Lamotrigin Desitin® Tabletten
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Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Lamotrigin Desitin® Tabletten Desitin Pharma GmbH AMZV Zusammensetzung Wirkstoff: Lamotriginum Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso. Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Tabletten (halbierbar) zu 25 mg, 50 mg oder 200 mg Lamotriginum. Tabletten (viertelbar) zu 100 mg Lamotriginum. Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Epilepsie: Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Als Monotherapie oder Zusatztherapie zur Behandlung von partieller Epilepsie mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle und von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Ist die Kontrolle der Epilepsie unter zusätzlicher Verabreichung von Lamotrigin erreicht, so können die anderen Antiepileptika abgesetzt und Lamotrigin als Monotherapie weitergeführt werden. Bipolare Störung (Erwachsene ab 18 Jahren): Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen. Dosierung/Anwendung Allgemeine Hinweise Die mit Bruchrillen versehenen Tabletten werden ganz oder geteilt, jedoch unzerkaut mit ein wenig Flüssigkeit geschluckt. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden. Lamotrigin Desitin 25 mg/ 50 mg/ 200 mg Tabletten sind halbierbar, Lamotrigin Desitin 100 mg Tabletten sind viertelbar. Für Kinder zwischen 2 und 12 Jahren stehen andere lamotriginhaltige Arzneimittel mit einem geringeren Wirkstoffgehalt (Tabletten à 2 mg oder 5 mg) zur Verfügung um gemäss dem Körpergewicht berechnete Dosen verabreichen zu können. Wiederaufnahme der Therapie: Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die Lamotrigin Desitin aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko eines schweren Hautausschlages mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von Lamotrigin in Zusammenhang steht (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Je länger die letzte Dosis zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von Lamotrigin Desitin mehr als fünf Halbwertszeiten (vgl. «Pharmakokinetik») beträgt, soll Lamotrigin Desitin generell gemäss dem entsprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden. Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Desitin bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt. Wenn andere Antiepileptika zugunsten einer Lamotrigin Desitin-Monotherapie abgesetzt oder andere Antiepileptika zu einem Therapieschema mit Lamotrigin Desitin hinzugefügt werden, so müssen die möglichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin berücksichtigt und die Dosierung entsprechend angepasst werden (vgl. untenstehende Dosierungsschemata und «Interaktionen»). Wegen der Gefahr von Hautreaktionen soll bei allen nachfolgenden Dosierungsschemata die empfohlene Initialdosis nicht überschritten und die angegebene langsame Dosissteigerung eingehalten werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Epilepsie 1. Monotherapie Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Desitin 1 x täglich Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Desitin 1 x täglich Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um maximal 50 – 100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis für nicht refraktäre Fälle liegt zwischen 100 und 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen. 2. Zusatztherapie Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Primidon, Phenobarbital) (vgl. «Interaktionen») mit/ohne weitere Antiepileptika (aber ohne Valproat): Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1x täglich Woche 3 und 4: 25 mg 2x täglich Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um max. 100 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 200 – 400 mg täglich, aufgeteilt auf 2 Dosen. Zusatztherapie zu Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»): Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg 1x täglich Woche 3 und 4: 50 mg 1x täglich Ab Woche 5 sollte die Dosis alle ein bis zwei Wochen bis zum Erreichen eines optimalen Ansprechens um maximal 50 bis 100 mg erhöht werden. Die zum Erreichen eines optimalen Ansprechens erforderliche Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich bei 100 bis 200 mg/Tag als tägliche Einmalgabe oder verteilt auf zwei Tagesdosen. - Zusatztherapie zu Valproat mit/ohne weitere Antiepileptika: Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg jeden zweiten Tag. Woche 3 und 4: 25 mg 1x täglich Ab Woche 5 sollte die Dosis schrittweise alle 1 – 2 Wochen um max. 25 – 50 mg erhöht werden, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 100 – 200 mg täglich, verabreicht in 1 oder 2 Dosen. Zusatztherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist: Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden. Bipolare Störung Lamotrigin Desitin wird zur Prävention von depressiven Episoden bei Patienten mit bipolaren Störungen empfohlen. Eine Kombinationstherapie kann, falls klinisch indiziert, zur Vorbeugung von manischen Phasen in Betracht gezogen werden. Die Wirksamkeit von Lamotrigin bei Manie konnte nicht schlüssig nachgewiesen werden. Folgende Dosierungsrichtlinien sollen eingehalten werden, um das Auftreten von depressiven Phasen zu vermeiden. Die Lamotrigin Desitin Dosis wird im Verlauf von 6 Wochen bis auf eine Erhaltungsdosis gesteigert, welche vom klinischen Ansprechen abhängt. Anschliessend werden die anderen Psychopharmaka und/oder Antiepileptika, falls klinisch indiziert, abgesetzt. 1. Therapieeinstellung a) Lamotrigin-Monotherapie oder- Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant induzieren oder inhibieren (vgl. «Interaktionen»): Seite 1 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® oder inhibieren (vgl. «Interaktionen»): Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Desitin 1× täglich Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Desitin 1× täglich oder 25 mg 2× täglich Woche 5: 100 mg Lamotrigin Desitin 1× täglich oder 50 mg 2× täglich Ab Woche 6: Erhaltungsdosis von 200 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 200 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. In den klinischen Studien wurden Dosierungen von 100–400 mg verabreicht. b) Kombinationstherapie mit Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat: Initialdosis Woche 1 und 2: 25 mg Lamotrigin Desitin jeden 2. Tag Woche 3 und 4: 25 mg Lamotrigin Desitin 1× täglich Woche 5: 50 mg Lamotrigin Desitin 1× täglich oder 25 mg 2× täglich Ab Woche 6: Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag in 1–2 Einzeldosen Die übliche Erhaltungsdosis für eine optimale Wirkung beträgt 100 mg/Tag 1× täglich oder in zwei Teildosen. Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis jedoch auf eine tägliche Höchstdosis von 200 mg erhöht werden. c) Kombinationstherapie mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEINE Inhibitoren wie Valproat erhalten (vgl. «Interaktionen»): Initialdosis Woche 1 und 2: 50 mg Lamotrigin Desitin 1× täglich Woche 3 und 4: 50 mg Lamotrigin Desitin 2× täglich Woche 5: 100 mg Lamotrigin Desitin 2× täglich Woche 6: 150 mg Lamotrigin Desitin 2× täglich Ab Woche 7: Bei Bedarf Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 200 mg 2× täglich d) Kombinationstherapie mit Antiepileptika, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist: Bis zum Vorliegen der entsprechenden Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden. 2. Absetzen einer Begleitbehandlung mit Psychopharmaka nach Erreichen der Erhaltungsdosis Andere Psychopharmaka können nach Erreichen der Erhaltungsdosis von Lamotrigin, falls klinisch indiziert, langsam abgesetzt werden. Der folgende Dosierungsplan zum Absetzen anderer Psychopharmaka kann verwendet werden: a) Nach Absetzen von Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant inhibieren oder induzieren (vgl. «Interaktionen»): Die Erhaltungsdosis sollte beim Absetzen der anderen Arzneimittel beibehalten werden. b) Nach Absetzen von Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat: Woche 1: Erhaltungsdosis verdoppeln, dabei Dosis um maximal 100 mg/Woche erhöhen (d.h. Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag auf 200 mg/Tag steigern und auf 2 Gaben verteilen) Ab Woche 2: Dosis (200 mg/Tag) beibehalten in zwei Einzeldosen pro Tag c) Nach Absetzen von Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) (vgl. «Interaktionen»): Die Lamotrigindosis sollte während 3 Wochen schrittweise verringert werden, während das die Glucuronidierung-induzierende Arzneimittel abgesetzt wird. Die individuelle Dosisanpassung hängt von der aktuellen Dosis ab. Bei aktueller Dosis von 400 mg/Tag: Woche 1: 400 mg/Tag Woche 2: 300 mg/Tag Ab Woche 3: Erhaltungsdosis von 200 mg/Tag in zwei Einzeldosen Bei aktueller Dosis von 300 mg/Tag: Woche 1: 300 mg/Tag Woche 2: 225 mg/Tag Ab Woche 3: 150 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen Bei aktueller Dosis von 200 mg/Tag: Woche 1: 200 mg/Tag Woche 2: 150 mg/Tag Ab Woche 3: 100 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen d) Nach Absetzen von Arzneimitteln, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist: Bis zum Vorliegen entsprechender Daten können keine spezifischen Dosierungsempfehlungen gemacht werden. Der Patient sollte in den ersten beiden Wochen nach Absetzen der Komedikation besonders engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, zunächst die aktuelle Lamotrigindosis beizubehalten und diese bei Bedarf entsprechend der klinischen Wirkung anzupassen. Es kann sowohl eine Dosisreduktion als auch eine Dosiserhöhung notwendig werden. 3. Anpassung der täglichen Lamotrigindosis nach Aufnahme einer Neumedikation mit anderen Arzneimitteln: Auf Grund von Interaktionsstudien können die folgenden Empfehlungen gemacht werden: a) Neumedikation mit Arzneimitteln, welche die Lamotrigin-Glucuronidierung nicht signifikant induzieren oder inhibieren: Erhaltungsdosis (200 mg/Tag) beibehalten. b) Neumedikation mit Inhibitoren der Lamotrigin-Glucuronidierung, z.B. Valproat: Die Dosisanpassung ist abhängig von der aktuellen Lamotrigin-Dosis. Bei einer Tagesdosis von 200 mg gilt: Woche 1: 100 mg/Tag Ab Woche 2: Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag in 1–2 Einzeldosen c) Neumedikation mit Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) bei Patienten, die KEIN Valproat erhalten: Die Dosisanpassung ist abhängig von der aktuellen Lamotrigindosis. Bei einer Tagesdosis von 200 mg gilt: Woche 1: 200 mg/Tag Woche 2: 300 mg/Tag Ab Woche 3: 400 mg/Tag in zwei Einzeldosen d) Neumedikation mit Arzneimitteln, von denen die pharmakokinetische Interaktion mit Lamotrigin zurzeit nicht bekannt ist: Bis zum Vorliegen entsprechender Daten sollte das für die Kombinationstherapie mit Valproat empfohlene Behandlungsregime gewählt werden. Absetzen von Lamotrigin Wie andere Antiepileptika sollte auch Lamotrigin Desitin nicht abrupt abgesetzt werden. In kontrollierten klinischen Studien hatte das abrupte Absetzen von Lamotrigin keinen Einfluss auf die Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse. In klinischen Studien an Patienten mit bipolaren Störungen traten bei 2 Patienten kurze Zeit nach dem abrupten Absetzen von Lamotrigin Krampfanfälle auf. Allerdings lagen zusätzliche Faktoren vor, die möglicherweise zum Auftreten der Anfälle bei diesen bipolaren Patienten beigetragen haben. Die Beendigung einer Therapie mit Lamotrigin Desitin sollte schrittweise, durch allmähliches Reduzieren der Dosis über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen erfolgen (etwa 50% Dosisreduktion pro Woche), es sei denn, dass aus Gründen der Patientensicherheit (z.B. Hautreaktionen) ein schnelleres Absetzen erforderlich erscheint. 4. Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre): Lamotrigin ist nicht indiziert zur Behandlung von bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (vgl. «Warnhinweise und Seite 2 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Vorsichtsmassnahmen»). Auch wurden bisher Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keiner Beurteilung unterzogen. Daher kann keine Dosisempfehlung gemacht werden. Spezielle Dosierungsanweisungen bei Epilepsie und Bipolarer Störung a) Frauen, die hormonale Kontrazeptiva einnehmen (siehe hierzu auch die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») - Eindosierung von Lamotrigin bei Patientinnen, die bereits hormonale Kontrazeptiva einnehmen: Orale Kontrazeptiva erhöhen die Clearance von Lamotrigin.Bei der Eindosierung von Lamotrigin sollten dennoch die empfohlenen Richtlinien (s.o.) eingehalten werden. Meist wird jedoch am Ende der Eindosierung eine höhere Erhaltungsdosis erforderlich sein. - Beginn der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der LamotriginGlucuronidierung erhalten: Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen bis auf das Zweifache erhöht werden. Es wird empfohlen, die Dosis von Lamotrigin ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kontrazeptivums je nach individuellem Ansprechen jede Woche um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen. Die Dosissteigerung sollte diese Rate nicht übersteigen mit Ausnahme solcher Fälle, in denen das individuelle Ansprechen eine stärkere Dosiserhöhung erforderlich scheinen lässt. - Beendigung der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von Lamotrigin und KEINE Induktoren der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten: Die Erhaltungsdosis von Lamotrigin muss in den meisten Fällen um bis zu 50% reduziert werden. Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von Lamotrigin über einen Zeitraum von 3 Wochen allmählich um 50 bis 100 mg pro Woche zu reduzieren (mit einer Rate, die 25% der Tages-Gesamtdosis pro Woche nicht übersteigt), sofern das klinische Ansprechen nicht für eine andere Vorgehensweise spricht. b) Gleichzeitige Einnahme von Virostatika Interaktionsstudien wurden durchgeführt mit Atazanavir, Atazanavir/Ritonavir und Lopinavir/Ritonavir (vgl. «Interaktionen»). Bei einer Monotherapie mit Atazanavir ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei einer Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir ist während der Eintitrierungsphase von Lamotrigin ebenfalls keine Dosisanpassung erforderlich, da es sich bei dieser antiviralen Kombination nur um einen mässigen Induktor der Glucuronidierung handelt. Es wird jedoch wahrscheinlich eine etwas höhere Lamotrigin-Erhaltungsdosis erforderlich sein. Bei Patienten, bei welchen während einer Lamotrigintherapie eine Behandlung mit Atazanavir/Ritonavir abgesetzt wird, ist damit zu rechnen, dass die Lamotrigin-Erhaltungsdosis reduziert werden muss. Umgekehrt ist bei Patienten, bei welchen während einer Lamotriginbehandlung eine Therapie mit Atazanavir/Ritonavir neu eingeleitet wird, unter Umständen eine Erhöhung der Erhaltungsdosis erforderlich. Bei einer Kombinationstherapie aus Lopinavir und Ritonavir sind die Dosierungsempfehlungen für die Zusatztherapie mit Arzneimitteln, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin induzieren (ohne Valproat!) zu befolgen (siehe vorne). c) Ältere Patienten (über 65 Jahre) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Pharmakokinetik von Lamotrigin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von derjenigen bei Erwachsenen unter 65 Jahren. d) Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Bei leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Initialdosis, die Dosen während der Eindosierungsphase und die Erhaltungsdosis sind bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad B) um generell 50% und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Grad C) um 75% zu reduzieren. Die Dosis sollte individuell je nach klinischem Ansprechen des Patienten angepasst werden (vgl. «Pharmakokinetik»). Falls eine Eindosierung mit den bei Lamotrigin Desitin Tabletten vorhandenen Dosierungsstärken nicht möglich ist, stehen andere lamotriginhaltige Arzneimittel mit einem geringeren Wirkstoffgehalt (Tabletten à 2 mg oder 5 mg) zur Verfügung, um die entsprechenden Dosen verabreichen zu können. e) Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Da eine Kumulation des Glucuronidmetaboliten zu erwarten ist, sollten Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Lamotrigin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Kontraindikationen Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparates. Schwere Niereninsuffizienz. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Hautausschlag In den doppelblinden Studien mit Lamotrigin in den verschiedenen Indikationen traten bei bis zu 10% der Patienten Hauterscheinungen auf, während der Prozentsatz unter Placebo bei 5–6% lag. In seltenen Fällen wurden dabei schwere, potentiell lebensbedrohende Hautreaktionen, einschliesslich StevensJohnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom) beschrieben. Die Häufigkeit schwerer Hautreaktionen (SJS) liegt beim Erwachsenen bei ca. 1/1000. Bei Kindern ist das Risiko höher als bei Erwachsenen. Die verfügbaren Daten aus einer Reihe von Studien deuten darauf hin, dass bei Kindern die Häufigkeit von Hauterscheinungen, welche eine Hospitalisation nötig machen, im Bereich von 1/300 bis 1/100 liegt. Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), bei denen es zum Auftreten eines Hautausschlages kommt, sollten umgehend untersucht werden. Kann ein Kausalzusammenhang mit der Medikation nicht sicher ausgeschlossen werden, muss Lamotrigin Desitin sofort abgesetzt werden. Es wird empfohlen, dass die Therapie mit Lamotrigin Desitin bei Patienten, die die vorangegangene Behandlung mit Lamotrigin aufgrund eines Hautausschlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt. Nach Auftreten eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) oder einer Toxisch-Epidermalen Nekrolyse (TEN) in Zusammenhang mit der Anwendung von Lamotrigin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Lamotrigin behandelt werden. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um leichte Hautausschläge, die selbstlimitierend sind. Die meist makulopapulösen Hauterscheinungen treten im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf und klingen nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab. Wenngleich die Mehrzahl der Patienten nach Absetzen der Therapie wieder beschwerdefrei war, so blieben doch in einigen Fällen irreversible Narben zurück. Selten kam es zu Todesfällen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 2% der Patienten musste die Therapie wegen Hautreaktionen abgebrochen werden. Insbesondere bei Kindern kann das Auftreten eines Exanthems fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Bei Patienten, welche innerhalb der ersten 8 Wochen nach Behandlungsbeginn Symptome wie Hautausschlag und Fieber entwickeln, sollte deshalb unbedingt an die Möglichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung gedacht werden. Das Gesamtrisiko für Hautreaktionen scheint ausserdem in einem engen Zusammenhang zu stehen mit (vgl. «Dosierung/Anwendung»): -hohen Initialdosen und dem Nichteinhalten der empfohlenen langsamen Dosissteigerung -der gleichzeitigen Einnahme von Valproat. Vorsicht ist angebracht bei der Behandlung von Patienten, die in der Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Hautausschlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Hautausschlägen unter der Behandlung mit Lamotrigin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine derartige Vorgeschichte. Hypersensitivitätsreaktionen Exantheme wurden auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit verschiedensten systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen der Blut- und Leberwerte und aseptischer Meningitis beschrieben (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich und kann in seltenen Fällen zu akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) und Multiorganversagen führen. Es ist wichtig, zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind. Falls derartige Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort untersucht und Lamotrigin Desitin nach Ausschluss anderer Ursachen abgesetzt werden. Aseptische Meningitis Die Behandlung mit Lamotrigin erhöht das Risiko einer aseptischen Meningitis (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Postmarketing wurden Fälle von aseptischer Meningitis in pädiatrischen und erwachsenen Patienten unter der Einnahme von Lamotrigin für unterschiedliche Indikationen berichtet. Einige Patienten hatten zusätzlich Anzeichen und Symptome einer Beteiligung anderer Organsysteme (vorwiegend hepatische und renale Beteiligung), was darauf hindeutet, dass die aseptische Meningitis in diesen Fällen Teil einer Hypersensitivitätsreaktion war. Aseptische Meningitis war nach Absetzen des Arzneimittels in den meisten Seite 3 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Fällen reversibel, trat jedoch in einer Reihe von Fällen nach erneuter Gabe von Lamotrigin wieder auf. Die erneute Behandlung führte zu einem raschen Wiederauftreten der Symptome, die häufig stärker ausgeprägt waren. Die Behandlung mit Lamotrigin sollte bei Patienten, welche das Arzneimittel wegen einer aseptischen Meningitis in Verbindung mit der vorherigen Gabe von Lamotrigin abgesetzt haben, nicht wiederaufgenommen werden. Absetzen von Lamotrigin bei Patienten mit Epilepsie Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen von Lamotrigin Desitin Rebound-Anfälle auslösen. Falls nicht aus Sicherheitsgründen (z.B. wegen Hautveränderungen) ein abruptes Absetzen nötig ist, sollte Lamotrigin Desitin deshalb schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen ausgeschlichen werden. Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko Bei Patienten mit bipolarer Störung kann es zu einer Verschlechterung der depressiven Symptome und/oder zum Auftreten von Suizidalität kommen, unabhängig davon, ob Arzneimittel zur Behandlung der bipolaren Störung, einschliesslich Lamotrigin, eingenommen werden oder nicht. 25%–50% der Patienten mit bipolarer Störung unternehmen mindestens einmal einen Suizidversuch. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht (s.u.). Patienten, die Lamotrigin zur Behandlung einer bipolaren Störung erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisveränderung hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden. Bestimmte Patientengruppen, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese und junge Erwachsene, scheinen ein höheres Risiko für Suizidgedanken oder Suizidversuche aufzuweisen und sollten daher während der Behandlung streng überwacht werden. Dies gilt insbesondere auch für Patienten, bei welchen solche Symptome unmittelbar vor Einleitung der Therapie beobachtet wurden. Bei Patienten mit einer klinischen Verschlimmerung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden. Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika, darunter auch Lamotrigin, fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-Fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%. Patienten (und deren Betreuer) sollten auf die Notwendigkeit einer Überwachung im Hinblick auf das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder selbstschädigenden Absichten hingewiesen werden. Im Falle des Auftretens derartiger Symptome sollte sofort der Arzt konsultiert werden. Hormonale Kontrazeptiva Wirkungen von hormonalen Kontrazeptiva auf die Wirksamkeit von Lamotrigin: Eine Ethinylestradiol/Levonorgestrel -Kombination erhöht die Clearance von Lamotrigin auf etwa das Doppelte, was erniedrigte Lamotriginspiegel zur Folge hat (siehe «Interaktionen»). Nach der Dosistitration sind daher in den meisten Fällen höhere Erhaltungsdosen von Lamotrigin erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erhalten (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Lamotrigin-Glucuronidierung erhalten, aber ein hormonales Kontrazeptivum einnehmen, unter dem ein wirkstofffreies Intervall (z.B. «einnahmefreie Woche») vorgesehen ist, kommt es im wirkstofffreien Intervall zu einem allmählichen, vorübergehenden Anstieg der Lamotriginspiegel, was zu Nebenwirkungen führen kann. Diese Anstiege fallen grösser aus, wenn die Dosiserhöhungen für Lamotrigin in den Tagen vor oder während der wirkstofffreien Woche vorgenommen werden. Die Patientinnen müssen auf entsprechende Schwankungen aufmerksam gemacht werden. Die Veränderung der Lamotrigin-Clearance muss insbesondere bei Frauen berücksichtigt werden, die während der Behandlung mit Lamotrigin mit der Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva beginnen oder diese beenden. In diesen Fällen ist meist eine Dosisanpassung für Lamotrigin erforderlich. Wirkungen von Lamotrigin auf die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva: Da es bei einer kombinierten Einnahme von Lamotrigin und einem hormonalen Kontrazeptivum (Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombination) zu einem Anstieg der Levonorgestrel-Clearance und zu einer Veränderung der FSH- und LH-Spiegel im Serum kommt (siehe «Interaktionen»), kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei einigen Patientinnen, die hormonale Verhütungsmittel zusammen mit Lamotrigin einnehmen, herabgesetzt werden kann. Daher sollten die Patientinnen angehalten werden, über Veränderungen in ihrem Menstruationsmuster, d.h. Durchbruchblutungen, sofort zu berichten. Wirkung von Lamotrigin auf Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT-2) Lamotrigin ist ein Hemmer der renalen tubulären Sekretion über OCT-2-Proteine (vgl. «Interaktionen»). Bei bestimmten Arzneimitteln, deren Ausscheidung hauptsächlich auf diesem Wege erfolgt, können sich dadurch die Plasmakonzentrationen erhöhen. Die Koadministration von Lamotrigin mit OCT-2-Substraten mit enger therapeutischer Breite wird nicht empfohlen. Dihydrofolat-Reduktase Lamotrigin ist ein schwacher Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer; deshalb besteht bei Langzeittherapie die Möglichkeit einer Interferenz mit dem Folatmetabolismus. Während einer Therapiedauer bis zu einem Jahr konnten jedoch keine signifikanten Änderungen der Hämoglobin-Konzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der Serum- oder Erythrozytenfolat-Konzentration festgestellt werden. Die Erythrozytenfolat-Konzentration zeigte bei dem untersuchten limitierten Kollektiv (n = 14) keine Änderung bei einer Kontrolle bis zu 5 Jahren. Veränderungen der Leberfunktion Sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ausserhalb solcher Syndrome wurden Leberfunktionsstörungen/Leberversagen beobachtet. Erhöhte Leberenzymwerte und seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und akutem Leberversagen (in sehr seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang) sowie Pankreatitis wurden beschrieben. Bei Patienten, welche andere Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufweisen, werden daher auch Kontrollen der Leberfunktionsparameter empfohlen. Rhabdomyolyse, Multiorganversagen, DIC In der Literatur gibt es Berichte, dass schwere Epilepsieanfälle, einschliesslich Status epilepticus, zu Rhabdomyolyse, Multiorganversagen und akuter Verbrauchskoagulopathie (DIC) mit manchmal tödlichem Ausgang führen können. Ähnliche Fälle sind unter Behandlung einer Epilepsie mit Lamotrigin aufgetreten. Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung bipolarer Störungen mit Lamotrigin Desitin Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahre) Die medikamentöse Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schweren depressiven Erkrankungen und sonstigen psychiatrischen Störungen ist mit einem erhöhten Risiko von Suizidgedanken und -verhalten verbunden. Kombinationstherapie bei bipolaren Störungen Für Patienten mit bipolaren Störungen und dem Risiko einer bevorstehenden manischen Episode sollte, wenn klinisch indiziert, eine Kombinationstherapie erwogen werden. Derzeit gibt es keine kontrollierten Daten zur Anwendung von Lamotrigin in Verbindung mit Therapien zur Prävention manischer Episoden bei bipolaren Patienten. Die begrenzten Sicherheits- und Interaktionsdaten (vgl. «Interaktionen») einer kombinierten Lithium- und Lamotrigin-Therapie deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen Lithium und Lamotrigin zumindest nicht sehr häufig sind. Interaktionen Die UDP-Glucuronyltransferasen scheinen die verantwortlichen Enzyme für den Lamotrigin-Metabolismus darzustellen. Es besteht kein Anhaltspunkt, dass Lamotrigin eine klinisch relevante Induktion oder Hemmung der medikamentenabbauenden Leberenzyme bewirkt, und das Auftreten von Interaktionen zwischen Lamotrigin und Wirkstoffen, die von den Cytochrom P450-Enzymen metabolisiert werden, ist eher unwahrscheinlich. Lamotrigin kann den eigenen Metabolismus induzieren, dieser Effekt ist aber gering und wahrscheinlich ohne klinische Relevanz. Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf die Glucuronidierung von Lamotrigin Seite 4 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Wirkstoffe, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant hemmen Wirkstoffe, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin signifikant induzieren Wirkstoffe, welche die Glucuronidierung von Lamotrigin nicht signifikant hemmen oder induzieren Valproat Carbamazepin Lithium Phenytoin Bupropion Primidon Olanzapin Phenobarbital Oxcarbazepin Rifampicin Felbamat Lopinavir/Ritonavir* Gabapentin Atazanavir/Ritonavir* Levetiracetam Ethinylestradiol/Levonorgestrel Pregabalin Kombination Topiramat Zonisamid Aripiprazol * vgl. «Dosierung/Anwendung» unter «spezielle Dosierungsanweisungen» Interaktionen mit Antiepileptika Valproat, welches die Lamotrigin-Glucuronidierung hemmt, vermindert den Lamotrigin-Metabolismus. Die Eliminationshalbwertszeit von 29 Stunden verlängert sich im Mittel auf 70 Stunden (± 14 Stunden). Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und Valproat muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Primidon induzieren die Glucuronidierung und steigern dadurch den Metabolismus von Lamotrigin. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin kann sich dabei auf ca. 15 Stunden verkürzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lamotrigin und den genannten Arzneimitteln muss die Lamotrigindosis angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten unter Carbamazepin-Therapie, denen zusätzlich Lamotrigin gegeben wurde, zeigten sich ZNS-Wirkungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, verschwommenes Sehen und Übelkeit. Diese Nebenwirkungen verschwanden gewöhnlich, sobald die Carbamazepin-Dosis reduziert wurde. Eine ähnliche Wirkung wurde im Rahmen einer Studie zu Lamotrigin und Oxcarbazepin bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet, allerdings erfolgte keine Untersuchung unter reduzierter Dosis. In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden mit Dosen von 200 mg Lamotrigin und 1200 mg Oxcarbazepin bewirkte Oxcarbazepin keine Veränderung in der Metabolisierung von Lamotrigin, und Lamotrigin hatte keinen Einfluss auf den Metabolismus von Oxcarbazepin. Eine Studie bei gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung von Felbamat (1200 mg 2× täglich) und Lamotrigin (100 mg 2× täglich über 10 Tage) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin. Gemäss einer retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel bei Patienten, denen Lamotrigin sowohl mit als auch ohne Gabapentin verabreicht wurde, scheint Gabapentin die Clearance von Lamotrigin nicht zu beeinflussen. Potenzielle pharmakokinetische Interaktionen zwischen Levetiracetam und Lamotrigin wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Diese Daten deuten darauf hin, dass weder Lamotrigin die Pharmakokinetik von Levetiracetam noch Levetiracetam die Pharmakokinetik von Lamotrigin beeinflusst. Die gleichzeitige Verabreichung von Pregabalin (200 mg 3× täglich) hatte in einer klinischen Studie keine Auswirkungen auf die Lamotrigin-Talspiegel im Steady-State. Topiramat führte in klinischen Studien nicht zu Veränderungen der Plasmakonzentration von Lamotrigin. Die Verabreichung von Lamotrigin führte jedoch zu einer Erhöhung der Topiramat-Konzentration um 15%. In einer Studie bei Patienten mit Epilepsie hatte die gleichzeitige Verabreichung von Zonisamid (200 bis 400 mg/Tag) und Lamotrigin (150 bis 500 mg/Tag) über 35 Tage keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin. Obwohl über Veränderungen der Plasmakonzentration anderer Antiepileptika berichtet wurde, haben kontrollierte Studien keinen Anhaltspunkt ergeben, dass Lamotrigin eine Wirkung auf die Plasmakonzentration der Begleitantiepileptika hat. In-vitro-Studien zeigen, dass Lamotrigin andere Antiepileptika nicht aus ihren Proteinbindungen verdrängt. Interaktionen mit Psychopharmaka Oral verabreichte Bupropion-Mehrfachdosen führten bei 12 Probanden nicht zu statistisch signifikanten Wirkungen auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Lamotrigin und nur zu einer leichten Steigerung der AUC des Lamotriginglucuronids. In einer Studie bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierten 15 mg Olanzapin die AUC und Cmax von Lamotrigin um durchschnittlich 24% bzw. 20%. Eine Wirkung dieser Grössenordnung wird im Allgemeinen nicht als klinisch relevant erachtet. Lamotrigin in einer Dosierung von 200 mg zeigte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Olanzapin. Oral verabreichte Mehrfachdosen von 400 mg Lamotrigin täglich hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik bei Einmalgabe von 2 mg Risperidon bei 14 gesunden Erwachsenen. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Risperidon und Lamotrigin berichteten 12 der 14 Probanden über Schläfrigkeit, im Gegensatz zu 1 von 20 bei alleiniger Verabreichung von Risperidon und keinem bei alleiniger Verabreichung von Lamotrigin. Der Einfluss von Risperidon auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. In einer pharmakokinetischen Studie an 18 erwachsenen Patienten mit einer Bipolar-I-Störung, welche ein etabliertes Lamotrigin-Regime (≥100 mg/Tag) erhalten haben, wurde die Aripiprazol-Dosis über einen Zeitraum von 7 Tagen von 10 mg/Tag bis zu einer Zieldosis von 30 mg/Tag erhöht. Diese Dosis wurde über weitere 7 Tage einmal täglich verabreicht. Es war eine durchschnittliche Verminderung der Cmax und AUC von Lamotrigin um rund 10% zu beobachten. Ein Effekt dieser Grössenordnung dürfte keine klinisch relevanten Konsequenzen besitzen. In den In-vitro-Inhibitionsversuchen wurde die Bildung des 2-N-Glucuronids als primären Lamotriginmetaboliten durch die gemeinsame Inkubation mit Amitriptylin, Bupropion, Clonazepam, Haloperidol oder Lorazepam nur leicht beeinflusst. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar, da In-vivo-Studien fehlen. Bei Kombination von Lamotrigin mit einer dieser Substanzen ist deshalb Vorsicht geboten. Die Daten für den Bufuralolstoffwechsel in Mikrosomen der Humanleber sprechen dafür, dass Lamotrigin die Clearance von Arzneimitteln, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, nicht verringert. Ausserdem belegen die Ergebnisse aus In-vitro-Versuchen, dass eine Beeinflussung der Lamotrigin-Clearance durch Clozapin, Fluoxetin, Risperidon, Sertralin oder Trazodon unwahrscheinlich ist. Die Pharmakokinetik von Lithium war bei 20 gesunden Probanden, welche über einen Zeitraum von 6 Tagen 2x täglich 2 g wasserfreies Lithiumgluconat sowie 1x täglich 100 mg Lamotrigin erhielten, nicht wesentlich verändert (<10% Abnahme der AUC). Der Einfluss dieser kombinierten Gabe auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Dosis von 100 mg Lamotrigin entspricht der Hälfte der empfohlenen Erhaltungsdosis für die Indikation «bipolare Störung», daher können die Ergebnisse dieser Studie eine eventuelle stärkere Beeinflussung der LithiumPharmakokinetik bei therapeutischen Lamotrigindosierungen nicht ausschliessen. Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Wirkung von hormonalen Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik von Lamotrigin: In einer Studie bei 16 Probandinnen führte die Gabe eines Kombinationspräparates aus 30 µg Ethinylestradiol und150 µg Levonorgestrel zu einer Erhöhung der Clearance von Lamotrigin um etwa das Doppelte, was zu einer durchschnittlichen Senkung der AUC von Lamotrigin um 52% sowie der Cmax um 39% führte. Die Lamotriginkonzentrationen im Serum stiegen im Verlauf des wirkstofffreien Intervalls («pillenfreie» Woche) allmählich an, wobei die vor der Gabe gemessenen Konzentrationen am Ende der wirkstofffreien Woche im Durchschnitt etwa doppelt so hoch waren wie unter der Komedikation. Andere orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien (HET) wurden nicht untersucht, obgleich diese einen ähnlichen Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Lamotrigin haben können. Wirkung von Lamotrigin auf die Pharmakokinetik des hormonalen Kontrazeptivums: In einer Studie bei 16 Probandinnen zeigte eine Steady-state-Dosis von 300 mg Lamotrigin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der EthinylestradiolKomponente eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Es wurde ein mässiger Anstieg der Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, was eine durchschnittliche Senkung der AUC von Levonorgestrel um 19% bzw. der Cmax um 12% zur Folge hatte. Die Messung der Serumkonzentrationen für FSH, LH und Oestradiol im Verlauf der Studie deutete bei einigen Frauen auf einen gewissen Wirkungsverlust bezüglich Suppression der ovariellen Hormonaktivität hin, obgleich die Bestimmung der Progesteronspiegel im Serum bei keiner der 16 Probandinnen hormonale Hinweise auf eine Ovulation Seite 5 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® ergab. Die Auswirkung des moderaten Anstiegs der Levonorgestrel-Clearance und der Veränderungen des Serum-FSH und Serum-LH auf die ovarielle Aktivität ist unbekannt. Eine verminderte kontrazeptive Wirksamkeit kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Bisher wurden weder Studien mit einer anderen Dosierung von Lamotrigin als 300 mg/Tag noch solche mit anderen weiblichen Hormonpräparaten durchgeführt. Interaktionen mit anderen Arzneimitteln In einer Studie bei 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin, ein Induktor der Glucuronidierung die Lamotrigin-Clearance und setzte die Halbwertszeit von Lamotrigin herab. Bei Patienten, die eine Begleittherapie mit Rifampicin erhalten, sollte das für die Komedikation von Lamotrigin und Induktoren der Glucuronidierung empfohlene Behandlungsregime zur Anwendung kommen (vgl. «Dosierung/Anwendung»). In einer Studie an 18 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin zu einer Abnahme der LamotriginPlasmakonzentration um etwa 50%. Dieser Effekt wurde auf eine Induktion der Glucuronidierung zurückgeführt. Bei Patienten, die gleichzeitig Lopinavir/Ritonavir und Lamotrigin erhalten, sollte daher das für die Komedikation von Lamotrigin und Glucuronidierungs-Induktoren empfohlene Behandlungsregime verwendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Konzentrationen von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die Komedikation mit Lamotrigin nicht verändert. In einer Studie an 17 gesunden Probanden führte eine Kombinationstherapie aus Atazanavir und Ritonavir zu einer Reduktion der Plasma-AUC von Lamotrigin um durchschnittlich 32% sowie der Cmax um 6% (vgl. «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»). Eine Atazanavir-Monotherapie führte in derselben Studie nicht zu einer signifikanten oder klinisch relevanten Beeinflussung der Lamotrigin-Exposition. Daten aus In-vitro-Untersuchungen zur Wirkung von Lamotrigin auf OCT-2 zeigen, dass Lamotrigin, nicht aber sein N(2)-Glucuronidmetabolit, OCT-2 in potenziell klinisch relevanten Konzentrationen hemmt. Diese Daten belegen, dass Lamotrigin mit einem IC50-Wert von 53,8 µM ein stärkerer OCT-2-Hemmer ist als Cimetidin mit einem IC50-Wert von 186 µM (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwangerschaft/Stillzeit Lamotrigin Desitin soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine Lamotrigin-Therapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, sollte die niedrigst mögliche therapeutische Dosis verwendet werden. Reproduktionstoxikologische Studien mit Lamotrigin am Tier, bei denen Dosierungen verwendet wurden, die über der therapeutischen Dosis für den Menschen liegen, ergaben keinen Beleg für teratogene Effekte. Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase und könnte somit wie andere Folsäurehemmer durch Senkung der Folatspiegel zu einem erhöhten Risiko für eine embryo-fetale Schädigung führen. Allgemein ist das Risiko kongenitaler Fehlbildungen bei Nachkommen von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, im Vergleich mit der zu erwartenden Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung (ca. 3%) um den Faktor 2–3 erhöht. Die in diesem Zusammenhang am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalten, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Post-Marketing Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister dokumentieren die Ergebnisse bei über 8700 Frauen, die im ersten Schwangerschaftstrimenon eine Lamotrigin-Monotherapie erhalten haben. Insgesamt geben diese Daten keine einheitlichen Hinweise auf ein wesentlich erhöhtes Risiko kongenitaler Fehlbildungen. Aus den Daten einer eingeschränkten Zahl von Registern geht ein Anstieg des Risikos isolierter Lippen-GaumenSpalten hervor. Eine Fallkontrollstudie im Vergleich zu anderen schweren kongenitalen Fehlbildungen konnte kein erhöhtes Risiko für Lippen-Gaumen-Spalten nach Lamotrigin-Exposition nachweisen. Darüber hinaus liegen Einzelmeldungen über eine Anenzephalie bei Nachkommen von Müttern vor, die während der Schwangerschaft mit Lamotrigin behandelt worden waren. Insgesamt deuten die Daten für Lamotrigin nicht auf eine deutliche Erhöhung des Risikos von kongenitalen Missbildungen hin. Hingegen ist eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika im Vergleich zur Monotherapie mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden. Für die Anwendung von Lamotrigin in der Kombinationstherapie liegen unzureichende Daten vor, so dass nicht beurteilt werden kann, ob ein durch andere Wirkstoffe gegebenes Missbildungsrisiko durch eine gleichzeitige Gabe von Lamotrigin beeinflusst wird. Während der Schwangerschaft sollte wenn möglich eine Monotherapie durchgeführt werden. Die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft können die Lamotriginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es gab Berichte über erniedrigte Lamotriginspiegel während der Schwangerschaft mit einem potenziellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung können die Lamotriginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen. Deshalb sollten die Serumkonzentrationen von Lamotrigin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung überwacht werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden, um die Serumkonzentration von Lamotrigin auf der gleichen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosisabhängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten. Bei schwangeren Frauen unter Behandlung mit Lamotrigin muss vor und während der Schwangerschaft sowie kurz nach Entbindung eine angemessene klinische Betreuung sichergestellt sein. Stillzeit Lamotrigin tritt in sehr variablen Konzentrationen in die Muttermilch über, wobei beim Säugling Lamotriginspiegel von ca. 50% der Serumkonzentration der Mutter erreicht werden können. Bei einigen gestillten Kindern können daher pharmakologisch wirksame Serumkonzentrationen auftreten. Der potentielle Nutzen des Stillens sollte gegen das mögliche Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen beim Säugling abgewogen werden. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen 2 Studien mit Freiwilligen haben gezeigt, dass die Wirkung von Lamotrigin auf okuläre Feinmotorik, Koordination der Augen, Rumpfschwanken und subjektiv empfundene Sedierung gleich wie bei Placebo war. In klinischen Studien mit Lamotrigin wurden ZNS-Nebenwirkungen wie Schwindel und Diplopie beobachtet. Generell sollten die Patienten die individuelle Wirkung von Lamotrigin abwarten, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen. Da Patienten unterschiedlich auf eine antiepileptische Therapie ansprechen, sollte bezüglich Fahrtüchtigkeit resp. Bedienen von Maschinen und Epilepsie der Arzt konsultiert werden. Unerwünschte Wirkungen Folgende unerwünschte Wirkungen wurden unter Lamotrigin in klinischen Studien bei Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen und/oder nach der Marktzulassung beobachtet. Sie sollen einen Überblick über das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lamotrigin unabhängig von der Indikation geben. Einige dieser unerwünschten Wirkungen traten bei Kombinationstherapie in höherer Häufigkeit auf als unter einer Monotherapie. Die Mehrzahl der Daten stammt aus den Studien bei Epilepsie. Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000<1/1000), sehr selten (<1/10'000). Störungen des Blut- und Lymphsystems Selten: Leukopenie, Thrombocytopenie. Sehr selten: andere hämatologische Auffälligkeiten (u.a. Neutropenie, Anämie, Pancytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose, vereinzelt mit tödlichem Ausgang), Lymphadenopathie. Hämatologische Störungen und Lymphadenopathie wurden sowohl im Rahmen von Hypersensitivitätssyndromen als auch ohne solche Syndrome beobachtet. Störungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeitssyndrom (einschliesslich Exanthemen, Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Veränderungen von hämatologischen Parametern und/oder Leberwerten, disseminierter intravaskulärer Koagulation (DIC), multiplem Organversagen) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Psychiatrische Störungen Häufig: Aggressivität, Reizbarkeit, Agitation (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet). Selten: Verwirrtheit. Sehr selten: Tics, Halluzinationen, Albträume. Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Schwindelgefühl (in einzelnen Studien bis zu 35%, bei Monotherapie seltener), Kopfschmerzen (bis zu 26%), Ataxie (bei Kombinationstherapie in bis zu 19%, bei Monotherapie seltener), Schläfrigkeit (bis zu 14%, bei Monotherapie seltener). Häufig: Schlaflosigkeit, Tremor, Nystagmus. Selten: Aseptische Meningitis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten: Unsicherheit, Bewegungsstörungen, Verschlimmerung eines vorbestehenden Parkinson-Syndroms, extrapyramidale Effekte, Choreoathetose*, Zunahme der Anfallshäufigkeit. Seite 6 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® * Vereinzelt wurden extrapyramidal-motorische Störungen und Choreoathetose bei Patienten ohne entsprechendes vorbestehendes Grundleiden beschrieben. Augenleiden Sehr häufig: Diplopie (bis zu 25%, bei Monotherapie seltener), Verschwommensehen (bis zu 14%, bei Monotherapie seltener). Selten: Konjunktivitis. Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Übelkeit (bis zu 18%, bei Monotherapie seltener), Erbrechen (bis zu 18%, bei Monotherapie seltener), Diarrhoe (bis zu 12%, bei Monotherapie seltener). Funktionsstörungen der Leber und Galle Sehr selten: Erhöhte Werte in Leberfunktionstests, Leberfunktionsstörung, Leberversagen. Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Exanthem (12–14%). Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Alopezie. Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse. Exantheme wurden auch als Teil eines Überempfindlichkeitssyndroms beschrieben (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen) Häufig: Arthralgie (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet). Sehr selten: Lupus-ähnliche Reaktionen. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten, die Lamotrigin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Lamotrigin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt. Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig: Müdigkeit (bis zu 10%). Häufig: Rücken- und andere Schmerzen (nur in Studien bei bipolaren Störungen beobachtet). Unabhängig von der Indikation, in welcher Lamotrigin verabreicht wird, kann es unter der Behandlung zu Suizidgedanken und suizidalem Verhalten kommen. In den nachfolgenden Tabellen sind die entsprechenden Befunde für die beiden Indikationen dargestellt: Indikation Bipolare Störungen Vergleich der Suizidalität in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien Lamotrigin Placebo Suizidalität insgesamt, davon 29/1212 (2,4%) 19/1054 (1,8%) Suizidgedanken 19/1212 (1,6%) 15/1054 (1,4%) Vorbereitende Handlungen 1/1212 (0,1%) 0/1054 (0,0%) Suizidversuche 7/1212 (0,6%) 4/1054 (0,4)%) Vollendete Suizide 2/1212 (0,2%) 0/1054 (0,0%) OR (95% KI) p-Wert Suizidalität insgesamt, davon 1,31 (0,73; 2,39) 0,46 Suizidgedanken 1,08 (0,54; 2,18) 0,86 Vorbereitende Handlungen inf (0,05; inf) Suizidversuche 1,51 (0,43; 5,98) 0,56 Vollendete Suizide inf (0,21; inf) 0,50 0,50 Indikation Epilepsie Gepoolte Daten der Placebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika* * darunter Lamotrigin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Antiepileptika absolut Prozent Suizidalität insgesamt, davon 104/27863 0,37% Suizidgedanken 67/27863 0,24% Vorbereitende Handlungen 3/27863 0,01% Suizidversuche 30/27863 0,11% Vollendete Suizide 4/27863 0,01% Placebo absolut Prozent OR Suizidalität insgesamt, davon 38/16029 0,24% 1,58 Suizidgedanken 29/16029 0,18% 1,33 Vorbereitende Handlungen 1/16029 <0,01% 1,73 Suizidversuche 8/16029 0,04% 2,16 Vollendete Suizide 0/16029 0,00% - Überdosierung Symptome und Anzeichen Es liegen Meldungen über die Einnahme von Einzeldosen vor, die mehr als das 10- bis 20-fache der maximalen therapeutischen Dosis betrugen. Dazu gehören auch tödlich verlaufende Fälle. Es traten Symptome wie Nystagmus, Ataxie, Bewusstseinstrübung, Grand-Mal Anfall und Koma auf. Eine Seite 7 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Verbreiterung des QRS-Komplexes (intraventrikuläre Überleitungsverzögerung) wurde nach Überdosierung ebenfalls beobachtet. Behandlung Es gibt kein spezifisches Antidot für Lamotrigin. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient hospitalisiert und – gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums –mit supportiven Massnahmen behandelt werden. Falls indiziert, sollte eine Behandlung zur Verringerung der Resorption (Aktivkohle) durchgeführt werden. Die weitere Behandlung sollte den klinischen Bedürfnissen entsprechend erfolgen. Zur Hämodialyse als Therapiemassnahme bei Überdosierung liegen keine Erfahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20% des Lamotrigins während einer 4stündigen Hämodialyse aus dem Körper entfernt. Eigenschaften/Wirkungen ATC-Code: N03AX09 Wirkungsmechanismus Lamotrigin ist ein Phenyltriazin mit antikonvulsiver Wirkung. Die Resultate pharmakologischer Studien lassen annehmen, dass Lamotrigin ein Blocker der spannungsregulierten Natriumkanäle ist. In elektrophysiologischen Experimenten an kultivierten tierischen Neuronen bewirkt es einen spannungsabhängigen Block von dauernd sich wiederholenden Entladungen und hemmt sowohl die pathologische Freisetzung von Glutamat, der Aminosäure, welche in der Entstehung von epileptischen Anfällen eine Hauptrolle spielt, als auch glutamatevozierte Antworten von Aktionspotentialen. Pharmakodynamik In speziellen Tests zur Beurteilung der Wirkung von Substanzen auf das zentrale Nervensystem konnte bei gesunden Freiwilligen gezeigt werden, dass bei einer Dosis von 240 mg Lamotrigin die Wirkung gleich war wie bei Placebo. Es bestand keine signifikante Störung von okulärer Feinmotorik und Koordination der Augen, kein verstärktes Rumpfschwanken sowie subjektiv keine sedierende Wirkung. Klinische Wirksamkeit bei der Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer bipolaren Störung Die Wirksamkeit von Lamotrigin zur Prophylaxe depressiver Phasen bei Patienten mit einer Bipolar-I-Störung wurde in zwei pivotalen Studien nachgewiesen. In den beiden unabhängigen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, mit Placebo- und Lithium kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit einer fixen (Studie SCAB2003) oder einer flexiblen (Studie SCAB2006) Dosis Lamotrigin bei der Langzeitprophylaxe von Relaps und Rekurrenz von Depression und/oder Manie bei Patienten mit Bipolar-I-Störung beurteilt. Es handelte sich dabei um Patienten, bei denen kurz zuvor oder noch anhaltend entweder eine depressive Episode (Studie SCAB2003) oder eine manische oder hypomanische Phase (Studie SCAB2006) aufgetreten war. Nach Erreichen einer Stabilisierung unter einer Lamotrigin-Monotherapie oder Lamotrigin plus Psychopharmaka wurden die Patienten mittels Randomisierung in entsprechende Behandlungsgruppen eingeteilt: Lamotrigin Fixdosis (Studie SCAB2003: 50, 200, 400 mg/Tag), Lamotrigin variable Dosis (100 bis 400 mg/Tag), und jeweils Lithium (Serumspiegel zwischen 0,8 und 1,1 mÄq/L) oder Placebo für eine Höchstdauer von 18 Monaten. Die Teilnehmer wurden randomisiert einer bestimmten Monotherapie zugeteilt, die unter Beobachtung solange fortgeführt wurde, bis der Untersucher eine Intervention durch Verordnung einer anderen psychotropen Medikation (oder einer Elektrokrampftherapie, EKT) zur Behandlung eines eingetretenen oder unmittelbar bevorstehenden Rezidivs/Rückfalls in eine affektive Episode der bipolaren Störung als klinisch notwendig erachtete. Dieser Endpunkt wurde als TIME (Zeit von der ersten Dosis in der randomisierten Phase bis zur ersten Verordnung einer therapeutischen Intervention) bezeichnet. Weitere Endpunkte waren die Zeit bis zur Intervention wegen einer manischen Episode (TIMan) und die Zeit bis zur Intervention wegen einer depressiven Episode (TIDep). In beiden Studien ergab die Hauptanalyse der Zeit bis zu einem bipolaren Ereignis (TIME to Any Bipolar Event, ABE) (Tabelle 1), einer TIDep (Tabelle 2) und einer TIMan (Tabelle 3), dass der geschätzte Anteil der nach 12 und 18 Monaten «interventions-/ereignisfreien» Teilnehmer in der Lamotrigin-Gruppe durchweg höher lag als in der Placebo-Gruppe. Ein Vergleich der Kaplan-Meier-Kurven ergab für TIME (ABE) und TIDep einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo zugunsten von Lamotrigin (p <0,05). Tabelle 1. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIME (ABE)* SCAB2003 Behandlungs- Placebo Lithium Lamotrigin zeitraum (n= 119) (n= 120) (n= 165) 12 Monate 16% 25% 29% 18 Monate 12% 21% 22% SCAB2006 Behandlungs- Placebo Lithium Lamotrigin zeitraum (n= 69) (n= 44) (n= 58) 12 Monate 10% 35% 32% 18 Monate 4% 24% 17% Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier. * Bei dieser Analyse wurden alle Teilnehmer mit Studienabbruch vor Erreichen des TIME-Endpunktes so eingestuft, als hätten sie TIME erreicht, ausgenommen jene Teilnehmer, bei welchen das zur Unterbrechung führende unerwünschte Ereignis nicht auf die Symptomatologie einer bipolaren Störung zurückzuführen war. Tabelle 2. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIDep SCAB2003 Behandlungs- Placebo Lithium Lamotrigin zeitraum (n= 119) (n= 120) (n= 165) 12 Monate 45% 46% 57% 18 Monate 41% 46% 51% SCAB2006 Behandlungs- Placebo Lithium Lamotrigin zeitraum (n= 69) (n= 44) (n= 58) 12 Monate 40% 71% 82% 18 Monate 40% 71% 82% Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier. Tabelle 3. Geschätzter Anteil «interventions-/ ereignisfreier» Teilnehmer: Population zur Evaluation der experimentellen Wirksamkeit TIMan SCAB2003 Seite 8 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Behandlungs- Placebo Lithium Lamotrigin zeitraum (n= 119) (n= 120) (n= 165) 12 Monate 72% 86% 77% 18 Monate 67% 86% 70% SCAB2006 Behandlungs- Placebo Lithium Lamotrigin zeitraum (n= 69) (n= 44) (n= 58) 12 Monate 37% 64% 53% 18 Monate 37% 64% 53% Angaben basieren auf Überlebensschätzungen nach Kaplan-Meier. Bei Verabreichung von Lamotrigin war das Risiko einer Intervention wegen Depression im Studienzeitraum um 33% (SCAB2003) und 61% (SCAB2006) geringer als bei Verabreichung von Placebo (Proportional-Hazards-Modell von Cox: p <0,05). Pharmakokinetik Absorption Bei Gesunden wird Lamotrigin rasch und vollständig aus dem Magendarmtrakt ohne wesentlichen «First-Pass-Effect» und mit vollständiger Bioverfügbarkeit (Fabs = 0,98 ± 0,05) resorbiert. Die Peak-Konzentration im Plasma (Cmax) wird nach zirka 2,5 Stunden (Tmax) erreicht. Nach Applikation einer Dosis von 120 mg Lamotrigin war bei 12 gesunden Freiwilligen der Mittelwert von Cmax 1,4 ± 0,33 µg/ml. Durch Nahrungsaufnahme wird Tmax auf 3,4 Stunden verlängert. Dies dürfte jedoch klinisch keine Bedeutung haben, da die absorbierte Menge unverändert bleibt. Das pharmakokinetische Profil ist linear bis zu 450 mg, der höchsten getesteten Dosis. Es besteht eine erhebliche interindividuelle Variabilität der maximalen Konzentration im Steady-State. Die intra-individuelle Variabilität ist hingegen gering. Distribution Die Bindung von Lamotrigin an Plasmaproteine beträgt 55%. Es ist unwahrscheinlich, dass ein Verdrängen von Lamotrigin aus der Plasmaproteinbindung durch andere Arzneimittel zu Toxizität führt. Das Verteilungsvolumen ist unabhängig von der Dosis und liegt zwischen 0,92 und 1,22 l/kg. Daten über die Plazentagängigkeit sind nicht vorhanden. Präliminäre Daten deuten darauf hin, dass Lamotrigin in die Muttermilch übertritt, und zwar in einer Konzentration von ca. 50% der Serumkonzentration (vgl. « Schwangerschaft/Stillzeit»). Metabolismus Lamotrigin wird stark metabolisiert. Der Metabolismus erfolgt hauptsächlich über UDP-Glucuronyltransferasen zum 2-N- und 5-N-Glucuronid. Ferner wird ein 2-N-Methyl-Metabolit gebildet. Nach Mehrfachapplikation von 2x täglich 150 mg Lamotrigin bei gesunden Freiwilligen wurde eine leichte Induktion des eigenen Metabolismus beobachtet: Die Halbwertszeit von Lamotrigin im Steady-State nahm um 25% ab. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass Lamotrigin das Cytochrom P450 Enzymsystem in einem Ausmass induziert, in welchem klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen zu erwarten wären. Elimination Die Elimination erfolgt hauptsächlich mit dem Urin. Rund 94% der verabreichten Dosis werden im Urin nachgewiesen, davon im Mittel rund 10% als unverändertes Lamotrigin, 76% als 2-N-Glucuronid, 10% als 5-N-Glucuronid, 0,14% als 2-N-Methyl-Metaboliten und 4% als nicht genauer identifizierte Metaboliten. Ungefähr 2% der Dosis werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Clearance im Steady-State beim gesunden Erwachsenen beträgt 39 ± 14 ml/min. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beim gesunden Erwachsenen liegt zwischen 24 und 35 Stunden. Sie sinkt auf etwa 15 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit einem Induktor der Glucuronidierung wie Carbamazepin und Phenytoin gegeben wird. Bei Komedikation mit Valproat allein kann die Eliminationshalbwertszeit auf durchschnittlich 70 Stunden (±14 Stunden) ansteigen. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis. Die Ganzkörperclearance zeigt erhebliche inter-individuelle Schwankungen, bedingt durch unterschiedliche Geschwindigkeit des Metabolismus. Intra-individuelle Unterschiede sind weniger ausgeprägt. Kinetik spezieller Patientengruppen Kinder: Die Clearance unter Berücksichtigung des Körpergewichtes ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Der höchste Wert findet sich bei Kindern unter 5 Jahren. Die Eliminationshalbwertszeit von Lamotrigin ist bei Kindern generell kürzer als bei Erwachsenen mit einem mittleren Wert von ungefähr 7 Stunden, wenn Lamotrigin zusammen mit Enzyminduktoren, wie Carbamazepin und Phenytoin, appliziert wird. Bei Komedikation von Lamotrigin mit Valproat allein kann der Wert im Mittel auf 45 – 50 Stunden ansteigen. Das Arzneimittel Lamotrigin Desitin, Tabletten, ist nur für den Einsatz bei Jugendlichen ab 12 Jahren zugelassen. Ältere Patienten: Resultate einer Populationsanalyse, in welche junge und ältere Patienten mit Epilepsie eingeschlossen wurden, zeigten keine klinisch bedeutsame Veränderung der Clearance von Lamotrigin im Alter. Die Clearance nach Einzeldosen verringerte sich von 35 ml/min bei 20-Jährigen auf 31 ml/min bei 70-Jährigen, was einer Abnahme um 12% entspricht. Nach 48-wöchiger Behandlung betrug die Abnahme der Clearance 10%, von 41 ml/min bei jüngeren Patienten auf 37 ml/min bei älteren. Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin bei 12 älteren, gesunden Freiwilligen untersucht. Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die durchschnittliche Clearance 0,39 ml/min/kg, was innerhalb des Bereiches der durchschnittlichen Clearance von 0,31 – 0,65 ml/min/kg lag, welcher in 9 Studien bei Erwachsenen unter 65 Jahren nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg ermittelt wurde. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: In pharmakokinetischen Einzeldosis-Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin wenig beeinflusst, die Plasmakonzentration des Hauptglucuronidmetaboliten stieg aber, bedingt durch die reduzierte renale Clearance, um beinahe das 8-Fache. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Lamotrigin-Einzeldosen bei 24 Probanden mit Leberinsuffizienz unterschiedlichen Schweregrades mit der bei 12 Gesunden verglichen. Die durchschnittliche Clearance von Lamotrigin betrug bei leberinsuffizienten Patienten mit Child-Pugh Grad A, B resp. C 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg resp. 0,10 ml/min/kg, verglichen mit 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Probanden. Präklinische Daten Mutagenität: Die Resultate einer Reihe von Mutagenitätstests weisen darauf hin, dass Lamotrigin kein genetisches Risiko für den Menschen darstellt. Karzinogenität: Lamotrigin war nicht karzinogen in Langzeitstudien bei Ratte und Maus. Fertilität: Lamotrigin beeinträchtigte die Fertilität der Tiere während der Reproduktionsstudien nicht. Beim Menschen hingegen liegen keine Daten vor. Sicherheitspharmakologie: In-vitro-Hemmung der hERG-Kanäle durch Lamotrigin wurde nur bei 323 µM beobachtet, was jedoch mindestens das 9-Fache der ungebundenen Konzentration von 9 µg/ml (35 µM) beim Menschen beträgt. Seite 9 Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® Sonstige Hinweise Beeinflussung diagnostischer Methoden Es gibt Berichte über Interferenzen von Lamotrigin mit einigen Schnelltests zur Bestimmung von Drogen im Urin, welche zu falsch-positiven Resultaten führten, insbesondere bei der Bestimmung von Phencyclidinen (PCP). Die positiven Resultate sollten daher mit spezifischeren, chemischen Methoden bestätigt werden. Haltbarkeit Lamotrigin Desitin darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden. Besondere Lagerungshinweise Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern. Vor Kindern geschützt aufbewahren. Zulassungsnummer 57437 (Swissmedic) Zulassungsinhaberin Desitin Pharma GmbH, Liestal Stand der Information April 2016 Packungen Menge CHF LAMOTRIGIN Desitin Tabl 25 mg 50 Stk 20.20 B SL G LAMOTRIGIN Desitin Tabl 50 mg 50 Stk 41.35 B SL G LAMOTRIGIN Desitin Tabl 100 mg 50 Stk 60.05 B SL G 100 Stk 93.25 B SL G B SL G LAMOTRIGIN Desitin Tabl 200 mg 50 Stk 103.45 Abgabekat. Rückerstattungskat. Publiziert am 22.09.2016 Seite 10
