
wesentlich kleinere Strukturen als 3 mm einer Detektionen entgehen können.
Abhängig von der technischen Auflösung des Film-Folien-Systems aber auch in
Abhängigkeit von dem anatomischen Rauschen und Überlagerung liegt die
Detektionsgrenze bei der Projektionsradiographie zwischen etwa 2 bis 7 bzw. 9 mm
(NEMANIC et al. 2006, ALEXANDER et al. 2012). Andere Autoren geben ähnlich wie
in unserer Untersuchung eine Untergrenze von 3 mm an, allerdings wurden gemäß
der vorliegenden Einschlusskriterien Herde mit einer Größe von unter 3 mm nicht
untersucht
(SUTER
et
al.
1974,
ARMBRUST
et
al.
2012).
Auch
das
Auflösungsvermögen des CT ist abhängig von technischen Einstellungsparametern,
unterliegt aber im Gegensatz zur Projektionsradiographie nicht der Limitation
Summationsschatten darzustellen. Darüber hinaus zeichnet sich die CT durch eine
höhere Kontrastauflösung aus, so dass Dichtemessungen für die einzelnen
Organe/Strukturen mithilfe der Hounsfield Einheiten vorgenommen werden können
(SCHWARZ und O`BRIEN 2011).
Die
in
den
vorliegenden
Untersuchungen
aufgeführten
klassischen
Röntgenuntersuchungen wurden ausnahmslos am wachen Patienten, die CTUntersuchungen hingegen in Narkose durchgeführt. Nachteile der Untersuchung in
Narkose sind potentielle Atelektasen (AHLBERG et al. 1985). In der CTUntersuchung können Atelektasen je nach Körperposition in den unterschiedlichen
Lungenarealen auftreten und die Detektion von Rundherden erschweren (AHLBERG
37
Diskussion
et al. 1985). In der Tiermedizin ist – anders als in der Humanmedizin – für die CTUntersuchung der Lunge grundsätzlich eine Narkose vonnöten (SCHWARZ und
O`BRIEN 2011). Allerdings wurden solche Herde von unserer Untersuchung
ausgeschlossen, die sich in vollständig atelektatischen Bezirken befanden.
Um Bewegungsartefakte, wie sie bei der Atembewegung des Thorax entstehen,
zu minimieren, wurde eine Hyperventilation mit kurzer Apnoephase eingeleitet und
für den Scan genutzt. Allerdings waren Atembewegungen nicht immer vermeidbar
und spielten, wie die eigenen Studienergebnisse zeigen, insbesondere bei der CADUntersuchung eine erhebliche Rolle: Von den insgesamt 707 falsch positiv
detektierten Rundherden der automatischen Rundherddetektion waren nach
Einschätzung der beiden Radiologen in 358 bzw. 410 Fällen Gefäßanschnitte in
Kombination mit einer leichten Bewegungsunschärfe ursächlich. Dies liegt darin
begründet, dass der Rechenalgorithmus eines automatischen Detektionssystems
darauf basiert, weichteildense, rundliche Formen zu erkennen. In der CT als
Schnittbildverfahren
können
sich
jedoch
infolge
der
Atmung
ehemals
zusammenhängende Strukturen in ihrer Position zueinander verschieben. In den
aufeinanderfolgenden Bilderserien werden Gefäße von der CAD somit nicht mehr als
längliche Struktur erkannt, sondern fälschlicherweise als rundliche Struktur
interpretiert.
Untersuchungen
aus
der
Humanmedizin
zu
dem
Einfluss
von
Bewegungsunschärfen auf die Leistungsfähigkeit der CAD sind rar. Die Tatsache ist
vermutlich darauf zurückzuführen, dass dieses Problem der Bewegungsunschärfe
von untergeordneter Bedeutung ist, da die Patienten im Gegensatz zur Tiermedizin
im Regelfall wach untersucht werden und zudem die Atmung willentlich anhalten
können. Zum Einfluss der Bewegungsunschärfe auf die Leistungsfähigkeit der
computerassistierten Detektion liegt nach eigenem Erkenntnisstand nur eine
humanmedizinische Untersuchung vor. Allerdings beschäftigt sich diese Studie mit
der computerassistierten Detektion pulmonaler Thromben (WITTENBERG et al.
2011). Damit ist diese Studie nicht direkt mit unserer Untersuchung vergleichbar.
Dennoch mag es als ein Anhaltspunkt gelten, dass ähnlich wie in unserer Studie
etwa 45 % der durch die CAD falsch angezeigten Läsionen auf Gefäße und
Bewegungsunschärfen zurückzuführen sind (WITTENBERG et al. 2011). Für die
38
Diskussion
Tiermedizin liegen derzeit keine Untersuchungen zum Einsatz der CAD vor. Somit
gibt es auch keine Studien, die sich mit möglichen Einschränkungen der
Leistungsfähigkeit der CAD infolge Bewegungsunschärfen bei Hund und Katze
beschäftigen.
Als maximal erlaubten Zeitraum zwischen der projektionsradiographischen
Untersuchung und der CT-Studie des gleichen Patienten wurden 14 Tage gewählt.
Dies spielt dahingehend eine Rolle, da für das Tumorwachstum als Funktion der Zeit
initial eine exponentielle Größenzunahme angenommen wird und damit eine echte
Vergleichbarkeit der Modalitäten nicht mehr gegeben ist (GIRVIN und KO 2008).
In vorliegender Studie wurden zwei zueinander orthogonale Projektionsebenen
gewählt. Bei der Frage nach der Anzahl der Projektionsebenen spielt auch die
Aufnahmetechnik eine entscheidende Rolle. Eine adäquat in der Inspirationsphase
angefertigte Thoraxröntgenaufnahme dürfte die röntgenologische Detektionsrate von
Rundherden erhöhen, da nur dann die Vorteile der Lunge als „Hochkontrastorgan“
ausgeschöpft werden und sich die (weichteildichten) Rundherde von dem
umliegenden (gasdichten) Lungengewebe deutlicher abgrenzen lassen (AHLBERG
et al. 1985, MONNIER-CHOLLEY et al. 2001). Zumindest konnte in unserer
Untersuchung zur Leistungsfähigkeit der Projektionsradiographie gezeigt werden,
dass insbesondere Atelektasen und Überlagerungen mit anderen Strukturen
maßgeblich zu einer fehlenden Detektierbarkeit der Rundherde beitragen. Die
Überlagerung durch anatomische Strukturen wie dem Herz oder Zwerchfell hatte in
vorliegender Untersuchung sogar einen größeren Einfluss auf die fehlende Detektion
als die Rundherdgröße allein. So wurden in unserer Studie in „überlagerungsfreien“
Lungenarealen Herde von 3 mm Größe erkannt, andererseits wurden im Falle eines
hochgradigen Pneumothorax auch Herde von etwa 1,5 cm Größe in der
Projektionsradiographie übersehen. Dieses Resultat unserer Untersuchung wird
durch eine weitere Studie unterstützt, in der aufgezeigt wurde, dass die
Detektionsgrenze für Rundherde abhängig vom anatomischen Rauschen, das heißt
abhängig von dem umgebenden Hintergrund (wie z. B. Gefäßen), deutlich variieren
kann (SAMEI et al. 2003). Eine zusätzliche Studie aus der Humanmedizin belegt,
dass 65 % aller im Hilusbereich gelegenen Rundherde initial übersehen worden
waren. Dabei handelte es sich nicht um Mikroläsionen, sondern die Herde wiesen
39
Diskussion
einen Durchmesser größer als 3 cm auf (MUHM et al. 1983). Als Grund spielt auch
hier insbesondere die Überlagerung mit anderen weichteildichten Strukturen in dieser
Körperregion eine Rolle.
Daneben weisen andere Autoren darauf hin, dass die Rundherdgröße nicht allein
ausschlaggebend ist, sondern die Lokalisation ebenfalls eine bedeutende Rolle
spielt. Daher empfehlen diese Autoren insbesondere auf eine gute Bildqualität zu
achten;
hierzu
zählt
beispielsweise
eine
Thoraxaufnahme,
die
in
der
Inspirationsphase angefertigt wird und somit die Abgrenzbarkeit einzelner Strukturen
besser gewährleistet (MONNIER-CHOLLEY et al. 2001). Zu dieser Schlussfolgerung
kommen wir auch in unserer Untersuchung. Der maßgebliche Effekt des
anatomischen Hintergrundrauschens auf die Detektierbarkeit von pulmonalen
Rundherden legt nahe, dass mehrere Projektionsebenen das Potential haben, die
Detektionsrate von Lungenrundherden zu erhöhen (SAMEI et al. 2003).
In diesem Zusammenhang ist zu diskutieren, wie viele Projektionsebenen als
Standard bei der Suche nach pulmonalen Rundherden angefertigt werden sollten.
Hierbei muss der Nutzen/Mehrwert einer zusätzlichen dritten Aufnahme gegenüber
dem Strahlenschutz des Haltepersonals abgewogen werden. Für die vorliegende
Untersuchung
muss
kritisch
hinterfragt
werden,
ob
die
Durchführung
der
Projektionsradiographie in zwei Ebenen dazu geführt hat, dass pulmonale
Rundherde übersehen werden. In der Literatur werden schon seit längerer Zeit von
vielen Autoren bei der Suche nach pulmonalen Rundherden drei Projektionsebenen
bevorzugt. Dies ist dem Umstand geschuldet, dass nur die während der
Untersuchung oben liegenden Lungenanteile gut ventiliert sind, und damit der
eigentliche Vorteil der Lunge als „Hochkontrastorgan“ verloren geht oder zumindest
eingeschränkt wird (AHLBERG et al. 1985, LANG et al. 1986, PECHMAN 1987,
FORREST 1992).
Die Diskussion um zwei versus drei Ebenen bleibt in der Literatur jedoch
kontrovers. Einzelne Autoren stellten in einem Gruppenvergleich fest, dass sich die
Diagnose zwischen positiver und negativer Befundung gegenüber der von zwei
Ebenen um 12 bis 15 % unterscheidet (OBER und BARBER 2006). Einschränkend
muss jedoch gesagt werden, dass kein Goldstandard als Bezugsgröße (CT oder
pathologische Untersuchung) herangezogen wurde. Als am schlechtesten erwiesen
40
Diskussion
sich in der zitierten Studie zwei orthogonale Projektionen. Als sensitiver erwies sich
die Beurteilung der beiden seitlichen Projektionen, gefolgt von den drei Ebenen als
empfohlenen
Standardprotokoll
bei
der
Metastasensuche.
Andere
Autoren
beschreiben ebenfalls die beiden seitlich anliegenden Projektionen unter den zwei
Ebenen am sensitivsten, eine Projektion in drei Ebenen brachte eine zusätzliche
Sensitivitätssteigerung (LANG et al. 1986). Eine weitere Studie hingegen konnte
keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen einer, zwei oder drei Ebenen
feststellen (BARTHEZ et al. 1994). Bei vorliegender Untersuchung wurden zwei
orthogonale Projektionsebenen verwendet. Dies liegt darin begründet, dass es sich
nicht um eine prospektive Untersuchung handelt, die speziell auf die Detektion von
Rundherden ausgelegt war. Vielmehr wurden retrospektiv Thoraxröntgenbilder
ausgewertet, die allgemein darauf ausgerichtet waren Thoraxpathologien zu
erkennen. Eine ventrodorsale Projektion bietet dafür andere Vorteile im klinischen
Alltag, wie etwa die Detektion kleinerer Flüssigkeitsmengen im Pleuralspalt (SUTER
et al. 1974).
Eine weitere Möglichkeit, den Limitationen durch Überlagerung von Strukturen
entgegenzuwirken, stellt die Anwendung eines Schnittbildverfahrens wie der CT dar,
mit der anatomische Strukturen überlagerungsfrei dargestellt werden. Für die
Veterinärmedizin liegt nur eine Studie vor, die den Einfluss technischer Parameter
auf die Bildgüte der CT-Untersuchung und damit die Detektierbarkeit von
Rundherden näher beleuchtet: In dieser Studie war die Rundherddetektion umso
höher, je kleiner die Kollimation gewählt wurde (JOLY et al. 2009). In unserer Studie
wurde der Einfluss unterschiedlicher Kollimationen nicht untersucht, es kam jedoch
eine
einheitlich
enge
Kollimation
von
1,5
mm
zur
Anwendung.
In
humanmedizinischen Studien zur Detektion pulmonaler Rundherde kommen in der
Regel wesentlich breitere Kollimationen von bis zu 10 mm zum Einsatz (EL-BAZ et
al. 2013).
Ein weiterer technischer Einflussfaktor sowohl für die CT-Auswertung als solches
als auch bei der automatischen Rundherddetektion stellt vor allem die gewählte
Schichtdicke dar. In der Humanmedizin gibt es zahlreiche Studien, die eine positive
Korrelation zwischen hoher Detektionsrate und einer geringen Schichtdicke belegen
(BROWN et al. 2003, KIM et al. 2005, GURUNG et al. 2006, GODOY et al. 2013).
41
Diskussion
Abgesehen von den Parametern der Bildentstehung ist die Detektionsrate auch von
den unterschiedlichen CAD-Systemen abhängig und je nach zugrunde liegendem
Algorithmus fällt die Detektionsrate unterschiedlich hoch aus (ARMATO et al. 1999,
ACHENBACH 2003, BAE et al. 2005, DAS et al. 2006, EL-BAZ et al. 2013).
Allerdings
sind
die
einzelnen
Untersuchungen
zur
Leistungsfähigkeit
der
unterschiedlichen CAD-Systeme aufgrund der sehr unterschiedlichen Studiendesigns
schwer miteinander vergleichbar und weisen deswegen in der Literatur hohe
Schwankungen in der Sensitivität auf. Die Literaturangaben reichen von 38 % bis
100 % bei einer Studie am Phantom (WORMANNS et al. 2002, ACHENBACH 2003,
BAE et al. 2005, EL-BAZ et al. 2013). Einig sind sich jedoch sämtliche Studien
inklusive unserer, dass die CAD – unabhängig vom CAD-System – die Sensitivität
des Untersuchers steigern kann. Die Art des CAD-Systems spielt hierbei sogar nur
eine untergeordnete Bedeutung für einige Untersucher (DAS et al. 2006, CHRISTE
et al. 2013, EL-BAZ et al. 2013, FIRMINO et al. 2014).
Unabhängig von den beschriebenen technischen Einflussfaktoren und den
unterschiedlichen
Algorithmen
der
CAD-Systeme
hängt
die
Detektionsrate
grundsätzlich von den Untersuchern ab. Hierbei zeigte sich in einer tiermedizinischen
Untersuchung, dass die Detektionsrate pulmonaler Veränderungen in der CT sogar
mehr von den Untersuchern als von der Technik beeinflusst wird (JOLY et al. 2009).
Auch aus der Humanmedizin ist beschrieben, dass der Erfahrungsgrad eines
Radiologen einen maßgeblichen Einfluss auf die Detektionsrate pulmonaler
Rundherde hat (MARTEN et al. 2005). Einigkeit herrscht bei den meisten Autoren
darüber, dass nicht nur unerfahrene Begutachter von dem CAD-System profitieren
(AWAI et al. 2004, MARTEN et al. 2005, BEYER et al. 2007).
Kontrovers hingegen wird diskutiert, wie groß die Leistungssteigerung mithilfe des
CAD-Systems ausfällt und inwiefern die CAD einen Zweitbefunder ersetzen kann
(MARTEN et al. 2005). Einzelne Autoren gehen davon aus, dass sowohl jüngere
Assistenzärzte als auch langjährig erfahrene Radiologen gleichermaßen von den
CAD-Systemen profitierten (AWAI et al. 2004, FRAIOLI et al. 2007). Allerdings
wiesen die „unerfahrenen“ Radiologen zum Teil einen Erfahrungsschatz von 4–5
Jahren in der Thoraxradiologie auf. Andere Autoren hingegen gehen davon aus,
dass ein CAD- System einen Zweitbefunder bei einem erfahrenen Radiologen
42
Diskussion
ersetzen kann, die Kombination aus einem weniger erfahrenen Radiologen mit einem
CAD-System hingegen wurde als unzureichend beurteilt (MARTEN et al. 2005). Der
Einfluss unterschiedlicher Erfahrungsstufen auf die Detektion von pulmonalen
Rundherden wurde in unserer Studie nicht explizit untersucht, allerdings konnten
auch in unserer Studie in Übereinstimmung mit der humanmedizinischen Literatur
beide Radiologen eine Sensitivitätssteigerung bei ihrer Detektionsrate verzeichnen.
Schlussfolgerung ist, dass die CAD angewendet werden sollte, wenn nur ein
Untersucher zur Verfügung steht. Vorteil der CAD gegenüber einem Untersucher ist
dabei
die
Tatsache,
dass
die
CAD
nach
strengen
(physikalischen)
Rechenalgorithmen vorgeht (AWAI et al. 2004, BAE et al. 2005). So verwundert es
auch nicht, dass die Anzahl der detektierten Rundherde bei allen Durchgängen zu
hundert Prozent zuverlässig reproduzierbar war. Die Intraobservervariabilität wurde
bei unserer Studie für die beiden Radiologen nicht untersucht, da es Ziel der
vorliegenden Arbeit war das CAD-System zu testen und nicht die Untersucher. In der
Literatur
wird
allerdings
beschrieben,
dass
die
Intraobservervariabilität
natürlicherweise Schwankungen unterworfen ist – zumal auch bekannt ist, dass
Zeitdruck ein wesentlicher Parameter bei falschen Befundungen darstellt (MARTEN
et al. 2005, ZHAO et al. 2012).
Gleichzeitig liegt in der unterschiedlichen „Vorgehensweise“ zwischen CAD und
Mensch die Limitation des CAD-Systems, das nur sehr eingeschränkt in der Lage ist,
die Krankheitswertigkeit von Läsionen einzustufen. Beispielsweise fällt es diesem
schwer, subsolide Veränderungen wie etwa milchglasartige Verdichtungen und
schlecht abgrenzbare, konfluierende Rundherde zu erkennen und zu bewerten
(JEONG et al. 2007, FUNAMA et al. 2009, EL-BAZ et al. 2013, MUNDEN und
GODOY 2013, FIRMINO et al. 2014). Dies ist wahrscheinlich auch der Hauptgrund,
warum die CAD keinen menschlichen Befunder ersetzen kann, sondern nur bei
dessen Limitation (wie z. B. eine schwankende Intraobservervariabilität) ergänzend
beistehen kann.
Unsere erste Studie weist ein retrospektives Studiendesign auf, das heißt, es
wurden erst die Röntgenbefunde evaluiert und anschließend die dazugehörigen CTUntersuchungen. Vorteil hierbei ist, dass die initialen Röntgenbefunde nicht mehr
nachträglich angepasst wurden, auch wenn retrospektiv ein Rundherd gesehen
43
Diskussion
worden war – das Studiendesign spiegelt also die tatsächlichen klinischen
Gegebenheiten wider. Es bleibt zu spekulieren, ob eine prospektive Studie von
Vorteil gewesen wäre.
Für die Untersuchung der Leistungsfähigkeit der Projektionsradiographie wurde
als Goldstandard die CT-Untersuchung gewählt. Diese ist aufgrund der zuvor
dargelegten Unterschiede in den Modalitäten allgemein als Goldstandard auch in der
Rundherdsuche in der Humanmedizin akzeptiert (ABOLMAALI und VOGL 2004,
MUNDEN und GODOY 2013). Es stellt sich die Frage, inwiefern eine pathologische
Untersuchung einen besseren Goldstandard dargestellt hätte. Diese Frage ist
aufgrund des klinischen Studiendesigns unserer Untersuchung nicht zu beantworten
und Untersuchungen zum direkten Vergleich zwischen Pathologie und CT sind
vermutlich aufgrund derselben Limitationen rar oder nicht existent.
Auch für den zweiten Untersuchungsabschnitt zur Bewertung der CAD ergibt sich
als Limitation die Frage nach dem Goldstandard. Dieser wurde durch die beiden
Untersucher unter Zuhilfenahme der CAD-Ergebnisse festgesetzt – bei fehlendem
Konsensus wurde ein dritter Radiologe in die Entscheidung mit einbezogen. Je
nachdem, welche Radiologen den Goldstandard definieren und damit die „wahre"
Anzahl an Rundherden festlegen, kann die Sensitivität der einzelnen Radiologen
sehr unterschiedlich ausfallen – tendenziell umso niedriger, wenn der Goldstandard
nicht selbst festgelegt wurde (ARMATO et al. 2009). Die Sensitivitäten lagen je nach
Definition der wahren Anzahl von Rundherden in dieser groß angelegten Studie
zwischen 51 % und 83,2 % (ARMATO et al. 2009). Darüber hinaus zeigt sich, dass in
der zitierten Studie zwar die gleiche Anzahl an Rundherden benannt wurde, dass
aber stellenweise unterschiedliche Rundherde markiert worden waren.
In unserer Studie wurde der Goldstandard definiert als Konsensusentscheidung
der beiden Radiologen, die an der Untersuchung zur Sensitivität beteiligt waren.
Diese Bias erklärt möglicherweise, warum unsere Studie so hohe Sensitivitäten
aufwies.
Um
eine
größtmögliche
Objektivität
zu
erreichen
wurde
unser
Referenzstandard unter Erkenntnis/Einbezug der CAD-Ergebnisse und in fraglichen
Fällen auch unter Zuhilfenahme eines dritten Radiologen festgesetzt. Der hier
gewählte Weg zur Festsetzung eines Goldstandards ist eine etablierte Methode zur
Evaluierung eines CAD-Systems (BAE et al. 2005, BEIGELMAN-AUBRY et al. 2007,
44
Diskussion
BROCHU et al. 2007, BLEY et al. 2008, HARTMANN 2011, BOGONI et al. 2012,
CHRISTE et al. 2013, FIRMINO et al. 2014).
In unserer Untersuchung erklärt sich die initiale Diskrepanz in der Detektionsrate
der beiden Untersucher in einem Teil der Fälle lediglich in der unterschiedlichen
Größenwahrnehmung der Rundherde mit einem Durchmesser von etwa 3 mm. Das
heißt, aufgrund der beschriebenen Einschlusskriterien musste sich jeder Untersucher
entscheiden, ob der detektierte Rundherd einen Durchmesser von 3 mm oder mehr
aufweist (und damit in die Statistik der detektierten Herde aufgenommen wird) oder
ob dieser kleiner als 3 mm ist. Hier lassen sich Messfehler bei der Größenbeurteilung
der Rundherde nicht ausschließen, so dass möglicherweise die Anzahl der
Rundherde, welche bei 3 mm lagen, nicht korrekt eingeschätzt wurden. Zusätzlich
hängt mit der Frage nach der Größenbeurteilung der Rundherde auch die Frage
nach der Intraobservervariabilität zusammen. In vorliegender Studie wurde die
Intraobservervariabilität der menschlichen Befunder nicht untersucht. Die tatsächliche
klinische Bedeutung der möglichen Intraobservervariabilität bleibt zweifelhaft.
Williams et al. untersuchten in einer Studie mit 22 Hunden und 7 Katzen die
Intraobservervariabilität von acht Radiologen hinsichtlich der Größenbeurteilung
pulmonaler Rundherde für die Projektionsradiographie. Die Intraobservervariabilität
betrug 16 %. Die Autoren der Studie kommen zu dem Schluss, dass die gefundene
Intraobservervariabilität vermutlich nicht signifikant ist (WILLIAMS et al. 2014). Die
Intraobservervariabilität der CAD lag in unserer Studie zuverlässig bei 100 %.
4.2 Diskussion der Ergebnisse
In der hier vorliegenden ersten Studie war bezogen auf eine ja/nein Entscheidung
mit der CT-Untersuchung als Referenzstandard eine Röntgensensitivität von
insgesamt 61 % nachweisbar. Dabei sind die Ergebnisse der Untersuchungen zur
Projektionsradiographie vermutlich etwas optimistischer zu werten als sie hier
dargestellt werden: Es wurden nur Patienten in die Studie mit aufgenommen, deren
klassische Röntgenuntersuchung pulmonale Rundherde aufwies und bei denen
innerhalb von 14 Tagen sowohl eine Röntgen- als auch CT-Untersuchung des
Thorax durchgeführt wurden. Problematisch zu sehen ist, dass bei jenen Tieren, bei
45
Diskussion
denen die Lungenrundherde bereits in der Projektionsradiographie zweifelsfrei
detektiert worden waren, in der Regel auf Besitzerwunsch keine nachfolgende CTUntersuchung mehr zum Einsatz kam. Aufgrund der Vorselektion des Patientengutes
gemäß
den
genannten
Leistungsfähigkeit
der
Einschlusskriterien
ist
anzunehmen,
dass
die
Projektionsradiographie
mit
einer
Detektionsrate
von
durchschnittlich 61 % in unserer Studie deutlich unterschätzt wird. Es gibt bislang
zwei tiermedizinische Untersuchungen mit einem ansatzweise vergleichbaren
Studiendesign wie in vorliegender Arbeit, wobei die dortigen Fallzahlen deutlich
kleiner ausfielen (NEMANIC et al. 2006, ALEXANDER et al. 2012).
Gleichzeitig wurden mit vorliegender Studie erstmals Daten zur Detektionsrate bei
der Rundherdsuche der Katzenlunge mit einbezogen. Auch wurde in unserer Studie
die Priorität auf die Einschätzung der Leistungsfähigkeit der Projektionsradiographie
bei der Rundherdsuche als solches gelegt – losgelöst von einzelnen Tumorentitäten
(HOLT et al. 1992, BAUMANN et al. 2004, EBERLE et al. 2011). Alexander et al
(2012) vergleichen die Leistungsfähigkeit von Röntgen- und CT-Untersuchung für die
Suche nach pulmonalen Rundherden von 21 Hunden, wobei für die Detektionsrate
im Sinne einer qualitativen ja/nein Entscheidung kein Unterschied verzeichnet
werden konnte. Allerdings zeigte die CT-Untersuchung bezogen auf die absolute
Anzahl an Rundherden eine deutliche Überlegenheit (ALEXANDER et al. 2012).
Betrachtet man die Ergebnisse getrennt für Hund und Katze, so wies die
Projektionsradiographie bei Katzen eine Detektionsrate von 55 % auf, bei Hunden
betrug diese 64 %. In einer Studie von Armbrust et al (2012) wurden die
Sensitivitäten
zwischen
Röntgen-
und
CT-Untersuchungen
anhand
der
Thoraxaufnahmen von 33 Hunden gegenübergestellt. Verglichen mit der CT als
Referenzstandard betrug die Detektionsrate für die Projektionsradiographie im Sinne
einer ja/nein Entscheidung insgesamt 80 %. Allerdings schwankte die Detektionsrate
für die Projektionsradiographie je nach Anzahl der angefertigten Projektionsebenen
zwischen 71 % und 95 % (ARMBRUST et al. 2012). In unserer ersten Studie, welche
die Detektionsrate der Projektionsradiographie im Vergleich zur CT-Untersuchung für
Hunde und Katzen erfasst, ergibt sich mit der Sensitivität von 61 % ein Wert, der
zwischen denen der genannten Untersuchungen liegt. Dies könnte in der wesentlich
höheren Fallzahl unserer Untersuchung begründet liegen.
46
Diskussion
Zum Einfluss der Rundherdgröße auf die Detektionsrate pulmonaler Rundherde
gibt es unterschiedliche Einschätzungen. Nemanic et al. (2006) geben in ihrer Studie
als Hauptgrund für eine fehlende Detektion eine geringe Rundherdgröße an. Anders
als in der Studie von Nemanic et al. (2006) stellt die Kleinheit der Objekte in unserer
Untersuchung zwar einen wesentlichen Faktor, aber nicht das herausstechende
Merkmal dar. Vielmehr zeigt sich auch ein erheblicher Einfluss der anatomischen
Umgebung für das Röntgenbild als Summationsbild. Unterstützt werden unserer
Studienergebnisse durch die tiermedizinische Studie von Alexander et al. (2012), die
der Lokalisation bzw. der anatomischen Umgebung eine wesentliche Bedeutung
beimessen. Auch in der humanmedizinischen Literatur wird dieses Ergebnis unserer
Arbeit unterstützt (SAMEI et al. 2003). Für die CT als Schnittbildverfahren scheint
dies vordergründig keine Rolle mehr zu spielen, wobei die anatomische Umgebung
wiederum bei der CAD ein zentrales Thema ist.
In vorliegender Arbeit zeigte sich eine hohe Anzahl an falsch positiven
Rundherdbefunden, wobei Gefäße, zum Teil in Verbindung mit einer geringgradigen
Bewegungsunschärfe,
die
häufigste
Fehlerquelle
für
die
automatische
Rundherddetektion darstellen. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der
humanmedizinischen Literatur. Eine hohe Sensitivität der CAD erhöht gleichzeitig die
Anzahl falsch positiver Befunde. Diese Ambivalenz stellt in der Humanmedizin ein
bekanntes Problem dar. Wie in der vorliegenden Untersuchung zeigt auch die
humanmedizinische Literatur die Problematik des automatische Detektionssystem
auf, Rundherde von benachbarten Strukturen (Gefäßen, Pleura) mithilfe der
Hounsfield Einheiten abzugrenzen (BAE et al. 2005, GOO 2011, EL-BAZ et al.
2013).
Seitdem gibt es zahlreiche Versuche mit unterschiedlichen CAD-Algorithmen
diese
Limitationen
zu
minimieren
(MACMAHON 2000,
LEE
et
al.
2001,
ACHENBACH 2003, BAE et al. 2005, LI et al. 2008, EL-BAZ et al. 2013). Dennoch ist
diese Ambivalenz – ein möglichst hohe Detektionsrate bei einer möglichst niedrigen
falsch positiv Rate – trotz aller Verbesserungen bis heute ein wichtiges Ziel in der
Weiterentwicklung der CAD- Systeme geblieben (SIEREN et al. 2010, EL-BAZ et al.
2013). In unserer Untersuchung ist diese Anzahl an falsch positiven Befunden relativ
hoch verglichen mit Studien aus der Humanmedizin (BROWN et al. 2003, BAE et al.
47
Diskussion
2005, WIEMKER et al. 2005). Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass für die
CT-Untersuchung eine Narkose notwendig ist, was möglicherweise mit einem
gewissen Anteil an minderbelüfteten, transparenzgeminderten Arealen einhergeht.
Zudem ist eine willentliche Beeinflussung der Atmung bei unseren Patienten nicht
möglich. Beide Tatsachen erschweren zusätzlich zu den bereits bekannten
Problemen aus der Humanmedizin die scharfe Abgrenzung pulmonaler Rundherde
von umliegenden Strukturen. Die in der eigenen Studie gefundene Sensitivität des
CAD-Systems hingegen war relativ gering.
In den späten 90er Jahren wurde die Detektion von 1–2 mm großen pulmonalen
Rundherden in der Humanmedizin schon fast zur Routine, gleichzeitig fällt die
Einordnung dieser kleinen Rundherde in ihrer Krankheitswertigkeit schwer (MARTEN
et al. 2005). Es ist aber davon auszugehen, dass viele dieser Herde in ihrer
klinischen Bedeutsamkeit eher eine untergeordnete klinische Relevanz nach sich
ziehen – viele dieser kleinen Herde stellen einen Zufallsbefund dar und sind
mehrheitlich benigne. Im Vergleich zur vorliegenden Studie scheinen in der
Humanmedizin seltener eine große Anzahl von pulmonalen Rundherden bei der
initialen
Detektion
zeitgleich
vorzuliegen.
Stattdessen
gibt
es
einige
humanmedizinische Untersuchungen, die sich mit dem Umgang bzw. der weiteren
Vorgehensweise
bei
einem
zufällig
detektierten
einzelnen
Lungenrundherd
beschäftigen (HOFFMANN und DIENEMANN 2000). Allerdings ist für die Tiermedizin
belegt, dass die CT-Untersuchung genauer als die projektionsradiographische
Untersuchung nicht nur die Anzahl der Läsion zu bestimmen vermag, sondern häufig
auch Vorteile bei der Einschätzung von Ausmaß und Lokalisation einer Läsion
aufweist. Dies wiederum hat in vielen Fällen Auswirkung auf das weitere
therapeutische Vorgehen (PRATHER et al. 2005).
Als klinische Konsequenz ergibt sich, dass sich die Projektionsradiographie nach
wie vor als kostengünstiges und effizientes Untersuchungsverfahren als primäres
Diagnostikum zur Detektion pulmonaler Rundherde eignet. Insgesamt kann für die
Projektionsradiographie für die Detektion pulmonaler Rundherde von einer
Sensitivität von mindestens 61 % bei Hund und Katze ausgegangen werden. In
denjenigen Fällen, in denen ein genaues Staging für den Patienten notwendig ist,
sollte jedoch auf die klassische Röntgenuntersuchung eine CT-Untersuchung folgen.
48
Diskussion
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich die Sensitivität der CTUntersuchung bei der Detektion pulmonaler Rundherde durch den Einsatz eines
automatischen Detektionssystems steigern lässt. Die CAD eignet sich insbesondere
dann, wenn nur ein Befunder vorhanden ist. Nachteil der CAD ist die hohe Anzahl an
falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen, so dass diese sich zum jetzigen
Zeitpunkt nur sehr eingeschränkt zum Einsatz in der Veterinärmedizin eignet.
49
Zusammenfassung
5 Zusammenfassung
Christian Niesterok
Möglichkeiten und Grenzen von Projektionsradiographie und Computertomographie bei der Detektion pulmonaler Rundherde bei Hund und Katze
Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig
Eingereicht im Juni 2016
(53 Seiten, 5 Abbildungen, 3 Tabellen, 128 Literaturangaben, 2 Publikationen)
Schlüsselwörter:
Computertomographie,
Röntgen,
Metastasen,
Hund,
Katze,
Lungenherde
Einleitung: Der frühzeitigen Detektion pulmonaler Rundherde kommt eine
Schlüsselrolle bei neoplastischen Erkrankungen von Hund und Katze zu, indem sie
maßgeblich Prognose und Behandlungsoptionen beeinflusst. Ziel unserer ersten
Studie war, die aktuelle diagnostische Wertigkeit und mögliche Limitationen der
klassischen Röntgenuntersuchung bei der Detektion pulmonaler Rundherde
darzustellen. Unsere zweite Untersuchung beschäftigt sich mit dem Ziel der
computerassistierten Detektion (CAD) und deren Einsatz in der Tiermedizin. Material
und Methoden: Der Untersuchungszeitraum umfasste die Jahre 2005–2011. In die
erste Studie wurden Hunde und Katzen mit pulmonalen Rundherden aufgenommen,
an denen zunächst eine klassische Röntgenuntersuchung und anschließend
innerhalb von 14 Tagen eine computertomographische Untersuchung (CT)
durchgeführt wurde. Neben der Darstellung möglicher Limitationen der klassischen
Röntgenuntersuchung wurde auch deren Sensitivität hinsichtlich des Vorliegens
pulmonaler Rundherde im Vergleich zur CT als Goldstandard untersucht. Gemäß
den Einschlusskriterien wurden 50 Hunde und 20 Katzen in die erste Studie
aufgenommen. Die zweite Untersuchung beschäftigt sich mit der Sensitivität eines
computerassistierten Detektionssystems sowie dessen möglichen Mehrgewinns für
den Radiologen bei der Detektion pulmonaler Rundherde in der Tiermedizin. Darüber
50
Zusammenfassung
hinaus wurden die möglichen Limitationen eines solchen Systems untersucht. In die
Untersuchung wurden nicht nur Tiere mit Rundherden eingeschlossen, sondern auch
solche mit Massen (Herde größer 3 cm). Ausgeschlossen waren Patienten mit mehr
als 50 Rundherden pro Lungenhälfte sowie Rundherde/Massen, die vollständig in
Atelektasen eingebettet waren. Gemäß den Einschlusskriterien wurden bei
51 Hunden und 16 Katzen insgesamt 586 Rundherde als Referenzwert für die CAD
zugrunde gelegt. Ergebnisse: Als ein Ergebnis aus der vorliegenden ersten Studie
zeigt sich für die Projektionsradiographie eine Detektionsrate von insgesamt 61 %
(64 % für Hunde und 55 % für Katzen) verglichen mit der CT als Goldstandard.
Gründe
für
eine
fehlende
Detektion
liegen
vor
allem
darin,
dass
die
Röntgenuntersuchung im Ergebnis ein Summationsbild liefert. Daneben spielt auch
die Rundherdgröße eine (untergeordnete) Rolle. Das in der zweiten Studie
eingesetzte
Detektionssystem
zur computerassistierten
Detektion
pulmonaler
Rundherde wies für die Tiermedizin eine Sensitivität von 69,4 % auf. Gleichzeitig
wurde eine hohe Anzahl falsch positiver sowie falsch negativer Befunde durch die
CAD verzeichnet. Dennoch ließ sich durch den Einsatz der CAD die Sensitivität von
Untersucher 1 von 89,2 % auf 94,7 % steigern, die von Untersucher 2 von 87,4 % auf
90,8 %. Schlussfolgerungen: Aufgrund der engen Einschlusskriterien dieser Studie
kann für die Detektion pulmonaler Rundherde in der Projektionsradiographie als
Mindestwert die hier ermittelte durchschnittliche Sensitivität von 61 % zugrunde
gelegt werden. Die klassische Röntgenuntersuchung eignet sich weiterhin als erstes
bildgebendes Verfahren für die pulmonale Rundherddetektion, für ein genaues
Staging
sollte
allerdings
die
CT
angewandt
werden.
Für
eine
fehlende
Rundherddetektion war nicht primär die geringe Größe der Rundherde ursächlich,
sondern vielmehr Begleiterkrankungen, die mit einer Transparenzminderung der
Lunge einhergingen. Daher sollte insbesondere dann die CT zum Einsatz kommen,
wenn zusätzliche Veränderungen wie beispielsweise ein Pleuraerguss vorliegen. Für
die Detektion pulmonaler Rundherde in der CT-Untersuchung gilt, dass die
Sensitivität des Radiologen grundsätzlich durch ein automatisches Detektionssystem
gesteigert werden kann. Somit eignet es sich insbesondere dann, wenn kein zweiter
radiologischer Befunder vorhanden ist. Allerdings weist die CAD eine sehr hohe
Anzahl falsch positiver sowie einige falsch negative Befunde auf, so dass sich für
ihren routinemäßigen Einsatz in der Tiermedizin derzeit noch Limitationen ergeben.
51
Summary
6 Summary
Christian Niesterok
Prospects and limitations of projection radiography and computed tomography
in detection of pulmonary nodules in dogs and cats
Department of Small Animal Medicine, University of Leipzig
Submitted in June 2016
(53 pages, 5 figures, 3 tables, 128 references, 2 papers)
Keywords: computed tomography, radiographs, metastases, dog, cat, pulmonary
nodules
Introduction: The early detection of pulmonary nodules plays a key role in neoplastic
conditions of dogs and cats substantially influencing prognosis and therapy options.
The aim of our first study was to outline the actual diagnostic value as well as the
potential limitations of projection radiography for detection of pulmonary nodules. Our
second study addresses the newer aspect of computer assisted detection (CAD) and
its possible application in veterinary medicine. Materials and methods: The
investigation period was between 2005 and 2011. In our first study we included those
dogs and cats with pulmonary nodules that underwent a radiographic examination as
well as a computed tomographic examination (CT) within a period of 14 days. Aside
from the description of possible limitations of projection radiography, we also
evaluated its sensitivity for detection of pulmonary nodules compared to CT as gold
standard. According to the inclusion criteria 50 dogs and 20 cats were admitted to
this study. The second study dealt with the sensitivity of a computer assisted
detection system and its potential benefit for radiologists for the detection of
pulmonary nodules in veterinary medicine. Furthermore, we outlined possible
limitations of the detection system. This study not only comprised dogs and cats with
pulmonary nodules, but also those with pulmonary masses (i.e. nodules > 3 cm). We
excluded patients with more than 50 nodules either in the right or the left lung as well
as nodules/masses embedded in a massive atelectasis.
52
Summary
According to our inclusion criteria, we determined 586 nodules in total, distributed on
51 dogs and 16 cats used as reference value for the CAD. Results: As one result of
our first study, we found a detection rate of 61 % (64 % for dogs and 55 % for cats)
for projection radiography in comparison to CT as gold standard. Reasons for a
missing detection of pulmonary nodules are predominantly limitations that come
along with superimpositions using projection radiography; apart from that, nodule size
is of some subsidiary meaning. The detection system for the computer assisted
detection of pulmonary nodules used in the second study showed a sensitivity of
69.4 % in veterinary medicine. Additionally a high number of false positive findings as
well as false negative findings was detected by CAD. However, due to the use of
CAD the sensitivity of examiner 1 increased from 89.2 % to 94.7 %, the sensitivity of
examiner 2 increased from 87.4 % to 90.8 %. Conclusions: Based on the strict
inclusion criterion in this study the average sensitivity of 61 % can be used as a
minimum for the detection of pulmonary nodules using radiographs. Projection
radiography is suitable as first line diagnostic tool for the detection of pulmonary
nodules. For accurate tumor staging CT should be used. Since predominant reasons
for a missing detection of pulmonary nodules consisted of limitations that come along
with superimpositions (like pleural effusion) CT is especially recommended in those
cases. In general, the sensitivity of radiologists can be improved by an automatic
detection system concerning the detection of pulmonary nodules using CT.
Especially in those cases, when no second reader is available, CAD is suitable.
However, the CAD system we used herein yielded a high number of false positive
findings as well as false negative findings; therefore, its use in veterinary medicine on
a routine basis still has some limitations.
53
Literaturverzeichnis
7 Literaturverzeichnis
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G.
Überlegungen
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Literaturverzeichnis
Danksagung
Ohne die Hilfe und den Beistand meiner Freunde, meiner ehemaligen Kollegen
aus der Kleintierklinik der Universität Leipzig und vor allem meiner Familie wäre
diese Arbeit nicht entstanden. Ihnen allen gilt mein herzlichster Dank!
An erster Stelle möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. Gerhard Oechtering und bei
Frau Prof. Dr. Michaele Alef bedanken. Herr Prof. Oechtering gab mir die Chance
wertvolle Erfahrungen für meine berufliche Zukunft zu sammeln und gewährte mir
spannende Einblicke in seine Errungenschaften auf dem Forschungsgebiet der
Brachyzephalie. Daneben gewährte mir Herr Prof. Oechtering jederzeit seine
Unterstützung und ermöglichte mir die Ausbildung zum Fachtierarzt für kleine Hausund Heimtiere, wofür ich ihm sehr dankbar bin.
Nicht weniger Dank gebührt Frau Prof. Alef für die Betreuung dieser Arbeit. Sie
schuf darüber hinaus oftmals die organisatorischen Rahmenbedingungen, die zur
Entstehung dieser Arbeit beigetragen haben.
Mein ganz besonderer Dank gebührt Herrn Dr. Ingmar Kiefer - nicht nur für die
vielfältige fachliche Unterstützung bei dieser Arbeit - sondern auch für seine weit
darüber hinaus gehende freundschaftliche Betreuung. Mit seiner fast grenzenlosen
Geduld und seinem Optimismus war er mir stets eine helfende Hand und motivierte
mich auch in schwierigen Zeiten mit der Arbeit voranzuschreiten. Nicht zuletzt
verdanke ich Herrn Dr. Kiefer meine Ausbildung in der sonographischen Diagnostik
womit er auch mein Interesse an der Radiologie als solches weckte und den
Grundstein für meine berufliche Zukunft legte. Ohne seine enormen fachlichen und
menschlichen Kompetenzen wäre diese Arbeit sicher nicht zustande gekommen.
Ich bedanke mich auch bei Frau Dr. Susann Piesnack für ihre große
Hilfsbereitschaft bei der Auswertung der Daten.
Frau Dr. Köhler danke ich für Ihre sowohl freundschaftliche als auch fachliche
Unterstützung insbesondere in schwierigen Zeiten bei der Fertigstellung der Arbeit.
Durch ihr großes Engagement und ihre unglaubliche Hilfsbereitschaft hat sie ganz
wesentlich dazu beigetragen, dass diese Arbeit fertiggestellt werden konnte.
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Weiterhin möchte ich den Mitarbeitern und Mitarbeiterinnen der Klinik für Kleintiere
der Universität Leipzig für die Unterstützung bei der Erfüllung der organisatorischen
Voraussetzungen für die Durchführung der praktischen Untersuchungen danken.
Besonders herzlich möchte ich mich bei meiner Mutter und bei meinen
Geschwistern bedanken. Ihr unerschütterliches Vertrauen in mich und ihr seelischer
Beistand haben mich in allen Lebenslagen motiviert. Insbesondere für die
grenzenlose Unterstützung meines Bruders Benedikt, die in dieser Art und Weise
nicht selbstverständlich ist, bin ich sehr dankbar. Meiner Mutter und meinen
Geschwistern gilt mein Stolz und mein Dank.
Nicht zuletzt möchte ich mich bei meiner Freundin Cornelia Peuckert bedanken.
Ohne ihren Rückhalt, Ihr Vertrauen und ihre Fürsorge wäre diese Arbeit nicht zum
Abschluss gekommen.
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